ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Φαρμακολογία ΙI. Χημειοθεραπεία. Διδάσκοντες: Μ. Μαρσέλος, Μ. Κωνσταντή, Π. Παππάς, Κ.

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Φαρμακολογία ΙI Χημειοθεραπεία Διδάσκοντες: Μ. Μαρσέλος, Μ. Κωνσταντή, Π. Παππάς, Κ. Αντωνίου

2 Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.

3 Αντικείμενο ενότητας 1. Μηχανισμός δράσης των αντιμικροβιακών που αναστέλλουν την πρωτεινική σύνθεση 2. Μηχανισμοί ανάπτυξης μικροβιακής αντίστασης 3. Λίστα ομάδων και φαρμάκων 4. Κλινικές εφαρμογές 5. Περιγραφή φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων και κύριων ανεπιθύμητων ενεργειών

4 Αναστολή πρωτεινοσύνθεσης των βακτηρίων 1. Αμινογλυκοσίδες 2. Τετρακυκλίνες 3. Μακρολίδες 4. Λινκοζαμίνες 5. Οξαλιδινόνες Χλωραμφαινικόλη Φουσιδικό οξύ Σπεκτινομυκίνη

5 Αναστολείς πρωτεινοσύνθεσης Ευρύ φάσμα Χλωραμφαινικόλη Τετρακυκλίνες Μέτριο φάσμα Μακρολίδες Αμινογλυκοσίδες Περιορισμένο φάσμα Λινκοζαμίνες Οξαζολιδινόνες

6 Β-λακτάμης Γλυκοπεπτίδια Μακρολίδες Χλωραμφαινικόλη Κλινδαμυκίνη Αμινογλυκοσίδες Τετρακυκλίνες

7 Εκλεκτική τοξικότητα

8 Αμινογλυκοσίδες Βακτηριοκτόνα Μηχανισμός δράσης Μηχανισμός μεταφοράς: οξυγονο-εξαρτώμενος Δράση στην υπομονάδα 30S Σημείο Α Γενταμικίνη Στρεπτομυκίνη Αμικασίνη Τομπραμυκίνη Νετιλμικίνη Νεομυκίνη

9 Αμινογλυκοσίδες Αντοχή Παραγωγή ενζύμων Γενταμικίνη Στρεπτομυκίνη Αμικασίνη Τομπραμυκίνη Νετιλμικίνη Νεομυκίνη Αλλαγή στη ριβοσωμιακή υπομονάδα 30S Ανεπαρκής διείσδυση

10 Αμινογλυκοσίδες Αντιμικροβιακό φάσμα Αερόβια Gram (κυρίως) (στρεπτόκοκκο, σταφυλόκοκκο, εντερόκοκκο) P. aeruginosa Εντεροβακτηριοειδή Γενταμικίνη Στρεπτομυκίνη Αμικασίνη Τομπραμυκίνη Νετιλμικίνη Νεομυκίνη

11 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Αμινογλυκοσίδες Δεν απορροφώνται από το ΓΣ Δεν διερχονται ΑΕΦ, οφθαλμό. Υψηλές συγκεντρώσεις σε αρθρικό και πλευριτικό υγρό, ούρα, περιτόναιο, νεφρούς Διέρχονται από τον πλακούντα Αποκλειστική αποβολή από τους νεφρούς. Κλινικές εφαρμογές - Gram (-( ) εντεροβακτηριοειδών, σήψη - Μαζί με αντιβιοτικό β-λακτάμης, ενδοκαρδίτιδα - Νεομυκίνη αποστείρωση εντέρου - Στρεπτομυκίνη β /γ φυματίωση

12 Αμινογλυκοσίδες Ανεπιθύμητες ενέργειες Σοβαρές δοσοεξαρτώμενες τοξικές δράσεις Ωτοτοξικότητα (μη αναστρέψιμο): βλάβη ακοής, διαταραχή ισορροπίας) Νεφροτοξικότητα (αναστρέφεται) Κίνδυνος νευρομυικού αποκλεισμού Νεομυκίνη- Αμικασίνη: Ακοή Γενταμικίνη-Τομπραμυκίνη Τομπραμυκίνη: Ισορροπία Στρεπτομυκίνη: Ακοή Ισορροπία Νελτιμικίνη: λιγότερο ωτοτοξική Νευρομυικό αποκλεισμό

13 Αμινογλυκοσίδες Προσοχή στη χορήγηση Προτείνεται η απλή ημερήσια δόση Δράση-εξαρτώμενη συγκέντρωσης /ΜΑΦ Τοξικότητα : διάρκεια δράσης-συγκέντρωση συγκέντρωση Προσοχή σε διαταραχές νεφρικής λειτουργίας Ανάγκη μέτρησης επιπέδων ( < mg/L γενταμικίνη -τομπραμυκίνη) Αντενδείξεις Κύηση, Μυασθένεια Gravis

14 Μακρολίδες Μηχανισμός δράσης Αναστολή πρωτεινοσύνθεσ Μηχανισμοί ανάπτυξης αντίστασης Αντιμικροβιακό φάσμα Λίστα κύριων κλινικών εφαρμογών Λίστα κύριων φαρμάκων Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες

15 Μηχανισμός δράσης Αναστολή πρωτεινοσύνθεσ

16

17 Erythromycin and clindamycin resistance in staphylococci and streptococci: No resistance mechanisms detected. Susceptible to erythromycin (and without further testing to all other macrolides) and clindamycin. Efflux mediated erythromycin resistance. Resistant to erythromycin (and without further testing to all other macrolides) but susceptible to clindamycin. Target site modification -- inducible resistance.. Resistant yo erythromycin (and without further testing resistant to all other macrolides) and clindamycin. Target site modification -- constitutive resistance. Resistant to erythromycin (and without further testing resistant to all other macrolides) and clindamycin.

18 Ανάπτυξη αντίστασης Μεταβολή του στόχου 1. Ριβοσωμική μεθυλίωση μετάλλαξη? Διεισδυτικότητα /εκροή 1. Αντλίες εκροής? Απενεργοποίηση φαρμάκου 1. Εστεροποίηση /Φωσφορυλίωση?

19 Αντιμικροβιακό φάσμα - Μακρολίδες Gram (+) (-) κόκκοι Gram (+) αναερόβια Χλαμύδια Μυκοβακτηρίδια Μυκόπλασμα -Λεγιονέλλα Στελέχη Καμπυλοβακτηριδίου, Λιστέρια Τρεπόνημα Λίστα κύριων κλινικών εφαρμογών Λοιμώξεις αναπνευστικού, γονόροια, σύφιλη, δέρματος, ακμή

20 Λίστα κύριων φαρμάκων Ερυθρομυκίνη Σπιραμυκίνη Κλαριθρομυκίνη Ροξιθρομυκίνη Αζιθρομυκίνη θεοφυλλίνης βαρφαρίνης αναστέλλουν P450 επιπέδων διγοξίνης,

21 Λίστα κύριων φαρμάκων Ερυθρομυκίνη Σπιραμυκίνη Κλαριθρομυκίνη Ροξιθρομυκίνη Αζιθρομυκίνη Σπάνιες ΑΕ Γαστρεντερικές διαταραχές Χολοστατικός ίκτερος Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

22 Ερυθρομυκίνη Ενδείξεις Λοιμώξεις αναπνευστικού, Νόσος λεγεωνάριων, Διφθερίτιδα, Κοκκύτης Γονόρροια, σύφιλη Ακμή Εναλλακτικό αντιβιοτικό σε ασθενείς αλλεργικούς πενικιλίνη

23 Σπιραμυκίνη Ακολουθεί την ερυθρομυκίνη Τοξοπλάμωση εγκυμοσύνη, οφθαλμική μορφή νόσου

24 Κλαριθρομυκίνη Χρόνος ημίσειας ζωής Συγκέντρωση φαρμάκου: ιστούς > πλάσμα Ενδείξεις Λοιμώξεις αναπνευστικού, δέρματος, μαλακών μορίω Πεπτικό έλκος (ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού) Μυκοβακτηρίδιο avium AIDS Εναλλακτικά στην τοξοπλάσμωση

25 Κλαριθρομυκίνη Ανεπιθύμητες ενέργειες Γαστρεντερικές διαταραχές Αλλεργικές αντιδράσεις Χολοστατικός ικτερος Κεφαλαλγία, Μανία Ωτοτοξικότητα Αλληλεπιδράσεις CYP3A4 : θεοφυλλίνης, διγοξίνης, βαρφαρίνης, αστεμιζόλης, τερφεναδίνης, φελλοδιπίνη, δισοπυραμίδης, σιμβαστατίνης, πιμοζίδης, κλοζαπίνης, τριαζολάμης,

26 Αζιθρομυκίνη Μεγάλος χρόνος ημίσσειας ζωής Διαφοροποιήσεις στο φάσμα (Gram +, αναερόβια) Ακολουθεί την κλαριθρομυκίνη σε ενδείξεις ΑΕ Ελεύθερη -Αλληλεπιδράσεων

27

28 Λινκοσαμίδες Κλινδαμυκίνη Μηχανισμός εκείνος της ερυθρομυκίνης Gram + / αναερόβια Απόλυτες ενδείξεις Μη δυνατότητα χρήσης άλλων αντιβιοτικών ΑΕ: ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα Ενδείξεις: οστεομυελίτις, ενδοκοιλιακές σηπτικές λοιμώξεις (αναερόβ προφύλαξη ενδοκαρδίτιδα εναλλακτικά στην τοξοπλάσμωση

29 Λινεζολίδη Οξαζολιδινόνες Μηχανισμός δράσης: αναστολή βακτηριακής πρωτεινοσύνθεσης- σύνδεση 50S. Αντιμικροβιακό φάσμα: Gram + /αναερόβια-c.difficile (σταφυλόκοκκος, πνευμονοκόκκος, εντερόκοκκος) Κλινικές εφαρμογές: πνευμονία, σηψαιμία, λοιμώξεις δέρματος μαλακών μορίων Ανεπιθύμητες ενέργειες: διάρροια, ναυτία, εξάνθημα κεφαλαλγία πυρετός αυπνία θρομβοπενία! Συστηματική/Παρεντερική Προσοχή σε ασθενείς με αρτηριακή πίεση

30 Τετρακυκλίνες Ευρύ φάσμα Βακτηριοστατικά Τετρακυκλίνη Οξυτετρακυκλίνη Δοξυκυκλίνη Μινοκυκλίνη Μηχανισμός δράσης Σύστημα παθητικής/ενεργητικής μεταφοράς Αναστολή πρωτεινοσύνθεσης /σύνδεση στην ριβοσωμιακή υπομονάδα 30S ανταγωνισμός

31 Τετρακυκλίνες Αντιμικροβιακό φάσμα Gram +/- (και αναερόβια) Μυκόπλασμα Ρικέτσιες Χλαμύδια Σπειροχαίτες Πρωτόζωα (αμοιβάδες) Τετρακυκλίνη Οξυτετρακυκλίνη Δοξυκυκλίνη Μινοκυκλίνη

32 Τετρακυκλίνες Ευρύ φάσμα Βακτηριοστατικά Τετρακυκλίνη Οξυτετρακυκλίνη Δοξυκυκλίνη Μινοκυκλίνη Ανάπτυξη αντοχής Διείσδυση Μεταβολές στα σημεία σύνδεσης

33 Τετρακυκλίνες Φαρμακοκινητικές Ιδιότητες Συστηματική/ Παρεντερική Χορήγηση Απουσία τροφής διευκολύνει την απορρόφηση Χηλικοί παράγοντες- Γάλα, Αντιόξινα, Σκευάσματα σιδήρου Κατανομή σε όλους τους ιστούς (οστά/δόντια), ΕΝΥ, ΚΝΣ, οφθαλμός, προστάτης Μεταβολίζονται στο ήπαρ εκκρίνονται στα ούρα (εκτός δοξυκυκλίνη) Μινοκυκλίνη-Δοξυκυκλίνη Δοξυκυκλίνη: πλήρη απορρόφηση εφάπαξ χορήγηση μεγάλος χρόνος ημιζωής

34 Τετρακυκλίνες Ανεπιθύμητες ενέργειες Γαστρεντερικές διαταραχές Αναπτυσόμενα οστά/δόντια (χρώση, υποπλασία) Φωτοτοξικότητα εξανθήματα διαταραχές χρώσης δέρματος Αιθουσαίες διαταραχές (μινοκυκλίνη) Επιβάρυνση νεφρικής ανεπάρκειας Ηπατικές διαταραχές Κίνδυνος επιλοιμώξεων Αιματολογικές διαταραχές

35 Τετρακυκλίνες Κλινικές Εφαρμογές Λοιμώξεις: ρικέτσιες (εξανθηματικός τύφος, πυρετος Q) μυκόπλασμα, χλαμύδια, χολέρα, πανώλη σύφιλη αλλεργία στην πενικιλλίνη λεπτοσπείρωση γονόρροια μικτές του αναπνευστικού ακμή (μινοκυκλίνη) διάρροιας ταξιδιωτών ελονοσία αμοιβάδωση

36 Τετρακυκλίνες Αντενδείξεις Κύηση (ηπατοτοξικότητα) Παιδιά Κίρρωση ήπατος Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος Τετρακυκλίνη Οξυτετρακυκλίνη Δοξυκυκλίνη Μινοκυκλίνη Δεμεκλοκυκλίνη

37 Τετρακυκλίνες Αλληλεπιδράσεις Μείωση απορρόφησης: Αντιόξινα, σίδηρος, υδαντοίνες, καρβαμαζεπίνη Οι τετρακυκλίνες μειώνουν: Τη δράση πενικιλινών, αντισυληπτικών Προσοχή στο Λίθιο. Μέτρηση επιπέδων Οι τετρακυκλίνες αυξάνουν τη δράση : Αντιπηκτικών Διγοξίνης

38 Χλωραμφαινικόλη Μηχανισμός δράσης Αναστολή τρανσπεπτιδίωσης (σύνδεση υπομονάδα 50S) Αντιμικροβιακό φάσμα Ευρύ Gram +/- (αερόβια, αναερόβια) Ρικέτσιες Βακτηριοστατική Βακτηριοκτόνος για H. influenza, Ν. meningitidis

39 Χλωραμφαινικόλη Αντίσταση Σύνθεση ενζύμου Φαρμακοκινητική Συστηματική (πλήρη απορρόφηση) Παρεντερική Κατανομή σε ιστούς και ΕΝΥ Αδρανοποίηση στο ήπαρ Απεκρίννεται στα ούρα

40 Χλωραμφαινικόλη Ανεπιθύμητες ενέργειες Καταστολή μυελού των οστών : σοβαρή ιδιοσυγκρασιακή αναστρέψιμη/μη αναστρέψιμη Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Γαστρεντερικές διαταραχές Νεογνά: σύνδρομο φαιού βρέφους έμετο, διάροια, υποτονικότητα, υποθερμία γκρίζο χρώμα επιδερμίδας 40% θνητότητα

41 Χλωραμφαινικόλη Κλινικές εφαρμογές Εφαρμογή προσεκτική! H. Infuenza Μηνιγγίτιδα σε αλλεργικούς σε πενικιλλίνη Τοπική χορήγηση σε βακτηριακή επιπεφυκίτιδα Β τυφοειδή πυρετό

42 Σπεκτινομυκίνη Μηχανισμός δράσης ερυθρομυκίνης Οξεία γονοκοκκική λοίμωξη Φουσιδικό οξύ Μηχανισμός δράσης ερυθρομυκίνης Σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις Οστεομυελίτιδες Τοπικά: σταφυλοκοκκική επιπεφυκίτιδα ΑΕ: Γαστρεντερικές διαταραχές, δερματικά εξανθήματα, ικτερος

43 Τέλος Ενότητας

44 Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

45 Σημειώματα

46 Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ.

47 Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Μ. Μαρσέλος, Μ. Κωνσταντή, Π. Παππάς, Κ. Αντωνίου. «Φαρμακολογία ΙI. Χημειοθεραπεία». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση:

48 Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1]