Adult Endocrinologist ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. Pediatric Endocrinologist

Transcript

1 ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ.

2 ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ.

3 Adult Endocrinologist ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. Pediatric Endocrinologist

4 Transition from pediatric to adult endocrinologist ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. 15 άρθρα 1 για το ΣΔ στην Κυστική Ίνωση 1 για το σ. Kleinefelter 1 για το σ. Turner 1 για transexuals 3 για Σ.Υ.Ε. 3 για ΣΔ τύπου 1 3 για GHD

5 Προκλήσεις της μετάβασης ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ.

6 Υπoθυρεοειδισμός Υπάρχει και ο Κεντρικός!!! ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ.

7 Βρέφος 3 μηνών με επιμένουσα αναπνευστική δυσχέρεια, απουσία catch-up growth και ανεπάρκεια αύξησης της περιμέτρου κεφαλής. ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. μακρογλωσσία μυξοίδημα ομφαλοκήλη TSH (miu/l) 4.23 FT4 (pmol/l) 9.9 ( ) PRL (ng/ml) 76.6 Δx: Υποπλασία του υποθαλάμου και πλήρης υποθαλαμοϋποφυσιακή διακοπή Αποτέλεσμα: μη αναστρέψιμος κρετινισμός

8 Βρέφος 2 ετών με ΨΧΚ καθυστέρηση 9 μηνών: TSH 4.26, FT μηνών: TSH 5.78, FT4 0.78, T4 5,57 2 ετών: TSH 7.97, FT4 0.80, T4 4.9 ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. TRH TEST TSH >50 PRL μήνες μετά Τ4 50 (16 Kg): TSH 0.09, FT ( ) Χρειάζεται 5 μg/kg στη βρεφική ηλικία

9 Κορίτσι 8 μηνών με TSH 7.1/4.4, T4 56/44 (70-145) ΜΗΚΟΣ ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. ΒΜΙ ΠΚ

10 Συχνότητα συγγενούς υποθυρεοειδισμού με τριπλό νεογνικό screening στην Ολλανδία ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. 772 στα νεογνά είχαν παθολογικά αποτελέσματα (30% πραγματικά) μόνιμος πρωτοπαθής συγγενής υποθυρεοειδισμός: 1: γεννήσεις μόνιμος κεντρικός συγγενής υποθυρεοειδισμός: 1: γεννήσεις παροδικός υποθυρεοειδισμός: 1: γεννήσεις επίπτωση του συγγενούς υποθυρεοειδισμού: 1: γεννήσεις ακόμη και με το τριπλό screening, η διάγνωση χάθηκε σε 13 παιδιά

11 Ιδιοσυστασιακή καθυστέρηση της αύξησης και της ενήβωσης ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. Το παιδί μπορεί να παρουσιάζει ανησυχητικά χαμηλό ρυθμό αύξησης κυρίως σε 2 χρονικά σημεία: (α) μεταξύ της βρεφικής (2 ετών) και του τέλους της 1 ης παιδικής ηλικίας (5-6 ετών) και (β) περί την ηλικία που κατά μέσον όρο ξεκινά θεωρητικά η ήβη.

12 Ta GHD παιδιά είχαν το χαμηλότερο ύψος, τη μεγαλύτερη καθυστέρηση στην οστική ηλικία και τον χαμηλότερο ρυθμό αύξησης, ενώ δεν διέφεραν στα επίπεδα του IGF-1 ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. J Paediatr Child Health Mar;48(3):263-7 Characteristics of the short children referred to an academic paediatric endocrine clinic in Greece. Papadimitriou A,et al.

13 BMJ 2002; 325 : 1037 doi: /bmj /c (Published 2 November 2002) Letter Growth hormone in growth hormone deficiency Ignore the evidence and keep going wrong Jean-Claude Carel, professor of paediatrics, department of paediatric endocrinology ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ.

14 Μερική μεμονωμένη ανεπάρκεια της GH Προ: peak 6.8 ng/ml IGF-1: 123 MRI κ.φ. Μετά: IGF ng/ml ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ.

15 Ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης σε παιδί με υποπλασία της υπόφυσης και ανεπάρκεια του σωματοτρόπου, θυρεοτρόπου και γοναδοτρόπου άξονα ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. ΘΥΡΟΞΙΝΗ Χρειάζεται Τ4 125 μg (ΒΣ 51 kg, 1,54 m 2 ) GH 250 μg/kg/wk Nebido: mg/12 wk Testo 0.25 ng/ml

16 Πανυποφυσιακή ανεπάρκεια λόγω τραυματικής διατομής του μίσχου ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. ΘΥΡΟΞΙΝΗ Χρειάζεται Τ4 5 μg/kg στη βρεφική ηλικία: Ξεκίνησε με 50 στα 11 kg Τώρα 3 μg/kg: 88 στα 31 kg (διπλάσια δόση από τη Hashimoto) ΥΔΡΟΚΟΡΤΙΖΟΝΗ: 8-10 mg/m2 MINIRIN MELT: 420 μg/day για διούρηση < 2 ml/kg/h GH: 150 μg/kg/wk

17 Χειρουργηθέν και ακτινοβοληθέν με γ-knife κρανιοφαρυγγίωμα ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. ΥΔΡΟΚΟΡΤΙΖΟΝΗ: 8 mg/m2 MINIRIN MELT: 210 μg/day για διούρηση < 2 ml/kg/h ΘΥΡΟΞΙΝΗ GH: 150 μg/kg/wk Χρειάζεται Τ4 200 = 100/m 2 ΦΥΣΙΚΑ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ έναρξη στα 10 έτη με 0,5 mg (1/4 x 1), τώρα 1.5 mg x 1: Ε 2 85 pg/ml

18 Επαγωγή της ήβης με ενδεκανοϊκή τεστοστερόνη Κάθε ml ενέσιμου διαλύματος περιέχει 250 mg που αντιστοιχεί σε 157,9 mg τεστοστερόνης Ορχεκτομή άμφω Nebido: mg/12 wk ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. Testo 0,15-0,18-1,5-2, ng/ml Clin Endocrinol (Oxf) Jan;80(1): doi: /cen Epub 2013 May 20. Pubertal induction in adult males with isolated hypogonadotropic hypogonadism using long-acting intramuscular testosteroneundecanoate 1-g depot (Nebido). Santhakumar A 1, Miller M, Quinton R.

19 Σύνθετες παθολογίες Μυϊκή δυστροφία με Nail-Patella syndrome με ΠΚ 60 cm.. και μη μετρήσιμο IGF-1 To παιδί περπάτησε μόνο του στην ηλικία των 5 ετών 6 μήνες μετά την έναρξη της αυξητικής ορμόνης ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ.

20 Σύνθετες παθολογίες Cockayne syndrome IGF-1<10 και εκσεσημασμένη υποτονία To παιδί περπάτησε και τρέχει μόλις 6 μήνες μετά την έναρξη της αυξητικής ορμόνης ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ.

21 Σύνθετες παθολογίες Διαφραγματοοπτική Δυσπλασία Συγγενής άποιος διαβήτης 165 Νa στις 18 ώρες ζωής Συνολική δόση Minirin Melt 1300 mg/24h με διούρηση 2,5 ml/kg/h ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ.

22 Κενά στην χορήγηση της αυξητικής ορμόνης Επιτροπή Ενηλίκων? Συγγενής Ανεπάρκεια Αυξητικής ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. Ανάγκη άμεσης χορήγησης σε βρέφος? Επιπλέον ενδείξεις?

23 Χορήγηση οιστρογόνων µg/kg as the puberty induction starting dose ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ µg/kg in older girls or in girls with TS and pubertal arrest

24 Χορήγηση οιστρογόνων Τεράστια διακύμανση στα επίπεδα της οιστραδιόλης ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ.

25 Χορήγηση οιστρογόνων Οδηγός δόσης/kg Σ.Β. και αποτελέσματος ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ.

26 What about fertility? Standard treatments, usually started after the age of puberty, often only partially correct the genital abnormalities and spermatogenesis. ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. Nature Reviews Endocrinology 8, (March 2012) Neonatal gonadotropin therapy in male congenital hypogonadotropic hypogonadism Claire Bouvattier, Luigi Maione, Jérôme Bouligand, Catherine Dodé, Anne Guiochon-Mantel & Jacques Young In children, interventions (whether in the form or treatment or simple reassurance) have been historically directed at maximizing height potential and minimising psychosocial morbidity, though issues of future fertility and bone density potential are now increasingly 'in the mix'. Eur J Endocrinol Jun;170(6):R229-R239. Epub 2014 May 17. TRANSITION IN ENDOCRINOLOGY: Induction of puberty. Dunkel L, Quinton R.

27 LB-OR :30 AM Successful Treatment of Neonatal Micropenis and Bilateral Cryptorchidism Due to Hypogonadotropic Hypogonadism (HH) with 3-Month Daily Subcutaneous Injections of the Recombinant LH Plus FSH Preparation (Pergoveris ) Dimitrios T Papadimitriou, MD, PhD, Pediatric Endocrinology, 3rd Department of Pediatrics, Attikon University Hospital, Athens Greece, Athens, Greece and Anastasios Papadimitriou, Associate Professor of Pediatric Endocrinology, Pediatrics, Attikon University Hospital, Athens, Greece ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ.

28 Objective To investigate whether early postnatal daily injections of the commercially available recombinant LH (75 IU) plus FSH (150 IU) preparation (Pergoveris ) ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. could mimic the physiological male mini puberty resolve bilateral cryptorchidism increase penile length to normal restore the responses of the Leydig and Sertoli cells to normal has any effect on somatic growth

29 Subjects Design and Methods 3 neonates all with bilateral cryptorchidism non-palpable testes in intraabdominal position and micropenis with absence of neonatal male minipuberty: LH < 0.44, FSH < 0.73 IU/L and undetectable basal Testosterone measured repeatedly from age 15 days up to 3-5 months. Treatment For 3 months with daily s.c. injections of Pergoveris (LH 75 + FSH 150 IU) Total dose: LH 6,750 and FSH 13,500 IU - monthly follow-up Parents were trained and performed the injections. The Greek National Organization for Medicines (EOF) issued permission for the off-label use of Pergoveris and the primary health insurance covered 100% the cost of the injections (total retail price 8,733 /patient real cost 6,100 for the insurance) ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ.

30 Case 1 Case 1 (born 36 +6, AGA) was diagnosed with CHARGE syndrome at day 3 because of choanal atresia. At 4 months of age his penile length was 2.3 cm. He started therapy at 5 m. C - Coloboma of the eye, central nervous system anomalies H - Heart defects A - Atresia of the choanae R - Retardation of growth and/or development G - Genital and/or urinary defects (Hypogonadism) E - Ear anomalies and/or deafness ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ.

31 Case 2 Case 2 (born 36 +3, SGA) had isolated HH, proved to be Kallmann syndrome diagnosed at birth due to micropenis with a penile length of 2 cm at 1 month of age started therapy at 3.5 months Normal MRI ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. Kallmann At presentation

32 Case 3 Case 3 (born 37 +1, AGA) had septo-optic dysplasia and panhypopituitarism diagnosed in the neonatal ICU because of symptomatic hypoglycemia and cholestatic jaundice with a penile length of 1.5 cm at 3 months of age started therapy at 4 months of age ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. At 3 months before therapy

33 at the end of therapy: Results (1) LH (IU/L) reached high normal C1: 7.22 C2: 4.70 and C3: 6.50 ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. FSH (IU/L) supranormal levels C1: 132 C2: 88 C3: 77 Mean Inhibin b and AMH from subnormal, reached high normal levels: Inhibin b: 241 pg/ml (normal range at 3 months: ) AMH: 1034 pmol/l (normal range at 3 months: ) Testosterone (ng/ml) increased from undetectable to normal levels: C1: 2.22 C2: 3.33 C3: 4.30

34 Results (2) In all cases testes descended in scrotal position by the end of the 1 st in C1, 2 nd in C2 and 3 rd month of treatment in C3 with a volume (Prader orchidometer) of 1.5, 2.5 ml and 2 ml respectively. ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. In cases 1 and 2 who have now reached 3.5 and 4.5 years of age testes have regressed to 0.5 and 1 ml respectively but are still in scrotal position. Case 3 just completed therapy. Penile length increased to 4.5, 3.8 and 4 cm respectively. None presented any adverse events or reactions (local or systemic) or abnormal behavior or sleep disturbances. Ultrasound examination of the testes at the end of therapy was absolutely normal. During therapy C1 and C2 seem to initiate some catch-up growth (C3 had panhypopituitarism and next week starts hgh therapy).

35 Καλύτερα να μην υποθέσουμε κάτι τέτοιο ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ Δ. ούτε ως adult ούτε ως pediatric endocrinologists Αλλά να ανταλλάσσουμε απόψεις και να συνεργαζόμαστε

36 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

37 Ο κατάλληλος χρόνος μετάβασης από την παιδιατρική φροντίδα σε εκείνη των ενηλίκων είναι διακριτή για κάθε άτομο και ιδανικά συμβαίνει στην ηλικία των ετών. Ο προγραμματισμός της εξατομικευμένης μετάβασης πρέπει να γίνεται ανεξάρτητα από την παρουσία ειδικών προβλημάτων υγείας και να ξεκινά από νωρίς. Η ομαλή μετάβαση όπως και η ηλικία αυτής εξαρτάται από την παρουσία δομών, από τον ασθενή, την οικογένεια, την σχέση του θεράποντα με τον ασθενή (μπορεί να ολοκληρωθεί σε μεγαλύτερη ηλικία) ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

38 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

39 ΑΊΤΙΑ ΥΠΟΦΥΣΙΑΚΉς ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑς ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΉ ΗΛΙΚΊΑ ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

40 ΥΠΟΦΥΣΙΑΚΉ ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑ ΠΑΙΔΙΚΉς ΗΛΙΚΊΑς Μεμονωμένη ή πολλαπλές ανεπάρκειες Πλήρεις ή μερικές ανεπάρκειες Προοδευτική εγκατάσταση Μόνιμες ή αναστρέψιμες βλάβες Μεταβαλλόμενες ανάγκες κατά την ενηλικίωση Ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης Υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

41 Ο ρόλος του ενδοκρινολόγου ενηλίκων σε ασθενείς με διαγνωσμένη υποφυσιακή ανεπάρκεια (μεμονωμένη ή πολλαπλή) κατά την παιδική ηλικία: - Επιβεβαίωση της μονιμότητας της διαταραχής - Παρακολούθηση για την ανάπτυξη επιπλέον ανεπαρκειών - Συνέχιση ή έναρξη της κατάλληλης θεραπείας προσαρμοσμένη στις ανάγκες της ενήλικης ζωής ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

42 Κάποιες φορές μπορεί να είναι εκείνος που θα αντιμετωπίσει πρώτος τον ασθενή που θα προσέλθει σε μεγαλύτερη ηλικία Απουσία ενήβωσης ή arrest εφηβείας υπογοναδισμός (προσέλευση λόγω χρονολογικής ηλικίας) Εκδηλώσεις απώτερων επιπλοκών σε ακτινοβολία Καθυστερημένη εκδήλωση ανεπαρκειών στα πλαίσια γενετικών ανωμαλιών ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

43 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β. POU1F1

44 ΜΕΤΆΒΑΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΊς ΜΕ ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑ ΑΥΞΗΤΙΚΉς ΟΡΜΌΝΗς (GHD) ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

45 Σε ότι αφορά την GHD αυτή η περίοδος χαρακτηρίζεται ως ένα παράθυρο που το παιδί δεν χρειάζεται πλέον την GH για να διατηρήσει την καθ ύψος αύξηση. Η σωματική ανάπτυξη δεν τελειώνει με το τελικό ύψος και σε αρκετές μελέτες φαίνεται ότι επί σοβαρής GHD η δράση της GH είναι απαραίτητη για την φυσιολογική ανάπτυξη σωματικών παραμέτρων όπως η οστική πυκνότητα και η σύσταση του σώματος σε μυϊκή μάζα. Αυτό συνήθως αφορά την περίοδο από τη μέση της εφηβικής ηλικίας μέχρι και 6-7 έτη από την επίτευξη του τελικού ύψους. Οι ασθενείς με GHD κατά την παιδική ηλικία δεν θεωρούνται ενήλικες με την παύση χορήγησης GH για το τελικό ύψος αλλά χρήζουν περαιτέρω αντιμετώπισης για να μην αναπτύξουν συμπτωματολογία GHD ενηλίκων MITCHELL E. GEFFNER, J CLIN RES PED ENDO 2009 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

46 Το σύνδρομο ανεπάρκειας GH στους ενήλικες αφορά ασθενείς με σοβαρή ανεπάρκεια και χαρακτηρίζεται από: Αυξημένο λίπος και μειωμένη μυϊκή μάζα Μειωμένη οστική πυκνότητα Μειωμένη ικανότητα άσκησης Αυξημένα λιπίδια Επηρεασμένη ποιότητα ζωής Η χορήγηση θεραπείας έχει αποδειχθεί ότι αναστρέφει αυτές τις εκδηλώσεις ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

47 MITCHELL E. GEFFNER, J CLIN RES PED ENDO 2009 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

48 MOLITCH ME,ET AL. J CLIN ENDOCRINOL METAB 2006 ΕΠΑΝΕΛΕΓΧΟΣ ΕΠΑΡΚΕΙΑΣ GH Ποιους επανελέγχουμε? Όλους τους ασθενείς κατά την μετάβαση με αρνητικό απεικονιστικό έλεγχο (MRI) και μεμονωμένη ανεπάρκεια GH Γιατί τους επανελέγχουμε? Σε ασθενείς που είχαν διαγνωστεί με ιδιοπαθή ανεπάρκεια κατά τον επανέλεγχο στην εφηβεία διαπιστώθηκε ότι 67% είχαν φυσιολογική απάντηση στις δοκιμασίες επάρκειας της GH (Loche S, e al. J Pediatr 2002) Ασθενείς με πολλαπλές ανεπάρκειες, γενετικές βλάβες, με νεοπλάσματα ή μετά από επέμβαση ή ακτινοβολία έχουν πολύ μικρή πιθανότητα να μην είναι μόνιμα ανεπαρκείς (>90%) και η χαμηλή τιμή IGF1 είναι ικανή να θέσει την διάγνωση της ανεπάρκειας Tauber M, et al. J Clin Endocrinol Metab 1997 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

49 QUIGLEY ET AL. INTERNATIONAL JOURNAL OF PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY 2013 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

50 GH Retesting: Πότε? Ο ιδανικός χρόνος ελέγχου όπως και ο τρόπος δεν είναι επαρκώς τεκμηριωμένα. Συνήθως όταν έχει σχεδόν επιτευχθεί το τελικό ύψος (ie, όταν ο ρυθμός αύξησης είναι 2.0 ως 2.5 cm/έτος), προς το τέλος της εφηβείας. Στο μέσο της εφηβείας (για ασθενείς με μικρή πιθανότητα GHD). Φαίνεται πως υπάρχει θετική επίδραση των στεροειδών του φύλου. Μειώνεται έτσι ο χρόνος θεραπείας Στο τέλος της περιόδου μετάβασης (age in mid-20s). Δεν ενδείκνυται για ασθενείς χαμηλού κινδύνου οι οποίοι έτσι θα λάβουν μεγαλύτερες δόσεις και για περισσότερο χρόνο LOCHE S, E AL. J PEDIATR 2002 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

51 GH επανέλεγχος: Πως? Επειδή η μακρόχρονη χορήγηση GH μπορεί να μειώσει την ανταπόκριση στις δοκιμασίες προτείνεται περίοδος washout προ του ελέγχου. Προτείνεται χρονικό διάστημα 1-3 μήνες της αγωγής με GH και βέλτιστη υποκατάσταση λοιπών ανεπαρκειών. Μέτρηση IGF-I. Τιμές 50th %μόριο για την ηλικία και το φύλο αποκλείουν την μόνιμη GHD Τιμές <50th %μόριο σε ασθενείς υψηλού κινδύνου επιβεβαιώνει την GHD, Σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου (ιδιοπαθής-μεμονωμένη GHD) χρειάζεται δυναμικός έλεγχος Radovick S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

52 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

53 ΤΙ ΕΠΙΠΛΈΟΝ ΕΛΈΓΧΟΥΜΕ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΊς ΜΕ ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑ GH ΚΑΤΆ ΤΗΝ ΜΕΤΆΒΑΣΗ? ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

54 GH θεραπεία σε GHD: Γιατί? Σε διάφορες μελέτες κατά την περίοδο μετάβασης παρατηρήθηκε βελτίωση διάφορων παραμέτρων όπως: αύξηση της οστικής μάζας, βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ, της σύστασης της μάζας σώματος και της ποιότητας ζωής UNDERWOOD LE, ET AL. J CLIN ENDOCRINOL METAB 2003 ATTANASIO AF, ET AL. J CLIN ENDOCRINOL METAB 2004 MOLITCH ME, ET AL. J CLIN ENDOCRINOL METAB 2011 MAITER D, ET AL. EUR J ENDOCRINOL 2006 KOLTOWSKA-HÄGGSTRÖM M, ET AL. EUR J ENDOCRINOL 2009 CARROLL PV, ET AL. J CLIN ENDOCRINOL METAB 2004 KOŁTOWSKA-HÄGGSTRÖM M, J CLIN ENDOCRINOL METAB 2010 ROSILIO M, ET AL. J CLIN ENDOCRINOL METAB 2004 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

55 Δοσολογία GH κατά την μετάβαση: Πόσο? Συνιστάται μείωση της δοσολογίας ή επανέναρξη στα mg/day με προς τα άνω προσαρμογή ανάλογα με τα επίπεδα IGF-1 (μέτρηση ανά 2 μηνο και προσαρμογή) και την κλινική ανταπόκριση, χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες Molitch ME,et al. J Clin Endocrinol Metab 2006 Ho KK; 2007 GH Deficiency Consensus Workshop Participants. Eur J Endocrinol 2007 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

56 ΑΝΤΕΝΔΕΊΞΕΙς ΑΝΕΠΙΘΎΜΗΤΕς ΕΝΈΡΓΕΙΕς ΤΗς GH Η θεραπεία με GH δεν συστήνεται όταν υπάρχει ενεργός κακοήθεια Μπορεί να «αποκαλύψει» συνυπάρχουσα δευτεροπαθή φλοιεπινεφριδική ανεπάρκεια ή δευτεροπαθή υποθυρεοειδισμό λόγω ελάττωση της δράσης της 11βhydroxysteroid dehydrogenase, type 1 ή αύξησης της δράσης της αποϊωδινάσης (τακτικός επανέλεγχος της επάρκειας) Μπορεί να επιδεινώσει διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων Svensson J et al. Eur J Endocrinol 2009; Losa M, Thyroid 2008 Giavoli C, J Clin Endocrinol Metab 2004 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

57 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β. ΜΕΤΆΒΑΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΊς ΜΕ ΥΠΟΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΙΚΌ ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΌ

58 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

59 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

60 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

61 ΥΠΟΓΟΝΑΔΟΤΡΟΦΙΚΌς ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΌς Πλήρης ανεπάρκεια Μερική Εγκατάσταση μετά ή κατά τη διάρκεια της εφηβείας (arrest) ΔΔ από απλή καθυστέρηση εφηβείας του ΥΥ από τον ενδοκρινολόγο (ενηλίκων?) ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

62 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

63 Η προσπάθεια θεραπευτικής πρόκλησης εφηβείας πρέπει να αρχίζει και για τα δύο φύλα μετά το 16 έτος της ηλικίας. Η θεραπεία μιας απλής καθυστέρησης της εφηβείας ως ΥΥ δεν είναι θεραπευτικό σφάλμα, μπορεί να πυροδοτήσει την έναρξη καθυστερημένης φυσιολογικής εφηβείας. Αντιθέτως, η μη θεραπεία ενός ΥΥ εν αναμονή ασφαλέστερης διαφοροδιάγνωσης επιβαρύνει σημαντικά το άτομο χωρίς σημεία ενήβωσης. Raivio T, New England Journal of Medicine 2007 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

64 Θεραπεία Υπογοναδοτροφικού Υπογοναδισμού ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β. Θεραπεία πρόκλησης εφηβείας Θεραπεία υπογοναδισμού Θεραπεία υπογονιμότητας

65 Θεραπεία πρόκλησης εφηβείας 17β Οιστραδιόλη με σταδιακή αύξηση των δόσεων ανά τρίμηνο-εξάμηνο. Κλινικά η πρόοδος της εφηβείας εκτιμάται από την ανάπτυξη του μαζικού αδένα. Όταν επιτευχθεί ανάπτυξη μαζικού αδένα Tanner IV τότε προστίθεται Προγεστερόνη για τη πρόκληση εμμηναρχής. Η συνολική διάρκεια θεραπείας κυμαίνεται μεταξύ χρόνια αναλόγως της ηλικίας έναρξης και της ψυχικής επιβάρυνσης της ασθενούς. ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

66 Θεραπεία υπογοναδισμού Χορηγείται 17β Οιστραδιόλη, Εθινυλοιστραδιόλη ή συνεζευγμένα οιστρογόνα με Προγεστερόνη ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β. Προτιμάται δοσολογικό σχήμα εμμηνορρυσίας Προτιμάται η χορήγηση σε patches Η per os χορήγηση αυξάνει τις ανάγκες σε αυξητική ορμόνη επί υποκατάστασης της Η θεραπεία διαρκεί μέχρι τη μέση ηλικία εμμηνόπαυσης.

67 Θεραπεία υπογονιμότητας με γοναδοτροφίνες ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β. Ακολουθεί τα κλασικά σχήματα πρόκλησης ωοθυλακιορηξίας με χορήγηση συνδυασμού LH και FSH (150ΙU/ημερησίως). Δεν απαιτείται η καταστολή της ενδογενούς έκκρισης με συγχορήγηση GnRH αγωνιστή ή ανταγωνιστή λόγω της ανεπάρκειας των γοναδοτροφινών. Τα ποσοστά επιτυχίας όσον αφορά τη πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας αγγίζουν το 97-99% ενώ κύηση κατά μέσο όρο επιτυγχάνεται μετά 3-4 κύκλους θεραπείας.

68 Θεραπεία πρόκλησης εφηβείας (1) Χορηγείται τεστοστερόνη με σταδιακή αύξηση των δόσεων. Εξασφαλίζει ικανοποιητική αύξηση του μεγέθους του πέους και ολοκλήρωση της ανάπτυξης των δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου. Όμως η εξωγενής χορήγηση τεστοστερόνης διατηρεί το μέγεθος των όρχεων σε προεφηβικό επίπεδο (όγκος < 5 ml στο πλήρες σύνδρομο). Οι μικροί όρχεις επιβαρύνουν ψυχικά τον ασθενή αλλά και νεώτερες μελέτες υποστηρίζουν ότι μειώνουν το προσδόκιμο επίτευξης γονιμότητας στο μέλλον. Η θεραπεία με τεστοστερόνη σταδιακά εγκαταλείπεται υπέρ της θεραπείας διέγερσης του άξονα «Υποθάλαμος-υπόφυση-όρχεις» με αποτέλεσμα τη παραγωγή ενδογενών στεροειδών του φύλου. Η συνολική διάρκεια θεραπείας κυμαίνεται μεταξύ χρόνια. ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

69 Θεραπεία πρόκλησης εφηβείας (2) Η διέγερση του άξονα επιτυγχάνεται με ΙΜ χορήγηση hcg. Η χορήγηση hcg αρχίζει με δόσεις IUx3 /εβδ σταδιακά αυξανόμενες έως και σε 2500 IUx3 /εβδ Και με τις δύο θεραπείες επιτυγχάνεται ανάπτυξη του πέους και των δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου, αλλά η HCG οδηγεί σε ικανοποιητική αύξηση του μεγέθους των όρχεων με όγκο>12 ml. O ορχικός όγκος υποχωρεί συνήθως με την αλλαγή της θεραπείας σε χορήγηση τεστοστερόνης αλλά δεν επανέρχεται στον αρχικό όγκο προ αγωγής. H αύξηση του μεγέθους των όρχεων είναι σημαντική για τη μελλοντική επίτευξη γονιμότητας. ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

70 ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΟΎ Στόχος είναι τα επίπεδα τεστοστερόνης να είναι εντός φυσιολογικών ορίων Σκοπός είναι η διατήρηση της libido, της μυϊκής δύναμης, της οστικής πυκνότητας και της σύστασης της μάζας σώματος. Metab 1997 Metab 2000 Behre HM, et al. J Clin Endocrinol Snyder PJ, et al. J Clin Endocrinol ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

71 Θεραπεία υπογοναδισμού 3% 1% ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β. 12% Gel Ενέσιμα 17% Αυτοκόλλητα Από του στόματος Διαβλεννογόνια 67% IMS US Jan July 2005

72 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

73 Θεραπεία υπογοναδισμού Φαρμακοκινητική τεστοστερόνης ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β. ενδεκανοϊκή (undecanoate) ενδεκανοϊκή (undecanoate) ενδεκανοϊκή (undecanoate) Από του στόματος: 3-4 χάπια ανά ημέρα Ενδομυϊκά: κάθε εβδομάδες Ώρες Μήνες ενανθική (enanthate) Τεστοστερόνη Ενδομυϊκά: κάθε 2-3 εβδομάδες Gel: μία φορά την ημέρα Εβδομάδες Ημέρες Jockenhövel F. Aging Male 6:200, 2003

74 Ολική Τεστοστερόνη (ng/dl) Υποκατάσταση τεστοστερόνης με αυτοκόλλητα, γέλη ή ενέσεις Αυτοκόλλητο / Gel Φυσιολογικά επίπεδα Ένεση Ημέρες ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β. Προσαρμογή από: Bhasin and Bremner. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82:3-8

75 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β. Προτιμάται η διαδερμική χορήγηση λόγω των σταθερότερων επιπέδων αν και η ενδομυϊκή χορήγηση προσφέρει μεγαλύτερη ανεξαρτησία στους ασθενείς Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010

76 Θεραπεία υπογοναδισμού Πιθανές παρενέργειες από τη χορήγηση Ανδρογόνων ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β. Ακμή θεραπείας Γυναικομαστία διακυμάνσεις Πριαπισμός Υπνοαπνοϊκό σύνδρομο Πολυερυθραιμία Ηπατοτοξικότητα παράγωγα σπάνια στην αρχή της σπάνια/ σκευάσματα με μεγάλες επιπέδων πολύ σπάνια σε άνδρες με προδιάθεση σε άνδρες με προδιάθεση μόνο τα 17α-αλκυλιωμένα

77 ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΥΠΟΓΟΝΙΜΌΤΗΤΑς Η θεραπεία με γοναδοτροφίνες αρχίζει με χορήγηση hcg ( IU/τρείς εβδομαδιαίως) για διάστημα 6 μηνών περίπου, με προσθήκη FSH (75-150IU/ τρείς εβδομαδιαίως), εφόσον επιτευχθούν ικανοποιητικά επίπεδα τεστοστερόνης στον ορό. Τα ποσοστά αποτελεσματικότητας είναι εντυπωσιακά και υπερβαίνουν το 90-95%. ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

78 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

79 Οι ασθενείς με υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό είναι συνήθως γόνιμοι με μικρότερο αριθμό σπερματοζωαρίων απ ότι οι ασθενείς με ιδιοπαθή ολιγο-ασθενοσπερμία. ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

80 BÜCHTER D, ET AL. EUR J ENDOCRINOL 1998 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

81 Ανάγκη παρακολούθησης ασθενών με άλλες ανεπάρκειες, γενετικά νοσήματα που ευθύνονται για πολλαπλές ανεπάρκειες, δομικές βλάβες ή που έχουν υποβληθεί σε ακτινοβολία Ετήσιος έλεγχος με μέτρηση κορτιζόλης, TSH, FT4 Έλεγχος επί συμπτωματολογίας (κόπωση, νωθρότητα, μυαλγίες, υπογλυκαιμία) ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

82 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β. ΜΕΤΆΒΑΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΊς ΜΕ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΉ ΦΛΟΙΟΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΚΉ ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑ

83 ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΉς ΦΛΟΙΟΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΚΉ ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑ-ΑΊΤΙΑ Συγγενή Γενετικά Μεταλλάξεις στο PROP1 (Prophet of Pit-1 gene) και POU1F1 (formerly called PIT1) γονίδιο προκαλούν πολλαπλές υποφυσιακές ανεπάρκειες επηρεάζοντας την διαφοροποίηση σωματοτρόφων, λακτοτρόφων, θυρεοειδοτρόφων και γοναδοτρόφων κυττάρων. Οι κλινικές εκδηλώσεις ποικίλουν στην έναρξη και βαρύτητα. Ανεπάρκεια της ACTH μπορεί να απουσιάζει ή να εκδηλωθεί ακόμη και στην ενήλικο ζωή. (Pavel ME et al, Horm Res. 2003) Επίκτητα Νεοπλάσματα Τραυματικές κακώσεις (επεμβάσεις, αιμορραγία) Διηθητικές νόσοι Ακτινοβολία ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

84 ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΟΎς ΦΛΟΙΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΚΉς ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑς Υδροκορτιζόνη 10-15mg πρωί, 5-10mg απόγευμα (4-5μμ) Η επάρκεια της δόσης ελέγχεται με βάση την κλινική ανταπόκριση- μπορεί να χρειαστεί διαχωρισμός της δόσης Πχ: πρωί, μεσημέρι, απόγευμα Η έναρξη αγωγής με θυροξίνη όπως και η επανέναρξη αγωγής με GH σε ασθενείς σε μετάβαση μπορεί επιδεινώσει ήπια προϋπάρχουσα δευτεροπαθή φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια ΠΡΟΣΟΧΗ σε φάρμακα: ριφαμπικίνη, βαρβιτουρικά, φαινυτοϊνη, καρβαμαζεπίνη (αυξάνουν τον καταβολισμό της) ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

85 Δισκία υδροκορτιζόνης σταδιακής αποδέσμευσης, σε δύο φάσεις (Plenadrent, Chronocort) μπορεί να επιτυγχάνουν καλύτερη ημερήσια διακύμανση Υποκατάσταση με άλλα γλυκοκορτικοειδή (δεξαμεθαζόνη ή πρεδνιζολόνη) δεν προτιμάται Grossman A et al. Eur J Endocrinol 2013;169:R165-R175 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

86 Σαφείς οδηγίες για 2-3/πλασιασμό της δόσης H/C σε περιπτώσεις νόσου (λοίμωξης, μικροεπέμβασης) για 2-3 ημέρες Αν δεν υπάρχει βελτίωση, παρουσιαστούν συμπτώματα ανεπάρκειας ή αδυναμία λήψης per os αγωγής παρεντερική χορήγηση δεξαμεθαζόνης 4mg ή Solu-Cortef 100mg (πάντα μαζί τους!) και αναζήτηση ιατρικής βοήθειας Ειδικό βραχιόλι - κάρτα ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

87 ΥΠΟΚΑΤΆΣΤΑΣΗ DHEAS(?) 50MG/DAY ΕΙΔΙΚΆ ΣΕ ΓΥΝΑΊΚΕς ΜΕ ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΌ ΣΥΝΈΧΙΣΗ ΤΗς ΑΓΩΓΉς ΕΠΊ ΕΥΝΟΪΚΏΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΆΤΩΝ Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

88 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β. ΜΕΤΆΒΑΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΊς ΜΕ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΉ ΥΠΟΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΌ

89 ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΉς ΥΠΟΘΥΡΕΙΟΕΙΔΙΣΜΌς -ΔΙΆΓΝΩΣΗ Πρέπει να ελέγχονται οι ασθενείς με άλλες ανεπάρκειες ή παρουσία αιτίων που μπορεί να προκαλέσουν υποφυσιακή ανεπάρκεια (δομικά, γενετικά) Τα επίπεδα της TSH μπορεί να είναι χαμηλά ή φυσιολογικά με χαμηλά επίπεδα FT4 ( κατώτερο τριτημόριο) Σε ασθενείς με συνυπάρχουσα ανεπάρκεια GH αναφέρονται χαμηλά επίπεδα T4 κατά τη διάρκεια της αγωγής. Κατά την μετάβαση (αν δεν υπάρχουν δομικές βλάβες) προτείνεται η διακοπή της θυροξίνης μετά την διακοπή της GH και ο επανέλεγχος σε 6-12 εβδ. Αν η λειτουργία του άξονα TSH/T4 είναι φυσιολογική τότε συστήνεται παρακολούθηση και επανέναρξη μόνο όταν αποφασισθεί συνέχιση της αγωγής με GH και διαπιστωθούν χαμηλά επίπεδα Τ4. Mitchell E. Geffner, Growth Hormone & IGF Research (2003) P E Clayton, European Journal of Endocrinology (2005) ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

90 ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΉς ΥΠΟΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΌς- ΘΕΡΑΠΕΊΑ Συνήθης θεραπευτική δόση 1.6 mcg/kg Σε ηλικίες έτη 2 to 4 mcg/kg Μέτρηση free T4 ή T4 για την παρακολούθηση Ο στόχος είναι επίπεδα T4 ή free T4 στο ανώτερο μισό του φυσιολογικού εύρους (Baloch Z et al, Thyroid. 2003) Προσοχή στην σύγκλιση επιφύσεων? Σε αντίθεση με παλαιότερα δεδομένα η ταχύτητα επίτευξης ευθυρεοειδισμόυ δεν φαίνεται να επηρεάζει το τελικό ύψος (Nebesio TD et al, J Pediatr Endocrinol Metab. 2011)!! Η χορήγηση θυροξίνης σε ασθενείς με αδιάγνωστη επινεφριδική ανεπάρκεια μπορεί να προκαλέσει επινεφριδική κρίση ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

91 ENDOCRINOPATHIES IN THE CHILDHOOD CANCER SURVIVOR Ασθενείς που έχουν εκτεθεί σε δόσεις 18 Gy στην περιοχή της υπόφυσης έχουν κίνδυνο ανάπτυξης ανεπάρκειας της GH και πρώιμης ήβης). Όσοι έχουν ακτινοβοληθεί με δόσεις >30 έως 40 Gy είναι σε κίνδυνο να ανπτύξουν ανεπάρκεια των LH, FSH, TSH, και ACTH. Ο κίνδυνος υποφυσιακής ανεπάρκειας μετά από ακτινοβόληση του κρανίου είναι τόσο δόσο- όσο και χρόνο εξαρτώμενος και μπορεί να εκδηλωθεί μετά από πολλά έτη Hudson MM et al, JAMA 2013 Chemaitilly W et al, J Clin Oncol. ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.

92 ΒΑΣΙΛΕΙΟΥ Β.