ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΑΥΛΑΚΗΣ Γ.Ν.Α. «Κ.Α.Τ.» ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑΣ. Εx. Consultant INTERVENTIONAL CARDIOLOGIST WRH Hospital, Birmingham, UK

Transcript

1 ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΑΥΛΑΚΗΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑΣ Γ.Ν.Α. «Κ.Α.Τ.» Εx. Consultant INTERVENTIONAL CARDIOLOGIST WRH Hospital, Birmingham, UK

2 Η υπέρταση ειναι μια συχνή νόσος που αποτελεί εναν σημαντικό παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο. Συνδέεται με άλλους παράγοντες κινδύνου όπως η παχυσαρκία, ο σακχαρώδης διαβήτης και η δυσλιπιδαιμία. Οι ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση εμφανίζουν συχνά διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων, οι οποίες είναι είτε πρωτοπαθείς είτε δευτεροπαθείς, που οφείλονται στη δυσμενή επίδραση στο λιπιδαιμικό προφίλ ορισμένων φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της υπέρτασης. Περίπου το 40% των ασθενών με ιδιοπαθή υπέρταση που δεν βρίσκονται σε θεραπεία, καθώς και οι ασθενείς με οριακή υπέρταση και οικογενή προδιάθεση για την εμφάνιση υπέρτασης παρουσιάζουν διαταραχές των λιπιδαιμικών παραμέτρων (αύξηση της LDL-χοληστερόλης και μείωση της HDL-χοληστερόλης). Πολλές μελέτες εχουν δειξει συσχέτιση μεταξύ διαταραχών των λιπιδίων και της υπέρτασης. Η παρουσία δυσλιπιδαιμίας οδηγεί σε ενδοθηλιακή βλάβη και απώλεια της φυσιολογικής αγγειοκινητικής ικανότητας των αρτηριών που με τη σειρά της μπορεί να οδηγήσει σε αρτηριακή υπέρταση. Το δυσλειτουργικό ενδοθήλιο οδηγεί σε μείωση της παραγωγής και των επιπέδων του αγγειοδιασταλτικού ΝΟ και αύξηση των επιπεδων της αγγειοσυσπαστικής ουσίας ενδοθηλίνης.

3 ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΜΗΧΑΝΟΥΠΟΔΟΧΕΙΣ - ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ

4 Ασθενής 48 ετών, καπνιστής (1 πακέτο την ημέρα) με ΒΜΙ : 25,7 kg/m 2 ΑΠ /90 mmhg σε συνεχείς μετρήσεις και Ατομικό αναμνηστικό ελεύθερο. Δεν λαμβάνει φάρμακα. Πρόσφατο τεστ κοπώσεως αρνητικό για ισχαιμία. U/S καρδιάς: Εντός Φυσιολογικών ορίων. Πρόσφατο υπερηχο καρωτίδων ανεδειξε αθηρωματικές αλλοιώσεις με max στένωση 30-40% δεξιά καρωτίδα. Σάκχαρο ορου 85 mg/dl. Φυσιολογικη νεφρική, θυρεοειδική λειτουργία, Τιμές λιπιδίων : χοληστερόλη ολική 249 mg/dl. LDL mg/dl HDL - 46 mg/dl (αθηρωματικός δείκτης 5.41) TG mg/dl.

5 Περιορισμός του αλατιού <6 γρ /μερα Ψηλή κατανάλωση λαχανικών φρούτων Μείωση του σωματικού βάρους < 25 kg/m 2 Τακτική φυσική άσκηση με τουλαχιστον 30 λεπτά γρήγορου βαδίσματος την ημέρα. Οδηγεί σε βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ με αύξηση της HDL Διακοπή του καπνίσματος, για τη βελτίωση του καρδιαγγειακου κινδύνου αλλά και γιατι το κάπνισμα οδηγεί οξεία αγγειοσύσπαση που με τη σειρά της μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της Αρτηριακής πίεσης και τον κίνδυνο σπασμού των στεφανιαίων αρτηριών και Οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ).

6 Ποιο αντιυπερτασικό απο τα παρακάτω πρέπει να προτιμήσουμε σαν αρχική θεραπεία σε αυτόν τον ασθενή; Α) Αναστολέα των β-υποδοχέων Β) Αναστολέα των διαύλων ασβεστίου Γ) Θειαζιδικό Διουρητικό Δ) α-μεα

7 Η αντιυπερτασική αγωγή έχει ως αποτέλεσμα μία σημαντική μείωση της επίπτωσης της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και της νεφρικής ανεπάρκειας. Ωστόσο, η επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής στην επίπτωση της στεφανιαίας νόσου είναι σχετικά μικρή. Στις περισσότερες μελέτες χρησιμοποιήθηκαν αντιυπερτασικά φάρμακα που έχουν δυσμενή επίδραση στο μεταβολισμό των υδατανθράκων και λιπιδίων, όπως διουρητικά και β-αποκλειστές. Είναι λοιπόν πολύ πιθανό η ευνοϊκή επίδραση αυτών των φαρμάκων που οφείλεται στη μείωση της ΑΠ, να εξουδετερώνεται, τουλάχιστον έως ένα βαθμό, από τη δυσμενή τους επίδραση στα επίπεδα των μεταβολικών παραμέτρων. Έτσι, σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία συνιστάται η χορήγηση φαρμάκων που δεν επηρεάζουν το μεταβολισμό των λιπιδίων και τα επίπεδα των λιπιδαιμικών παραμέτρων ώστε τα μακροχρόνια οφέλη της αντιυπερτασικής αγωγής να αυξηθούν.

8 Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (α-μεα), οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης και οι ανταγωνιστές Ca++ δεν επηρεάζουν τα επίπεδα των λιπιδαιμικών παραμέτρων. Η χορήγηση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II φαίνεται πως οδηγεί στη μείωση της παραγωγής ελευθέρων ριζών οξυγόνου και τη βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου. Οι α-μεα φαίνεται πως ειναι λιγότερο αποτελεσματικοί στην πρόληψη ΑΕΕ σε ασθενείς με αθηρωματικές πλάκες στις καρωτίδες. Οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου πλεονεκτούν. Law MR, et al. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: metaanalysis of 147 randomised trials BMJ 2009;338:1665 Verdecchia P, et al. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Calcium Channel Blockers for Coronary Heart Disease and Stroke Prevention. Hypertension 2005;46:

9 Ποιός απο τους παρακάτω β-αναστολείς έχει για τον ασθενή μας την μικρότερη πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών ; Α) Προπρανολόλη Β) Ατενολόλη Γ) Καρβεδιλόλη Δ) Μετοπρολόλη

10 ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ ΚΑΙ ΜΗ ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ : Προπρανολόλη Μη εκλεκτικός β1-β2 Ατενολόλη, Μετοπρολόλη εκλεκτικοί β1 αναστολείς Ασθενείς που έπαιρναν β-αποκλειστές (καρδιοεκλεκτικούς και μη καρδιοεκλεκτικούς) είχαν αυξημένες συγκεντρώσεις των αθηρογόνων μικρών πυκνών LDL, σε σύγκριση με άτομα που δεν έπαιρναν β- αποκλειστές. Η δυσμενής επίδραση των β-αποκλειστών στο μεταβολισμό των λιπιδίων μπορεί να οφείλεται στον αποκλεισμό των β-υποδοχέων που συνοδεύεται από αντιρροπιστική αύξηση του α-αδρενεργικού τόνου που μειώνει τη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και τον καταβολισμό των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών => Αύξηση των τριγλυκεριδίων και μειωση επιπεδων της HDL Μειωση ευαισθησίας των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης. Περιφερικός αγγειόσπασμος ΟΙ εκλεκτικοί β1 αναστολείς - Μικρότερη ανεπιθύμητη επίδραση στα λιπίδια και στην ευαισθησία στην ινσουλίνη Β-ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΚΑΙ Α1 ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΜΕ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ Καρβεδιλόλη ΑΝΑΣΤΟΛΗ Α1 ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ: 1. ΘΕΤΙΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΑ ΛΙΠΙΔΙΑ 2. ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΟΛΗ Εμποδίζει την οξείδωση των λιπιδίων DiNicolantonio J, et al "Metaanalysis of carvedilol versus beta 1 selective beta-blockers (atenolol, bisoprolol, metoprolol, and nebivolol)" Am J Cardiol 2013;

11 ΚΑΡΔΙΑ ΤΕΣΤ ΚΟΠΩΣΕΩΣ ή Thalium scintigraphy U/S καρδιάς ή/και Ηolter ρυθμού ΑΓΓΕΙΑ ΥΠΕΡΗΧΟ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΑΝΚLE/BRACHIAL INDEX ΝΕΦΡΟΙ ΒΙΟΧΗΜΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ± ΥΠΕΡΗΧΟ ΝΕΦΡΩΝ ΒΥΘΟΣΚΟΠΗΣΗ ΟΦΘΑΛΜΩΝ SCORE : Εκτίμηση Καρδιαγγειακού Κινδύνου

12 Ποιοί παράγοντες λαμβάνονται υπόψη για τον υπολογισμό του Euro-SCORE σε ασθενείς με υπέρταση που δεν πάσχουν απο Στεφανιαία Νόσο ; Α) Συστολική ΑΠ, LDL-χοληστερόλη, Κάπνισμα, Ηλικία, Φύλο Β) Συστολική ΑΠ, Ολική-χοληστερόλη, Κάπνισμα, Ηλικία, Φύλο Γ) Συστολική και Διαστολική ΑΠ, LDL-χοληστερόλη, Κάπνισμα, Ηλικία, Φύλο Δ) Συστολική και Διαστολική ΑΠ, Ολική-χοληστερόλη, Κάπνισμα, Ηλικία, Φύλο

13

14 Άνδρας, 48 ετών, καπνιστής συστολική ΑΠ 150 mmhg, ολική Χοληστερόλη 249 mg/dl ΑΠ/ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ mg/dl > mmhg

15 Ποιός ειναι ο θεραπευτικός στόχος για την LDL χοληστερόλη σε αυτόν τον ασθενή (ΕSC) ; A) LDL chol < 160 mg/dl B) LDL chol < 130 mg/dl Γ) LDL chol < 115 mg/dl Δ) LDL chol < 100 mg/dl

16 SCORE 1 και < 5 : στόχος LDL < 115 mg/dl SCORE 5 : στόχος LDL < 100 mg/dl

17 Ασθενής 48 ετών, καπνιστής (1 πακέτο την ημέρα) με ΒΜΙ : 25,7 kg/m 2 ΑΠ /90 mmhg σε επανειλλημένες μετρήσεις και Ατομικό αναμνηστικό ελεύθερο. Δεν λαμβάνει φάρμακα. Πρόσφατο τεστ κοπώσεως αρνητικό για ισχαιμία. U/S καρδιάς: Εντός Φυσιολογικών ορίων. Πρόσφατο υπερηχο καρωτίδων ανεδειξε αθηρωματικές αλλοιώσεις με max στένωση 30-40% δεξιά καρωτίδα. Σάκχαρο ορου 85 mg/dl. Φυσιολογικη νεφρική, θυρεοειδική λειτουργία, Τιμές λιπιδίων : χοληστερόλη ολική 249 mg/dl. LDL mg/dl HDL - 46 mg/dl (αθηρωματικός δείκτης 5.41) TG mg/dl.

18 Συμφωνα με τις αμερικανικές οδηγίες (ACC/AHA) 2013, σε ασθενείς ενδιαμέσου κινδύνου, όλες οι παρακάτω διαγνωστικές εξετάσεις μπορεί να βοηθήσουν την ακριβέστερη εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου εκτός από: Α) ΤΚΕ Β) Υψηλής ευαισθησίας CRP (hs-crp) Γ) Αξονική τομογραφία καρδιάς, για ανίχνευση ασβεστίου των στεφανιαίων αρτηριών, (Agatston score) Δ) Μέτρηση Ankle/Brachial Index (ABI)

19 To determine whether to initiate a statin, in uncertain cases, engage in a clinicianpatient discussion of the potential for ASCVD risk reduction, adverse effects, drug drug interactions, and patient preferences Re-emphasize heart-healthy lifestyle habits and address other factors: 1. family history of premature ASCVD with onset <55 years of age in a firstdegree male relative or <65 years of age in a first-degree female. 2. High sensitivity - CRP > 2 mg/l; 3. CAC score > 300 Agatston units or 75th percentile for age, sex, and ethnicity (CT- heart scan) 4. Ankle/Brachial Index (ABI) < 0.9

20 J A C C 6 6,: 1 5, CHD Risk Prediction Using Coronary Artery Calcium Oct 1 3, :

21 The Reynolds Risk Score: Preventing Heart Disease Φύλο, Ηλικία, Κάπνισμα, Συστολική ΑΠ, Ολικη και HDL Χοληστερόλη, Οικογενειακό ιστορικό, Υψηλής ευαισθησίας CRP Πρόβλεψη δεκαετούς κινδύνου και ανά δεκαετία ζωής αν οι παράγοντες κινδύνου δεν μεταβληθούν

22 Ο ACC/AHA 2014 risk calculator υπερεκτιμά τον δεκαετή κίνδυνο και οδηγεί σε αυξημένη προληπτικη χρήση συνταγογράφηση των στατινών. Σε προσφατη μελέτη *συγκρισης σε σύγχρονη Αμερικανική πολυεθνική ομάδα παρακολούθησης 5227 ατομων με υπερταση και δυσλιπιδαιμία αυτοί που κατηγοριοποιήθηκαν να εχουν δεκαετή κινδυνο μεταξύ 7,5 και 10% με βάση τον νεότερο ACC/AHA risk calculator, η πραγματική επίπτωση εκδήλωσης στεφανιαίας νόσου ήταν 3%!! Συγκρίθηκαν οι Framingham-based ATP-III model 1, Reynolds Risk Score, Framingham CVD model και ACC/AHA 2014 risk calculator Την καλύτερη απόδοση στην πρόβλεψη την είχε ο δείκτης Reynolds (Reynolds Risk Score) Πλεονεκτημα του Reynolds Risk Score: Λαμβάνει υπόψη 1. Hs-CRP, => Φλεγμονή και 2. Το οικογενειακό ιστορικό => Γονίδια * Comparing Cardiovascular Risk Prediction Scores. M Ridker, N.R. Cook, Ann Intern Med. 2015;162(4):

23 Εφόσον προχωρήσουμε σε υπολιπιδαιμική θεραπεία σε αυτόν τον ασθενή, για τη μείωση της LDL chol απο 179 mg/dl σε 115 mg/dl, ποια ειναι η προτιμότερη επιλογή; Α) Στατίνη «μέτριας έντασης» Β) Στατίνη «υψηλής έντασης» Γ) Συνδυασμός μικρής δόσης Στατίνης + Εζετιμίμπης

24 High-Intensity Statin Therapy Moderate-Intensity Statin Low-Intensity Statin Therapy ACC/AHA GUIDELINES, 2013

25 Προσοχή στη χορήγηση υπολιπιδαιμικών φαρμάκων σε υπερτασικούς ασθενείς: - Η χολεστυραμίνη μειώνει την απορρόφηση των διουρητικών και της προπρανολόλης και μπορεί να επιτείνει τη δυσκοιλιότητα που προκαλούν οι ανταγωνιστές των διαύλων του ασβεστίου. - Το νικοτινικό οξύ μπορεί να επιτείνει την υπεργλυκαιμική δράση των διουρητικών. - Οι φιμπράτες (που προτιμώνται σε υπερτριγλυκεριδαιμία), αυξάνουν τον κίνδυνο ραβδομυόλυσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. - Τέλος, η χορήγηση στατινών σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιυπερτασικά φάρμακα που αναστέλλουν το κυττόχρωμα CYP 3A4, όπως η διλτιαζέμη και η βεραπαμίλη, έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων των στατινών στο πλάσμα και δυνητικά την αύξηση της επίπτωσης ανεπιθύμητων ενεργειών (πχ μυοπάθεια).

26 *Boekholdt SM, et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol. 2014;64: Ανεπιθύμητες ενέργειες : Μυαλγία, μυοπάθεια, Ραβδομυόλυση, Αυξηση των επιπέδων των ηπατικών τρανσαμινασων, εμφάνιση διαβήτη, έκπτωση νοητικών λειτουργιών. Δυσανεξία στις μέγιστες δόσεις των ισχυρών στατινών. Μειωμένη συμμόρφωση του ασθενούς (Compliance), σε μακροχρόνια χορήγηση. Μειωμένη αποτελεσματικότητα Σε πρόσφατη μελέτη έως και το 40% των ασθενών δεν κατάφεραν να φθάσουν τις τιμές στόχους της χοληστερόλης με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες με μονοθεραπεία με στατίνη.*

27 Εφόσον δεν πετύχουμε την τιμή-στόχο της LDL χοληστερόλης στη δεύτερη επίσκεψη τότε συνιστούμε: Α) Δίαιτα άσκηση - Επανέλεγχο επιπέδων της χοληστερόλης Β) Αύξηση δόσης στατίνης (+ το Α) Γ) Στατίνη + εζετιμίμπη (+ το Α) Δ) Στατίνη + Νιασίνη (+ το Α)

28

29

30 ENHANCE study - N Engl J Med 2008;358:

31 Η επιτυχής αντιμετώπιση τόσο της αρτηριακής υπέρτασης όσο και της δυσλιπιδαιμίας συσχετίζεται με σημαντικό κλινικό όφελος (που εκφράζεται με τη μείωση της στεφανιαίας, αλλά και της ολικής θνητότητας). Η εκτίμηση του συνολικού κινδύνου (global risk factor assessment) και η προσήλωση σε συγκεκριμένους θεραπευτικούς στόχους σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες συνιστούν τις θεμελιώδεις αρχές μιας εξατομικευμένης θεραπευτικής προσέγγισης και αντιμετώπισης. Σε ασθενείς με οριακές τιμές λιπιδαιμικών παραμέτρων είναι προτιμότερη η χορήγηση αντιυπερτασικών φαρμάκων που δεν επηρεάζουν το μεταβολισμό των λιπιδίων. Τα διουρητικά και οι β-αποκλειστές πρέπει να χορηγούνται όταν υπάρχουν σοβαρές ενδείξεις για τη χρήση τους. Στους ασθενείς υψηλού κινδύνου που βρίσκονται σε αγωγή με β-αποκλειστές ή/και διουρητικά συνιστάται ο τακτικός προσδιορισμός των λιπιδαιμικών παραμέτρων. Συνιστάται σε όλους η εφαρμογή υγιεινοδιαιτητικών μέτρων και η αλλαγή του τρόπου ζωής : Διακοπή του καπνίσματος και μείωση του σωματικού βάρους, μείωση της κατανάλωσης κορεσμένων ζωικών λιπών, χοληστερόλης και άλατος, περιορισμό της κατανάλωσης οινοπνεύματος, καθώς και Αύξηση της σωματικής δραστηριότητας με την εφαρμογή ενός τακτικού προγράμματος αερόβιας άσκησης (βάδισμα, ελαφρό τρέξιμο, ποδηλασία κολύμβηση). Στην κλινική πράξη, τα φάρμακα πρώτης εκλογής σε υπερτασικούς ασθενείς που έχουν αυξημένα επίπεδα ολικής και LDL-χοληστερόλης για την πρωτογενή πρόληψη της ΣΝ είναι οι στατίνες. Τα λοιπά υπολιπιδαιμικά φάρμακα δεν έχουν παρουσιάσει παρόμοιο όφελος στην πρωτογενή πρόληψη.

32 Υπάρχουν αρκετοί αλγόριθμοι εκτίμησης πρόβλεψης καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με υπέρταση δυσλιπιδαιμία και συνεχώς προστίθενται νέοι, απόδειξη πως....δεν έχει βρεθεί ο τέλειος προβλεπτικός δείκτης (Risk score) που θα προβλέπει με ακρίβεια τον κίνδυνο και κατά συνέπεια τους ασθενείς εκείνους που θα ωφεληθούν απο την έναρξη υπολιπιδαιμικών φαρμάκων για την πρωτογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων. Πρέπει να γνωρίζουμε εκ των προτέρων την πιθανότητα να παρουσιαστεί (ή όχι) ένα σύμβαμα στο μέλλον, αν δεν δοθεί η ειδική θεραπεία πρόληψης. Ακόμη κι αν βρεθεί ο τέλειος δείκτης πρόβλεψης, διαθέτουμε σήμερα τα ιδανικά φαρμακα που θα επιτρέψουν την αποφυγή της εκδήλωσης καρδιαγγειακών συμβαμάτων στο μέλλον σε ασυμπτωματικούς υπερτασικούς ασθενείς με δυσλιπιδαιμία, όπου θα χορηγούνται με ασφάλεια επί μακρόν? Ακόμη και οι στατίνες φαίνεται να υστερούν στον τομέα της πρωτογενούς πρόληψης σε μακροχρόνια χορήγηση: α) στην ασφάλεια (ανεπιθύμητες ενέργειες) και β) στην αποτελεσματικότητα. Νέα φάρμακα αναζητώνται ( αναστολείς PCSK9 )..Συμμόρφωση?

33 ΠΡΟΒΛΕΠΕΤΑΙ ΤΟ ΜΕΛΛΟΝ?

34

35

36 Υποδοχέας: Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 MΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ που μειώνουν την αποδόμηση των LDLυποδοχέων στο ήπαρ. Ειναι τα πιο ισχυρά υπολιπιδαιμικά φάρμακα αυτη τη στιγμή με ελάττωση της LDLχοληστερόλης κατα 60% Σε πρόσφατη Μεταανάλυση 24 μελετών φάσης 2,3 : μειώνουν την ολική θνητότητα (odds ratio [OR], 0.45 [CI, 0.23 to 0.86]; P = 0.015) και την καρδιαγγειακή θνητότητα (OR, 0.50 ; P = 0.084) Παρακολουθηση : 45 βδομαδες* Στον 48-χρονο ασθενή μας όμως πόσο πρακτικό θα ήταν να χορηγείται μια υποδόριος ένεση 2 φορές το μήνα για το υπόλοιπο της ζωής του? * Ann Intern Med. 2015;163(1):40-51.