Linking Pes*cide Exposure with Pediatric Leukemia: Poten*al Underlying Mechanisms

Transcript

1 Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων Τμήμα Ιατρικής Λευχαιμίες Linking Pes*cide Exposure with Pediatric Leukemia: Poten*al Underlying Mechanisms Ιωάννης- Μάριος Ρόκας Χρήστος Σταφυλίδης

2 Λευχαιμία παιδιών Το συχνότερο Ca παιδικής ηλικίας (30% όλων των Ca) Ετερογενής νόσος των HSPCs (αιμοποιητικα stem cells και πρόδρομα κύτταρα) ΟΛΛ 70% (Β- ΟΛΛ,Τ- ΟΛΛ) ΟΜΛ 30% Βρεφική- Παιδική (διαφορετική αιτιοπαθολογία) Παιδιά <15y, peak: 3-5y

3 Λευχαιμία παιδιών (συνέχεια) Εμβρυϊκή αιμοποίηση: εκτεταμένος πολ/μός HSPCs ευάλωτα σε ογκογενή μεταμόρφωση ύστερα από βλάβη DNA Κύριοι ύποπτοι για βρεφική- παιδική: ιοντίζουσα ακτινοβολία, συγγενή γενετικά σύνδρομα, έκθεση σε τοξικά χημικά πχ.εντομοκτόνα Λοίμωξη κατά την όψιμη παιδική ηλικία σχετίζεται με παιδική λευχαιμία

4 Στοιχεία από μελέτες Εντομοκτόνα περισσότερη επίδραση σε παιδιά απ ότι στους ενήλικες In utero έκθεση κυρίως σε μεθυλκαρβαμικά εντομοκτόνα ανακατάταξη γονιδίου MLL σε βρέφη: t(r;11q23) Έκθεση στην περμεθρίνη αυξάνει κίνδυνο σε παιδιά <1y για ΟΛΛ(OR 2.47) και OΜΛ(OR 7.28) Έκθεση σε φυτοφάρμακα αυξάνει κίνδυνο για ΟΛΛ σε παιδιά <8y Μετα- αναλύσεις δείχνουν πως η περιστασιακή μητρική έκθεση κατά την εγκυμοσύνη και ίσως η πατρική έκθεση περίπου κατά την σύλληψη αυξάνουν τον κίνδυνο *Περιορισμοί : έλλειψη ακριβούς εκτίμησης της έκθεσης, όχι επαρκείς πληροφορίες για δοσοεξαρτώμενη σχέση,ενδογενείς- εξωγενείς παράγοντες: γενετική προδιάθεση, τρόπος ζωής, έκθεση σε άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες

5 Αλληλεπίδραση γονιδίων- περιβάλλοντος Αλληλεπίδραση πολλαπλών γενετικών πολυμορφισμών των ξενοβιοτικών μεταβολικών ενζύμων με περιβαλλοντικούς, διαιτητικούς και μητρικούς παράγοντες ως υπόβαθρο της νόσου Παράδειγμα: Κινόνες(συστατικό εντομοκτόνων) Αναστολή τοποϊσομεράσης II Αργοί μεταβολίτες- αργή απομάκρυνση κινονών Γενετικοί πολυμορφισμοί NQO1

6 Επίσης: Αλληλεπίδραση γονιδίων- περιβάλλοντος πολυμορφισμοί γονιδίου ABCB1(κωδικοποιεί μεμβρανικό μεταφορέα λιπόφιλων μορίων) αλληλεπιδρούν με οικιακά εντομοκτόνα Υπομεθυλίωση DNA + πολυμορφισμοί ενζύμων μεταβολισμού φυλλικού οξέος

7 Πρώιμα γεγονότα στην σχετιζόμενη με εντομοκτόνα λευχαιμογένεση Κεντρικό παθογενετικό ρόλο: αναστολή τοποϊσομεράσης II ή/και πρόκληση οξειδωτικού stress Έκθεση σε εντομοκτόνα Αναστολή τοποϊσομεράσης II Οξειδωτικό stress Βλάβη DNA επαγωγή χρωμοσωμικών ανακατατάξεων

8 Οξειδωτικό stress: βλάβες DNA Οργανοφωσφορικά και μεθυλκαρβαμικά εντομοκτόνα κυρίως προκαλούν οξειδωτικό stress καταλήγοντας σε σπάσιμο του DNA και στους 2 κλώνους(dsbs) στα HSPCa Εντομοκτόνα Οξειδωτικό stress Αλληλεπίδραση με άλλα μόρια DSBs Αναστολή αντιοξειδωτικών πρωτεινών και επιδιορθωτικών ενζύμων DNA Ανακατατάταξη χρωμοσωμάτων πχ. Γονίδιο MLL

9 Τοποϊσομεράση II Ρόλος: συμμετοχή στην αντιγραφή και στην μεταγραφή(διόρθωση υπερελικώσεων) έκφραση στα CD34+ HSPCs Εντομοκτόνα Σχηματισμός σταθερών τριαδικών συμπλεγμάτων (φάρμακο- DNA- ένζυμο) Αναστολή τοποϊσομεράσης ΙΙ Επιβίωση κυττάρων Αντιγραφή βλαβών Σπάσιμο διπλής έλικας DNA πχ. σχάση MLL γονίδιου στις θέσεις αποκοπής Λευχαιμογένεση

10 Χρωμοσωμικές ανακατατάξεις: το εναρκτήριο γεγονός της ογκογένεσης Απαραίτητη προϋπόθεση: DNA DSBs Προκύπτουν από διαταραχή της επιδιόρθωσης ή από εσφαλμένο V(D)J ανασυνδυασμό του DNA Τελικά απορρύθμιση πρωτο- ογκογονιδίων και ογκοκατασταλτικών γονιδίων: μεταφορά 1 ογκογονιδίου σε ρυθμιστικές περιοχές 1 ενεργού γονιδίου πχ. Γονίδια που κωδικοποιούν αλυσίδες των Ig ή TCR ή δημιουργία χιμαιρικών πρωτεϊνών

11 Βρεφική Λευχαιμία Συχνή η ανακατάταξη του γονιδίου MLL (chr 11q23) MLL: σημαντικό ρόλο σε επιγενετικές και μεταγραφικές διαδικασίες κατά την ανάπτυξη και διαφοροποίηση αιμοποιητικών κυττάρων Μελέτες δείχνουν πως η διαπλακουντιακή έκθεση με εντομοκτόνα σχετίζεται με διαταραχή του γονιδίου

12

13 Λευχαιμία παιδικής ηλικίας Διαταραχή Chr μετά από έκθεση σε παράγοντες in utero πχ. Εντομοκτόνα : εναρκτήριο ογκογόνο γεγονός διαταραχή διαφοροποίησης κυττάρων Διαταραχή ρυθμιστικών μεταγραφικών παραγόντων ή σηματοδοτικών μονοπατιών μετά από έκθεση στα πρώτα χρόνια ζωής δ/χή ανάπτυξης και πολ/ μού Απαραίτητα και ο αποκλεισμός της διαφοροποίησης και ο ανεξέλεγκτος πολ/μός για την εκδήλωση της νόσου! Συχνά : E2A- PBX1, TEL- AML1, MLL- r για B- OΛΛ AML1- ETO, MLL- r για ΟΜΛ υπερδιπλοειδία

14

15 Συμβολή Ανοσοποιητικού Συστήματος Δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού και λοιμώξεις κατά την παιδική ηλικία σχετίζονται με λευχαιμία παιδιών Ίσως εμπλέκονται HLA- γονίδια Ίσως εμβολιασμοί μειώνουν τον κίνδυνο Διαταραχή των RAGs: διαταραχή V(D)J ανασυνδυασμού Β- κυττάρων χρωμοσωμικές ανακατατάξεις και συσχέτιση με Β- ΟΛΛ

16 Ακετυλοχολινεστεράση(AchE) Ρόλος AchE: ρύθμιση επιπέδων Ach 1. Ρύθμιση προφλεγμονώδων κυτοκινών (IL- 1β, TNF- α) που λειτουργούν και ως αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες 2. Ρύθμιση πολλαπλασιασμού και απόπτωσης των HSPCs που υφίστανται διαφοροποίηση στην ερυθρά και μυελοειδή σειρά Γονίδιο ACHE: Chr 7q22 Μονομερή AchE- R: εμπλοκή στον πολ/μό κυττάρων Πολυμερή AchE- S: εμπλοκή στην απόπτωση

17 Ρόλος της AchE στη Λευχαιμογένεση Οργανοφωσφορικα εντομοκτόνα: αντι- AchE ιδιότητες stress Διαταραχή πολ/μού- απόπτωσης πρόδρομων της ερυθράς και μυελοειδούς σειράς Σχάση στο C- καρβοξυτελικό άκρο του AchE- R Ενεργοποίηση C- καρβοξυτελικού πεπτιδίου: ARP Παρατεταμένη εκτροπή των CD34+ HSPCs προς σχηματισμό κοκκιοκυττάρων

18 Συμπεράσματα 1. Υπάρχουν συνεχείς αποδείξεις για την συσχέτιση της παιδικής λευχαιμίας με την έκθεση(in utero ή μετά την γέννηση) σε ορισμένες κατηγορίες εντομοκτόνων ΑΛΛΑ οι επιστημονικές μελέτες δεν είναι επαρκείς για την οριστικοποίηση της σχέσης! 2. Ο επικρατέστερος μηχανισμός που πυροδοτεί την έναρξη της ογκογένεσης είναι η αναστολή της τοποϊσομεράσης II ή η πρόκληση οξειδωτικού stress που οδηγούν σε χρωμοσωμικές ανακατατάξεις

19 Συμπεράσματα (συνέχεια) 3. Ο μηχανισμός αυτός αρκεί για την εκδήλωση βρεφικής λευχαιμίας αλλά όχι της παιδικής, όπου απαιτούνται και άλλα γεγονότα μετά την γέννηση 4. Μελλοντικός στόχος: συνδυασμός επιδημιολογικών, γονιδιωματικών και κυτταρικών μελετών για την κατανόηση της αιτιοπαθολογίας

20 Ευχαριστούμε για την προσοχή σας