ΦΥΣΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΚΑΙ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΑΣΘΜΑΤΙΚΩΝ ΠΑΙ ΙΩΝ ΧΡΟΝΙΑ ΜΕΤΑ ΤΗ ΙΑΓΝΩΣΗ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΥΓΕΙΑΣ ΠΑΙ ΙΟΥ Γ ΠΑΙ ΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ι. ΤΣΑΝΑΚΑΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ ΑΡΙΘΜ ΦΥΣΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΚΑΙ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΑΣΘΜΑΤΙΚΩΝ ΠΑΙ ΙΩΝ ΧΡΟΝΙΑ ΜΕΤΑ ΤΗ ΙΑΓΝΩΣΗ ΜΑΡΙΑΣ Γ. ΚΑΤΣΑΡΑ ΠΑΙ ΙΑΤΡΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2010

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΙΩΑΝΝΗΣ ΤΣΑΝΑΚΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΙΚΤΩΡ ΑΪΒΑΖΗΣ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΘΕΟ ΟΥΛΗ ΠΑΠΑΣΤΑΥΡΟΥ-ΜΑΥΡΟΥ Η ΟΜΟΤΙΜΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΙΩΑΝΝΗΣ ΤΣΑΝΑΚΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΙΚΤΩΡ ΑΪΒΑΖΗΣ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΘΕΟ ΟΥΛΗ ΠΑΠΑΣΤΑΥΡΟΥ-ΜΑΥΡΟΥ Η ΟΜΟΤΙΜΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΥΡΒΑΣΙΛΗΣ ΦΩΤΙΟΣ ΛΕΚΤΟΡΑΣ ΑΙΚΑΤΕΡΙΝΗ ΧΑΪ ΟΠΟΥΛΟΥ ΛΕΚΤΟΡΑΣ ΕΜΠΟΡΙΑ ΟΥ ΜΑΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΟΥΙ Η ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Τ.Ε.Φ.Α.Α. Α.Π.Θ. «Η έγκρισις της ιδακτορικής ιατριβής υπό της Ιατρικής σχολής του Αριστοτέλειου Πανεπιστήµιου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλεί αποδοχήν των γνωµών του συγγραφέως» (Νόµος 5343/32 αρθρ.202 παρ. 2 και ν. 1268/82, άρθρ. 50 παρ. 8) 2

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ Β. ΝΤΟΜΠΡΟΣ ΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΤΟΥ ΤΟΜΕΑ ΥΓΕΙΑΣ ΠΑΙ ΙΟΥ ΜΙΡΑΝΤΑ ΑΘΑΝΑΣΙΟΥ - ΜΕΤΑΞΑ 3

4 4

5 Στους γονείς µου Στον άντρα µου Γιάννη Στις κόρες µας Ρηνιώ και Ευαγγελίνα 5

6 6

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ Α ΤΟ ΒΡΟΓΧΙΚΟ ΑΣΘΜΑ ΣΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Ορισµός Αιτιολογία Επιδηµιολογία Παθογένεια Βρογχική υπεραντιδραστικότητα Συσχέτιση µε την αλλεργική ρινίτιδα Κλινικές εκδηλώσεις ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΚΑΙ ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Παράγοντες του ξενιστή Γενετικοί Παχυσαρκία Φύλο Περιβαλλοντικοί παράγοντες Αλλεργιογόνα Λοιµώξεις Επαγγελµατικά αλλεργιογόνα Καπνός τσιγάρου Ατµοσφαιρική ρύπανση ίαιτα ΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΙΚΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ Ιατρικό ιστορικό Κλινική εξέταση

8 3.3 οκιµασίες για τη διάγνωση και την παρακολούθηση του άσθµατος Μετρήσεις της πνευµονικής λειτουργίας Μέτρηση βρογχικής υπεραντιδραστικότητας Μη παρεµβατικοί δείκτες φλεγµονής των αεροφόρων οδών Προσδιορισµός της αλλεργικής κατάστασης Εκτίµηση της βαρύτητας και ελέγχου του άσθµατος Βαρύτητα του άσθµατος Έλεγχος του άσθµατος ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ-ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Ανάπτυξη συνεργασίας ασθενή-γιατρού Αναγνώριση και αποφυγή παραγόντων κινδύνου Φαρµακευτική θεραπεία του άσθµατος Βήµατα ελέγχου του άσθµατος ΚΕΦΑΛΑΙΟ Β Η ΦΥΣΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΤΟΥ ΠΑΙ ΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Φαινότυποι στην παιδική ηλικία Η Φυσική πορεία του παιδικού άσθµατος ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΟ ΠΑΙ ΙΚΟ ΑΣΘΜΑ Φύλο Ατοπία Ηλικία έναρξης συµπτωµάτων Πνευµονική λειτουργία Βρογχική υπεραντιδραστικότητα Κάπνισµα Θεραπεία Γενετικοί παράγοντες ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΑΣΘΕΝΕΙΣ - ΜΕΘΟ ΟΙ Ασθενείς Μέθοδοι

9 1.2.1 Σπιροµέτρηση Ροοµέτρηση οκιµασία κόπωσης οκιµασία Μεταχολίνης ερµατικές δοκιµασίες νυγµού Ερωτηµατολόγια ποιότητας ζωής Στατιστική Ανάλυση ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Χαρακτηριστικά των ασθενών της µελέτης Εργαστηριακή διερεύνηση Στοιχεία από την τηλεφωνική επικοινωνία Χαρακτηριστικά των ατόµων που πήραν µέρος στη δεύτερη φάση της µελέτης Άσθµα στην παιδική ηλικία Έκβαση του άσθµατος Κοινωνικοοικονοµικό επίπεδο Συνοδές αλλεργικές εκδηλώσεις Κάπνισµα Φυσική εξέταση, εργαστηριακή διερεύνηση Ερωτηµατολόγια ποιότητας ζωής Επιβαρυντικοί παράγοντες ΣΥΖΗΤΗΣΗ Βαρύτητα του άσθµατος στην ενήλικη ζωή Πνευµονική λειτουργία Βρογχική υπεραντιδραστικότητα οκιµασία µεταχολίνης οκιµασία κόπωσης Ατοπία Επιβαρυντικοί παράγοντες Βαρύτητα του άσθµατος στην παιδική ηλικία Ηλικία έναρξης συµπτωµάτων Χρονική διάρκεια συµπτωµάτων Ατοπική προδιάθεση Κάπνισµα Ποιότητα ζωής Περιορισµοί και ισχυρά στοιχεία της µελέτης

10 4. ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ SUMMARY AND CONCLUSIONS ΠΑΡΑΡΤΗΜΑΤΑ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

11 ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ ΑΠΘ : Αριστοτέλειο Πανεπιστήµιο Θεσσαλονίκης ΒΜΙ : είκτης µάζας σώµατος (Body Mass Index) ΒΥΑ : Βρογχική Υπεραντιδραστικότητα GINA : Επιστηµονική Eταιρία «Παγκόσµια Πρωτοβουλία για το Ά- σθµα» (Global Initiative for Asthma) GM-CSF : Αυξητικός παράγοντας των κοκκιοκυττάρων-µακροφάγων (Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) FeCO : Εκπνεόµενο Mονοξείδιο του Άνθρακα (fraction expiratory Carbon Oxide) FEF : Μέγιστη Μεσοεκπνευστική Ροή FeNO : Εκπνεόµενο Μονοξείδιο του Αζώτου (Fraction expiratory Nitric Oxide) FEV 1 : Βίαια Εκπνεόµενος Όγκος Αέρα σε 1 δευτερόλεπτο (Forced Expiratory Volume in 1 sec) FVC : Βίαια Ζωτική Χωρητικότητα (Forced Vital Capacity) ΗΚΓ : Ηλεκτροκαρδιογράφηµα IgE : Ανοσοσφαιρίνη Ε (Immunoglobulin E) IL : Ιντερλευκίνη (Interleukin) ΙΝF-γ : Ιντερφερόνη-γ (Interferon-γ) ΝΚΤ : Κύτταρα Φυσικοί Φονείς (Natural Killer T-cells) PC 20 : Συγκέντρωση της µεταχολίνης που προκαλεί πτώση της FEV 1 κατά 20% (Provacative Concentration causing a 20% fall in FEV 1 ) PEF : Mέγιστη Εκπνευστική Ροή (Peak Expiratory Flow) RSV : Αναπνευστικός Συγκυτιακός Ιός (Respiratory Syncitial Virus) TGF-β : Παράγοντας αύξησης όγκου (Tumor growth Factor-β) Th 1 : Βοηθητικά Τ-λεµφοκύτταρα τύπου 1 (T-helper cells type 1) Th 2 : Βοηθητικά Τ-λεµφοκύτταρα τύπου 2 (T-helper type 2) ΤNF : Παράγοντας Νέκρωσης Όγκου (Tumor Necrosis Factor) : Τ- ρυθµιστικά κύτταρα (T -Regulatory cells) T Reg 11

12 12

13 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Το άσθµα είναι µια χρόνια νόσος των αεραγωγών που απαντάται σε ολόκληρο τον κόσµο, προσβάλλει όλες τις ηλικίες και πολύ συχνά τα συµπτώµατα αρχίζουν στην παιδική ηλικία. Η συχνότητα του άσθµατος έχει αυξηθεί τις τελευταίες τέσσερις δεκαετίες. Η φυσική πορεία του άσθµατος δεν έχει διερευνηθεί πλήρως και πολυάριθµες µελέτες τις τελευταίες δεκαετίες έχουν ως αντικείµενό τους την πρόγνωση του άσθµατος. Ωστόσο η εξαγωγή συµπερασµάτων παρά τον αυξανόµενο αριθµό των ευρηµάτων παραµένει δύσκολη καθώς δεν χρησιµοποιούνται ενιαία κριτήρια, οι µελέτες διαφέρουν ως προς τη µέθοδο παρακολούθησης, τα ερωτηµατολόγια που χρησιµοποιούνται, την έκταση των πληροφοριών που αναζητούνται καθώς και τη χρήση αντικειµενικών µεθόδων αξιολόγησης της βαρύτητας των συµπτωµάτων. Για πολλά χρόνια υπήρχε η εντύπωση ότι η πρόγνωση του παιδικού άσθµατος ήταν καλή και ότι στους περισσότερους ασθενείς τα συ- µπτώµατα θα υποχωρήσουν στην εφηβεία. Ωστόσο η διεθνής βιβλιογραφία καταδεικνύει ότι σηµαντική µερίδα παιδιατρικών ασθενών παραµένει συµπτωµατική στην ενηλικίωση, µε ποσοστά που ποικίλουν από 30-85% στις διάφορες µελέτες, σε διαφορετικές χώρες. Ιδιαίτερα, όταν η νόσος επιµένει και µετά τα 6 πρώτα χρόνια ζωής, το ερώτηµα της πρόγνωσης γίνεται πιο επιτακτικό. Η έκβαση του άσθµατος ποικίλει από την πλήρη υποχώρηση στην ενήλικη ζωή, έως την ανάπτυξη µη αναστρέψιµης απόφραξης των αεραγωγών µε επιταχυνόµενη πτώση της πνευµονικής λειτουργίας, πιθανόν ως αποτέλεσµα αναδόµησης των βρόγχων. Αντικείµενο της παρούσας διατριβής είναι η εκτίµηση της έκβασης του παιδικού άσθµατος στη νεαρή ενήλικη ζωή, στον Ελλαδικό χώρο και η διερεύνηση παραγόντων που µπορεί να σχετίζονται µε την πρόγνωση. Μελέτη του είδους αυτού και µάλιστα µε χρήση αντικειµενικών µεθόδων προσδιορισµού της πνευµονικής λειτουργίας διενεργείται για πρώτη φορά στην Ελλάδα. Η παρούσα διατριβή χωρίζεται σε δύο ενότητες: το γενικό και το ειδικό µέρος. Στο γενικό µέρος, γίνεται αρχικά, αναφορά γενικά στο παιδικό βρογχικό άσθµα. ίνεται ιδιαίτερη έµφαση στη διάγνωση, τις δοκιµασίες διάγνωσης και παρακολούθησης του άσθµατος, και την εκτίµηση της βαρύτητας και ελέγχου των συµπτωµάτων. Παρατίθεται ανασκόπηση 13

14 των παραγόντων που επηρεάζουν την ανάπτυξη και την έκφραση του άσθµατος. Επίσης, περιγράφονται οι φαινότυποι του άσθµατος στην παιδική ηλικία, στοιχεία από µελέτες για τη φυσική πορεία του παιδικού άσθµατος και οι προγνωστικοί παράγοντες που φαίνεται να επηρεάζουν την έκβαση του άσθµατος στην ενήλικη ζωή. Στο ειδικό µέρος παρουσιάζεται το δείγµα που αναλύθηκε για την παρούσα µελέτη, η µέθοδος που ακολουθήθηκε και παρουσιάζονται οι δοκιµασίες που διενεργήθηκαν. Η µελέτη πραγµατοποιήθηκε στο Αναπνευστικό Εργαστήριο της Γ Παιδιατρικής Κλινικής, στο Ιπποκράτειο Νοσοκοµείο, ΑΠΘ. Στη συνέχεια γίνεται σύντοµη αναφορά των αρχών της περιγραφικής στατιστικής και της στατιστικής ανάλυσης που εφαρ- µόστηκαν. Ακολουθούν τα αποτελέσµατα της µελέτης µε τους σχετικούς πίνακες και τα γραφήµατα, καθώς και εκτεταµένη συζήτηση όπου ερµηνεύονται τα αποτελέσµατα. Έπονται τα συµπεράσµατα, σύντοµη περίληψη της µελέτης στην Ελληνική και Αγγλική γλώσσα και η βιβλιογραφία. Στο σηµείο αυτό θα θελα να ευχαριστήσω θερµά τον Καθηγητή της Ιατρικής Σχολής του ΑΠΘ κ. Ι. Τσανάκα, ιευθυντή της Γ Παιδιατρικής Κλινικής και πρώτο επιβλέποντα, για την ανάθεση του θέµατος και το ενδιαφέρον του σ όλη τη διάρκεια διεκπεραίωσης της. Τον ευχαριστώ ιδιαίτερα διότι η αφοσίωση, η επιστηµονική επάρκεια και η αγάπη που επέδειξε στη φροντίδα των µικρών ασθµατικών ασθενών συνέβαλε καθοριστικά στην πρόθυµη προσέλευση των νεαρών πλέον ενηλίκων και την εµπιστοσύνη που έδειξαν οι ίδιοι, αλλά και οι γονείς τους στο ερευνητικό µας πρόγραµµα. Εκφράζω τις ευχαριστίες µου στον Οµότιµο Καθηγητή Ιατρικής Σχολής, του ΑΠΘ, κ. Β. Αϊβάζη, µέλος της τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής για το ενδιαφέρον του και τη φιλολογική επιµέλεια του κειµένου. Ευχαριστώ θερµά την Οµότιµη Καθηγήτρια της Ιατρικής Σχολής του ΑΠΘ, κ. Θ. Παπασταύρου-Μαυρουδή για την αµέριστη συµπαράσταση της καθ όλη τη διάρκεια της διατριβής και την φιλολογική επιµέλεια του κειµένου. Αισθάνοµαι την ανάγκη να ευχαριστήσω θερµά τον Λέκτορα της Ιατρικής Σχολής του ΑΠΘ, κ. Φ. Κυρβασίλη για την έµπρακτη υποστήριξή, την επίβλεψη και την καθοδήγηση τόσο στο ερευνητικό µέρος της διατριβής όσο και την επιµέλεια του κειµένου. 14

15 Ευχαριστώ ιδιαίτερα τη συνάδελφο κ. Γ. Ν. Κουσκουνέλου για την σηµαντικότατη βοήθεια της στη συλλογή και καταγραφή των στοιχείων. Σηµαντική επίσης βοήθεια και υποστήριξη προσέφερε η συνάδελφος κ. Κ. Κοντούλη στο ερευνητικό µέρος της διατριβής, την οποία ευχαριστώ θερµά. Ιδιαίτερα ευχαριστώ τη συνάδελφο κ. Ε. Χατζηαγόρου, Επιµελήτρια της Γ Παιδιατρικής Κλινικής για την υποστηρικτική της διάθεση, τις εύστοχες παρατηρήσεις και την καθοδήγηση της στα ερωτηµατολόγια ποιότητας ζωής. Σηµαντικότατη για την περάτωση της διατριβής υπήρξε η βοήθεια του κ. Π. Μαυρίδη, παιδιάτρου, Εξειδικευόµενου Νεογνολογίας στην Α ΜΕΝΝ του Ιπποκράτειου Νοσοκοµείου, για τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσµάτων. Επίσης ευχαριστώ την Λέκτορα της Ιατρικής Σχολής του ΑΠΘ κ. Α. Μαυρουδή για την καθοδήγηση της σχετικά µε τις δερµατικές δοκιµασίες νυγµού. Θα ήταν παράλειψη να µην αναφέρω την σηµαντικότατη έµπρακτη υποστήριξη καθ όλη τη διάρκεια της διατριβής, του προσωπικού του Αναπνευστικού Εργαστηρίου, κ. Κ. Μπάκα και κ. Β. Τσιφοδήµου και την παρασκευάστρια του Αλλεργιολογικού Εργαστηρίου κ. Σ. Νεραντζάκη, τις οποίες και ευχαριστώ από καρδιάς. Ευχαριστώ επίσης θερµά τον ιευθυντή µου στην Παιδιατρική Κλινική του Νοσοκοµείου «Γ. Γεννηµατάς» κ. Φ. Παπαδόπουλο για την εµπιστοσύνη και την ειλικρινή του υποστήριξη, καθώς και τον µετέπειτα ιευθυντή µου κ. Κ. Τσεπκεντζή χάρη στην ανοχή του οποίου ολοκλήρωσα το µεγαλύτερο µέρος της διδακτορικής µου διατριβής. Ευχαριστώ θερµά τους συναδέλφους µου στην Κλινική για την συµπαράσταση και τη µακροθυµία τους καθ όλη τη διάρκεια της διατριβής και την τωρινή µου διευθύντρια κ. Σ. Καρύδα για την υποστήριξή της. Αισθάνοµαι υποχρέωση να εκφράσω τις ευχαριστίες µου στους νεαρούς ενήλικες που αποτέλεσαν το υλικό της µελέτης, για την πρόθυµη ανταπόκριση τους να υποβληθούν σε χρονοβόρο και κοπιαστικό έλεγχο, τη συνεργασία και την καλοπροαίρετη διάθεση τους. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον άντρα µου Γιάννη Χάκκα για την υποµονή και την υποστήριξη του, την ευρύτερη οικογένεια µας για την πρόθυµη συµπαράσταση κατά τη µακροχρόνια και επίπονη ενασχόληση µου µε τη διατριβή αυτή, καθώς και τα παιδιά µας Ρηνιώ και Ευαγγελίνα για τη χαρά και το νόηµα που δίνουν στη ζωή µας. 15

16 16

17 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17

18 18

19 ΚΕΦΑΛΑΙΟ Α 1. ΤΟ ΒΡΟΓΧΙΚΟ ΑΣΘΜΑ ΣΤΑ ΠΑΙ ΙΑ 1.1 Ορισµός Ο ορισµός του άσθµατος έχει τροποποιηθεί σηµαντικά τα τελευταία χρόνια, καθώς η γνώση που αφορά την παθοφυσιολογία του άσθµατος έχει αλλάξει. Στη δεκαετία του 1950 θεωρούνταν νόσος η ο- ποία χαρακτηρίζεται από αναστρέψιµα επεισόδια απόφραξης της ροής του αέρα που υποχωρούν αυτόµατα ή µετά από θεραπεία, έτσι και η θεραπεία του άσθµατος αρχικά προσανατολίστηκε στην ανακούφιση από τα επεισόδια βρογχόσπασµου όταν αυτά συνέβαιναν. Η ευρεία ε- φαρµογή των βρογχοσκοπήσεων και των ενδοβρογχικών βιοψιών έδειξε σοβαρές φλεγµονώδεις βλάβες των αεραγωγών, µε έντονη κυτταρική διήθηση, οίδηµα στο υποβλεννογόνιο τοίχωµα ακόµη και ίνωση. Η βλάβη του επιθηλίου ήταν φανερή ακόµα και σε νεοδιαγνωσµένους ή ελαφρά ασθµατικούς ασθενείς. Με βάση αυτά τα ευρήµατα η χρόνια φλεγ- µονή έγινε κέντρο τόσο του ορισµού του άσθµατος, όσο και της αντιασθµατικής αγωγής [1]. Το άσθµα θεωρείται σήµερα χρόνια πνευµονική νόσος που σχετίζεται µε χρόνια φλεγµονώδη διαταραχή των αεραγωγών. Χαρακτηρίζεται από επεισόδια αναστρέψιµης απόφραξης των αεραγωγών, από την υπεραντιδραστικότητά τους σε ποικίλα ερεθίσµατα και δοµικές αλλαγές στο τοίχωµα των βρόγχων (remodeling) [2]. Η συχνή συσχέτισή του µε την αλλεργική ρινίτιδα ή/και την ατοπική δερµατίτιδα και η παρουσία προφλεγµονωδών κυττάρων και µεσολαβητών στην κυκλοφορία των ασθµατικών ασθενών προσδιορίζει το άσθµα ως συστηµατική νόσο [3,4]. 1.2 Αιτιολογία Υπάρχει ένα ισχυρό κληρονοµικό στοιχείο στο άσθµα, καθώς διάφοροι πολυµορφισµοί γονιδίων έχουν αναγνωρισθεί, που συνδέονται είτε µε τη νόσο, είτε µε συσχετιζόµενες µε το άσθµα καταστάσεις όπως η ατοπία και η βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Ωστόσο οι µεγάλες γεωγραφικές διαφορές στη συχνότητα και η αύξηση της επίπτωσης της νόσου, που κύρια σχετίζεται µε το δυτικό τρόπο ζωής, υποδηλώνουν ισχυρή περιβαλλοντική επίδραση. 19

20 Έκθεση του αναπνευστικού σε παράγοντες όπως αεροαλλεργιογόνα, ειδικά στις µικρές ηλικίες, ιογενείς λοιµώξεις, που ασκούν και προστατευτική και επιβαρυντική επίδραση, και κάποιες µορφές µόλυνσης του εισπνεόµενου αέρα µε προεξάρχοντα τον καπνό του τσιγάρου είναι µερικοί από τους περιβαλλοντικούς παράγοντες που έχει βρεθεί να αλληλεπιδρούν µε την γενετική προδιάθεση για την ανάπτυξη ατοπίας και άσθµατος [5]. 1.3 Επιδηµιολογία Το άσθµα προσβάλλει περισσότερα από 300 εκατοµµύρια ανθρώπους σ όλο τον κόσµο [6]. Eίναι η συχνότερη χρόνια διαταραχή του αναπνευστικού στα παιδιά και επηρεάζει 10-15% των παιδιών σχολικής ηλικίας. Τα αγόρια (14% σε σχέση µε 10% των κοριτσιών) και παιδιά από φτωχές οικογένειες είναι πιθανότερο να παρουσιάσουν άσθµα. ιεθνώς ο επιπολασµός του άσθµατος αυξάνεται σταθερά τις τελευταίες τέσσερις δεκαετίες, παρά τις σηµαντικές βελτιώσεις στην αντι- µετώπισή του. Ικανοποιητικός αριθµός µελετών που διενεργήθηκαν σε διάφορες χώρες έδειξαν αύξηση στην επίπτωση του άσθµατος κατά 50% περίπου, ανά δεκαετία [7]. Ο επιπολασµός του άσθµατος µπορεί να διαφέρει πολύ από χώρα σε χώρα από 1.6% έως 36.8% σε πολλές αναπτυγµένες χώρες. Επιπλέον ο επιπολασµός του άσθµατος δείχνει να έχει καλή συσχέτιση µε εκείνον της αλλεργικής ρινοεπιπεφυκίτιδας και του εκζέµατος διεθνώς [7]. Τελευταία στοιχεία επιδηµιολογικής µελέτης στην Β. Ελλάδα διαπιστώνουν αύξηση του επιπολασµού του ενεργού εκπνευστικού συριγµού, σε παιδιά ηλικίας 6-7 ετών, από 7.5% το 1994 σε 21.4% το 2002, ενώ η αναφερόµενη διάγνωση του άσθµατος σε οποιοδήποτε χρόνο αυξήθηκε από 5% σε 9.8% [8]. Άλλη επίσης ε- πιδηµιολογική µελέτη από την Πάτρα, διαπιστώνει αύξηση του ενεργού άσθµατος από 1.5% το 1978 σε 6.9% το 2003 σε παιδιά ηλικίας 8-10 ετών [9]. Μέρος της αύξησης αυτής οφείλεται σε αυξηµένα ποσοστά διάγνωσης της νόσου σε σχέση µε το παρελθόν, αλλά υπάρχει πραγ- µατική αύξηση της συχνότητας και της ατοπίας και του άσθµατος. Αυτή η αυξητική τάση έχει περιγραφεί και σε µετανάστες που µετακινούνται από ένα τρόπο ζωής σε άλλο. Φαίνεται ότι αυτές οι γρήγορες αλλαγές δεν οφείλονται σε γενετική µετατόπιση αλλά το πιθανότερο στις αλλαγές του περιβάλλοντος. Η γενική τάση, το άσθµα να έχει µεγαλύτερη επίπτωση σε πλούσιες, ανεπτυγµένες χώρες έχει υποβάλει την λεγόµενη «υπόθεση της υγι- 20

21 εινής», σύµφωνα µε την οποία ο χαµηλός βαθµός έκθεσης σε µικροβιακούς παράγοντες, ιδιαίτερα νωρίς στην παιδική ηλικία είναι ο κύριος καθοριστικός παράγοντας για την πιθανότητα ανάπτυξης αλλεργίας και άσθµατος [10]. Το παιδικό άσθµα φαίνεται να είναι ιδιαίτερα συχνό στις σύγχρονες µεγαλουπόλεις και συνδέεται ισχυρά µε άλλες αλλεργικές καταστάσεις. Αντίθετα, παιδιά που ζουν σε αγροτικές περιοχές αναπτυσσόµενων χωρών είναι λιγότερο πιθανό να αναπτύξουν άσθµα και αλλεργία [7]. Είναι ξεκάθαρο ωστόσο, ότι και άλλοι παράγοντες παίζουν ρόλο, όπως φάνηκε και από τη µελέτη ISAAC που έδειξε ότι ορισµένες αναπτυσσό- µενες χώρες στη Λατινική Αµερική έχουν υψηλό επιπολασµό συµπτω- µάτων που σχετίζονται µε άσθµα. Είναι ενδιαφέρον ότι σε αυτές τις χώρες η πιο συχνή µορφή άσθµατος δεν σχετίζεται µε ευαισθητοποίηση σε αεροαλλεργιογόνα, υποδηλώνοντας ότι οι παράγοντες που καθόρισαν την παρατηρούµενη αύξηση στον επιπολασµό του άσθµατος είναι ετερογενείς και έχουν αντίκτυπο πέρα από την παρουσία της ατοπίας. Παρά το γεγονός ότι η συχνότητα του άσθµατος φαίνεται να έχει κορυφωθεί σε ορισµένες αναπτυγµένες χώρες του δυτικού κόσµου, το άσθµα συνεχίζει να είναι σηµαντικό πρόβληµα υγείας τόσο σε αναπτυσσόµενα όσο και αναπτυγµένα έθνη και η ανάδειξη της επίδρασης του στη ζωή και την ευηµερία των παιδιών σε όλο τον κόσµο οφείλει να γίνει υψηλή προτεραιότητα της δηµόσιας υγείας [10]. 1.4 Παθογένεια Το άσθµα είναι κατ ουσία µια αναπτυξιακή νόσος, στην οποία η φυσιολογική ανάπτυξη του αναπνευστικού και του ανοσολογικού συστήµατος διαταράσσονται µε την επίδραση περιβαλλοντικών επιδράσεων σε έδαφος προϋπάρχουσας γενετικής προδιάθεσης [11]. Όπως προαναφέραµε, το άσθµα αποτελεί ένα χρόνιο και ετερογενές ως προς την αιτιολογία νόσηµα, το οποίο χαρακτηρίζεται από διαφορετικού βαθ- µού απόφραξη, φλεγµονή των αεροφόρων οδών και βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Αυτή η φλεγµονή αρχικά θεωρούνταν ότι περιορίζεται στους κεντρικούς αεραγωγούς. Ωστόσο τώρα είναι ευρέως αποδεκτό ότι εκτός από τους κεντρικούς - µεγάλους και µεσαίους αεραγωγούς - οι περιφερικοί αεραγωγοί (µε διάµετρο < 2 χιλιοστών) είναι τουλάχιστον εξίσου σηµαντικοί στην παθοφυσιολογία του άσθµατος [12]. Στην παθοφυσιολογία της νόσου συµµετέχουν τα Τ λεµφοκύτταρα µε χαρακτηριστική την επικράτηση του Τh2 φαινότυπου, τα Β λεµφοκύτταρα µε την 21

22 παραγωγή της ανοσοσφαιρίνης IgE, τα µαστοκύτταρα και τα ηωσινόφιλα κύτταρα. Όλα αυτά τα κύτταρα παράγουν µεσολαβητές και προφλεγµονώδεις κυτταροκίνες οι οποίες αλληλεπιδρούν µεταξύ τους, ενώ ενεργοποιούν και άλλους κυτταρικούς και µοριακούς παράγοντες, µε τελικό αποτέλεσµα την εγκατάσταση των βλαβών που χαρακτηρίζουν τη νόσο [13]. Η απόφραξη των αεραγωγών στο άσθµα είναι αποτέλεσµα πολλαπλών παθολογικών µηχανισµών. Στους µικρούς αεραγωγούς η ροή του αέρα ρυθµίζεται από λείες µυϊκές ίνες που περιβάλλουν τον αυλό των βρόγχων: σε βρογχόσπασµο, σύσπαση αυτών των µυϊκών ινών περιορίζει ή αποφράσσει τη ροή του αέρα. Ο αυλός των βρογχιολίων µπορεί επίσης να γεµίσει και να αποφραχθεί από κυτταρικό φλεγµονώδες διήθηµα και εξίδρωµα όπου προέχουν τα ηωσινόφιλα αλλά και άλλα κύτταρα (ουδετερόφιλα, µονοκύτταρα, λεµφοκύτταρα, µαστοκύτταρα, βασεόφιλα) που προκαλούν βλάβη στο επιθήλιο και αποβολή των νεκρών κυττάρων στον αυλό των αεραγωγών. Η IgE- διαµεσολαβούµενη από τα αλλεργιογόνα ενεργοποίηση των µαστοκυττάρων οδηγεί στην απελευθέρωση µεσολαβητών και προφλεγµονωδών κυτταροκινών (IL-4, IL-5, IL-13) που προκαλούν το χαρακτηριστικό οξύ βρογχόσπασµο και απόφραξη των αεραγωγών στο άσθµα [2]. Τελευταία έχει αναγνωριστεί ο ρόλος της διαταραχής στα Τ ρυθµιστικά κύτταρα (ΤReg) που είναι ένας σηµαντικός ρυθµιστικός παράγοντας της ανοσολογικής διαδικασίας ανοχής στα αλλεργιογόνα. Τα Τ- ρυθµιστικά κύτταρα µέσω της παραγωγής IL-10 και του αυξητικού παράγοντα TGF-β καταστέλλουν την ανοσολογική αντίδραση και τη φλεγ- µονή όταν αυτές δεν χρειάζονται πια [14]. Πρόσφατες εργασίες διαπίστωσαν ότι το σοβαρό άσθµα σχετίζεται µε ελαττωµένη παραγωγή λιποξίνης Α4. Η λιποξίνη αυτή είναι παράγωγο του αραχιδονικού οξέος που διαθέτει αντιφλεγµονώδη δράση [15,16]. Σηµαντικό επίσης ρόλο στην παθογένεια του άσθµατος φαίνεται να διαδραµατίζουν τα κύτταρα φυσικοί φονείς (Natural killer T cells, NKT) που αποτελούν µια υποκατηγορία των Τ- λεµφοκυττάρων. Από τα κύτταρα αυτά τα λεγόµενα invariant NKT κύτταρα (inkt) παράγουν ταχέως και µαζικά κυτταροκίνες και ιδιαίτερα INF-γ, IL-4,IL-13, IL-5,GM-CSF και TNF-α µε αποτέλεσµα την πρόκληση βρογχικής υπεραντιδραστικότητας και φλεγµονής στους αεραγωγούς [17, 18]. 22

23 Τα τελευταία χρόνια ιδιαίτερο ενδιαφέρον στο άσθµα συγκεντρώνει η παρουσία ευρηµάτων που είναι συµβατά µε την αναδόµηση (remodeling) των αεραγωγών. Η συνεχιζόµενη έκθεση σε αλλεργιογόνα ενεργοποιεί τα Τh2 κύτταρα, τη χηµειοταξία, τα ηωσινόφιλα που απελευθερώνουν άλλους µεσολαβητές και ευθύνονται για την εγκατάσταση χρόνιας φλεγµονής και βρογχικής υπεραντιδραστικότητας. Προοδευτικά η επιδείνωση της φλεγµονής των βρόγχων οδηγεί σε µόνιµες µεταβολές της αρχιτεκτονικής των αεραγωγών, όπου πλέον η απόφραξη µπορεί να µην είναι αναστρέψιµη [19-22]. Σήµερα είναι γνωστό ότι στο άσθµα η αναδόµηση των αεραγωγών συντελεί στη σταδιακή απώλεια της αναπνευστικής λειτουργίας. Η αναδόµηση των αεραγωγών χαρακτηρίζεται από σηµαντικού βαθµού καταστροφή του επιθηλίου, πάχυνση της βασικής µεµβράνης, αυξηµένη εναπόθεση βλέννης στον αυλό και αύξηση της µυϊκής µάζας των λείων µυϊκών ινών µε διήθηση από µαστοκύτταρα και αγγειογένεση [22], εικόνα 1. Εικόνα 1 Αναδόµηση των βρόγχων: φλεγµονή, µεταβολή φαινότυπου επιθηλιακών καλυκοειδών επιθηλιακών κυττάρων, υποεπιθηλιακή ίνωση, υπερέκκριση βλέννης, υπερτροφία και υπερπλασία λείων µυϊκών ινών και αγγειογένεση (J Allergy Clin Immunol 2008;121(3): ). 23

24 Υπάρχουν πολλά ακόµη να µάθουµε σχετικά µε τους µηχανισµούς που εµπλέκονται στην έναρξη και την παραµονή συµπτωµάτων άσθµατος στα παιδιά. Ο παράγοντας της γενετικής προδιάθεσης που έχει σαν αποτέλεσµα και την καθυστερηµένη ωρίµανση του ανοσοποιητικού συστήµατος µετά τη γέννηση αλλά και τον αυξηµένο κίνδυνο ιογενών λοι- µώξεων του κατώτερου αναπνευστικού νωρίς κατά την έναρξη της ζωής, φαίνεται να αυξάνει σηµαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης άσθµατος. Η έναρξη της αλλεργικής ευαισθητοποίησης στα πρώτα 2 χρόνια της ζωής και η ανάπτυξη πιο σοβαρής ατοπίας φαίνεται να αποτελούν ση- µαντικούς παράγοντες κινδύνου. Ακόµη δεν έχουµε στοιχεία που να καθορίζουν αν οι φλεγµονώδεις µηχανισµοί που περιγράφονται στους αεραγωγούς των ασθµατικών ενηλίκων, µαζί µε την συνυπάρχουσα αναδόµηση των βρόγχων, υπάρχουν και στα µικρά παιδιά µε άσθµα και πότε αυτό ξεκινά. Για την κατανόηση αυτών των µηχανισµών απαιτείται περισσότερη έρευνα, έτσι ώστε να αναπτυχθούν πιο αποτελεσµατικές θεραπείες και στρατηγικές πρόληψης [11]. 1.5 Βρογχική υπεραντιδραστικότητα (ΒΥΑ) Η βρογχική υπεραντιδραστικότητα (ΒΥΑ) υπερβολική αντίδραση σε µια ποικιλία φαινοµενικά αβλαβών ερεθισµάτων- είναι χαρακτηριστικό στοιχείο του άσθµατος. Η βρογχική υπεραντιδραστικότητα οδηγεί σε στένωση των αεραγωγών, ποικίλο περιορισµό της ροής του αέρα και διαλείποντα συµπτώµατα [23]. Ωστόσο η σχέση µεταξύ άσθµατος και ΒΥΑ σε χηµικά ερεθίσµατα όπως είναι η µεταχολίνη είναι πολύπλοκη. Παρότι και η συχνότητα και η σοβαρότητα της ΒΥΑ είναι αυξηµένη στα ασθµατικά παιδιά, η ΒΥΑ επίσης παρατηρείται και σε µη ασθµατικά, µη ατοπικά παιδιά. Οι µηχανισµοί της ΒΥΑ στα παιδιά δεν είναι απόλυτα κατανοητοί (πίνακας 1). Η αναδόµηση των βρόγχων φαίνεται ότι παίζει σηµαντικό ρόλο στους ε- νήλικες µε χρόνιο άσθµα αλλά αυτό δεν φαίνεται να συµβαίνει στα παιδιά και τους εφήβους, µια και οι περισσότεροι έχουν φυσιολογική πνευ- µονική λειτουργία όταν είναι ασυµπτωµατικοί [11]. 24

25 Πίνακας 1. Μηχανισµοί ΒΥΑ [23] Υπερβολική σύσπαση των λείων µυϊκών ινών των βρόγχων µπορεί να προέρχεται από αυξηµένο µέγεθος ή/και συσταλτικότητα των λείων µυϊκών κυττάρων των βρόγχων. Οι φλεγµονώδεις αλλαγές στο τοίχωµα των βρόγχων µπορεί να ο- δηγήσουν σε υπερβολική στένωση των αεραγωγών και απώλεια του ορίου µέγιστης σύσπασης που παρατηρείται στους φυσιολογικούς βρόγχους κατά την εισπνοή βρογχοσυσπαστικών ουσιών. Πάχυνση του τοιχώµατος των βρόγχων εξαιτίας οιδήµατος και δο- µικών αλλαγών, ενισχύει τη στένωση των αεραγωγών από τη σύσπαση των λείων µυϊκών ινών κατά γεωµετρικό τρόπο. Τα αισθητικά νεύρα µπορεί να ευαισθητοποιηθούν από τη φλεγµονή, οδηγώντας σε υπερβολικό βρογχόσπασµο ως απάντηση σε αισθητικά ερεθίσµατα. 1.6 Συσχέτιση µε την αλλεργική ρινίτιδα Για πολλά χρόνια η συσχέτιση άσθµατος και αλλεργικής ρινίτιδας αποδίδονταν κυρίως στο κοινό αλλεργικό υπόστρωµα. Ωστόσο, τα πιο πρόσφατα δεδοµένα υποδηλώνουν ότι η αλλεργική ρινίτιδα αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης άσθµατος κατά τρεις φορές τόσο σε ατοπικά όσο και σε µη ατοπικά άτοµα [24, 25]. Πραγµατικά το 50% των ασθενών µε αλλεργική ρινίτιδα έχουν εποχιακή βρογχική υπεραντιδραστικότητα ή ακόµα και πλήρως ανεπτυγµένο άσθµα, ενώ περισσότερο από το 80% των ασθενών µε αλλεργικό άσθµα υποφέρουν από ταυτόχρονη αλλεργική ρινίτιδα [3, 26]. Σε αυτούς τους ασθενείς η ταυτόχρονη παρουσία αλλεργικής ρινίτιδας µπορεί να είναι η αιτία πτωχού ελέγχου του άσθµατος [27] ενώ, είναι γνωστό ότι ο κίνδυνος της απώλειας ελέγχου του άσθµατος αυξάνει µε τη σοβαρότητα της αλλεργικής ρινίτιδας [28]. Εκτός από τις επιδηµιολογικές συνδέσεις υπάρχουν αρκετά δεδο- µένα ότι η αλλεργική ρινίτιδα και το άσθµα έχουν παρόµοιους παθογενετικούς και ανοσολογικούς µηχανισµούς. Η αλλεργική ρινίτιδα χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγµονή του βλεννογόνου της µύτης που έχει πολλά κοινά χαρακτηριστικά µε τη φλεγµονή των κατώτερων αναπνευστικών οδών των ασθµατικών ατόµων, συµπεριλαµβανοµένης της συσσώρευσης των µαστοκυττάρων και των ηωσινόφιλων, της ενεργο- 25

26 ποίησης των Τ-λεµφοκυττάρων και της αυξηµένης έκφρασης των κυτταροκινών [29]. Επιπλέον µε τη χρήση µη παρεµβατικών µεθόδων ό- πως ο προσδιορισµός των ηωσινόφιλων στα πτύελα και το εκπνεόµενο µονοξείδιο του αζώτου (FeNO), έχει αποδειχθεί φλεγµονή των κατώτερων αναπνευστικών οδών σε ασθενείς µε εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα τόσο στη διάρκεια όσο και εκτός της εποχής των γύρεων [30, 31]. Γι αυτό οι νεώτερες οδηγίες συνιστούν συνδυασµένη στρατηγική για τη διάγνωση και τη θεραπεία του αλλεργικού άσθµατος µε ταυτόχρονη παρουσία αλλεργικής ρινίτιδας, που συχνά αποκαλείται «νόσος των αλλεργικών αεραγωγών» ή «σύνδροµο συνδυασµένης αλλεργικής ρινίτιδας και άσθµατος (CARAS)» [3]. 1.7 Κλινικές εκδηλώσεις ιαλείπων ξηρός βήχας µε ή χωρίς εκπνευστικό συριγµό είναι το πιο κοινό σύµπτωµα στο άσθµα. Τα µεγαλύτερα παιδιά και οι ενήλικες θα αναφέρουν δύσπνοια και συσφιγκτικό αίσθηµα στο στήθος. Τα µικρότερα παιδιά είναι πιθανότερο να αναφέρουν διαλείποντα, µη εντοπισµένο πόνο στο στήθος. Τα αναπνευστικά συµπτώµατα µπορεί να χειροτερεύουν τη νύχτα, ειδικά κατά τη διάρκεια παρατεταµένων εξάρσεων που εκλύθηκαν από λοιµώξεις του αναπνευστικού ή εισπνεόµενα αλλεργιογόνα. Συµπτώµατα στη διάρκεια της ηµέρας που συχνά συνδέονται µε το παιχνίδι και τις δραστηριότητες είναι πολύ συχνά στα παιδιά. Κάποια άλλα συµπτώµατα του άσθµατος στα παιδιά µπορεί να είναι αβληχρά και µη ειδικά όπως: γενική αδυναµία (που πιθανόν να σχετίζεται µε διαταραγµένο ύπνο), µείωση των δραστηριοτήτων, δυσκολία να ακολουθούν τους συνοµηλίκους τους στις αθλητικές δραστηριότητες. Το ιστορικό βελτίωσης των συµπτωµάτων µε βρογχοδιασταλτικά ή µετά από θεραπεία µε στεροειδή, συνηγορεί στη διάγνωση του άσθµατος. Εάν δεν υπάρχει τέτοιο ιστορικό θα πρέπει κανείς να εκτιµήσει την πιθανότητα άλλων καταστάσεων που µιµούνται το άσθµα. Συµπτώµατα άσθµατος µπορεί να εκλυθούν από ποικίλους κοινούς παράγοντες και δραστηριότητες: φυσική άσκηση και υπεραερισµός (γέλιο), έκθεση σε κρύο ή ξηρό αέρα ή/ και ερεθιστικές ουσίες των αεραγωγών, συνυπάρχουσα ρινίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση [23]. Η παρουσία παραγόντων κινδύνου όπως ατοµικό αναµνηστικό άλλων αλλεργικών καταστάσεων (αλλεργική ρινίτιδα, αλλεργική επιπεφυ- 26

27 κίτιδα, ατοπική δερµατίτιδα, αλλεργία σε τροφές), το ιστορικό άσθµατος στους γονείς, ή/ και παρουσία συµπτωµάτων και µεταξύ των κρυολογη- µάτων, ενισχύει τη διάγνωση του άσθµατος. Κατά τη διάρκεια των επισκέψεων ρουτίνας τα παιδιά µε άσθµα συχνά δεν έχουν παθολογικά σηµεία στη φυσική εξέταση γι αυτό είναι πολύ σηµαντική η λήψη ενός καλού ιστορικού (πίνακας 3). Βαθιές εισπνοές µπορεί µερικές φορές να αναδείξουν συριγµό που διαφορετικά δεν θα γινόταν αντιληπτός. Η µετά από χορήγηση β-2 διεγέρτη γρήγορη (µέσα σε 10λεπτά) εξάλειψη ή σηµαντική βελτίωση των συµπτωµάτων άσθµατος είναι υποστηρικτική της διάγνωσης άσθµατος [2]. 2. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΚΑΙ ΕΚ ΗΛΩΣΗ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ [23] Οι παράγοντες που επηρεάζουν το άσθµα µπορούν να διαχωριστούν σε παράγοντες που προκαλούν την ανάπτυξη άσθµατος και σε εκείνους που εκλύουν, τα συµπτώµατα του άσθµατος ορισµένοι κάνουν και τα δύο. Οι πρώτοι περιλαµβάνουν παράγοντες του ξενιστή και οι δεύτεροι είναι κυρίως περιβαλλοντικοί παράγοντες (πίνακας 2). Ω- στόσο οι µηχανισµοί από τους οποίους επηρεάζεται η ανάπτυξη και η εκδήλωση των συµπτωµάτων άσθµατος είναι πολύπλοκοι και αλληλεπιδρούν µεταξύ τους. Για παράδειγµα η προδιάθεση για την εµφάνιση άσθµατος οφείλεται στη αλληλεπίδραση γονιδίων µεταξύ τους αλλά και µε περιβαλλοντικούς παράγοντες. Επιπρόσθετα, αναπτυξιακές παράµετροι όπως η ωρίµανση του ανοσοποιητικού συστήµατος και η χρονική στιγµή έκθεσης του οργανισµού σε λοιµογόνους παράγοντες κατά τη διάρκεια των πρώτων χρόνων της ζωής- αναδύονται ως σηµαντικοί τροποποιητικοί παράγοντες της πιθανότητας εµφάνισης άσθµατος σε ένα γενετικά προδιατεθειµένο άτοµο. Επιπλέον µερικά χαρακτηριστικά έχουν συνδεθεί µε αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης άσθµατος, αλλά δεν είναι από µόνα τους πραγµατικοί αιτιολογικοί παράγοντες. Οι προφανείς φυλετικές και εθνικές διαφορές στον επιπολασµό του άσθµατος αντανακλούν βαθύτερες γενετικές παραλλαγές µε µια σηµαντική επικάλυψη κοινωνικοοικονοµικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. 27

28 Πίνακας 2. Παράγοντες που επηρεάζουν την ανάπτυξη και εκδήλωση του άσθµατος [23] Παράγοντες του ξενιστή Γενετικοί Γονίδια που προδιαθέτουν σε ατοπία Γονίδια που προδιαθέτουν σε βρογχική υπεραντιδραστικότητα Παχυσαρκία Φύλο Περιβαλλοντικοί παράγοντες Αεροαλλεργιογόνα Ενδοοικιακά: οικιακά ακάρεα σκόνης, κατσαρίδες, µούχλα, µύκητες, τρίχωµα ζώων (γάτα, σκύλος, ποντίκια), Εξωοικιακά: γύρεις (δέντρα, θάµνοι, αγροστώδη), εποχιακοί µύκητες Λοιµώξεις του αναπνευστικού (κυρίως ιογενείς) Καπνός τσιγάρου Παθητικό κάπνισµα Ενεργητικό κάπνισµα Ατµοσφαιρική ρύπανση Όζον ιοξείδιο του θείου Μεγαλοµοριακές ουσίες Καπνός καύσης ξύλου-κάρβουνου Ενδοτοξίνες, µυκητοτοξίνες Σκόνη υνατές ή επιβλαβείς οσµές ή αναθυµιάσεις Αρώµατα, σπρέι Καθαριστικοί παράγοντες Επαγγελµατικοί παράγοντες Έκθεση σε αγρόκτηµα, σιταποθήκη, σκόνη σόγιας, σκόνη κέδρου, κ.λπ. Οργανικά και ανόργανα χηµικά: φορµαλδεΰδες, ακρυλικά, αναθυ- µιάσεις χρωµάτων, latex, αντιβιοτικά, άλατα νικελίου / λευκόχρυσου, κ.λπ. 28

29 Πίνακας 3. Ερωτήσεις που κατευθύνουν στη διάγνωση του άσθµατος [23] Υπάρχει ιστορικό επεισοδίου ή υποτροπιαζόντων επεισοδίων συριγµού; Έχει ο ασθενής ενοχλητικό βήχα το βράδυ; Έχει ο ασθενής συριγµό ή βήχα µετά την άσκηση; Υπάρχει ιστορικό συριγµού, δύσπνοιας ή βήχα µετά από έκθεση σε αεροαλλεργιογόνα ή µολυντές της ατµόσφαιρας; Είναι συχνό τα κοινά κρυολογήµατα του ασθενούς να «κατεβαίνουν στο στήθος» ή να χρειάζονται πάνω από 10 µέρες να αποδράµουν; Βελτιώνονται τα συµπτώµατα µε την κατάλληλη αντιασθµατική α- γωγή; Από την άλλη πλευρά η σχέση µεταξύ άσθµατος και κοινωνικοοικονοµικής κατάστασης µε υψηλότερο επιπολασµό του άσθµατος στις ανεπτυγµένες παρά στις αναπτυσσόµενες χώρες, σε φτωχούς παρά σε πλούσιους πληθυσµούς στις ανεπτυγµένες χώρες και σε πλούσιους σε σχέση µε τους φτωχούς πληθυσµούς στις αναπτυσσόµενες χώρες είναι πιθανό να αντανακλούν διαφορές στον τρόπο ζωής όπως έκθεση σε αλλεργιογόνα, πρόσβαση στο σύστηµα υγείας, κ.λπ. Οι περισσότερες πληροφορίες που έχουµε για τους επιβαρυντικούς παράγοντες του άσθµατος προέρχονται από τη µελέτη νεαρών παιδιών. Επιβαρυντικοί παράγοντες για την εµφάνιση άσθµατος στους ενήλικες, ιδιαίτερα σ αυτούς που δεν είχαν συµπτώµατα στην παιδική ηλικία δεν είναι επαρκώς µελετηµένοι. Η έλλειψη ξεκάθαρου ορισµού για το άσθµα αποτελεί ένα σηµαντικό πρόβληµα όταν µελετά κανείς το ρόλο διαφόρων επιβαρυντικών παραγόντων στην εµφάνιση της πολύπλοκης αυτής νόσου, µια και τα χαρακτηριστικά που ορίζουν το άσθµα (π.χ. η βρογχική υπεραντιδραστικότητα, η ατοπία και η αλλεργική ευαισθητοποίηση) είναι από µόνα τους προϊόντα πολύπλοκων αλληλεπιδράσεων γονιδίων και περιβάλλοντος και είναι εποµένως και χαρακτηριστικά γνωρίσµατα του άσθµατος και επιβαρυντικοί παράγοντες για την εµφάνιση της νόσου. 29

30 2.1 Παράγοντες του ξενιστή Γενετικοί Στην παθογένεση του άσθµατος σηµαντικό ρόλο διαδραµατίζει η κληρονοµική προδιάθεση. Πρόσφατα δεδοµένα δείχνουν ότι πολλά γονίδια µπορεί να ενέχονται και διαφορετικά γονίδια συνδέονται µε διαφορετικές εθνικές οµάδες. Η έρευνα για τα γονίδια που συνδέονται µε το άσθµα επικεντρώθηκε σε τέσσερις κύριες περιοχές: παραγωγή ειδικών αντισωµάτων- IgE ατοπία, έκφραση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας, παραγωγή των µεσολαβητών της φλεγµονής όπως κυτταροκίνες, χηµειοκίνες και αυξητικοί παράγοντες και καθορισµός της σχέσης µεταξύ Th 1 και Th 2 ανοσιακής απάντησης (που σχετίζεται µε την υπόθεση της υγιεινής για το άσθµα). Μελέτες οικογενειών οδήγησαν στην αναγνώριση ενός αριθµού χρωµοσωµικών περιοχών που σχετίζονται µε την προδιάθεση για ά- σθµα. Για παράδειγµα η τάση να παράγει κανείς αυξηµένα επίπεδα ολικής IgE µεταβιβάζεται µαζί µε την ΒΥΑ και ένα γονίδιο ή γονίδια που ε- λέγχουν τη ΒΥΑ βρίσκεται κοντά σε ένα κύριο τόπο στο χρωµόσωµα 5q, που ρυθµίζει τα επίπεδα της IgE στον ορό. Επιπρόσθετα από τα γονίδια που προδιαθέτουν σε άσθµα, υπάρχουν γονίδια που σχετίζονται µε την ανταπόκριση στις θεραπείες του άσθµατος. Για παράδειγµα, παραλλαγές στην κωδικοποίηση του γονιδίου για τους β- αδρενεργικούς υποδοχείς έχουν συνδεθεί µε τις διαφορές στην ανταπόκριση στους β2-αγωνιστές. Άλλα γονίδια τροποποιούν την ανταπόκριση στα στεροειδή και τα αντιλευκοτριένια. Αυτοί οι γενετικοί δείκτες είναι πιθανό να γίνουν σηµαντικοί όχι µόνο ως παράγοντες κινδύνου στην παθογένεια του άσθµατος αλλά επίσης και ως καθοριστές της ανταπόκρισης στη θεραπεία Παχυσαρκία Θεωρείται ότι η παχυσαρκία είναι ένας επιπλέον παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη άσθµατος. Συγκεκριµένοι µεσολαβητές, όπως η λεπτίνη µπορεί να επηρεάσουν την πνευµονική λειτουργία και να αυξήσουν την πιθανότητα εµφάνισης άσθµατος Φύλο Το άρρεν φύλο είναι παράγοντας κινδύνου για το άσθµα στα παιδιά. Πριν την ηλικία των 14 χρόνων ο επιπολασµός του άσθµατος είναι 30

31 σχεδόν διπλάσιος στα αγόρια σε σχέση µε τα κορίτσια. Καθώς τα παιδιά µεγαλώνουν η διαφορά ανάµεσα στα δύο φύλα µειώνεται και στην ενήλικη ζωή ο επιπολασµός του άσθµατος είναι µεγαλύτερος στις γυναίκες σε σχέση µε τους άνδρες. Οι λόγοι αυτών των διαφορών δεν είναι απόλυτα διευκρινισµένοι. Το µέγεθος των πνευµόνων είναι µικρότερο στα άρρενα από ότι στα θήλεα κατά τη γέννηση, αλλά µεγαλύτερο στην ενήλικη ζωή, πολλοί ωστόσο µελετητές αποδίδουν τις διαφορές στον επιπολασµό και τη βαρύτητα του άσθµατος στις ορµονικές µεταβολές που συµβαίνουν στην εφηβεία [32, 33]. 2.2 Περιβαλλοντικοί Παράγοντες Υπάρχει κάποια επικάλυψη ανάµεσα στους περιβαλλοντικούς παράγοντες που επιβαρύνουν την πιθανότητα ανάπτυξης άσθµατος και σε εκείνους που προκαλούν ασθµατικά συµπτώµατα- παραδείγµατος χάρη τα επαγγελµατικά αντιγόνα κάνουν και τα δύο. Ωστόσο, υπάρχουν ορισµένοι παράγοντες που εκλύουν συµπτώµατα άσθµατος όπως η α- τµοσφαιρική ρύπανση και ορισµένα αλλεργιογόνα- που δεν έχουν απόλυτα συσχετισθεί µε την ανάπτυξη άσθµατος Αλλεργιογόνα Αν και τα ενδοοικιακά και εξωοικιακά αεροαλλεργιογόνα µπορεί να προκαλέσουν εξάρσεις άσθµατος, ο ειδικός τους ρόλος στην εµφάνιση του άσθµατος δεν είναι απόλυτα διευκρινισµένος. Πληθυσµιακές µελέτες έχουν δείξει ότι ευαισθητοποίηση στο άκαρι της σκόνης, στο τρίχω- µα της γάτας και του σκύλου και στο µύκητα Aspergillus είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για συµπτώµατα άσθµατος µέχρι την ηλικία των 3 χρόνων. Ωστόσο στα παιδιά, η σχέση µεταξύ της επαφής µε ένα αλλεργιογόνο και της ευαισθητοποίησης σε αυτό δεν είναι απλή. Εξαρτάται από το αλλεργιογόνο, τη δόση, τη διάρκεια της έκθεσης σε αυτό, την ηλικία του παιδιού και πιθανόν το γενετικό υπόστρωµα. Για ορισµένα αλλεργιογόνα, όπως αυτά που προέρχονται από τα ακάρεα της σκόνης και τις κατσαρίδες ο επιπολασµός της ευαισθητοποίησης φαίνεται να σχετίζεται άµεσα µε την έκθεση. Ωστόσο ενώ υπάρχουν δεδοµένα που υποδηλώνουν ότι η έκθεση στα αλλεργιογόνα του ακάρεως της σκόνης µπορεί να είναι αιτιολογικός παράγοντας για την ανάπτυξη ά- σθµατος, άλλες µελέτες αµφισβητούν αυτή τη συσχέτιση. 31

32 Η µόλυνση µε κατσαρίδες έχει αποδειχθεί σηµαντικός παράγοντας αλλεργικής ευαισθητοποίησης, ιδιαίτερα σε σπίτια στο κέντρο των µεγαλουπόλεων. Στην περίπτωση της γάτας και του σκύλου, ορισµένες επιδηµιολογικές µελέτες έχουν δείξει ότι πρώιµη έκθεση σ αυτά τα ζώα µπορεί να προστατεύσει το παιδί από την αλλεργική ευαισθητοποίηση ή την ανάπτυξη άσθµατος, ενώ άλλες υποστηρίζουν ότι τέτοιου είδους πρώιµη έκθεση µπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αλλεργικής ευαισθητοποίησης. Ο επιπολασµός του άσθµατος είναι χαµηλότερος σε παιδιά που µεγαλώνουν σε αγροκτήµατα, γεγονός που µπορεί να σχετίζεται µε την παρουσία ενδοτοξίνης στο περιβάλλον [23] Λοιµώξεις Κατά τη διάρκεια της βρεφικής ζωής ένας αριθµός ιών έχει συσχετισθεί µε την έναρξη του ασθµατικού φαινότυπου. Ο αναπνευστικός συγκυτιακός ιός (RSV) και ο ιός της παραινφλουένζας προκαλούν ποικιλία συµπτωµάτων συµπεριλαµβανόµενης και της βρογχιολίτιδας, που προσοµοιάζουν µε το άσθµα. Μακροχρόνιες προοπτικές µελέτες σε παιδιά µε τεκµηριωµένη διάγνωση RSV λοί- µωξης έδειξαν ότι περίπου 40% θα συνεχίσουν να έχουν συριγµό ή συ- µπτώµατα άσθµατος σε βάθος χρόνου στην παιδική ηλικία. Από την άλλη πλευρά τα δεδοµένα δείχνουν ότι ορισµένες λοιµώξεις του αναπνευστικού νωρίς κατά την έναρξη της ζωής, όπως η ιλαρά, αλλά ακό- µα και ο ίδιος ο RSV, µπορεί να προστατεύσουν από την ανάπτυξη ά- σθµατος. Τα δεδοµένα αυτά δεν επιτρέπουν την εξαγωγή συµπερασµάτων. Οι παρασιτικές λοιµώξεις γενικά δεν προστατεύουν έναντι του ά- σθµατος αλλά η λοίµωξη από νηµατοσκώληκες µπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο. Η υπόθεση της υγιεινής για το άσθµα προτείνει ότι έκθεση σε λοι- µώξεις κατά την πρώτη βρεφική ηλικία επηρεάζει την ανάπτυξη του α- νοσιακού συστήµατος ενός παιδιού προς ένα δρόµο «µη αλλεργικό», οδηγώντας σε µειωµένο κίνδυνο ανάπτυξης άσθµατος και άλλων αλλεργικών καταστάσεων. Παρότι η υπόθεση της υγιεινής συνεχίζει να ε- λέγχεται, ο µηχανισµός αυτός θα µπορούσε να εξηγήσει τους συσχετισµούς που έχουν παρατηρηθεί σχετικά µε τον αριθµό των µελών της οικογένειας, τη σειρά γέννησης, την παρακολούθηση παιδικού σταθµού και τον κίνδυνο εµφάνισης άσθµατος. Για παράδειγµα µικρά παιδιά µε 32

33 µεγαλύτερα αδέρφια καθώς και παιδιά που παρακολουθούν παιδικό σταθµό έχουν αυξηµένο κίνδυνο λοιµώξεων, αλλά χαίρουν προστασίας από την ανάπτυξη αλλεργικών νόσων στη µετέπειτα στη ζωή τους συ- µπεριλαµβανοµένου και του άσθµατος. Η αλληλεπίδραση µεταξύ ατοπίας και ιογενών λοιµώξεων φαίνεται να είναι µια πολύπλοκη σχέση, στην οποία η ατοπική κατάσταση µπορεί να επηρεάσει την απάντηση του κατώτερου αναπνευστικού στις ιογενείς λοιµώξεις, οι ιογενείς λοιµώξεις µε τη σειρά τους µπορούν να ε- πηρεάσουν την ανάπτυξη αλλεργικής ευαισθητοποίησης και αλληλεπιδράσεις µπορούν να συµβούν όταν άτοµα εκτίθενται ταυτόχρονα σε αλλεργιογόνα και ιούς [23] Επαγγελµατικά αλλεργιογόνα Επαγγελµατικό άσθµα ορίζεται εκείνο που προκαλείται µετά από έκθεση σε έναν παράγοντα που βρίσκεται στο εργασιακό περιβάλλον. Πάνω από 300 ουσίες έχουν συσχετισθεί µε το επαγγελµατικό άσθµα. Αυτές οι ουσίες περιλαµβάνουν έντονα αντιδραστικά µικροµόρια όπως τα ισοκυανίδια, ερεθιστικές ουσίες που µεταβάλλουν την βρογχική αντιδραστικότητα, γνωστά ανοσογόνα όπως άλατα λευκόχρυσου και πολύπλοκα βιολογικά παράγωγα φυτών και ζώων που διεγείρουν την παραγωγή της ολικής E ανοσοσφαιρίνης [23]. Το επαγγελµατικό άσθµα συµβαίνει κυρίως στους ενήλικες και είναι υπεύθυνο για το ένα δέκατο των περιπτώσεων άσθµατος στην παραγωγική ηλικία. Στις περισσότερες περιπτώσεις µεσολαβεί µια λανθάνουσα περίοδος µηνών ή και χρόνων από την έναρξη της έκθεσης µέχρι την εµφάνιση συµπτωµάτων άσθµατος. Ωστόσο οι παράγοντες που προδιαθέτουν κάποιους ανθρώπους και άλλους όχι να αναπτύσσουν επαγγελµατικό άσθµα δεν είναι απόλυτα κατανοητοί. Πολύ υψηλές συγκεντρώσεις εισπνεόµενων ερεθιστικών ουσιών µπορεί να προκαλέσουν συµπτώµατα άσθµατος ακόµη και σε µη ατοπικά άτοµα. Η ατοπία και το κάπνισµα µπορεί να αυξήσουν την ευαισθητοποίηση σε επαγγελµατικούς ερεθιστικούς παράγοντες, αλλά ο προληπτικός έλεγχος (screening) των εργαζοµένων για ατοπία δεν προσφέρει σηµαντικά πράγµατα για την πρόληψη του επαγγελµατικού άσθµατος [23] Καπνός τσιγάρου Ο καπνός του τσιγάρου σχετίζεται µε επιταχυνόµενη µείωση της πνευµονικής λειτουργίας στους ασθενείς µε άσθµα, αυξάνει τη σοβαρό- 33

34 τητα του άσθµατος, µπορεί να µειώσει την απάντηση στη θεραπεία µε εισπνεόµενα ή συστηµατικά στεροειδή και µειώνει την πιθανότητα ελέγχου του άσθµατος. Έκθεση σε καπνό τσιγάρου τόσο προγεννητικά όσο και στη βρεφική ηλικία σχετίζεται µε µετρήσιµες δυσµενείς επιδράσεις συµπεριλαµβανοµένου και του κινδύνου ανάπτυξης άσθµατος στη νεαρή παιδική ηλικία. Ωστόσο τα δεδοµένα για αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης αλλεργιών δεν είναι σαφή. Μελέτες πνευµονικής λειτουργίας αµέσως µετά τον τοκετό έδειξαν ότι το κάπνισµα της µητέρας στην εγκυµοσύνη έχει δυσµενή επίδραση στην ανάπτυξη του πνεύµονα. Επιπλέον τα βρέφη µητέρων καπνιστριών έχουν 4 φορές µεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν συριγµό τον πρώτο χρόνο της ζωής. Αντίθετα, µε βάση µετααναλύσεις, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία ότι το κάπνισµα της µητέρας στη διάρκεια της ε- γκυµοσύνης έχει κάποια επίδραση στην αλλεργική ευαισθητοποίηση. Το παθητικό κάπνισµα αυξάνει τη πιθανότητα λοιµώξεων του κατώτερου αναπνευστικού στην βρεφική και παιδική ηλικία [23] Ατµοσφαιρική ρύπανση Ο ρόλος της ατµοσφαιρικής ρύπανσης στην πρόκληση άσθµατος δεν είναι δεν είναι απόλυτα διευκρινισµένος. Τα παιδιά που µεγαλώνουν σε περιοχές µε έντονη µόλυνση έχουν µειωµένη πνευµονική λειτουργία, αλλά η σχέση της µείωσης αυτής µε την ανάπτυξη άσθµατος δεν είναι γνωστή. Επιδηµίες εξάρσεων άσθµατος έχει παρατηρηθεί να συµβαίνουν µε αυξηµένα επίπεδα ατµοσφαιρικής ρύπανσης και αυτό µπορεί να ο- φείλεται σε γενική αύξηση των µολυντών ή ειδικών αλλεργιογόνων στα οποία τα άτοµα είναι ευαισθητοποιηµένα. Παρόµοιες συσχετίσεις έχουν παρατηρηθεί σε σχέση µε τους µολυντές εσωτερικού χώρου π.χ. κάπνισµα και αναθυµιάσεις από καύσιµα βιοµάζας που χρησιµοποιούνται για τη θέρµανση και ψύξη, υγρασία και µόλυνση µε κατσαρίδες [23] ίαιτα Ο ρόλος του µητρικού θηλασµού στην ανάπτυξη άσθµατος έχει µελετηθεί εκτενώς και τα δεδοµένα αποκαλύπτουν ότι βρέφη που τρέφονται µε τροποποιηµένο γάλα αγελάδας ή πρωτεΐνη σόγιας έχουν πε- 34

35 ρισσότερες πιθανότητες ανάπτυξης συριγµού σε σύγκριση µε τα αποκλειστικά θηλάζοντα βρέφη. Επίσης, ορισµένα δεδοµένα υποστηρίζουν ότι συγκεκριµένα χαρακτηριστικά της δυτικής δίαιτας, όπως η αυξηµένη χρήση επεξεργασµένων τροφών, η µειωµένη κατανάλωση αντιοξειδωτικών (φρούτα και λαχανικά), η αυξηµένη κατανάλωση ω-6 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων (που βρίσκονται σε µαργαρίνες και φυτικά έλαια), η µειωµένη κατανάλωση ω-3 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων (που βρίσκονται στο λάδι ψαριού) ευθύνονται για την πρόσφατα παρατηρούµενη αύξηση του ε- πιπολασµού του άσθµατος και της ατοπικής νόσου [23]. 3. ΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΙΚΟΥ ΑΣΘΕ- ΝΟΥΣ Η τεκµηριωµένη διάγνωση του άσθµατος είναι βασική, εάν πρόκειται να δοθεί κατάλληλη θεραπεία. Τα συµπτώµατα του άσθµατος µπορεί να είναι διαλείποντα και η σπουδαιότητά τους να παραβλεφθεί από τον ασθενή αλλά και τον θεράποντα ιατρό ή επειδή είναι µη ειδικά να οδηγήσουν σε λανθασµένη διάγνωση (για παράδειγµα ασθµατική βρογχίτιδα, χρόνια αποφρακτική πνευµονοπάθεια). Αυτό είναι ιδιαίτερα συχνό στα παιδιά, όπου οι λανθασµένες διαγνώσεις διαφόρων µορφών βρογχίτιδας ή λαρυγγίτιδας- λαρυγγοτραχειοβρογχίτιδας οδηγούν σε ακατάλληλες θεραπείες [34]. Χωρίς κάποιο απόλυτο διαγνωστικό τεστ για το άσθµα, πέντε α- ντιπροσωπευτικά κριτήρια χρησιµοποιούνται για τη διάγνωση του ά- σθµατος στα παιδιά (πίνακας 4) [35]. Πίνακας 4. Κριτήρια διάγνωσης άσθµατος (35) Υποτροπιάζων βήχας και ο συριγµός Αποκλεισµός άλλων αιτιών βήχα και συριγµού Παρουσία παραγόντων κινδύνου για την ανάπτυξη άσθµατος Βελτίωση µε την αντιασθµατική αγωγή Επιβεβαιωτικά ευρήµατα στη φυσική εξέταση ή/ και στα διαγνωστικά τεστ 35

36 3.1 Ιατρικό ιστορικό Τα πιο συχνά συµπτώµατα του άσθµατος είναι βήχας και συριγµός που µπορεί να καταλήξουν σε συσφιγκτικό αίσθηµα στο στήθος, δύσπνοια, µε ταχύπνοια και εισολκές. Τα συµπτώµατα του άσθµατος µπορεί να χειροτερεύουν στον ύπνο, εµφανίζουν τυπικά ηµερήσια διακύµανση µε επιδείνωση των συµπτωµάτων το βράδυ και νωρίς το πρωί. Εποχιακή κατανοµή συµπτωµάτων ή παρουσία συµπτωµάτων καθ όλη τη διάρκεια του χρόνου µε εποχιακή επιδείνωση καθώς και θετικό οικογενειακό ιστορικό άσθµατος ή ατοπίας παραπέµπουν στη διάγνωση άσθµατος. Τα συµπτώµατα του άσθµατος επίσης συχνά πυροδοτούνται και επιδεινώνονται από κοινές δραστηριότητες (άσκηση, έ- ντονο γέλιο, υπεραερισµός) και έκθεση σε ερεθιστικούς παράγοντες (καπνός τσιγάρου, ατµοσφαιρική ρύπανση, καύση ξύλων, προϊόντα καθαρισµού, αρώµατα, κρύος αέρας), καθώς και µετά από έκθεση σε συγκεκριµένα αεροαλλεργιογόνα στα οποία υπάρχει υπερευαισθησία. Συνηθισµένες καταστάσεις που µπορούν να εµφανιστούν µε υποτροπιάζοντα επεισόδια βήχα και συχνά συνυπάρχουν µε το άσθµα είναι η αλλεργική ρινίτιδα, η παραρρινοκολπίτιδα, η γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση, η µεταλοιµώδης λαρυγγοτραχειοβρογχίτιδα (π.χ. µετά από κοκκύτη) [35]. 3.2 Κλινική εξέταση Τα συµπτώµατα του άσθµατος είναι µεταβλητά και γι αυτό η φυσική εξέταση του αναπνευστικού µπορεί να είναι φυσιολογική. Το πιο συνηθισµένο εύρηµα είναι ο συριγµός στην ακρόαση που επιβεβαιώνει την απόφραξη της ροής του αέρα. Ωστόσο σε ορισµένους ανθρώπους µε άσθµα ο συριγµός µπορεί να απουσιάζει ή να ανευρίσκεται µόνο ό- ταν το άτοµο εκπνέει βίαια, ακόµη και όταν υπάρχει σηµαντική απόφραξη της ροής του αέρα. Σε σοβαρές κρίσεις άσθµατος είναι δυνατόν να µην υπάρχει συριγµός εξαιτίας της πολύ µειωµένης εισόδου του αέρα στους πνεύµονες. Οι ασθενείς σ αυτή την κατάσταση έχουν συνήθως άλλα κλινικά σηµεία που αντανακλούν την έξαρση και τη σοβαρότητα του άσθµατος, όπως η κυάνωση, ο λήθαργος, η δυσκολία στο σχηµατισµό προτάσεων, η ταχυκαρδία, η υπερέκπτυξη του θώρακα, η χρήση επικουρικών µυών, και οι εισολκές των µεσοπλευρίων [34]. Στο τακτικό ιατρείο η κλινική εξέταση µπορεί να είναι χρήσιµη για τη διαπίστωση άλλων παραγόντων που µπορεί να επιδεινώσουν το άσθµα, όπως η αλλεργική ρινίτιδα και η παραρρινοκολπίτιδα [36]. 36

37 Στο ιατρείο, στη διάρκεια της κλινικής εκτίµησης, συχνά θα πρέπει να στηριχθεί κανείς στο ιατρικό ιστορικό και στις διάφορες µορφές της νόσου για να υποστηρίξει µια πιθανή διάγνωση άσθµατος, µιας και τα περισσότερα παιδιά είναι σχετικά συµπτωµατικά και χωρίς σηµεία από την κλινική εξέταση, εκτός και αν πρόκειται για ανεπαρκώς ελεγχόµενο άσθµα και ο ασθενής βρίσκεται σε έξαρση [34]. 3.3 οκιµασίες για τη διάγνωση και την παρακολούθηση του ά- σθµατος [34] 37

38 3.3.1 Μετρήσεις της πνευµονικής λειτουργίας Η διάγνωση του άσθµατος συνήθως στηρίζεται στην παρουσία χαρακτηριστικών συµπτωµάτων. Ωστόσο, η µέτρηση της πνευµονικής λειτουργίας και ιδιαίτερα η επίδειξη αντιστρεπτότητας των ανωµαλιών της πνευµονικής λειτουργίας ενισχύουν σηµαντικά τη διάγνωση. Είναι γνωστό ότι οι ασθενείς µε άσθµα έχουν συχνά φτωχή αναγνώριση των συµπτωµάτων τους και υποεκτίµηση της σοβαρότητας τους, ιδιαίτερα όταν πρόκειται για µακροχρόνιο άσθµα. Επίσης η εκτίµηση συµπτωµάτων από τον κλινικό γιατρό, όπως η δύσπνοια και ο συριγµός, µπορεί να είναι ανακριβής. Με τη µέτρηση της πνευµονικής λειτουργίας εκτιµούµε τη σοβαρότητα της απόφραξης της ροής του αέρα, την αντιστρεπτότητα και τη µεταβλητότητα της και ενδέχεται να έχουµε επιβεβαίωση της διάγνωσης του άσθµατος. Παρότι οι µετρήσεις της πνευµονικής λειτουργίας δεν σχετίζονται ισχυρά µε τα συµπτώµατα ή άλλες µετρήσεις ελέγχου του άσθµατος, ούτε στους ενήλικες ούτε και στα παιδιά, οι µετρήσεις αυτές παρέχουν συµπληρωµατικές πληροφορίες σχετικά µε διαφορετικές όψεις ελέγχου του άσθµατος. Υπάρχουν διάφορες µέθοδοι για την εκτίµηση της απόφραξης της ροής του αέρα, αλλά δύο µέθοδοι χρησιµοποιούνται ευρύτατα σε ασθενείς µεγαλύτερους των 5 χρόνων. Αυτές είναι η σπιροµετρία, ιδιαίτερα η µέτρηση του βίαια εκπνεόµενου όγκου αέρα στο 1 ο δευτερόλεπτο (FEV 1 ) και η βίαιη εκπνευστική ζωτική χωρητικότητα (FVC), καθώς και η µέτρηση της µέγιστης εκπνευστικής ροής (PEF). Οι προβλεπόµενες τιµές για τις FEV 1, FVC και PEF ανάλογα µε την ηλικία το φύλο και το ύψος του ατόµου, έχουν ορισθεί µε πληθυσµιακές µελέτες. Ελληνικά δεδοµένα για την πνευµονική λειτουργία του φυσιολογικού παιδιού καταγράφηκαν από τον καθηγητή Β. Αϊβάζη [37]. Οι τιµές αυτές αναφοράς συνεχώς ανανεώνονται και µε εξαίρεση την PEF όπου το εύρος των προβλεπόµενων τιµών είναι πολύ ευρύ, είναι χρήσιµες να εκτιµήσει κανείς αν µια δεδοµένη τιµή είναι παθολογική ή φυσιολογική. Οι όροι αντιστρεπτότητα και διακύµανση αναφέρονται σε αλλαγές των συµπτωµάτων που συνοδεύονται από αλλαγές στην απόφραξη της ροής του αέρα που συµβαίνουν είτε αυτόµατα είτε µετά από θεραπεία. όρος αντιστρεπτότητα γενικά αναφέρεται σε γρήγορες βελτιώσεις της FEV 1 ή της PEF, που µετριούνται σε λεπτά µετά από εισπνοή ενός βρογχοδιασταλτικού ταχείας δράσης για παράδειγµα µg σαλβουταµόλης- ή πιο µόνιµη βελτίωση σε µέρες ή βδοµάδες µετά την 38

39 έναρξη αποτελεσµατικής αντιφλεγµονώδους θεραπείας όπως τα εισπνεόµενα στεροειδή. Η διακύµανση αναφέρεται στη βελτίωση ή επιδείνωση των συ- µπτωµάτων ή της πνευµονικής λειτουργίας που συµβαίνει κατά τον χρόνο παρακολούθησης. Η διακύµανση αυτή µπορεί να παρατηρείται κατά τη διάρκεια µιας µέρας και τότε αναφερόµαστε σε ηµερήσια διακύ- µανση, από µέρα σε µέρα, από µήνα σε µήνα ή κατά εποχές. Από το ιστορικό, η διαπίστωση της διακύµανσης των συµπτωµάτων αποτελεί βασικό συστατικό της διάγνωσης του άσθµατος. Επιπλέον, η παρακολούθηση της διακύµανσης συµπτωµάτων και µετρήσεων αποτελεί µέρος της παρακολούθησης του άσθµατος. Η σπιροµετρία είναι η συνιστώµενη µέθοδος µέτρησης της απόφραξης των αεροφόρων οδών και της αντιστρεπτότητας ώστε να τεθεί η διάγνωση του άσθµατος. Οι µετρήσεις της FEV 1 και της FVC γίνονται µε το σπιρόµετρο κατά τη διάρκεια µιας µέγιστης εκπνευστικής προσπάθειας. Επίσηµες οδηγίες για τη διενέργεια σπιροµέτρησης έχουν δηµοσιευτεί [38-40]. Η αντιστρεπτότητα της FEV 1 που υποδηλώνει διάγνωση του άσθµατος είναι γενικά αποδεκτή ως µεγαλύτερη ή ίση του 12% ή µεγαλύτερη ή ίση των 200ml σε σχέση µε τις τιµές πριν τη χορήγηση του βρογχοδιασταλτικού. Ωστόσο οι περισσότεροι ασθενείς µε άσθµα δεν θα επιδείξουν αντιστρεπτότητα σε κάθε εκτίµηση στο ιατρείο, ειδικά αυτοί που βρίσκονται σε θεραπευτική αγωγή µε αποτέλεσµα τα τεστ να έχουν χαµηλότερη ευαισθησία. Συνιστώνται επαναλαµβανόµενες µετρήσεις σε διαδοχικές επισκέψεις. Η σπιροµέτρηση δίνει αποτελέσµατα που µπορούν να αναπαραχθούν αλλά είναι εξαρτώµενα από την προσπάθεια. Γι αυτό το λόγο οι ασθενείς πρέπει να εκπαιδεύονται στην εκτέλεση µιας βίαιης εκπνευστικής προσπάθειας και να καταγράφεται η υψηλότερη τιµή από 3 επαναλαµβανόµενες προσπάθειες. Καθώς έχουν παρατηρηθεί εθνολογικές διαφορές στις τιµές των σπιροµετρήσεων πρέπει να χρησιµοποιεί κανείς τις προβλεπόµενες εξοµοιώσεις. Το φυσιολογικό εύρος τιµών είναι ευρύ και οι προβλεπόµενες τιµές είναι λιγότερο αξιόπιστες στα νεαρά (<20 χρ) και τα ηλικιωµένα άτοµα (>70 χρ). Καθώς πολλές ασθένειες των πνευµόνων προκαλούν ελάττωση της FEV 1, ένας χρήσιµος δείκτης απόφραξης των αεραγωγών είναι το πηλίκο FEV 1 προς FVC. Το πηλίκο FEV 1 /FVC είναι φυσιολογικά µεγαλύτερο από 0.75 ή 0.80, και πιθανά µεγαλύτερο από 0.90 στα παιδιά. Οποιαδήποτε τιµή κάτω από αυτές δηλώνει απόφραξη των αεραγωγών. 39

40 Οι µετρήσεις της µέγιστης εκπνευστικής ροής (PEF) γίνονται µε το ροόµετρο το οποίο µπορεί να είναι σηµαντικό βοήθηµα τόσο στη διάγνωση όσο και στην παρακολούθηση του άσθµατος. Τα ροόµετρα είναι σχετικά ανέξοδα, φορητά, πλαστικά όργανα µέτρησης και είναι ιδανικά για χρήση από τους ασθενείς στο σπίτι για καθηµερινή αντικειµενική ε- κτίµηση της απόφραξης των αεραγωγών. Ωστόσο, οι τιµές της PEF τόσο στους ενήλικες όσο και στα παιδιά έχουν µεγάλη διακύµανση τιµών και δεν αντιστοιχούν µε τις άλλες µετρήσεις της πνευµονικής λειτουργίας, όπως είναι η FEV 1. Η PEF µπορεί να υποεκτιµά το βαθµό της πνευµονικής απόφραξης, ειδικά καθώς η απόφραξη των αεραγωγών και η παγίδευση του αέρα στους πνεύµονες επιδεινώνονται. Επειδή οι τιµές της PEF που παίρνονται µε διαφορετικά ροόµετρα ποικίλουν και το εύρος των φυσιολογικών τιµών είναι πολύ µεγάλο, οι τιµές της PEF θα πρέπει να συγκρίνονται µε την καλύτερη τιµή του ίδιου του ασθενούς χρησιµοποιώντας το δικό του ροόµετρο. Η προηγούµενη καλύτερη τιµή συνήθως εξασφαλίζεται όταν ο ασθενής είναι ασυµπτωµατικός ή σε πλήρη αγωγή και χρησιµοποιείται σαν τιµή αναφοράς για να παρακολουθούνται οι επιδράσεις που έχουν οι αλλαγές της θεραπείας στον ασθενή [34]. Η καθηµερινή παρακολούθηση της PEF αµφισβητείται ε- πίσης, διότι η συµµόρφωση για την καταγραφή των τιµών σε ηµερολόγιο είναι συχνά µικρή και ψευδείς τιµές καταγράφονται εκ των υστέρων πριν από την επίσκεψη στο γιατρό [36]. Προσεκτικές οδηγίες απαιτούνται ώστε να µετριέται αξιόπιστα η PEF επειδή οι µετρήσεις της είναι εξαρτώµενες από την προσπάθεια. Πιο συχνά η PEF µετριέται νωρίς το πρωί πριν τη χορήγηση της θεραπείας, όταν οι τιµές είναι κοντά στο χαµηλότερο σηµείο και αργά το βράδυ όταν οι τιµές είναι συνήθως υψηλότερες. Η παρακολούθηση της PEF είναι πολύτιµη σε ορισµένους ασθµατικούς ασθενείς και µπορεί να είναι χρήσιµη: 1. Για να επιβεβαιώσει τη διάγνωση του άσθµατος. Παρότι η σπιροµέτρηση είναι η προτιµώµενη µέθοδος για την καταγραφή της απόφραξης των αεραγωγών, αύξηση τη PEF κατά 60L/min (ή 20% ή και περισσότερο από την αντίστοιχη τιµή πριν τη βρογχοδιαστολή) µετά τη χορήγηση εισπνεόµενου βρογχοδιασταλτικού, ή ηµερήσια διακύ- µανση µεγαλύτερη του 20% (ή περισσότερο του 10% αν πρόκειται για µετρήσεις 2 φορές την ηµέρα) υποδηλώνει τη διάγνωση του ά- σθµατος. 40

41 2. Για να βελτιώσει τον έλεγχο του άσθµατος ιδιαίτερα σε ασθενείς µε φτωχή αντίληψη των συµπτωµάτων τους. Έχει διαπιστωθεί ότι τα σχέδια δράσης στο άσθµα που για την αντιµετώπιση των εξάρσεων, περιλαµβάνουν παρακολούθηση των συµπτωµάτων και της PEF, από τον ίδιο τον ασθενή, βελτιώνουν την πρόγνωση του άσθµατος. 3. Για να αναγνωρίσει περιβαλλοντικές (και εργασιακές) αιτίες πρόκλησης συµπτωµάτων άσθµατος. Ο ασθενής θα πρέπει να µετρά την PEF καθηµερινά ή και πολλές φορές την ηµέρα σε περιόδους έκθεσης σε ύποπτους παράγοντες κινδύνου στο σπίτι, ή και στον εργασιακό χώρο, ή κατά τη διάρκεια της άσκησης, ή άλλων δραστηριοτήτων που µπορεί να προκαλέσουν συµπτώµατα καθώς και κατά τη διάρκεια περιόδων που δεν εκτίθεται στους προαναφερόµενους παράγοντες Μέτρηση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας 41

42 Σε ασθενείς που τα συµπτώµατα τους είναι συµβατά µε άσθµα αλλά έχουν φυσιολογική σπιροµέτρηση, η µέτρηση της αντιδραστικότητας των βρόγχων σε άµεσες µεθόδους πρόκλησης, όπως η εισπνεόµενη µεταχολίνη και ισταµίνη ή έµµεσες µεθόδους πρόκλησης όπως η δοκι- µασία κόπωσης ή η εισπνεόµενη µαννιτόλη µπορεί να βοηθήσουν να τεθεί η διάγνωση του άσθµατος. Οι µετρήσεις της βρογχικής αντιδραστικότητας αντανακλούν την «ευαισθησία» των αεραγωγών σε παράγοντες που µπορούν να προκαλέσουν συµπτώµατα άσθµατος (εκλυτικοί παράγοντες) και τα αποτελέσµατα των δοκιµασιών συνήθως εκφράζονται ως συγκέντρωση ή δόση της ουσίας που προκαλεί την πτώση της FEV 1 που έχει ορισθεί (συνήθως 20%) (σχήµα 1) [34]. Σχήµα 1. Mέτρηση της βρογχικής αντιδραστικότητας* * Βρογχική αντιδραστικότητα στην εισπνεόµενη µεταχολίνη ή ισταµίνη σε φυσιολογικό άτοµο και σε ασθµατικούς µε ήπια, µέτρια και σοβαρή βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Οι ασθµατικοί έχουν αυξηµένη ευαισθησία και αυξηµένη µέγιστη βρογχοσυσπαστική απάντηση στην ερεθιστική ουσία. Η απάντηση συνήθως εκφράζεται ως συγκέντρωση της ουσίας που προκαλεί πτώση της FEV 1 κατά 20% (PC 20 ). 42

43 Για παράδειγµα, χρησιµοποιώντας σταδιακά αυξανόµενες δόσεις εισπνεόµενης µεταχολίνης η βρογχική υπεραντιδραστικότητα επιδεικνύεται, όταν µια ιδιαίτερα χαµηλή δόση µεταχολίνης προκαλεί πτώση της FEV 1 >/= 20% από την τιµή αναφοράς. Η χρήση των δοκιµασιών πρόκλησης είναι περιορισµένη για τον γενικό γιατρό. Η δοκιµασία κόπωσης (αερόβια άσκηση ή τρέξιµο για 6-8 λεπτά) µπορεί να αναγνωρίσει τα άτοµα που παρουσιάζουν βρογχόσπασµο στην άσκηση. Η αντίδραση των αεραγωγών µη ασθµατικών ατόµων στην άσκηση είναι να αυξήσουν τους λειτουργικούς όγκους και να βελτιώσουν την FEV 1 ελαφρά (5%-10%), ενώ η άσκηση στα ασθµατικά παιδιά µε µη ελεγχόµενο άσθµα µπορεί να προκαλέσει απόφραξη των αεραγωγών µε αποτέλεσµα πτώση της FEV 1 κατά 15% τουλάχιστον, στη διάρκεια ή µετά την άσκηση. Η έναρξη του βρογχόσπασµου µετά από άσκηση συµβαίνει συνήθως στα 15 πρώτα λεπτά µετά από πολύ ενεργητική άσκηση και µπορεί να υποχωρήσει αυτόµατα µετά από λεπτά. Η δοκιµασία κόπωσης µπορεί να επιφέρει σοβαρή έξαρση άσθµατος σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Γι αυτό θα πρέπει να γίνεται πολύ προσεκτική επιλογή των ασθενών για τη δοκιµασία κόπωσης και να υπάρχει ετοιµότητα για την αντιµετώπιση σοβαρών κρίσεων άσθµατος στη διάρκεια της δοκιµασίας [35]. Αυτή η αστάθεια στην πνευµονική λειτουργία είναι πιθανόν να αντανακλά τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα-άλλο ένα χαρακτηριστικό του άσθµατος. Οι δοκιµασίες βρογχικής πρόκλησης µπορεί να είναι χρήσιµες όχι µόνο για τη διάγνωση του άσθµατος αλλά και για την εκτίµηση της σοβαρότητάς του και την καλύτερη αντιµετώπιση του. Ο βαθµός της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας συµβαδίζει εν µέρει µε τη σοβαρότητα του άσθµατος και τη φλεγµονή των αεραγωγών. Οι δοκιµασίες αυτές είναι ευαίσθητες για τη διάγνωση του άσθµατος αλλά έχουν περιορισµένη ειδικότητα. Αυτό σηµαίνει ότι ένα αρνητικό τεστ µπορεί να είναι χρήσιµο για να αποκλεισθεί η διάγνωση του επίµονου άσθµατος σε ασθενή που δεν λαµβάνει εισπνεόµενα στεροειδή, αλλά ένα θετικό τεστ δεν σηµαίνει πάντοτε ότι ο ασθενής έχει άσθµα. Αυτό συµβαίνει διότι υπεραντιδραστικότητα των βρόγχων έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς µε αλλεργική ρινίτιδα και σε αυτούς που η απόφραξη στη ροή του αέρα προκαλείται από άλλες καταστάσεις εκτός του άσθµατος όπως η κυστική ίνωση, οι βρογχιεκτασίες και η χρόνια αποφρακτική νόσος των πνευµόνων. 43

44 3.3.3 Μη παρεµβατικοί δείκτες φλεγµονής των αεροφόρων οδών Η εκτίµηση της φλεγµονής των αεροφόρων οδών που σχετίζεται µε το άσθµα µπορεί να γίνει µε εξέταση πτυέλων, που έχουν παραχθεί είτε αυτόµατα είτε µετά από πρόκληση µε υπέρτονο φυσιολογικό ορό, για ηωσινοφιλική ή ουδετεροφιλική φλεγµονή. Επιπρόσθετα, τα επίπεδα του εκπνεόµενου µονοξειδίου του αζώτου (FeNO) και του εκπνεόµενου µονοξειδίου του άνθρακα (FeCO) έχουν προταθεί ως οι µη παρεµβατικοί δείκτες φλεγµονής των αεραγωγών στο άσθµα. Τα επίπεδα του εκπνεόµενου µονοξειδίου του αζώτου είναι αυξηµένα σε ανθρώπους µε άσθµα (που δεν βρίσκονται σε θεραπεία µε εισπνεόµενα στεροειδή) σε σχέση µε ανθρώπους που δεν πάσχουν από άσθµα, ωστόσο τα ευρή- µατα αυτά δεν είναι ειδικά για το άσθµα. Ούτε τα ηωσινόφιλα στα πτύελα, ούτε το εκπνεόµενο µονοξείδιο του αζώτου έχουν µελετηθεί προδροµικά ως επιβοηθητικά της διάγνωσης του άσθµατος, αλλά µελετάται η χρήση τους στον καθορισµό της βέλτιστης θεραπείας Προσδιορισµός της αλλεργικής κατάστασης Καθώς υπάρχει µια ισχυρή συσχέτιση µεταξύ άσθµατος και αλλεργικής ρινίτιδας, η παρουσία αλλεργιών και ιδιαίτερα αλλεργικής ρινίτιδας αυξάνει την πιθανότητα της διάγνωσης του άσθµατος σε ασθενείς µε συµπτώµατα από το αναπνευστικό. Ακόµη, η παρουσία αλλεργιών στους ασθµατικούς ασθενείς (που προσδιορίζεται από θετικές δερµατικές δοκιµασίες νυγµού και αυξηµένα επίπεδα ειδικών IgE αντισωµάτων στον ορό του ασθενούς), µπορεί να οδηγήσει στην αναγνώριση παραγόντων κινδύνου που προκαλούν συµπτώµατα άσθµατος, σε ατοµικό επίπεδο. Οι δερµατικές δοκιµασίες σε αεροαλλεργιογόνα, αποτελούν το κύριο διαγνωστικό εργαλείο για την εκτίµηση της αλλεργικής κατάστασης του ατόµου. Είναι απλές, σύντοµες στην εκτέλεσή τους, έχουν χαµηλό κόστος και υψηλή ευαισθησία. Αποτελέσµατα από ρινικές δοκιµασίες πρόκλησης έδειξαν στενή συσχέτιση µε τις δερµατικές δοκιµασίες [41], όπως επίσης δείχνουν και τα αποτελέσµατα των βρογχικών δοκιµασιών πρόκλησης όταν συµπεριλαµβάνεται ο επιπρόσθετος παράγοντας της µη ειδικής βρογχικής υπεραντιδραστικότητας στην ισταµίνη [42]. Ωστόσο, όταν δε γίνονται σωστά, οι δερµατικές δοκιµασίες µπορεί να οδηγήσουν σε ψευδώς θετικά ή ψευδώς αρνητικά αποτελέσµατα. Η µέτρηση των ειδικών IgE αντισωµάτων δεν υπερέχει σε αξιοπιστία από τα δερµατικά τεστ και κοστίζει πολύ περισσότερο. Ο κύριος 44

45 περιορισµός των µεθόδων εκτίµησης της αλλεργικής κατάστασης είναι το γεγονός ότι ένα θετικό αποτέλεσµα δεν σηµαίνει υποχρεωτικά ότι η νόσος είναι αλλεργικής φύσης ή ότι αυτό προκαλεί άσθµα, καθώς µερικά άτοµα έχουν ειδικά IgE αντισώµατα χωρίς καθόλου συµπτώµατα. Το ιστορικό του ασθενούς θα επιβεβαιώσει την έκθεση σε σχετικό παράγοντα και τη συσχέτιση του µε συµπτώµατα. Η µέτρηση της ολικής IgE ανοσοσφαιρίνης στον ορό δεν προσφέρει σηµαντικά ως διαγνωστικό τεστ για την ατοπία [34]. 3.4 Εκτίµηση βαρύτητας και ελέγχου του άσθµατος Βαρύτητα του άσθµατος Στην πρώτη επίσκεψη του ασθενούς πρέπει καθορίσουµε το βαθ- µό της σοβαρότητας του άσθµατος. Οι προηγούµενες δηµοσιεύσεις της Επιστηµονικής Εταιρείας Παγκόσµια Πρωτοβουλία για το Άσθµα» GINA (Global Initiative for Asthma) κατατάσσανε το άσθµα ως προς τη βαρύτητα του µε βάση τα συµπτώµατα, το βαθµό απόφραξης και τη διακύµανση της πνευµονικής λειτουργίας, σε τέσσερις κατηγορίες: διαλείπον, ήπιο επίµονο, µέτριο επίµονο και σοβαρό επίµονο (πίνακας 5) [35]. Η κατάταξη του άσθµατος ως προς τη σοβαρότητά του είναι χρήσιµη στην αρχική εκτίµηση του ασθενούς, για να παρθούν αποφάσεις για την περαιτέρω αντιµετώπιση. Είναι ωστόσο σηµαντικό να αναγνωρίσει κανείς, ότι η βαρύτητα του άσθµατος περιλαµβάνει και την σοβαρότητα της νόσου και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Έτσι το άσθµα 45

46 µπορεί να εµφανισθεί µε σοβαρά συµπτώµατα και απόφραξη της πνευ- µονικής λειτουργίας και να χαρακτηρισθεί ως σοβαρό επίµονο άσθµα στην πρώτη εκτίµηση, αλλά να απαντήσει πλήρως στη θεραπεία και µετά να χαρακτηρισθεί ως µέτριο επίµονο άσθµα [34]. Η Εταιρεία GINA για να βοηθήσει περισσότερο τον κλινικό πρόσθεσε έναν οδηγό εκτίµησης της βαρύτητας αφού ο ασθενής έχει λάβει την κατάλληλη µακροχρόνια αντιφλεγµονώδη θεραπεία (πίνακας 6) [36]. Επιπρόσθετα, η βαρύτητα δεν είναι αµετάβλητη σε κάθε ασθενή αλλά µπορεί να µεταβάλλεται µετά από µήνες ή τα χρόνια, καθώς οι περιβαλλοντικοί παράγοντες αλλάζουν και όπως προαναφέραµε η α- πάντηση του ασθενούς στη θεραπεία να επηρεάσει τις κλινικές εκδηλώσεις της νόσου. Υπάρχουν πολλές µελέτες που δείχνουν ότι η εκτίµηση της βαρύτητας του άσθµατος δεν είναι ικανοποιητική στην κλινική πράξη. Έχει αναφερθεί ότι υπάρχει έλλειψη συσχέτισης ανάµεσα στην πνευµονική λειτουργία και τα συµπτώµατα [43, 44], πτωχή συµφωνία της σπιροµέτρησης στο σπίτι και µε άλλους δείκτες ενεργότητας της νόσου [45], καθώς και περιορισµένη αναπαραγωγιµότητα διαγνώσεων µεταξύ των ειδικών παιδοπνευµονολόγων όσον αφορά την κατάταξη βαρύτητας του άσθµατος [46]. Εξαιτίας όλων αυτών των ζητηµάτων η κατάταξη του άσθµατος ως προς τη βαρύτητα στον πίνακα 5 βασίζεται περισσότερο σε γνώµες ειδικών παρά σε δεδοµένα και δε συνιστάται πλέον σα βάση για µετέπειτα αποφάσεις που αφορούν τη θεραπεία. Μπορεί όµως να διατηρεί την αξία της ως ένα αντιπροσωπευτικό εργαλείο για τον χαρακτηρισµό ο- µάδων ασθµατικών ασθενών που δεν είναι σε θεραπεία µε εισπνεόµενα στεροειδή, για την εισαγωγή τους σε µελέτες άσθµατος. Ο κύριος περιορισµός της κατάταξης αυτής είναι η πτωχή της προγνωστική αξία ως προς τη θεραπεία που θα χρειασθεί και ως προς την απάντηση του α- σθενούς στη θεραπεία. Σ αυτό περισσότερο βοηθά η περιοδική παρακολούθηση του ελέγχου του άσθµατος [34]. 46

47 Πίνακας 5. Αρχική κατάταξη βαρύτητας άσθµατος* [35] Σοβαρό επίµονο Μέτριο επίµονο Ήπιο επίµονο ιαλείπον Μέρες µε συµπτώµατα Νύχτες µε συµπτώµατα Εξάρσεις Συνεχή Συχνά Σύντοµες Καθηµερινά >2µέρες/εβδ. αλλά όχι καθηµερινά </=2 µέρες/ εβδοµάδα >1νύχτα/ εβδοµάδα >2 νύχτες το µήνα </=2 νύχτες το µήνα Εξάρσεις µπορεί να επηρεάσουν δραστηριότητα & ύπνο Εξάρσεις µπορεί να επηρεάσουν δραστηριότητα & ύπνο FEV1 ή PEF </=60% προβλεπ 60-80% ιακύ- µανση PΕF ή FEV1 >30% (µέρα µε τη µέρα) >30% >/=80% <20-30% Συχνές >/=80% <20% * Κατάταξη βασισµένη στα κλινικά συµπτώµατα πριν την έναρξη θεραπείας. Το πιο σοβαρό χαρακτηριστικό καθορίζει την κατάταξη βαρύτητας στον ασθενή. Πίνακας 6. Κατάταξη βαρύτητας του άσθµατος µετά την έναρξη θεραπείας [36] Συµπτώµατα συµβατά µε Λαµβάνει θεραπεία βήµατος 1; Λαµβάνει θεραπεία βήµατος 2 ; Λαµβάνει θεραπεία βήµατος 3 ; ιαλείπον βήµα 1 ιαλείπον Ήπιο επίµονο Μέτριο επίµονο Ήπιο επίµονο βήµα 2 Ήπιο επίµονο Μέτριο επίµονο Σοβαρό επίµονο Μέτριο επίµονο βήµα 3 Μέτριο επίµονο Σοβαρό επίµονο Σοβαρό επίµονο Σοβαρό επίµονο βήµα 4 Σοβαρό επίµονο Σοβαρό επίµονο Σοβαρό επίµονο 47

48 3.4.2 Έλεγχος του άσθµατος Ο έλεγχος του άσθµατος µπορεί να ορισθεί µε διάφορους τρόπους. Γενικά, ο όρος έλεγχος µπορεί να υποδεικνύει την πρόληψη της νόσου ή ακόµα και την θεραπεία. Ωστόσο, στο άσθµα, όπου καµιά από αυτές τις επιλογές δεν είναι απόλυτη, ο όρος αναφέρεται στον έλεγχο των εκδηλώσεων της νόσου. Θεωρητικά αυτό θα πρέπει να ισχύει όχι µόνο για τις κλινικές εκδηλώσεις αλλά και για τους εργαστηριακούς δείκτες φλεγµονής και τα παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά στοιχεία της νόσου επίσης. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η ελάττωση της φλεγµονής µε την προληπτική θεραπεία επιτυγχάνει και κλινικό έλεγχο, αλλά επειδή εξετάσεις όπως η ενδοβρογχική βιοψία, η µέτρηση των ηωσινόφιλων στα πτύελα και το εκπνεόµενο µονοξείδιο του αζώτου γενικά δεν είναι εύκολα διαθέσιµες ή/ και έχουν υψηλό κόστος, συνιστάται η θεραπεία να στοχεύει στον έλεγχο των κλινικών εκδηλώσεων της νόσου, συµπεριλαµβανοµένης και της παθολογίας της πνευµονικής λειτουργίας. Όπως προαναφέρθηκε, οι παράµετροι της πνευµονικής λειτουργίας που χρησιµοποιούνται ευρέως στις κλινικές µελέτες για την εκτίµηση της αποτελεσµατικότητας µιας αγωγής, είναι ο βίαια εκπνεόµενο όγκος αέρα στο 1 ο δευτερόλεπτο (FEV1) και η µέγιστη εκπνευστική ροή (PEF). Ωστόσο οι παράµετροι αυτοί εστιάζουν περισσότερο στους µεγαλύτερους αεραγωγούς και γι αυτό δεν εκπροσωπούν επαρκώς την παθοφυσιολογία στους µικρούς αεραγωγούς. Παρότι δεν υπάρχει καθολικός ορισµός, ο έλεγχος του άσθµατος γενικά θεωρείται ότι αντικατοπτρίζει την ενεργότητα της νόσου, όπως υποδηλώνεται από τη διακύµανση των συµπτωµάτων και το βαθµό που επηρεάζουν τη δραστηριότητα, εµποδίζουν τον ύπνο, ή απαιτούν την ανακουφιστική χρήση β2-διεγερτών [47]. Κλινικοί συσχετισµοί του άσθµατος, ιδιαίτερα οι ε- ξάρσεις των συµπτωµάτων, η νυχτερινή επιδείνωση και τα συµπτώµατα που προκαλούνται µε την άσκηση µπορεί να αντικατοπτρίζουν µε µεγαλύτερη ακρίβεια τη λειτουργία των µικρών αεραγωγών [48]. Ο πίνακας 7 βασίζεται σε τρέχουσες απόψεις των ειδικών και δεν έχει σταθµιστεί, δείχνει όµως τα κύρια χαρακτηριστικά του καλά ελεγχό- µενου, του µερικά ελεγχόµενου και του µη ελεγχόµενου άσθµατος, Πλήρης έλεγχος του άσθµατος επιτυγχάνεται συνήθως µε τη θεραπεία, ο στόχος της οποίας πρέπει να είναι η επίτευξη και η διατήρηση ελέγχου για µακρές περιόδους µε µεγάλη προσοχή στην ασφάλεια της θεραπείας, στις πιθανές ανεπιθύµητες ενέργειες και στο κόστος της θεραπείας που απαιτείται για την επίτευξη αυτού του σκοπού. 48

49 Πίνακας 7. Επίπεδα ελέγχου του άσθµατος [34] Χαρακτηριστικά Συµπτώµατα ηµέρας Περιορισµός δραστηριότητας Νυχτερινά συµπτώµατα/ αφυπνίσεις Ανάγκη ανακουφιστικής θεραπείας Πνευµονική λειτουργία (PEF ή FEV1)+ Ελεγχόµενο (όλα τα επόµενα) Κανένα (</=2 / εβδοµάδα) Κανένας Κανένα Κανένας Καθόλου (</=2/εδβοµάδα) Φυσιολογική Μερικά ελεγχόµενο (οποιοδήποτε χαρακτηριστικό όποια εβδοµάδα) > 2/ εβδοµάδα Οποιοσδήποτε Οποιαδήποτε > 2/ εβδοµάδα <80% προβλεπόµενου ή της δικής του καλύτερης τιµής Εξάρσεις Καθόλου >/=1 /χρόνο # Μη ελεγχόµενο Παρουσία >/=3 χαρακτηριστικών µερικά ελεγχόµενου άσθµατος οποιαδήποτε εβδοµάδα 1 οποιαδήποτε εβδοµάδα* # Σε οποιαδήποτε έξαρση θα πρέπει να γίνει άµεση επανεξέταση της θεραπείας συντήρησης και επιβεβαίωση ότι είναι επαρκής * Εξ ορισµού, έξαρση συµπτωµάτων οποιαδήποτε εβδοµάδα την καθιστά εβδοµάδα µη ελεγχόµενου άσθµατος + Η εξέταση της πνευµονικής λειτουργίας δεν είναι αξιόπιστη εξέταση σε παιδιά ηλικίας 5 χρ και κάτω Ο Παγκόσµιος Οργανισµός Υγείας έχει ορίσει ως «Ποιότητα Ζωής» την εξατοµικευµένη αντίληψη της θέσης του ατόµου στη ζωή, µε βάση το πολιτισµικό και ηθικό σύστηµα αξιών στο οποίο ζει και σε σχέση µε τις επιδιώξεις, τις προσδοκίες, τους κανόνες και τα ενδιαφέροντα του [49]. Είναι µια αντίληψη που ποικίλει ευρέως και επηρεάζεται κατά έναν πολύπλοκο τρόπο από την κατάσταση της σωµατικής και ψυχικής υγείας του ατόµου, το επίπεδο ανεξαρτησίας του, τις κοινωνικές σχέσεις, τις προσωπικές πεποιθήσεις και τις σχέσεις µε προεξάρχοντα γνωρίσµατα του περιβάλλοντος [50]. Ο βαθµός στον οποίο το άσθµα επηρεάζει την 49

50 ποιότητα ζωής που σχετίζεται µε την υγεία επηρεάζεται από πολλαπλούς παράγοντες, ανάµεσα στους οποίους ο έλεγχος του άσθµατος φαίνεται να παίζει κεντρικό ρόλο [51-54]. Έχει διαπιστωθεί ότι υπάρχει ισχυρότερη συσχέτιση ανάµεσα στην ποιότητα της ζωής και τα συ- µπτώµατα του άσθµατος, παρά µε διάφορες αντικειµενικές δοκιµασίες (όπως είναι η σπιροµέτρηση, η ροοµέτρηση κ.λπ.) [55]. Στη βιβλιογραφία υπάρχουν διάφορες µελέτες που βασίζονται σε ερωτηµατολόγια και ασχολούνται µε την επίπτωση των συµπτωµάτων του άσθµατος στην ποιότητα ζωής, εστιάζοντας κυρίως στο σοβαρό και ανεξέλεγκτο άσθµα [56-59], όµως σήµερα έχει αναγνωριστεί ότι οποιοδήποτε επίπεδο συ- µπτωµάτων άσθµατος µπορεί να έχει επίδραση στην ποιότητα ζωής [56]. 4. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Ο στόχος της αντιµετώπισης του άσθµατος είναι να επιτύχουµε και να διατηρήσουµε τον έλεγχο των κλινικών εκδηλώσεων της νόσου για µεγάλα χρονικά διαστήµατα. Όταν το άσθµα είναι ελεγχόµενο, οι ασθενείς µπορούν να προλάβουν τις περισσότερες εξάρσεις, να αποφύγουν ενοχλητικά συµπτώµατα στη διάρκεια της µέρας ή της νύχτας και να µην έχουν κανένα περιορισµό των καθηµερινών τους δραστηριοτήτων. Επίσης µε την κατάλληλη θεραπεία προλαµβάνεται η εµφάνιση µη αναστρέψιµης απόφραξης των αεραγωγών, µειώνεται ο κίνδυνος θανάτου από οξέα επεισόδια άσθµατος και αποφεύγονται ανεπιθύµητες ενέργειες εξαιτίας της φαρµακευτικής αγωγής [60]. Για να επιτύχουµε αυτό το στόχο η αντιµετώπιση πρέπει να περιλαµβάνει τα παρακάτω: 1. Ανάπτυξη συνεργασίας ασθενή-γιατρού 2. Αναγνώριση και αποφυγή έκθεσης σε παράγοντες κινδύνου 3. Εκτίµηση, θεραπεία και παρακολούθηση του άσθµατος 4. Αντιµετώπιση των εξάρσεων του άσθµατος Έχουν αναπτυχθεί διάφορα σταθµισµένα ερωτηµατολόγια για την εκτίµηση του κλινικού ελέγχου του άσθµατος, που χρησιµοποιούν ένα βαθµονοµηµένο σύστηµα συµπτωµάτων για να διακρίνουν διαφορετικά επίπεδα ελέγχου. εν περιλαµβάνουν όλα αυτά τα ερωτηµατολόγια µέτρηση της πνευµονικής λειτουργίας. Τα ερωτηµατολόγια προωθούνται όχι µόνο για χρήση στην έρευνα, αλλά και για την παρακολούθηση του ασθενούς, ακόµη και σε ιατρείο πρωτοβάθµιας φροντίδας. υνητικά, 50

51 µπορεί να βελτιώσουν την εκτίµηση του ελέγχου του άσθµατος γιατί παρέχουν ένα αναπαραγόµενο αντικειµενικό µέτρο που µπορεί να «χαρτογραφηθεί» στη διάρκεια του χρόνου (βδοµάδα προς βδοµάδα, µήνα προς µήνα) και γιατί αντιπροσωπεύουν µια βελτίωση στην επικοινωνία ανάµεσα στον ασθενή και τον επαγγελµατία της υγείας. 4.1 Ανάπτυξη συνεργασίας ασθενή-γιατρού Η αποτελεσµατική αντιµετώπιση του άσθµατος περιλαµβάνει την ανάπτυξη συνεργασίας µεταξύ του ασθενούς ή των γονέων του και την οµάδα επαγγελµατιών υγείας που ασχολούνται µε το άσθµα (θεράπων ιατρός, νοσηλευτής άσθµατος, φυσιοθεραπευτής κ.λπ.). Με τη βοήθεια τους ο ασθενής µπορεί να µάθει: Να αποφεύγει παράγοντες κινδύνου. Να παίρνει σωστά τα φάρµακά του. Να κατανοήσει τη διαφορά ανάµεσα στην «προληπτική» και την «ανακουφιστική» αγωγή [61]. Να παρακολουθεί την κατάστασή του µε βάση τα συµπτώµατά του ή και την PEF. Να αναγνωρίζει πότε το άσθµα του χειροτερεύει και να ενεργεί σύµφωνα µε γραπτό εξατοµικευµένο σχέδιο δράσης. Να αναζητά την κατάλληλη ιατρική βοήθεια. Η εκπαίδευση του ασθενούς και των γονέων του (όταν πρόκειται για παιδί) είναι αναπόσπαστο στοιχείο αυτής της σχέσης συνεργασίας µε την ιατρική οµάδα. Η λεπτοµερής και εκτεταµένη εκπαίδευση είναι ουσιώδης για την κατανόηση της φυσικής πορείας της νόσου και τους ρόλους των διαφόρων φαρµάκων. Χωρίς αυτή την κατανόηση η συµ- µόρφωση θα είναι πολύ περιορισµένη [62]. Πρόσφατες µελέτες έχουν δείξει ότι λιγότερο από το 50% των ασθενών συµµορφώνονται µε την καθηµερινή τους φαρµακευτική αγωγή [63]. Ο καλός έλεγχος του επί- µονου άσθµατος απαιτεί ο γιατρός να αναλάβει ρόλο δασκάλου που θα καθορίσει ένα πλήρες εξατοµικευµένο σχέδιο δράσης µε την ενεργή συµµετοχή του ασθενούς. Το σχέδιο αυτό θα αναφέρεται τόσο στη µακροχρόνια αγωγή του ασθενούς όσο και στην έκτακτη χορήγηση αγωγής µε τα πρώτα σηµεία λοίµωξης του ανώτερου αναπνευστικού ή σε επιδείνωση των συµπτωµάτων του ασθενούς. Η παροχή ροόµετρου στο σπίτι δεν είναι απαραίτητη για τη µεγάλη πλειοψηφία των ασθενών. Το ροόµετρο µπορεί να είναι επιβοηθητικό σε περιπτώσεις προβληµα- 51

52 τικού άσθµατος και όταν υπάρχει φτωχή εκτίµηση των συµπτωµάτων από τον ασθενή [64]. 4.2 Αναγνώριση και αποφυγή παραγόντων κινδύνου Για να βελτιώσουν τον έλεγχο του άσθµατος και να ελαττώσουν τη φαρµακευτική αγωγή οι ασθενείς θα πρέπει να αποφεύγουν τη συνεχιζόµενη έκθεση σε παράγοντες που πυροδοτούν τα συµπτώµατα ά- σθµατος (πίνακας 8). Πίνακας 8. Στρατηγικές αποφυγής κοινών αλλεργιογόνων και Μολυντών (61) Μέτρα αποφυγής που βελτιώνουν τον έλεγχο του άσθµατος και ελαττώνουν την ανάγκη για φαρµακευτική αγωγή: Καπνός τσιγάρου: Αποφυγή. Οι ασθενείς και οι γονείς τους δεν θα πρέπει να καπνίζουν. Φάρµακα, τρόφιµα, προσθετικά: Αποφυγή αν είναι γνωστό ότι προκαλούν συµπτώµατα. Επαγγελµατικοί παράγοντες: Μείωση έκθεσης ή καλύτερα αποφυγή. Λογικά µέτρα αποφυγής που µπορεί να συστήνονται αλλά δεν έχει α- ποδειχθεί το κλινικό όφελος: Ακάρεα σκόνης: Πλύσιµο σκεπασµάτων κάθε εβδοµάδα σε ζεστό νερό και στέγνωµα στον ήλιο ή σε ζεστό στεγνωτήριο. Ζώα µε τρίχωµα: Χρησιµοποίηση φίλτρων αέρα.(αποµάκρυνση των ζώων από το σπίτι, ή τουλάχιστον από την κρεβατοκάµαρα). Συχνό πλύσιµο των ζώων. Κατσαρίδες: Επιµελής και συχνός καθαρισµός του σπιτιού. Χρησιµοποίηση εντοµοκτόνων αλλά κατά την απουσία του ασθενούς από το σπίτι. Εξωτερική γύρη και υγρασία: κλείσιµο παραθύρων και παραµονή στο σπίτι όταν τα επίπεδα γύρης και υγρασίας είναι υψηλά Εσωτερική υγρασία µούχλα: Αποκατάσταση εστιών υγρασίας στο σπίτι. Συχνός καθαρισµός εστιών υγρασίας. Ωστόσο, πολλοί ασθενείς αντιδρούν σε πολλούς παράγοντες που βρίσκονται παντού στο περιβάλλον και η αποφυγή κάποιων από τους παράγοντες αυτούς είναι σχεδόν ανέφικτη. Επιπλέον, η συσχέτιση µε- 52

53 ταξύ της ευαισθητοποίησης (π.χ. σε κάποιο αεροαλλεργιογόνο) και των συµπτωµάτων δεν είναι ξεκάθαρη και συχνά τα µέτρα αποφυγής δεν είναι αποτελεσµατικά. Η φαρµακευτική αγωγή για τον έλεγχο του ά- σθµατος παίζει σηµαντικό ρόλο, καθώς συχνά οι ασθενείς γίνονται λιγότερο ευαίσθητοι στους εκλυτικούς αυτούς παράγοντες όταν το άσθµα τους είναι υπό έλεγχο. Η φυσική δραστηριότητα είναι µια συχνή αιτία συµπτωµάτων αλλά οι ασθµατικοί ασθενείς δεν θα πρέπει να αποφεύγουν την άσκηση. Μπορεί να χρειασθεί να αυξήσουν την αντιφλεγµονώδη θεραπεία ή να παίρνουν έναν ταχέως δρώντα β-2 διεγέρτη πριν από µια κοπιώδη προσπάθεια. Οι ασθενείς µε µέτριο και σοβαρό άσθµα θα πρέπει να εµβολιάζονται για τον ιό της γρίπης κάθε χρόνο ή τουλάχιστον όταν συστήνεται εµβολιασµός στο γενικό πληθυσµό. 4.3 Φαρµακευτική θεραπεία του άσθµατος [60] Ο στόχος της θεραπείας του άσθµατος επίτευξη και διατήρηση κλινικού ελέγχου - µπορεί να επιτευχθεί στους περισσότερους ασθενείς µέσω ενός συνεχούς κύκλου που περιλαµβάνει: την εκτίµηση της βαρύτητας του άσθµατος, τη θεραπεία για τον έλεγχο των συµπτωµάτων και την παρακολούθηση για τη διατήρηση του ελέγχου της νόσου. Η φαρµακευτική θεραπεία περιλαµβάνει τα ανακουφιστικά φάρµακα και τα προληπτικά φάρµακα έναντι της φλεγµονής των βρόγχων. Ανακουφιστικά φάρµακα β2 διεγέρτες Οι β2- διεγέρτες όπως η σαλβουταµόλη και η τερβουταλίνη, δρουν µέσω των β2- υποδοχέων των βρόγχων και προκαλούν χάλαση των λείων µυϊκών ινών, µείωση της διαπερατότητας των αγγείων, αύξηση της κάθαρσης της βλέννης από το κροσσωτό επιθήλιο και µείωση της παραγωγής βλέννης. Τα φάρµακα αυτά είναι ασφαλή και αποτελεσµατικά. Προκαλούν βρογχοδιαστολή και προλαµβάνουν το βρογχόσπασµο που σχετίζεται µε την άσκηση. Η έναρξη της δράσης τους είναι 3-10 λεπτά και η διάρκεια τους 4-6 ώρες. Κοινές παρενέργειες είναι τρόµος, ταχυκαρδία, πονοκέφαλος, υπερδραστηριότητα. Σε µακροχρόνια χρήση έχει παρατηρηθεί in vitro ανοχή που έχει όµως αµφίβολη κλινική σηµασία. Ωστόσο, αυτό που έχει παρατηρηθεί κλινικά είναι η αυξηµένη αντι- 53

54 δραστικότητα των αεραγωγών µε την ελάττωση και διακοπή των β2- διεγερτών µετά από µακροχρόνια χρήση. Γι αυτό είναι λογικό να περιορίζουµε τη χρήση τους στο ελάχιστο επίπεδο που διατηρεί τα συµπτώµατα υπό έλεγχο. Μακράς δράσης β2-διεγέρτες Οι µακράς δράσης β2-διεγέρτες όπως η σαλµετερόλη και η φορµοτερόλη έχουν λιπόφιλες πλάγιες αλύσους που εξασφαλίζουν στενότερη σύνδεση µε τους β2-υποδοχείς και δράση µέχρι και 12 ώρες. Έχουν γενικά, ελαφρώς αργότερη έναρξη δράσης σε σχέση µε τους ταχέως δρώντες παράγοντες, ώστε οι δεύτεροι να χρειάζονται επίσης για τη βρογχοδιαστολή σε οξείες κρίσεις άσθµατος ή για την πρόληψη του βρογχόσπασµου που σχετίζεται µε την άσκηση. Εξαίρεση αποτελεί η φορµοτερόλη όπου η έναρξη δράσης της δεν είναι ιδιαίτερα αργότερη από τους ταχέως δρώντες αγωνιστές και προτείνεται και για ανακουφιστική και για προληπτική θεραπεία. Είναι πιθανό χωρίς να έχει επιβεβαιωθεί, ότι έχουν κάποια αντιφλεγµονώδη δράση. Οι β2-αγωνιστές µακράς δράσης θα πρέπει να χορηγούνται µαζί µε εισπνεόµενα κορτικοειδή και όχι µόνοι τους εξαιτίας του φαινοµένου της ανοχής, που µπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές, ακόµη και θανατηφόρες εξάρσεις ά- σθµατος [65,66]. Φάρµακα για την πρόληψη των ασθµατικών παροξυσµών Τα φάρµακα αυτά χρησιµοποιούνται για την πρόληψη των εξάρσεων και θεωρείται ότι ο τρόπος δράσης τους είναι η καταστολή της φλεγµονώδους διαδικασίας. Τα εισπνεόµενα στεροειδή χρησιµοποιούνται στο µέτριο και σοβαρό επίµονο άσθµα, ενώ το χρωµογλυκικό νάτριο, η νεδοκροµίλη και οι αναστολείς λευκοτριενίων µπορεί να χρησι- µοποιηθούν στο ήπιο και µέτριο επίµονο άσθµα. Οι ενδείξεις έναρξης προφυλακτικής αγωγής δεν είναι απόλυτα διευκρινισµένες αλλά οι περισσότεροι θα συµφωνούσαν µε τα παρακάτω: συνεχιζόµενα συµπτώ- µατα, ανάγκη β2-διεγερτών περισσότερο από δύο φορές την εβδοµάδα, κρίση άσθµατος απειλητική για τη ζωή, παθολογική σπιροµέτρηση στα µεσοδιαστήµατα, περιορισµός των δραστηριοτήτων της καθηµερινής ζωής. εν υπάρχει συµφωνία σχετικά µε το αν θα ξεκινήσει κανείς την προφύλαξη µε χαµηλή δόση στεροειδών και να την αυξήσει αν κριθεί απαραίτητο, ή θα ξεκινήσει µε υψηλή δόση ώστε να επιτευχθεί ο µέγιστος έλεγχος και µετά να µειωθεί η δόση, ενώ διατηρείται το αποτέλε- 54

55 σµα. Φαίνεται ότι και οι δύο τρόποι προσέγγισης είναι κατάλληλοι-σε ασθενείς µε ήπια προς µέτρια συµπτώµατα µπορεί να ξεκινήσει κανείς µε χαµηλή δόση στεροειδών γιατί δεν είναι πιθανό να χρειασθεί αύξηση. Εκείνοι µε µέτρια προς σοβαρή νόσο θα πρέπει να ελεγχθούν πλήρως µε µεγάλη δόση εισπνεοµένων στεροειδών ή από του στόµατος στεροειδή και µετά να ελαττωθεί η αγωγή στο ελάχιστο που να διατηρεί ένα καλό αποτέλεσµα. Εισπνεόµενα στεροειδή Τα εισπνεόµενα στεροειδή είναι αντιφλεγµονώδεις παράγοντες που εξασκούν τη δράση τους µετά από σύνδεση µε γλυκοκορτικοειδικό υποδοχέα στο κυτταρόπλασµα. Ο υποδοχέας αυτός µετακινείται κατόπιν στον πυρήνα, όπου ρυθµίζει τη µεταγραφή των γονιδίων- στόχων και οδηγεί σε έναν αριθµό ενεργειών που περιλαµβάνουν την τροποποίηση του µεταβολισµού του αραχιδονικού οξέος, τη σύνθεση προσταγλανδινών και λευκοτριενίων, την αποκατάσταση του πάσχοντος ε- πιθηλίου, τη µείωση της αγγειακής διαπερατότητας, την αναστολή κυτταροκινών, την παρεµπόδιση ενεργοποίησης και µετανάστευσης φλεγ- µονωδών κυττάρων και την αύξηση της απαντητικότητας των β2- υποδοχέων. Τα εισπνεόµενα στεροειδή οδηγούν σε µείωση του αριθ- µού των ηωσινόφιλων και του αριθµού των ενεργοποιηµένων CD4+ Τ- λεµφοκυττάρων. Το αντιφλεγµονώδες αποτέλεσµα συνοδεύεται από µείωση του εκπνεόµενου µονοξειδίου του αζώτου (eno). Τα εισπνεό- µενα στεροειδή δεν καταστέλλουν όλες τις παραµέτρους της φλεγµονής των αεραγωγών και αδυνατούν να διεισδύσουν αποτελεσµατικά στους µικρούς αεραγωγούς (διάµετρος <2 χιλιοστά) [12]. Κλινικοί δείκτες φλεγµονής των µικρών αεραγωγών - όπου η θεραπεία µε εισπνεόµενα στεροειδή µπορεί να είναι ανεπαρκής - είναι το άσθµα στη διάρκεια της άσκησης, το νυχτερινό άσθµα και οι εξάρσεις του άσθµατος [67]. Μερικές µελέτες υποστηρίζουν ότι επιτυγχάνεται µεγαλύτερη βελτίωση της πνευµονικής λειτουργίας αν τα στεροειδή εισαχθούν νωρίς µετά τη διάγνωση του άσθµατος, υποδεικνύοντας την πρόληψη των µη αναστρέψιµων βλαβών [68]. Όµως, δεν µπορούν να αποκλειστούν α- ποκλείσεις λόγω επιλογής σε αυτές τις µελέτες και οι µελέτες CAMP και PEAK δείχνουν ότι η προσυµπτωµατική εισαγωγή στεροειδών σε νεαρά παιδιά δεν είναι δικαιολογηµένη. Μελέτες βιοψιών σε βρέφη δεν έχουν επιβεβαιώσει σταθερή παρουσία ασθµατικής φλεγµονής σε αυτή την ηλικιακή οµάδα. Τα εισπνεόµενα στεροειδή καταστέλλουν κάποιες αλλά 55

56 όχι όλες τις παραµέτρους της αναδόµησης των αεραγωγών (remodeling), ακόµη και αν εισαχθούν νωρίς στην πορεία της νόσου [69,70]. Ανεπιθύµητες ενέργειες έχουν αναφερθεί µε κάθε δοσολογία αν και δεν είναι κλινικά σηµαντικές σε δόσεις κάτω των 400µg/ µέρα. Καταστολή του άξονα υποθάλαµος-υπόφυση- επινεφρίδια µε µειωµένα επίπεδα κορτιζόλης ορού έχει αναφερθεί αλλά πολύ λίγες µελέτες δείχνουν κλινικά σηµαντικό αποτέλεσµα σε δόσεις κάτω των 800µg/ µέρα [71]. Οι επιδράσεις στην ανάπτυξη δεν είναι σταθερές αλλά αποτελούν µια δυνητική ανησυχία. Η διερεύνηση του προβλήµατος περιορίζεται από το γεγονός ότι και το ίδιο το άσθµα έχει επίδραση στην αύξηση του ύψους και στην ανάπτυξη κατά την εφηβεία και γίνεται δύσκολο να διαχωριστούν οι δύο επιδράσεις. Προς το παρόν δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η µακροχρόνια χρήση µέτριας δόσης εισπνεόµενων στεροειδών σχετίζεται µε κλινικά σηµαντική ελαττωµένη οστική πυκνότητα. Η γραµµική αύξηση µπορεί να επηρεασθεί µε ηµερήσιες δόσεις των 400µg ή 800µg αλλά δεν είναι µόνιµη και δεν επηρεάζει το τελικό ύψος στην ενήλικη ζωή [72, 73]. Το βράγχος φωνής, η στοµατική µυκητίαση και ο βήχας µπορούν να ελαχιστοποιηθούν µε τη χρήση αεροθαλάµων. Πορφύρα, πετέχιες, ψυχολογικές διακυµάνσεις και καταρράκτης έχουν αναφερθεί περιστασιακά. Ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να στοχεύει στην ελάχιστη δυνατή δόση µε περιστασιακές αυξήσεις κατά τη διάρκεια παρεµβαλλόµενων εξάρσεων. Στάθµιση για µείωση της δόσης θα πρέπει να γίνεται κάθε 6 µήνες εφόσον ο ασθενής είναι ασυµπτωµατικός. Χρωµογλυκικό Νάτριο Το χρωµογλυκικό νάτριο είναι αποτελεσµατική προφύλαξη σε µερικά παιδιά και είναι ιδιαίτερα καλό για την προφύλαξη από τον βρογχόσπασµο της άσκησης. Είναι σταθεροποιητής των µαστοκυττάρων. Μακροχρόνια χρήση του µπορεί να οδηγήσει σε µειωµένη βρογχική υ- περαντιδραστικότητα αλλά αυτό δεν είναι σταθερό εύρηµα. Γενικά δεν έχει παρενέργειες, όµως µερικοί ασθενείς παραπονούνται για δυσάρεστη γεύση ή αναπτύσσουν βήχα µετά την εισπνοή. Είναι λιγότερο αποτελεσµατικό από µια µέση δόση εισπνεοµένων στεροειδών και δεν χρησιµοποιείται πλέον ευρέως. 56

57 Νεδοκροµίλη Η νεδοκροµίλη είναι παρόµοια µε το χρωµογλυκικό νάτριο και σή- µερα χρησιµοποιείται πολύ σπάνια. Αναστολείς των λευκοτριενίων Τα κυστεϊνιλικά λευκοτριένια (CysLTs) παίζουν σηµαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία του άσθµατος και της αλλεργικής ρινίτιδας. Η διαθεσιµότητα των ανταγωνιστών των υποδοχέων λευκοτριενίων (Montelukast, Zafirlukast) και των αναστολέων της σύνθεσης λευκοτριενίων (Zileuton) παρέχει µια νέα συστηµατική θεραπεία, ειδική για µεσολαβητές του άσθµατος και της ρινίτιδας. Οι ιοί επίσης, µπορεί να οδηγήσουν σε αυξηµένη βρογχική αντιδραστικότητα που σχετίζεται µε βλάβη του επιθηλίου και παρουσία κυστεϊνιλικών λευκοτριενίων στις εκκρίσεις των αεραγωγών [74]. Οι τροποποιητές λευκοτριενίων έχει βρεθεί ότι προσφέρουν συµπτωµατική ανακούφιση σε βρέφη και νήπια µε ιογενή βρογχόσπασµο [75, 76]. Ο ακριβής τους ρόλος δεν είναι απόλυτα διευκρινισµένος. Ο ανταγωνιστής λευκοτριενίων (Μontelukast) δεσµεύει τον υποδοχέα 1 των λευκοτριενίων (CysLT 1 ) µε διπλή δράση: στα κύτταρα των λείων µυϊκών ινών (µε αποτέλεσµα µέτρια βρογχοδιαστολή) και στη φλεγµονώδη διαδικασία (µε αντιφλεγµονώδες αποτέλεσµα) [77]. Έχει βρεθεί ότι οι αναστολείς λευκοτριενίων αναστέλλουν την βρογχική υπεραντιδραστικότητα σε εκλυτικούς παράγοντες και ότι βελτιώνουν την πνευµονική λειτουργία στο χρόνιο άσθµα, οδηγούν σε µείωση συµπτωµάτων και κάποια µείωση της δόσης των εισπνεόµενων στεροειδών. Φαίνεται ότι είναι λιγότερο αποτελεσµατικοί από τα εισπνεόµενα στεροειδή [78-80] και είναι καλά ανεκτοί. Βέβαια τα εισπνεόµενα στεροειδή παραµένουν στην πρώτη γραµµή θεραπείας για τα περισσότερα παιδιά µε µέτριο ή σοβαρό άσθµα, ενώ οι τροποποιητές λευκοτριενίων µπορεί να αποδειχθούν χρήσιµοι στο ήπιο µέτριο άσθµα, ειδικά όταν προτιµάται η χορήγηση από του στόµατος αγωγής ή ακόµα στο διαλείπον άσθµα της προσχολικής ηλικίας επ ευκαιρία ιώσεων. Κλινικοί δείκτες φλεγµονής των µικρών αεραγωγών όπως το άσθµα στη διάρκεια της άσκησης, το νυχτερινό άσθµα και οι εξάρσεις του άσθµατος - είναι γνωστό ότι ανταποκρίνονται στη θεραπεία µε α- νταγωνιστές λευκοτριενίων [77]. Σε ορισµένους ασθενείς θα µπορούσαν να χρησιµοποιηθούν µε τα εισπνεόµενα στεροειδή, εναλλακτικά της προσθήκης β2-διεγερτών µακράς δράσης και πιθανόν σε ασθενείς που επιχειρείται ελάττωση της δόσης των εισπνεόµενων στεροειδών. 57

58 Από του στόµατος στεροειδή Από του στόµατος πρεδνιζολόνη ή µεθυλπρεδνιζολόνη µπορεί να χρησιµοποιηθεί σε ένα µικρό αριθµό παιδιών δοκιµαστικά για να τεθεί η διάγνωση του άσθµατος, στην άµεση αντιµετώπιση του σοβαρού οξέος παροξυσµού και σε µερικούς ασθενείς µε χρόνιο ασταθές άσθµα ως µακροχρόνια θεραπεία. Υψηλές δόσεις 1-2mg/kg δίνονται στην αρχή για να πετύχουµε τον έλεγχο, αλλά µετά θα πρέπει να ελαττωθούν στις χαµηλότερες δυνατές δόσεις, µέχρι και 1-2mg την ηµέρα. Η µακροχρόνια χρήση τους σχετίζεται µε ελαττωµένη ανάπτυξη, καταστολή του υ- ποθαλαµοϋποφυσιακού άξονα, υπέρταση, καταρράκτη, ψυχολογικές διαταραχές. Μη στεροειδείς αντιφλεγµονώδεις παράγοντες Πολλοί άλλοι αντιφλεγµονώδεις παράγοντες έχουν δοκιµασθεί στους ασθενείς που δεν απαντούν σε µέτριες ή υψηλές δόσεις στεροειδών. Η µεθοτρεξάτη χρησιµοποιείται αλλά δεν είναι σταθερά αποτελεσµατική. Η κυκλοσπορίνη δεν φαίνεται να έχει κλινικό αποτέλεσµα ενώ η γ-σφαιρίνη έχει χρησιµοποιηθεί επίσης χωρίς σταθερό αποτέλεσµα. Η ειδική αντί-ε (omalizumab) είναι ανασυνδυασµένο, εξανθρωποποιηµένο µονοκλωνικό αντίσωµα που κατευθύνεται έναντι της IgE για να αναστείλει την ανοσιακή απάντηση. Χρησιµοποιείται σε ενήλικες και παιδιά άνω των 6 χρονών µε στοιχεία άσθµατος και ατοπίας που δεν ελέγχονται µε εισπνεόµενα στεροειδή. Είναι βέβαια σχετικά ακριβή θεραπευτική αγωγή. Αντιχολινεργικοί παράγοντες Οι αντιχολινεργικοί παράγοντες όπως το Βρωµιούχο Ιπρατρόπιο αποκλείουν τις µεταγαγγλιονικές απαγωγές οδούς του παρασυµπαθητικού, οδηγώντας σε βρογχοδιαστολή που σχετίζεται µε µειωµένο τόνο του παρασυµπαθητικού [81]. Υποστηρίζεται ότι οι παράγοντες αυτοί έχουν ένα προσθετικό αποτέλεσµα µε τους β2-διεγέρτες σε οξείες κρίσεις άσθµατος και µπορούν να χρησιµοποιηθούν σε οποιονδήποτε µε µέτρια προς σοβαρή κρίση άσθµατος. Μπορεί να χρησιµοποιηθούν πολύ σπάνια σε µακροχρόνια βάση σε ασθενείς που χρειάζονται υψηλές δόσεις στεροειδών ή σε εκείνους που παρουσιάζουν σηµαντικές παρενέργειες από τη χρήση των β2-διεγερτών. Ορισµένοι υποστηρίζουν καλύτερη απάντηση σε βρέφη κάτω των 18 µηνών [82], αν και αυτό δεν 58

59 έχει επιβεβαιωθεί πλήρως. Ορισµένοι ερευνητές θεωρούν ότι αποτελεσµατικότητα σε βρέφη µε χρόνια πνευµονική νόσο της προωρότητας. 4.4 Βήµατα ελέγχου του άσθµατος [83] Κάθε ασθενής κατατάσσεται σε ένα από τα πέντε βήµατα θεραπείας του άσθµατος. Το σχήµα 2 δείχνει τις θεραπευτικές επιλογές σε κάθε βήµα, για ενήλικες και παιδιά µεγαλύτερα των 5 χρόνων. Σε κάθε θεραπευτικό βήµα η θεραπεία ανακούφισης θα πρέπει να παρέχεται για γρήγορη ανακούφιση από τα συµπτώµατα όποτε χρειάζεται. Ωστόσο ο γιατρός θα πρέπει να είναι ενήµερος για τη συχνότητα χρήσης-σταθερή ή υπερβολική χρήση υποδηλώνει ότι το άσθµα δεν είναι καλά ελεγχόµενο. Στα βήµατα 2 µέχρι 5 οι ασθενείς επίσης χρειάζονται ένα ή περισσότερα φάρµακα προφύλαξης που προλαµβάνουν την έναρξη συ- µπτωµάτων και των κρίσεων άσθµατος. Τα εισπνεόµενα στεροειδή είναι τα πιο αποτελεσµατικά φάρµακα προφύλαξης που διαθέτουµε µέχρι σήµερα. Για τους περισσότερους νεοδιαγνωσµένους ασθενείς µε άσθµα ή εκείνους που δεν είναι ακόµη σε θεραπευτική αγωγή, η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά από το βήµα 2 ή αν ο ασθενής έχει έντονα συµπτώµατα από το βήµα 3. Αν το άσθµα δεν ελέγχεται επαρκώς στο αρχικό βήµα θεραπείας η θεραπεία θα πρέπει να προχωρά στο επόµενο βήµα µέχρι να επιτευχθεί ο έλεγχος. Γενικά η βελτίωση θα πρέπει να φανεί σε χρονικό διάστηµα ενός µηνός. Πάντα όµως πρώτα πρέπει να επανελέγχεται η τεχνική χορήγησης του φαρµάκου, η συµµόρφωση, και η αποφυγή εκλυτικών παραγόντων. Πρόσφατες εργασίες δείχνουν ότι στο άσθµα που δεν ελέγχεται καλά µε µικρή δόση εισπνεόµενου στεροειδούς, ο συνδυασµός β2-διεγέρτη µακράς δράσης και εισπνεόµενου στεροειδούς έχει µεγαλύτερες πιθανότητες να είναι πιο αποτελεσµατικός από την αύξηση της δόσης του εισπνεόµενου στεροειδούς ή από την προσθήκη αναστολέα λευκοτριενίων. Ωστόσο είναι πολλά τα άτοµα τα οποία θα απαντήσουν καλύτερα στις άλλες δύο επιλογές δηλαδή, στο διπλασιασµό της δόσης του εισπνεόµενου στεροειδούς, ή στην προσθήκη αναστολέων λευκοτριενίων. Αυτό υπογραµµίζει την ανάγκη συστηµατικής παρακολούθησης του ασθενούς και λήψης αποφάσεων για την θεραπεία κατά βήµατα λαµβάνοντας υπόψη κατά σειρά προτεραιότητας την α- σφάλεια, το κόστος, και την ευκολία χρήσης των σκευασµάτων [84,85]. 59

60 Όταν ο έλεγχος διατηρείται για τουλάχιστον 3 µήνες ελαττώνουµε σταδιακά κατά βήµατα την θεραπεία. Ο στόχος είναι να ελαττώσουµε τη θεραπεία στις χαµηλότερες δόσεις που είναι απαραίτητες για να διατηρείται ο έλεγχος των συµπτωµάτων. Οι ασθενείς που δεν πετυχαίνουν επαρκή έλεγχο στο 4 ο βήµα θεραπείας, πιθανόν έχουν «δύσκολο άσθµα». Σ αυτούς τους ασθενείς ίσως να χρειάζεται κάποιος συµβιβασµός, εστιάζοντας στον καλύτερο δυνατό έλεγχο- µε όσο δυνατό λιγότερο περιορισµό των καθηµερινών δραστηριοτήτων και λιγότερα καθηµερινά συµπτώµατα- ενώ παράλληλα να ελαχιστοποιούνται οι δυνητικές παρενέργειες από τη θεραπεία. Σε ορισµένες περιπτώσεις απαιτείται παραποµπή σε ειδικό τµήµα. Η παρακολούθηση του ασθενούς είναι απαραίτητη ακόµη και όταν έχει επιτευχθεί ο έλεγχος των συµπτωµάτων, γιατί το άσθµα είναι µια νόσος µε κυµαινόµενη πορεία. Η θεραπεία πρέπει να αναπροσαρµόζεται περιοδικά ανάλογα µε την απώλεια του ελέγχου, όπως υποδεικνύεται από την επιδείνωση των συµπτωµάτων ή την εµφάνιση µιας κρίσης άσθµατος. Οι προτεινόµενες θεραπείες κατά βήµατα είναι απλώς ενδεικτικές οδηγίες. Η τοπική διαθεσιµότητα των φαρµάκων και οι εξατοµικευµένες συνθήκες κάθε ασθενούς θα υπαγορεύσουν την επιλογή της θεραπείας. Προτιµώνται τα εισπνεόµενα φάρµακα διότι αποδίδουν τη θεραπευτική ουσία στους αεραγωγούς, όπου ακριβώς χρειάζεται, µε αποτέλεσµα υψηλή θεραπευτική δράση µε λιγότερες ανεπιθύµητες ενέργειες. Τα εισπνεόµενα φάρµακα για το άσθµα διατίθενται ως σκευάσµατα αερολυµάτων υπό πίεση, σκευάσµατα αερολυµάτων που ενεργοποιούνται µε την εισπνοή, εισπνεόµενα σκευάσµατα ξηρής σκόνης και εισπνεόµενα υδατικά διαλύµατα για νεφελοποίηση. Οι αεροθάλαµοι κάνουν τη χρήση των εισπνεόµενων σκευασµάτων πιο εύκολη και ελαττώνουν τη συστηµατική απορρόφηση και τις ανεπιθύµητες ενέργειες των εισπνεοµένων στεροειδών. Οι εξάρσεις στο άσθµα (κρίσεις άσθµατος) είναι επεισόδια προοδευτικής αύξησης δύσπνοιας, βήχα, συριγµού, θωρακικού άλγους ή συνδυασµού των προηγούµενων συµπτωµάτων. εν θα πρέπει να υ- ποεκτιµάται η σοβαρότητα µιας κρίσης άσθµατος και η θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται µε συνεχή παρακολούθηση του ασθενούς. 60

61 Σχήµα 2. [83] Προσέγγιση αντιµετώπισης βασιζόµενη στον έλεγχο του άσθµατος Για παιδιά άνω των 5 χρόνων, εφήβους και ενήλικες Επίπεδο ελέγχου Ελεγχόµενο Μερικά ελεγχόµενο Μη ελεγχόµενο ελάττωση αύξηση θεραπευτική δράση Ανεύρεση και διατήρηση του χαµηλότερου βήµατος ελέγχου συµπτωµάτων Εκτίµηση για άνοδο στο επόµενο βήµα θεραπείας Άνοδος στο επόµενο βήµα θεραπείας Έξαρση Θεραπεία της έξαρσης ελάττωση Βήµατα θεραπείας αύξηση βήµα 1 βήµα 2 βήµα 3 βήµα 4 βήµα 5 Εκπαίδευση άσθµατος Περιβαλλοντικός έλεγχος Ταχείας δράσης β2-διεγέρτες, όποτε χρειασθεί Επιλογές προφυλακτικής αγωγής* Ταχείας δράσης β2-διεγέρτες, όποτε χρειασθεί Επιλογή ενός Επιλογή ενός Προσθήκη ενός ή περισσοτέρων Χαµηλή δόση εισπνεόµενων στεροειδών Τροποποιητές λευκοτριενίων Χαµηλή δόση εισπνεόµενων στεροειδών + β2- διεγέρτης µακράς δράσης Μέση ή υψηλή δόση εισπνεόµενων στεροειδών Χαµηλή δόση εισπνεόµενων στεροειδών + Τροποποιητές λευκοτριενίων Χαµηλή δόση εισπνεόµενων στεροειδών + Θεοφυλλίνη βραδείας αποδέσµευσης Μέση ή υψηλή δόση εισπνεόµενων στεροειδών + β2-διεγέρτης µακράς δράσης Τροποποιητές λευκοτριενίων Θεοφυλλίνη βραδείας αποδέσµευσης Προσθήκη ενός ή και των δύο Από του στόµατος στεροειδή (η χα- µηλότερη δόση) Αντι IgE αγωγή * Οι προτεινόµενες επιλογές προφυλακτικών φαρµάκων φαίνονται µε την κόκκινη σκίαση 61

62 62

63 ΚΕΦΑΛΑΙΟ Β 1. Η ΦΥΣΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΤΟΥ ΠΑΙ ΙΚΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Το άσθµα παραµένει ένα σοβαρό δηµόσιο πρόβληµα υγείας που σχετίζεται µε υψηλό κόστος υγειονοµικής περίθαλψης. Η κατανόηση των παραγόντων κινδύνου και της φυσικής πορείας του άσθµατος είναι σηµαντική για την εκτίµηση και την κατάλληλη θεραπεία της νόσου. 1.1 Φαινότυποι στην παιδική ηλικία Το άσθµα είναι µια πολύπλοκη και ετερογενής νόσος µε πολλές φαινοτυπικές εκφράσεις κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας και συχνά ο χαρακτηρισµός του αποτελεί πρόκληση [1]. Η φυσική πορεία του άσθµατος αποκαλύπτει ότι περίπου 80% του συνόλου των ασθµατικών, όλων των ηλικιών, δηλώνουν έναρξη της νόσου πριν την ηλικία των έξι χρόνων. Ωστόσο, από όλα τα νεαρά παιδιά που παρουσιάζουν υποτροπιάζοντα επεισόδια βρογχόσπασµου, µόνο µια µειοψηφία (περίπου 15%) θα συνεχίσει να έχει επίµονο άσθµα στη µετέπειτα ζωή [35]. Tο 1995 o Martinez και συνεργάτες, µίλησαν πρώτη φορά για διαφορετικούς φαινότυπους υποτροπιάζοντος συριγµού στην παιδική ηλικία και εισήχθηκαν όροι, όπως ο παροδικός συριγµός και το επίµονο άσθµα της παιδικής ηλικίας [86] (παράρτηµα 1 και σχήµα 3). Η πιο συχνή µορφή υποτροπιάζοντος συριγµού στην προσχολική ηλικία συµβαίνει συνήθως µε τις ιογενείς λοιµώξεις. Οι περισσότεροι είναι ασθενείς µε «παροδικό συριγµό» ή «ασθµατική βρογχίτιδα» που δεν έχουν αυξηµένο κίνδυνο να έχουν άσθµα στη µετέπειτα ζωή. Ο παροδικός συριγµός σχετίζεται µε ιογενείς λοιµώξεις του αναπνευστικού, µικρότερο µέγεθος αεραγωγών και πνευµόνων, άρρεν φύλο, χαµηλό βάρος γέννησης, και προγενετική έκθεση σε καπνό τσιγάρου. Οι προοπτικές µελέτες του Martinez στην Αριζόνα [87] έδειξαν ότι στα δύο τρίτα των νηπίων ο υποτροπιάζοντας συριγµός υποχωρεί και τα παιδιά µε παροδικό συριγµό είναι ασυµπτωµατικά στην ηλικία των 16 χρόνων. Ωστόσο, µεταγενέστερη προοπτική πληθυσµιακή µελέτη 12 χρόνων από τη ανία [88] έδειξε ότι η πρόγνωση του παροδικού συριγµού είναι πιθανόν λιγότερο καλοήθης απ ότι υποστηρίχθηκε αρχικά. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι στις ηλικίες 19 έως 29 χρόνων 50% των ατόµων που είχαν υπο- 63

64 τροπιάζοντα συριγµό στη νηπιακή ηλικία εµφάνισαν συµπτώµατα ά- σθµατος στη µετέπειτα ζωή. Το επίµονο άσθµα συνήθως ξεκινά παράλληλα και συνυπάρχει µε τις µεγαλύτερες οµάδες ασθενών µε παροδικό συριγµό και εκείνων µε µη-ατοπικό συριγµό. Στη βρεφική και πρώτη νηπιακή ηλικία το κλινικό πρότυπο του περιστασιακού συριγµού που κυρίως πυροδοτείται από κοινές ιογενείς λοιµώξεις του αναπνευστικού, γενικά δεν διακρίνει τους ασθενείς µε επίµονο συριγµό από εκείνους µε παροδικό ή µη ατοπικό συριγµό. Σχήµα 3. Συχνές µορφές υποτροπιάζοντα συριγµού στην παιδική ηλικία Υποθετική ηλικιακή επίπτωση τεσσάρων διαφορετικών φαινότυπων υποτροπιάζοντα συριγµού στην παιδική ηλικία. (Tuscon Children s Respiratory Study, Tuscon, Arizona).Οι φαινότυποι αυτοί διαφέρουν ως προς την ηλικία έναρξης και ως προς την πρόγνωση για την παραµονή συµπτωµάτων άσθµατος. (Τροποποίηση από τους Stein RT, et al: Thorax 52: , 1997 και Castro- Rodriguez JA et al: Am J Respir Crit Care Med 163: , 2001). 64

65 Το επίµονο άσθµα συνδέεται ισχυρά µε την αλλεργία, που είναι εµφανής τα πρώτα χρόνια της ζωής είτε σαν κλινική εικόνα (ατοπική δερµατίτιδα, αλλεργική ρινίτιδα, τροφικές αλλεργίες), ή σαν ευαισθητοποίηση σε τροφικά αλλεργιογόνα και αεροαλλεργιογόνα (ειδικά IgE, θετικά δερµατικά τεστ). Ειδικά τα νήπια µε µόνιµη ευαισθητοποίηση σε αεροαλλεργιογόνα και υψηλά επίπεδα έκθεσης στο σπίτι, είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν επίµονο άσθµα στη µετέπειτα ζωή. Το γονεϊκό ι- στορικό άσθµατος σχετίζεται επίσης µε το επίµονο άσθµα. Μαζί µε την αλλεργία αυτοί οι παράγοντες κινδύνου διατυπώνουν ένα δείκτη πρόβλεψης για επίµονο άσθµα (πίνακας 10). Η βαρύτητα του παιδικού ά- σθµατος που καθορίζεται είτε κλινικά είτε από τη µειωµένη πνευµονική λειτουργία είναι επίσης επιβαρυντικός παράγοντας για την παραµονή του άσθµατος στην ενήλικη ζωή. Οι φαινότυποι του άσθµατος που απαντώνται στην παιδική ηλικία δεν είναι αποκλειστικοί για έναν ασθενή και µπορεί να σχετίζονται µε διάφορους τρόπους. Μια µορφή υποτροπιάζοντος συριγµού στην προσχολική ηλικία µπορεί να οδηγήσει σε άλλη ή να αντικατασταθεί από άλλη- ή διαφορετικοί τύποι µπορεί να παρουσιάζονται ταυτόχρονα στο ίδιο άτοµο [35]. 1.2 Η φυσική πορεία του παιδικού άσθµατος Ο Martinez και οι συνεργάτες του διαχώρισαν τον παροδικό από τον επίµονο συριγµό, υποδηλώνοντας ότι δεν συνεχίζουν όλα τα παιδιά να έχουν συριγµό πέραν της νηπιακής ηλικίας. Όταν η νόσος ωστόσο, επιµένει µετά την ηλικία των 6 χρόνων, το ερώτηµα της πρόγνωσης γίνεται ακόµα πιο σηµαντικό. Ως παράδειγµα γι αυτό χρησιµεύει η πληθυσµιακή µελέτη επτάχρονων ασθµατικών παιδιών από τη Μελβούρνη της Αυστραλίας που επανεκτιµήθηκαν για την παραµονή και βαρύτητα των συµπτωµάτων του άσθµατος στις ηλικίες των 10,14, 27, 28, 35, 42 χρόνων. Στις ηλικίες 35 και 42 χρόνων, περίπου 70% των ασθµατικών και 90% των παιδιών µε σοβαρό άσθµα συνέχιζε να έχει συµπτώµατα άσθµατος [89,90]. Σε αντίθεση, µόνο το 38% των παιδιών µε «ασθµατική βρογχίτιδα» (συριγµός µόνο µε τις ιώσεις) και 15% των ατόµων χωρίς ιστορικό άσθµατος στην παιδική ηλικία, ανέφεραν συµπτώµατα ά- σθµατος σε αυτές τις ηλικίες της ενήλικης ζωής. Αυτές οι παρατηρήσειςότι το παιδικό άσθµα συχνά υποχωρεί ή βελτιώνεται στην εφηβεία και σε νεαρή ενήλικη ηλικία [91, 92] αλλά µεγάλο ποσοστό ασθενών υποτροπιάζει αργότερα στην ενήλικη ζωή [93] είναι αξιοσηµείωτα παρόµοι- 65

66 ες µε τα αποτελέσµατα πολλών άλλων µελετών της φυσικής πορείας του άσθµατος στην ενήλικη ζωή (Αµπερντίν στη Σκωτία [82], Τασµανίας στην Αυστραλία [94], και της Εθνικής Βρετανικής µελέτης [95]). Ανάλογα αποτελέσµατα (παρουσία συµπτωµάτων στην ενήλικη ζωή σε ποσοστά από 43-85%) έχουν δείξει µικρότερες αναδροµικές ή προδροµικές µελέτες παρακολούθησης ασθµατικών ασθενών µέχρι την ενήλικη ζωή σε διάφορες χώρες [96-100]. Ενεργό άσθµα στην ενήλικη ζωή είναι παράγοντας κινδύνου για την εµφάνιση χρόνιας αποφρακτικής πνευµονοπάθειας [101]. Οι αιτίες για την επανεµφάνιση του άσθµατος δεν είναι γνωστές. Ο Martinez και οι συνεργάτες του [102] υποθέτουν ότι ο χρόνιος περιορισµός της ροής του αέρα πιθανό να συµβάλει στην επανεµφάνιση των συµπτωµάτων στην ενήλικο ζωή, ακόµα και µετά από µακρές περιόδους κλινικής ύφεσης, ιδιαίτερα στους καπνιστές. Οι µηχανισµοί που οδηγούν στην χρόνια αυτή απόφραξη της ροής του αέρα δεν είναι ωστόσο ξεκάθαροι. Ορισµένοι συγγραφείς προτείνουν ότι η συνεχιζόµενη φλεγµονή των αεραγωγών είναι η κύρια αιτία της προοδευτικής παθολογίας των αεραγωγών [103,104] και τελικά της υψηλής συχνότητας υποτροπών [105,106]. Πρόσφατες µελέτες [ ] έδειξαν ότι ασθενείς µε κλινική ύφεση της νόσου (χωρίς συµπτώµατα άσθµατος και χωρίς ανάγκη αγωγής) παρουσίαζαν βρογχική υπεραντιδραστικότητα, φλεγµονή των αεραγωγών και αρχιτεκτονική αναδόµηση (remodeling), που τους κατατάσσει σε οµάδα υψηλού κινδύνου για µετέπειτα υποτροπή των συµπτωµάτων. Oι Cokugras και συνεργάτες ανέδειξαν πάχυνση της δικτυωτής βασικής µεµβράνης, ακόµη και σε παιδιά 9 χρονών µε µέτριο επίµονο άσθµα [75]. Επιπλέον, η αρχιτεκτονική αναδόµηση των βρόγχων µπορεί να είναι παρούσα ακόµη και πριν να τεθεί η διάγνωση του άσθµατος [109], αλλά δεν έχει ανιχνευθεί σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 χρονών [110]. Ωστόσο Ολλανδική µελέτη που διενεργήθηκε σε οµάδα 119 ατοπικών ασθµατικών παιδιών ηλικίας 5-14 χρονών έδειξε ότι 22% ήταν σε πλήρη ύφεση του άσθµατος µετά από παρακολούθηση 30 χρόνων [111]. Καθώς εξ ορισµού, άτοµα σε πλήρη ύφεση είναι ασυµπτωµατικά, δεν έχουν ανάγκη αντιασθµατικής θεραπείας, έχουν φυσιολογικό βίαιο εκπνεόµενο όγκο στο 1 ο δευτερόλεπτο (FEV1) και δεν έχουν βρογχική υπεραντιδραστικότητα, φαίνεται ότι ακόµη και παιδιά µε επίµονη νόσο µπορεί να έχουν ευνοϊκή πρόγνωση. Το γεγονός ότι η καλή αυτή έκβαση ήταν δυνατή παρ ότι τότε, στο τέλος της δεκαετίας του 1960, δεν 66

67 υπήρχε επαρκής αντιφλεγµονώδης αγωγή στη παιδική ηλικία, κάνει την έρευνα για τους προγνωστικούς παράγοντες στη φυσική πορεία του άσθµατος ακόµα πιο επίκαιρη. Πίνακας 10. Τροποποιηµένος δείκτης πρόγνωσης άσθµατος Παιδιά νηπιακής ηλικίας 2-3χρ µε ιστορικό υποτροπιαζόντων επεισοδίων συριγµού/ βήχα τον προηγούµενο χρόνο και ένα µείζον ή δύο ελάσσονα κριτήρια, έχουν αυξηµένο κίνδυνο άσθµατος αργότερα (στη διάρκεια της σχολικής ηλικίας). Μείζονα κριτήρια Γονέας µε άσθµα Ατοπική δερµατίτιδα Ευαισθητοποίηση σε αεροαλλεργιογόνα Ελάσσονα κριτήρια Αλλεργική ρινίτιδα Συριγµός & εκτός λοιµώξεων αναπνευστικού Εωσινόφιλα > 4% (αίµα) Ευαισθητοποίηση σε τροφικά αλλεργιογόνα Στοιχεία από Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD: A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Resp Crit Care med 162: , ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΟ ΠΑΙ ΙΚΟ ΑΣΘΜΑ Η έκβαση του παιδικού άσθµατος µπορεί να ορισθεί σε σχέση µε τα συµπτώµατα του άσθµατος, όπως ο συριγµός και οι ασθµατικές ε- ξάρσεις, αλλά µπορεί επίσης να ορισθεί και σε επίπεδο πνευµονικής λειτουργίας ή βρογχικής υπεραντιδραστικότητας. Αυτό έχει σαν αποτέλεσµα να µην µπορούµε να καταλήξουµε σε ένα οριστικό συµπέρασµα σχετικά µε τη σηµασία διαφόρων προγνωστικών παραγόντων στην παιδική ηλικία, διότι άλλοι µπορεί να ευθύνονται για τα συµπτώµατα του άσθµατος και άλλοι για πιο αντικειµενικές µετρήσεις όπως η FEV1. Ω- στόσο, διάφοροι δυνητικοί προγνωστικοί παράγοντες στην έκβαση του παιδικού άσθµατος έχουν µελετηθεί εκτεταµένα και θα αναφερθούν παρακάτω. 67

68 2.1 Φύλο Στην παιδική ηλικία το άσθµα είναι συχνότερο και σοβαρότερο στα αγόρια σε σχέση µε τα κορίτσια, ενώ µετά τα 20 χρόνια το άσθµα είναι συχνότερο στις γυναίκες [ ]. Εξηγήσεις γι αυτή την αλλαγή στην υπεροχή από τα αγόρια στα κορίτσια έχουν δοθεί σε διάφορες ανασκοπήσεις των διαφορών του φύλου στο άσθµα [115], [116]. Παρά τις γνωστές διαφορές φύλου στον επιπολασµό του άσθµατος, η επίδραση του φύλου στη πρόγνωση του άσθµατος δεν είναι απόλυτα διευκρινισµένη. Πρόσφατα ο Nicolai και συνεργάτες [117] εκτίµησαν 274 παιδιά µε άσθµα και τα συγκρίνανε µε 1000 µη ασθµατικά παιδιά. Η πρόγνωση του άσθµατος για τις ηλικίες 10 έως 20 χρονών ήταν η ίδια στα αγόρια και στα κορίτσια και η µεταβολή στη σχέση των δύο φύλων στην ενηλικίωση µπορεί να εξηγηθεί από την καθυστερηµένη εµφάνιση του ά- σθµατος στα κορίτσια. Άλλες σχετικά πρόσφατες µελέτες δεν έδειξαν κάποια διαφορά φύλου στην πρόγνωση του άσθµατος [100, 111, ]. Σε αντίθεση µε την κοινή πεποίθηση ότι η πρόγνωση είναι χειρότερη στα κορίτσια, δύο πρόσφατες µελέτες αναδεικνύουν το αρσενικό φύλο ως παράγοντα κινδύνου για την εξέλιξη του άσθµατος. Το πρόγραµ- µα αντιµετώπισης του άσθµατος στα παιδιά (CAMP) [124] βρήκε µεγαλύτερη αναλογία αγοριών στην οµάδα των παιδιών µε σηµαντική ελάττωση της FEV1% (>1% το χρόνο) µετά από βρογχοδιαστολή. Ο Rasmussen και συνεργάτες [124] δηµοσίευσαν υψηλότερο ποσοστό αρχιτεκτονικής αναδόµησης των βρόγχων (που µετρήθηκε έµµεσα µε χαµηλό λόγο FEV1/ VC µετά από βρογχοδιαστολή) στις ηλικίες των 18 και 26 χρόνων σε ασθµατικούς άνδρες σε σχέση µε τις γυναίκες. Συµπερασµατικά ο ρόλος του φύλου στην πρόγνωση του παιδικού άσθµατος δεν είναι απόλυτα κατανοητός και µελλοντικές µελέτες που να εστιάζονται στις διαφορές του φύλου όσο αφορά την αναδόµηση των βρόγχων, µπορεί να διαφωτίσουν αυτό το θέµα. 2.2 Ατοπία Βασικά όλες οι σύγχρονες µακροχρόνιες µελέτες φυσικής πορείας του άσθµατος έχουν δείξει ότι η ατοπία είναι µείζων παράγοντας κινδύνου παραµονής του άσθµατος στην ενήλικη ζωή. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι οι ασθενείς µε (πιο σοβαρή) ατοπία στην παιδική ηλικία, έχουν µεγαλύτερη πιθανότητα παραµονής συµπτωµάτων στην ενηλικίωση [100, 117, 121, ] και υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής µετά 68

69 από περίοδο ύφεσης των συµπτωµάτων [119,125]. Έτσι στη µελέτη της Αριζόνας η πρώιµη ατοπική δερµατίτιδα, η αλλεργική ρινίτιδα, τα αυξη- µένα επίπεδα IgE στον ορό τον πρώτο χρόνο της ζωής και η ηωσινοφιλία στο αίµα ήταν όλοι σηµαντικοί παράγοντες κινδύνου για επίµονο άσθµα [86,128]. Στην πολυκεντρική µελέτη του Βερολίνου για την αλλεργία, επιπλέον παράγοντες κινδύνου για άσθµα και βρογχική υπεραντιδραστικότητα στην ηλικία των 7 χρόνων περιελάµβαναν τη µόνιµη ευαισθητοποίηση σε τροφές (π. χ αυγό, γάλα αγελάδας, σιτάρι ή/και σόγια) και την αλλεργία σε αεροαλλεργιογόνα καθ όλη τη διάρκεια του έτους (άκαρι της σκόνης, τρίχωµα γάτας), ειδικά όταν συµβαίνει νωρίς κατά την έναρξη της ζωής. Ειδικότερα ο συνδυασµός της ευαισθητοποίησης σε αεροαλλεργιογόνα καθ όλη τη διάρκεια του χρόνου στα πρώτα 3 χρόνια της ζωής και η έκθεση σ αυτά τα αλλεργιογόνα, σε υψηλά επίπεδα στο σπίτι, ήταν ισχυρός προγνωστικός παράγοντας για την παραµονή συµπτωµάτων άσθµατος στην εφηβεία [ ]. Ωστόσο, η ατοπία δεν συσχετιζότανε µε την ανάπτυξη µη αναστρέψιµης α- πόφραξης των αεραγωγών [118, 122], ή µε χαµηλό λόγο FEV1/VC [124], ή µε επιταχυνόµενη µείωση της FEV1 στους ασθµατικούς ασθενείς [132], ούτε και µε την παρουσία βρογχικής υπεραντιδραστικότητας σε ασθενείς που είχαν κλινική ύφεση του άσθµατος [133]. Έτσι, η ατοπία στη παιδική ηλικία φαίνεται να σχετίζεται µε την παρουσία συµπτω- µάτων άσθµατος στην ενήλικη ζωή, αλλά δεν φαίνεται να σχετίζεται µε το επίπεδο της απόφραξης των αεραγωγών, ή τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα. 2.3 Ηλικία έναρξης συµπτωµάτων Η αργότερη ηλικία έναρξης συµπτωµάτων θεωρείται γενικά ότι σχετίζεται µε χειρότερη πρόγνωση. Πραγµατικά, πρόσφατες αναδροµικές µελέτες στην ενήλικη ζωή, αναφέρουν συσχετίσεις ανάµεσα στο άσθµα µεταγενέστερης έναρξης και χαµηλότερων ποσοστών ύφεσης [120, 123], µόνιµη απόφραξη ροής [122] και χαµηλότερα επίπεδα πνευ- µονικής λειτουργίας [134]. Μελέτες ωστόσο που άρχισαν στην παιδική ηλικία, έδειξαν ότι η ενωρίτερη ηλικία έναρξης σχετίζεται µε χειρότερη πρόγνωση όπως ορίζεται από χαµηλότερο λόγο FEV1/VC στη νεαρή ενήλικη ζωή [124], περισσότερες υποτροπές άσθµατος µετά από περίοδο ύφεσης [125] και επιταχυνόµενη ελάττωση της FEV1 [132]. Αυτά τα ευρήµατα υποδηλώνουν ότι η έναρξη της νόσου στην ενήλικη ζωή έχει χειρότερη πρόγνωση σε σχέση µε την έναρξη στην παιδι- 69

70 κή ηλικία. Ωστόσο, αν η νόσος ξεκινά στην παιδική ηλικία, τότε η καθυστερηµένη έναρξη σχετίζεται µε καλύτερη έκβαση. 2.4 Πνευµονική Λειτουργία Χαµηλότερο επίπεδο πνευµονικής λειτουργίας στην παιδική ηλικία, σχετίζεται σταθερά µε χειρότερη έκβαση άσθµατος στην ενήλικη ζωή. Μακροχρόνιες µετρήσεις της πνευµονικής λειτουργίας στη µελέτη της Μελβούρνης [89, 90] αρχικά αποκάλυψαν ότι ασθµατικά παιδιά ηλικίας 7 µε 10 χρονών, ιδιαίτερα τα σοβαρά ασθµατικά παιδιά, είχαν ελαττω- µένη ροή αέρα, ενώ τα παιδιά µε παροδικό συριγµό είχαν πνευµονική λειτουργία που δεν διέφερε από την αντίστοιχη των µη ασθµατικών παιδιών. Στη διάρκεια των επόµενων χρόνων (µέχρι την ηλικία των 42 χρονών), αυτές οι διαφορές στην πνευµονική λειτουργία ανάµεσα στις διαφορετικές οµάδες των ασθενών, παρέµεναν παράλληλες, χωρίς µεγαλύτερο ρυθµό µείωσης της πνευµονικής λειτουργίας σε καµία οµάδα (σχήµα 4). Στη µακροχρόνια µελέτη φυσικής πορείας του άσθµατος στο Aberdeen της Σκωτίας, ο µεγαλύτερος περιορισµός στην ροή του αέρα των ασθµατικών παιδιών σε σχέση µε τα παιδιά µε παροδικό βρογχόσπασµο ή τα υγιή παιδιά συνοδευότανε από µεγαλύτερη αναλογία των α- σθµατικών παιδιών µε βρογχική υπεραντιδραστικότητα, σε σχέση µε τις άλλες δύο οµάδες [82]. Τόσο η Αυστραλιανή µελέτη όσο και οι µελέτες από την Ολλανδία, κατέληξαν ότι χαµηλότερη πνευµονική λειτουργία στην παιδική ηλικία σχετιζόταν µε επιµονή ή υποτροπή των συµπτωµάτων, ανάπτυξη µη αναστρέψιµης απόφραξης της ροής του αέρα και χαµηλό λόγο FEV1/FVC [111, 118, 119, 124, 125]. Τέλος, ανεξάρτητα από το επίπεδο της FEV1 στην παιδική ηλικία η µετέπειτα ανάπτυξη της αναπνευστικής λειτουργίας µέχρι την ενηλικίωση είναι επίσης προγνωστικός παράγοντας έκβασης (σχήµα 5) [111]. Συµπερασµατικά, η πνευµονική λειτουργία στην παιδική ηλικία είναι πολύ σηµαντικός παράγοντας για την πρόγνωση του άσθµατος. 2.5 Βρογχική υπεραντιδραστικότητα (ΒΥΑ) Η βρογχική υπεραντιδραστικότητα είναι κεντρικό στοιχείο στη διάγνωση του άσθµατος και χρησιµοποιείται συχνά ως ένας δείκτης της 70

71 βαρύτητας του άσθµατος. Η προγνωστική σηµασία της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας δεν είναι ωστόσο απόλυτα διευκρινισµένη. Η µελέτη από την Αυστραλία έδειξε ότι η παρουσία βρογχικής υ- περαντιδραστικότητας στην παιδική ηλικία σχετιζότανε µε την επιµονή του συριγµού, µε υψηλότερη συχνότητα υποτροπών [119,125] και χα- µηλότερο λόγο FEV1/FVC στη νεαρή ενήλικη ζωή [124]. Άλλες πληθυσµιακές µελέτες, επίσης ανέφεραν χειρότερη πρόγνωση σε άτοµα µε βρογχική υπεραντιδραστικότητα στην παιδική ηλικία [62,135]. Μελέτες όµως που αφορούσαν ασθµατικούς πληθυσµούς µε εγκατεστηµένη βρογχική υπεραντιδραστικότητα, δεν συσχέτισαν καµιά επίδραση της βαρύτητας της ΒΥΑ κατά την παιδική ηλικία, στην έκβαση της νόσου στην ενήλικη ζωή [100, 111, 132]. Τέλος, µια µελέτη που αφορούσε α- σθµατικούς ασθενείς µε ΒΥΑ (ηλικίας χρονών) και µακροχρόνια νόσο, έδειξε ότι λιγότερο σοβαρή ΒΥΑ κατά την είσοδο στη µελέτη σχετιζόταν µε µη αναστρέψιµη απόφραξη της ροής του αέρα κατά τον επανέλεγχο µετά από χρόνια [118]. Οι συγγραφείς αξίωσαν ότι η λιγότερο σοβαρή ΒΥΑ σε αυτούς µε τη χειρότερη πρόγνωση, θα µπορούσε να είναι αποτέλεσµα αρχιτεκτονικής αναδόµησης των βρόγχων, που ήταν ήδη παρούσα κατά την εισαγωγή στη µελέτη. Ο Niimi και συνεργάτες [136] κατέδειξαν ότι η πάχυνση του βρογχικού τοιχώµατος ελαττώνει τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα στους ασθενείς µε άσθµα. Συµπερασµατικά, στο γενικό πληθυσµό η παρουσία ΒΥΑ σχετίζεται µε την επιµονή συµπτωµάτων άσθµατος και απόφραξη των αεραγωγών, ενώ στους ασθµατικούς πληθυσµούς µε ΒΥΑ η βαρύτητα της ΒΥΑ δεν σχετίζεται µε την έκβαση. Μετά από µακροχρόνια νόσο, η ΒΥΑ µπορεί να γίνει λιγότερο σοβαρή εξαιτίας αναδόµησης των αεραγωγών, και αυτό σχετίζεται µε χειρότερη πρόγνωση. 71

72 Σχήµα 4. Φυσική πορεία της πνευµονικής λειτουργίας από την παιδική ηλικία στην ενήλικη ζωή (Oswald H, et al τροποποιηµένη) Παιδιά ηλικίας 7 και 10 χρονών παρακολουθήθηκαν µέχρι την ηλικία των 42 χρονών (µακροχρόνια µελέτη φυσικής πορεία του άσθµατος, Μελβούρνη, Αυστραλία). Στην ηλικία των 7 χρόνων, τα παιδιά χωρίστηκαν στις παρακάτω πέντε οµάδες: 1) Οµάδα ελέγχου (καθόλου συριγµός), 2) ήπια ασθµατική βρογχίτιδα (< 5 επεισόδια συριγµού, πάντοτε σχετιζόµενα µε βρογχίτιδα ή λοιµώξεις του αναπνευστικού), 3) ασθµατική βρογχίτιδα (>/=5 επεισόδια συριγµού µε βρογχίτιδα ή λοιµώξεις αναπνευστικού), 4) άσθµα (συριγµός που δεν σχετίζεται µε λοιµώξεις αναπνευστικού), 5) σοβαρό άσθµα (έναρξη άσθµατος πριν την ηλικία των 3 χρόνων, παραµονή επίµονων συµπτωµάτων µέχρι την ηλικία των 10 χρόνων, και βαρελοειδής παραµόρφωση του πνεύµονα και/ ή ελάττωση του λόγου FEV1/FVC </= 50%). Φαίνονται οι µέσες τιµές. (Προσαρ- µοσµένο από τον Oswald H, et al: Peds Pulmo 23:14-20, 1997; and Horak E, et al: BMJ 326: , 2003) 72

73 Σχήµα 5. Εξέλιξη της FEV 1 σε βάθος χρόνου [111] Απεικονίζεται η FEV1% του προβλεπόµενου στην επίσκεψη 1(5-14χρ), επίσκεψη 2 (21-33χρ) και επίσκεψη 3 (32-42χρ) σε άτοµα µε επίµονο άσθµα και πλήρη ύφεση του άσθµατος στην επίσκεψη 3. Η πλήρης ύφεση του άσθµατος ορίζεται όταν δεν υπάρχουν συµπτώµατα συριγµού και εξάρσεων άσθµατος, καµιά χρήση εισπνεόµενων στεροειδών, FEV1>90% του προβλεπόµενου και καθόλου βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Οι διαφορές ανάµεσα στις οµάδες (Mann-Whitney U-test): επίσκεψη 1,Ρ =0.066; επίσκεψη 2, Ρ=0.000 και επίσκεψη 3, Ρ= Τα άτοµα µε επίµονο άσθµα δεν παρουσίασαν καµιά αλλαγή στην πνευµονική λειτουργία κατά τη διάρκεια της µελέτης, ενώ τα άτοµα µε πλήρη ύφεση των συµπτωµάτων παρουσίασαν αύξηση της FEV1 από 88.6% του προβλεπόµενου στην επίσκεψη 1 στο 96% του προβλεπόµενου στην επίσκεψη 2 και στο 101.5% του προβλεπόµενου στην επίσκεψη 3 [59]. 2.6 Κάπνισµα Φαίνεται ότι το παθητικό κάπνισµα σχετίζεται µε αυξηµένη ευαισθητοποίηση σε αλλεργιογόνα και παραγωγή IgE [137,138] αν και αρκετοί ερευνητές δεν ανευρίσκουν τέτοια συσχέτιση [ ]. Παρ ότι τα δεδοµένα που υποστηρίζουν τη σχέση ανάµεσα στο παθητικό κάπνισµα και τον αυξηµένο κίνδυνο άσθµατος κυµαίνονται ευρέως, η έκ- 73

74 θεση σε παθητικό κάπνισµα φαίνεται ότι είναι εκλυτικός παράγοντας των συµπτωµάτων και των εξάρσεων σε ασθµατικά παιδιά και είναι παράγοντας κινδύνου για βρογχική υπεραντιδραστικότητα [95,142,143]. Το ενεργητικό κάπνισµα σχετίζεται µε ήπια απόφραξη των αεραγωγών και ελαττώνει την ανάπτυξη των πνευµόνων ακόµη και σε µη ασθµατικούς εφήβους [97,144]. εκαετής µελέτη παιδιών µε άσθµα διαπίστωσε ότι το ενεργητικό κάπνισµα είναι επιβαρυντικός παράγοντας για ελαττωµένη πνευµονική λειτουργία στη νεαρή ενήλικη ζωή [145]. Επίσης είναι γνωστό ότι το ενεργητικό κάπνισµα είναι παράγοντας κινδύνου για υποτροπή [95]ή και παραµονή του άσθµατος [125]. Η διερεύνηση της επίδρασης του ενεργητικού και παθητικού καπνίσµατος στην έκβαση του παιδικού άσθµατος είναι δύσκολη, επειδή παρεµβαίνουν πολλοί µηχανισµοί. Για παράδειγµα, οι καπνιστές γονείς ενός ασθµατικού παιδιού είναι πιθανό να µην καπνίζουν παρουσία του παιδιού τους, και οι ασθενείς µε σοβαρό άσθµα δεν θα ξεκινήσουν ποτέ να καπνίζουν ή θα σταµατήσουν νωρίς (το αποτέλεσµα του «υγιούς καπνιστή»). Αυτό µπορεί να οδηγήσει σε µια παραπλανητική έλλειψη συσχέτισης ανάµεσα στο κάπνισµα και την έκβαση του άσθµατος. Πραγµατικά, πρόσφατες αναφορές στη βιβλιογραφία δεν αναφέρουν καµιά επίδραση [100, ,124,126] ή ακόµα και θετική επίδραση [59] του καπνίσµατος στην πρόγνωση του άσθµατος. Παρ όλο που είναι ελκυστικό να αποκλείσουµε όλες τις θετικές ε- πιδράσεις του καπνίσµατος εξαιτίας σφάλµατος, περισσότερες προοπτικές µελέτες είναι απαραίτητες για να καθορίσουµε σωστά την επίδραση του καπνίσµατος στην έκβαση του άσθµατος. 2.7 Θεραπεία Οι θεραπευτικές αγωγές στο άσθµα προσαρµόζονται ανά δεκαετία περίπου και αυτό δυσκολεύει την έρευνα για την επίδραση της θεραπείας στην έκβαση του άσθµατος κατά την ενήλικη ζωή. Προς το παρόν, η αντιφλεγµονώδης αγωγή µε εισπνεόµενα στεροειδή είναι ευρέως διαδεδοµένη και φαίνεται να αποτελεί την πρώτη επιλογή στη θεραπεία του άσθµατος. Παλαιότερες µελέτες έδειξαν βραχυπρόθεσµη βελτίωση στα συ- µπτώµατα και την πνευµονική λειτουργία µε τη χρήση εισπνεόµενων στεροειδών, ειδικά αν η θεραπεία άρχιζε έγκαιρα µετά την έναρξη των συµπτωµάτων. Οι µακροπρόθεσµες επιδράσεις των στεροειδών δεν είναι ωστόσο απόλυτα διευκρινισµένες. 74

75 Η πρώτη µελέτη που έδειξε µικρότερη απώλεια της πνευµονικής λειτουργίας σε ασθµατικά άτοµα µετά από µακροχρόνια χρήση εισπνεόµενων στεροειδών, είναι η µελέτη STARΤ [146]. Η µελέτη αυτή έδειξε ότι, η παρέµβαση µε χαµηλή δόση εισπνεόµενων στεροειδών τα πρώτα δύο χρόνια από την έναρξη της νόσου, σε ασθενείς µε ήπιο επί- µονο άσθµα (ηλικίας 5-66χρ), ελάττωσε τον κίνδυνο σοβαρών εξάρσεων και οδήγησε σε µικρότερη απώλεια της πνευµονικής λειτουργίας, µετά από 3 χρόνια θεραπείας. Η µελέτη IMPACT [147] µε 225 ενήλικες µε ήπιο επίµονο άσθµα, διαχώρισε τους ασθενείς σε αυτούς που έπαιρναν 200 µg βουδεζονίδης δύο φορές την ηµέρα, αυτούς που έπαιρναν αντιλευκοτριενικό φάρµακο (zafirlukast 20mg), ή placebo. Μετά από 12 µήνες θεραπείας δεν διαπιστώθηκε σηµαντική διαφορά στην FEV1% του προβλεπόµενου µετά από βρογχοδιαστολή, ανάµεσα στις τρεις οµάδες. Αντίστοιχα αποτελέσµατα είχε δώσει και η προγενέστερη µελέτη CAMP [132]. Παρ ότι µελέτες όπως οι προαναφερόµενες δεν έδειξαν κανένα αντικειµενικό θετικό αποτέλεσµα από τη χρήση εισπνεόµενων στεροειδών σε οµαδικό επίπεδο, υπάρχει σηµαντική διακύµανση στην εξατοµικευµένη απάντηση στη θεραπεία. Η µελέτη των Szefler και συνεργατών [148] έδειξε ότι τα άτοµα µε τη µεγαλύτερη βελτίωση στην FEV1 µετά από 24 εβδοµάδες θεραπείας µε εισπνεόµενα στεροειδή, είχαν σαν α- ναφορά υψηλότερα επίπεδα µονοξειδίου του αζώτου, µεγαλύτερη απάντηση στη βρογχοδιαστολή και χαµηλότερο λόγο FEV1/FVC, σε σχέση µε τα άτοµα που είχαν µικρότερη βελτίωση της FEV1. Οι ασθενείς µε υψηλότερα βασικά επίπεδα ηωσινόφιλων στα πτύελα και µεγαλύτερη ηλικία έναρξης άσθµατος, είχαν την µεγαλύτερη µείωση στη βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Το δείγµα της µελέτης ή- ταν σχετικά µικρό και απαιτούνται µεγαλύτερες µελέτες για να επιβεβαιωθεί αν οι παραπάνω µεταβλητές είναι προγνωστικές απάντησης στη θεραπεία. Ο Koh και συνεργάτες [149] παρατήρησαν ότι, αντίθετα µε τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα των συµπτωµατικών ασθενών, η ΒΥΑ κατά τη διάρκεια της κλινικής ύφεσης των συµπτωµάτων δεν βελτιώθηκε µετά από 9 µήνες χορήγησης εισπνεόµενων στεροειδών. Στους συ- µπτωµατικούς ασθενείς η µεγαλύτερη µείωση της ΒΥΑ, παρατηρήθηκε σε αυτούς που δεν είχαν γονεϊκή προδιάθεση για ΒΥΑ [150]. Οι συγγραφείς συµπέραναν ότι η ΒΥΑ έχει ένα συστατικό φλεγµονής που α- παντά στα εισπνεόµενα στεροειδή και ένα συστατικό που είναι γενετικά 75

76 προκαθορισµένο, και αυτό δεν απαντά στα εισπνεόµενα στεροειδή. Το γεγονός ότι οι ασυµπτωµατικοί ασθενείς µε ΒΥΑ έχουν πιο συχνά γονέα µε ΒΥΑ απ ότι οι ασυµπτωµατικοί ασθενείς που δεν έχουν ΒΥΑ, ενισχύει αυτό το συµπέρασµα. Άλλο ένα σηµαντικό στοιχείο της αντιφλεγµονώδους θεραπείας είναι αν η αρχιτεκτονική αναδόµηση των βρόγχων επηρεάζεται ή ελαττώνεται µε τη χρήση των εισπνεόµενων στεροειδών. Τα εισπνεόµενα στεροειδή φαίνεται να έχουν απευθείας δράση σε κάποιους παράγοντες αλλά όχι σε όλους που αφορούν την αναδόµηση των βρόγχων. Έτσι σε µελέτες µε σκοπό την εκτίµηση βρογχικών βιοψιών [ ], διαπιστώθηκε ότι, µετά από χορήγηση εισπνεόµενων στεροειδών για άλλοτε άλλα χρονικά διαστήµατα, παρατηρήθηκε µείωση του πάχους της υποεπιθηλιακής δικτυωτής βασικής µεµβράνης- που είναι ένας δείκτης της βρογχικής αναδόµησης- αλλά τα ευρήµατα δεν ήταν σταθερά σε όλες τις µελέτες [155,156]. Παραµένει επίσης να αποσαφηνιστεί, αν οι αλλαγές που έχουν παρατηρηθεί στο βρογχικό τοίχωµα, παραµένουν µετά τη διακοπή της θεραπείας και αν και άλλες παράµετροι της αναδόµησης των βρόγχων ανταποκρίνονται επίσης στην αντιφλεγµονώδη θεραπεία. Γι αυτό, παρότι τα εισπνεόµενα στεροειδή είναι πολύ αποτελεσµατικά στον έλεγχο των συµπτωµάτων και τη βελτίωση της πνευµονικής λειτουργίας, δεν υπάρχουν ισχυρά δεδοµένα που να υποδεικνύουν ότι µεταβάλουν τη φυσική πορεία της νόσου [69]. Υπάρχει ένας αυξανόµενος αριθµός µελετών που διερευνούν άλλες επιλογές θεραπείας σε σχέση µε τη βρογχική αναδόµηση, όπως τα αντιλευκοτριενικά και τα αντιχολινεργικά φάρµακα. 2.8 Γενετικοί παράγοντες Το άσθµα έχει ισχυρό γενετικό υπόστρωµα. Ασθενείς µε άσθµα έχουν συχνά ένα ή περισσότερα µέλη της οικογένειας που πάσχουν, ενώ έχουν ανευρεθεί γονίδια που σχετίζονται µε τη συχνότητα και τον επιπολασµό του άσθµατος [157]. Ο ρόλος όµως της κληρονοµικότητας στην εξέλιξη του άσθµατος δεν είναι διευκρινισµένος απόλυτα. O De Marco και συνεργάτες [120], ανακοίνωσαν χαµηλότερα ποσοστά ύφεσης, σε ασθενείς που είχαν ένα γονέα πάσχοντα, αλλά µόνο σε εκείνους που είχαν έναρξη συµπτωµάτων άσθµατος πριν από τα 10 χρόνια. Η µελέτη από τη Ν. Ζηλανδία [124,125] και η µελέτη Παιδικού Βρογχικού Άσθµατος [100] δεν βρήκαν καµιά επίδραση του οικογενειακού ιστορικού άσθµατος στην έκβαση κατά την ενήλικη ζωή. 76

77 Γενετικοί δείκτες σε σχέση µε την εξέλιξη της νόσου δεν έχουν διερευνηθεί πλήρως. Ο Jongepier και συνεργάτες [158] βρήκαν ότι το σπάνιο αλληλόµορφο γονίδιο του πολυµορφισµού S-2, στο γονίδιο ADAM 33, συσχετιζόταν µε επιταχυνόµενη µείωση της FEV1 µετά από 30 χρόνια σε 152 Ολλανδούς ασθµατικούς ασθενείς. Αυτό υποδεικνύει ότι το γονίδιο ADAM 33 το οποίο σχετίζεται µε άσθµα και βρογχική υ- περαντιδραστικότητα [159] και πιθανόν µε αναδόµηση των βρόγχων [160] είναι σηµαντικό, όχι µόνο για την ανάπτυξη του άσθµατος αλλά και για την εξέλιξη της νόσου. Άλλα γονίδια έχουν επίσης προταθεί ότι παίζουν ρόλο στην πρόοδο της νόσου αλλά µέχρι τώρα κανένα από αυτά δεν έχει επαρκώς διερευνηθεί µε µακροχρόνια µελέτη. Γενετικοί καθοριστές της απάντησης στη θεραπεία µελετήθηκαν από τους Israel και συνεργάτες. Αυτοί µελέτησαν την επίδραση των εισπνεόµενων β2- διεγερτών σε ασθενείς µε ήπιο άσθµα και συγκρίνανε ασθενείς οµόζυγους για αργινίνη (Arg/Arg), µε ασθενείς οµόζυγους για γλυκίνη (Gly/Gly) στον τόπο που κωδικοποιεί το 16 ο αµινοξύ του β2 αδρενεργικού υποδοχέα. Αυτές οι µελέτες υποδεικνύουν ότι η πρόγνωση του εγκατεστηµένου παιδικού άσθµατος επηρεάζεται από το γενετικό υπόστρωµα του κάθε ασθενή. Χρειάζεται επιπλέον έρευνα για την αναγνώριση γονιδίων που σχετίζονται µε την κλινική έκβαση αλλά επίσης µε την βρογχική α- ναδόµηση και την απάντηση στη θεραπεία. Συµπερασµατικά, οι νεώτερες µελέτες αύξησαν σηµαντικά τις γνώσεις για την έκβαση του παιδικού άσθµατος στην ενήλικη ζωή. Ω- στόσο, δεν µπορούµε ακόµα να προβλέψουµε µε ακρίβεια αν ένα παιδί µε άσθµα θα παύσει να είναι ασθµατικό. Υπάρχει µεγάλη ανάγκη να διεξαχθούν µακροχρόνιες µελέτες για την επίδραση του γενετικού υποστρώµατος στην πρόγνωση του άσθµατος. 77

78 78

79 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 79

80 80

81 1. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕΘΟ ΟΙ 1.1 Ασθενείς Αντικείµενο της παρούσας αναδροµικής έρευνας είναι η εκτίµηση της έκβασης του παιδικού βρογχικού άσθµατος 16 τουλάχιστον χρόνια µετά την πρώτη επίσκεψη σε Παιδοπνευµονολογική Μονάδα. Σκοπός της µελέτης είναι η διερεύνηση της φυσικής κατάστασης και της αναπνευστικής λειτουργίας νεαρών ενηλίκων µε επιβεβαιωµένο ατοµικό αναµνηστικό άσθµατος στη παιδική ηλικία και η ανίχνευση προγνωστικών παραγόντων για την παραµονή συµπτωµάτων άσθµατος στην ενήλικη ζωή. Η επιλογή του πληθυσµού της µελέτης έγινε από τα αρχεία της Παιδοπνευµονολογικής Μονάδας της Γ Παιδιατρικής Κλινικής του ΑΠΘ στο Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκοµείο Θεσσαλονίκης. Η Παιδοπνευµονολογική Μονάδα αποτελεί τριτοβάθµιο κέντρο παρακολούθησης και αντιµετώπισης του παιδικού και εφηβικού άσθµατος, ως την ηλικία των 18 χρόνων περίπου. Οι ασθενείς προέρχονται από τη Θεσσαλονίκη και την ευρύτερη περιοχή της Βόρειας Ελλάδας και παραπέµπονται από τους γενικούς παιδίατρους ή προσέρχονται µε δική τους πρωτοβουλία. Οι ασθενείς που συµπεριλήφθηκαν στη µελέτη ήταν ασθµατικοί ασθενείς που παρακολουθήθηκαν στο τακτικό αναπνευστικό ιατρείο κατά την πενταετία: Ιούνιος Ιούνιος Έγινε εξαιρετικά προσεκτική και αυστηρή επιλογή των ασθενών µε βάση τα παρακάτω κριτήρια εισόδου: 1. ιάγνωση βρογχικού άσθµατος καταγεγραµµένη στο φάκελο του ασθενούς. 2. Συστηµατική παρακολούθηση κάθε 3-4 µήνες για τουλάχιστον 1 χρόνο. 3. Ηλικία κατά την πρώτη επίσκεψη µεγαλύτερη των 6 ετών, ώστε να αποφεύγονται περιπτώσεις παροδικού συριγµού. 4. Αποκλεισµός άλλων καταστάσεων που προκαλούν υποτροπιάζοντα βήχα όπως κυστική ίνωση, φυµατίωση, βρογχιεκτασίες, κοκκύτη, χρόνιος µεταλοιµώδης βήχας, συγγενείς ανωµαλίες του αναπνευστικού, γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση. Η διάγνωση του βρογχικού άσθµατος τέθηκε κατά το διάστηµα παρακολούθησης στο ιατρείο και ήταν κλινική, αν και σε όσα παιδιά ενδεικνυόταν και µπορούσαν να συνεργαστούν πραγµατοποιήθηκαν ροο- 81

82 µέτρηση, σπιροµέτρηση και αντιστρεπτότητα, δερµατικές δοκιµασίες για αλλεργιολογικό έλεγχο, µέτρηση ολικής IgΕ, και δοκιµασίες πρόκλησης µε ισταµίνη ή µεταχολίνη είτε δοκιµασία κόπωσης. Πρόκειται για ασθενείς που είχαν υποτροπιάζοντα επεισόδια βρογχόσπασµου µε βήχα ή και συριγµό ή και δύσπνοια και παρουσίαζαν άµεση ανταπόκριση µε βρογχοδιασταλτικά φάρµακα. Οι ασθενείς µε επίµονα συµπτώµατα ε- λάµβαναν προφυλακτική αγωγή, όπως χρωµογλυκικό νάτριο, θεοφυλλίνη µακράς δράσης, ή εισπνεόµενα στεροειδή. Τα άτοµα που πήραν µέρος στην έρευνα υπέγραψαν δήλωση συγκατάθεσης για τη συµµετοχή στη µελέτη, αφού είχαν αναλυτική ενηµέρωση για το σκοπό και τον τρόπο διενέργειας των δοκιµασιών ελέγχου. 1.2 Μέθοδοι Η µελέτη είχε δύο φάσεις: Πρώτη φάση: Έγινε ανασκόπηση των ιστορικών των ασθενών και κατάταξη σε κατηγορίες βαρύτητας άσθµατος κατά GINA [34-36]. Καταγράφηκαν αναλυτικά τα δηµογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών αυτών, στοιχεία που αφορούσαν το βρογχικό άσθµα, τη θεραπεία και την εργαστηριακή του διερεύνηση, στοιχεία από το ατοµικό αναµνηστικό και το οικογενειακό ιστορικό σχετικά µε την παρουσία α- τοπικής προδιάθεσης, στοιχεία από το περιγεννητικό ιστορικό, παρουσία καπνίσµατος στην οικογένεια και το επίπεδο εκπαίδευσης του πατέρα, ως δείκτης κοινωνικοοικονοµικής κατάστασης της οικογένειας (παράρτηµα 2). Στη συνέχεια δηµιουργήσαµε ένα αναλυτικό στοχευµένο ερωτηµατολόγιο που αφορούσε συµπτώµατα άσθµατος (δύσπνοια, βράσιµο στο στήθος, πρωινό ή βραδινό βήχα ή συµπτώµατα µε την άσκηση) κατά τους τελευταίους 12 µήνες από την ηµέρα της τηλεφωνικής επικοινωνίας, χρήση ανακουφιστικής ή προφυλακτικής αγωγής, συνοδές αλλεργικές παθήσεις, κάπνισµα και συµπτώµατα άσθµατος στις ηλικίες των 10 και 16 χρόνων (παράρτηµα 3). Με βάση αυτό το ερωτηµατολόγιο πραγµατοποιήσαµε τηλεφωνική επικοινωνία µε τα άτοµα που επιλέχθηκαν. Οι νεαροί πια ενήλικες της µελέτης ενηµερώθηκαν ότι θα κληθούν στο αναπνευστικό εργαστήριο για ολοκληρωµένο έλεγχο της φυσικής τους κατάστασης και της αναπνευστικής τους λειτουργίας. 82

83 εύτερη φάση: Τα άτοµα που πληρούσαν τα κριτήρια εισόδου στη µελέτη κλήθηκαν να έλθουν στο αναπνευστικό εργαστήριο για να εκτιµηθεί ολοκληρωµένα η τωρινή τους κατάσταση µε αναλυτικό ιστορικό (παραρτήµατα 4 και 5) και ερωτηµατολόγια ποιότητας ζωής (παραρτήµατα 6 και 7), φυσική εξέταση συµπεριλαµβανοµένης και της πρόσθιας ρινοσκόπησης, εκτίµηση ύψους και βάρους, δοκιµασίες πνευµονικής λειτουργίας και δερµατικές δοκιµασίες αλλεργίας. Στις δοκιµασίες πνευ- µονικής λειτουργίας συµπεριλαµβάνονταν η σπιροµέτρηση, η ροοµέτρηση, η δοκιµασία κόπωσης και η δοκιµασία µεταχολίνης. Για την εκτίµηση του ύψους και του βάρους χρησιµοποιήθηκε αναστηµόµετρο και ζυγός τύπου Seca model Σπιροµέτρηση Χρησιµοποιήθηκε φορητό ηλεκτρονικό σπιρόµετρο τύπου Vitalograph model Η σπιροµέτρηση γινόταν σε καθιστή θέση και σε κάθε εξεταζόµενο καταγράφονταν οι τιµές FEV 1, FVC, FEV 1 /FVC, FEF Η FEV 1 είναι καλύτερη από τις άλλες παραµέτρους της σπιροµέτρησης για να διακρίνει σχετικά υγιή άτοµα από εκείνα που πάσχουν από άσθµα. Ακολουθήθηκαν οι κοινές οδηγίες της Αµερικανικής Εταιρείας Θώρακα και της Ευρωπαϊκής πνευµονολογικής εταιρείας [161]. Πλήρης προσπάθεια FVC διάρκειας τουλάχιστον 6 δευτερολέπτων γινόταν στη σπιροµέτρηση αναφοράς. Ο εξεταζόµενος εισέπνεε όσο βαθιά µπορούσε, τοποθετούσε το επιστόµιο στο στόµα του κάνοντας καλή επαφή µε τα χείλη του και εξέπνεε όσο δυνατόν πιο γρήγορα προσπαθώντας να κρατήσει την εκπνοή για τουλάχιστον 6 δευτερόλεπτα. Γίνονταν τρεις τουλάχιστον αποδεκτές προσπάθειες µε διακύµανση των δύο υψηλότερων τιµών FEV 1 και FVC µικρότερη από 0.15 L, πριν καθοριστεί η µέγιστη τιµή της FEV 1, που συνιστούσε την τιµή αναφοράς. Οι προβλεπό- µενες τιµές των παραµέτρων που ελέγχονταν, µε βάση το φύλλο, το ύψος και την ηλικία του ατόµου καθορίζονταν από το πρωτόκολλο που ακολουθήθηκε [161] Ροοµέτρηση Η ροοµέτρηση έγινε µε ροόµετρο τύπου mini Wright. Η τεχνική ή- ταν η ίδια µε την εκτέλεση της σπιροµέτρησης µόνο που δεν πραγµατοποιούνταν πλήρης εκπνοή. Γινόντουσαν τουλάχιστον 3 αποδεκτές προσπάθειες και καταγραφόταν η υψηλότερη τιµή από τις τρεις. 83

84 1.2.3 οκιµασία κόπωσης Το πρωτόκολλο που ακολουθήσαµε στη δοκιµασία κόπωσης ήταν το προτεινόµενο από την Αµερικανική Εταιρεία Θώρακος (1999) [162]. Τα άτοµα προσέρχονταν στο εργαστήριο µε άνετα ρούχα και αθλητικά παπούτσια έχοντας αποχή από τη φαρµακευτική αγωγή αλλά και διάφορες ουσίες για το αντίστοιχα συνιστώµενο χρονικό διάστηµα (πίνακες 11, 12). Είχαµε συστήσει αποφυγή έντονης άσκησης για 4 ώρες πριν τη δοκιµασία, καθώς είναι γνωστό ότι προηγούµενη άσκηση ασκεί προστατευτικό αποτέλεσµα. Χρησιµοποιήθηκε η µέθοδος δοκιµασίας κόπωσης µε κυλιόµενο τάπητα. Το άτοµο ανέπνεε αέρα σε θερµοκρασία <25 ο C χρησιµοποιώντας µανταλάκι µύτης διότι η εισπνοή από η µύτη ελαττώνει την απώλεια νερού από τους αεραγωγούς. Η εξέταση γινόταν σε κλιµατιζόµενο δωµάτιο µε θερµοκρασία ο C και σχετικά χαµηλή υγρασία (30-50%). Η θερµοκρασία και η υγρασία του εισπνεόµενου αέρα µετριόταν και καταγραφόταν. Είναι γνωστό ότι η πιο αποτελεσµατική δοκιµασία είναι έντονη και σχετικά σύντοµη διότι παράταση της περιόδου προθέρµανσης είναι δυνατό να προκαλέσει ανθεκτικότητα έναντι του βρογχόσπασµου. Η ταχύτητα και η κλίση του τάπητα επιλέγονταν ώστε να προκαλέσουν 4-6 λεπτά υποµέγιστης άσκησης µε συνολική διάρκεια της δοκι- µασίας τα 8 λεπτά. Η εκκίνηση γινόταν µε χαµηλή ταχύτητα και κλίση και αυξανόταν σταδιακά στα πρώτα 2-3 λεπτά ώσπου να έχουµε καρδιακή συχνότητα 80-90% της µέγιστης (υπολογίζεται ως 220- ηλικία σε χρόνια). Ο βαθ- µός της φυσικής κατάστασης και το σωµατικό βάρος του ατόµου επηρέαζαν έντονα την τελική ταχύτητα και κλίση του ιµάντα ώστε να επιτευχθεί ο επιθυµητός καρδιακός ρυθµός και αερισµός των πνευµόνων. Συνήθως η ταχύτητα αυξανόταν σύντοµα, ώστε να είναι γρήγορη αλλά άνετη και µετά αυξανόταν η κλίση µέχρις ότου επιτευχθεί ο επιθυ- µητός καρδιακός ρυθµός. Η ταχύτητα και η κλίση του ιµάντα επιλέγονταν για να επιτευχθεί η καρδιακή συχνότητα-στόχος και να διατηρηθεί για τουλάχιστον 4 min. 84

85 ιενέργεια δοκιµασίας κόπωσης και δοκιµασίας µεταχολίνης στο Αναπνευστικό εργαστήριο της Γ Παιδιατρικής κλινικής Ταχύτητα µεγαλύτερη από 4.5 km/h και κλίση 15% πετύχαιναν συνήθως την καρδιακή συχνότητα- στόχο. Η δοκιµασία τελείωνε όταν το άτοµο πετύχαινε την επιθυµητή καρδιακή συχνότητα για 6 min µε ελάχιστο χρόνο τα 4 min. Αυτό συνήθως απαιτούσε 8 min συνολικής ά- σκησης. Η δοκιµασία κόπωσης µπορούσε να διακοπεί από τον εξεταζόµενο οποιαδήποτε στιγµή. Η ένταση της δοκιµασίας ήταν τέτοια ώστε το άτοµο να µην µπορεί να συνεχίζει πολύ περισσότερο από 6-8min, διότι διαφορετικά η ένταση της δοκιµασίας δεν θα ήταν αρκετή για να εκλυθεί βρογχόσπασµος. Ασφάλεια ύο ερευνητές παρευρίσκονταν κατά τη διάρκεια της δοκιµασίας κόπωσης. Τα άτοµα παρακολουθούνταν κατά τη διάρκεια της άσκησης αλλά και κατά την ανάρρωση για οποιαδήποτε δυσφορία (συριγµό, 85

86 προκάρδιο άλγος, έλλειψη καλής συνεργασίας) ή ανεπιθύµητα σηµεία (σοβαρή πτώση του κορεσµού, ΗΚΓ διαταραχές). Υπήρχε συνδεδεµένο οξύµετρο για την παρακολούθηση του κορεσµού, και ΗΚΓ παρακολούθηση µε 3-κάναλο monitor για ακριβείς µετρήσεις της καρδιακής συχνότητας. Στο εργαστήριο υπήρχε σε ετοιµότητα και εύκολη πρόσβαση σετ διασωλήνωσης και ο ένας ερευνητής που διενεργούσε τη δοκιµασία κόπωσης ήταν εκπαιδευµένος στη διασωλήνωση. Πίνακας 11. Συνιστώµενη περίοδος αποχής από τη φαρµακευτική αγωγή πριν τις δοκιµασίες κόπωσης ή µεταχολίνης (+ παράγοντες που ελαττώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα) (162) Φάρµακο Βραχείας δράσης βρογχοδιασταλτικά Μακράς δράσης βρογχοδιασταλτικά Αντιχολινεργικά (ιπρατρόπιο) Χρωµογλυκικό Νάτριο Νεδοχρωµίλη Από του στόµατος Β2-διεγέρτες Θεοφυλλίνες Αντιλευκοτριένια Κορτικοειδή, εισπνεόµενα ή από του στόµατος* Καφές, τσάι, κόκα-κόλα, σοκολάτα Περίοδος αποχής 6-8 ώρες 48 ώρες 24 ώρες 8 ώρες 48 ώρες 24 ώρες ώρες 24 ώρες ιάρκεια της επίδρασης δεν είναι γνωστή αλλά µπορεί να είναι παρατεταµένη Το πρωί πριν το τεστ Τα κορτικοειδή δεν συνιστάται να διακοπούν ως ρουτίνα, αλλά η αντιφλεγµονώδης δράση τους µπορεί να ελαττώσει τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα Επιπλέον δεν θα πρέπει να παίρνει αντιϊσταµινικά για 48 ώρες. Στη δοκιµασία µεταχολίνης τα αντιϊσταµινικά, προηγούµενος εµβολιασµός µε εµβόλιο γρίπης, χρήση αντισυλληπτικών δεν επηρεάζουν σηµαντικά την αντιδραστικότητα των βρόγχων. 86

87 Πίνακας 12. Παράγοντες που αυξάνουν τη βρογχική Υπεραντιδραστικότητα (162) Παράγοντες Έκθεση σε περιβαλλοντικά αντιγόνα Έκθεση σε επαγγελµατικά αντιγόνα Λοίµωξη του αναπνευστικού Ρύπανση της ατµόσφαιρας (CO, SO 2, NO 2, O 3, αιωρούµενα µικροσωµατίδια PM 2.5 ) κάπνισµα Χηµικά ιάρκεια επίδρασης 1-3 εβδ Μήνες 2-6 εβδ 1 εβδ Λίγες ώρες πριν το τεστ Μέρες- µήνες Όποτε παρουσιαζόταν σοβαρός βρογχόσπασµος αντιµετωπιζόταν εύκολα µε τη χορήγηση Ο 2 και νεφελοποιηµένων βρογχοδιασταλτικών. Καθώς την πιο σοβαρή αντίδραση ενδέχεται να έχουν οι ασθενείς µε µειωµένη πνευµονική λειτουργία, η Ευρωπαϊκή Πνευµονολογική Εταιρεία όρισε ως κατώτερο όριο της FEV 1, για να επιτραπεί στον ασθενή να κάνει τη δοκιµασία, µεγαλύτερο του 75% της προβλεπόµενης φυσιολογικής τιµής. Εκτίµηση της ανταπόκρισης στη δοκιµασία κόπωσης Η εκτίµηση της FEV 1 ήταν ο κύριος δείκτης. Η σπιροµέτρηση γινόταν σε καθιστή θέση πριν από την δοκιµασία και µια σειρά µετρήσεων µετά τη δοκιµασία. Τουλάχιστον 2 αποδεκτές προσπάθειες γίνονταν για τη µέτρηση της FEV1 σε κάθε προκαθορισµένο χρόνο. Ως αρχή η υψηλότερη τιµή της FEV 1 και η δεύτερη υψηλότερη έ- πρεπε να διαφέρουν το πολύ κατά 0.2 L. Καταγραφόταν πάντα η προσπάθεια µε την υψηλότερη τιµή της FEV 1. Σε όλες τις περιπτώσεις ο ασθενής έπρεπε να παίρνει µια βαθιά εισπνοή για να είναι αξιόπιστα τα αποτελέσµατα της σπιροµέτρησης. Το πρωτόκολλο περιλάµβανε σπιροµετρήσεις στα 5, 10, 15, 20 και 30 min µετά τη διακοπή της άσκησης. Αν η FEV 1 είχε επιστρέψει από την κατώτερη τιµή στην αρχική τιµή αναφοράς, η δοκιµασία σταµατούσε στα 20 min µετά την άσκηση. Εισπνεόµενος β-διεγέρτης χορηγούνταν οποιαδήποτε στιγµή για να βελτιώσει έναν σηµαντικό βρογχόσπασµο ή για να επαναφέρει τη FEV 1 στο 10% της αρχικής τιµής όταν ο εξεταζό- µενος ήταν έτοιµος να αποχωρήσει από το εργαστήριο. Πτώση της FEV 1 κατά 10% της αρχικής τιµής θεωρήθηκε γενικά θετική αντίδραση 87

88 στη δοκιµασία κόπωσης µια και τα υγιή άτοµα γενικά εµφανίζουν αύξηση της FEV 1 µετά την άσκηση. Η δοκιµασία δε σταµατούσε µόλις η τιµή της FEV 1 έπεφτε κάτω από το όριο, µείον 10% της αρχικής τιµής, γιατί έτσι, χωρίς να φτάσει η FEV 1 στο κατώτερο σηµείο, δε θα ήταν δυνατό να εκτιµήσουµε τη βαρύτητα του εκλυόµενου από την άσκηση βρογχόσπασµου. Στις περισσότερες περιπτώσεις η πτώση της FEV 1 στο κατώτερο σηµείο συνέβαινε στα πρώτα 5-10 min µετά τη διακοπή της άσκησης παρότι σπάνια αυτό συνέβαινε και µετά από 30 min. Αντενδείξεις: Ισχύουν οι ίδιες αντενδείξεις µε τη δοκιµασία µεταχολίνης. Απόλυτες αντενδείξεις 1. Αναπνευστική ανεπάρκεια: FEV 1 < 50% της προβλεπόµενης, ή < 1.0 L 2. Έµφραγµα ή εγκεφαλικό επεισόδιο τους προηγούµενους µήνες 3. Γνωστό αορτικό ή εγκεφαλικό ανεύρυσµα 4. Ανεξέλεγκτη υπέρταση (συστολική >200mmHg, διαστολική >110mmHg) Σχετικές αντενδείξεις 1. Σοβαρή ελάττωση της αναπνευστικής λειτουργίας: Η Αµερικανική Εταιρεία Θώρακος προτείνει ως κατώτερο όριο της FEV 1 για να επιτραπεί η εκτέλεση της δοκιµασίας κόπωσης το 75% της προβλεπό- µενης τιµής. 2. Αδυναµία εκτέλεσης αξιόπιστης σπιροµέτρησης 3. Λοίµωξη του ανώτερου ή του κατώτερου αναπνευστικού τις προηγούµενες 2-6 εβδοµάδες 4. Χρήση φαρµάκων για µυασθένεια Gravis (αναστολείς της χολινεστεράσης) 5. Εγκυµοσύνη Επιπλέον η δοκιµασία αντενδείκνυται σε ασθενείς µε ασταθή στηθάγχη και κακοήθεις αρρυθµίες. Άτοµα µε κινητικά προβλήµατα είναι δύσκολο κατά τη διάρκεια της άσκησης να πετύχουν ικανοποιητικό αερισµό ώστε να προκληθεί στένωση των βρόγχων. 88

89 1.2.4 οκιµασία µεταχολίνης Για τη διενέργεια της δοκιµασίας µεταχολίνης ακολουθήσαµε τις συστάσεις της Αµερικανικής Εταιρείας Θώρακος [162] [163]. Οι απόλυτες αντενδείξεις είναι οι ίδιες µε τη δοκιµασία κόπωσης. Οι σχετικές αντενδείξεις διαφέρουν µε τις προαναφερόµενες της δοκιµασίας κόπωσης στα παρακάτω: 1. Σοβαρή ελάττωση της αναπνευστικής λειτουργίας: FEV1>50% ή >1.5L αλλά <60% της προβλεπόµενης. 2. Σηµαντική ευαισθησία στον διαλύτη, αν χορηγηθεί σε νεφελοποίηση (δηλ.>10% πτώση της FEV1 από την τιµή αναφοράς) 3. Εγκυµοσύνη ή θηλασµός Προετοιµασία του εξεταζόµενου Ο εξεταζόµενος ενηµερωνόταν έγκαιρα για φάρµακα και ουσίες που µπορεί να ελαττώσουν ή να αυξήσουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα (πίνακες 11, 12) ώστε να τα αποφύγει για το αντίστοιχο χρονικό διάστηµα. Η έντονη άσκηση αµέσως πριν τη δοκιµασία µεταχολίνης µπορεί να αυξήσει την υπεραντιδραστικότητα. Γι αυτό η δοκιµασία κόπωσης πρέπει να απέχει τουλάχιστον 3-4 ώρες πριν το τεστ µεταχολίνης. Στη µελέτη µας οι δύο δοκιµασίες πρόκλησης διενεργούνταν σε δύο διαφορετικές µέρες. Γινόταν επεξήγηση της δοκιµασίας σε κάθε άτοµο. Τα άτοµα ενηµερώνονταν ότι µπορεί να αισθανθούν κάποια συ- µπτώµατα όπως βήχα ή δύσπνοια σε ήπιο βαθµό, αλλά ότι τα περισσότερα άτοµα δεν έχουν καµιά ενόχληση. Γινόταν εκτίµηση του εξεταζόµενου για αντενδείξεις και επιβεβαίωση του χρονικού διαστήµατος αποχής από τα φάρµακα που έπαιρνε. Στο τελικό πόρισµα περιλαµβάνονταν (παράρτηµα 6): 1. Η τιµή της PC 20 FEV 1 (δηλαδή η συγκέντρωση της µεταχολίνης που προκαλεί πτώση της FEV 1 κατά 20%). 2. Σχόλιο για την επάρκεια της σπιροµέτρησης και την ποιότητα των άλλων µετρήσεων. 3. Καταγραφή φαρµάκων που πήρε ο ασθενής πριν το τεστ και είναι γνωστά ότι επηρεάζουν την απάντηση στο τεστ βρογχικής υπεραντιδραστικότητας. 4. Παρουσία ή όχι άλλων παραγόντων που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τα αποτελέσµατα του τεστ. 89

90 5. Κλινικά σηµεία και συµπτώµατα και κλινική κατάσταση κατά τη διάρκεια του τεστ και µετά την τελική δόση. 6. Βρογχοδιασταλτικά και δόση που χορηγήθηκαν στο τέλος του τεστ. 7. Συνοπτική (υπό τη µορφή πίνακα) έκθεση των στοιχείων κάθε φάσης του τεστ, συµπεριλαµβανοµένης και της απάντησης στο βρογχοδιασταλτικό στο τέλος του τεστ. Εξοπλισµός και τεχνική της δοκιµασίας µεταχολίνης Ασυνέπειες στην τεχνική και το υλικό που χρησιµοποιείται µπορεί να επηρεάσουν το ποσό της µεταχολίνης που φτάνει στους βρόγχους και κατά συνέπεια την απάντηση του ατόµου κάνοντας την αντικειµενική εκτίµηση του τεστ δύσκολη, αν όχι αδύνατη. Παράγοντες που επηρεάζουν την απαντητικότητα και µπορεί να ελεγχθούν και να κρατηθούν σταθεροί κατά τη διάρκεια του τεστ είναι: η απόδοση του νεφελοποιητή, το µέγεθος των σωµατιδίων, ο εισπνεόµενος όγκος, το διάστηµα κρατήµατος της αναπνοής και η εισπνευστική ροή. Τα εισπνεόµενα σωµατίδια θα πρέπει να έχουν µέση αεροδυναµική διάµετρο 1-4 µικρά. Αν το µέγεθος των σωµατιδίων δεν µπορεί να µετρηθεί, η Αµερικανική Εταιρία Θώρακα συστήνει να χρησιµοποιείται ο ίδιος νεφελοποιητής για τη χορήγηση όλων των συγκεντρώσεων µεταχολίνης σε ένα συγκεκριµένο άτοµο, πράγµα που εφαρµόστηκε και από εµάς. Χρησιµοποιούνταν νεφελοποιητής, ο ίδιος πάντα σε κάθε άτοµο, εταιρείας που προµηθεύει µε νεφελοποιητές το Ιπποκράτειο Νοσοκο- µείο. Το εκνέφωµα του διαλύµατος µεταχολίνης χορηγούνταν στα άτοµα της µελέτης µε επιστόµιο, το οποίο τοποθετούσαν στο στόµα κάνοντας καλή επαφή µε τα χείλη. Χρησιµοποιούνταν ξηρός συµπιεσµένος αέρας για να λειτουργήσει ο νεφελοποιητής και η πίεση ρυθµιζόταν στα lb/in 2. Το ροόµετρο ρυθµίζονταν στα 7-8 L/min και η νεφελοποίηση ολοκληρώνονταν σε 2 λεπτά ακριβώς. Η σκόνη της µεταχολίνης είναι πολύ υγροσκοπική και φυλασσόταν στο ψυγείο. Η διάλυση γινόταν µε φυσιολογικό ορό. Το ph του διαλύµατος µεταχολίνης σε φυσιολογικό ορό είναι ήπια έως µέτρια όξινο ανάλογα µε τη συγκέντρωση του διαλύµατος. Τα διαλύµατα µεταχολίνης παρασκευάζονταν σε άσηπτες συνθήκες. Τα δοχεία µε τα διαλύµατα µεταχολίνης έφεραν ταµπέλα µε τη συγκέντρωση του διαλύµατος και την ηµεροµηνία λήξης και φυλάσσονταν στο ψυγείο στους 4 ο C. Γενικά διαλύµατα µεταχολίνης υψηλής συγκέντρωσης(>1.25 mg/ml) διατηρούνται στους 4 ο C για τουλάχιστον 4 µήνες. ιαλύµατα συγκέντρωσης >0,25 90

91 mg/ml (ph<6) δεν διατηρούνταν περισσότερο από 2 εβδοµάδες, ενώ αραιότερα διαλύµατα αναµιγνύονταν την ηµέρα του τεστ. Τα διαλύµατα µεταχολίνης θερµαίνονταν σε θερµοκρασία δωµατίου για 30 λεπτά πριν την έναρξη του τεστ γιατί η συγκέντρωση της µεταχολίνης θα αλλάξει στο νεφελοποιητή αν το διάλυµα δε µείνει για λίγη ώρα σε θερµοκρασία δωµατίου. Η εναποµένουσα ποσότητα διαλύµατος µεταχολίνης στο νεφελοποιητή πετιόταν. Πρωτόκολλο χορήγησης διαλύµατος µεταχολίνης (µέθοδος της ήρεµης αναπνοής για 2 λεπτά) α. Προετοιµάζονταν οι παρακάτω 10 συγκεντρώσεις διαλυµάτων της µεταχολίνης σε αποστειρωµένα δοχεία και διατηρούνταν στο ψυγείο: 0,03 0,06 0,125 0,25 0, mg/ml συγκέντρωση φιαλιδίου λαµβάνουµε προσθήκη 0,9%NaCl σχηµατισµός διαλύµατος 100mg 100mg# 6,25ml* A:16mg/ml 3ml διαλύµατος Α# 3ml* B:8mg/ml 3ml διαλύµατος B 3ml C:4mg/ml 3ml διαλύµατος C 3ml D:2mg/ml 3ml διαλύµατος D 3ml E:1mg/ml 3ml διαλύµατος E 3ml F:0,5mg/ml 3ml διαλύµατος F 3ml G:0,25mg/ml 3ml διαλύµατος G 3ml H:0,125mg/ml 3ml διαλύµατος H 3ml I:0,06mg/ml 3ml διαλύµατος I 3ml J:0,03mg/ml # τοποθέτηση της ακριβούς ποσότητας σε κωνικό * µέτρηση µε την πιπέτα για µεγαλύτερη ακρίβεια β. Τα φιαλίδια βγάζονταν από το ψυγείο 30 λεπτά πριν τη δοκιµασία. Γινόταν εισαγωγή 3 ml του πιο αραιού διαλύµατος (διάλυµα J) στο κυπελλάκι του νεφελοποιητή χρησιµοποιώντας µια αποστειρωµένη σύριγγα. γ. ιενεργούνταν σπιροµέτρηση αναφοράς και υπολογισµός της τιµήςστόχου της FEV 1 που θα υποδείκνυε 20% πτώση από την τιµή αναφοράς (FEV 1 x 0,8). ε. Ο εξεταζόµενος ενθαρρύνονταν να χαλαρώσει και να αναπνέει ήρε- µα και αργά για 2 λεπτά. Τοποθετούσε το µανταλάκι µύτης. 91

92 στ. Ο εξεταζόµενος κρατούσε το κυπελλάκι του νεφελοποιητή όρθιο και το επιστόµιο στο στόµα του. Το χρονόµετρο ρυθµιζόταν στα 2 λεπτά και άρχιζε η νεφελοποίηση. η. Μετά από ακριβώς 2 λεπτά η νεφελοποίηση σταµατούσε. θ. ιενεργούνταν µέτρηση της FEV 1 στα 30 και 90 δευτερόλεπτα µετά την ολοκλήρωση της νεφελοποίησης και εξασφαλιζόταν µια αποδεκτή τιµή της FEV 1 σε κάθε περίπτωση. Το χρονικό διάστηµα µεταξύ της έναρξης δύο δόσεων διατηρούνταν στα 5 λεπτά, ώστε να διατηρείται η προσθετική δόση της µεταχολίνης. ι. Αν η FEV 1 έπεφτε λιγότερο του 20%, ο εξεταστής άδειαζε το κυπελλάκι του νεφελοποιητή και πρόσθετε 3ml από την επόµενη πιο πυκνή δόση επαναλαµβάνοντας τα βήµατα ε-θ ξανά. κ. Αν η FEV 1 έπεφτε >20% από την τιµή αναφοράς (ή αν η µέγιστη συγκέντρωση µεταχολίνης είχε δοθεί) δεν χορηγούνταν άλλη µεταχολίνη, καταγράφονταν συµπτώµατα και σηµεία και χορηγούνταν νεφελοποιηµένη σαλβουταµόλη. λ. Αν η FEV 1 έπεφτε <5% µετά από µια συγκεκριµένη δόση µεταχολίνης, η επόµενη συγκέντρωση µπορούσε να µη ληφθεί υπόψη και να πραγµατοποιηθεί µε ασφάλεια τετραπλάσια αύξηση της δόσης. Τεχνική της δοκιµασίας Η ταχύτητα µε την οποία εισπνέεται η µεταχολίνη επηρεάζει το πώς εναποτίθεται και κατά συνέπεια επηρεάζει τα αποτελέσµατα του τεστ. Γρήγορη ροή εισπνοής (>1L/min), σε αντίθεση µε τη συνιστώµενη αργή εισπνοή µέσα σε 5 sec θα ελαττώσει τη µετρούµενη PC 20 σε πολλούς ασθενείς. Τα µανταλάκια της µύτης χρησιµοποιούνται για να ελαττωθεί η ανάµιξη του εισπνεόµενου διαλύµατος µε αέρα από τη µύτη κατά τη διάρκεια των αργών εισπνοών. Σπιροµέτρηση Το ακόλουθο σχήµα ελέγχου ποιότητας της σπιροµέτρησης καταγραφόταν µετά από κάθε εισπνοή διαφορετικής συγκέντρωσης µεταχολίνης: Α = ύο αποδεκτές τιµές FEV 1 µε διακύµανση 0.1 L Β = ύο αποδεκτές τιµές FEV 1 µε διακύµανση 0.2 L Γ = ύο αποδεκτές τιµές FEV1 µε διακύµανση µεγαλύτερη των 0.2 L = Μόνο µία αποδεκτή τιµή FEV 1 Ε = Καµιά αποδεκτή τιµή FEV 1 92

93 Τα παραπάνω κριτήρια αναπαραγωγιµότητας της σπιροµέτρησης χρησιµοποιήθηκαν ως βοήθηµα για την ερµηνεία των αποτελεσµάτων και όχι για να αποκλείουν στοιχεία από την ανάλυση, σε περίπτωση α- δυναµίας εναρµόνισης. Ερµηνεία των αποτελεσµάτων Οι ακόλουθοι παράγοντες λήφθηκαν υπ όψη στην ερµηνεία των αποτελεσµάτων της PC20: 1) Πιθανότητα ύπαρξης άσθµατος µε βάση τα συµπτώµατα του ατό- µου, πριν να γίνει το τεστ µεταχολίνης. 2) Παρουσία βαθµού απόφραξης στη σπιροµέτρηση αναφοράς 3) Ποιότητα των σπιροµετρήσεων του ατόµου 4) Παρουσία παραγόντων που επηρεάζουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα 5) Συµπτώµατα που αναφέρονται από το ίδιο το άτοµο στο τέλος του τεστ 6) Βαθµός βελτίωσης µετά τη χορήγηση βρογχοδιασταλτικού Αν η πιθανότητα ύπαρξης άσθµατος πριν το τεστ είναι 30-70% και η PC 20 είναι > 16mg/ml τότε πιθανότατα ο ασθενής δεν έχει άσθµα. Αν ο ίδιος ασθενής έχει PC 20 < 1.0 mg/ml τότε ο ασθενής πιθανότατα έχει άσθµα. Όταν η τιµή PC 20 είναι µεταξύ 1-16 mg/ml, χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή στη διάγνωση αν ο ασθενής έχει άσθµα ή όχι. Έχει προταθεί ότι αν η PC 20 είναι χαµηλή και τα συµπτώµατα που προκλήθηκαν από την εισπνοή µεταχολίνης είναι παρόµοια µε κείνα που προηγούµενα έ- χει εµπειρία ο ασθενής τότε η βεβαιότητα διάγνωσης του άσθµατος αυξάνει, χωρίς όµως να υπάρχουν εργασίες που να το υποστηρίζουν. Κατηγορίες βρογχικής υπεραντιδραστικότητας PC 20 (mg/ml) Ερµηνεία* >16 Βρογχική υπεραντιδραστικότητα κφ Οριακή ΒΥΑ Ήπια ΒΥΑ <1 Μέτρια προς σοβαρή ΒΥΑ * Πριν την ερµηνεία των δεδοµένων θα πρέπει να πληρούνται τα παρακάτω: 1) να µην υπάρχει απόφραξη στη σπιροµέτρηση αναφοράς 2) η ποιότητα της σπιροµέτρησης να είναι καλή 3) να υπάρχει ουσιαστική βελτίωση της FEV 1 µετά τη δοκιµασία µεταχολίνης 93

94 1.2.5 ερµατικές δοκιµασίες νυγµού (Skin prick tests) Οι δερµατικές δοκιµασίες έγιναν διαδερµικά µε τη µέθοδο του νυγ- µού. Η άκρη ειδικής ακίδας εισάγεται στην επιδερµίδα µε γωνία 45- µοιρών διαµέσου µιας σταγόνας εκχυλίσµατος αλλεργιογόνου: ανασηκώνουµε τότε την άκρη της ακίδας προκαλώντας µια µικρή παροδική λύση της συνέχειας στην επιδερµίδα. Η δερµατική αντίδραση δηµιουργείται µετά την είσοδο του αλλεργιογόνου στο δέρµα όπου προκαλείται αντίδραση, όταν τα µαστοκύτταρα της περιοχής είναι ευαισθητοποιηµένα, δηλαδή έχουν στην επιφάνεια τους IgE αντισώµατα ειδικά για το αλλεργιογόνο που εξετάζουµε. Η δηµιουργία ποµφού και ερυθήµατος προκύπτει από την απελευθέρωση φαρµακολογικά δραστικών ουσιών µετά τη σύνδεση αντιγόνου - αντισώµατος. Τα πρότυπα διαλύµατα που χρησιµοποιήθηκαν ήταν της εταιρείας ALK ABELLO. Τα διαλύµατα είναι υδατικά εκχυλίσµατα αλλεργιογόνων τα οποία περιέχουν 50% γλυκερίνη, 6% χλωριούχο νάτριο και 0.5% φαινόλη ως συντηρητικό. Οι δερµατικές δοκιµασίες έγιναν στην καµπτική επιφάνεια των α- ντιβραχίων. Αρχικά σηµειώθηκαν στο δέρµα σύµβολά, δίπλα από την περιοχή του νυγµού, τα οποία αντιστοιχούσαν στα αλλεργιογόνα που εξετάζαµε. Χρησιµοποιήθηκαν οι εξής έξι κατηγορίες αλλεργιογόνων: 1) ύο ειδών ακάρεα οικιακής σκόνης: D. Pteronyssimus (DP), D. Farinae (DF) 2) Τρίχωµα της γάτας- Cat fur (C), 3) Τρίχωµα του σκύλου -Dog hair (D) 4) Μείγµα γύρεων αγροστωδών-grasses (Gr III), (Gr IV). (Gr III: Avena, Hordeum, Secale, Triticum). (Gr IV: Dactylis, Festuca, Lolium, Phleum, Poa) 5) Mείγµα γύρεων δέντρων- Trees (Tr: Betula, Fraxinus, Olea, Quersus ilex, Robinia) 6) Μύκητες Moulds (M 1 : Alternaria, Aspergilus mix, Cladosporium, penicillium mix) Χρησιµοποιήθηκε επίσης ως αρνητικός µάρτυρας διαλυτικό αντιγόνων και φαινόλη και ως θετικός µάρτυρας ισταµίνη 0.1%. Η εκτίµηση των αποτελεσµάτων γινόταν µετά από 15 λεπτά σύµφωνα µε τον τρόπο βαθµολόγησης που προτείνει η εταιρεία. 94

95 0. - εν υπάρχει ποµφός ή υπάρχει µόνο ερύθηµα διαµέτρου µικρότερης του 1mm εν υπάρχει ποµφός ή είναι πολύ µικρός. Το ερύθηµα έχει διάµετρο µέχρι 3 mm Ποµφός διαµέτρου µέχρι 3 mm µε συνοδό ερύθηµα Ποµφός διαµέτρου 3-5 mm µε ερύθηµα Μεγαλύτερη αντίδραση και πιθανή εµφάνιση ψευδοποδίων [164]. Οι µετρήσεις έγιναν από τον ίδιο ερευνητή σε όλα τα άτοµα στο Αλλεργιολογικό Τµήµα της Γ Παιδιατρικής Κλινικής του ΑΠΘ στο Ιπποκράτειο Νοσοκοµείο Ερωτηµατολόγια ποιότητας ζωής Χρησιµοποιήθηκαν δύο ερωτηµατολόγια: το ερωτηµατολόγιο για παιδιά µε χρόνια προβλήµατα (DISABKIDS Chronic Generic Measure- DCGM-37) και το ερωτηµατολόγιο για παιδιά µε άσθµα (DISABKIDS Asthma Module) [ ]. Το ερωτηµατολόγιο για παιδιά µε χρόνια προβλήµατα (DCGM-37) αποτελείται από 37 ερωτήσεις που αφορούν 6 παραµέτρους της ποιότητας ζωής: Ανεξαρτησία, Φυσική κατάσταση, Συναισθηµατική κατάσταση, Κοινωνικός αποκλεισµός, Κοινωνική ένταξη, Φαρµακευτική α- γωγή. Αυτές οι 6 παράµετροι µπορούν να συνδυαστούν σε µια συνολική βαθµολογία που αφορά τη γενική επίπτωση στην ποιότητα ζωής (παράρτηµα 7). Το ερωτηµατολόγιο για παιδιά µε άσθµα (DISABKIDS Asthma Module) περιλαµβάνει δύο παραµέτρους: την επίπτωση του άσθµατος, µε 6 ερωτήµατα που αφορούν περιορισµό της δραστηριότητας και συ- µπτώµατα, και την ανησυχία για το άσθµα, µε 5 ερωτήµατα που αφορούν φόβους που σχετίζονται µε το άσθµα (παράρτηµα 8). Όλες οι βαθµολογίες έχουν θετική προσέγγιση και όσο υψηλότερες είναι, τόσο καλύτερη είναι η ποιότητα ζωής στην αντίστοιχη παράµετρο Στατιστική ανάλυση Για την καταγραφή των δεδοµένων χρησιµοποιήθηκε η εφαρµογή τήρησης βάσης δεδοµένων Microsoft Access, έκδοση XP. Στη βάση αυτή καταγράφονταν αναδροµικά τα στοιχεία που υπήρχαν στους φακέ- 95

96 λους των ασθενών, ενώ προστίθονταν προοπτικά τα στοιχεία που προέκυπταν κατά την εξέλιξη της µελέτης. Η στατιστική ανάλυση διενεργήθηκε µε τη χρήση των προγραµµάτων: 1. Microsoft Excel for Macintosh, έκδοση Πρόγραµµα λογιστικού φύλλου. 2. SPSS for Windows, έκδοση 16. Πακέτο στατιστικής ανάλυσης. 3. R for Mac OS X έκδοση Η ανάλυση διενεργήθηκε σε δύο φάσεις. Αρχικά διενεργήθηκε περιγραφική στατιστική, ώστε να οριστούν τα χαρακτηριστικά του δείγµατος. Ανάλογα µε την περίπτωση, οι παράµετροι που υπολογίστηκαν ή- ταν: 1. Αριθµητικός µέσος όρος. 2. Γεωµετρικός µέσος όρος (διάµεσος). 3. Εύρος τιµών. 4. Τυπική απόκλιση. Προκειµένου να εξαχθούν συµπεράσµατα σχετικά µε την ύπαρξη διαφορών ανάµεσα στις υποοµάδες της µελέτης, καθώς και να αναδειχθούν πιθανές συσχετίσεις, διενεργήθηκε περαιτέρω στατιστική ανάλυση µε τη χρήση των κατάλληλων δοκιµασιών. Η επιλογή των δοκιµασιών έγινε µετά από έλεγχο για το αν πληρούνταν όλες οι απαραίτητες προϋποθέσεις, κατά περίπτωση. Σε όλες τις περιπτώσεις έγινε έλεγχος για την κανονικότητα της κατανοµής και αναλόγως εφαρµόστηκαν παραµετρικές και µη παραµετρικές δοκιµασίες. Οι δοκιµασίες που εφαρ- µόστηκαν ήταν οι εξής: Για τον έλεγχο των διαφορών ανάµεσα σε ξεχωριστές υποοµάδες: 1. οκιµασία Mann- Whitney. 2. οκιµασία Kolmogorov- Smirnov Z. 3. οκιµασία x 2 (Chi square test) µε εφαρµογή διόρθωσης του Yates και του Fisher s exact test όπου ήταν αναγκαίο. Για τον έλεγχο της συσχέτισης ανάµεσα στις παραµέτρους: 1. Spearman s Rank Order Correlation. Στατιστικά σηµαντικές διαφορές και συσχετίσεις θεωρήθηκαν αυτές στις οποίες η τιµή του p ήταν µικρότερη από

97 2. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 2.1 Χαρακτηριστικά των ασθενών της µελέτης Σύµφωνα µε τα αρχεία µας 148 παιδιά (97 αγόρια και 51 κορίτσιαποσοστά 65.5% και 34.5% επί του συνόλου αντίστοιχα) πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής στη µελέτη. Ο µέσος όρος ηλικίας έναρξης άσθµατος ήταν τα 4 ± 3 χρόνια ζωής, µε εύρος από 4 µήνες έως 13 χρόνια. Η χρονική διάρκεια παρακολούθησης στα τακτικά ιατρεία ήταν κατά µέσο όρο 2.5 χρόνια µε εύρος από 1 έως 11 χρόνια. Η βαρύτητα του άσθµατος στην παιδική ηλικία υπολογίστηκε µε βάση τη σοβαρότητα των συµπτωµάτων στην πρώτη εκτίµηση αλλά και από τη µετέπειτα ανταπόκριση στη θεραπεία (βλέπε πίνακες 5, 6): 20.9% είχαν διαλείπον άσθµα (Α), 49.3% είχαν ήπιο επίµονο (Β), 25.7% είχαν µέτριο επίµονο (Γ) και 4.1% είχαν σοβαρό επίµονο άσθµα ( ), βλέπε πίνακα 13. Πίνακας 13. Βαρύτητα άσθµατος στην Παιδική Ηλικία Συχνότητα Εκατοστιαία αναλογία Αθροιστική αναλογία ιαλείπον (Α) Ήπιο επίµονο (Β) Μέτριο επίµονο (Γ) Σοβαρό επίµονο ( ) Σύνολο Εισπνεόµενα στεροειδή έλαβαν κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης τους στα ιατρεία 49 από τους 148 ασθενείς δηλαδή ποσοστό 33.1%. εν καταγράφηκαν παρενέργειες από τη χρήση εισπνεόµενων στεροειδών σε κανένα ασθενή. Η µέση ετήσια δόση εισπνεοµένων στεροειδών ήταν κατά µέσο όρο 137.6mg µε ελάχιστη τα 35mg και µέγιστη τα 370mg. Στοιχεία ατοπίας δηλαδή έκζεµα, ρινίτιδα, επιπεφυκίτιδα, φαρµακευτική ή άλλη αλλεργία - είχαν καταγεγραµµένα στο ιστορικό τους 85 από τους 148 ασθενείς (ποσοστό 57.4%). Ειδικότερα έκζεµα υπήρχε σε ποσοστό 12.4%, αλλεργική ρινίτιδα σε ποσοστό 44.8%, επιπεφυκίτιδα 97

98 σε 13.1%, φαρµακευτική αλλεργία σε 4.8% και κάποια άλλη αλλεργία σε ποσοστό 6.9% επί του συνόλου. Θετικό οικογενειακό ιστορικό άσθµατος υπήρχε σε 55 ασθενείς από τους 147 ασθενείς (ποσοστό 37.4%).Ειδικότερα άσθµα µητέρας αναγραφόταν σε ποσοστό 13%, άσθµα πατέρα σε ποσοστό 7.5%, ά- σθµα αδερφών σε ποσοστό 22.4%. Θετικό οικογενειακό ιστορικό ατοπίας υπήρχε σε 93 από τα 147 άτοµα (ποσοστό 63.3%). Ειδικότερα ατοπία µητέρας υπήρχε σε ποσοστό 44.2%, ατοπία πατέρα σε ποσοστό 15.6%, ατοπία αδερφών σε ποσοστό 19%, ατοπία παππούδων σε ποσοστό 15.6%. Το περιγεννητικό ιστορικό ήταν ελεύθερο στο 97.1% των περιπτώσεων. Οι ασθενείς της µελέτης θηλάσανε στη βρεφική ηλικία καθόλου ή κάτω από 1 µήνα σε ποσοστό 40%, από 1-6 µήνες σε ποσοστό 45.2% και πάνω από 6 µήνες σε ποσοστό 14.8% Ενεργητικό κάπνισµα στη διάρκεια της εγκυµοσύνης πραγµατοποιούσαν 5 µόνο µητέρες των ασθµατικών παιδιών, ποσοστό 3.4% επί του συνόλου. Σε παθητικό όµως κάπνισµα από τους συζύγους, υποβάλλονταν 59 από τις εγκυµονούσες µητέρες των ασθµατικών παιδιών, ποσοστό 40.4%. Στην οικογένεια κάπνιζαν (εκτός περιόδου εγκυµοσύνης) 39 µητέρες, ποσοστό 26,9% και 91 πατέρες, ποσοστό 63.2%. Όσον αφορά το κοινωνικοοικονοµικό επίπεδο, δηµοτική εκπαίδευση του πατέρα καταγράφηκε σε ποσοστό 36.7%, απολυτήριο γυµνασίου- λυκείου σε ποσοστό 35.8% και τεχνολογική-πανεπιστηµιακή εκπαίδευση του πατέρα καταγράφηκε σε ποσοστό 26.6%. 2.2 Εργαστηριακή διερεύνηση Ροοµέτρηση έγινε στους 146 από τους 148 ασθενείς ποσοστό 98.6%. Οι εργαστηριακές εξετάσεις θεωρούνταν θετικές: στη ροοµέτρηση και τη σπιροµέτρηση όταν η τιµή της µέγιστης εκπνευστικής ροής (PEFR) και της FEV 1 αντίστοιχα ήταν κάτω από το 80% της προβλεπό- µενης τιµής για την ηλικία και το ύψος, στη δοκιµασία αντιστρεπτότητας όταν 15 λεπτά µετά από χορήγηση β2 διεγέρτη ταχείας δράσης η τιµή της FEV 1 αυξάνονταν κατά 15% ή/και η τιµή της PEFR αυξάνονταν κατά 20% ή περισσότερο από 60 L/min από την τιµή αναφοράς, στη δοκιµασία κόπωσης όταν µετά από 6 έως 8 λεπτά τρεξίµατος σε κυλιόµενο τάπητα µε σφύξεις περισσότερες από 170 ανά λεπτό η τιµή της FEV 1 µειωνόταν περισσότερο από 15% στα επόµενα 30 λεπτά, στις δοκιµα- 98

99 σίες µη ειδικής βρογχικής υπεραντιδραστικότητας ισταµίνης και µεταχολίνης όταν για οποιαδήποτε συγκέντρωση ισταµίνης και µεταχολίνης από 0.03 έως 8 mg/ml η FEV 1 µειωνόταν περισσότερο από15%. Τα δερµατικά τεστ θεωρούνταν θετικά όταν η διάµετρος του ποµφού ήταν µεγαλύτερη από τη διάµετρο που προκαλούσε η ισταµίνη (θετικός µάρτυρας), ενώ η ολική ανοσοσφαιρίνη IgE θεωρήθηκε αυξηµένη όταν ήταν µεγαλύτερη από τις προβλεπόµενες για την ηλικία του παιδιού τιµές. Φυσιολογική ροοµέτρηση είχε το 92.4% των ασθενών. Σπιροµέτρηση διενεργήθηκε στη διάρκεια της παρακολούθησης στα τακτικά ιατρεία σε 80 ασθενείς (ποσοστό 56.3%). H διάµεσος της FEV 1 % ήταν 98%, µε εύρος από 40% έως 119%. Φυσιολογική σπιροµέτρηση είχαν 76 από τους 80 ασθενείς (ποσοστό 95%). Η δοκιµασία αντιστρεπτότητας ήταν θετική στο 20% των εξετασθέντων. Η βρογχική υπεραντιδραστικότητα ελέγχθηκε µε δοκιµασία κόπωσης σε 46 από 144 ασθενείς (ποσοστό 32% περίπου) µε θετικό αποτέλεσµα στο 31% αυτών. Τριάντα δύο ασθενείς (ποσοστό 22% περίπου) υποβλήθηκαν σε δοκιµασία ισταµίνης ή µεταχολίνης µε θετικά αποτελέσµατα στο 56.2% αυτών. Προσδιορισµός της αλλεργικής κατάστασης µε δερµατικές δοκιµασίες έγινε σε 49 από 146 ασθενείς (ποσοστό 33.6%), µε θετικά αποτελέσµατα στο 70.2% αυτών. Ποσοτικός προσδιορισµός της ολικής ανοσοσφαιρίνης IgE έγινε στο 20.1% των ασθενών µε παθολογική τιµή στο 89.7 % των εξετασθέντων. 2.3 Στοιχεία από την τηλεφωνική επικοινωνία Τηλεφωνική επικοινωνία πραγµατοποιήθηκε και µε τα 148 άτοµα της µελέτης. Η ηλικία των ατόµων ήταν κατά µέσο όρο ± 2.6 έτη (εύρος από 15 έως 31 έτη) κατά την τηλεφωνική επικοινωνία. Παραµονή συµπτωµάτων άσθµατος (δύσπνοια, βράσιµο, πρωινό ή βραδινό βήχα, συµπτώµατα µε την άσκηση, «βρογχίτιδα» ή άσθµα) τους τελευταίους 12 µήνες ανέφεραν 66 άτοµα, ποσοστό 45.2%. Σύµφωνα µε το τηλεφωνικό ερωτηµατολόγιο, συµπτώµατα άσθµατος στην ηλικία των 10 ± 2 χρόνων είχαν οι 134 από τους 147 ασθενείς, ποσοστό 91.2%. Αντίστοιχα στην ηλικία των 16 ± 2 χρόνων, συµπτώµατα άσθµατος είχαν οι 81 από τους 147 ασθενείς, δηλαδή το ποσοστό των πασχόντων µειώθηκε στο 55.1%. 99

100 Συµπτώµατα ατοπίας (έκζεµα, ρινίτιδα, επιπεφυκίτιδα, κνίδωση, φαρµακευτική ή άλλη αλλεργία) την εποχή της τηλεφωνικής επικοινωνίας ανέφεραν 95 από τους 145 ασθενείς, ποσοστό 65.5%. Σε παθητικό κάπνισµα από το οικογενειακό περιβάλλον υποβάλλονταν το διάστηµα της τηλεφωνικής επικοινωνίας 83 από τα 146 άτο- µα, ποσοστό 56.8%. Ενεργητικοί καπνιστές ήταν 67 από τα 147 άτοµα (ποσοστό 45.5% επί του συνόλου). Οι µισοί καπνιστές (35 από τους 67, ποσοστό 52.5%) είχαν ξεκινήσει το κάπνισµα στην εφηβεία. Ενδιαφέρον έχει η παρατήρηση ότι 19 από τους 67 καπνιστές (ποσοστό 28,3%) ανέφεραν συµπτώµατα άσθµατος τους προηγούµενους 12 µήνες. Όλα τα άτοµα είχαν την ενηµέρωση ότι θα κληθούν στο Αναπνευστικό Εργαστήριο για έλεγχο της αναπνευστικής τους λειτουργίας. Ο επανέλεγχος έγινε µετά από 5 χρόνια κατά µέσο όρο, για τεχνικούς και προσωπικούς λόγους. Τελικά, 70 άτοµα αποκλείστηκαν από τη δεύτερη φάση της µελέτης για διάφορους λόγους. εκαέξι (16) άτοµα δεν ήταν δυνατό να εντοπισθούν γιατί ο αριθµός τηλεφώνου τους είχε αλλάξει. Εικοσιένα (21) άτοµα διέµεναν σε µακρινές πόλεις της Ελλάδας ή του εξωτερικού, ένα άτοµο είχε αντένδειξη για τον έλεγχο λόγω εγκυµοσύνης και µετέπειτα θηλασµού, δεκαεπτά (17) άτοµα αδυνατούσαν λόγω υποχρεώσεων, ενώ 15 άτοµα δεν ενδιαφέρονταν να αφιερώσουν δύο δίωρα στο Αναπνευστικό Εργαστήριο που ήταν ο ελάχιστος χρόνος για την πραγµατοποίηση του ελέγχου. 2.4 Χαρακτηριστικά των ατόµων που πήραν µέρος στη δεύτερη φάση της µελέτης Από τον αρχικό πληθυσµό των 148 ατόµων, εβδοµήντα οχτώ (78) συνολικά άτοµα και των δύο φύλων (54 άνδρες, 24 γυναίκες) µε µέση ηλικία 27.4 ± 2.7 έτη (από 21 έως 34) πήραν µέρος στη δεύτερη φάσης της µελέτης. Η επανεκτίµηση των πρώην παιδιατρικών ασθµατικών α- σθενών διενεργήθηκε κατά το χρονικό διάστηµα Φεβρουάριος 2008 έως Μάρτιος 2010, εξαιρουµένων των καλοκαιρινών µηνών. Από τα 78 αυτά άτοµα δύο δεν ήταν πρόθυµοι να κάνουν τη δοκιµασία µεταχολίνης και έξι δε συναίνεσαν στα δερµατικά τεστ. Ένα άτοµο αδυνατούσε να κάνει τη δοκιµασία κόπωσης λόγω προηγηθείσας κάκωσης. 100

101 Όσον αφορά την επανεκτίµηση των ατόµων της µελέτης, διενεργήθηκε ανάλυση των τιµών που λείπουν (Missing Value Analysis) και διαπιστώθηκε ότι η κατανοµή των διαφόρων παραµέτρων ήταν τυχαία ανάµεσα στα άτοµα που προσήλθαν για επανεκτίµηση και σε αυτούς που δεν προσήλθαν (Little s MCAR x 2 (1578)=1571, p=0,545). Συνεπώς θεωρήθηκε ότι η προσέλευση ή µη των ατόµων για επανέλεγχο ήταν τυχαίο γεγονός και στις περαιτέρω αναλύσεις ελήφθησαν υπόψη µόνο οι ενήλικες στους οποίους είχε διενεργηθεί πλήρης έλεγχος Άσθµα στην παιδική ηλικία Ο µέσος όρος ηλικίας έναρξης άσθµατος και η χρονική διάρκεια παρακολούθησης στα τακτικά ιατρεία ήταν ανάλογες του συνόλου των ασθενών. Η διάγνωση του παιδιάτρου που παρέπεµψε τους ασθενείς στα εξειδικευµένα ιατρεία για περαιτέρω αντιµετώπιση ήταν βρογχικό άσθµα σε ποσοστό 83% των περιπτώσεων και ασθµατική βρογχίτιδα στο 17%. Η κατανοµή των συµπτωµάτων ήταν εποχιακή στο 63% των ασθενών. Το 83% των ασθενών ανέφερε στα συµπτώµατα του άσθµατος τον βήχα, 52% ανέφερε «βράσιµο», δύσπνοια το 67%, ενώ δύσπνοια µε την άσκηση ανέφερε το 25%. Η βαρύτητα του άσθµατος στην παιδική ηλικία, των 78 ατόµων που ολοκλήρωσαν τη µελέτη υπολογίστηκε ως εξής [34-36]: ιαλείπον άσθµα (Α) είχαν 11 ασθενείς (ποσοστό 14.1%), ήπιο επίµονο άσθµα (Β) είχαν 45 ασθενείς (ποσοστό 57.7%), µέτριο επίµονο (Γ) είχαν 20 ασθενείς (ποσοστό 25.6%) και σοβαρό επίµονο ( ) είχαν 2 ασθενείς (ποσοστό 2.6%) (πίνακας 14). Εισπνεόµενα στεροειδή είχαν χορηγηθεί σε 21 ασθενείς κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης τους στα ιατρεία δηλαδή περίπου στο 27% των ασθενών. Η µέση ετήσια δόση εισπνεοµένων στεροειδών ή- ταν ± 52.3 mg, µε διακύµανση από 36 έως 234 mg. Θετικό οικογενειακό ιστορικό άσθµατος υπήρχε σε 33 από τα 77 άτοµα (ποσοστό 43%), ενώ θετικό οικογενειακό ιστορικό ατοπίας υ- πήρχε σε 46 από τα 77 άτοµα (ποσοστό 60%). Η εργαστηριακή διερεύνηση κατά το χρονικό διάστηµα παρακολούθησης στην Αναπνευστική Μονάδα ήταν αντίστοιχη του συνόλου των 148 ασθενών. 101

102 Πίνακας 14. Βαρύτητα παιδικού άσθµατος των 78 ατόµων που επανελέγχτηκαν. Βαρύτητα άσθµατος στην παιδική ηλικία Συχνότητα Εκατοστιαία αναλογία Αθροιστική αναλογία ιαλείπον (Α) 11 14,1 14,1 Ήπιο επίµονο (Β) 45 57,7 71,8 Μέτριο επίµονο (Γ) 20 25,6 97,4 Σοβαρό επίµονο ( ) 2 2,6 100,0 Total , Έκβαση του άσθµατος Στην τηλεφωνική επικοινωνία, δηλαδή προ εξαετίας, τα άτοµα ε- ρωτήθηκαν για δύσπνοια, βράσιµο, πρωινό ή βραδινό βήχα, συµπτώ- µατα µε την άσκηση, «βρογχίτιδα» ή άσθµα. Σύµφωνα µε το τηλεφωνικό ερωτηµατολόγιο, συµπτώµατα άσθµατος στην ηλικία των 10 ± 2 χρόνων ανέφεραν 75 άτοµα (ποσοστό 96.2%). Το αντίστοιχο ποσοστό στην ηλικία των 16± 2 χρόνων µειώθηκε στο 59% (46 άτοµα µε συµπτώµατα άσθµατος). Τον καιρό της τηλεφωνικής επικοινωνίας, το ποσοστό των ατόµων µε συµπτώµατα ά- σθµατος το τελευταίο 12µηνο ήταν ακόµη χαµηλότερο, 53.2%. Συµπτώµατα που αξιολογήθηκαν στον επανέλεγχο για την κατάταξη των ασθενών ως προς τη βαρύτητα του άσθµατος ήταν βήχας εκτός επεισοδίων λοίµωξης, παραγωγή φλέγµατος, ακουστό βράσιµο ή σφύριγµα στην αναπνοή, επεισόδια δύσπνοιας, δύσπνοια µε την άσκηση και ξηρός νυχτερινός βήχας. Οι ενήλικες που ήρθαν για επανέλεγχο κατατάχθηκαν ως προς την τωρινή βαρύτητα συµπτωµάτων άσθµατος µε βάση το ιστορικό, την κλινική εξέταση και τη σπιροµέτρηση [35], ως εξής (πίνακας 15): Ασυ- µπτωµατικοί ήταν 18 ενήλικες-περίπου το ένα τέταρτο του συνόλου (ποσοστό 23,1%). ιαλείπον άσθµα (Α) είχαν 31 άτοµα, περίπου το 40% του συνόλου, ήπιο επίµονο άσθµα είχαν 20 άτοµα, περίπου το ένα τέταρτο του συνόλου (ποσοστό 25.6%), µέτριο επίµονο άσθµα είχαν 7 άτοµα (ποσοστό 9%) και σοβαρό επίµονο άσθµα είχαν 2 άτοµα (ποσοστό 2.6%). Βήχα και φλέγµα ανέφερε το 45% των ατόµων, βράσιµο ή σφύριγ- µα το 38.5%, επεισόδια δύσπνοιας το 46.2%, δύσπνοια µε την άσκηση το 41%, ενώ νυχτερινό άσθµα το 22% του συνόλου. Εποχιακή κατανο- 102

103 µή των συµπτωµάτων ανέφερε το 46.6% των ασθενών, ποσοστό που έφτανε το 65 % αν λάβουµε υπόψη τους ασθενείς µε συµπτώµατα όλο το χρόνο και εποχιακή επιδείνωση. Η πλειονότητα των ατόµων (ποσοστό 88.5%), έκριναν πως η δραστηριότητά τους ήταν φυσιολογική και δεν επηρεάζονταν από το άσθµα τους. Κρίσεις άσθµατος τον προηγούµενο χρόνο είχαν 36 ασθενείς (ποσοστό 46.2%). Επτά 7 ασθενείς (ποσοστό 9%) χρειάστηκε να αποταθούν στα Επείγοντα κάποιου Νοσοκοµείου για αντιµετώπιση. Προφυλακτική θεραπεία του άσθµατος χρησιµοποιούσαν 8 από τους 60 ασθενείς, ποσοστό 13.3%. Χρήση κατ επίκληση β-2 διεγερτών ταχείας δράσης έκαναν 29 ασθενείς, ποσοστό 37.2%, ενώ ανακουφιστική θεραπεία δεν χρησιµοποιούσαν 31 από τους 60 συµπτωµατικούς ασθενείς, ποσοστό 51.6% επί του συνόλου. Πίνακας 15. Βαρύτητα άσθµατος στον επανέλεγχο. Συµπτώµατα Συχνότητα Εκατοστιαία αναλογία Αθροιστική αναλογία Χωρίς συµπτώµατα 18 23,1 23,1 ιαλείπον (Α) 31 39,7 62,8 Ήπιο επίµονο (Β) 20 25,6 88,5 Μέτριο επίµονο (Γ) 7 9,0 97,4 Σοβαρό επίµονο ( ) 2 2,6 100,0 Σύνολο ,0 Οι περισσότεροι ασθενείς που δεν χρησιµοποιούσαν β-2 διεγέρτες ανακουφιστικά, σταµατούσαν ή ελάττωναν τις δραστηριότητες τους, ά- νοιγαν το παράθυρο ή έβγαιναν στον καθαρό αέρα και περίµεναν ήσυχα και υποµονετικά να περάσει η δυσφορία ή ακόµα και η αληθής δύσπνοια που ένιωθαν. Υπήρχε ασθενής που αθλούνταν συστηµατικά, ανέφερε δύσπνοια µετά την άσκηση και περίµενε ως και 30 λεπτά να υποχωρήσει η δύσπνοια πριν χρησιµοποιήσει ανακουφιστική θεραπεία. Ενδιαφέρον έχει ότι η πλειονότητα των ασθενών µε επίµονο άσθµα υ- ποεκτιµούσε τη συµπτωµατολογία, υιοθετώντας στάση άρνησης του προβλήµατος, αν και αρκετοί εκµυστηρεύτηκαν εκ των υστέρων ότι ήρθαν για έλεγχο γιατί κατά βάθος αισθανόντουσαν ότι το άσθµα τους δεν τους είχε εγκαταλείψει. Συστηµατική παρακολούθηση από πνευµονολό- 103

104 γο ή ακόµα και παθολόγο ανέφεραν µόνο 13 ασθενείς (ποσοστό 21.6%). Οι περισσότεροι ήταν ευγνώµονες µετά τον έλεγχο που υποβλήθηκαν στο Αναπνευστικό Εργαστήριο γιατί αναδείχθηκε το πραγµατικό µέγεθος του προβλήµατος και είχαν την κατάλληλη καθοδήγηση για αναζήτηση πνευµονολόγου ενηλίκων. Η ηλικία υποχώρησης του άσθµατος στα ασυµπτωµατικά άτοµα ήταν κατά µέσο όρο τα15.3 ± 3.6 χρόνια µε διακύµανση από τα 9 µέχρι τα 26 χρόνια. Είκοσι τρία άτοµα από το δείγµα µας (ποσοστό 29.4%) είχαν υποτροπή των συµπτωµάτων µετά από περίοδο ύφεσης. Η διάµεσος της ηλικίας υποχώρησης των συµπτωµάτων ήταν κατά µέσο όρο τα 15 χρόνια (εύρος από τα 9 έως τα 23 χρόνια). Η διάµεσος της ηλικίας επανεµφάνισης των συµπτωµάτων ήταν τα 25 χρόνια (εύρος από τα 19 έως και τα 29 χρόνια). εν υπήρχε στατιστικά σηµαντική διαφορά ως προς τη βαρύτητα του άσθµατος ανάµεσα στα δύο φύλα (δοκιµασία Pearson's x 2, p=ns). Υπολογίσαµε τον αριθµό των ατόµων µε πλήρη ύφεση συµπτωµάτων που µε βάση τη βιβλιογραφία [168] ορίζεται ως: απουσία συµπτω- µατολογίας άσθµατος χωρίς τη χρήση αντιασθµατικής αγωγής, φυσιολογική πνευµονική λειτουργία (FEV 1 >80%, FEV 1 /FVC>80%), και απουσία βρογχικής υπεραντιδραστικότητας (δοκιµασίες κόπωσης και µεταχολίνης αρνητικές). Τα άτοµα που πληρούσαν τα κριτήρια ήταν 8 στα 78 άτοµα που επανεξετάσθηκαν, ποσοστό 10.2% Κοινωνικοοικονοµικό επίπεδο Η εκπαίδευση του πατέρα ήταν δηµοτική σε ποσοστό 46%, γυ- µνασίου-λυκείου σε ποσοστό 34% και πανεπιστηµιακή/ τεχνολογική σε ποσοστό 20%. Από τα 78 άτοµα που επανεξετάσθηκαν οι 33 (ποσοστό 46.5%) είχαν απολυτήριο Γυµνασίου / Λυκείου και οι 38 (ποσοστό 53.5%) είχαν πτυχίο ΑΕΙ/ ΤΕΙ Συνοδές αλλεργικές εκδηλώσεις Ατοµικό αναµνηστικό ατοπίας υπήρχε στα 56 από τα 78 άτοµα (ποσοστό 72%). Αναλυτικά, θετικό ατοµικό αναµνηστικό εκζέµατος υ- 104

105 πήρχε σε 12 ασθενείς (ποσοστό 15.4%), αλλεργικής ρινίτιδας σε 42 ασθενείς (ποσοστό 54%), αλλεργικής επιπεφυκίτιδας σε 12 ασθενείς (ποσοστό 15.4%), φαρµακευτικής αλλεργίας σε 5 ασθενείς (ποσοστό 6.4%), άλλης αλλεργίας σε 8 ασθενείς (ποσοστό 10.3%). Οποιαδήποτε συµπτώµατα ατοπίας στην ενήλικη ζωή (συµπεριλαµβανοµένης και κνίδωσης, φαρµακευτικής ή άλλης αλλεργίας) ανέφερε το 72.7%. Συµπτώµατα αλλεργικής ρινίτιδας ανέφεραν 47 άτοµα (ποσοστό 60.3%), συµπτώµατα ατοπικής δερµατίτιδας 13 άτοµα (ποσοστό 16.7%), ενώ αλλεργική επιπεφυκίτιδα που ως επί το πλείστον συνόδευε την αλλεργική ρινίτιδα, ανέφεραν 7 άτοµα (ποσοστό 8.9%) Κάπνισµα Οι συνήθειες του καπνίσµατος στην οικογένεια κατά την παιδική ηλικία ήταν ανάλογες µε το σύνολο των ασθενών και δε χρήζουν ιδιαίτερης µνείας. Καπνιστές στην ενήλικη ζωή ήταν 42 άτοµα (ποσοστό 54%) και άλλοι 7 ήταν πρώην καπνιστές (διακοπή καπνίσµατος για τουλάχιστον 1 µήνα). Το 69% των καπνιστών κάπνιζε συστηµατικά περισσότερο από 5 τσιγάρα ηµερησίως. Η χρονική διάρκεια καπνίσµατος ήταν κατά µέσο όρο 9 χρόνια µε διακύµανση από 6 µήνες µέχρι και 14 χρόνια. Το 57.5% των ατόµων που καπνίζουν τώρα είτε κάπνιζαν στο παρελθόν ξεκίνησαν το κάπνισµα στην εφηβική ηλικία. Σε παθητικό κάπνισµα από το στενό περιβάλλον υποβάλλονταν το 62.3% των ατόµων Φυσική εξέταση, εργαστηριακή διερεύνηση Από τη φυσική εξέταση, η επισκόπηση ήταν φυσιολογική σε όλους τους ασθενείς, η ακρόαση των πνευµόνων ήταν φυσιολογική σε 76 α- σθενείς (ποσοστό 97.4%), και η πρόσθια ρινοσκόπηση ήταν φυσιολογική σε 57 άτοµα (ποσοστό 73.1%). Τα δύο άτοµα µε παθολογικά ευρή- µατα στην ακρόαση είχαν τραχύτητα και ήπιο συριγµό, είχαν επίµονο άσθµα και θετική δοκιµασία κόπωσης. Η πρόσθια ρινοσκόπηση έδειξε εξέρυθρους βλεννογόνους σε 13 άτοµα (ποσοστό 16.7%) και ωχρότητα σε 8 άτοµα (ποσοστό 10.3%). Τα 18 από τα 21 αυτά άτοµα µε παθολο- 105

106 γική πρόσθια ρινοσκόπηση και όλα όσα είχαν ωχρότητα ρινικού βλεννογόνου, είχαν αλλεργική ρινίτιδα. Σπιροµέτρηση και ροοµέτρηση έγιναν σε όλους τους ασθενείς. Ο µέσος όρος της PEFR% ήταν ± 13.6% (εύρος από 76% έως 142%). Η FEV 1 % ήταν κατά µέσο όρο ± 14.1% (εύρος από 71% έως 134%). Η παράµετρος FEV 1 /FVC% ήταν κατά µέσο όρο 81.2 ± 7.4% (εύρος από 66%-101%). Παθολογική FEV 1 % (<80%) είχαν 3 ασθενείς, όλοι µε µέτριο επίµονο άσθµα και όλοι είχαν ένδειξη απόφραξης (<80%) στο λόγο FEV 1 /FVC. Οι δύο ασθενείς µε σοβαρό επίµονο άσθµα είχαν την παράµετρο FEV 1 % >/= 80% αλλά αποφρακτικό το λόγο FEV 1 /FVC, παρότι παίρνανε θεραπεία προφύλαξης. Παθολογικό λόγο FEV 1 /FVC % είχαν 29 άτοµα, ποσοστό 37.1% επί του συνόλου ενώ παθολογική ροή αέρα στους µικρούς αεραγωγούς (FEF % <80%) επιδείκνυαν 32 από 76 άτοµα (ποσοστό 42%). Οι παράµετροι αυτές της σπιροµέτρησης ήταν παθολογικές σε όλο το φάσµα βαρύτητας της νόσου, ακόµη και στα ασυµπτωµατικά άτοµα. Πίνακας 16. Συσχέτιση παραµέτρων της σπιροµέτρησης και ροοµέτρησης µε τη βαρύτητα άσθµατος τώρα. Παράµετροι Σπιροµέτρησης Χωρίς συµπτώ- µατα Τωρινή Βαρύτητα Α Β Γ Μέσος SD Μέσος SD Μέσος SD Μέσος SD Μέσος SD FVC% FEV 1 % FEF25-75% FEV 1 /FVC% PEFR% Οι παράµετροι της σπιροµέτρησης που είχαν στατιστικά σηµαντική αρνητική συσχέτιση µε τη βαρύτητα άσθµατος τώρα ήταν, η µέση τιµή FEV 1 % (δοκιµασία Spearman's Rank order correlation, R: , p=0.001), η µέση τιµή FEV 1 /FVC% (δοκιµασία Spearman's Rho, R: , p< 0.001) και η µέση τιµή FEF % (δοκιµασία Spearman's Rho, R: , p< 0.001). 106

107 ιάγραµµα 1. Συσχέτιση της διάµεσης τιµής FEV 1 % µε τη βαρύτητα άσθµατος τώρα. ιάγραµµα 2. Συσχέτιση της διάµεσης τιµής FEV 1 /FVC% µε τη βαρύτητα άσθµατος τώρα. 107

108 ιάγραµµα 3. Συσχέτιση της διάµεσης τιµής FEF % µε τη βαρύτητα άσθµατος τώρα. ιάγραµµα 4. Συσχέτιση της διάµεσης τιµής FVC% µε τη βαρύτητα άσθµατος τώρα. 108

109 ιάγραµµα 5. Συσχέτιση της διάµεσης τιµής PEFR% µε τη βαρύτητα άσθµατος τώρα. Η παράµετρος FVC% δεν είχε στατιστικά σηµαντική συσχέτιση µε την τωρινή βαρύτητα συµπτωµάτων, όπως και η PEFR% της ροοµέτρησης (βλέπε πίνακα 16 και διαγράµµατα 1-5). εν υπήρχε στατιστικά σηµαντική διαφορά στην πνευµονική λειτουργία ανάµεσα στα δύο φύλα (δοκιµασία Student's t, p=ns). Η δοκιµασία κόπωσης ήταν θετική σε 27 από τα 77 άτοµα στα ο- ποία διενεργήθηκε, ποσοστό 35.1%. Σε 20 άτοµα (ποσοστό 74%) η δοκιµασία θετικοποιήθηκε στα πρώτα 5 λεπτά. Το αποτέλεσµα της δοκιµασίας κόπωσης είχε στατιστικά σηµαντική συσχέτιση µε τη βαρύτητα των συµπτωµάτων στην ενήλικη ζωή (δοκιµασία Pearson's x 2 (4), p<0.001). Αναλυτικά η συσχέτιση αυτή φαίνεται στον πίνακα 17 και στο διάγραµµα 6. Οι µέσες τιµές των παραµέτρων σπιροµέτρησης FEV 1 %, FEV 1 /FVC% και FEF % είχαν στατιστικά σηµαντική συσχέτιση µε το αποτέλεσµα της δοκιµασίας κόπωσης (δοκιµασία Student s t, p<0.001), ενώ η παράµετρος PEFR% της ροοµέτρησης δεν είχε στατιστικά σηµαντική συσχέτιση (δοκιµασία Student s t, p=ns) βλέπε πίνακα 18. Η µέση πτώση της FEV 1 % στις θετικές δοκιµασίες κόπωσης ήταν 19.6%, µε διακύµανση από 10 έως 49.7%. Η µέση πτώση της FEV 1 % 109

110 στις αρνητικές δοκιµασίες κόπωσης ήταν 2.5%, µε εύρος τιµών από 0% έως και 9%. Ο δείκτης µάζας σώµατος δεν είχε στατιστικά σηµαντική συσχέτιση µε τη θετικοποίηση της δοκιµασίας κόπωσης (δοκιµασία Student's t (75) p=ns). Πίνακας 17. Συσχέτιση της βαρύτητας άσθµατος τώρα µε το αποτέλεσµα της δοκιµασίας κόπωσης. οκιµασία κόπωσης Βαρύτητα άσθµατος τώρα Χωρίς συµπτώµατα Α Β Γ Σύνολο Αρνητική Θετική Σύνολο ιάγραµµα 6. Συσχέτιση του αποτελέσµατος της δοκιµασίας κόπωσης µε τη βαρύτητα άσθµατος τώρα. 110

111 Πίνακας 18. Συσχέτιση παραµέτρων της σπιροµέτρησης και της ροοµέτρησης µε το αποτέλεσµα της δοκιµασίας κόπωσης. Παράµετροι σπιροµέτρησης οκιµασία κόπωσης N Μέση τιµή Std. Deviation Std. Error Mean FEV 1 % Αρνητικό Θετικό FEV 1 /FVC% Αρνητικό Θετικό FVC% Αρνητικό Θετικό FEF25-75% Αρνητικό Θετικό PEFR% Αρνητικό Θετικό Η δοκιµασία µεταχολίνης ήταν οριακή (ορισµοί στη σελίδα 89) σε 20 άτοµα (ποσοστό 26.3%) και θετική στα 27 από τα 76 άτοµα στα ο- ποία διενεργήθηκε, ποσοστό 35.5% (βλέπε πίνακα 19). H PC 20 ήταν κατά µέσο όρο 4.8 ± 4.5 mg/ml (εύρος από mg/ml έως 16 mg/ml). Το αποτέλεσµα της δοκιµασίας Μεταχολίνης (οµαδοποιήθηκε σε αρνητικό, οριακό, και θετικό: όλες οι περιπτώσεις µε ήπια, µέτρια ή σοβαρή υπεραντιδραστικότητα) είχε στατιστικά σηµαντική συσχέτιση µε την τωρινή βαρύτητα άσθµατος (δοκιµασία Pearson's x 2 (4), p=0.043). Η συσχέτιση αυτή φαίνεται αναλυτικά στο διάγραµµα 7 και στον πίνακα 20. Οι µέσες τιµές των παραµέτρων σπιροµέτρησης FEV 1 % και FEV 1 /FVC% είχαν στατιστικά σηµαντική συσχέτιση µε το αποτέλεσµα της δοκιµασίας µεταχολίνης (δοκιµασία student s t, p=0.014 και p=0.025 αντίστοιχα), βλέπε πίνακα 21. Ο βαθµός υπεραντιδραστικότητας και η µέση τιµή της PC 20 δεν διαφέρανε σηµαντικά ανάµεσα στα δύο φύλα (διενεργήθηκαν δοκιµασίες Mann-Whitney U και Student's t(46) αντίστοιχα). 111

112 Πίνακας 19. οκιµασία Μεταχολίνης. Απόλυτος αριθµός Εκατοστιαία αναλογία Έγκυρη αναλογία Εκατοστιαίο άθροισµα Αρνητική 29 37,2 38,2 38,2 Οριακή υπεραντιδραστικότητα Ήπια υπεραντιδραστικότητα Μέτρια υπεραντιδραστικότητα Σοβαρή υπεραντιδραστικότητα 20 25,6 26,3 64, ,2 19,7 84, ,2 93,4 5 6,4 6,6 100,0 Σύνολο 76 97,4 100,0 εν εξετάσθηκαν 2 2,6 Σύνολο ,0 ιάγραµµα 7. Συσχέτιση του αποτελέσµατος της δοκιµασίας µεταχολίνης µε τη βαρύτητα άσθµατος τώρα. 112

113 Πίνακας 20. Συσχέτιση της βαρύτητας άσθµατος τώρα µε το αποτέλεσµα της δοκιµασίας µεταχολίνης. οκιµασία Μεταχολίνης Τωρινή βαρύτητα άσθµατος Χωρίς συµπτώµατα Α Β+Γ+ Σύνολο Αρνητική Οριακή Θετική Σύνολο Πίνακας 21. Συσχέτιση παραµέτρων σπιροµέτρησης µε το αποτέλεσµα της δοκιµασίας µεταχολίνης. Παράµετροι σπιροµέτρησης FEV 1 % οκιµασία Μεταχολίνης Αρνητική / Οριακή N Mean Std. Deviation Std. Error Mean Θετική FEV 1 /FVC% Αρνητική / Οριακή Θετική Το οικογενειακό ιστορικό άσθµατος ή ατοπίας δεν σχετιζόταν µε την παραµονή άσθµατος ή τη βαρύτητα των συµπτωµάτων σήµερα (δοκιµασίες Pearson's x 2, p= ns), ενώ το οικογενειακό ιστορικό ατοπίας σχετιζόταν σηµαντικά µε την παρουσία βρογχικής υπεραντιδραστικότητας στην ενήλικη ζωή (δοκιµασία Fisher's Exact test, p=0.002). ερµατικές δοκιµασίες έγιναν σε 72 ασθενείς. Θετικές δερµατικές δοκιµασίες είχαν 59 ασθενείς, ποσοστό 81.9%. Τα αεροαλλεργιογόνα που ενοχοποιήθηκαν πιο συχνά στις θετικές δοκιµασίες ήταν τα ακάρεα της σκόνης, D- Pteronyssimus σε ποσοστό 43% και D-Farinae σε ποσοστό 45.8%, και οι γύρεις των αγροστωδών Gr III και Gr IV σε ποσοστά 31.9% και 30% αντίστοιχα. Το εκχύλισµα από τρίχωµα γάτας προκάλεσε θετική αντίδραση σε ποσοστό 29.1% του συνόλου των περι- 113

114 πτώσεων, οι γύρεις των δέντρων σε 20.8%, το τρίχωµα σκύλου σε 13.8% και το εκχύλισµα µυκήτων σε 13.8% των περιπτώσεων. Οι δερµατικές δοκιµασίες είτε ως σύνολο, είτε ως επιµέρους δοκι- µασίες δεν σχετίζονταν στατιστικά µε την τωρινή βαρύτητα άσθµατος ή την παραµονή των συµπτωµάτων(δοκιµασίες Pearson s x2, p=ns και student s t (70), p=ns αντίστοιχα). Επίσης, ο αριθµός των θετικών δερ- µατικών δοκιµασιών δεν σχετιζόταν µε την τωρινή βαρύτητα (δοκιµασία Spearman's Rho, p=ns). Το µέγεθος του ποµφού των θετικών δερµατικών δοκιµασιών δεν σχετιζόταν µε την παραµονή ή όχι των συµπτωµάτων (δοκιµασία Mann-Whitney U, p=ns). 2.5 Ερωτηµατολόγια ποιότητας ζωής Όλα τα άτοµα συµπλήρωσαν τα δύο ερωτηµατολόγια ποιότητας ζωής, το ερωτηµατολόγιο για παιδιά µε χρόνια προβλήµατα (DISAB- KIDS Chronic Generic Measure- DCGM-37) και το ερωτηµατολόγιο για παιδιά µε άσθµα (DISABKIDS Asthma Module). Οι επιµέρους βαθµολογίες στις παραµέτρους του ερωτηµατολογίου για χρόνια προβλήµατα είχαν, εκτός από µία, υψηλή συσχέτιση µεταξύ τους, µεταβάλλονταν δηλαδή σε υψηλό βαθµό προς την ίδια κατεύθυνση και κυµαίνονταν από 83.3 για την κοινωνική ένταξη έως 92.8 για τη συναισθηµατική κατάσταση. Χαµηλότερη βαθµολογία δόθηκε µόνο στην παράµετρο φυσική κατάσταση που έφτασε µόλις το Η βαθµολογία που δόθηκε στις δύο παραµέτρους του ερωτηµατολογίου για παιδιά µε άσθµα ήταν 81.2 για την επίπτωση του άσθµατος και 85 για την ανησυχία για το άσθµα. Η παράµετρος φαρµακευτική αγωγή συµπληρώθηκε µόνο από άτοµα 30 άτοµα γιατί απευθύνονταν σε άτοµα που παίρνουν συστηµατικά ή κατ επίκληση φάρµακα (βλέπε πίνακα 22). Στον πίνακα 23 παρουσιάζεται η επίδραση της τωρινής βαρύτητας άσθµατος και διαφόρων παραµέτρων της βαρύτητας του άσθµατος στην ποιότητα της ζωής του ατόµου, όπως επίσης και η επίδραση του επιπέδου εκπαίδευσης. Όπως ήταν αναµενόµενο, υπήρχε ισχυρή αρνητική συσχέτιση µεταξύ της βαρύτητας των συµπτωµάτων του άσθµατος και της βαθµολογίας του ερωτηµατολογίου (για το ερωτηµατολόγιο DCGM-37 εφαρµόστηκε η δοκιµασία Spearman's Rho, R: , p< Για το ερωτηµατολόγιο DISABKIDS Asthma Module εφαρµό- 114

115 στηκε η δοκιµασία Mann-Whitney U, R: και p=0.027 για την επίπτωση του άσθµατος και R: και p <0.001 για την ανησυχία για το άσθµα αντίστοιχα). ηλαδή όσο σοβαρότερα ήταν τα συµπτώµατα του άσθµατος τόσο χαµηλότερη ήταν η βαθµολογία των ερωτηµατολογίων. Για τα επιµέρους στοιχεία της βαρύτητας του άσθµατος εφαρµόστηκε η δοκιµασία Student's t για το ερωτηµατολόγιο DCGM-37 και η δοκιµασία Mann-Whitney U, για το ερωτηµατολόγιο άσθµατος. Το άσθµα µε την άσκηση φάνηκε να έχει ισχυρότερη επίδραση στην ποιότητα ζωής σε σχέση µε τις άλλες παραµέτρους, µε επίδραση σε όλες τις παραµέτρους και των δύο ερωτηµατολογίων. Ακολούθως ο συριγµός (βράσιµο /σφύριγµα) και η ανάγκη ανακουφιστικής χρήσης των β 2 - διεγερτών φάνηκαν να επηρεάζουν όλες τις παραµέτρους και των δύο ερωτηµατολογίων. Ο βήχας, η δύσπνοια, οι κρίσεις άσθµατος και τα νυχτερινά συµπτώµατα επηρέαζαν λιγότερο, ενώ η παραγωγή φλέγµατος και η χρήση προφυλακτικής αγωγής δεν είχαν καµιά επίπτωση στην ποιότητα ζωής. Πίνακας 22. Βαθµολογία των παραµέτρων στα ερωτηµατολόγια ζωής. Παράµετροι των ερωτηµατολογίων Απόλυτος αριθµός Έγκυρα Λείπουν στοιχεία Μέση βαθµολογία Ελάχιστη Βαθµολογία Μέγιστη βαθµολογία ανεξαρτησία ,67 41, Φυσική κατάσταση ,67 41,67 91,67 συναίσθηµα ,86 67, Κοινωνικός αποκλεισµός Κοινωνική ένταξη , Φαρµακευτική αγωγή , Γενική βαθµολογία ,28 96,67 Επίπτωση άσθµατος ,25 16, Ανησυχία για το άσθµα

116 Πίνακας 23. Συσχέτιση παραµέτρων της βαρύτητας του άσθµατος µε τη βαθµολογία των ερωτηµατολογίων ποιότητας ζωής. Παράµετροι βαρύτητας Βήχας ύσπνοια Στατιστική δοκιµασία DCGM-37 Student's t p Ερωτηµατολόγια Επίπτωση άσθµατος Mann- Whitney p U Ανησυχία για το άσθµα Mannwhitney p U 2,1900 0,032 ns 518,5 0,026 ns 484,5 0, ,5 0,001 Βράσιµο/ σφύριγµα 2,4300 0, , ,005 Άσθµα µε την άσκηση 3,5900 0, ,5 0, <0,001 Νυχτερινό άσθµα ns 339 0, ,5 0,002 Φλέγµα ns ns ns Κρίσεις άσθµατος 2,3180 0,023 ns 318 0,001 Προφυλακτική θεραπεία ns ns ns Χρήση β2- διεγερτών 2,3900 0, ,5 0, ,5 0,001 Τωρινή βαρύτητα άσθµατος Επίπεδο εκπαίδευσης Spearman's Rho Spearman's Rho -0,4520 <0,001-0,25 0,027-0,503 <0,001 ns ns ns 2.6 Επιβαρυντικοί παράγοντες Εξετάσαµε τη βαρύτητα του άσθµατος στην παιδική ηλικία ως προγνωστικό παράγοντα παραµονής συµπτωµάτων άσθµατος στην ενήλικη ζωή, ή και της βαρύτητας του άσθµατος τώρα (δοκιµασίες Pearson's x 2 και Spearman's Rho αντίστοιχα) αλλά δεν βρέθηκε στατιστικά σηµαντική συσχέτιση (p> 0.05) στο συγκεκριµένο δείγµα, βλέπε πίνακες 24, 25 και διαγράµµατα Επίσης η βαρύτητα του άσθµατος στην παιδική ηλικία δεν σχετιζόταν στατιστικά σηµαντικά µε την µέση FEV 1 % στην ενήλικη ζωή (δοκιµασία Spearman's Rho, p=ns). Η βαρύτητα όµως του παιδικού άσθµατος είχε στατιστικά σηµαντική αρνητική συσχέτιση στην ενήλικη ζωή µε τη µέση τιµή FEV 1 /FVC % 116

117 στην σπιροµέτρηση (δοκιµασία Spearman's Rho, R: , p=0.007). Η παράµετρος αυτή όταν είναι κάτω από 0.80 υποδηλώνει σηµαντική απόφραξη στους αεραγωγούς [35] αλλά και είναι δείκτης αναδόµησης των βρόγχων (remodeling) [124]. Κατ αναλογία η λήψη εισπνεοµένων στεροειδών στην παιδική ηλικία ή η µέση ετήσια δόση εισπνεοµένων στεροειδών (ως δείκτες βαρύτητας του παιδικού άσθµατος) δεν είχαν στατιστικά σηµαντική συσχέτιση µε την τωρινή βαρύτητα (δοκιµασίες Pearson's x 2 (4), p=ns και Spearman's Rho, p= ns, αντίστοιχα). Η ηλικία έναρξης άσθµατος δεν σχετιζόταν στατιστικά σηµαντικά µε την τωρινή βαρύτητα άσθµατος, ούτε την παραµονή συµπτωµάτων στην ενηλικίωση, αλλά ούτε και µε κάποια από τις παραµέτρους στη σπιροµέτρηση (δοκιµασίες Spearman's Rho, p=ns, Student's t, p=ns και Spearman's Rho, p=ns, αντίστοιχα). Η παρουσία συµπτωµάτων άσθµατος στην ηλικία των 16±2 χρόνων σχετίζεται στατιστικά σηµαντικά µε τη βαρύτητα του άσθµατος στην µετέπειτα ζωή (δοκιµασία Pearson's x 2 (4), p=0.004), ενώ η παρουσία συµπτωµάτων άσθµατος στην ηλικία των 10±2 χρόνων δεν είχε στατιστικά σηµαντική συσχέτιση µε την τωρινή βαρύτητα άσθµατος (δοκιµασία Pearson's x 2, p=ns). Το φύλο δεν σχετιζόταν στατιστικά σηµαντικά µε την βαρύτητα του παιδικού άσθµατος (δοκιµασία Mann-Whitney U, p=ns), ούτε µε την τωρινή βαρύτητα συµπτωµάτων (δοκιµασία Pearson's x 2, p=ns), ούτε και µε κάποια διαφορά στις παραµέτρους της σπιροµέτρησης (δοκιµασίες Student's t, p=ns). Πίνακας 24. Συσχέτιση της βαρύτητας άσθµατος στην παιδική ηλικία µε την παραµονή συµπτωµάτων σήµερα. Τωρινή Βαρύτητα Άσθµατος Βαρύτητα Άσθµατος στην Παιδική Ηλικία Α Β Γ Σύνολο Ασυµπτωµατικοί Παραµονή συµπτωµάτων Σύνολο

118 Πίνακας 25. Συσχέτιση βαρύτητας άσθµατος στην παιδική ηλικία µε τη βαρύτητα του άσθµατος τώρα. Τωρινή Βαρύτητα Άσθµατος Βαρύτητα Άσθµατος Παιδικής Ηλικίας Α Β Γ Σύνολο Ασυµπτωµατικοί Α Β Γ Σύνολο ιάγραµµα 8. Έκβαση ασθενών µε διαλείπον άσθµα παιδικής ηλικίας (Α). 118

119 ιάγραµµα 9. Έκβαση ασθενών µε ήπιο επίµονο άσθµα παιδικής ηλικίας (Β). ιάγραµµα 10. Έκβαση ασθενών µε µέτριο επίµονο άσθµα παιδικής ηλικίας (Γ). 119

120 ιάγραµµα 11. Έκβαση ασθενών µε σοβαρό επίµονο άσθµα παιδικής ηλικίας ( ). Από τις ατοπικές εκδηλώσεις τις παιδικής ηλικίας η αλλεργική ρινίτιδα και το έκζεµα δεν είχαν στατιστικά σηµαντική συσχέτιση µε την παραµονή συµπτωµάτων ή τη βαρύτητα του άσθµατος στην µετέπειτα ζωή (δοκιµασίες Pearson's x 2, p=ns). Αντίθετα η αλλεργική επιπεφυκίτιδα της παιδικής ηλικίας είχε στατιστικά σηµαντική συσχέτιση µε τη βαρύτητα του άσθµατος στην ενήλικη ζωή (δοκιµασία Fisher's Exact test, p=0.032). Στατιστικά σηµαντική συσχέτιση µε την παραµονή ή τη βαρύτητα του άσθµατος δεν υπήρξε ούτε µε την παρουσία αλλεργικής ρινίτιδας ή ατοπικής δερµατίτιδας στην ενήλικη ζωή (δοκιµασίες Pearson's x 2, p=ns). Η ύπαρξη αλλεργικής ρινίτιδας στην ενήλικη ζωή σχετιζόταν στατιστικά σηµαντικά µε τον αριθµό των θετικών δερµατικών δοκιµασιών (δοκιµασία Mann-Whitney U, p=0.027), χωρίς να σχετίζεται µε θετική αντίδραση σε κάποια ιδιαίτερα αεροαλλεργιογόνα (δοκιµασίες Pearson's x 2, p=ns), βλέπε πίνακα

121 Πίνακας 26. Συσχέτιση αλλεργικής ρινίτιδας µε τον αριθµό των θετικών δερµατικών δοκιµασιών. Αλλεργική ρινίτιδα εν υπάρχει Αριθµός θετικών δερµατικών δοκιµασιών Σύνολο Υπάρχει Σύνολο Επίσης η παρουσία ατοπίας στην ενήλικη ζωή (αλλεργική ρινίτιδα ή/και ατοπική δερµατίτιδα ή/και άλλη αλλεργική εκδήλωση) είχε στατιστικά σηµαντική συσχέτιση µε την παρουσία βρογχικής υπεραντιδραστικότητας που εκδηλώνεται µε θετική δοκιµασία µεταχολίνης ή /και θετική δοκιµασία κόπωσης (δοκιµασία Pearson's x 2, p=0.012) βλέπε πίνακα 27. Πίνακας 27. Συσχέτιση ατοπίας στην ενήλικη ζωή µε την βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Ατοπία στην ενήλικη ζωή υπάρχει εν υπάρχει Σύνολο Βρογχική Υπεραντιδραστικότητα Όχι Ναι Σύνολο Το οικογενειακό ιστορικό άσθµατος ή ατοπίας δεν σχετιζόταν µε την παραµονή άσθµατος ή τη βαρύτητα των συµπτωµάτων σήµερα (δοκιµασίες Pearson's x 2, p= ns), ενώ το οικογενειακό ιστορικό ατοπίας σχετιζόταν σηµαντικά µε την παρουσία βρογχικής υπεραντιδραστικότητας στην ενήλικη ζωή (δοκιµασία Fisher's Exact test, p=0.002). Από το ατοµικό αναµνηστικό ο θηλασµός στη βρεφική ηλικία δεν σχετίζεται σηµαντικά µε τη βαρύτητα του άσθµατος στην παιδική ηλικία, αλλά ούτε και στη µετέπειτα ζωή (δοκιµασία Pearson s x 2, p=ns). 121

122 Το επίπεδο εκπαίδευσης του πατέρα που χρησιµοποιήθηκε ως δείκτης της κοινωνικοοικονοµικής κατάστασης της οικογένειας δεν σχετίζεται στατιστικά σηµαντικά µε την έκβαση του άσθµατος (δοκιµασία Pearson s x 2, p= ns). Το κάπνισµα στη διάρκεια της εγκυµοσύνης, το κάπνισµα στην οικογένεια από τον πατέρα ή τη µητέρα, το ενεργητικό κάπνισµα του ατό- µου, το κάπνισµα στη διάρκεια της εφηβείας (δοκιµασίες Pearson s x 2, p=ns) αλλά και η χρονική διάρκεια του καπνίσµατος, η ηλικία έναρξης καπνίσµατος και ο ηµερήσιος αριθµός τσιγάρων (δοκιµασίες Mann- Whitney U, p=ns) δεν σχετίζονται στατιστικά µε την έκβαση του άσθµατος. Ακόµη, ούτε το κάπνισµα (δοκιµασία Student s t, p=ns) αλλά ούτε και η χρονική διάρκεια του καπνίσµατος (δοκιµασία Pearson s R, p=ns) δεν είχαν επίπτωση στην πνευµονική λειτουργία, δεν έχουν δηλαδή στατιστικά σηµαντική συσχέτιση µε κάποια από τις παραµέτρους της σπιροµέτρησης. Ο δείκτης µάζας σώµατος (ΒΜΙ) στην ενήλικη ζωή έχει στατιστικά σηµαντική θετική συσχέτιση µε τη βαρύτητα του άσθµατος (δοκιµασία Spearman's Rho, R:0.26, p=0.021), ενώ δεν σχετίζεται σηµαντικά µε καµία από τις παραµέτρους της σπιροµέτρησης (δοκιµασία Pearson s R, p=ns). Αντίθετα το ύψος στην ενήλικη ζωή δεν έχει στατιστικά σηµαντική συσχέτιση ούτε µε τη βαρύτητα του άσθµατος, (δοκιµασία Spearman's Rho, p=ns), ούτε και µε κάποια από τις παραµέτρους της σπιροµέτρησης (δοκιµασία Pearson s R, p=ns). 122

123 3. ΣΥΖΗΤΗΣΗ 3.1 Βαρύτητα του άσθµατος στην ενήλικη ζωή Η µελέτη µας είναι η πρώτη σε πανελλήνια κλίµακα που αφορά την έκβαση του παιδικού άσθµατος στη νεαρή ενήλικη ζωή. Εβδοµήντα οκτώ ενήλικες (54 άνδρες, 24 γυναίκες) µε ιστορικό βρογχικού άσθµατος στην παιδική ηλικία επανεξετάσθηκαν σε µέση η- λικία 27.4 ± 2.7 έτη (από 21 έως 34 έτη). Το χρονικό διάστηµα που µεσολάβησε από την πρώτη τους επίσκεψη στα ειδικά ιατρεία, σε ηλικία µεγαλύτερη των 6 χρόνων, µέχρι τον επανέλεγχο στην ενηλικίωση ήταν κατά µέσο όρο 19.5 χρόνια (διακύµανση από 16 έως 23 χρόνια). Στον επανέλεγχο, ελεύθεροι συµπτωµάτων στη διάρκεια του προηγούµενου χρόνου ήταν 18 ενήλικες, ποσοστό 23.1%. Από τα 60 άτοµα που συνέχιζαν να έχουν συµπτώµατα στην ενήλικη ζωή, οι µισοί περίπου είχαν διαλείποντα συµπτώµατα. Από τα άτοµα µε επίµονα συµπτώµατα τα δύο τρίτα είχαν ήπιο επίµονο άσθµα. Παρότι δηλαδή το 76.9% των ατό- µων στην επανεξέταση συνέχισαν να έχουν συµπτώµατα άσθµατος, η πλειοψηφία (85%) είχε µάλλον ήπια συµπτώµατα. Η πρόγνωση του άσθµατος δε διέφερε ανάµεσα σ αυτούς που χρησιµοποίησαν προφυλακτική αντιφλεγµονώδη θεραπεία και σε εκείνους που δε χρησιµοποίησαν. Επίσης, δε διαπιστώθηκε διαφορά στην έκβαση του άσθµατος ανάλογα µε το φύλο. Στα ασυµπτωµατικά άτοµα το άσθµα υποχώρησε στην εφηβεία, κατά µέσο όρο στα 15.3 ± 3.6 χρόνια. Τα αποτελέσµατα σχετικά µε την έκβαση του άσθµατος διαφέρουν ανάµεσα στις διάφορες διεθνείς µελέτες. Οι Halasz και Cserhari [98] από την Ουγγαρία, διενέργησαν αναδροµική µελέτη που περιελάµβανε 145 ενήλικες άνω των 28 χρονών µε ατοµικό αναµνηστικό αλλεργικού άσθµατος: τα άτοµα της µελέτης συµπλήρωσαν αναλυτικό ερωτηµατολόγιο και υποβλήθηκαν σε φυσική εξέταση και δερµατικές δοκιµασίες νυγµού για αεροαλλεργιογόνα. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι 57.2% του συνόλου συνέχιζαν να έχουν διαλείποντα ή επίµονα συµπτώµατα ά- σθµατος στην ενήλικη ζωή. Η πλειοψηφία είχε ήπια συµπτωµατολογία. Ανάλογα µε τα δικά µας ευρήµατα, τα ασυµπτωµατικά άτοµα είχαν υ- ποχώρηση των συµπτωµάτων στην εφηβική ηλικία, κατά µέσο όρο στα 13.8 χρόνια. Στη µελέτη αυτή οι άνδρες είχαν µεγαλύτερη πιθανότητα ύφεσης των συµπτωµάτων σε σχέση µε τις γυναίκες. Οι S. Limb και συνεργάτες από τη Βαλτιµόρη [100], µελέτησαν 85 ενήλικες µε ιστορικό 123

124 µέτριου και σοβαρού επίµονου αλλεργικού άσθµατος στην παιδική ηλικία. Τα άτοµα υποβλήθηκαν σε σπιροµέτρηση, δερµατικές δοκιµασίες και συµπλήρωσαν αναλυτικό ερωτηµατολόγιο. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το 85% περίπου των ενηλίκων συνέχιζαν να έχουν συµπτωµατολογία άσθµατος και η πλειοψηφία (63% περίπου) είχε µέτριο και σοβαρό επίµονο άσθµα. Το φύλο δεν είχε κάποιο στατιστικά σηµαντικό ρόλο στην έκβαση του άσθµατος. Οι B. Kjellman και συνεργάτες [169] διερεύνησαν προοπτικά την έκβαση του άσθµατος 56 παιδιών από τη Σουηδία σε µια περίοδο 15 χρόνων διενεργώντας διαδοχικές σπιροµετρήσεις, δερµατικές δοκιµασίες νυγµού και έλεγχο ειδικών IgE αντισω- µάτων σε κοινά αεροαλλεργιογόνα, ενώ συµπλήρωναν σε κάθε επανεξέταση στοχευµένο ερωτηµατολόγιο που αφορούσε τη βαρύτητα της νόσου και τις συνθήκες διαβίωσης. Μετά τον δεύτερο επανέλεγχο σε ηλικία 13 χρονών, όλες οι παράµετροι βαρύτητας του άσθµατος έδειξαν βελτίωση που παρέµενε σε σηµαντικό βαθµό µέχρι και τον τελευταίο επανέλεγχο, όταν όλα τα άτοµα ήταν άνω των 20 χρονών. Μόνο 16% των ατόµων ήταν ελεύθερα συριγµού χωρίς να χρησιµοποιούν φαρµακευτική αγωγή κατά τη διάρκεια του χρόνου που προηγήθηκε του τελευταίου επανελέγχου. Οι R.J. Roorda και συνεργάτες σε µια από κοινού µελέτη από την Ολλανδία και την Αµερική µελέτησαν προοπτικά 285 παιδιά µε διάγνωση βρογχικού άσθµατος [97]. Ο επανέλεγχος έγινε σε ηλικία 24.7 χρόνων κατά µέσο όρο, ήταν αντίστοιχος µε τον πρώτο έλεγχο και περιελάµβανε φυσική εξέταση, σπιροµέτρηση, δοκιµασία ισταµίνης και αναλυτικό ερωτηµατολόγιο. Στον επανέλεγχο 76% των συµµετεχόντων είχαν ακόµη συµπτώµατα από το αναπνευστικό. Τα θήλεα άτοµα είχαν ελαφρά µεγαλύτερη υπεραντιδραστικότητα σε σχέση µε τα άρρενα άτο- µα. Οι J. Kokkonen και O.Linna [99] διενέργησαν στη Φινλανδία µια ανάλογη αναδροµική µελέτη µε 108 ενήλικες χρόνων, που παρακολουθούνταν για άσθµα στην παιδική ηλικία: τα άτοµα αυτά υποβλήθηκαν σε φυσική εξέταση, σπιροµέτρηση, δοκιµασία µεταχολίνης, δερ- µατικές δοκιµασίες νυγµού και συµπλήρωσαν στοχευµένο ερωτηµατολόγιο για την πορεία του άσθµατος. Το ένα τρίτο (28%) των ατόµων της µελέτης ήταν τελείως ελεύθεροι συµπτωµάτων το χρονικό διάστηµα του επανελέγχου. Η πλειοψηφία των συµπτωµατικών ατόµων είχε διαλείπον άσθµα. 124

125 Παλαιότερη, αναδροµική επίσης, µελέτη από την Ολλανδία του J. Gerritsen και συνεργατών [170], που σκοπό είχε την παρακολούθηση της αλλεργικής ευαισθητοποίησης σε ασθενείς µε άσθµα, περιελάµβανε 119 ενήλικες µε ιστορικό άσθµατος για το οποίο παρακολουθούνταν στα εξωτερικά ιατρεία του νοσοκοµείου στην παιδική τους ηλικία. Στον επανέλεγχο τα άτοµα είχαν µέσο όρο ηλικίας τα 26 χρόνια και υποβλήθηκαν σε δερµατικές δοκιµασίες νυγµού, προσδιορισµό εωσινόφιλων στο περιφερικό αίµα και συµπλήρωσαν ερωτηµατολόγιο σχετικά µε τα συµπτώµατα τους. Το ποσοστό των ατόµων που είχαν συµπτώµατα στον επανέλεγχο ήταν 43%. Η µέση ηλικία υποχώρησης των συµπτω- µάτων στους ασυµπτωµατικούς ενήλικες ήταν τα 14.9 ± 3.6 χρόνια. Η έκβαση του άσθµατος δεν επηρεαζόταν από το φύλο. Οι διαφορές στην έκβαση του άσθµατος εν µέρει εξηγούνται από την αναλογία των ασθενών µε σοβαρό άσθµα στις αρχικές οµάδες ε- λέγχου, στην παιδική ηλικία. Έτσι σε ορισµένες µελέτες περιλαµβάνονταν ασθενείς µε πιο σοβαρό άσθµα και σε άλλες, ασθενείς µε λιγότερο σοβαρό και ήπιο άσθµα. Η δική µας µελέτη παρότι αφορούσε ασθενείς που παραπέµφθηκαν σε τριτοβάθµιο κέντρο, περιελάµβανε ασθενείς από όλες τις κατηγορίες βαρύτητας άσθµατος. Επίσης, οι µελέτες που βασίστηκαν µόνο στα ερωτηµατολόγια για τη διερεύνηση της έκβασης της νόσου, τείνουν να έχουν µεγαλύτερα ποσοστά υποχώρησης του άσθµατος, καθώς είναι γνωστό ότι συχνά υπάρχει υποτίµηση των συ- µπτωµάτων από τους ασθενείς και έλλειψη συσχέτισης µεταξύ αντίληψης συµπτωµάτων και πνευµονικής λειτουργίας [43] [44,171,172], ή άλλων δεικτών ενεργότητας της νόσου [45]. Στη δική µας µελέτη ο καθορισµός της βαρύτητας του άσθµατος στον επανέλεγχο γινόταν µε βάση το ιστορικό, την κλινική εξέταση, τη σπιροµέτρηση και το είδος της αντιασθµατικής αγωγής και συχνά η τελική συνισταµένη ήταν βαρύτερη κατηγορία άσθµατος, από ότι θα υπολόγιζε κανείς µόνο µε βάση τα συ- µπτώµατα που αντιλαµβανότανε ο ασθενής. Αυτός είναι ένας λόγος που το ποσοστό των ενηλίκων (76.9%) µε παραµένοντα συµπτώµατα άσθµατος στον επανέλεγχο, ήταν σηµαντικά µεγαλύτερο από το ποσοστό των ατόµων (53.2%) που ανέφεραν συµπτώµατα άσθµατος στην τηλεφωνική επικοινωνία, προ πενταετίας. Ένας δεύτερος, εξίσου σηµαντικός λόγος είναι, ότι η επίπτωση του άσθµατος αυξάνει µε την πάροδο των χρόνων στην ενήλικη ζωή και συχνά το άσθµα που υποχώρησε στην εφηβική ηλικία επανέρχεται στη δεκαετία των 20 και 30 χρόνων [89-95]. 125

126 Στη µελέτη µας διαπιστώθηκε ότι από τα άτοµα που είχαν άσθµα στην παιδική ηλικία, ένας στους εννέα είχε µέτριο ή σοβαρό επίµονο άσθµα στην ενήλικη ζωή. Η πιο συνηθισµένη εξέλιξη, εφόσον παρέµενε η συµπτωµατολογία του άσθµατος, ήταν διαλείποντα και ήπια επίµονα συµπτώµατα. Σε συµφωνία µε προηγούµενες έρευνες [63,98,99,173,174] τα αποτελέσµατα υποδεικνύουν ότι η πρόγνωση της νόσου είναι σχετικά καλή στις περισσότερες περιπτώσεις. Το ποσοστό των ατόµων που παρουσίασε υποτροπή του άσθµατος µετά από περίοδο ύφεσης των συµπτωµάτων ήταν 29% (23/78), εύρηµα που συµβαδίζει µε τα δεδοµένα της διεθνούς βιβλιογραφία ό- που το αντίστοιχο ποσοστό σε µακροχρόνιες πληθυσµιακές µελέτες κυµαίνεται από 12-35% [111,119,125]. Ο µέσος όρος ηλικίας υποχώρησης των συµπτωµάτων ήταν τα 15 χρόνια, ενώ η ηλικία υποτροπής τα 25 χρόνια. Τα δεδοµένα µας υποδεικνύουν ότι οι γεωγραφικές διαφορές µπορεί να επηρεάζουν τον επιπολασµό του άσθµατος αλλά δεν επηρεάζουν το χρόνο ύφεσης των συµπτωµάτων. Όπως προαναφέρθηκε στο γενικό µέρος της διατριβής, στη φυσική πορεία του άσθµατος, ο ρόλος του φύλου στην πρόγνωση του ά- σθµατος δεν είναι διευκρινισµένος καθώς υπάρχουν µελέτες µε αντικρουόµενα αποτελέσµατα [100, ]. Επίσης σε συµφωνία µε άλλες µελέτες [175], η βαρύτητα του ά- σθµατος στην ενήλικη ζωή σχετιζόταν στατιστικά µε τον δείκτη µάζας σώµατος (ΒΜΙ), καθώς τις µεγαλύτερες πιθανότητες για ύφεση συ- µπτωµάτων ή ηπιότερα συµπτώµατα είχαν τα άτοµα µε φυσιολογικό βάρος σώµατος. Αντίθετα µε άλλες αναφορές [100] όπου το ύψος αποτελεί θετικό προγνωστικό παράγοντα για ύφεση συµπτωµάτων, στη δική µας µελέτη δεν διαπιστώθηκε συσχέτιση του ύψους µε τη βαρύτητα του άσθµατος. 3.2 Πνευµονική λειτουργία Η πνευµονική λειτουργία των ατόµων που ήρθαν για επανέλεγχο είχε, όπως ήταν αναµενόµενο, άµεση συσχέτιση µε τη βαρύτητα του άσθµατος [176]. Οι παράµετροι της σπιροµέτρησης µε στατιστικά ση- µαντική αρνητική συσχέτιση µε την έκβαση του άσθµατος ήταν οι µέσες τιµές: FEV 1 %, FEV 1 /FVC % και FEF % που ήταν χαµηλότερες στο σοβαρό επίµονο άσθµα. Σε συµφωνία µε µεγάλες πληθυσµιακές µελέ- 126

127 τες [126,177], η πνευµονική λειτουργία των ατόµων µε διαλείπον άσθµα δε διέφερε σηµαντικά από την αντίστοιχη των ατόµων που ήταν ελεύθερα συµπτωµάτων. Αντίθετα, τα άτοµα µε µέτριο και σοβαρό επίµονο άσθµα είχαν σηµαντικά επηρεασµένη πνευµονική λειτουργία. Η µέση FEV 1 % ήταν 106% και 109%, για τους ασυµπτωµατικούς και τα άτοµα µε διαλείπον άσθµα, ενώ ήταν 99%, 89% και 85% αντίστοιχα, στα άτο- µα µε ήπιο επίµονο, µέτριο επίµονο και σοβαρό επίµονο άσθµα. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η παρατήρηση ότι παθολογικό λόγο FEV 1 /FVC % είχαν 29 άτοµα, ποσοστό 37.1% επί του συνόλου. Τα ά- τοµα αυτά είχαν άσθµα κάθε βαρύτητας, ακόµα και ασυµπτωµατικά. Ο χαµηλός λόγος FEV 1 /FVC % είναι υποδηλωτικός απόφραξης και χρησιµοποιείται ως δείκτης αναδόµησης των βρόγχων. Σχετίζεται µε επιταχυνόµενη µείωση της πνευµονικής λειτουργίας και µειωµένη αναστρεψιµότητα [124]. Επίσης παθολογική ροή αέρα στο 25-75% της FVC (FEF % <80%) που είναι ευαίσθητος δείκτης απόφραξης στους µικρούς αεραγωγούς, διαπιστώθηκε σε 32 από 76 άτοµα (ποσοστό 42%), που ανήκαν επίσης σε όλες τις κατηγορίες βαρύτητας άσθµατος. Είχαµε δηλαδή ενδείξεις παθολογικής πνευµονικής λειτουργίας ακόµα και σε ενήλικες ασυµπτωµατικούς ή µε διαλείπον άσθµα που είχαν φυσιολογικό εκπνεόµενο όγκο αέρα στο 1 ο δευτερόλεπτο (FEV 1 %). Ανάλογα ευρήµατα έχουν διαπιστωθεί και σε άλλες µελέτες [99, 176]. Στην πληθυσµιακή µελέτη της Μελβούρνης φυσιολογική πνευµονική λειτουργία διαπιστώθηκε σε ασυµπτωµατικά άτοµα [178], ενώ άλλες µελέτες ανέδειξαν σηµαντική µείωση στις ευαίσθητες δοκιµασίες ροής του αέρα [179,180]. Η πνευµονική λειτουργία δε διέφερε στατιστικά ανάµεσα στα δύο φύλα. Ανάλογη διαπίστωση έχει γίνει και σε άλλη µελέτη [176]. 3.3 Βρογχική υπεραντιδραστικότητα οκιµασία Μεταχολίνης Η δοκιµασία µεταχολίνης ήταν θετική (PC 20 <4mg/ml) σε ποσοστό 35.5% και οριακή (PC mg/ml) σε ποσοστό 26.3% - σύνολο 61.8%. Ανάλογα ποσοστά έχουν διαπιστωθεί και σε προηγούµενες µελέτες [88,97,99]. Σηµαντική συσχέτιση διαπιστώθηκε τόσο ανάµεσα στο βαθµό της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας και τη βαρύτητα του άσθµατος τώρα, όσο και την πνευµονική λειτουργία (ισχυρή συσχέτιση µε FEV 1 % και 127

128 FEV 1 /FVC %). Συσχέτιση µεταξύ της πνευµονικής λειτουργίας και της απάντησης στη µεταχολίνη έχει διαπιστωθεί και σε άλλες µελέτες [99, 178, 181], παρότι σηµαντική βρογχική υπεραντιδραστικότητα µπορεί να παρατηρηθεί ακόµη και χωρίς καθόλου έκπτωση της πνευµονικής λειτουργίας [88, 182]. Σηµαντική επίσης συσχέτιση διαπιστώθηκε στα άτοµα του επανελέγχου, ανάµεσα στην ύπαρξη ατοπίας (αλλεργικής ρινίτιδας, ατοπικής δερµατίτιδας, ή άλλης αλλεργικής εκδήλωσης) και βρογχικής υπεραντιδραστικότητας. Σε συνάρτηση µε τη διαπίστωση αυτή, έχει ενδιαφέρον στη µελέτη µας ότι 7 από τα 18 ασυµπτωµατικά άτοµα στον επανέλεγχο (ποσοστό 39%) είχαν βρογχική υπεραντιδραστικότητα (ΒΥΑ): τα 2 άτο- µα είχαν ήπια ΒΥΑ και τα 5 οριακή ΒΥΑ. Τα δύο άτοµα µε την ήπια ΒΥΑ και τα 3 από τα 5 άτοµα µε την οριακή ΒΥΑ είχαν συνοδό αλλεργική ρινίτιδα. Η δοκιµασία πρόκλησης µε µεταχολίνη είναι πολύ ευαίσθητη αλλά όχι εξίσου ειδική µέθοδος διάγνωσης για το άσθµα [35]. Η θετική απάντηση σε φαρµακολογική πρόκληση θα µπορούσε να είναι ένδειξη ά- σθµατος στο παρελθόν ή να είναι προγνωστική εµφάνισης άσθµατος στο µέλλον [183]. Η ασυµπτωµατική βρογχική υπεραντιδραστικότητα σε παράγοντες όπως η µεταχολίνη, θεωρείται προγνωστικός παράγοντας για εµφάνιση συριγµού µετέπειτα στη ζωή [88, 184]. Σε πληθυσµιακή προοπτική µελέτη στην Αυστραλία [184] το 67% των παιδιών µε ασυµπτωµατική ΒΥΑ στη µεταχολίνη ανέφεραν επεισόδια συριγµού στην ηλικία των 26 χρόνων. Άλλη πληθυσµιακή µελέτη στην Αυστραλία [185] που περιελάµβανε 718 παιδιά σχολικής ηλικίας (8-10 χρονών), τα οποία παρακολουθήθηκαν µέχρι την ηλικία χρονών ανέδειξε τη ΒΥΑ ως ένα α- νεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα συριγµού στην ενήλικη ζωή. Ωστόσο είναι ακόµα αδιευκρίνιστα τα χαρακτηριστικά που καθορίζουν ποια άτοµα µε ασυµπτωµατική ΒΥΑ έχουν µεγαλύτερες πιθανότητες να αναπτύξουν άσθµα αργότερα [186]. Από την άλλη πλευρά, η ΒΥΑ παρατηρείται συχνά σε άτοµα µε αλλεργική ρινίτιδα και είναι αµφιλεγόµενο εάν η ΒΥΑ είναι χαρακτηριστικό αλλεργίας των ανώτερων αεροφόρων οδών ή δείκτης αυξηµένης πιθανότητας για εµφάνιση άσθµατος στα άτοµα αυτά, καθώς υπάρχουν µελέτες µε αντικρουόµενα αποτελέσµατα [88, 119, 125, 187]. Ωστόσο, πρόσφατη πληθυσµιακή µελέτη από τη ανία διαπίστωσε ότι η ΒΥΑ σε αλλεργικά άτοµα είναι πράγµατι δείκτης αυξη- µένου κινδύνου εµφάνισης άσθµατος και ότι η επίδραση της ΒΥΑ στην 128

129 αλλεργία είναι αθροιστική, έχοντας σαν αποτέλεσµα υψηλό κίνδυνο εµφάνισης άσθµατος στα άτοµα που έχουν και τα δύο χαρακτηριστικά [88]. Σε αντίθεση µε άλλη µελέτη [97] που διαπιστώσανε ότι το θήλυ φύλο είχε µεγαλύτερη βρογχική υπεραντιδραστικότητα σε σχέση µε το άρρεν, στη µελέτη µας ο βαθµός της υπεραντιδραστικότητας και η µέση τιµή της PC 20 δε διαφέρανε σηµαντικά ανάµεσα στα δύο φύλα οκιµασία Κόπωσης Στον επανέλεγχο η δοκιµασία κόπωσης ήταν θετική στο 35.1% των ατόµων. Ο βρογχόσπασµος µε την άσκηση απείχε κατά πολύ να είναι σταθερό φαινόµενο στα άτοµα που συνέχιζαν να έχουν συµπτώ- µατα στην ενήλικη ζωή. Στη βιβλιογραφία τα ποσοστά των ασθµατικών ατόµων που απαντούν µε βρογχόσπασµο µετά την άσκηση κυµαίνονται ευρέως από 45%-80% ή κατά άλλους µέχρι και 100% [176,188,189]. Γι αυτό το λόγο πολλοί ερευνητές θεωρούν τη δοκιµασία κόπωσης ακατάλληλη µέθοδο για τη διάγνωση του άσθµατος σε πληθυσµιακές µελέτες [176,189]. Η παρούσα µελέτη, ανάλογα µε άλλες προγενέστερες [176,188,189], έδειξε ότι ο βρογχόσπασµος µε την άσκηση εξέλειπε από τη µεγάλη πλειονότητα (90%) των ατόµων µε διαλείπον βρογχόσπασµο, αλλά και σε σηµαντικό βαθµό από τα άτοµα µε ήπιο επίµονο άσθµα (ποσοστό 43%). Αντίθετα η τάση για βρογχόσπασµο µε την ά- σκηση ήταν προφανής στα άτοµα µε µέτριο ή σοβαρό επίµονο άσθµα. Πιθανότατα, αν ο πληθυσµός της µελέτης µας αποτελούνταν από άτοµα µε πιο σοβαρό άσθµα, να είχαµε υψηλότερο ποσοστό θετικών δοκιµασιών κόπωσης [189]. Ωστόσο η δοκιµασία κόπωσης έχει πολύ υψηλή ειδικότητα, και γι αυτό πολλοί ερευνητές υποστηρίζουν τη διενέργεια τόσο των άµεσων όσο και των έµµεσων δοκιµασιών πρόκλησης προκειµένου να αποκλεισθεί η βρογχική υπεραντιδραστικότητα [190]. Στη µελέτη µας η συχνότητα του βρογχόσπασµου µετά από άσκηση σχετίζονταν άµεσα µε τη βαρύτητα των συµπτωµάτων και την πνευ- µονική λειτουργία, ενώ δε σχετιζόταν µε το δείκτη µάζας σώµατος. Προηγούµενες µελέτες διαπίστωσαν συσχέτιση µεταξύ της απάντησης στην κόπωση και της βασικής πνευµονικής λειτουργίας [176,191] ενώ άλλες δεν βρήκαν ιδιαίτερη συσχέτιση [192]. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η περίπτωση ενός ατόµου θήλεος 25 χρονών, µε θετική δοκιµασία κόπωσης (πτώση FEV 1 % pred κατά 12%), ενώ κατατάχθηκε µε βάση τα συµπτώµατα και τη σπιροµέτρηση 129

130 (FEV 1 %:107%, FEV1/FVC: 79%, FEF % : 80%) στα άτοµα ελεύθερα συµπτωµάτων. Το ίδιο άτοµο είχε ήπια θετική δοκιµασία µεταχολίνης και είχε συνοδό αλλεργική ρινίτιδα. Τα ευρήµατα αυτά µπορεί να οφείλονται είτε: 1) σε υποεκτίµηση των συµπτωµάτων από την ασθενή, 2) σε παρουσία συµπτωµάτων µόνο στην κόπωση, µε ανάλογη προσαρµογή της καθηµερινής ζωής ώστε να µην εκλύονται συµπτώµατα, 3) µε δεδοµένη τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα που ενισχύεται και από τις δύο θετικές δοκιµασίες πρόκλησης και την ηλικία του ατό- µου, µπορούµε να υποθέσουµε ότι είναι απλώς θέµα χρόνου να ε- πανεµφανίσει συµπτώµατα άσθµατος. 3.4 Ατοπία Συµπτώµατα ατοπίας στην ενήλικη ζωή ανέφερε το 72.7% των α- τόµων που εξετάσθηκαν, ποσοστό που δε διέφερε από το αντίστοιχο ποσοστό στην παιδική ηλικία. Η διεθνής βιβλιογραφία αναφέρει ότι τουλάχιστον στο 75% των ασθµατικών παιδιών συνυπάρχει αλλεργία σε εισπνεόµενα αλλεργιογόνα, καθώς και οικογενειακό ιστορικό ατοπίας. Ο αριθµός των θετικών δοκιµασιών νυγµού αναφέρεται ότι αυξάνεται µε την ηλικία µε αιχµή τη δεκαετία χρόνων [170,193]. Στη µελέτη µας, οι δερµατικές δοκιµασίες νυγµού ήταν θετικές στα αεροαλλεργιογόνα σε ποσοστό 82% των ατόµων στον επανέλεγχο. Σε µεγαλύτερη συχνότητα διαπιστώθηκε ευαισθησία στα ακάρεα της σκόνης και ακολουθούσαν οι γύρεις των αγροστωδών και το τρίχωµα της γάτας. Τα αποτελέσµατα µας είναι σε συµφωνία µε τα ευρήµατα άλλων ερευνών, όπως των Kokkonen και Linna [99] όπου αναφέρουν θετικές δοκιµασίες νυγµού στο 86% των ατόµων στον επανέλεγχο, µε πιο συχνό αίτιο το τρίχωµα των ζώων. Οι Gerritsen και συνεργάτες [170] διαπίστωσαν αυξηµένη απαντητικότητα στις δερµατικές δοκιµασίες νυγµού µε την πάροδο της ηλικίας, ενώ το 95% και 99% των παιδιών και ενηλίκων αντίστοιχα, είχαν ευαισθητοποιηθεί στο άκαρι της σκόνης του σπιτιού. Οι Halasz και συνεργάτες [98] διαπίστωσαν ότι το 74% των ενηλίκων µε ιστορικό αλλεργικού άσθµατος στην παιδική ηλικία, συνέχιζαν να είναι ευαισθητοποιηµένοι στα αεροαλλεργιογόνα και πιο συχνά στις γύρεις των αγροστωδών. Τα άτοµα που συνέχιζαν να έχουν συµπτώ- µατα άσθµατος στην ενήλικη ζωή, ήταν πιο συχνά ευαισθητοποιηµένα στα αντιγόνα των µυκήτων Alternaria και Cladosporium και στο τρίχωµα 130

131 της γάτας, σε σχέση µε τα άτοµα που ήταν ελεύθερα συµπτωµάτων. Μελέτη από την Ταϊλάνδη [174] διαπίστωσε ως πιο συχνό αίτιο θετικών δερµατικών αντιδράσεων το άκαρι της σκόνης του σπιτιού. Η γεωγραφική διαφοροποίηση στην ευαισθητοποίηση σε αεροαλλεργιογόνα φαίνεται πως οφείλεται σε περιβαλλοντικούς παράγοντες. Στη µελέτη µας, το ποσοστό αλλεργικής ρινίτιδας αυξήθηκε από 54% στην παιδική ηλικία σε 60.3% στην ενηλικίωση, σε συµφωνία µε τα αποτελέσµατα της µελέτης των Halasz και συνεργατών [98] που διαπίστωσαν αύξηση της συχνότητας της αλλεργικής ρινίτιδας µετά την εφηβεία. ιαπιστώθηκε αυξηµένος αριθµός θετικών δερµατικών δοκιµασιών στους ενήλικες µε αλλεργική ρινίτιδα σε σχέση µε εκείνους που δεν είχαν, χωρίς να σχετίζονται ιδιαίτερα µε κάποιο αεροαλλεργιογόνο. Είναι γνωστό ότι οι περισσότεροι ασθενείς µε αλλεργική ρινίτιδα είναι πολυευαισθητοποιηµένοι [170,194]. Έτσι, είναι σχεδόν αδύνατο να αναγνωρισθεί η σηµασία κάθε αλλεργιογόνου ξεχωριστά στην αλλεργική ρινίτιδα. Σχεδόν σταθερό παρέµεινε το ποσοστό του εκζέµατος, 16.7% στην ενήλικη ζωή. Αλλεργική επιπεφυκίτιδα υπήρχε σε ποσοστό 15.4% στην παιδική ηλικία και µειώθηκε σηµαντικά στον επανέλεγχο, σε ποσοστό 8.9%, συνοδεύοντας ως επί το πλείστον τη ρινίτιδα. Αντίστοιχα, οι Kokkonen και Linna [99] αναφέρουν επίπτωση 30% για την αλλεργική ρινίτιδα και 30% για την ατοπική δερµατίτιδα στον πληθυσµό επανελέγχου. Οι Gerritsen και συνεργάτες [170] στην προοπτική τους µελέτη διαπίστωσαν µείωση της συχνότητα του εκζέµατος στον πληθυσµό του επανελέγχου, από 53% στην παιδική ηλικία στο 10% στην ενήλικη ζωή. 3.5 Επιβαρυντικοί παράγοντες Βαρύτητα του άσθµατος στην παιδική ηλικία Στην παρούσα µελέτη διαπιστώθηκε ότι η βαρύτητα του παιδικού άσθµατος είναι προγνωστικός δείκτης για την πνευµονική λειτουργία µετέπειτα, στην ενήλικη ζωή. Συγκεκριµένα η βαρύτητα του άσθµατος στην παιδική ηλικία είχε στατιστικά σηµαντική αρνητική συσχέτιση µε τον λόγο FEV 1 /FVC, που είναι υποδηλωτικός απόφραξης αλλά και δείκτης αναδόµησης των βρόγχων. Η βαρύτητα των συµπτωµάτων στην παιδική ηλικία δε σχετιζόταν σηµαντικά µε την παράµετρο FEV 1 % στη 131

132 σπιροµέτρηση, ούτε και µε τη βαρύτητα ή την παραµονή των συµπτω- µάτων στην ενήλικη ζωή. Στον πληθυσµό της µελέτης µας υπήρχαν µόνο 2 ασθενείς µε σοβαρό επίµονο άσθµα ( ) στην παιδική ηλικία, που εξελίχτηκε και στους 2 στον επανέλεγχο, σε ήπιο διαλείπον άσθµα. Από τους ασθενείς µε µέτριο επίµονο άσθµα (Γ) στην παιδική ηλικία, µόνο ένα πέµπτο αυτών παρέµεινε στο ίδιο επίπεδο βαρύτητας στον επανέλεγχο, περισσότεροι από τους µισούς ήταν ασυµπτωµατικοί ή µε διαλείποντα συµπτώµατα και ένα τέταρτο αυτών είχε ήπια επίµονα συµπτώµατα. Περισσότεροι από τους µισούς ασθενείς µε ήπιο επίµονο άσθµα (Β) στην παιδική ηλικία εξελίχτηκαν ασυµπτωµατικοί ή µε διαλείποντα συµπτώµατα στον επανέλεγχο, το ένα τρίτο αυτών διατήρησαν το ίδιο επίπεδο βαρύτητας και ένας στους δέκα περίπου µεταπήδησε σε υψηλότερο επίπεδο βαρύτητας άσθµατος. Επίσης, µε βάση το συγκεκριµένο δείγµα της µελέτης µας, από τους ασθενείς µε σοβαρό επίµονο άσθµα ( ) στην παιδική η- λικία, κανείς δεν είχε ύφεση συµπτωµάτων στην ενήλικη ζωή. Οι ασθενείς µε µέτριο επίµονο άσθµα (Γ) είχαν ύφεση συµπτωµάτων κατά το ¼.Οι ασθενείς µε ήπιο επίµονο άσθµα (Β) στην παιδική η- λικία παρουσίασαν ύφεση συµπτωµάτων κατά το 1/5, ενώ οι ασθενείς µε ήπιο διαλείπον άσθµα (Α) κατά τα 3/5. Τα ευρήµατα µας εν µέρει συµφωνούν µε τη διεθνή βιβλιογραφία που αφορά την επίπτωση της βαρύτητας ή και συχνότητας των συ- µπτωµάτων κατά την παιδική ηλικία στην µακροχρόνια εξέλιξη της πνευµονικής λειτουργίας και τη βαρύτητα του άσθµατος στην ενηλικίωση. Οι περισσότερες µελέτες συµφωνούν πως το βαρύ άσθµα ή/ και η επηρεασµένη πνευµονική λειτουργία στην παιδική ηλικία είναι σηµαντικοί παράγοντες κινδύνου για δυσµενή έκβαση στη µετέπειτα ζωή [96, 97, 99, 100, 185]. Ο λόγος που τα ευρήµατα µας βρίσκονται σε µερική µόνο συµφωνία µε τη διεθνή βιβλιογραφία πιθανόν έγκειται στον περιορισµένο αριθµό των περιστατικών µε σοβαρό επίµονο άσθµα στον αρχικό πληθυσµό της µελέτης. Όµως ούτε και η έκβαση των ασθενών µε µέτριο επίµονο άσθµα, που ήταν αξιόλογος αριθµός στο δείγµα µας, συµπλέει µε τα διεθνή δεδοµένα. Ανάλογη µελέτη έκβασης του παιδικού άσθµατος δεν έχει γίνει στον Ελλαδικό χώρο. Μελέτη της έκβασης 333 παιδιατρικών ασθενών µε συριγµό και µέσο όρο ηλικίας κατά την πρώτη επίσκεψη τα 3.2 χρόνια, διαπίστωσε καλή πρόγνωση µετά από χρόνια, µε 2 στους 3 ασθενείς να είναι ελεύθεροι συµπτωµάτων [195]. Μελέτη επίσης έκβασης του άσθµατος σε µια δωδεκαετία, που 132

133 αφορά όµως ενήλικες, έχει δηµοσιευτεί πρόσφατα από τους Πορπόδη και συνεργάτες [196] και διαπιστώνει βελτίωση της έκβασης του άσθµατος, ανάµεσα σε δύο εκτιµήσεις σε χρονικό διάστηµα δώδεκα χρόνων. Λαµβάνοντας υπόψη τον περιορισµό ως προς τον αριθµό του δικού µας δείγµατος θα µπορούσαµε να πιθανολογήσουµε καλύτερη έ- κβαση του άσθµατος στον Ελλαδικό χώρο Ηλικία έναρξης των συµπτωµάτων ε διαπιστώθηκε στατιστικά σηµαντική συσχέτιση ανάµεσα στην ηλικία έναρξης του άσθµατος και έκβαση του άσθµατος στην ενήλικη ζωή. Στη βιβλιογραφία υπάρχουν αντικρουόµενα αποτελέσµατα όσο αφορά το θέµα αυτό. Υπάρχουν έρευνες που δεν διαπιστώνουν κάποια επίδραση της ηλικίας έναρξης του άσθµατος στην πρόγνωση [96,99,197] και υπάρχουν αναδροµικές µελέτες στην ενήλικη ζωή που αξιολογούν ότι η καθυστερηµένη ηλικία έναρξης συνδέεται µε πτωχότερη πρόγνωση [120, 122, 123]. Μελέτες ωστόσο που άρχισαν στην παιδική ηλικία αποδεικνύουν ότι η πρώιµη έναρξη του άσθµατος έχει αρνητική επίδραση στην πρόγνωση και συνδέεται µε χαµηλότερο λόγο FEV 1 /FVC στη νεαρή ενήλικη ζωή [124] µε υψηλότερο ποσοστό υποτροπών µετά από περίοδο ύφεσης [125] και µε επιταχυνόµενη ελάττωση της FEV 1 [132] Χρονική διάρκεια των συµπτωµάτων Στη µελέτη µας διαπιστώθηκε ότι η παραµονή του άσθµατος µέχρι την εφηβεία είναι επιβαρυντικός παράγοντας για την έκβαση του ά- σθµατος στην ενήλικη ζωή. Στη µελέτη αντιµετώπισης του παιδικού άσθµατος [198] που περιελάµβανε 1041 ασθενείς 5-12 χρονών µε ήπιο προς µέτριο άσθµα, η χρονική διάρκεια των συµπτωµάτων φάνηκε να σχετίζεται µε σοβαρότερη συµπτωµατολογία, συχνότερη χρήση ανακουφιστικής θεραπείας, µεγαλύτερη υπεραντιδραστικότητα στη µεταχολίνη, χαµηλότερη πνευ- µονική λειτουργία, που είναι όλες παράµετροι βαρύτητας της νόσου.tα ευρήµατα µεγάλης Βρετανικής πληθυσµιακής µελέτης [95] αλλά και άλλων µελετών σε νεαρούς ενήλικες [145] [199] ήταν ανάλογα: η µεγαλύτερη χρονική διάρκεια νόσου σχετίζεται µε προοδευτική µείωση της πνευµονικής λειτουργίας, γεγονός που µπορεί να οφείλεται στην επίµονη φλεγµονή και την προοδευτική αναδόµηση των βρόγχων. 133

134 3.5.4 Ατοπική προδιάθεση ε διαπιστώθηκε σηµαντική συσχέτιση ανάµεσα στην ύπαρξη α- τοπίας στην ενηλικίωση και την βαρύτητα ή την παραµονή των συ- µπτωµάτων στην ενήλικη ζωή. Κατ αναλογία ούτε και η θετική αντίδραση στις δερµατικές δοκιµασίες νυγµού, ο αριθµός των θετικών δοκιµασιών, ή το µέγεθος του ποµφού, σχετιζόταν µε την έκβαση του άσθµατος. Αντίθετα, προοπτική µελέτη 85 ενηλίκων στην Αµερική, µε ιστορικό µέτριου και σοβαρού άσθµατος στην παιδική ηλικία [100] έδειξε ότι οι ασυµπτωµατικοί ενήλικες είχαν λιγότερες θετικές δερµατικές δοκιµασίες νυγµού σε σχέση µε εκείνους που συνέχιζαν να έχουν διαλείπον ή επί- µονο άσθµα. Στην ίδια µελέτη, η παρουσία ρινίτιδας ή εκζέµατος στην ενήλικη ζωή δε συσχετιζόταν µε την έκβαση του άσθµατος. Μεγάλη διεθνής προοπτική µελέτη[175] που περιελάµβανε επανεξέταση µετά από 9 χρόνια 856 ενηλίκων, διαπίστωσε επίσης ότι η παρουσία αλλεργικής ρινίτιδας δεν σχετίζεται µε την βαρύτητα του άσθµατος. Άλλη προοπτική µελέτη από την Αυστραλία διαπίστωσε ότι η παρουσία ατοπίας στα 18 χρόνια ήταν επιβαρυντικός παράγοντας για την υποτροπή των συ- µπτωµάτων στη νεαρή ενήλικη ζωή [119]. Ενδιαφέρον έχουν τα αποτελέσµατα Ελληνικής προοπτικής µελέτης [196] για την έκβαση του ά- σθµατος σε 163 ενήλικες µετά από µια δωδεκαετία, που έδειξε ότι η πρόγνωση του άσθµατος επηρεαζόταν θετικά από την παρουσία αλλεργικής ρινίτιδας. Όπως προαναφέραµε όµως, η ατοπία στην ενήλικη ζωή ήταν επιβαρυντικός παράγοντας για την παρουσία βρογχικής υπεραντιδραστικότητας, εύρηµα που συµφωνεί µε τα δεδοµένα των περισσοτέρων µελετών [ ]. Σε συµφωνία µε ορισµένες µελέτες [98, 170, 204], αλλά και σε α- ντίθεση µε περισσότερες [100, 117, 121, ] που δείχνουν ότι οι ασθενείς µε (πιο σοβαρή) ατοπία στην παιδική ηλικία, έχουν µεγαλύτερη πιθανότητα παραµονής συµπτωµάτων στην ενηλικίωση και υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής µετά από περίοδο ύφεσης των συµπτωµάτων [119, 125], δε διαπιστώθηκε το ατοµικό αναµνηστικό ατοπίας γενικά, στην παιδική ηλικία, να επηρεάζει την πρόγνωση του άσθµατος στην ενηλικίωση. Προς έκπληξή µας όµως, η αλλεργική επιπεφυκίτιδα στην παιδική ηλικία ήταν επιβαρυντικός παράγοντας για τη βαρύτητα του άσθµατος 19.5 χρόνια µετά. 134

135 Επίσης στη µελέτη µας, το οικογενειακό ιστορικό ατοπίας δε διαπιστώθηκε να είναι προγνωστικός παράγοντας µη ευνοϊκής έκβασης του άσθµατος, αλλά συσχετιζόταν µε την παρουσία βρογχικής υπεραντιδραστικότητας στον επανέλεγχο. Παλαιότερες µελέτες [173] επίσης, έδειξαν ότι το οικογενειακό ιστορικό ατοπίας δεν είναι επιβαρυντικός παράγοντας για την έκβαση του άσθµατος Κάπνισµα Στη µελέτη µας δε βρέθηκε συσχέτιση ανάµεσα στο παθητικό ή το ενεργητικό κάπνισµα, το κάπνισµα στη διάρκεια της εφηβείας ή τη χρονική διάρκεια καπνίσµατος και την έκβαση του άσθµατος στην ενήλικη ζωή. Τα αποτελέσµατα µας βρίσκονται σε συµφωνία µε πολλές άλλες µελέτες [97, 100, , 124, 126]. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, η διερεύνηση της επίδρασης του ενεργητικού και παθητικού καπνίσµατος στην έκβαση του παιδικού άσθµατος είναι δύσκολη, επειδή παρεµβαίνουν πολλοί µηχανισµοί. Για παράδειγµα, οι καπνιστές γονείς ενός ασθµατικού παιδιού είναι πιθανό να µην καπνίζουν παρουσία του παιδιού τους, και οι ασθενείς µε σοβαρό άσθµα δεν θα ξεκινήσουν ποτέ να καπνίζουν ή θα σταµατήσουν νωρίς (το αποτέλεσµα του «υγιούς καπνιστή») ή το χρονικό διάστηµα του καπνίσµατος µπορεί να είναι µικρό (κάτω από δέκα χρόνια) ώστε να επηρεάσει το βαθµό της απόφραξης των αεραγωγών και να πυροδοτήσει τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Αυτό µπορεί να οδηγήσει σε µια παραπλανητική έλλειψη συσχέτισης ανάµεσα στο κάπνισµα και την έ- κβαση του άσθµατος [96,168]. 3.6 Ποιότητα ζωής Η σχετιζόµενη µε την υγεία ποιότητα ζωής των ατόµων που επανεξετάσθηκαν ελέγχθηκε µε τα δύο ερωτηµατολόγια ποιότητας ζωής: το ερωτηµατολόγιο για παιδιά µε χρόνια προβλήµατα (DISABKIDS Chronic Generic Measure- DCGM-37) και το ερωτηµατολόγιο για παιδιά µε άσθµα (DISABKIDS Asthma Module)[ ]. Η ποιότητα ζωής ο- ρίστηκε από τις απαντήσεις στα ερωτήµατα που αφορούσαν τις εξής παραµέτρους ποιότητας ζωής: την ανεξαρτησία τη φυσική κατάσταση, το συναίσθηµα, τον κοινωνικό αποκλεισµό την κοινωνική ένταξη, τη φαρµακευτική αγωγή, την επίπτωση γενικά του άσθµατος στη ζωή του ατόµου και την αγωνία για το άσθµα. 135

136 Στη µελέτη µας διαπιστώθηκε πολύ ικανοποιητική ποιότητα ζωής στους περισσότερους ασθενείς και µε υψηλή συσχέτιση µεταξύ των διαφόρων παραµέτρων των ερωτηµατολογίων. Η µόνη παράµετρος µε χαµηλότερη βαθµολογία ήταν η φυσική κατάσταση. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι το 75% των ατόµων συνέχιζαν να έχουν συµπτώµατα ά- σθµατος και παρόλο που στην πλειοψηφία τους ήταν ήπια, οι περισσότεροι δεν αναζητούσαν ιατρική παρακολούθηση και άρα ήταν υποθεραπευόµενοι. Εξάλλου είναι γνωστό ότι ο βαθµός στον οποίο το άσθµα επηρεάζει την ποιότητα ζωής που σχετίζεται µε την υγεία, εξαρτάται από πολλούς παράγοντες ανάµεσα στους οποίους, ο έλεγχος του ά- σθµατος φαίνεται να διαδραµατίζει κεντρικό ρόλο [51-54]. Σε συµφωνία µε τις προαναφερόµενες µελέτες, διαπιστώθηκε ι- σχυρή αρνητική συσχέτιση ανάµεσα στην βαρύτητα του άσθµατος και την ποιότητα ζωής, δηλαδή όσο σοβαρότερα ήταν τα συµπτώµατα τόσο χαµηλότερη ήταν η βαθµολογία για την ποιότητα ζωής. Σήµερα έχει α- ναγνωριστεί ότι οποιοδήποτε επίπεδο συµπτωµάτων άσθµατος µπορεί να έχει επίδραση στην ποιότητα ζωής [56]. 3.7 Περιορισµοί και ισχυρά στοιχεία της µελέτης Η µελέτη µας σχεδιάστηκε και οργανώθηκε αναδροµικά και παρότι περιλαµβάνει αντικειµενικές µεθόδους εκτίµησης των ατόµων στον ε- πανέλεγχο, τα αντίστοιχα στοιχεία λείπουν στην πλειονότητα των ασθενών στην παιδική ηλικία, µε αποτέλεσµα να µην µπορούµε να εξάγουµε ασφαλή συµπεράσµατα σχετικά µε την επίδραση που έχουν στην έ- κβαση του άσθµατος παράγοντες στην παιδική ηλικία όπως, η περιοριστική σπιροµέτρηση, η βρογχική υπεραντιδραστικότητα και ο αριθµός των θετικών δερµατικών δοκιµασιών νυγµού. Ένα σηµαντικό επίσης ποσοστό από τον αρχικό πληθυσµό δεν προσήλθε στον επανέλεγχο, µε αποτέλεσµα ο αριθµός των ατόµων της µελέτης να είναι περιορισµένος, ειδικά σε ότι αφορά τα άτοµα µε µέτριο και σοβαρό επίµονο άσθµα. Πολλές έρευνες που στηρίζονται αποκλειστικά σε ερωτηµατολόγια είναι αναδροµικά σχεδιασµένες και γι αυτό το λόγο υπόκεινται σε πιθανά λάθη εξαιτίας των δεδοµένων που λείπουν, της «απώλειας» ασθενών στον επανέλεγχο και περιορισµένης ανάκλησης στοιχείων από τους ασθενείς [193]. Επίσης οι µελέτες αυτές είναι δύσκολο να συγκριθούν µεταξύ τους επειδή χρησιµοποιούν διαφορετικά ερωτηµατολόγια [183]. Πολύ ισχυρό σηµείο στη µελέτης µας είναι ότι η εκτίµηση της τω- 136

137 ρινής βαρύτητας του άσθµατος δεν στηρίχτηκε µόνο σε ερωτηµατολόγιο, αλλά έγινε λεπτοµερής φυσική εξέταση, εκτεταµένη εργαστηριακή διερεύνηση και συµπλήρωση αναλυτικού στοχευµένου ερωτηµατολόγιου µετά από συζήτηση και επεξήγηση των ερωτηµάτων στα άτοµα του ε- πανελέγχου. Ακόµη, παρότι ο αρχικός πληθυσµός της µελέτης προέρχονταν από ασθενείς που παρακολουθούνταν στα εξωτερικά ιατρεία Τριτοβάθ- µιου Νοσοκοµείου, περιελάµβανε ασθενείς από όλες τις κατηγορίες βαρύτητας άσθµατος και όχι µόνο περιστατικά µε βαρύτερο άσθµα. Αυτό συντελεί ώστε η εκτίµηση της έκβασης του παιδικού άσθµατος στην ε- νήλικη ζωή να γίνεται µε µεγαλύτερο βαθµό ασφάλειας και αντικειµενικότητας. 137

138 138

139 4. ΠΕΡΙΛΗΨΗ - ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ο επιπολασµός του βρογχικού άσθµατος και άλλων αλλεργικών παθήσεων έχει αυξηθεί σηµαντικά τις τελευταίες δεκαετίες. Το παιδικό άσθµα µπορεί να είναι αυτοπεριοριζόµενο και να υποχωρήσει µε την πάροδο των χρόνων ή να επιµένει και να επιδεινωθεί στην ενήλικη ζωή. Σε µια µερίδα ασθενών τα συµπτώµατα µπορεί αρχικά να υποχωρήσουν, αλλά να υποτροπιάσουν χρόνια αργότερα. Πολλαπλές προδροµικές και αναδροµικές µελέτες της φυσικής πορείας της νόσου κατέδειξαν αυτή τη µεταβλητότητα. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η εκτίµηση της έκβασης του παιδικού βρογχικού άσθµατος στη νεαρή ενήλικη ζωή και η διερεύνηση παραγόντων που µπορεί να συσχετίζονται µε την πρόγνωση. Είναι η πρώτη φορά που παρόµοια µελέτη διενεργείται στον Ελλαδικό χώρο. Το υλικό της µελέτης αποτέλεσαν 148 ενήλικες µε ιστορικό βρογχικού άσθµατος όλων των βαθµών βαρύτητας, που παρακολουθούνταν στο τακτικό αναπνευστικό ιατρείο της Γ Παιδιατρικής Κλινικής του ΑΠΘ στο Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκοµείο Θεσσαλονίκης, κατά την πενταετία Έγινε ανασκόπηση και καταγραφή στοιχείων από τα ιστορικά των ασθενών. Πραγµατοποιήθηκε τηλεφωνική επικοινωνία µε όλους τους ενήλικες και συµπληρώθηκε στοχευµένο ερωτηµατολόγιο που α- φορούσε συµπτώµατα άσθµατος και συνοδές αλλεργικές παθήσεις κατά τον προηγούµενο χρόνο, καθώς και συµπτωµατολογία άσθµατος στις ηλικίες των 10 και 16 χρόνων. Όλα τα άτοµα κλήθηκαν να προσέλθουν στο Αναπνευστικό Εργαστήριο για ολοκληρωµένη διερεύνηση της φυσικής τους κατάστασης. Από τον αρχικό πληθυσµό 78 άτοµα (54 άνδρες και 24 γυναίκες) µε µέση ηλικία 27.4 ± 2.7 έτη ολοκλήρωσαν τον έλεγχο. Το χρονικό διάστηµα που µεσολάβησε από την πρώτη τους ε- πίσκεψη στα ειδικά ιατρεία, σε ηλικία µεγαλύτερη των 6 χρόνων, µέχρι τον επανέλεγχο στην ενηλικίωση ήταν κατά µέσο όρο 19.5 χρόνια (διακύµανση από 16 έως 23 χρόνια). Στον επανέλεγχο, ελεύθεροι συµπτωµάτων στη διάρκεια του προηγούµενου χρόνου ήταν 18 ενήλικες, ποσοστό 23.1%. Από τα 60 άτοµα που συνέχιζαν να έχουν συµπτώµατα στην ενήλικη ζωή, οι µισοί περίπου είχαν διαλείποντα συµπτώµατα. Από τα άτοµα µε επίµονα συ- µπτώµατα τα δύο τρίτα είχαν ήπιο επίµονο άσθµα. Παρότι δηλαδή το 76.9% των ατόµων στην επανεξέταση συνέχισαν να έχουν συµπτώµατα άσθµατος, η πλειοψηφία (85%) είχε µάλλον ήπια συµπτώµατα. 139

140 Η πρόγνωση του άσθµατος δε διέφερε ανάµεσα σ αυτούς που χρησιµοποίησαν προφυλακτική αντιφλεγµονώδη θεραπεία και σε εκείνους που δε χρησιµοποίησαν. Επίσης, δε διαπιστώθηκε διαφορά στην έκβαση του άσθµατος ανάλογα µε το φύλο. Η βαρύτητα του άσθµατος στην ενήλικη ζωή σχετιζόταν στατιστικά µε τον δείκτη µάζας σώµατος (ΒΜΙ), καθώς τις µεγαλύτερες πιθανότητες για ύφεση συµπτωµάτων ή ηπιότερα συµπτώµατα είχαν τα άτοµα µε φυσιολογικό βάρος σώµατος. Στα ασυµπτωµατικά άτοµα το άσθµα υποχώρησε στην εφηβεία, κατά µέσο όρο στα 15.3 ± 3.6 χρόνια. Η πνευµονική λειτουργία είχε άµεση συσχέτιση µε τη βαρύτητα του άσθµατος. Η πνευµονική λειτουργία των ατόµων µε διαλείπον άσθµα δε διέφερε σηµαντικά από την αντίστοιχη των ατόµων που ήταν ελεύθερα συµπτωµάτων. Αντίθετα, τα άτοµα µε µέτριο και σοβαρό επίµονο ά- σθµα είχαν σηµαντικά επηρεασµένη πνευµονική λειτουργία. Οι παράµετροι της σπιροµέτρησης µε στατιστικά σηµαντική αρνητική συσχέτιση µε την έκβαση του άσθµατος ήταν οι µέσες τιµές: FEV 1 %, FEV 1 /FVC% και FEF %, που ήταν χαµηλότερες στο σοβαρό επίµονο άσθµα. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η παρατήρηση ότι παθολογικό λόγο FEV 1 /FVC % είχαν 29 άτοµα, ποσοστό 37.1% επί του συνόλου. Τα ά- τοµα αυτά είχαν άσθµα κάθε βαρύτητας, ακόµα και ασυµπτωµατικά. Ο χαµηλός λόγος FEV 1 /FVC % είναι υποδηλωτικός απόφραξης και χρησιµοποιείται ως δείκτης αναδόµησης των βρόγχων. Σχετίζεται µε επιταχυνόµενη µείωση της πνευµονικής λειτουργίας και µειωµένη αναστρεψιµότητα. Επίσης παθολογική ροή αέρα στο 25-75% της FVC (FEF % <80%) που είναι ευαίσθητος δείκτης απόφραξης στους µικρούς αεραγωγούς, διαπιστώθηκε σε 32 από 76 άτοµα (ποσοστό 42%), που ανήκαν επίσης σε όλες τις κατηγορίες βαρύτητας άσθµατος. Είχαµε, δηλαδή, ενδείξεις παθολογικής πνευµονικής λειτουργίας ακόµα και σε ενήλικες ασυµπτωµατικούς ή µε διαλείπον άσθµα που είχαν φυσιολογικό εκπνεόµενο όγκο αέρα στο 1 ο δευτερόλεπτο (FEV 1 %). Η πνευµονική λειτουργία δε διέφερε στατιστικά ανάµεσα στα δύο φύλα. Η δοκιµασία µεταχολίνης ήταν θετική (PC 20 <4mg/ml) σε ποσοστό 35.5% και οριακή (PC mg/ml) σε ποσοστό 26.3% - σύνολο 61.8%. Σηµαντική συσχέτιση διαπιστώθηκε τόσο ανάµεσα στο βαθµό της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας και την τωρινή βαρύτητα του άσθµατος, όσο και την πνευµονική λειτουργία. Σηµαντική επίσης συσχέτιση 140

141 διαπιστώθηκε στα άτοµα του επανελέγχου, ανάµεσα στην ύπαρξη ατοπίας (αλλεργικής ρινίτιδας, ατοπικής δερµατίτιδας, ή άλλης αλλεργικής εκδήλωσης) και βρογχικής υπεραντιδραστικότητας. Ο βαθµός της υπεραντιδραστικότητας και η µέση τιµή της PC 20 δε διαφέρανε σηµαντικά ανάµεσα στα δύο φύλα. Η δοκιµασία κόπωσης ήταν θετική στο 35.1% των ατόµων. Ο βρογχόσπασµος µε την άσκηση απείχε κατά πολύ να είναι σταθερό φαινόµενο στα άτοµα που συνέχιζαν να έχουν συµπτώµατα στην ενήλικη ζωή. Η µελέτη µας έδειξε ότι ο βρογχόσπασµος µε την άσκηση εξέλειπε στη µεγάλη πλειονότητα (90%) των ατόµων µε διαλείπον βρογχόσπασµο, αλλά και σε σηµαντικό βαθµό στα άτοµα µε ήπιο επίµονο άσθµα (ποσοστό 43%). Αντίθετα η τάση για βρογχόσπασµο µε την άσκηση ή- ταν προφανής στα άτοµα µε µέτριο ή σοβαρό επίµονο άσθµα. Η συχνότητα και η σοβαρότητα του βρογχόσπασµου µετά από άσκηση σχετίζονταν άµεσα µε τη βαρύτητα των συµπτωµάτων και την πνευµονική λειτουργία, ενώ δε σχετιζόταν µε το δείκτη µάζας σώµατος. Συµπτώµατα ατοπίας στην ενήλικη ζωή ανέφερε το 72.7% των α- τόµων που εξετάσθηκαν, ενώ οι δερµατικές δοκιµασίες νυγµού ήταν θετικές στα αεροαλλεργιογόνα σε ποσοστό 82% των ατόµων. Σε µεγαλύτερη συχνότητα διαπιστώθηκε ευαισθησία στα ακάρεα της σκόνης και ακολουθούσαν οι γύρεις των αγροστωδών και το τρίχωµα της γάτας. Στη µελέτη µας, το ποσοστό αλλεργικής ρινίτιδας αυξήθηκε από 54% στην παιδική ηλικία σε 60.3% στην ενηλικίωση. ιαπιστώθηκε αυξηµένος αριθµός θετικών δερµατικών δοκιµασιών στους ενήλικες µε αλλεργική ρινίτιδα σε σχέση µε εκείνους που δεν είχαν, χωρίς να σχετίζονται ιδιαίτερα µε κάποιο αεροαλλεργιογόνο. Σχεδόν σταθερό παρέµεινε το ποσοστό του εκζέµατος, 16.7% στην ενήλικη ζωή. Αλλεργική επιπεφυκίτιδα υπήρχε σε ποσοστό 15.4% στην παιδική ηλικία και µειώθηκε σηµαντικά στον επανέλεγχο, σε ποσοστό 8.9%, συνοδεύοντας ως επί το πλείστον τη ρινίτιδα. Στην παρούσα µελέτη διαπιστώθηκε ότι η βαρύτητα του παιδικού άσθµατος είναι προγνωστικός δείκτης για την πνευµονική λειτουργία στην ενήλικη ζωή. Συγκεκριµένα η βαρύτητα του άσθµατος στην παιδική ηλικία είχε στατιστικά σηµαντική αρνητική συσχέτιση µε τον λόγο FEV 1 /FVC, που είναι υποδηλωτικός απόφραξης αλλά και δείκτης αναδόµησης των βρόγχων. 141

142 Η βαρύτητα των συµπτωµάτων στην παιδική ηλικία δε σχετιζόταν σηµαντικά µε τη βαρύτητα ή την παραµονή των συµπτωµάτων στην ε- νήλικη ζωή. Ο λόγος που τα ευρήµατα µας βρίσκονται σε µερική µόνο συµφωνία µε τη διεθνή βιβλιογραφία µπορεί να έγκειται στον περιορισµένο α- ριθµό των περιστατικών µε σοβαρό επίµονο άσθµα στον αρχικό πληθυσµό της µελέτης. ε διαπιστώθηκε στατιστικά σηµαντική συσχέτιση ανάµεσα στην ηλικία έναρξης του άσθµατος και έκβαση του άσθµατος στην ενήλικη ζωή. Αντίθετα, η παραµονή του άσθµατος µέχρι την εφηβεία ήταν επιβαρυντικός παράγοντας για την έκβαση του άσθµατος. ε διαπιστώθηκε σηµαντική συσχέτιση ανάµεσα στην ύπαρξη α- τοπίας στην ενηλικίωση και την βαρύτητα ή την παραµονή των συ- µπτωµάτων στην ενήλικη ζωή. Κατ αναλογία ούτε και η θετική αντίδραση στις δερµατικές δοκιµασίες νυγµού, ο αριθµός των θετικών δοκιµασιών, ή το µέγεθος του ποµφού, σχετιζόταν µε την έκβαση του άσθµατος. Η ατοπία στην ενήλικη ζωή ήταν επιβαρυντικός παράγοντας για την παρουσία βρογχικής υπεραντιδραστικότητας. Το ατοµικό αναµνηστικό ατοπίας γενικά στην παιδική ηλικία, δεν φάνηκε να επηρεάζει την πρόγνωση του άσθµατος στην ενηλικίωση. Προς έκπληξή µας όµως διαπιστώθηκε, ότι η αλλεργική επιπεφυκίτιδα στην παιδική ηλικία ήταν επιβαρυντικός παράγοντας για τη βαρύτητα του άσθµατος 19.5 χρόνια µετά. Επίσης, το οικογενειακό ιστορικό ατοπίας συσχετιζόταν µε την παρουσία βρογχικής υπεραντιδραστικότητας στον επανέλεγχο. Στη µελέτη µας δεν αναδείχθηκε συσχέτιση ανάµεσα στο παθητικό ή το ενεργητικό κάπνισµα, το κάπνισµα στη διάρκεια της εφηβείας ή τη χρονική διάρκεια καπνίσµατος και την έκβαση του άσθµατος στην ενήλικη ζωή. Στη µελέτη µας διαπιστώθηκε πολύ ικανοποιητική ποιότητα ζωής στα περισσότερα άτοµα, µε τη χαµηλότερη βαθµολογία στη φυσική κατάσταση, που πιθανόν εξηγείται από την ανεπαρκή ιατρική παρακολούθηση και ανεπαρκή έλεγχο των συµπτωµάτων. Όπως ήταν αναµενόµενο διαπιστώθηκε ισχυρή αρνητική συσχέτιση ανάµεσα στην βαρύτητα του άσθµατος και την ποιότητα ζωής. 142

143 Συµπερασµατικά, η παρούσα µελέτη έδειξε ότι τα δύο τρίτα (2/3) των παιδιατρικών ασθενών µε άσθµα συνεχίζουν να έχουν συµπτώµατα άσθµατος στην ενήλικη ζωή, αλλά η πλειοψηφία (85%) είχε µάλλον ήπια συµπτώµατα. Ο µέσος όρος ηλικίας υποχώρησης των συµπτωµάτων ήταν τα 15.3 ± 3.6 χρόνια. Η ποιότητα ζωής των ατόµων ήταν πολύ ικανοποιητική και είχε ισχυρή αρνητική συσχέτιση µε τη βαρύτητα του άσθµατος. Η βαρύτητα του παιδικού άσθµατος ήταν προγνωστικός δείκτης για την πνευµονική λειτουργία στην ενήλικη ζωή. Βρογχική υπεραντιδραστικότητα επέδειξε το 35% περίπου των α- τόµων στον επανέλεγχο. Σηµαντική συσχέτιση διαπιστώθηκε ανάµεσα στο βαθµό της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας και την τωρινή βαρύτητα του άσθµατος, όσο και την πνευµονική λειτουργία. Σηµαντική ήταν επίσης η συσχέτιση ανάµεσα στην ύπαρξη ατοπίας και την βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Συµπτώµατα ατοπίας στην ενήλικη ζωή είχαν σχεδόν τα 2/3 των ατόµων που εξετάσθηκαν, ενώ οι δερµατικές δοκιµασίες νυγµού ήταν θετικές σε ποσοστό 82% των ατόµων. Ο αριθµός των θετικών δερµατικών δοκιµασιών ήταν αυξηµένος στους ενήλικες µε αλλεργική ρινίτιδα, σε σχέση µε εκείνους που δεν είχαν, χωρίς να σχετίζονται ιδιαίτερα µε κάποιο αεροαλλεργιογόνο. ε διαπιστώθηκε σηµαντική συσχέτιση ανάµεσα στην ατοπία στην παιδική ηλικία ή κατά την ενηλικίωση και την βαρύτητα ή την παραµονή των συµπτωµάτων στην ενήλικη ζωή. Η ατοπία στην ενήλικη ζωή ήταν επιβαρυντικός παράγοντας για την παρουσία βρογχικής υπεραντιδραστικότητας. 143

144 144

145 5. SUMMARY AND CONCLUSIONS The prevalence of bronchial asthma and other atopic diseases continues to increase. The childhood asthma may be self-limited and remit over time or may persist and deteriorate in adulthood. A subset of patients may improve only to relapse years later. Numerous prospective and retrospective studies on the natural history of asthma indicated this variability. The aim of the current thesis was the evaluation of the outcome of childhood asthma in the young adult life and the identification of possible risk factors that may be associated with the prognosis. This is the fist time that such a study has been taking place in Greece. The subjects of τhe study were 148 adults with a history of asthma of all levels of severity, that were followed during the five- year period in the Respiratory Outpatient Clinics of the 3 rd Paediatric Department, Hippokration General Hospital, Aristotle University of Thessaloniki. The files of all patients were retrospectively reviewed. All the former patients were contacted by telephone and a focused questionnaire was completed on asthma symptoms and related atopic diseases during the previous year, as well as symptoms of asthma at the ages of 10 and 16 years. All the subjects were invited to the Respiratoty Laboratory for a complete investigation of their physical condition. Of the original population 78 subjects (54 males and 24 females) with a mean age of 27 ± 2.7 years completed the investigation. The mean time that elapsed between the first visit in the Outpatient Department, at the age of 6 years or above and the reinvestigation was 19.5 years (from 16 to 23 years). Free of symptoms during the previous year were 18 adults (23.1%). Almost half of the 60 subjects that continued to have symptoms in the adult life had intermittent symptoms. Two third of the subjects with persistent symptoms had mild persistent asthma. Our results indicate that although 76.9% of the subjects on reevaluation continued to have asthma, the majority (85%) had rather mild symptoms. The outcome of asthma was not different between those who used prophylactic anti-inflammatory treatment in childhood and those who did not. The sex was not of prognostic significance as well. The severity of asthma in adulthood was associated with the Body Mass Index (BMI), 145

146 as the leaner subjects had better chance of remission or milder symptoms. In the asymptomatic adults asthma remitted in adolescence at a mean age of 15.3±3.6 years. The subjects with intermittent asthma had lung function that did not differ significantly from the asymptomatic ones. On the contrary, the subjects with moderate and severe persistent asthma had significantly impaired lung function. The spirometry parameters with statistically significant negative association to the outcome of asthma were the mean values of FEV 1 % pred, FEV 1 /FVC % pred and FEF % pred, which were lowest in the severe persistent asthma. It is interesting that obstructive ratio mean percent predicted FEV 1 /FVC had 29 subjects, proportion 37.1% of the total, irrespective of the level of symptoms severity, even asymptomatic ones. The low ratio mean percent predicted FEV 1 /FVC is indicative of obstruction and it is used as index of airway remodelling. It is associated with accelerated decline of pulmonary function and reduced reversibility. Furthermore, abnormal mean percent predicted FEF 25-75, which is a sensitive index of obstruction in the small airways, had 32 of the 76 subjects (42%), also independently of the level of asthma severity. In other words, we had indications of abnormal lung function-obstructed airflow limitation- even in the absence of asthma symptoms or in those with intermittent asthma that had normal forced expiratory volume in 1 sec (FEV 1 % pred). Gender was not of predictive value on the adult level of pulmonary function. Metacholine inhalation challenge was positive (PC 20 <4mg/ml) in 35.5% and borderline in 26.3% - total 61.8%. Statistically significant colleration was found between the level of bronchial hyperreactivity and the current severity, as well as the lung function. Our study also suggested that bronchial responsiveness was significantly associated with the presence of atopy (allergic rhinitis, atopic dermatitis, or other atopic manifestation). No significant differences were found in the severity of bronchial reactivity and the mean PC 20 between sexes. Exercise challenge test was positive in 35.1% of the subjects. The exercise induced bronchospasm was far less stable finding in the subjects that continued to have asthma in adult life. Our study indicated that exercise induced bronchospasm missed in the vast majority (90%) 146

147 of the subjects with intermittent asthma and in a significant proportion (43%) of the subjects with mild persistent asthma. On the contrary, exercise challenge was positive in the majority of the subjects with moderate or severe asthma. The frequency and the severity of the bronchospasm after exercise was related to the severity of asthma symptoms and the pulmonary function, but was not related to the BMI. Atopic symptomatology reported by 72.7% of the subjects, whereas positive allergy skin pricks tests results to aeroallergens were found in 82% of the subjects. Most skin prick test results were positive to house dust mite followed by grass pollen and cat dander. Our study suggested that the number and percentage of subjects with allergic rhinitis increased from childhood (54%) to adulthood (60.3%). The number and percentage of positive skin prick test reactions were higher in the subjects with allergic rhinitis than in those without, although not related to a particular aeroallergen. The percentage of subjects with eczema from childhood to adulthood remained almost stable (16.7%). The percentage of subjects with allergic conjunctivitis reduced from 15.4% in childhood to 8.9% in adulthood. Allergic conjunctivitis accompanied mainly allergic rhinitis. The study suggests that the degree of asthma severity in childhood is predictive of the pulmonary function in adulthood. In particular, the severity of childhood asthma was negatively associated with the ratio FVE 1 /FVC, which when low suggests obstruction and is an index of airway remodeling. The severity of symptoms in childhood was not related to the persistence or the severity of symptoms in adulthood. Our findings are only in partial agreement with the international literature and that may be influenced by the small number cases with severe persistent asthma in the original population. We have not demonstrated a significant association between the age of onset of the asthma and the prognosis of the disease in adulthood. On the contrary, the persistence of symptoms up to adolescence was an unfavorable prognostic factor for the course of asthma. Our study did not demonstrate any significant association between the presence of atopy in the adult life and the persistence or the severity of symptoms. As expected, no statistically significant correlations 147

148 were found between adult asthma severity and positive allergen sensitivity or the number of positive allergy skin tests or the size of the wheal. Atopy in the adult life was closely correlated to the presence of bronchial hyperreactivity. The past medical history of atopy in general, was not shown to influence to outcome of asthma in adulthood. To our surprise though, our findings suggested that the allergic conjunctivitis in childhood was an aggravating factor for the severity of asthma 19.5 years later. Also, the family history of atopy was correlated to the presence of bronchial hyperresponsiveness in the re-evaluation. In agreement to other studies we have not confirmed any relationship between the passive or active smoking, smoking during adolescent years or the duration of smoking and the outcome of asthma. Our study suggested a very satisfactory quality of life in the majority of subjects. None the less, the lowest grading was to the physical condition that is probably explained by the insufficient medical follow-up and the suboptimal control of asthma symptoms. As it was expected there was a close negative correlation between the severity of asthma and the quality of life. In conclusion, the present study showed that two thirds (2/3) of our paediatric patients with asthma continued to have symptoms later in life, but the majority (85%) had rather mild symptoms. The mean age of symptom remission was 15 ± 3.6 years. The quality of life was very satisfactory and it was negatively related to the severity of asthma. The severity of paediatric asthma was an unfavourable prognostic factor for the pulmonary function in the adult life. Bronchial hyperresponsiveness demonstrated by 35% of the subjects in the re-evaluation. A close correlation was suggested between the degree of bronchial hyperreactivity and the current severity of asthma as well as the level of lung function. The bronchial hyperresponsiveness was also closely related to the presence of atopy. Almost two thirds of the subjects in the re-evaluation had symptomatology of atopy, whereas the allergic skin tests were positive in 82% of the subjects. The number of positive skin prick tests was higher in the adults with allergic rhinitis, without any relationship to a particular antigen. There was no significant association between atopy in child- 148

149 hood or in adulthood and the persistence or the severity of current symptoms. Atopy in adulthood was an unfavourable factor for the presence of bronchial hyperreactivity. 149

150 150

151 6. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑΤΑ Παράρτηµα 1: Φαινότυποι υποτροπιάζοντος βήχα/ συριγµού στην παιδική ηλικία, µε βάση την φυσική ιστορία της νόσου Παροδικός συριγµός * Συχνός στα πρώτα χρόνια της ζωής * Υποτροπιάζων βήχας/ συριγµός, πυροδοτείται κυρίως από κοινές ιογενείς λοιµώξεις του αναπνευστικού * Τείνει να υποχωρεί κατά τη διάρκεια της προσχολικής ηλικίας, χωρίς αυξηµένο κίνδυνο άσθµατος στη µετέπειτα ζωή. * Περιορισµός της ροής αέρα στη γέννηση που υποδηλώνει σχετικά µικρούς αεραγωγούς. Βελτιώνεται στην παιδική ηλικία. Επίµονο ατοπικό άσθµα * Ξεκινά νωρίς στην προσχολική ηλικία (συνήθως µετά τον 1 ο χρόνο) * Σχετίζεται µε ατοπία από τα πρώτα προσχολικά χρόνια: Κλινικά (π.χ. ατοπική δερµατίτιδα στη βρεφική ηλικία, αλλεργική ρινίτιδα, τροφική αλλεργία) Βιολογικά (π.χ. πρώιµη ευαισθητοποίηση σε αεροαλλεργιογόνα, αυξηµένη IgE ορού, ηωσινοφιλία στο περιφερικό αίµα) * Υψηλότερος κίνδυνος παραµονής στη µετέπειτα παιδική ηλικία και ενηλικίωση * Παθολογία της πνευµονικής λειτουργίας: Οι ασθενείς µε έναρξη συµπτωµάτων πριν τα 3 χρόνια έχουν περιορισµό της ροής αέρα στη σχολική ηλικία Εκείνοι µε έναρξη συµπτωµάτων ή µε ευαισθητοποίηση σε αλλεργιογόνα µετά τα 3 χρόνια, είναι λιγότερο πιθανό να αναπτύξουν περιορισµό της ροής αέρα στην παιδική ηλικία. Μη ατοπικός συριγµός * Συριγµός/ βήχας που ξεκινά τα πρώτα χρόνια της ζωής, συχνά µε λοίµωξη από τον ιό RSV. Υποχωρεί αργότερα στην παιδική ηλικία χωρίς αυξηµένο κίνδυνο επίµονου άσθµατος * Σχετίζεται µε βρογχική υπεραντιδραστικότητα ήδη από τη γέννηση Άσθµα µε σταδιακή πτώση της πνευµονικής λειτουργίας * Παιδιά µε άσθµα µε προοδευτική αύξηση της απόφραξης ροής * Σχετίζεται µε υπερδιάταση του θώρακα στην παιδική ηλικία, άρρεν φύλο Άσθµα καθυστερηµένης έναρξης σε κορίτσια, σχετιζόµενο µε παχυσαρκία και πρώιµη ήβη * Έναρξη µεταξύ 8 και 13χρ * Σχετίζεται µε παχυσαρκία και πρώιµη ήβη ειδικά σε κορίτσια Επαγγελµατικού τύπου άσθµα στα παιδιά * Παιδιά µε άσθµα που σχετίζεται µε έκθεση σε επαγγελµατικούς παράγοντες που είναι γνωστό ότι προκαλούν άσθµα σε ενήλικες σε επαγγελµατικούς χώρους (π.χ. έκθεση στην ενδοτοξίνη σε παιδιά που µεγαλώνουν σε φάρµες) 151

152 Παράρτηµα 2: Στοιχεία που καταγράφηκαν από το φάκελο του α- σθενούς Νο: Ονοµατεπώνυµο: Φύλο: τηλ: ηµ.γέν: 1 η επίσκεψη: εµφάνιση πρώτων συµπτωµάτων βήχας; βράσιµο; δύσπνοια; συµπτώµατα µε άσκηση; ιστορικό διάγνωσης παιδιάτρου: κατανοµή συµπτωµάτων: εποχιακή ηλικία: ηλικία: ηλικία: ηλικία: όλο το χρόνο ηλικία: ατοµικό αναµνηστικό ατοπία ναι όχι έκζεµα ναι όχι ρινίτιδα ναι όχι επιπεφυκίτιδα ναι όχι φαρµ. αλλεργία ναι όχι άλλη αλλεργία ναι όχι περιγεννητικό ιστορικό: ελεύθερο επιπλεγµένο προωρότητα ναι όχι νοσηλεία σε εντατική ναι όχι διασωλήνωση ναι όχι µέρες διασωλήνωσης ΒΠ δυσπλασία ναι όχι κάπνισµα εγκυµον. µητέρας: ναι όχι παθητικό κάπνισµα εγκυµον. µητέρας ναι όχι κάπνισµα µητέρας: ναι όχι κάπνισµα πατέρα: ναι όχι θηλασµός: καθόλου/έως 1 µήν 1-6 µην >6µην οικογενειακό ιστορικό άσθµα µητέρ. ναι όχι άσθµα πατέρ. ναι όχι άσθµα αδερφ. ναι όχι (ατοπία= έκζεµα, ρινίτιδα, επιπεφυκίτιδα, φαρµακευτική, ή άλλη αλλεργία) ατοπία µητέρ. ναι όχι ατοπία πατέρ. ναι όχι ατοπία αδερφ. ναι όχι ατοπία παππούδων ναι όχι επίπεδο εκπαίδευσης πατέρα: αναλφάβητος απόφ. δηµοτικού απόφ γυµ/λυκ απόφ.τει/αει άλλο Βαρύτητα άσθµατος Α: ήπιο διαλείπον Β: ήπιο επίµονο C: µέτριο επίµονο D: σοβαρό επίµονο Χρόνια παρακολούθησης στα ΕΙ: Λήψη στεροειδών (εισπν. και pos/iv) ναι όχι συνολική λήψη στεροειδών /έτος( mg/έτος) έτη που έλαβε στεροειδή: παρενέργ. στεροειδών, τι;(π.χ. καταρράκτης, οστεοπόρωση, επηρεασµός ύψους) εργαστηριακή εκτίµηση: ναι όχι PEAK FLOW: ναι όχι τιµή%: σπιροµέτρηση(+/-) αντιστρεπτότητα µε β2 διεγέρτη: ναι όχι FEV1% τεστ ισταµίνης: ναι όχι δερµατικά τεστ: ναι όχι IgE: ναι όχι τεστ κόπωσης: ναι όχι 152

153 Παράρτηµα 3: Τηλεφωνικό ερωτηµατολόγιο Ονοµατεπώνυµο: Ηλικία: Ηµεροµηνία: Συνεχίζεται η παρακολούθηση για το άσθµα; ναι όχι Συµπτώµατα από το αναπνευστικό τους τελευταίους 12 µήνες: άσθµα ναι όχι βρογχίτιδα ναι όχι δύσπνοια/ βράσιµο ναι όχι πρωινός βήχας ναι όχι βραδινός βήχας ναι όχι συµπτώµατα µε άσκηση ναι όχι Προφυλακτική αγωγή ναι όχι 1 ο φάρµακο διάρκεια σε µήνες 2 ο φάρµακο διάρκεια σε µήνες Τον τελευταίο χρόνο πόσες φορές χρήση β-2 διεγερτών /εξάρσεις ; τουλάχιστον x 1/εβδοµ συνήθως σπανιότερα από 1/εβδοµ αλλά περίπου x 1 το µήνα τουλάχιστον x 1 τον προηγούµενο χρόνο αλλά σπανιότερα από 1 το µήνα καθόλου εξάρσεις εν ξέρω συµπτώµατα ατοπίας ναι όχι έκζεµα ναι όχι ρινίτιδα ναι όχι επιπεφυκίτιδα ναι όχι κνίδωση ναι όχι φαρµακευτική αλλεργία ναι όχι άλλη αλλεργία ναι όχι Αθλητισµός ναι όχι ραστηριότητα φυσιολογική περιορισµένη Κάπνισµα ναι όχι πόσα τσιγάρα ηµερησίως ; <10 >/=10 πόσα χρόνια καπνίζει; κάπνισµα στην οικογένεια ναι όχι Συµπτώµατα από το αναπνευστικό σε ηλικία 16(+/-) 2 χρ άσθµα ναι όχι βρογχίτιδα ναι όχι δύσπνοια/ βράσιµο ναι όχι πρωινός βήχας ναι όχι βραδινός βήχας ναι όχι συµπτώµατα µε άσκηση ναι όχι Συµπτώµατα από το αναπνευστικό σε ηλικία 10(+/-) 2 χρ άσθµα ναι όχι βρογχίτιδα ναι όχι δύσπνοια/ βράσιµο ναι όχι πρωινός βήχας ναι όχι βραδινός βήχας ναι όχι συµπτώµατα µε άσκηση ναι όχι Ανταπόκριση στην τηλεφωνική έρευνα 1 10 Άλλα σχόλια: 153

154 Παράρτηµα 4: Ερωτηµατολόγιο για την εκτίµηση των τωρινών συ- µπτωµάτων 1) Συµπτώµατα τον τελευταίο χρόνο: Βήχας εκτός επεισοδίων λοίµωξης Φλέγµα *Βράσιµο /σφύριγµα * ύσπνοια EIA: ύσπνοια µε την άσκηση NA: Βήχας ξηρός νυχτερινός Συχνότητα: κάθε εβδοµάδα κάθε µήνα µερικές φορές το χρόνο Τι πυροδοτεί τα συµπτώµατα: Λοιµώξεις αν. αναπνευστικού Κρύος αέρας Άσκηση Γέλιο/ κλάµα/στρες Καπνός Αλλαγή καιρού Σκόνη Περίοδος Γάτα/ σκύλος/ πουλιά Κατσαρίδες Μούχλα Μόλυνση ατµόσφαιρας Αντιφλεγµονώδη Beta-Blockers Ανακούφιση µε β-2 διεγέρτες; Κατανοµή συµπτωµάτων: Το φθινόπωρο Την άνοιξη Όλο το χρόνο Το χειµώνα Το καλοκαίρι Όλο το χρόνο µε εποχιακή επιδείνωση 2) Εξάρσεις άσθµατος: κρίσεις µε δύσπνοια και συριγµό που βελτιώνονται µε χρήση εισπνεοµένων β2-διεγερτών Αντιµετωπίστηκαν στο σπίτι Αντιµετώπιση στα ΕΙ Νοσοκοµειακή νοσηλεία 3) ραστηριότητα Επηρεασµένη Φυσιολογική 4) Φαρµακευτική αγωγή Προληπτική: Εισπνεόµενα στεροειδή Pos στεροειδή Μακράς δράσης β2 διεγέρτες Αναστολείς λευκοτριενών Θεοφυλλίνη Αντιχολινεργικά Χρωµογλυκικό Νa Ανακουφιστική: Β2 διεγέρτες µόνο (πόσο συχνά;) 5) Ατοπία Αλλεργική ρινίτιδα τώρα στην παιδική ηλικία Ατοπική δερµατίτιδα τώρα στην παιδική ηλικία Ορισµός αλλεργικής ρινίτιδας: Χρόνια ρινική απόφραξη ή συµφόρηση, ρινόρροια, κνησµός, φτάρνισµα, που δεν οφείλονται σε χρόνια λοίµωξη. Στην κλινική εξέταση µπορεί να βρεθούν ωχροί βλεννογόνοι Ορισµός ατοπικής δερµατίτιδας: Ερύθηµα, έντονος κνησµός, εξίδρωµα, σχηµατισµός εφελκίδων, απολέπιση. Ευρήµατα στη ΦΕ. 6) Κάπνισµα Μη καπνιστής (δεν κάπνισε ποτέ) Καπνιστής (Έστω και 1 τσιγάρο/ ηµέρα) <5/Η >5/Η Πρώην καπνιστής (διακοπή καπνίσµατος για τουλάχιστον 1 µήνα) 154

155 Παράρτηµα 5: Εκτίµηση της τωρινής βαρύτητας άσθµατος µε βάση τα συµπτώµατα του τελευταίου χρόνου [34] Βαρύτητα άσθµατος για ηλικία >12 χρ Επίµονο Βαρύτητα άσθµατος ιαλείπον Ήπιο Μέτριο Σοβαρό Περιορισµός Συµπτώµατα <=2 µέρ/εβδ >2µέρ/εβδ αλλά όχι καθηµερινά Νυχτερινή αφύπνιση <=2φ/ µήνα 3-4φ/ µήνα Ανακουφιστική χρήση β2-αγωνιστών Περιορισµός καθηµερινής δραστηριότητας Πνευµονική λειτουργία <=2 µέρ/εβδ καµµιά Φυσιολογική FEV1 µεταξύ παροξυσµών FEV1>80% προβλεπόµενης >2µέρ/εβδ αλλά όχι καθηµερινά & όχι πάνω από 1φ/ηµ Ήπιος περιορισµός FEV1>80% προβλεπόµενης καθηµερινά >1φ/εβδ αλλά όχι κάθε βράδυ καθηµερινά Αρκετός περιορισµός Καθ όλη την ηµέρα Συχνά x7φ/εβδ Πολλές φορές τη µέρα Εξαιρετικά περιορισµένη FEV1>60%& <80% προβλ FEV1<60% προβλεπόµ. Κίνδυνος Παροξυσµοί που χρειάστηκαν pos στεροειδή Συνιστώµενο βήµα στην κλίµακα θεραπείας 0-1/χρ >=2/χρ Συνυπολόγισε τη βαρύτητα και το διάστηµα από την τελευταία έξαρση. Η συχνότητα & η βαρύτητα µπορεί να έχουν διακυµάνσεις στο χρόνο σε οποιαδήποτε κατηγορία βαρύτητας και να ανήκουν οι ασθενείς Βήµα 3 Βήµα 4 ή 5 & προαιρετικά Βήµα 1 Βήµα 2 pos στεροειδή Σε 2-6 εβδ, εκτίµησε το επίπεδο ελέγχου του άσθµατος και τροποποίησε τη θεραπεία ανάλογα *Σηµειώσεις: Η προσέγγιση της θεραπείας µε βήµατα σκοπό έχει να υποβοηθήσει και όχι να υποκαταστήσει την κλινική εκτίµηση Το επίπεδο βαρύτητας καθορίζεται από την εκτίµηση και του περιορισµού και του κινδύνου για τον ασθενή. Εκτίµησε τον περιορισµό στη ζωή του ασθενούς από το αναφερόµενο ιστορικό τις τελευταίες 2-4εβδ και τη σπιροµέτρηση. Όρισε τον ασθενή στο υψηλότερο επίπεδο βαρύτητας στο οποίο καθορίστηκε κάποιο από τα συµπτώµατα του. Προς το παρόν δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να αντιστοιχίζουν τη συχνότητα των παροξυσµών µε διαφορετικά επίπεδα βαρύτητας του άσθµατος. Γενικά συχνοί και έντονοι παροξυσµοί (που απαιτούν επείγουσα, απρογραµµάτιστη αντιµετώπιση, εισαγωγή στο νοσοκο- µείο ή στην εντατική) υποδηλώνουν υψηλότερο βαθµό βαρύτητας. Για τους σκοπούς της θεραπείας, ασθενείς µε >= 2 παροξυσµούς τον τελευταίο χρόνο µε λήψη pos στεροειδών για τον έλεγχο της ασθµατικής κρίσης, θεωρούνται ότι έχουν επιµένον άσθµα, ακόµη κι αν δεν έχουµε το βαθµό του περιορισµού της δραστηριότητας που θα συνηγορούσε µε επίµονο ά- σθµα 155

156 Παράρτηµα 6: Πόρισµα δοκιµασίας Μεταχολίνης 156

157 Παράρτηµα 7: Ερωτηµατολόγιο για παιδιά µε χρόνια προβλήµατα 157

158 158

159 159

160 160