ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Παθοφυσιολογία Ι

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Παθοφυσιολογία Ι Ανοσολογία - Ρευματολογία Υπεύθυνος μαθήματος: Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας, Αλέξανδρος Α. Δρόσος

2 Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.

3 Ανοσοσφαιρίνες ή αντισώματα Είναι γλυκοπρωτεΐνες που χρησιμεύουν στην αναγνώριση των αντιγόνων Εντοπίζονται: Στην επιφάνεια των Β κυττάρων (BCR) Στο πλάσμα και λιγότερο στο διάμεσο υγρό των ιστών Στην επιφάνεια κυττάρων που φέρουν υποδοχείς για το Fc τμήμα τους (π.χ. μονοπύρηνα, φαγοκύτταρα, ΝΚ κύτταρα Σε ορισμένες εκκρίσεις (π.χ. βλέννη, γάλα) Στην ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών εντοπίζονται στη γ-περιοχή του πρωτεϊνογράμματος (γ-σφαιρίνες)

4 Μοριακή δομή των ανοσοσφαιρινών Αποτελούνται από: 2 ίδιες ελαφρές αλυσίδες (ΜΒ 24 kda) κ ή λ 2 ίδιες βαριές αλυσίδες (ΜΒ kda). Υπάρχουν 5 ισότυποι βαριών αλυσίδων. Οι γ, α, μ, δ και ε Συνδέονται με δισουλφιδικούς δεσμούς και σταθεροποιούνται με μη ομοιοπολικές αλληλεπιδράσεις

5 Μεμβρανικά και εκκριτικά αντισώματα Υποδοχέας αντιγόνου Β κυττάρου H H Fab Εκκριτικό αντίσωμα H H Fab L L L L Ig-β Ig-α Ig-α Ig-β Fc

6 Οι φυσικοχημικές ιδιότητες των ανοσοσφαιρινών IgG IgA IgM IgD IgE Μοριακός τύπος γ 2 L 2 α 2 L 2 (μ 2 L 2 ) 5 J δ 2 L 2 ε 2 L 2 (α 2 L 2 ) 2 J Συντελεστής καθίζησης (S) Μοριακό βάρος (kda) Μέση συγκέντρωση στον ορό (mg/ml) ,05 Χρόνος ημιζωής στον ορό (ημέρες)

7 Υποτάξεις των ανοσοσφαιρινών IgG έχει 4 υποτάξεις IgG1 66% IgG2 23% IgG3 7% IgG4 4% IgA έχει 2 υποτάξεις IgA1 IgA2

8 Οι φυσικοχημικές ιδιότητες των ανοσοσφαιρινών Immunoglobulin type Property IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgA1 IgA2 siga IgD IgE Heavy chain γ 1 γ 2 γ 3 γ 4 μ α 1 α 2 α 1 /α 2 δ ε Mean serum conc ,5 1,5 3,0 0,5 0,05 0,03 0,00005 (mg/ml) Sedimentation constant 7s 7s 7s 7s 19 7s 7s 11s 7s 8s mol.wt (x 10 3 ) % intravascular trace distribution Carbohydrate (%)

9 Η κοινή βασική δομική μονάδα του μορίου των ανοσοσφαιρινών NH 3 - NH 3 - NH 3 - NH 3 - V L Σύνδεση με το αντιγόνο C L V H C H Περιοχή μεταστροφής Αρθρωτή περιοχή C H V H V L Ελαφρά αλυσίδα (κ ή λ) s s s s s s s s C L Βιολογική δράση C H C H Σημείο δράσης παπαΐνης Σημείο δράσης πεψίνης Βαριά αλυσίδα (μ, γ, α, δ ή ε) COO - COO -

10 Μοριακή δομή των ανοσοσφαιρινών Σε κάθε V περιοχή υπάρχουν 3 μικρότερες (10 Αα) μεγαλύτερες αμινοξικής ποικιλομορφίας που λέγονται υπερμεταβλητές περιοχές Τα 4 πεπτιδικά τμήματα της V περιοχής που συνδέουν τις υπερμεταβλητές περιοχές λέγονται περιοχές πλαίσια Οι 3 υπερμεταβλητές περιοχές της ελαφράς αλυσίδας και 3 της βαριάς σχηματίζουν τη θέση σύνδεσης του αντιγόνου και καθορίζουν την ειδικότητα των αντισωμάτων Μεταξύ των CH1 και CH2 των αλυσίδων γ, α, δ υπάρχει η εύκαμπτη αμινοξική περιοχή που λέγεται αρθρωτή περιοχή Οι μεμβρανικές ανοσοσφαιρίνες έχουν περίπου 40 Αα περισσότερα, έχουν διαμεμβρανικό τμήμα και κυτταροπλασματικό τμήμα

11 Η βασική δομή της IgG1 Μεταβλητή περιοχή Βαριά αλυσίδα (450 residues) C H 2 C H 3 Θέση δέσμευσης αντιγόνου Αρθρωτή περιοχή Ελαφρά αλυσίδα (212 residues)

12 Διαλυτές μορφές των ανοσοσφαιρινών Οι διαλυτές μορφές των αλυσίδων μ, α, έχουν στα καρβοξυτελικά άκρα του τελευταίου σταθερού πεδίου ένα ουραίο τμήμα που επιτρέπει διαμοριακές αλληλεπιδράσεις και πολυμερισμό των ανοσοσφαιρινών Πενταμερή IgM, διμερή IgA (συνδετική αλυσίδα, J)

13 Δομικά χαρακτηριστικά των διάφορων ανθρώπινων ανοσοσφαιρινών IgG1 antigen antigen light chain (212 residues) V L C L hinge region C H 1 V H Fab heavy chain (450 residues) C H 2 C H 3 Fc

14 Δομικά χαρακτηριστικά των διάφορων ανθρώπινων ανοσοσφαιρινών IgG3 V H C γ3 1 C γ3 2 C γ3 3 C L V L

15 Δομικά χαρακτηριστικά των διάφορων ανθρώπινων ανοσοσφαιρινών IgM V H C μ 1 C μ 2 C μ 3 C μ 4 C L V L J chain

16 Δομικά χαρακτηριστικά των διάφορων ανθρώπινων ανοσοσφαιρινών IgA (slga) V H C α 1 C L V L Secretory component C α 2 C α 3 J chain

17 Δομικά χαρακτηριστικά των διάφορων ανθρώπινων ανοσοσφαιρινών IgD V L V H C L C δ 1 carbohydrate units hinge region C δ 3 C δ 2 tailpieces

18 Δομικά χαρακτηριστικά των διάφορων ανθρώπινων ανοσοσφαιρινών IgE V L V H C L C ε 1 F(ab ) 2 carbohydrate unit C ε 2 C ε 3 Fc Fc C ε 4

19 Ανοσοσφαιρίνη IgG 70-75% ανοσοσφαιρινών ορού Έχει 2 δισουλφιδικούς δεσμούς στην ελαφρά και 4 στη βαριά αλυσίδα Διάσπαση με παπαΐνη σε Fab και Fc ενώ με πεψίνη τη διασπά σε Fab και αδρανή πεπτίδια

20 Ενζυμική διάσπαση αντισωμάτων Ag Pepsin Papain Fab Fab F (ab ) 2 + Fragments of Fc Fc

21 Ανοσοσφαιρίνη IgM, IgA, IgD, IgE IgM: 10%, πενταμερές IgA: 15-20%, υπάρχει στο σίελο, γάλα, εκκρίσεις τραχειοβρογχικές και ουρογενετικές Εκκριτική IgA ή S-IgA: 2 IgA1, ένα εκκριτικό τμήμα και την J αλυσίδα IgD: <1%, υπάρχει στη μεμβράνη Β κυττάρων IgE: σπάνια στον ορό, βρίσκεται στις μεμβράνες βασεόφιλων και μαστοκυττάρων

22 Αντιγονικές διαφορές ανοσοσφαιρινών Αφορούν τον ισότυπο, τον αλλότυπο και τον ιδιότυπο Οι ισοτυπικές διαφορές εντοπίζονται μεταξύ των σταθερών περιοχών των βαριών και ελαφρών αλυσίδων Για παράδειγμα, υπάρχουν 4 ισότυποι των βαριών αλυσίδων της IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) Όμως υπάρχει μόνο μία κ ή μία λ ελαφρά αλυσίδα Περίπου 60% των ανοσοσφαιρινών έχουν μία βαριά αλυσίδα και μία κ ελαφρά αλυσίδα Το υπόλοιπο 40% έχουν μία βαριά και μία λ ελαφρά αλυσίδα

23 Αλλότυποι Οι αλλότοποι είναι επίτοποι που εντοπίζονται στις C περιοχές των ελαφρών ή βαριών αλυσίδων των ανοσοσφαιρινών Τα μόρια των ανοσοσφαιρινών που φέρουν ένα κοινό αλλότοπο ανήκουν στον ίδιο αλλότυπο

24 Αντιγονικές διαφορές ανοσοσφαιρινών Αλλοτυπικές διαφορές εντοπίζονται στις σταθερές περιοχές των βαριών ή ελαφρών αλυσίδων ενός ισοτύπου ανοσοσφαιρίνης Οι αλλότυποι αποτελούν πολυμορφικά συστήματα που κωδικοποιούνται από αλληλόμορφα γονίδια Στον άνθρωπο υπάρχουν τα συστήματα Gm, Am, Mm που εντοπίζονται στις σταθερές περιοχές των βαριών αλυσίδων Επίσης, υπάρχει το σύστημα Km ή Inv που κωδικοποιείται από τα γονίδια της κ αλυσίδας

25 Ιδιότυποι Οι ιδιότοποι είναι επίτοποι που εντοπίζονται στις υπερμεταβλητές περιοχές των Ab Τα μόρια των Ab που φέρουν ένα κοινό ιδιότοπο λέγεται ότι ανήκουν στον ίδιο ιδιότυπο Κάθε Ab φέρει ένα χαρακτηριστικό σύνολο ιδιοτύπων (ιδιότυπος Ab) Ορισμένοι ιδιότοποι είναι συχνοί και απαντώνται στην πλειονότητα των αντισωμάτων που αναγνωρίζουν κάποιο αντιγόνο και λέγονται επικρατούντες ή κοινοί ιδιότοποι. Σπανιότεροι ιδιότοποι λέγονται ατομικοί

26 Η εντόπιση του ιδιοτυπικού (πάνω) και αλλοτυπικού (κάτω) πολυμορφισμού των ανοσοσφαιρινών

27 Αλληλεπίδραση αντισωμάτων με αντιγόνα (Ι) Η σύνδεση Ag με Ab γίνεται με το σχηματισμό πολλαπλών μη ομοιοπολικών δεσμών μεταξύ των επιτόπων του Ag και των αντίστοιχων θέσεων σύνδεσης των υπερμεταβλητών περιοχών του Ab Οι δυνάμεις που συμμετέχουν στη σύνδεση Ag-Ab είναι δεσμοί υδρογόνου, ηλεκτροστατικές δυνάμεις, δυνάμεις van der Waals και υδρόφοβοι δεσμοί

28 Διαμοριακές δυνάμεις έλξης δεσμοί Αντίσωμα O H O Αντιγόνο υδρογόνου ηλεκτροστατικές N Van der Waals υδροφοβικοί δεσμοί - H + N Εξαίρεση νερού

29 Αλληλεπίδραση αντισωμάτων με αντιγόνα (ΙΙ) Η διαφορά μεταξύ ελκτικών και απωθητικών δυνάμεων ενός μονήρους δεσμού Ag-Ab καθορίζει τη δύναμη αυτού του δεσμού και λέγεται χημική συγγένεια του Ag (affinity) Όσο η συγκέντρωση του Ag που επιτρέπει τη σύνδεση της μισής ποσότητας Ab, τόσο η χημική συγγένεια Η συνολική δύναμη σύνδεσης φέρεται ως χημική συνάφεια (avidity) και είναι γεωμετρική συνάρτηση του αριθμού των δεσμών που σχηματίζονται μεταξύ των επιτόπων του Ag και των θέσεων σύνδεσης του Ab ( συνάφεια αν το Ag ή Ab είναι συνδεμένο σε στερεό)

30 Καμπύλη Heidelberger-Kendall Κατακρήμνιση συμπλεγμάτων αντιγόνου-αντισώματος Ζώνη περίσσειας αντισώματος Ζώνη ισορροπίας Ζώνη περίσσειας αντιγόνου Συγκέντρωση αντιγόνου Γραφική παράσταση της αντίδρασης κατακρήμνισης συμπλεγμάτων αντιγόνουαντισώματος, σε ένα σύστημα, όπου η συγκέντρωση του αντισώματος παραμένει σταθερή, ενώ η συγκέντρωση του αντιγόνου αυξάνεται σταθερά

31 Η βιολογική δράση των αντισωμάτων Η σύνδεση Ab με επιτόπους Ag (τοξίνες, ιοί) ή με τους κυτταρικούς τους υποδοχείς εξουδετερώνει την τοξική ή λοιμογόνο δράση τους (εξουδετερωτικά Ab) Η σύνδεση Ab με Ag συνεπάγεται την κινητοποίηση ανοσοδραστικών μηχανισμών (π.χ. συμπλήρωμα) ή μέσω των Fc ενεργοποίηση άλλων κυττάρων

32 Οι κυριότερες λειτουργίες των πέντε τάξεων των ανοσοσφαιρινών IgM η πρώτη ανοσοσφαιρίνη που παράγεται κατά την πρωτογενή ανοσιακή απάντηση έχει μικρή χημική συγγένεια αλλά μεγάλη συνάφεια με τα πολυσθενή αντιγόνα ενεργοποιεί την κλασική οδό του συμπληρώματος IgG η κύρια ανοσοσφαιρίνη του ορού η μόνη που διέρχεται τον πλακούντα ενεργοποιεί την κλασική οδό του συμπληρώματος IgA η κύρια ανοσοσφαιρίνη των εκκρίσεων IgE κινητοποιεί φλεγμονώδεις αντιδράσεις μέσω ειδικών υποδοχέων των σιτευτικών κυττάρων και των βασεοφίλων ενεργοποιεί ανοσοδραστικούς μηχανισμούς έναντι των εντερικών παρασίτων IgD κυρίως, μεμβρανικός υποδοχέας για το αντιγόνο

33 Μεταφορά της IgA διαμέσου του επιθηλίου των βλεννογόνων IgA πολυ-ig υποδοχέας εκκριτικό τμήμα εκκριτική IgA κυστίδιο μεταφοράς επιφάνεια του αυλού

34 Οι υποδοχείς Fc των ανοσοσφαιρινών Οι υποδοχείς IgG παίζουν ρόλο στη φαγοκυττάρωση, στην κυτταροτοξικότητα που εξαρτάται από αντίσωμα (ADCC), στην απελευθέρωση μεσολαβητών και ενισχύουν την αντιγονοπαρουσίαση Έχουν αναγνωριστεί: FcγRI(CD64), FcγRII(CD32), FcγRIII(CD16)

35 γ γ FcγRI (CD64) FcγRIIa (CD32) Υποδοχείς φαγοκυττάρων που αλληλεπιδρούν με IgG γ γ γ ζ FcγRIIIa (CD16) ζ ζ GPI συνδέτης FcγRIIIb (CD16)

36 Υποδοχείς FcγR FcγRI: συγγένειας. Εκφράζονται στην επιφάνεια μονοπύρηνων φαγοκυττάρων FcγRIΙ: δεσμεύουν σύμπλοκα ή πολυμερή IgG. Ετερογενής ομάδα FcγRIΙΙ: γλυκοζυλίωση (ΜΒ kda) FcγRIIIα: εκφράζεται σε μακροφάγα, ΝΚ, Τ κύτταρα, αλληλεπιδρά με σύμπλοκα ή μονομερή IgG FcγRIΙΙβ: εκφράζεται στα πολυμορφοπύρηνα. Χαμηλής συγγένειας 12 ισομορφές, γενετικός πολυμορφισμός FcγRII, FcγRIII

37 Υποδοχείς FcεR Δύο είδη FcεR FcεRI: συγγένειας. Εκφράζεται σε μαστοκύτταρα, βασεόφιλα. Αποτελείται από 4 πολυπεπτίδια α, β, 2γ. Η α αλυσίδα είναι υπεύθυνη για τη σύνδεση της IgE στον υποδοχέα FcεRIΙ(CD23): συγγένειας. Εκφράζεται σε λευκοκύτταρα και λεμφοκύτταρα FcεRIΙα: εκφράζεται στα Β λεμφοκύτταρα FcεRIIβ: επάγεται σε Τ, Β λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα και ηωσινόφιλα από IL-4

38 Υποδοχείς IgE Fc α FcεRI διαλυτό CD23 FcεRII (CD23 πεδίο με ομολογία λεκτίνης θέσεις πρωτεολυτικής διάσπασης β γ γ

39 Η γενετική των ανοσοσφαιρινών Ο οργανισμός έχει τη δυνατότητα να παράγει ένα τεράστιο αριθμό Ab μοναδικής αντιγονικότητας. Αυτό οφείλεται στη δομή των γονιδίων που κωδικοποιούν τη σύνθεση των Ab και στην ικανότητα των Β κυττάρων να αναδιατάσσουν αυτά τα γονίδια. Έτσι, παράγεται τεράστιος αριθμός διαφορετικών αλληλουχιών των μεταβλητών πεδίων Τα εξόνια της V περιοχής βρίσκονται σε διάφορα γονιδιακά τμήματα Τα Β κύτταρα, για να συνθέσουν Ab, συντήκουν 2 ή 3 γονιδιακά τμήματα για το σχηματισμό ενός πλήρους εξονίου της μεταβλητής περιοχής. Σύντηξη με αποκοπή, αναδιάταξη και επανασύνδεση διαφόρων DNA περιοχών

40 Τα γονίδια των ελαφρών αλυσίδων Γενετική πληροφορία για την κ αλυσίδα βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2 Cκ, Vκ, Jκ Γενετική πληροφορία για τη λ αλυσίδα βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22 Cλ (6-9), Vλ, Jλ

41 Ο σχηματισμός και η έκφραση του τόπου της κ ελαφράς αλυσίδας κ τόπος (μη αναδιαταγμένος) V κ1 V κ2 V κ3 V κπ J κ1 J κ2 J κ3 J κ4 J κ5 C κ V/J σύνδεση V/J κ3 C κ κ-γονίδιο (αναδιαταγμένο) μεταγραφή μάτισμα RNA κ-mrna V J 3 C κ

42 Ο σχηματισμός και η έκφραση του τόπου της λ ελαφράς αλυσίδας λ τόπος (μη αναδιαταγμένος) V λ1 V λ2 V λ3 V λn J λ1 C λ1 J λ2 C λ2 J λπ C λn λ-γονίδιο (αναδιαταγμένο) V/J σύνδεση V λ1 J λ2 C λ2

43 Ποικιλομορφία ελαφρών αλυσίδων Gene line DNA C C C C C C T G G C C C T C C C T G G C C C T C C C T G G Recombined DNA C C C T G G T C C C T C G G T C C C T C C G Protein Pro Trp Pro Arg Pro Pro PC 2880 PC 6684 PC 7940

44 Τα γονίδια των βαριών αλυσίδων Γονίδια των βαριών αλυσίδων εδράζονται στο χρωμόσωμα 14 Κάθε σταθερή περιοχή της βαριάς αλυσίδας κωδικοποιείται από σύμπλεγμα βραχέων εξονίων (π.χ. Cμ: 5 εξόνια, μ αλληλουχία) Αναδιατάξεις: πρώτα J Η με D H και ακολούθως με V Η Ισοτυπική μεταστροφή: νέα αλληλουχία μεταφέρεται γειτονικά στο εξόνιο VDJ αφού εξαλειφθούν οι C H που μεσολαβούν

45 Αναδιατάξεις των βαριών αλυσίδων V Η1 V Η2 V Η3 V Η5 D 1 D 2 D 3 D 5 J 1 J 2 J 3 J 4 J 5 J 6 Cμ Cδ C γ3 C γ1 C α1 C γ2 C γ4 Cε Cα2 Τόπος βαριών αλυσίδων (μη αναδιαταγμένος) D/J σύνδεση VΗ1 VH2 VH3 VHΠ VH1 D/J Cμ Cδ VDJ-σύνδεση Γονίδιο βαριών αλυσίδων (μη αναδιαταγμένο) V/D/J Cμ Cδ μεταγραφή Εναλλακτικό μάτισμα RNA μ-mrna V D J C μ V D J C δ δ-rna

46 Η ετερογένεια των αντισωμάτων Ανασυνδυασμοί του DNA των V περιοχών αποτελούν την κύρια πηγή ετερογένειάς της Αναδιάταξη V/D/J μπορεί να διαφέρει κατά μερικά αμινοξέα στο σημείο σύντηξης Ένζυμο τελική δεσοξυνουκλεοτιδυλ-τρανσφεράση προκαλεί εισαγωγή μερικών νουκλεοτιδίων κατά τη διάρκεια σύνδεσης των V, D, J γονιδιακών τμημάτων Μεταλλάξεις V/J και V/D/J εξονίων. Λέγεται σωματική υπερμετάλλαξη και μεταβάλλει την ειδικότητα ή τη χημική συγγένεια των αντισωμάτων

47 Ποικιλομορφία βαριών αλυσίδων 1 V H D J H S107 A G A G A T T A C T A C G G T A G T A G C T A C T G G T A C M603 A G A A A T T A C T A C G G T A G T A C C T G G T A C M167 A G A G A T G C G G A C T A C G G T A A T A G C T A C T T T G G G T A C 2 S107 Arg Asp Tyr Tyr Gly Sar Sar Tyr Trp Tyr M603 Arg Asn Tyr Tyr Gly Tyr Thr Trp Tyr M167 Arg Asp Ala Asp Tyr Gly Asn Sar Tyr Pha Gly Tyr

48 Ανοσοποίηση πειραματόζωου Β Α Αντιγόνο Γ Α Αντίσωμα Πολυκλωνικός αντιορός Β Β Α Αντιγόνο Γ Γ Δ

49 Διασταυρούμενες αντιδράσεις πολυκλωνικού αντιορού Αντι-Φ Αντι-Χ Αντι-Ψ Φ Αντιγόνο Α Χ Ψ Αντι-Φ Φ Αντιγόνο Β Αντι-Χ Χ Αντιγόνο Γ

50 Διαδικασία παραγωγής μονοκλωνικών αντισωμάτων Β Α Αντιγόνο Γ Κλωνοποίηση Α Α Β Β Γ Γ Δ Δ Α Β Γ Δ Α Β Γ Δ Κλώνος Α Β Γ Δ λεμφοκύτταρα μυελωματικά κύτταρα ενδοπεριτοναϊκά Α Β Γ Δ Σύντηξη Α Γ Δ Β Μονοκλωνικά αντισώματα

51 Μονοκλωνικά αντισώματα ανθρώπινο Αντι-TcR αντι-καρκινικό αντιγόνο ποντικού A Γ τοξίνη B Δ

52 Χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων Αναγνώριση μεμβρανικών δεικτών διαφόρων τύπων κυττάρων Ανοσοδιάγνωση * Διάγνωση λοιμωδών ή συστηματικών νοσημάτων για τον προσδιορισμό ειδικών αντιγόνων με χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων Διάγνωση και θεραπεία των όγκων Λειτουργική ανάλυση των μεμβρανικών μορίων και των μορίων που εκκρίνονται από τα κύτταρα. Π.χ. αναγνώριση υποδοχέων, κυτταροκινών ή ανίχνευση κυτταροκινών στην περιφέρεια

53 Τέλος Ενότητας

54 Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

55 Σημειώματα

56 Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ.

57 Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Βούλγαρη Παρασκευή, Γουδέβενος Ιωάννης, Δαλαβάγκα Γιοβάννα, Δρόσος Αλέξανδρος, Ελισάφ Μωυσής, Καράσσα Φωτεινή, Κατσούρας Χρήστος, Κοραντζόπουλος Παναγιώτης, Κουλούρας Βασίλειος, Κωλέττης Θεόφιλος, Κωνσταντινίδης Αθανάσιος, Λιάμης Γεώργιος, Λυμπερόπουλος Ευάγγελος, Μηλιώνης Χαράλαμπος, Μιχάλης Λάμπρος, Νάκα Αικατερίνη, Νάκος Γεώργιος, Τσιμιχόδημος Βασίλης. Υπεύθυνος μαθήματος: Αλέξανδρος Α. Δρόσος, Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας «Παθοφυσιολογία Ι. Ανοσολογία - Ρευματολογία». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση:

58 Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1]