Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΔΙΛΤΙΑΖΕΜΗΣ ΣΤΗΝ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΣΤΗ ΣΗΨΗ ΜΑΓΔΑΛΕΝΑΣ Γ. ΚΥΠΑΡΙΣΣΑ ΙΑΤΡΟΥ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΟΛΟΓΟΥ - ΕΝΤΑΤΙΚΟΛΟΓΟΥ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ ΤΟΜΕΑΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΕΝΤΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΒΑΣΙΛΑΚΟΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ ΑΡΙΘΜ Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΔΙΛΤΙΑΖΕΜΗΣ ΣΤΗΝ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΣΤΗ ΣΗΨΗ ΜΑΓΔΑΛΕΝΑΣ Γ. ΚΥΠΑΡΙΣΣΑ ΙΑΤΡΟΥ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΟΛΟΓΟΥ - ΕΝΤΑΤΙΚΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2011

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΒΑΣΙΛΑΚΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΚΙΑΛΑ ΜΑΡΙΑ - ΑΜΑΛΙΑ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΕΛΕΠΟΥΡΗ - ΠΑΡΛΑΠΑΝΗ ΑΓΓΕΛΙΚΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΒΑΣΙΛΑΚΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΚΙΑΛΑ ΜΑΡΙΑ - ΑΜΑΛΙΑ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΕΛΕΠΟΥΡΗ - ΠΑΡΛΑΠΑΝΗ ΑΓΓΕΛΙΚΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΠΛΙΑΚΟΣ ΧΡΙΣΤΟΔΟΥΛΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΡΑΚΟΥΛΑΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ, ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΟΥΛΑΣ ΑΝΤΩΝΙΟΣ, ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΡΟΣΟΜΑΝΙΔΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ, ΕΠ.ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, άρθρο και Νόμος. 1268/82, άρθρο 50 8)

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ

4

5 Στους γονείς μου Λιλιάνα και Γιώργο. Σε όλους αυτούς που δίνουν απλόχερα και μέσα απ' την καρδιά τους.

6

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ... 7 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ 11 ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Ανατομία της πνευμονικής κυκλοφορίας Λειτουργική δομή των αγγείων στην πνευμονική κυκλοφορία Πιέσεις και αντιστάσεις στην πνευμονική κυκλοφορία Ροή και όγκος αίματος στην πνευμονική κυκλοφορία Παθητικοί μηχανισμοί ελέγχου του αγγειακού τόνου στην πνευμονική κυκλοφορία Ο ρόλος της καρδιακής παροχής Ο ρόλος της έκπτυξης των πνευμόνων Ο ρόλος της βαρύτητας Ενεργητικοί μηχανισμοί ελέγχου του αγγειακού τόνου στην πνευμονική κυκλοφορία Ο μηχανισμός της υποξικής πνευμονικής αγγειοσύσπασης (HPV) Ο ρόλος του ενδοθηλίου και του νιτρικού οξειδίου (ΝΟ) Ο ρόλος του αυτόνομου νευρικού συστήματος Ο ρόλος των ενδογενών αγγειοδραστικών ουσιών Η πνευμονική κυκλοφορία σε συνθήκες μηχανικής υποστήριξης της αναπνοής με θετικές πιέσεις Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ Αναφορά στο ασβέστιο του ανθρωπίνου σώματος Μορφές ασβεστίου στο πλάσμα και στο ενδιάμεσο υγρό Απορρόφηση και μεταβολισμός του ασβεστίου Ο ρόλος - κλειδί των ιόντων ασβεστίου στον οργανισμό Συμμετοχή των Ca 2+ στην αποπόλωση/επαναπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης Μηχανισμοί μετακίνησης του ασβεστίου διαμέσου της μεμβράνης. Δίαυλοι ιόντων ασβεστίου Δίαυλοι της κυτταρικής μεμβράνης Δίαυλοι της μεμβράνης του σαρκοπλασματικού δικτύου Ο ρόλος του ασβεστίου στη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών Γενικά στοιχεία για τα κύτταρα των λείων μυών Συσταλτική συσκευή των λείων μυϊκών κυττάρων Μηχανισμός σύσπασης των λείων μυϊκών κυττάρων Ο ρόλος του ασβεστίου στο καρδιαγγειακό σύστημα ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΔΙΑΥΛΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ Ομάδες αποκλειστών διαύλων ασβεστίου 55 7

8 3.2. Διλτιαζέμη Χημική δομή Στοιχεία φαρμακοκινητικής Μηχανισμός δράσης Κλινική φαρμακολογία Αντιϋπερτασική δράση Αντιστηθαγχική δράση Αντιαρρυθμική δράση Αντιφλεγμονώδης δράση Δράση της διλτιαζέμης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Διλτιαζέμη στην πνευμονική υπέρταση ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ (PH) Γενικά Μηχανισμοί διαμόρφωσης του αγγειακού τόνου στην πνευμονική υπέρταση Η αγγειοσύσπαση ως παθοφυσιολογικός μηχανισμός της πνευμονικής υπέρτασης Μοριακοί μηχανισμοί διαμόρφωσης του πνευμονικού αγγειακού τόνου Μηχανισμοί εξαρτώμενοι από το ασβέστιο Ανεξάρτητοι από το ασβέστιο μηχανισμοί Δίαυλοι ιόντων στον έλεγχο του αγγειακού τόνου Θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης ΣΗΨΗ Ιστορική ανασκόπηση Επιδημιολογία Ορισμοί Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί στην οξεία και όψιμη φάση της σήψης Η οξεία απάντηση του ξενιστή Ο ρόλος της ενδοτοξίνης Η ομάδα των TLR-υποδοχέων Οι κυτταροκίνες της σήψης Τα βιοδραστικά λιπίδια Η όψιμη φάση της σήψης Δυσλειτουργία του ενδοθηλίου στη σήψη Επίδραση της σήψης στο αναπνευστικό σύστημα Επίδραση της σήψης στην πνευμονική κυκλοφορία Πνευμονική υπέρταση στη σήψη Κλινική σημασία της οξείας πνευμονικής υπέρτασης Επίδραση της σήψης στην καρδιακή λειτουργία Εκδηλώσεις καρδιακής δυσλειτουργίας στη σήψη Κυτταρικοί μηχανισμοί καρδιακής δυσλειτουργίας στη σήψη Επίδραση της σήψης στη συστηματική κυκλοφορία Πολυοργανική ανεπάρκεια στη σήψη

9 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 6. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΥΛΙΚΟ - ΜΕΘΟΔΟΣ Πειραματόζωα Ομάδες μελέτης - πειραματικό πρωτόκολλο Αναισθησία Προνάρκωση και εισαγωγή στην αναισθησία Εξασφάλιση αεραγωγού Μηχανική υποστήριξη της αναπνοής Διατήρηση της αναισθησίας Παρακολούθηση ζωτικών λειτουργιών Παρακολούθηση αιμοδυναμικών παραμέτρων Παρακολούθηση του αναπνευστικού συστήματος Τεχνική πρόκλησης σήψης Χορήγηση διλτιαζέμης Διατήρηση αιμοδυναμικής σταθερότητας Παράμετροι μελέτης Αιμοδυναμικές παράμετροι Παράμετροι που αφορούν το αναπνευστικό σύστημα, τη διακίνηση οξυγόνου και την οξεοβασική ισορροπία Άλλες μετρήσεις Συλλογή δεδομένων - βιοστατιστική ανάλυση ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Καρδιακή συχνότητα, HR Συστολική συστηματική αρτηριακή πίεση, SAPs Διαστολική συστηματική αρτηριακή πίεση, SAPd Μέση συστηματική αρτηριακή πίεση, SAPm Κεντρική φλεβική πίεση, CVP Συστολική πίεση στην πνευμονική αρτηρία, PAPs Διαστολική πίεση στην πνευμονική αρτηρία, PAPd Μέση πίεση στην πνευμονική αρτηρία, PAPm Πίεση στα πνευμονικά τριχοειδή, PCP Πίεση από απόφραξη στην πνευμονική αρτηρία, PAOP Καρδιακή παροχή, CO Όγκος παλμού, SV Συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις, SVR Πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις, PVR Μερική πίεση οξυγόνου στο αρτηριακό αίμα, PaO Μερική πίεση οξυγόνου στο μικτό φλεβικό αίμα, PvO Κορεσμός της αιμοσφαιρίνης του αρτηριακού αίματος σε οξυγόνο, SaO Κορεσμός της αιμοσφαιρίνης του μικτού φλεβικού αίματος σε οξυγόνο, SvO Περιεκτικότητα σε οξυγόνο του αρτηριακού αίματος, CaO Περιεκτικότητα σε οξυγόνο του μικτού φλεβικού αίματος, CvO Παροχή οξυγόνου στους ιστούς, DO Κατανάλωση οξυγόνου από τους ιστούς, VO

10 7.23. Αρτηριοφλεβική διαφορά στην περιεκτικότητα σε οξυγόνο, avdo Κλάσμα αποδέσμευσης οξυγόνου στους ιστούς, O 2 ER Μερική πίεση διοξειδίου του άνθρακα στο αρτηριακό αίμα, PaCO Μερική πίεση διοξειδίου του άνθρακα στο μικτό φλεβικό αίμα, PvCO Τελοεκπνευστικό διοξείδιο του άνθρακα, ETCO Αναπνευστική συχνότητα, RR Παλίνδρομος αναπνεόμενος όγκος, Vt Μέγιστη εισπνευστική πίεση αεραγωγών, PIP ph αρτηριακού αίματος, pha ph μικτού φλεβικού αίματος, phv Λευκά αιμοσφαίρια, WBC Αιμοπετάλια, PLT Αιμοσφαιρίνη, Hb Αιματοκρίτης, Ht Θερμοκρασία. T Διούρηση Χορηγηθέντα υγρά ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

11 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ ACCP ALI ARDS ATS av DO 2 CARS CCBs CI CO CaO 2 CvO 2 CVP DO 2 EDVI EF ESICM ETCO 2 FiO 2 FRC Hb Ht HPV HR American College of Chest Physicians, Αμερικάνικο Kολλέγιο Πνευμονολόγων Acute Lung Injury, Οξεία Πνευμονική Βλάβη Acute Respiratory Distress Syndrome, Σύνδρομο Οξείας Αναπνευστικής Δυσχέρειας American Thoracic Society, Αμερικάνικη Εταιρεία Θώρακα Arterial-venous Oxygen Content Differences, Αρτηριοφλεβική διαφορά στην περιεκτικότητα σε οξυγόνο Compensatory Anti-inflammatory Response Syndrome, Σύνδρομο αντισταθμιστικής αντιφλεγμονώδους αντίδρασης Calcium channel blockers, Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου Cardiac Index, Καρδιακός δείκτης Cardiac Output, Καρδιακή παροχή Arterial Oxygen Content, Περιεκτικότητα σε οξυγόνο του αρτηριακού αίματος Mixed Venous Oxygen Content, Περιεκτικότητα σε οξυγόνο του μικτού φλεβικού αίματος Central Venous Pressure, Κεντρική φλεβική πίεση Oxygen Delivery, Παροχή οξυγόνου στους ιστούς End Diastolic Volume Index, Δείκτης τελοδιαστολικού όγκου Ejection Fraction, Κλάσμα εξώθησης European Society of Intensive Care Medicine, Ευρωπαϊκή Εταιρεία Εντατικής Θεραπείας End-Tidal Carbon Dioxide, Τελοεκπνευστικό διοξείδιο του άνθρακα Fraction of inspired oxygen, Κλάσμα οξυγόνου στο εισπνεόμενο μίγμα αερίων Functional Residual Capacity, Λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα Haemoglobin, Αιμοσφαιρίνη Haematocrit, Αιματοκρίτης Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction, Αντανακλαστικό της υποξικής πνευμονικής αγγειοσύσπασης Heart Rate, Καρδιακή Συχνότητα 11

12 IPAH LPS LV LVEDV LVEF MLC MODS MOFS mpaw NAADP NO NYHA O 2 ER PAOP PAP PAPd PAPm PAPs PaCO 2 PCP PvCO 2 PEEP PH pha phv PIP Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension, Ιδιοπαθής πνευμονική αρτηριακή υπέρταση Lipopolysacharid, Λιποπολυσακχαρίτης Left Ventricle, Αριστερά κοιλία Left Ventricular End Diastolic Volume, Τελοδιαστολικός όγκος αριστεράς κοιλίας Left Ventricular Ejection Fraction, Κλάσμα εξώθησης αριστεράς κοιλίας Myosin Light Chain, Ελαφρά άλυσος της μυοσίνης Multiple Organ Dysfunction Syndrome, Σύνδρομο δυσλειτουργίας πολλαπλών οργάνων Multiple Organ Failure Syndrome, Σύνδρομο ανεπάρκειας πολλαπλών οργάνων Mean Airway Pressure, Μέση πίεση αεραγωγών Nicotinic Acid Adenine Dinucleotide Phosphate, Φωσφορικό δινουκλεοτίδιο του νικοτινικού οξέος Nitric Oxide, Νιτρικό οξείδιο New York Heart Association, Kαρδιολογική Εταιρεία Νέας Υόρκης Oxygen Extraction Ratio, Κλάσμα αποδέσμευσης οξυγόνου στους ιστούς Pulmonary Artery Occlusion Pressure, Πίεση από απόφραξη στην πνευμονική αρτηρία Pulmonary Artery Pressure, Πίεση στην πνευμονική αρτηρία Pulmonary Artery Pressure, diastolic, Διαστολική πίεση στην πνευμονική αρτηρία Pulmonary Artery Pressure, mean, Μέση πίεση στην πνευμονική αρτηρία Pulmonary Artery Pressure, systolic, Συστολική πίεση στην πνευμονική αρτηρία Μερική πίεση διοξειδίου του άνθρακα στο αρτηριακό αίμα Pulmonary Capillary Pressure, Πίεση στα πνευμονικά τριχοειδή Μερική πίεση διοξειδίου του άνθρακα στο μικτό φλεβικό αίμα Positive End Expiratory Pressure, Θετική τελοεκπνευστική πίεση Pulmonary Hypertension, Πνευμονική υπέρταση ph αρτηριακού αίματος ph μικτού φλεβικού αίματος Peak Inspiratory Pressure, Μέγιστη εισπνευστική πίεση αεραγωγών 12

13 PLT Platelets, Αιμοπετάλια P A Ο 2 Μερική πίεση οξυγόνου στο κυψελιδικό αέρα PaO 2 Μερική πίεση οξυγόνου στο αρτηριακό αίμα PvO 2 Μερική πίεση οξυγόνου στο μικτό φλεβικό αίμα POC Potential Operating Channels, Δυναμικοευαίσθητοι δίαυλοι PVR Pulmonary Vascular Resistance, Πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις PVSMC Pulmonary Vascular Smooth Muscle Cells, Πνευμονικά αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα RA Right atrium, Δεξιός Κόλπος RAP Right atrial pressure, Πίεση δεξιού κόλπου RR Respiratory Rate, Συχνότητα αναπνοών ROC Receptor Operating Channels, Δίαυλοι ενεργοποιούμενοι μέσω υποδοχέως RV Residual Volume, Υπολειπόμενος όγκος RV Right Ventricle, Δεξιά κοιλία RVDP Right Ventricular Diastolic Pressure, Διαστολική πίεση δεξιάς κοιλίας RVEDP Right Ventricular End Diastolic Pressure, Τελοδιαστολική πίεση δεξιάς κοιλίας RVEDV Right Ventricular End Diastolic Volume, Τελοδιαστολικός όγκος δεξιάς κοιλίας RVEDVI Right Ventricular End Diastolic Volume Index, Δείκτης τελοδιαστολικού όγκου δεξιάς κοιλίας RVEF Right Ventricular Ejection Fraction, Κλάσμα εξώθησης δεξιάς κοιλίας RVF Right Ventricular Failure, Ανεπάρκεια της δεξιάς κοιλίας RVP Right Ventricular Pressure, Πίεση δεξιάς κοιλίας RVPd Right Ventricular Pressure,diastolic, Διαστολική πίεση δεξιάς κοιλίας RVPs Right Ventricular Pressure,systolic, Συστολική πίεση δεξιάς κοιλίας SAP Systemic Artery Pressure, Συστηματική αρτηριακή πίεση SAPd Systemic Artery Pressure, diastolic, Διαστολική συστηματική αρτηριακή πίεση SAPm Systemic Artery Pressure, mean, Μέση συστηματική αρτηριακή πίεση SAPs Systemic Artery Pressure, systolic, Συστολική συστηματική αρτηριακή πίεση SaO 2 Oxygen Saturation, Κορεσμός της αιμοσφαιρίνης του αρτηριακού αίματος σε οξυγόνο SCCM Society of Critical Care Medicine, Εταιρεία Εντατικής Ιατρικής SIS Surgical Infection Society, Χειρουργική Εταιρεία Λοιμώξεων 13

14 SIRS SV SVI SvO 2 SVR T TLC VO 2 VGC V/Q VSMC Vt WBC WHO Systemic Inflammatory Response Syndrome, Σύνδρομο Συστηματικής Φλεγμονώδους Αντίδρασης Stroke Volume, Όγκος παλμού Stroke Volume Index, Δείκτης όγκου παλμού Mixed Venous Oxygen Saturation, Κορεσμός της αιμοσφαιρίνης του μικτού φλεβικού αίματος σε οξυγόνο Systemic Vascular Resistance, Συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις Temperature, Θερμοκρασία Total Lung Capacity, Ολική πνευμονική χωρητικότητα Oxygen Consumption, Κατανάλωση οξυγόνου από τους ιστούς Voltage Gated Channels, Δυναμικοευαίσθητοι δίαυλοι Ventilation Perfusion Ratio, Λόγος αερισμού/αιμάτωσης Vascular Smooth Muscle Cells, Αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα Tidal Volume, Παλίνδρομος αναπνεόμενος όγκος White Blood Cell, Λευκά αιμοσφαίρια World Health Organization, Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας 14

15 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η συστηματική φλεγμονώδης αντίδραση, η σήψη και η επακόλουθη λειτουργική ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων, αποτελούν την κύρια αιτία θανάτου στις Μονάδες Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ). Παρά την εξέλιξη της έρευνας, που πλέον εστιάζεται σε κυτταρικό και γενετικό επίπεδο, την επεξήγηση και κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών και την ανακάλυψη νέων φαρμάκων, η θνητότητα της σήψης παραμένει εξαιρετικά υψηλή. Η πνευμονική κυκλοφορία και γενικότερα το ενδοθήλιο αποτελεί το όργανο στόχος και το σημείο κλειδί στην ενεργοποίηση πολύπλοκων παθοφυσιολογικών μηχανισμών. Οι μηχανισμοί αυτοί αρχικά στοχεύουν στην αντιμετώπιση του «εχθρού», αλλά στο τέλος καταλήγουν επιβλαβείς για τον ίδιο τον οργανισμό. Οι αντιδράσεις αυτές εξελίσσονται εν είδει καταρράκτη και περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση πολλών κυττάρων όπως τα ενδοθηλιακά και τα λεία μυϊκά κύτταρα στα τοιχώματα των πνευμονικών αγγείων, τα έμμορφα στοιχεία του αίματος, τα πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα και τα αιμοπετάλια, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μαζί με τα μονοκύτταρα/φαγοκύτταρα, αλλά και την επακόλουθη απελευθέρωση μεσολαβητών της φλεγμονής και την προσβολή σε άλλοτε άλλου βαθμού των διαφόρων οργάνων. Η οξεία πνευμονική βλάβη (Acute Lung Injury, ALI) και το σύνδρομο της οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) εκδηλώνονται συχνά στα πλαίσια της σήψης και πολλές φορές συνυπάρχουν με πνευμονική υπέρταση, η ύπαρξη της οποίας αποτελεί σημείο βαρύτητας της νόσου. Η επίδραση της οξείας πνευμονικής υπέρτασης στη δεξιά καρδιά, η γενικότερη επίδρασή της στο κυκλοφορικό σύστημα και στη διακίνηση του οξυγόνου, αλλά και η αναγνώρισή της ως σημείο βαρύτητας, έχουν κατανοηθεί εδώ και πολλά χρόνια. Συνεχίζεται όμως η εντατική έρευνα με σκοπό την αποτελεσματικότερη αντιμετώπισή της. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι οι μεταβολές στην πνευμονική κυκλοφορία προηγούνται αυτών της συστηματικής κυκλοφορίας κατά την εκδήλωση της σήψης. Για την αντιμετώπιση της πνευμονικής υπέρτασης έχουν χρησιμοποιηθεί διάφοροι φαρμακευτικοί παράγοντες, με άλλοτε άλλο αποτέλεσμα. Η χρήση των αποκλειστών διαύλων ασβεστίου για την αντιμετώπιση της χρόνιας πνευμονικής υπέρτασης είναι καθιερωμένη εδώ 15

16 και τρεις δεκαετίες. Δεν υπάρχουν όμως βιβλιογραφικές αναφορές για τη χρήση τους στην οξεία πνευμονική υπέρταση στα πλαίσια της σήψης. Με δεδομένη τη χορήγησή τους στην αντιμετώπιση της χρόνιας πνευμονικής υπέρτασης, την ευρεία χρήση τους στη θεραπεία διαφόρων καρδιαγγειακών παθήσεων και την εμπειρία μας από την αποσπασματική ενδοφλέβια χορήγησή τους στη ΜΕΘ του νοσοκομείου, θελήσαμε να μελετήσουμε την επίδραση της ενδοφλεβίου χορήγησης διλτιαζέμης για την αντιμετώπιση της οξείας πνευμονικής υπέρτασης σε ένα πειραματικό μοντέλο σήψης σε χοίρους. Στο σημείο αυτό θα ήθελα να αναφέρω, ότι η διεκπεραίωση αυτής της μελέτης θα ήταν αδιανόητη χωρίς τη συμμετοχή και υποστήριξη πολλών δασκάλων, συναδέλφων και φίλων, τους οποίους θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά. Τον επιβλέποντα Καθηγητή της Αναισθησιολογίας κ. Δημήτριο Βασιλάκο, ευχαριστώ θερμά γιατί μου εμπιστεύθηκε το θέμα και με βοήθησε καθ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Η διατριβή αυτή δεν θα ήταν δυνατόν να ολοκληρωθεί χωρίς την αμέριστη ηθική του συμπαράσταση, την εμπιστοσύνη, την ενθάρρυνση σε δύσκολες στιγμές και τις πολύτιμες συμβουλές κατά τη διάρκεια της εκπόνησης της μελέτης. Στην Καθηγήτρια Αναισθησιολογίας κ. Μαρία - Αμαλία Γκιάλα, η οποία πάντα αποτελούσε παράδειγμα του ιατρού επιστήμονα με μοναδική αγάπη για τον άρρωστο και τη γνώση, θα ήθελα να εκφράσω τις θερμότερες ευχαριστίες μου για τη βοήθεια που μου προσέφερε ως μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής. Οι βαθιές γνώσεις της στη φυσιοπαθολογία του κυκλοφορικού συστήματος με βοήθησαν σημαντικά στην κατανόηση και ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Την Καθηγήτρια της Αναισθησιολογίας κ. Αγγελική Κελεπούρη Παρλαπάνη, μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, ευχαριστώ θερμά για την υποστήριξη και πολύτιμη βοήθεια στην ολοκλήρωση αυτής της μελέτης. Θα ήθελα ιδιαίτερα να ευχαριστήσω τον φίλο και συνάδελφο, Επίκουρο Καθηγητή της Αναισθησιολογίας κ. Βασίλειο Γροσομανίδη, για την άμεση και ουσιαστική συμμετοχή στο σχεδιασμό της μελέτης, την ανεκτίμητη βοήθεια στη διεξαγωγή των πειραμάτων, τη συλλογή και ανάλυση των αποτελεσμάτων όπως και στη συγγραφή της. Υπήρξε ο άνθρωπος, ο οποίος με ζήλο, ενέργεια, αφοσίωση και κατανόηση με βοήθησε σε όλα τα στάδια της μελέτης και χωρίς τον οποίον η διδακτορική διατριβή θα ήταν αδύνατον να ολοκληρωθεί. Θεωρώ υποχρέωσή μου να εκφράσω τις θερμές μου ευχαριστίες προς τα μέλη της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής τον Καθηγητή της Καρδιολογίας κ. Πλιάκο Χριστόδουλο, 16

17 τον Επίκουρο Καθηγητή της Αναισθησιολογίας κ. Καρακούλα Κωνσταντίνο και τον Επίκουρο Καθηγητή της Φαρμακολογίας κ. Γούλα Αντώνιο για τις εποικοδομητικές συμβουλές και υποδείξεις. Την κ. Αικατερίνη Κοτζάμπαση, Χειρουργό, Διευθύντρια του ΕΣΥ, καθώς και τον κ.ευθύμιο Ελευθεριάδη, Καθηγητή της Χειρουργικής, ευχαριστώ θερμά για την αναντικατάστατη, καθοριστική και πολύπλευρη βοήθειά τους στο σχεδιασμό και στην υλοποίηση του πειραματικού μέρους αυτής της μελέτης. Τον κ. Δανιήλ Παραμυθιώτη, Χειρουργό, Επιμελητή Β του ΕΣΥ, ευχαριστώ θερμά για τη βοήθεια που μου πρόσφερε στην ολοκλήρωση του πειραματικού μέρους της μελέτης. Ευχαριστώ θερμά τη φίλη και συνάδελφο κ. Καλλιόπη Πιστοφίδου, Αναισθησιολόγο, Επιμελήτρια Α του ΕΣΥ, η οποία υπήρξε πολύτιμη σύμβουλος και βοηθός στη συγγραφή αυτής της μελέτης. Θα ήτανε παράλειψη εάν δεν ευχαριστήσω τη φίλη και συνάδελφο κ. Βαρβάρα Φυντανίδου, Αναισθησιολόγο, Επιμελήτρια Β του ΕΣΥ, η οποία βοήθησε σημαντικά στη συγγραφή της διατριβής. Τέλος, ευχαριστώ θερμά όλους τους συναδέλφους και φίλους, οι οποίοι με υποστήριξαν, διευκόλυναν και βοήθησαν ανιδιοτελώς για την ολοκλήρωση αυτής της προσωπικής προσπάθειας και τους οποίους η περιορισμένη έκταση ενός προλόγου δεν επιτρέπει να αναφέρω ονομαστικά. 17

18 18

19 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 19

20 20

21 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η οξεία πνευμονική υπέρταση είναι μία παθολογική οντότητα με πολλά αίτια και τεραστια κλινική σημασία, γι αυτό και συνεχώς αυξάνεται το ενδιαφέρον της ιατρικής έρευνας για τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς, καθώς και τις επιπτώσεις που έχει στη λειτουργία του οργανισμού. Σε διεθνές επίπεδο διαρκώς εντείνεται η έρευνα για την ανάπτυξη μεθόδων και δεικτών έγκαιρης διάγνωσης, όπως και αποτελεσματικής αντιμετώπισης αυτής της σοβαρής παθολογικής κατάστασης. Η έναρξη της λειτουργίας των σύγχρονων Μονάδων Εντατικής Θεραπείας εδώ και πέντε περίπου δεκαετίες, όπως και η χρήση του καθετήρα της πνευμονικής αρτηρίας Swan - Ganz στην κλινική πράξη συνετέλεσαν ουσιαστικά στην αύξηση της συχνότητας διάγνωσης της οξείας πνευμονικής υπέρτασης, αλλά και στην πρώιμη και καλύτερη αντιμετώπισή της. Τα τελευταία χρόνια, η χρήση των υπερήχων στη ΜΕΘ βοήθησε στη διάγνωση, αξιολόγηση και αντιμετώπιση των ασθενών αυτών με λιγότερο παρεμβατικό τρόπο. Η οξεία πνευμονική υπέρταση, εκτός των περιπτώσεων που υπάρχει οξεία ανεπάρκεια της μιτροειδούς βαλβίδας, τις περισσότερες φορές οφείλεται στη συστηματική φλεγμονώδη αντίδραση και στη σήψη. Προδιαθεσικούς παράγοντες για την εκδήλωση των παθολογικών αυτών καταστάσεων αποτελούν οι μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις, το τραύμα, η μαζική μετάγγιση, το εκτεταμένο έγκαυμα και κυρίως οι λοιμώξεις. Η οξεία αύξηση των πιέσεων στην πνευμονική κυκλοφορία οδηγεί στην αύξηση των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων και στη σημαντική αύξηση του μεταφορτίου της δεξιάς κοιλίας. Με δεδομένο ότι η δεξιά κοιλία, σε φυσιολογικές συνθήκες, λειτουργεί σε ένα σύστημα χαμηλών πιέσεων, η αιφνίδια αύξηση του μεταφορτίου την οδηγεί σε ανεπάρκεια, η οποία σύντομα, εάν δεν αντιμετωπισθεί, εξελίσσεται και σε ανεπάρκεια της αριστεράς κοιλίας. Η οξεία πνευμονική υπέρταση στη σήψη αρχικά χαρακτηρίζεται από αγγειοσύσπαση οφειλόμενη σε διαταραχές των μηχανισμών ομοιοστασίας του αγγειακού τόνου, καθοριστικό ρόλο για τις οποίες παίζει η ενεργοποίηση του πνευμονικού ενδοθηλίου. Ο αγγειόσπασμος είναι ο πρώτος παθοφυσιολογικός μηχανισμός, ο οποίος μαζί με άλλους πολύπλοκους μηχανισμούς, που έχουν ως αποτέλεσμα την έκλυση πολλαπλών αγγειοδραστικών και καρδιοκατασταλτικών παραγόντων, ενοχοποιούνται για τη δημιουργία του πνευμονικού οιδήματος στη σήψη και την επιβάρυνση της ήδη πάσχουσας καρδιακής λειτουργίας. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η επιδείνωση στη λειτουργία πολλών ζωτικών οργάνων και συστημάτων με προεξάρχουσα αυτή του καρδιαγγειακού και αναπνευστικού συστήματος. 21

22 Η αντιμετώπιση της οξείας πνευμονικής υπέρτασης είναι περίπλοκη και πολυπαραγοντική, ακολουθεί την έρευνα για τη διευκρίνιση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών της και έχει ως στόχο την πρόληψη και/ή ανατροπή τους. Μέχρι προσφάτως περιοριζόταν στη συμπτωματική αντιμετώπιση και υποστήριξη της καρδιοαναπνευστικής λειτουργίας. Τα τελευταία χρόνια αυξάνεται ο αριθμός των νέων ουσιών που δοκιμάζονται για κλινική χρήση, όπως οι εκλεκτικοί αναστολείς της ενδοθηλίνης-1 και της φωσφοδιεστεράσης-5 και 6, οι αναστολείς των ROCKs κινασών, οι αποκλειστές των διαύλων SOCC (Store Operating Ca 2+ Channels), τα νατριουρητικά πεπτίδια, οι τροποποιητές των διαύλων K + και πολλές άλλες, οι οποίες υπόσχονται αρκετά για το μέλλον. Η ταχεία αντιμετώπιση της οξείας πνευμονικής υπέρτασης με χορήγηση αγγειοδιασταλτικών ουσιών είτε ενδοφλεβίως, είτε δι εισπνοής με σκοπό τη μείωση της πίεσης στα πνευμονικά τριχοειδή και των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων, αποβλέπει στη βελτιστοποίηση των συνθηκών μεταφοράς οξυγόνου διαμέσου της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης με άμεσο τρόπο. Επιπλέον, συμβάλλει στην εξασφάλιση καλύτερης καρδιακής λειτουργίας και την επακόλουθη ενίσχυση της προσφοράς οξυγόνου στους ιστούς, με τελικό στόχο την πρόληψη της ανεπανόρθωτης βλάβης των οργάνων και επίτευξη της επιβίωσης του οργανισμού. 22

23 1. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 1.1. Ανατομία της πνευμονικής κυκλοφορίας Οι πνεύμονες δέχονται δύο είδη αιμοφόρων αγγείων: (α) τα πνευμονικά «λειτουργικά» αγγεία και (β) τα βρογχικά «τροφικά» αγγεία. Τα πνευμονικά προσάγουν στους πνεύμονες μικτό φλεβικό αίμα από τη δεξιά κοιλία για να οξυγονωθεί, ενώ τα βρογχικά προσάγουν αρτηριακό αίμα για τη διατροφή του βρογχικού δέντρου, του συνδετικού ιστού του πνευμονικού παρεγχύματος, του σπλαχνικού υπεζωκότα και των ίδιων των πνευμονικών και βρογχικών αγγείων. Παρόλο που λειτουργικά οι δύο κύκλοι αιμάτωσης των πνευμόνων διαφέρουν σημαντικά, τα πνευμονικά και βρογχικά αγγεία επικοινωνούν μεταξύ τους μέσω προ- και μετα-τριχοειδικών αναστομώσεων. Το άνοιγμα αυτών των αναστομώσεων αφ ενός εξασφαλίζει μία κατάσταση ισοογκαιμίας στην πνευμονική κυκλοφορία, αφ ετέρου δημιουργεί την ανατομική φλεβική πρόσμιξη. 1 Η πνευμονική κυκλοφορία αρχίζει με την πνευμονική αρτηρία, η οποία εκφύεται από τη δεξιά κοιλία και τροφοδοτείται με μικτό φλεβικό αίμα. Κατόπιν διχάζεται σε δύο κύριους κλάδους, αριστερό και δεξιό, έναν για κάθε πνεύμονα, οι οποίοι στη συνέχεια διακλαδίζονται πολλές φορές, όπως ακριβώς και οι αεροφόρες οδοί. Οι αρτηρίες που προκύπτουν από αυτές τις διακλαδώσεις συνοδεύουν τους βρόγχους στο κέντρο των δευτερευόντων λοβιδίων, μέχρι τα τελικά βρογχιόλια. Αντίστοιχα με το βρογχικό δέντρο, υπάρχει και το δέντρο της πνευμονικής αρτηρίας, το οποίο ακολουθεί στενά τις διακλαδώσεις των αεροφόρων οδών και διεισδύει στο πνευμονικό παρέγχυμα συμπαρασύροντας τον σπλαγχνικό υπεζωκότα έως την 11 η γενιά αεροφόρων οδών. Περιφερικότερα των τελικών βρογχιολίων, οι μικρές αρτηρίες διακλαδίζονται για να σχηματίσουν την τριχοειδική αγγειακή κοίτη στα τοιχώματα των κυψελίδων. Τα τριχοειδή των πνευμόνων σχηματίζουν πυκνό δίκτυο και έτσι δημιουργούν μία δομή εξαιρετικά αποδοτική για την ανταλλαγή των αερίων. Το δίκτυο αυτό είναι τόσο πλούσιο, ώστε παρομοιάζεται με ένα συνεχές στρώμα ρέοντος αίματος, το οποίο διακόπτεται κατά διαστήματα για λόγους δομικής στήριξης. 2 Η συνολική του επιφάνεια υπολογίζεται σε m 2 και η χωρητικότητά του σε περίπου 140 cc. Σε αντίθεση με τις αρτηρίες, οι πνευμονικές φλέβες εφάπτονται απευθείας στο πνευμονικό παρέγχυμα και διατηρούνται ανοιχτές μόνο από τις δυνάμεις ελαστικότητας. Πορεύονται ανάμεσα στα πνευμονικά λόβια και τελικά ενώνονται μεταξύ τους για να σχηματίσουν στον άνθρωπο τις τέσσερις μεγάλες πνευμονικές φλέβες, που εκβάλλουν στον 23

24 αριστερό κόλπο. Οι φλέβες ακολουθούν πιο ανεξάρτητη πορεία και πλησιάζουν τις αρτηρίες και τις αντίστοιχες αεροφόρους οδούς μόνο στο σημείο όπου οι τρεις αυτές μεγάλες δομές πλησιάζουν τις πύλες των πνευμόνων. Έχει αποδειχθεί ότι το πνευμονικό φλεβικό σύστημα έχει περίπου διπλάσια χωρητικότητα από το αρτηριακό. Οι χωρητικότητές τους είναι αντίστοιχα 370 και 210 κυβικά εκατοστά, γεγονός το οποίο υποδηλώνεται και από το μεγαλύτερο εύρος των φλεβών. Έτσι λοιπόν, το φλεβικό σύστημα, λόγω της μεγαλύτερης επιφάνειας της συνολικής εγκάρσιας διατομής του, παρουσιάζει εξαιρετικά χαμηλές αντιστάσεις οι οποίες επιτρέπουν την πραγματοποίηση της πνευμονικής κυκλοφορίας υπό συνθήκες χαμηλής οδηγού πίεσης. 2 Στο κείμενο που ακολουθεί, ο όρος «πνευμονική κυκλοφορία» θα αναφέρεται αποκλειστικά στην κυκλοφορία που εξυπηρετεί την ανταλλαγή των αερίων αίματος και πραγματοποιείται μέσω της πνευμονικής αρτηρίας, των πνευμονικών τριχοειδών και των πνευμονικών φλεβών Λειτουργική δομή των αγγείων στην πνευμονική κυκλοφορία Η πνευμονική αρτηρία είναι λεπτή και το τοίχωμά της έχει πάχος διπλάσιο του τοιχώματος της κάτω κοίλης φλέβας και μόνο το ένα τρίτο αυτού της αορτής. Οι διακλαδώσεις της έχουν μικρό μήκος, αλλά ακόμη και οι μικρότερες από αυτές, οι τελικές αρτηρίες και τα προτριχοειδικά αρτηρίδια, έχουν μεγαλύτερη διάμετρο σε σύγκριση με αυτή των αντίστοιχων αγγείων της συστηματικής κυκλοφορίας. Οι πνευμονικές φλέβες έχουν μικρό μήκος και ελαστικότητα παρόμοια με αυτή των φλεβών της συστηματικής κυκλοφορίας. Συνεπώς, η ιδιαίτερη αυτή δομή των πνευμονικών αγγείων, το λεπτότερο τοίχωμά τους και η μεγάλη τους διατασιμότητα καθορίζουν τελικά την αυξημένη ευενδοτότητα του πνευμονικού αρτηριακού δέντρου, περίπου 7 ml/mmhg, παρόμοια με αυτή του συνόλου της συστηματικής αρτηριακής κυκλοφορίας. Γενικά, ο έσω χιτώνας ενός αγγείου αποτελείται από το ενδοθήλιο, ενώ ο έξω χιτώνας από αγγειακούς ινοβλάστες. Ο μέσος χιτώνας περιέχει ώριμα λεία μυϊκά κύτταρα, ενδιάμεσες μορφές των κυττάρων και περικύτταρα και έχει τη δυνατότητα να συσπάται ενεργητικά. Το τοίχωμα των πνευμονικών αρτηριδίων μέχρι τους υποτμηματικούς κλάδους περιέχει κυρίως ελαστικά στοιχεία, ενώ από το επίπεδο των υποτμηματικών κλάδων και περιφερικότερα περιέχει μυïκές ίνες, οι οποίες συνήθως εξαφανίζονται τελείως στα αγγεία με διάμετρο μικρότερη των 150 μm. Είναι σημαντικό, ότι στο τοίχωμα των τελικών αρτηριδίων τα περικύτταρα υποβοηθούν την σύσπαση των ενδοθηλιακών κυττάρων. Αυτά έχουν εντοπιστεί 24

25 και στα τοιχώματα των προ- ή μετα-τριχοειδικών αγγείων, φλεβών ή αρτηριών, τα οποία προσομοιάζουν τη δομή των τριχοειδών, δεν έχουν μέσο μυïκό χιτώνα και γι αυτό ονομάζονται «άμυα» αγγεία. Τα αγγεία που βρίσκονται μεταξύ των μεγάλων «έμμυων» και των μικρών «άμυων» αγγείων έχουν στο τοίχωμά τους πρόδρομα ή ώριμα λεία μυϊκά κύτταρα και γι αυτό ονομάζονται «μερικώς έμμυες» αρτηρίες και φλέβες. Η μεγάλη σημασία της ύπαρξης των πρώϊμων μυϊκών κυττάρων και των περικυττάρων, φαίνεται κυρίως κάτω από παθολογικές καταστάσεις. Τότε τα κύτταρα αυτά μεταλλάσσονται και αποκτούν τη δυνατότητα παραγωγής ελαστίνης. Σε παθολογικές καταστάσεις, η αντίδραση των πρώϊμων λείων μυϊκών κυττάρων είναι αυτή που καθορίζει την εκδήλωση των ιστοπαθολογικών αλλαγών, λόγω της δυνατότητας μεταλλαγής τους. 2-4 Τα τριχοειδή της πνευμονικής κυκλοφορίας σχηματίζουν ένα δίκτυο γύρω από το τοίχωμα των κυψελίδων έτσι ώστε να διευκολύνεται η ανταλλαγή των αερίων. Οι ιστικές δομές που παρεμβάλλονται στην ανταλλαγή των αερίων είναι: (α) το κυψελιδικό επιθήλιο με τη βασική μεμβράνη του, (β) η βασική μεμβράνη του ενδοθηλίου και (γ) το ενδοθήλιο με τελικό συνολικό πάχος της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης κατά μέσο όρο 0.5 μm και σε μερικές περιοχές μόλις 0.2 μm. Τα συστατικά του αίματος με μικρό μοριακό βάρος, όπως η γλυκόζη, το χλωριούχο νάτριο και το νερό, κινούνται σχετικά εύκολα διαμέσου της τριχοειδικής μεμβράνης. Όμως, δεν ισχύει το ίδιο για τις υψηλού μοριακού βάρους πρωτεΐνες του πλάσματος. Αυτή η διαφορά στη διαπερατότητα, μαζί με κάποιους άλλους παράγοντες, παίζει πρωτεύοντα ρόλο για τη διατήρηση ισορροπίας στη μετακίνηση υγρών διαμέσου του τριχοειδικού τοιχώματος. 5,6 Ανάλογα με τα σημεία επαφής τους προς την κυψελιδική μεμβράνη, τα πνευμονικά τριχοειδή χωρίζονται σε δύο ομάδες. Στην πρώτη ομάδα ανήκουν τα τριχοειδή τα οποία εφάπτονται στενά στο τοίχωμα μεταξύ των γειτονικών κυψελίδων, επηρεάζονται άμεσα από τις πιέσεις που επικρατούν στην εσωτερική πλευρά των κυψελίδων και ονομάζονται κυψελιδικά τριχοειδή. Η δεύτερη ομάδα είναι αυτή των τριχοειδών που βρίσκονται στις γωνίες μεταξύ γειτονικών κυψελίδων. Όταν εκπτύσσεται ο πνεύμονας και καθώς αυξάνεται η ενδοκυψελιδική πίεση, το τοίχωμα των τριχοειδών αυτών έλκεται και έτσι διευρύνεται ο αυλός τους, σε αντίθεση με τα κυψελιδικά τριχοειδή, τα οποία κατά την έκπτυξη του πνεύμονα συμπιέζονται. Η διαφορετική συμπεριφορά αυτών των αγγείων οφείλεται στην ανατομική τους θέση. Η τάση που ασκείται κατά μήκος του αγγειακού τους τοιχώματος εξαρτάται από την έκπτυξη του πνεύμονα, στην οποία οφείλονται και οι αλλαγές των πνευμονικών αντιστάσεων. 6 25

26 1.3. Πιέσεις και αντιστάσεις στην πνευμονική κυκλοφορία Η πνευμονική κυκλοφορία είναι σύστημα χαμηλών πιέσεων. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, οι πιέσεις που αναπτύσσονται στη δεξιά καρδιά είναι πέντε φορές χαμηλότερες από αυτές της αριστερής και είναι 25 mmhg για τη RVPs και 0-1 mmhg για τη RVPd, αντίστοιχα. Οι υδροστατικές πιέσεις μέσα στα πνευμονικά αγγεία είναι εξαιρετικά χαμηλές, με φυσιολογικές τιμές της PAPm έως περίπου 15 mmhg, ενώ οι τιμές της PAPs και της PAPd στην πνευμονική αρτηρία ανέρχονται μέχρι 25 και 8 mmhg, αντίστοιχα. Η δε πίεση στα πνευμονικά τριχοειδή (PCP) είναι περίπου 7 mmhg και ποικίλλει στις διάφορες περιοχές των πνευμόνων εξαιτίας υδροστατικών επιδράσεων. Η συνολική ελάττωση της πίεσης στην πνευμονική κυκλοφορία, ξεκινώντας από την αρχή της πνευμονικής αρτηρίας μέχρι τον αριστερό κόλπο, είναι μόνο 10 mmhg και είναι δέκα φορές μικρότερη σε σύγκριση με τη συστηματική κυκλοφορία. 4 Η διατήρηση αυτών των χαμηλών πιέσεων είναι ζωτικής σημασίας για τη λειτουργία της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης και τη φυσιολογική ανταλλαγή των αερίων και, επιπλέον, περιορίζει το έργο της δεξιάς καρδιάς σε χαμηλά επίπεδα. Εξαιτίας του γεγονότος ότι στην πνευμονική κυκλοφορία επικρατούν φυσιολογικά χαμηλές πιέσεις, κατά τη μέτρηση της πίεσης στα πνευμονικά αγγεία υπάρχει μία σχετική δυσκολία ως προς τη διευκρίνιση της πίεσης αναφοράς. Οι πιέσεις στη συστηματική κυκλοφορία μετρούνται σε σύγκριση με την ατμοσφαιρική πίεση, κάτι το οποίο δεν είναι πάντα δυνατό για τη μέτρηση των πιέσεων στην πνευμονική αρτηρία, οι οποίες συνήθως είναι χαμηλότερες από την ενδοθωρακική και τη φλεβική πνευμονική πίεση. 4,5 Οι πιέσεις στην υπεζωκοτική κοιλότητα και στους αεραγωγούς μπορεί, σε πολλές περιπτώσεις, να επηρεάσουν σημαντικά την πίεση εντός του πνευμονικού αγγείου και πρέπει να λαμβάνονται πάντοτε υπ όψιν. Εξίσου σημαντική είναι και η φλεβική πνευμονική πίεση, η οποία συχνά καθορίζει την οδηγό πίεση στην πνευμονική κυκλοφορία. Συνεπώς, επιβάλλεται η διάκριση των πιέσεων της πνευμονικής κυκλοφορίας, ανάλογα με την πίεση αναφοράς. Έτσι, προκύπτουν τρεις διαφορετικές πιέσεις: (α) Η υδροστατική πίεση (ενδοαγγειακή) - η πίεση σε κάθε σημείο της πνευμονικής κυκλοφορίας σε σύγκριση με την ατμοσφαιρική πίεση. (β) Η διατοιχωματική πίεση (η πίεση μεταξύ της εσωτερικής και εξωτερικής πλευράς του αγγείου), η οποία στην περίπτωση των ευρύτερων αγγείων αντιστοιχεί στην ενδοθωρακική (υπεζωκοτική, οισοφαγική) πίεση, ενώ στην περίπτωση των τελικών αγγείων αντιστοιχεί στην ενδοκυψελιδική πίεση. 26

27 (γ) Η οδηγός πίεση - η διαφορά πίεσης μεταξύ δύο σημείων της πνευμονικής κυκλοφορίας. Ο υπολογισμός των αγγειακών αντιστάσεων συνδέεται με ένα νόμο φυσιολογίας, τον οποίο ανακάλυψε στις αρχές του 19 ου αιώνα ο Γάλλος φυσιολόγος Poiseuille. Μέσω της χρήσης ενός υδραργυρικού μανόμετρο με σχήμα U, απέδειξε ότι η αρτηριακή πίεση δεν μειώνεται από τα μεγάλα προς τα μικρά αγγεία και σωστά συμπέρανε ότι τα αγγεία με μικρή διάμετρο είναι αυτά που δημιουργούν την αντίσταση στην κυκλοφορία του αίματος. Έτσι, ως αποτέλεσμα πολλών πειραμάτων, εφηύρε το γνωστό νόμο του Poiseuille: R= P/Q=8.l.η/π.r 4, όπου η αντίσταση (R) εκφράζεται ως συσχέτιση της διαφοράς πίεσης ( P) προς τη ροή αίματος (Q) και άμεσα σχετίζεται με το μήκος του αγγείου (l) επί μια σταθερά γλοιότητας (η), ενώ είναι αντιστρόφως ανάλογη με την τετάρτη δύναμη της ακτίνας του αγγείου (r). 7 Συνεπώς, εάν η εσωτερική ακτίνα ενός αγγείου υποδιπλασιαστεί (ελαττωθεί στο μισό), οι αντιστάσεις 16πλασιάζονται. Πρέπει να σημειωθεί, ότι η μεταφορά του νόμου του Poiseuille στην πνευμονική κυκλοφορία βασίζεται στην αποδοχή ότι το αίμα έχει τα χαρακτηριστικά ενός «νευτώνιου υγρού», δηλαδή η γλοιότητά του είναι ανεξάρτητη από την ταχύτητα, τα μικρά πνευμονικά αγγεία συμπεριφέρονται ως ανένδοτα σωληνάκια χωρίς διακλαδώσεις και η ροή του αίματος είναι γραμμική και μη σφυγμική. 8 Αυτή η συμβατική αποδοχή διευκολύνει τον υπολογισμό των PVR χωρίς να προκαλεί σημαντική αλλοίωση του αποτελέσματος, διότι η κύρια παράμετρος στο νόμο του Poiseuille είναι το μέγεθος της εσωτερικής ακτίνας του αγγείου. Έτσι, οι PVR ευρέως προσεγγίζονται ως παράγωγο μέγεθος βάσει των ηλεκτρικών αρχών του νόμου του Ohm: PVR= p/co, όπου η p=(papm PAOP) είναι η διαφορά πίεσης στις δυο άκρες της πνευμονικής κυκλοφορίας και είναι η οδηγός πίεση για την επίτευξη της ροής του αίματος, ενώ η ροή του αίματος εκφράζεται με την καρδιακή παροχή (Cardiac Output, CO). 4,9,10 Η αγγειακή κοίτη του πνεύμονα αποτελείται από τρία διαδοχικά διαμερίσματα, τα οποία είναι με τη σειρά εμφάνισής τους: (α) οι πνευμονικές αρτηρίες, (β) τα πνευμονικά τριχοειδή και (γ) οι πνευμονικές φλέβες. Οι συνολικές PVR κατανέμονται ομοιόμορφα κατά μήκος αυτών των τριών διαμερισμάτων και είναι άθροισμα των αντιστάσεων των πνευμονικών αρτηριών (R pa ), των πνευμονικών τριχοειδών (R pc ) και των πνευμονικών φλεβών (R pv ). Στη διαμόρφωση όμως 27

28 των PVR κύριο ρόλο κατέχουν τα αγγεία με διάμετρο < 100 μm, ενώ η συμμετοχή των μεγάλων αγγείων είναι ασήμαντη. Το διαμέρισμα των πνευμονικών τριχοειδών χαρακτηρίζεται από υψηλή ευενδοτότητα. Σε καταστάσεις αυξημένης πνευμονικής αιματικής ροής, έχει τη δυνατότητα να επιστρατεύει επιπλέον μονάδες, οι οποίες σε περιπτώσεις χαμηλής ροής είναι κλειστές, με αποτέλεσμα να μειώνονται οι συνολικές αγγειακές αντιστάσεις. Τα πνευμονικά τριχοειδή βρίσκονται σε στενή επαφή με τις κυψελίδες, στερούνται τη δυνατότητα ενεργητικού ελέγχου του αγγειακού τόνου και η αντίσταση που ασκούν στη ροή του αίματος είναι πλήρως εξαρτώμενη από την κυψελιδική πίεση και όγκο. Παρόλο που το διαμέρισμα των τριχοειδών συμμετέχει σημαντικά στη διαμόρφωση των συνολικών PVR, είναι ταυτόχρονα και η περιοχή που ταυτίζεται κυρίως με την ευενδοτότητα της πνευμονικής κυκλοφορίας. 11 Συνεπώς, οι συνολικές PVR αποτελούνται από τις αντιστάσεις που αναπτύσσονται στις πνευμονικές αρτηρίες και φλέβες και, σύμφωνα με μετρήσεις που έχουν γίνει σε σκύλους, η συμμετοχή τους είναι για τις R pa και τις R pv, αντίστοιχα, περίπου 54% και 44% των συνολικών πνευμονικών αντιστάσεων. 12 Ο υπολογισμός τους γίνεται με τις γνωστές εξισώσεις: 4,13 (α) R pa =(PAPm-PCP)/(PAPm-PAOP), (β) R pv =(PCP-PAOP)/(PAPm-PAOP). Σε φυσιολογικές καταστάσεις οι συνολικές PVR κυμαίνονται από 90 έως 120 dynes. sec.cm -5 και συνεπώς, η πνευμονική κυκλοφορία είναι μία κυκλοφορία εξαιρετικά χαμηλών αντιστάσεων Ροή και όγκος αίματος στην πνευμονική κυκλοφορία Οι πνεύμονες είναι τα μοναδικά όργανα που δέχονται ολόκληρη την καρδιακή παροχή. Επομένως, η ροή του αίματος στην πνευμονική κυκλοφορία είναι περίπου ίση με τη ροή του αίματος στη συστηματική κυκλοφορία, με δυνατότητα να αυξάνεται σημαντικά ο κυκλοφορών όγκος αίματος από 6 l/min έως και 25 l/min, σε περιπτώσεις έντονης φυσικής προσπάθειας, με ελάχιστη μόνο αύξηση των αγγειακών πιέσεων. Εάν υποθέσουμε ότι η καρδιακή παροχή της δεξιάς καρδιάς είναι ίση με την καρδιακή παροχή της αριστεράς, τότε ο πνευμονικός όγκος αίματος παραμένει σταθερός. Και όμως, πολύ μικρές διακυμάνσεις στην παροχή των δύο καρδιακών κοιλοτήτων μπορεί να επιφέρουν σημαντικές αλλαγές στον πνευμονικό όγκο αίματος, εάν διατηρηθούν για περισσότερο από δύο καρδιακούς κύκλους. Επειδή ο όγκος της συστηματικής κυκλοφορίας είναι περίπου εννέα φορές μεγαλύτερος αυτού της πνευμονικής κυκλοφορίας, σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις η μετακίνηση όγκου αίματος από τη μία 28

29 στην άλλη πλευρά μπορεί να επηρεάσει σε μεγάλο βαθμό την πνευμονική κυκλοφορία, με μικρή μόνο επιρροή στη συστηματική. 4,14 Η απεικόνιση της κατανομής του αίματος στους πνεύμονες κατέστη δυνατή μέσω χρήσης μίας τροποποιημένης μεθόδου μέτρησης της κατανομής του αερισμού των κυψελίδων, όπου, αντί για τη φλεβική έγχυση διαλύματος ραδιενεργού αέριου ξένου, χρησιμοποιήθηκε το οξείδιο του αζώτου. Έτσι, η στιγμιαία αιμάτωση των τριχοειδών προσδιορίστηκε μέσω της πρόσληψης του οξειδίου του αζώτου, η οποία αξιολογήθηκε με πληθυσμογράφο για ολόκληρο το σώμα. Ως αποτέλεσμα βρέθηκε στον άνθρωπο μεγάλου βαθμού ανισομέρεια, όσον αφορά την κατανομή της αιμάτωσης στον πνεύμονα. Όπως ήδη αναφέρθηκε, οι πνευμονικές αγγειακές πιέσεις και αντιστάσεις είναι χαμηλότερες σε σύγκριση με αυτές της συστηματικής κυκλοφορίας. Αυτό καθιστά τη ροή του αίματος στους πνεύμονες εξαρτώμενη σε μεγάλο βαθμό από τις δυνάμεις έλξεως της γης και έχει ως αποτέλεσμα την κατανομή της αιμάτωσης κυρίως στις υποκείμενες περιοχές των πνευμόνων, γεγονός το οποίο έχει μεγάλη σημασία για την ανταλλαγή των αερίων. Σε όρθια θέση, η αιμάτωση των πνευμόνων ελαττώνεται σχεδόν γραμμικά, από τη βάση προς την κορυφή, όπου οι τιμές της είναι εξαιρετικά χαμηλές. 15 Αντίθετα, σε ύπτια θέση η αιμάτωση της κορυφής των πνευμόνων αυξάνεται, ενώ η αιμάτωση στη βάση παραμένει πρακτικά αναλλοίωτη, με αποτέλεσμα τη σχεδόν ισότιμη κατανομή της από τη βάση προς την κορυφή. Σ αυτή τη θέση, η αιμάτωση των κατωφερέστερων τμημάτων του πνεύμονα είναι μεγαλύτερη από εκείνη των ανωτέρων τμημάτων. Η ανισότιμη κατανομή της αιμάτωσης ερμηνεύεται από τη διαφορά υδροστατικής πίεσης του αίματος στα αγγεία διαφορετικού μεγέθους. Εάν το σύστημα των αρτηριών στους πνεύμονες θεωρηθεί μία συνεχής στήλη αίματος, η διαφορά πίεσης μεταξύ της κορυφής και της βάσης των πνευμόνων (ύψος 30 cm) θα είναι περίπου 30 cmh 2 O ή 23 mmhg. Η τιμή αυτή αποτελεί μεγάλη διαφορά στην πίεση για ένα σύστημα χαμηλών πιέσεων και έχει σημαντικές επιδράσεις στην κατανομή του αίματος κατά περιοχές. Επιπλέον, η ροή του αίματος στο επίπεδο της κυψελίδας καθορίζεται εκτός από την PCP και από την πίεση του αέρα στις κυψελίδες (P alv ) και, ανάλογα με τις δυνάμεις της βαρύτητας, διεξάγεται με διαφορετικούς τρόπους. 4,11,15 Η σύσπαση της δεξιάς κοιλίας μεταδίδει συγκεκριμένη κινητική ενέργεια στο αίμα που βρίσκεται στην πνευμονική αρτηρία. Το μεγαλύτερο ποσοστό αυτής της κινητικής ενέργειας εξανεμίζεται όπως ανεβαίνει την κατακόρυφη υδροστατική κλίση, με αποτέλεσμα τη μείωση της απόλυτης πίεσης στην πνευμονική αρτηρία κατά 1 cmh 2 O για κάθε εκατοστό απόστασης 29

30 από τη βάση προς την κορυφή του πνεύμονα. Έτσι, σε όρθια θέση, διακρίνονται τρεις διαφορετικές λειτουργικά ζώνες κατανομής της πνευμονικής αιμάτωσης, γνωστές ακόμα και ως ζώνες κατά West 15 (εικόνα 1.1). Σημειώνεται ότι οι κατανομή αυτών των ζωνών είναι καθαρά λειτουργική και όχι ανατομική. Εικόνα 1.1. Κλασική απεικόνιση των τριών ζωνών κατά West. 15 Σε ένα ύψος αρκετά πάνω από το επίπεδο της καρδιάς, η υδροστατική πίεση στην πνευμονική αρτηρία (P pa ) γίνεται μηδέν, δηλαδή ίση με την ατμοσφαιρική πίεση, ακόμα και αρνητική, ενώ η πίεση στην πνευμονική φλέβα (P pv ) παραμένει πολύ αρνητική. Τότε ισχύει ότι η P alv >P pa >P pv, δηλαδή η πίεση στην εξωτερική πλευρά των αγγείων είναι μεγαλύτερη από την πίεση που ασκεί το αίμα στην εσωτερική τους επιφάνεια και συνεπώς τα αγγεία παραμένουν κλειστά. Επειδή δεν υπάρχει ροή αίματος, λειτουργικά η ζώνη αυτή προστίθεται στον κυψελιδικό νεκρό χώρο και αντιστοιχεί στη ζώνη 1 κατά West. Υπό φυσιολογικές καταστάσεις η ζώνη 1 υπάρχει μόνο θεωρητικά, αλλά μπορεί να αυξηθεί σημαντικά σε παθολογικές καταστάσεις ολιγαιμικού shock ή σε περιπτώσεις μηχανικού αερισμού με θετικές πιέσεις. Η ζώνη 2 εντοπίζεται χαμηλότερα από τη ζώνη 1, ξεκινάει από τις κορυφές των πνευμόνων και τελειώνει περίπου 10 εκ. πάνω από το επίπεδο της καρδιάς. Η απόλυτη τιμή της P pa στη ζώνη 2 είναι θετική και κατά διαστήματα μεγαλύτερη της P alv. Αυτό σημαίνει ότι η αιματική ροή καθορίζεται κυρίως από τη διαφορά μεταξύ της ενδοκυψελιδικής πίεσης και της πίεσης στην πνευμονική αρτηρία. Για την ζώνη 2 ισχύει η συσχέτιση: P pa > P alv > P pv, όπου η ροή του αίματος παρομοιάζεται με τη ροή ενός καταρράκτη ή ποταμού πάνω από φράγμα. 30

31 Εικονικά, η P pa συγκρίνεται με το ύψος του νερού πριν το φράγμα, η P alv ισούται με το ύψος του ίδιου του φράγματος και η P pv με το ύψος του νερού μετά το φράγμα. Έτσι, η ροή εξαρτάται κυρίως από τη διαφορά (P pa - P alv ), είναι ανεξάρτητη από την P pv και συνήθως είναι διακεκομμένη λόγω των διαφόρων φάσεων του καρδιακού και αναπνευστικού κύκλου. Κάτω από τον επίπεδο του δεξιού κόλπου βρίσκεται η ζώνη 3, όπου η P pv γίνεται θετική και μεγαλύτερη της P alv. Η ζώνη αυτή χαρακτηρίζεται με τη συσχέτιση: P pa >P pv >P alv, από την οποία φαίνεται ο κύριος ρόλος της αρτηριοφλεβικής διαφοράς πιέσεων ως καθοριστικός παράγοντας για την επίτευξη της πνευμονικής ροής. Η πίεση εξωτερικά των αγγείων αντιστοιχεί στην υπεζωκοτική πίεση (P pl ) και, στις κατωφερείς περιοχές των πνευμόνων, η παρατηρούμενη αύξησή της είναι μικρότερη σε σύγκριση με την αύξηση των πιέσεων στα πνευμονικά αγγεία (αρτηρίες και φλέβες). Προκύπτει ότι η διατοιχωματική πίεση που ασκείται στην αρτηριακή και φλεβική πλευρά (P pa -P pl και P pv -P pl) της πνευμονικής κυκλοφορίας και είναι υπεύθυνη για την διάταση των αγγείων, αυξάνεται καθώς μειώνεται η απόσταση από τη βάση του πνεύμονα. Συνεπώς, με κατεύθυνση προς την πνευμονική βάση παρατηρείται συνεχής αύξηση της ροής του αίματος, γεγονός το οποίο εξηγείται λόγω της προοδευτικής αύξησης της ακτίνας των αγγείων και λόγω μείωσης των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων. Εάν υποθέσουμε ότι σε όρθια θέση και υπό φυσιολογικές συνθήκες, η ζώνη 2 ξεκινάει περίπου 10 εκατοστά πάνω από το επίπεδο της καρδιάς, ενώ η ζώνη 3 καταλαμβάνει όλη την υπόλοιπη περιοχή έως την βάση του πνεύμονα, σε ύπτια θέση δεν θα υπάρχουν πνευμονικές περιοχές οι οποίες να απέχουν περισσότερο από 10 εκατοστά πάνω από το επίπεδο της καρδιάς και τότε η ροή του αίματος σ όλο τον πνεύμονα, συμπεριλαμβανομένων και των πνευμονικών κορυφών, θα είναι συνεχόμενη. Σε πολλές παθολογικές καταστάσεις μπορεί να ξεχωρίζει και μία 4 η ζώνη (η λεγόμενη ζώνη του πνευμονικού οιδήματος), η οποία χαρακτηρίζεται από αυξημένη μετακίνηση υγρού από τα πνευμονικά αγγεία προς το διάμεσο χώρο, υπό τη μορφή διιδρώματος. Αυτό προκαλεί αύξηση της πίεσης στο διάμεσο χώρο (P ISF ), η οποία γίνεται από ελαφρώς αρνητική, θετική και μεγαλύτερη της P pv. Για τη ζώνη 4 ισχύει ότι P pa >P ISF > P pv >P alv, όπου η ροή του αίματος είναι εξαρτώμενη από τη διαφορά πιέσεων μεταξύ της πνευμονικής αρτηρίας και του διάμεσου χώρου. Παρατηρείται σε καταστάσεις μετακίνησης σημαντικού ποσού υγρού εξωαγγειακά ή χαμηλού πνευμονικού όγκου, όπου και στις δύο περιπτώσεις δημιουργείται θετική πίεση στο διάμεσο χώρο, το οποίο έχει ως συνέπεια την αύξηση της πίεσης στα 31

32 εξωκυψελιδικά πνευμονικά αγγεία, συνοδευομένη από αύξηση των αγγειακών αντιστάσεων και μείωση της αιματικής ροής Παθητικοί μηχανισμοί ελέγχου του αγγειακού τόνου στην πνευμονική κυκλοφορία Ο ρόλος της καρδιακής παροχής Οι μεταβολές στην καρδιακή παροχή επιδρούν παθητικά στη διαμόρφωση του αγγειακού τόνου στους πνεύμονες, γεγονός που προκύπτει από την ιδιότητα των πνευμονικών αγγείων να διατείνονται. Συνεπώς, η αύξηση της πίεσης στην πνευμονική αρτηρία συνοδεύεται από αντίστοιχη αύξηση της ακτίνας του αγγείου και σύμφωνα με το νόμο του Poiseuille, από πτώση των PVR. Η πνευμονική κυκλοφορία εύκολα προσαρμόζεται σε μεγάλες μεταβολές της καρδιακής παροχής με μία μόνο μικρή αύξηση των πνευμονικών αντιστάσεων. Υπό φυσιολογικές καταστάσεις, οι PVR μειώνονται όταν η ροή του αίματος αυξάνεται και αυτό εξηγείται με την αύξηση της συνολικής διαμέτρου των πνευμονικών τριχοειδών. Αυτή η προσαρμογή στις μεγαλύτερες ροές πραγματοποιείται κυρίως μέσω της παθητικής διάτασης των πνευμονικών αγγείων και εν μέρει μέσω της επιστράτευσης των κλειστών έως τότε τελικών αρτηριδίων και πνευμονικών τριχοειδών Τα τελευταία στερούνται της δυνατότητας ενεργητικού αγγειοκινητικού ελέγχου. 2,3 Η επιστράτευση των τριχοειδών αποτελεί τον κυριότερο μηχανισμό ελάττωσης των PVR κατά την άνοδο της πίεσης στην πνευμονική αρτηρία, ενώ η διεύρυνση ή η παθητική διάταση των τριχοειδών ενεργοποιείται κυρίως σε καταστάσεις υψηλών ενδοαγγειακών πιέσεων. Οι Sobin και συν. 16 σε μία πειραματική μελέτη σε γάτες παρατήρησαν ότι πενταπλάσια αύξηση της διατοιχωματικής αγγειακής πίεσης από 0,5 σε 2,5kP a προκάλεσε διπλάσια αύξηση της διαμέτρου του τριχοειδούς, από 5 σε 10 μm. Φαίνεται ότι η παθητική διάταση ολόκληρης της πνευμονικής κυκλοφορίας επέρχεται ως απάντηση στην αυξημένη κλίση πίεσης κατά μήκος των τοιχωμάτων της και είναι ο κυριότερος μηχανισμός προσαρμογής σε περιπτώσεις αυξημένης καρδιακής παροχής, π.χ. σε έντονη φυσική άσκηση. Καταπληκτικό παράδειγμα αυτής της ικανότητας της πνευμονικής κυκλοφορίας είναι η κατάσταση μετά από πνευμονεκτομή, όπου ο ένας πνεύμονας δέχεται ολόκληρη την καρδιακή παροχή χωρίς σχεδόν καμία αύξηση των συνολικών πνευμονικών αντιστάσεων. 32

33 Ο ρόλος της έκπτυξης των πνευμόνων Η διάταση των πνευμόνων επιδρά στις πιέσεις που αναπτύσσονται στον οισοφάγο και στην πνευμονική αρτηρία και με ένα περίπλοκο τρόπο επηρεάζει τις αντιστάσεις στην πνευμονική κυκλοφορία. Τα πνευμονικά τριχοειδή κατέχουν μοναδική θέση στον οργανισμό, γιατί ουσιαστικά περιβάλλονται από τον αέρα των κυψελίδων, ο οποίος ασκεί πίεση πάνω τους. Η λεπτή επιθηλιακή στιβάδα στο κυψελιδικό τοίχωμα δεν παρέχει δομική στήριξη και συνεπώς, τα τριχοειδή επηρεάζονται άμεσα και συμπιέζονται ή διατείνονται, ανάλογα με τις πιέσεις που επικρατούν στο εσωτερικό τους και γύρω τους. Συνήθως, η δραστική πίεση που ασκείται πάνω στα τριχοειδή είναι ίση με την P alv, η οποία δεν απέχει πολύ από την ατμοσφαιρική. Κατά την έκπτυξη του πνεύμονα τα μεγαλύτερα αγγεία διευρύνονται από την έλξη, που ασκεί πάνω στα τοιχώματα τους το περιβάλλον ελαστικό πνευμονικό περέγχυμα, με συνέπεια η δραστική πίεση στην εξωτερική επιφάνειά τους να είναι χαμηλή και να αυξάνεται η διάμετρος τόσο των αρτηριών, όσο και των φλεβών. Εάν όμως η P alv γίνει μεγαλύτερη της PCP, τα μικρά αγγεία συμπιέζονται με αποτέλεσμα την αύξηση των αντιστάσεών τους. Φαίνεται ότι το μέγεθος των πνευμόνων είναι άλλος καθοριστικός παράγοντας για τη διάπλαση των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων και έχει διαφορετική επίδραση στα κυψελιδικά σε σχέση με τα εξωκυψελιδικά αγγεία. Οι PVR είναι ελάχιστες όταν ο πνεύμονας διατείνεται στο επίπεδο της FRC, ενώ αυξάνονται όταν ο όγκος στις κυψελίδες πλησιάζει την TLC ή βρίσκεται κοντά στον υπολειπόμενο όγκο (Residual Volume, RV). 17 Η λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα είναι ο όγκος που απομένει στον πνεύμονα μετά το τέλος μίας ήρεμης εκπνοής, ακολουθούμενης από μία φυσιολογική αναπνοή και επί απουσίας έντονης μυïκής δραστηριότητας και διαφοράς ενδοκυψελιδικής/ατμοσφαιρικής πίεσης. Οι PVR άμεσα σχετίζονται με τον πνευμονικό όγκο και είναι αυξημένες σε κάθε περίπτωση απόκλισής του από την FRC. 17,18 Η συμπίεση των αγγείων, που βρίσκονται σε άμεση επαφή με τις κυψελίδες, ενοχοποιείται για την αύξηση των PVR σε περιπτώσεις μεγάλου κυψελιδικού όγκου, ενώ στις καταστάσεις χαμηλού κυψελιδικού όγκου, η συμπίεση των αγγείων που βρίσκονται μεταξύ των γειτονικών κυψελίδων και η άμεση επίδραση της υποξίας στον αγγειακό τόνο φαίνεται να είναι οι κύριοι μηχανισμοί αύξησης των πνευμονικών αντιστάσεων Ο ρόλος της βαρύτητας Η επίδραση της βαρύτητας είναι πολύ σημαντική για τη διαμόρφωση του αγγειακού τονου και την κατανομή της αιμάτωσης σε ένα σύστημα εξαιρετικά χαμηλών πιέσεων και 33

34 αντιστάσεων. Επιπλέον, οι δυνάμεις της επηρεάζουν την κατανομή του αερισμού με τελικό σκοπό την εξασφάλιση βέλτιστων συνθηκών ανταλλαγής αεριών. Καθώς αυξάνεται η πίεση στην πνευμονική αρτηρία και φλέβα, διακρίνονται τρεις σημαντικές αλλαγές που λαμβάνουν θέση στην πνευμονική κυκλοφορία, εξαρτώμενες κυρίως από τις δυνάμεις της βαρύτητας, οι οποίες συμπεριλαμβάνουν την επιστράτευση κλειστών έως τότε αγγείων, τη διάταση των ήδη ανοιχτών αγγείων και τη μετακίνηση υγρού από τα πολύ διευρυμένα αγγεία των βάσεων προς το διάμεσο χώρο. 19 Όμως, υπάρχουν και περιοχές, που βρίσκονται ψηλά στο κέντρο του κάθε πνεύμονα και χαμηλά προς την περιφέρεια, οι οποίες δεν υπακούουν σε αυτές τις δυνάμεις. Στις περιοχές αυτές, σε ύπτια θέση και σε κατάσταση ηρεμίας, όταν οι πνεύμονες διατείνονται στο επίπεδο της λειτουργικής υπολειπόμενης χωρητικότητας, η ροή του αίματος διεξάγεται ανεξαρτήτως των δυνάμεων της βαρύτητας. 20 Σε καταστάσεις όπου αυξάνεται η καρδιακή παροχή και ο αερισμός των πνευμόνων, όπως η έντονη φυσική προσπάθεια, παρατηρείται επέκταση των περιοχών με αυξημένη αιμάτωση και αερισμό και προς τις τρεις κατευθύνσεις του πνεύμονα, γεγονός το οποίο υποδηλώνει την ύπαρξη τεράστιων εφεδρειών στους πνεύμονες για την εξασφάλιση της ανταλλαγής αερίων. Η πρόοδος της τεχνολογίας και η εφεύρεση σύγχρονων μεθόδων απεικόνισης της μικροκυκλοφορίας, είτε μέσω μέτρησης ακτινοβολίας των διαφόρων έμμορφων στοιχείων του αίματος με γ-κάμερες, είτε μέσω χρήσης αξονικής τομογραφίας, έχει ανατρέψει την κλασική γνώση για το βασικό ρόλο της βαρύτητας ως καθοριστική για την κατανομή της πνευμονικής κυκλοφορίας και αερισμού δύναμη. Σύμφωνα με τους Galvin και συν., 21 οι δυνάμεις της βαρύτητας από μόνες τους αποτυγχάνουν να εξηγήσουν επαρκώς την ανομοιογένεια μεταξύ αερισμού και αιμάτωσης στις περιοχές με την ίδια υψομετρική θέση, όπως και την ανισότητα που παρατηρείται επί απουσίας δυνάμεων βαρύτητας. Φαίνεται, ότι η ίδια η ανατομική δομή του βρογχοτραχειακού δέντρου και της πνευμονικής κυκλοφορίας με τις πολλαπλές ασύμμετρες διακλαδώσεις τους θεωρείται ο σημαντικότερος παράγοντας για τη διαμόρφωση της ανομοιογένιας V/Q σε φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις. 21 Συνεπώς, αυτό το δομικό μοντέλο θα έπρεπε να αντικαταστήσει το παλαιό μοντέλο της βαρύτητας για την κατανόηση της τεράστιας ανομοιογένειας του αερισμού και της αιμάτωσης των πνευμόνων. 34

35 1.6. Ενεργητικοί μηχανισμοί ελέγχου του αγγειακού τόνου στην πνευμονική κυκλοφορία Ο μηχανισμός της υποξικής πνευμονικής αγγειοσύσπασης (Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction, HPV) Η υποξία, κυψελιδική είτε περιβαλλοντική, προκαλεί τοπικά πνευμονική αγγειακή σύσπαση τόσο in vitro, όσο και in vivo. Αυτό το φαινόμενο είναι το αντανακλαστικό της υποξικής πνευμονικής αγγειοσύσπασης και παρατηρείται σε όλα τα θηλαστικά είδη. Είναι βασικό χαρακτηριστικό, το οποίο ξεχωρίζει την πνευμονική από τη συστηματική κυκλοφορία και εντοπίζεται κυρίως στις μικρές πνευμονικές αρτηρίες με διάμετρο 30 έως 200 μm. 22 Επιπλέον, είναι μία ενεργητική αντίδραση που συνίσταται στη σύσπαση των λείων μυïκών ινών στα τοιχώματα των αρτηριών και παρατηρείται μόνο στις υποξικές περιοχές του πνεύμονα. Από το 1946, όταν περιγράφεται για πρώτη φορά από τους Von Euler και Liljestrand, αποτελεί πεδίο συνεχούς έρευνας και ενδιαφέροντος. Ακόμα, ο ακριβής μηχανισμός αυτής της αντίδρασης δεν είναι πλήρως κατανοητός. Επειδή όμως παρατηρείται και in vitro, συμπεραίνεται ότι δεν εξαρτάται από το κεντρικό νευρικό σύστημα. 23 Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι κυρίως η P A Ο 2 και όχι η PvO 2 καθορίζει την ενεργητική σύσπαση των πνευμονικών αγγείων. Όταν η P A Ο 2 κυμαίνεται γύρω ή πάνω από 100 mmhg, οι PVR μεταβάλλονται μόνον ελάχιστα. Όταν όμως ελαττωθεί κάτω από 70 mmhg περίπου, παρατηρείται εκσεσημασμένη αγγειοσύσπαση, ενώ σε πολύ χαμηλές τιμές η τοπική αιμάτωση μπορεί σχεδόν να μηδενιστεί. Πειραματικές μελέτες σε απομονωμένους πνεύμονες έχουν καταγράψει την άμεση - εντός δευτερολέπτων από την επέλευση της κυψελιδικής υποξίας - έναρξη της HPV. 24 Υπάρχουν πολλές υποθέσεις όσον αφορά τους μοριακούς μηχανισμούς της HPV, βασισμένες είτε στην αναστολή της αγγειοδιαστολής, είτε στην ενεργοποίηση της αγγειοσύσπασης στην πνευμονική κυκλοφορία. Τα τελευταία χρόνια, οι έρευνες συγκεντρώνονται όλο και πιο πολύ στην προσπάθεια να εξηγηθεί η HPV μέσω της πιθανής άμεσης δράσης της υποξίας στα κύτταρα των λείων μυïκών ινών στα τοιχώματα των πνευμονικών αγγείων. Έχει βρεθεί η παρουσία οξυγονοευαίσθητων διαύλων καλίου (Ο 2 - Sensitive K + -Channels) στα πνευμονικά αγγεία, σε αντίθεση με τα αγγεία της συστηματικής κυκλοφορίας, όπου δεν εντοπίζονται. Σε συνθήκες υποξίας, οι δίαυλοι αυτοί προκαλούν αλλαγή στο δυναμικό της μεμβράνης των λείων μυïκών ινών, επιτρέπουν το άνοιγμα των δυναμικοευαίσθητων διαύλων Ca 2+ της μεμβράνης και, αντίστοιχα, τη σύσπαση του αγγείου Παρομοίως, δίαυλοι ιόντων ευαίσθητοι στην τριφωσφορική αδενοσίνη 35

36 (Adenosine Triphosphate, ATP) ελέγχουν τη σύσπαση των λείων μυïκών κυττάρων έτσι ώστε η ενδοκυτταρική συγκέντρωση ATP να αποκτά ρόλο ενός αισθητήρα οξυγόνου. 28 Συνεπώς, η HPV έχει πολυπαραγοντική προέλευση και πιθανώς οφείλεται στο συνδυασμό της άμεσης δράσης της υποξίας στις λείες μυïκές ίνες καθώς και σε παράγοντες εξαρτώμενους από το ενδοθήλιο. Επιπλέον, ενισχύεται από την οξέωση μεταβολική ή αναπνευστική - ενώ καταργείται σε συνθήκες αλκάλωσης. 29 Η λειτουργική σημασία αυτού του αντανακλαστικού είναι η εκτροπή της αιμάτωσης από τις υποξικές περιοχές του πνεύμονα σε περιοχές που αερίζονται επαρκώς, με τελικό στόχο τη μείωση της φλεβικής πρόσμιξης στο αρτηριακό αίμα. Όμως, η έντονα χαμηλή P A Ο 2 σε μεγάλο υψόμετρο μπορεί να προκαλέσει υπερβολική πνευμονική αγγειοσύσπαση και να οδηγήσει σε μεγάλη αύξηση των πιέσεων στην πνευμονική αρτηρία, με συνέπεια τη σημαντική επιβάρυνση της δεξιάς καρδιάς και αύξηση της φλεβικής πρόσμιξης. Η πιο ακραία περίπτωση άρσης της υποξικής πνευμονικής αγγειοσύσπασης παρατηρείται κατά τη γέννηση, όταν με την πρώτη εισπνοή αυξάνεται κατά πολύ η P A Ο 2, γεγονός το οποίο έχει ως αποτέλεσμα την απότομη πτώση των αγγειακών αντιστάσεων στους πνεύμονες και επομένως την εγκατάσταση αιματικής ροής στην πνευμονική κυκλοφορία Ο ρόλος του ενδοθηλίου και του νιτρικού οξειδίου (ΝΟ) Η άποψη ότι το ενδοθήλιο είναι ένα αδρανές σύστημα, ο ρόλος του οποίου περιορίζεται αποκλειστικά στη διατήρηση της δομικής και λειτουργικής ακεραιότητας του αγγειακού τοιχώματος, έχει πλέον εγκαταλειφθεί. Τα τελευταία χρόνια, η έρευνα έχει φέρει στο φως την ενεργό συμμετοχή των ενδοθηλιακών κυττάρων σε σημαντικές φυσιολογικές λειτουργίες του οργανισμού όπως η αιμόσταση, 30 η ανοσολογική απάντηση και οι φλεγμονώδεις μηχανισμοί Επιπλέον, το ενδοθήλιο ελέγχει ενεργώς τον αγγειακό τόνο μέσω της παραγωγής πλήθους ουσιών με ισχυρές αγγειοδραστικές ιδιότητες. 25,31 Ως απάντηση σε ένα χυμικό ή μηχανικό ερέθισμα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα απελευθερώνουν ΝΟ, ενδοθηλίνη, προστακυκλίνες ή έναν υπερπολωτικό παράγοντα, ο οποίος πιστεύεται ότι είναι μεταβολίτης του αραχιδονικού οξέος εξαρτώμενος από το κυττόχρωμα P ,35 Με τον τρόπο αυτό επηρεάζουν σε σημαντικό βαθμό τη δομή και τη λειτουργία της υποκείμενης λείας μυïκής στιβάδας. Το ΝΟ, παλαιά γνωστό ως EDRF (Endothelial Derived Releasing Factor), είναι μία μικρομοριακή ουσία με υψηλή δραστηριότητα και χρόνο ημιζωής μόνο μερικά δευτερόλεπτα. Παράγεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και σχεδόν από όλα τα κύτταρα της καρδιάς. Είναι 36

37 ισχυρός αγγειοδιασταλτικός παράγοντας. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, παράγεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα από το μεταβολισμό της L αργινίνης σε κιτρουλίνη μέσω του ενζύμου ενδοθηλιακή ασβέστιο/καλμοδουλίνη εξαρτώμενη ιδιοσυστατική συνθάση του ΝΟ (endothelial cal-cium/calmodulin-dependent constitutive Nitric Oxide Synthase, cnos), γνωστή και ως τύπος NOS-3. Σε παθολογικές καταστάσεις το ΝΟ παράγεται εκτάκτως μέσω της επαγόμενης από τις κυτταροκίνες συνθάσης inos (inducible Nitric Oxide Synthase), η οποία δεν είναι ευαίσθητη στο ασβέστιο και είναι γνωστή ως τύπος NOS Η cnos, εφ όσον διεγερθεί, παράγει ΝΟ διαλειπόντως σε picomolars, ενώ η inos παράγει ΝΟ συνεχώς σε nanomolars. Η παραγωγή του ΝΟ μέσω της cnos διατηρεί την αγγειακή κοίτη σε κατάσταση χάλασης. Οι δύο τύποι NOS συνυπάρχουν στα ενδοθηλιακά κύτταρα και καταλύουν τη μετατροπή της L-αργινίνης σε ΝΟ. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, οι αλλαγές στις δυνάμεις διάτμησης ή στο ερέθισμα συγκεκριμένων υποδοχέων προκαλούν αλλαγές στην ενδοκυττάρια συγκέντρωση του ασβεστίου, στοιχείο απαραίτητο για την ενεργοποίηση του ενζύμου NOS-3. Έτσι, παράγεται ΝΟ, το οποίο ενεργοποιεί τη διαλυτή γουανυλοκυκλάση (soluble Guanylate Cyclase, sgc) στα λεία μυïκα κύτταρα και καταλύει τη μετατροπή της τριφωσφορικής γουανοσίνης (Guanosine-5 -triphosphate, GTP) σε κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (cyclic Guanosine Monophosphate, cgmp). Ακολουθεί η ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης, η οποία παρεμποδίζει την είσοδο των ιόντων ασβεστίου στα λεία μυïκα κύτταρα και καταστέλλει την εξαρτώμενη από ασβέστιο και καλμοδουλίνη δραστηριοποίηση της κινάσης και της φωσφορυλάσης των ελαφρών αλύσων της μυοσίνης. Το τελικό αποτέλεσμα αυτών των αλυσιδωτών αντιδράσεων είναι η ελάττωση της τάσης στις λείες μυïκές ίνες και η αγγειοδιαστολή Ο ρόλος του αυτόνομου νευρικού συστήματος Το αυτόνομο νευρικό σύστημα συμμετέχει με ενεργητικό τρόπο στον έλεγχο του αγγειακού τόνου της πνευμονικής κυκλοφορίας τόσο σε φυσιολογικές, όσο και σε παθολογικές καταστάσεις. Τα τελευταία χρόνια, η κατανόηση αυτού του ρόλου σημείωσε αλματώδη πρόοδο χάρη στην: (α) ταυτοποίηση νέων νευροδιαβιβαστών, όπως τα διάφορα νευροπεπτίδια, οι πουρίνες, το ΝΟ, (β) αναγνώριση νέων υποτύπων υποδοχέων του αυτόνομου νευρικού συστήματος, (γ) διευκρίνιση πολλαπλών προσυναπτικών μηχανισμών ελέγχου, που λαμβάνουν χώρα στις αυτόνομες νευρικές απολήξεις. Αναγνωρίζεται, πλέον, ότι ο τόνος των πνευμονικών αγγείων ελέγχεται μέσω της συμμετοχής διαφόρων υποδοχέων, μερικοί από τους οποίους αναγράφονται στον πίνακα

38 Πίνακας 1.1. Υποδοχείς του αυτόνομου νευρικού συστήματος στην πνευμονική κυκλοφορία 25 Είδος υποδοχέως Υποτύποι Κύριοι αγωνιστές Απάντηση Εξάρτηση από το ενδοθήλιο Αδρενεργικοί α 1 α 2 β 2 νοραδρεναλίνη νοραδρεναλίνη αδρεναλίνη σύσπαση χάλαση χάλαση Χολινεργικοί Μ 3 ακετυλοχολίνη χάλαση ναι Πουρίνες P 2x P 2y ATP ATP σύσπαση χάλαση όχι ναι ναι όχι ναι Πεπτίδια NK 1 NK 2?? ουσία P νευροκινίνη A VIP CGRP χάλαση σύσπαση χάλαση χάλαση ναι όχι ναι/όχι όχι VIP (Vasoactive Intestinal Polypeptide), CGRP (Calcitonin Rene-Related Peptide), NK (Neurokinin) Σύμφωνα με πολλές μελέτες από τη δεκαετία του 1980, 36,37 η διέγερση των β- αδρενεργικών υποδοχέων προκαλεί χάλαση στα πνευμονικά αγγεία. Οι β-αδρενεργικοί υποδοχείς στην πνευμονική κυκλοφορία είναι κυρίως τύπου β 2, αλλά υπάρχουν και οι τύπου β 1. Για την κατανομή των α-αδρενεργικών υποδοχέων υπάρχουν λιγότερες βιβλιογραφικές αναφορές. Από δεδομένα εκείνης της περιόδου, μελέτες σε πειραματόζωα 38,39 απέδειξαν την ύπαρξη στην πνευμονική κυκλοφορία των τύπων α 1 και α 2 υποδοχέων και βρήκαν ότι οι πνευμονικές αρτηρίες συσπώνται κυρίως μετά από διέγερση του α 1 υποδοχέως, ενώ οι πνευμονικές φλέβες είναι ευαίσθητες στη διέγερση τόσο του α 1, όσο και του α 2 τύπου αδρενεργικού υποδοχέως. Η χολινεργική νεύρωση των πνευμονικών αγγείων είναι αισθητά φτωχότερη και δεν έχει διευκρινιστεί έως σήμερα η λειτουργική της σημασία. Έχουν αναγνωριστεί πέντε φαρμακολογικές υποομάδες μουσκαρινικών υποδοχέων (Μ 1 έως Μ 5 ) της ακετυλοχολίνης (Acetylcholine, Ach), αλλά η διέγερση κυρίως των Μ 3 υποδοχέων είναι αυτή, η οποία προκαλεί απελευθέρωση Ach, παραγωγή ΝΟ από το ενδοθήλιο και συνεπώς αγγειοχάλαση στην πνευμονική κυκλοφορία. 40 Αυτή η δράση καταργείται μετά από την αφαίρεση του πνευμονικού ενδοθηλίου, οπότε η απελευθέρωση Ach έχει ως αποτέλεσμα την αγγειοσύσπαση αντί της αγγειοδιαστολής. 41 Στα πνευμονικά αγγεία διαφοροποιούνται και οι λεγόμενες μη-αδρενεργικές, μη-χολινεργικές (Non-Adrenergic, Non-Cholinergic, NANC) 38

39 νευρικές ίνες, οι οποίες, ανατομικά, ακολουθούν την αυτόνομη νεύρωση του πνεύμονα. Συνήθως, δεν αντιπροσωπεύουν ξεχωριστή νευρική οδό, αλλά έχουν τη δυνατότητα μετάδοσης του νευρικού ερεθίσματος στις συμπαθητικές, παρασυμπαθητικές και αισθητικές νευρικές ίνες. Ανάλογα με τους νευροδιαβιβαστές που χρησιμοποιούν, κατατάσσονται σε ομάδες με διεγερτικές ή κατασταλτικές ιδιότητες, η διέγερση των οποίων μπορεί να προκαλέσει αντίστοιχα είτε αγγειοσύσπαση, είτε αγγειοδιαστολή. Στους πνεύμονες υπερτερούν οι NANC νευρικές ίνες με κατασταλτική δράση ασκούμενη μέσω της απελευθέρωσης ΝΟ, για τη λειτουργική σημασία των οποίων αναμένεται περαιτέρω διερεύνηση. 25 Συνεπώς, υπό φυσιολογικές συνθήκες, η συμπαθητική νεύρωση παίζει πρωτεύοντα ρόλο για τη διατήρηση του βασικού αγγειακού τόνου στην πνευμονική κυκλοφορία. Σημαντική είναι και η συμμετοχή της σε καταστάσεις έντονης φυσικής δραστηριότητας όπως και σε συνθήκες υποξυγοναιμίας, όπου ενεργοποιείται μετά από ερέθισμα των περιφερικών χημειοϋποδοχέων Ο ρόλος των ενδογενών αγγειοδραστικών ουσιών Οι ελεύθερα κυκλοφορούσες ορμόνες, όπως και πολλοί μεσολαβητές μπορούν να επηρεάσουν τον τόνο των πνευμονικών αγγείων μέσω της ενεργοποίησης ειδικών υποδοχέων, κάποιοι από τους οποίους αναγράφονται στον πίνακα 1.2. Ποιες από τις παραπάνω ουσίες συμβάλλουν στον έλεγχο του αγγειακού πνευμονικού τονου υπό φυσιολογικές συνθήκες παραμένει αδιευκρίνιστο, αλλά αναμφίβολα, πολλές συμμετέχουν στους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της πνευμονικής υπέρτασης. Η διατήρηση χαμηλού αγγειακού τόνου στην πνευμονική κυκλοφορία φαίνεται ότι επέρχεται ως αποτέλεσμα της ισορροπίας μεταξύ των αγγειοσυσπαστικών και αγγειοδιασταλτικών ουσιών, με τις τελευταίες να υπερτερούν υπό φυσιολογικές συνθήκες. Επιπλέον, άλλοι παράγοντες όπως η επιστράτευση των κλειστών αγγείων, η έλλειψη συνεχούς μυïκής στιβάδας στα πνευμονικά αγγεία, η χαμηλή βασική α-αδρενεργική δραστηριότητα στην πνευμονική κυκλοφορία και η μεγάλη της χωρητικότητα, όπως και η ικανότητα των πνευμονικών ενδοθηλιακών κυττάρων να εξουδετερώνουν τις αγγειοσυσπαστικές ουσίες, συμβάλλουν στη διατήρηση του χαμηλού πνευμονικού αγγειακού τόνου

40 Πίνακας 1.2. Υποδοχείς των ενδογενών αγγειοδραστικών ουσιών στην πνευμονική κυκλοφορία 25 Είδος υποδοχέως Υποτύποι Κύριοι αγωνιστές Απάντηση Εξάρτηση από το ενδοθήλιο Πουρινικά νουκλεοτίδια Α 1 Α 2 αδενοσίνη αδενοσίνη σύσπαση χάλαση όχι όχι Εικοσανοειδή TP?? A 2 PGI 2 adrenomedullin σύσπαση χάλαση χάλαση όχι?? Πεπτίδια V 1 AT ANP A ANP B B 1 B 2? ET A ET B vasopressin αγγειοτασίνη ANP ANP βραδυκινίνη βραδυκινίνη ενδοθηλίνη ενδοθηλίνη χάλαση σύσπαση χάλαση χάλαση χάλαση χάλαση σύσπαση χάλαση ναι όχι όχι όχι ναι ναι όχι ναι Αμίνες H 1 H 2 5-HT 1 5-HT 1C ισταμίνη ισταμίνη 5-HT 5-HT χάλαση/σύσπαση χάλαση σύσπαση χάλαση ναι όχι όχι ναι ANP (Atrial Natriuretic Peptide) - κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο, 5-HT (5-Hydroxytryptamine) - σεροτονίνη 1.7. Η πνευμονική κυκλοφορία σε συνθήκες μηχανικής υποστήριξης της αναπνοής με θετικές πιέσεις Η μεγάλη πρόοδος της φυσιολογίας, τα τελευταία χρόνια, μας βοήθησε να κατάνοήσουμε λεπτομερώς τις επιδράσεις του αναπνευστικού κύκλου στη λειτουργική κατάσταση της πνευμονικής κυκλοφορίας. Οι πνεύμονες μεταβάλλουν σχήμα και πιέσεις μέσα σε ένα αναπνευστικό κύκλο που έχει μία χρονική διάρκεια δευτερολέπτων. Ο φυσιολογικός αναπνευστικός κύκλος στη φάση της εισπνοής καταλήγει σε αύξηση του πνευμονικού όγκου ίση με τον αναπνεόμενο όγκο και περαιτέρω αρνητικοποίηση της υπεζωκοτικής πίεσης. Τα αντίστροφα φαινόμενα συμβαίνουν κατά την εκπνοή. Παράλληλα, η καρδιά εκτελεί το δικό της κύκλο συστολής/διαστολής συνήθως μέσα σε ένα χρονικό διάστημα μικρότερο του ενός δευτερολέπτου, το οποίο σημαίνει αδυναμία εκτέλεσης δύο διαδοχικών καρδιακών παλμών υπό ίδιες συνθήκες. 42 Κατά την αυτόματη αναπνοή, η υπεζωκοτική πίεση παραμένει αρνητική σ όλη τη διάρκεια του αναπνευστικού κύκλου και κυμαίνεται από -5 cmh 2 O στην εκπνοή έως -8 cmh 2 O στη φάση της εισπνοής, ενώ η κυψελιδική πίεση κυμαίνεται αντίστοιχα από +1cmH 2 O στην 40

41 εκπνοή έως -1 cmh 2 O στην εισπνοή. Η μείωση της πρώτης κατά την εισπνοή διευκολύνει την έκπτυξη του πνεύμονα και τη φλεβική επιστροφή και συνεπώς αυξάνει τον όγκο κυκλοφορούντος αίματος στην πνευμονική κυκλοφορία, φαινόμενο το οποίο οφείλεται στη μείωση των πνευμονικών αντιστάσεων. Η μέγιστη στατική διαπνευμονική πίεση, που μπορεί να παράγεται κατά τη φάση μίας αυτόματης εισπνοής, είναι περίπου 35 cmh 2 O και αντικατοπτρίζει τη διαφορά ενδοκυψελιδικής/υπεζωκοτικής πίεσης. Υπό συνθήκες μηχανικού αερισμού με θετικές πιέσεις παρατηρούνται ακριβώς αντίθετες διακυμάνσεις στις ενδοθωρακικές πιέσεις με τις ακόλουθες αλλαγές στον όγκο αίματος και τις PVR, όπου, κατά τη διάρκεια ενός μηχανικού αναπνευστικού κύκλου, η μέση πίεση των αεροφόρων οδών (mean airway Pressure, mpaw) παραμένει συνήθως θετική, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις εφαρμογής θετικής τελοεκπνευστικής πίεσης (Positive End- Expiratory Pressure, PEEP). 17 Τότε, η υπεζωκοτική πίεση αυξάνεται κατά τη διάρκεια της εισπνοής, ενώ μειώνεται στη φάση της εκπνοής. Συμπεραίνεται, ότι η φλεβική επιστροφή και κατά συνέπεια, η καρδιακή παροχή της δεξιάς είναι μεγαλύτερη στην εκπνοή, ενώ σημειώνεται προοδευτική μείωσή της στην εισπνοή. Σε περιπτώσεις μηχανικής αναπνοής με πολύ βραχύ εκπνευστικό χρόνο ή υπερβολικά υψηλή ενδοκυψελιδική πίεση, το προφορτίο της δεξιάς κοιλίας μπορεί να ελαττωθεί, με συνεπαγόμενη αύξηση των PVR. 17,43 Είναι γνωστό, ότι ο αερισμός με θετικές πιέσεις μειώνει την πνευμονική φλεβική πρόσμιξη και εξασφαλίζει καλύτερες συνθήκες οξυγόνωσης του αίματος μέσω διατήρησης της επιστράτευσης των κυψελίδων τόσο στην εισπνοή, όσο και στην εκπνοή, πλην των περιπτώσεων που συνοδεύονται από υπερδιάταση ορισμένων τμημάτων του πνευμονικού παρεγχύματος. Τότε, είναι πιθανή η εκτροπή της αιματικής ροής προς υποαεριζόμενες περιοχές, με επακόλουθη παράδοξη αύξηση της φλεβικής προσμιξης και υποξυγοναιμία. 44 Η εφαρμογή PEEP κατά τη διάρκεια του μηχανικού αερισμού, παρόλο που ελαττώνει τη λειτουργική φλεβική πρόσμιξη στο επίπεδο των πνευμονικών τριχοειδών, μπορεί, ωστόσο, να αυξήσει την ανατομική φλεβική πρόσμιξη. Η αύξηση της ενδοκυψελιδικής πίεσης συνεπάγεται αύξηση των PVR με εκτροπή της ροής του αίματος προς περιοχές με ανατομική φλεβική πρόσμιξη και υποξυγοναιμία, φαινόμενο ιδιαίτερα σημαντικό σε εφαρμογή μηχανικού αερισμού σε παθολογικές καταστάσεις με ύπαρξη κυκλοφορίας αίματος από δεξιά προς αριστερά. Μία ευεργετική επίδραση της θετικής αναπνευστικής πίεσης στην πνευμονική κυκλοφορία παρατηρείται στις περιπτώσεις με διαταραχές της σχέσης αερισμού/αιμάτωσης, όπου η εφαρμογή PEEP βελτιώνει την οξυγόνωση μέσω της επιστράτευσης των περιοχών με 41

42 κυψελιδικό υποαερισμό και έμμεσα, μειώνει τις PVR μέσω άρσης της HPV στις ίδιες περιοχές. Αξίζει να σημειωθεί και η αναμφίβολη πλέον ύπαρξη της προκαλούμενης από τον αναπνευστήρα πνευμονικής βλάβης (Ventilator Induced Lung Injury, VILI), η οποία συνίσταται στην παραγωγή δραστικών ουσιών της φλεγμονής και την επίδρασή τους στην πνευμονική κυκλοφορία, με τελικό αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μηχανισμών της συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης και πιθανώς, την εμφάνιση πνευμονικού οιδήματος αυξημένης διαπερατότητας. 43 Ο αερισμός με θετικές πιέσεις επιδρά άμεσα στη λειτουργία της δεξιάς κοιλίας, επηρεάζοντας την παροχή της με αρκετούς τρόπους. Όπως ήδη αναφέρθηκε, η παράταση του εισπνευστικού χρόνου έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της φλεβικής επιστροφής και συνεπώς την ελάττωση της δεξιάς καρδιακής παροχής. Η αύξηση της κυψελιδικής πίεσης και η εφαρμογή PEEP έχουν αγγειοσυσπαστική επίδραση στην πνευμονική αγγειακή κοίτη και ιδιαίτερα στα ενδοκυψελιδικά αγγεία, με αποτέλεσμα τη μείωση της πλήρωσης των αριστερών κοιλοτήτων και της αντίστοιχης καρδιακής παροχής. Το αυξημένο μεταφορτίο της δεξιάς καρδιάς μπορεί να προκαλέσει διάταση των δεξιών κοιλοτήτων, με μετακίνηση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος και παρεμπόδιση της πλήρωσης της αριστερής καρδιάς. 45 Οι επιδράσεις του μηχανικού αερισμού με θετικές πιέσεις στην καρδιακή λειτουργία απαλύνονται με τη χρησιμοποίηση χαμηλής mpaw και έχει αποδειχθεί, ότι για τη διατήρηση της καρδιακής παροχής σε καταστάσεις όπου απαιτείται υψηλή mpaw, συχνά είναι αναγκαία η φόρτιση με υγρά ή ακόμα και η χορήγηση αγγειοδραστικών ουσιών

43 2. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ 2.1. Αναφορά στο ασβέστιο του ανθρωπίνου σώματος Το ασβέστιο είναι ένα μεταλλικό στοιχείο ταξινομημένο στον περιοδικό πίνακα των χημικών ουσιών του Μεντελέγιεφ υπό τον αριθμό 20. Ως ανόργανο μακροστοιχείο μέταλλο, το οποίο προσλαμβάνεται από έξω και δεν παράγεται στον οργανισμό, κατέχει μέγιστη σημασία για τη λειτουργία των κυττάρων και κατ επέκταση του συνόλου του οργανισμού μας. Φυσιολογικά, η εξωκυττάρια συγκέντρωση του ασβεστίου ελέγχεται με μεγάλη ακρίβεια έτσι ώστε να διατηρείται κοντά στη φυσιολογική τιμή, η οποία είναι 9,4 mg/dl ή 2,4 mmol/l. Ο ακριβής αυτός έλεγχος είναι ουσιώδης επειδή το ασβέστιο κατέχει κεντρικό ρόλο σε πολλές φυσιολογικές διεργασίες συμπεριλαμβανομένης της σύσπασης των σκελετικών μυών, του μυοκαρδίου και των λείων μυών. Επιπλέον, το ασβέστιο συμμετέχει στη διαδικασία πήξεως, στη μετάδοση του ερεθίσματος στους νευρώνες, στη λειτουργία διαφόρων ενζύμων κλπ. Σημαντικό χαρακτηριστικό της διαδικασίας ελέγχου του εξωκυτταρίου ασβεστίου είναι ότι μόνο 0,1% του ολικού ασβεστίου του ανθρωπίνου σώματος βρίσκεται στο εξωκυττάριο υγρό, περίπου 1% εντοπίζεται ενδοκυτταρικά, ενώ το υπόλοιπο 98,9% βρίσκεται αποθηκεμένο στα οστά, τα οποία αποτελούν την κύρια αποθήκη ασβεστίου του οργανισμού μας Μορφές ασβεστίου στο πλάσμα και στο ενδιάμεσο υγρό Το ασβέστιο στο πλάσμα βρίσκεται σε τρεις μορφές. Το 41% (1 mmol/l) του συνόλου είναι συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και κατά συνέπεια η διάχυσή του διαμέσου της τριχοειδικής μεμβράνης.είναι αδύνατη. Περίπου 9% (0,2 mmol/l) βρίσκεται ενωμένο με ανιονικές ουσίες του πλάσματος και του ενδιάμεσου υγρού (π.χ. το κιτρικό και το φωσφορικό οξύ), ενώ το υπόλοιπο 50% του ασβεστίου του πλάσματος βρίσκεται σε ιονισμένη μορφή και εύκολα διαχέεται διαμέσου της τριχοειδικής μεμβράνης. Έτσι, η φυσιολογική συγκέντρωση των ιόντων ασβεστίου στο πλάσμα και στο ενδιάμεσο υγρό είναι 1,2 mmol/l ή 2,4 meq/l (επειδή το ιονισμένο ασβέστιο είναι δισθενές ιόν) και αντιστοιχεί στο μισό της ολικής συγκέντρωσης του ασβεστίου στο πλάσμα. Η ιονισμένη μορφή είναι αυτή που κατέχει τον σημαντικότερο ρόλο στις περισσότερες βιολογικές διεργασίες του οργανισμού, συμπεριλαμβανομένης της δράσης του ασβεστίου στην καρδιά, στο νευρικό σύστημα και στο σχηματισμό των οστών

44 2.3. Απορρόφηση και μεταβολισμός του ασβεστίου Το σύνηθες ποσό ημερήσιας πρόσληψης ασβεστίου είναι 1000 mg την ημέρα. Επειδή τα δισθενή ιόντα ασβεστίου δεν απορροφούνται εύκολα, είναι απαραίτητη η συμμετοχή της βιταμίνης D, 47 η οποία προάγει την απορρόφηση στο έντερο με αποτέλεσμα περίπου 35% (350 mg/ημέρα) του ασβεστίου το οποίο εισέρχεται με τη διατροφή να απορροφάται στο έντερο. Επιπλέον, ένα 25% (250 mg/ημέρα) της ημερήσιας πρόσληψης ασβεστίου προέρχεται από τα εκκρίματα των εξωκρινών αδένων του πεπτικού συστήματος και τα αποβαλλόμενα «προς πέψη» κύτταρα των βλεννογόνων. Όπως ήδη αναφέρθηκε, το 41% του συνολικού ασβεστίου πλάσματος είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες και δεν μπορεί να περάσει τη μεμβράνη του αγγειώδους σπειράματος. Το υπόλοιπο 59% μπορεί να φιλτραριστεί στα νεφρικά σωληνάρια. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, στα νεφρικά σωληνάρια γίνεται επαναρρόφηση του 99% του φιλτραρισμένου ασβεστίου και περίπου 100 mg αποβάλλονται στα ούρα ημερησίως. Το 90% του ασβεστίου στο σπειραματικό διήθημα επαναπροσλαμβάνεται στα εγγύς εσπειραμένα νεφρικά σωληνάρια, στην αγκύλη του Henle και στα κεντρικά άπω σωληνάρια. Ακολουθεί η απορρόφηση των υπολοίπων 10% στα περιφερικά άπω εσπειραμένα σωληνάρια και στα κεντρικά αθροιστικά σωληνάρια, η οποία γίνεται με εκλεκτικό τρόπο και είναι εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση των ελεύθερων ιόντων ασβεστίου στο πλάσμα. 46 Όταν η συγκέντρωση είναι χαμηλή, η επαναρρόφηση είναι υψηλή έτσι ώστε να μη χαθεί ούτε ένα πολύτιμο ιόν ασβεστίου στα ούρα. Αντιθέτως, ακόμα και η στιγμιαία αύξηση της συγκέντρωσης των ελεύθερων ιόντων ασβεστίου στο αίμα πάνω από τα φυσιολογικά όρια προκαλεί αισθητά την απέκκρισή τους στα ούρα. Η απέκκριση και η επαναρρόφηση του ασβεστίου στα νεφρά ελέγχονται από την παραθορμόνη. 46 Το συνολικό ισοζύγιο ασβεστίου εξαρτάται από τη λειτουργία των οστών, των νεφρών και του γαστρεντερικού σωλήνα, που καθορίζουν την τελική πρόσληψη και αποβολή ασβεστίου. Η ανταλλαγή ασβεστίου μεταξύ του εξωκυττάριου υγρού και των οστών δεν μεταβάλλει το συνολικό σωματικό ισοζύγιο του ασβεστίου, αλλά επηρεάζει την κατανομή του εντός του σώματος. Η συγκέντρωση των ιόντων ασβεστίου στο εξωκυττάριο υγρό διατηρείται σταθερή κυρίως λόγω της δράσης της παραθορμόνης και της καλσιτριόλης, που είναι η δραστική μορφή της βιταμίνης D. 47 Αντίθετα, το πεπτίδιο καλσιτονίνη μειώνει την συγκέντρωση του ασβεστίου στον ορό. 44

45 2.4. Ο ρόλος κλειδί των ιόντων ασβεστίου στον οργανισμό Η συγκέντρωση των ελεύθερων ιόντων ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα - [Ca 2+ ] i κατέχει κομβικό ρόλο στην πραγματοποίηση των πολύπλοκων ειδικών λειτουργιών του κυττάρου. Η ενδοκυττάρια ομοιοστασία του ασβεστίου επιτυγχάνεται με διάφορους μηχανισμούς και ρυθμό και αποτελεί το κλειδί για την κινητοποίηση κυτταρικών μηχανισμών αποκωδικοποίησης των εξωκυττάριων μηνυμάτων και τη μετατροπή τους σε συγκεκριμένες βιολογικές απαντήσεις. Η ιονισμένη μορφή του ασβεστίου είναι απαραίτητη για πολλές ζωτικές διαδικασίες όπως: (α) η κυτταρική διαίρεση και κίνηση, (β) η μεταβίβαση κυτταρικών πληροφοριών και (γ) η αγωγή του νευρικού ερεθίσματος σε πολλούς ιστούς. Τα ιόντα ασβεστίου μπορούν ταχέως να διαπεράσουν τη σαρκειλημματική μεμβράνη και να παράγουν μηνύματα που πυροδοτούν την έναρξη ποικίλων κυτταρικών δραστηριοτήτων. Αυτή η ιδιότητα βασίζεται στην άνιση κατανομή των ιόντων ασβεστίου μεταξύ των έξω- και ενδο-κυτταρικών διαμερισμάτων Συμμετοχή των Ca 2+ στην αποπόλωση/επαναπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης Από τη φυσιολογία ξέρουμε, ότι οι κυριότερες ιοντικές μεταβολές που διαμορφώνουν το δυναμικό της κυτταρικής μεμβράνης είναι αυτές των κατιόντων Na +, K + και Ca 2+, οι οποίες συμβάλλουν στη διατήρηση τόσο του δυναμικού ηρεμίας, όσο και του δυναμικού δράσης και παρατηρούνται με διαδοχικό τρόπο κατά τη φάση της ηρεμίας, αποπόλωσης και επαναπόλωσης της μεμβράνης. Το δυναμικό ηρεμίας ρυθμίζεται κυρίως από τις μεταβολές των Na + και K +, ενώ η αλλαγή στη [Ca 2+ ] i συμμετέχει κυρίως στις φάσεις αποπόλωσης/επαναπόλωσης της μεμβράνης. Τα ιόντα ασβεστίου βρίσκονται τόσο στον εξω-, όσο και στον ενδο-κυττάριο χώρο. Στον εξωκυττάριο χώρο, η ομάδα του μορίου των πρωτεϊνών που ενώνεται με τα ιόντα ασβεστίου είναι το αμινοδικαρβοξυλικό οξύ, το οποίο έχει μικρή συγγένεια με αυτά. Αντίθετα, οι πρωτεΐνες του ενδοκυττάριου χώρου που είναι μικρές με ανιονικές ομάδες που περιέχουν οξυγόνο, έχουν μεγάλη συγγένεια με τα ιόντα ασβεστίου. Αυτές οι διαφορές συγγένειας των πρωτεϊνών των δύο χώρων με τα ιόντα ασβεστίου δικαιολογούν και τις διαφορές συγκέντρωσης μεταξύ τους. 49 Κατά τη φάση της ηρεμίας, υπάρχει μία πολύ μικρή παθητική είσοδος ιόντων ασβεστίου διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης, η οποία διατηρεί τη δυναμική ισορροπία. Υπό συνθήκες ηρεμίας, η συγκέντρωση των ελεύθερων ιόντων ασβεστίου στο εξωτερικό της μεμβράνης είναι πολύ υψηλότερη και βρίσκεται σε millimolars, σε αντίθεση με την 45

46 ενδοκυττάρια η οποία μετριέται σε nanomolars. Αυτό εξασφαλίζεται μέσω διαφόρων μηχανισμών, οι οποίοι είτε αποτρέπουν την ενδοκυττάρια είσοδο των Ca 2+ (οι δυναμικοευαίσθητοι δίαυλοι ασβεστίου κλείνουν), είτε ενισχύουν την εξωκυττάρια αποβολή τους (ενεργή ανταλλαγή με τα ιόντα νατρίου), είτε προάγουν τη μετακίνησή τους στις ενδοκυττάριες αποθήκες όπως το σαρκοπλασματικό δίκτυο και τα μιτοχόνδρια (ενεργή διεργασία μέσω της αντλίας Ca 2+ -ATP-άση). 48 Ο πρώτος μηχανισμός εξόδου είναι η αντλία Ca 2+ που λειτουργεί με κατανάλωση ενέργειας από τη διάσπαση της τριφωσφορικής αδενοσίνης (Adenosine Triphosphate, ΑΤΡ) και την απελευθέρωση φωσφορικών ριζών. Η αντλία αυτή υπάρχει στην κυτταρική μεμβράνη και στη μεμβράνη του σαρκοπλασματικού δικτύου. Η ενεργοποίησή της αρχίζει με το σχηματισμό του συμπλέγματος Ca 2+ -καλμοδουλίνη. Ο δεύτερος μηχανισμός εξόδου είναι με την αντίθετη μετακίνηση ιόντων νατρίου (Na + ). Η σχέση μεταξύ αντίθετα κινούμενων ιόντων εκατέρωθεν της μεμβράνης είναι ένα προς τρία. Πρόκειται για μηχανισμό με βάση κυρίως τις συγκεντρώσεις των ιόντων, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι δεν χρειάζεται την κατανάλωση ενέργειας για τη διατήρηση της υπεροχής του εξωκυττάριου νατρίου. 49 Κατά τη διάρκεια της αποπόλωσης της κυτταρικής μεμβράνης οι δίαυλοι ασβεστίου ανοίγουν και επιτρέπουν την παθητική εισροή των Ca 2+ καθοδηγούμενη από την ηλεκτροχημική τους κλίση έως να επιτευχθεί υψηλή ενδοκυττάρια συγκέντρωση μετρούμενη σε micromolars. 48,50 Συνεπώς, κατά τη φάση της διέγερσης, ό,τι εισέρχεται στο κυτταρόπλασμα από τον εξωκυττάριο χώρο ή από τις ενδοκυττάριες αποθήκες, που συμπεριλαμβάνουν το σαρκοπλασματικό δίκτυο, τα μιτοχόνδρια και την περιοχή κοντά στην κυτταρική μεμβράνη, εξισορροπείται στη συνέχεια με αντίστοιχα ρεύματα εξόδου και εισόδου στις ενδοκυττάριες αποθήκες. Κάθε μεμβράνη έχει ένα σημείο εξισορρόπησης που είναι χαρακτηριστικό της συγκέντρωσης εκείνης των Ca 2+, στην οποία τα ρεύματα εισόδου και εξόδου των τελευταίων εξισορροπούνται. 51 Οι δυναμικοευαίσθητοι δίαυλοι Ca 2+, που είναι κλειστοί κατά τη φάση του δυναμικού ηρεμίας της κυτταρικής μεμβράνης, με την αποπόλωση ανοίγουν και γίνονται διαπερατοί στο εξωκυττάριο ασβέστιο. Η ταχεία και πλήρης αδρανοποίησή τους αποτελεί το βασικό βήμα για να τερματιστεί η εξ αυτού πυροδοτούμενη κυτταρική απάντηση. 52 Καθώς η σύσπαση φθάνει προς το τέλος, η συγκέντρωση των ελεύθερων ιόντων ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα επανέρχεται βαθμιαία στα επίπεδα ηρεμίας, με τα ιόντα αυτά να οδεύουν προς τον εξωκυττάριο χώρο και τις ενδοκυττάριες αποθήκες κατά τη φάση της επαναπόλωσης

47 Μηχανισμοί μετακίνησης του ασβεστίου διαμέσου της μεμβράνης. Δίαυλοι ιόντων ασβεστίου Η διακίνηση των Ca 2+ διά της κυτταρικής μεμβράνης γίνεται μέσω διαύλων ασβεστίου, οι οποίοι εντοπίζονται τόσο στην κυτταρική μεμβράνη, όσο και στο σαρκοπλασματικό δίκτυο. Η ομάδα αυτών των διαύλων αποτελείται από τουλάχιστον 10 μέλη, τα οποία διαφέρουν μεταξύ τους σύμφωνα με τη δομή και τη σύνθεση των υπομονάδων τους, τον εντοπισμό τους σε διαφορετικούς ιστούς, τις βιοφυσικές τους ιδιότητες και τη φαρμακολογία Δίαυλοι της κυτταρικής μεμβράνης Οι κυριότεροι δίαυλοι στο επίπεδο της κυτταρικής μεμβράνης είναι οι δυναμικοευαίσθητοι δίαυλοι (Potential Operating Channels, POC ή Voltage Gated Channels, VGC), το άνοιγμα των οποίων επέρχεται ως αποτέλεσμα της επέκτασης της αποπόλωσης στις ενδοκυττάριες μεμβράνες. Τα τελευταία χρόνια, όλο και πληθαίνουν οι βιβλιογραφικές αναφορές για την ύπαρξη των χημειοευαίσθητων διαύλων ROC (Receptor Operating Channels), ενεργοποιούμενων από τους υποδοχείς. Οι δίαυλοι αυτοί, πιστεύεται ότι επιτυγχάνουν τη δράση τους μετά από σύζευξη με ειδικούς υποδοχείς στην κυτταρική μεμβράνη, μέσω G-πρωτεϊνών. 54 Οι δυναμικοευαίσθητοι δίαυλοι ασβεστίου κατανέμονται ευρέως στο καρδιαγγειακό σύστημα και αποτελούν τη βασική οδό εισροής ασβεστίου στα κύτταρά του. Σε αντίθεση με το νευρικό σύστημα όπου υπάρχουν αρκετοί τύποι διαύλων ασβεστίου - L, N, P, Q, R και T - στα καρδιακά και αγγειακά κύτταρα εντοπίζονται μόνον ένας ή δύο τύποι. 55 Με εξαίρεση τους διαύλους τύπου Τ, όλοι οι άλλοι τύποι εντάσσονται στην κατηγορία των διαύλων που ενεργοποιούνται μετά από ισχυρή αποπόλωση. L-τύπου δίαυλος ασβεστίου δομή και λειτουργία Έως σήμερα έχουν αναγνωριστεί αρκετοί τύποι διαύλων ασβεστίου, από τους οποίους ο πλέον μελετημένος είναι ο δυναμικοευαίσθητος L-τύπου δίαυλος. Οι L-τύπου δίαυλοι έχουν υψηλή δομική διαφοροποίηση στην οποία οφείλεται η μεγάλη τους λειτουργική ποικιλία, η ιστική τους ιδιαιτερότητα και η διαφορετική ευαισθησία των ιστών όπου εντοπίζονται. 56 Αποτελούν μία από τις βασικότερες οδούς που χρησιμοποιείται από το κύτταρο για τη μεταβίβαση του εξωκυττάριου μηνύματος στο ενδοκυττάριο περιβάλλον. Ο επικρατέστερος L τύπου δίαυλος, όπου το L αντιστοιχεί σε long lasting (μακράς διάρκειας) ή large conductance (εκτεταμένης αγωγιμότητας), έχει ανακαλυφθεί σε παρασκευάσματα από καρδιακά κύτταρα 47

48 πριν από περίπου 45 χρόνια. Αρχικά, ονομάστηκε βραδύς δίαυλος εισροής και για αρκετό καιρό ήταν γνωστός ως διϋδροπυριδίνη (dihydropyridine, DHP) ευαίσθητος δίαυλος ασβεστίου λόγω της ειδικής δέσμευσης για τις διϋδροπυριδίνες στη διαυλική πρωτεΐνη. 48,57 Σήμερα είναι γνωστό ότι αποτελείται από τέσσερις τουλάχιστον όμοιους υποτύπους (CaV ), με τον καθένα να περιέχει πέντε πρωτεϊνικές υπομονάδες, με κυρίαρχη την α 1 υπομονάδα. Η α 1 υπομονάδα αποτελείται από τέσσερα διαμεμβρανικά συμπλέγματα, που το καθένα παρουσιάζει έξι ελικοειδή τμήματα τα οποία διαπερνούν τη μεμβράνη. Οι υπομονάδες των διαύλων αλληλεπιδρούν μεταξύ τους, καθώς και με άλλα μόρια του κυττάρου. 58 Ο καρδιακός L τύπου δίαυλος ασβεστίου είναι μια πολυμερής πρωτεΐνη, η κεντρική της υπομονάδα α 1 έχει μοριακό βάρος περίπου kda και σχηματίζει τον πόρο του διαύλου, φέροντας το μείζον λειτουργικό χαρακτηριστικό του, αλλά και τους υποδοχείς για τους διάφορους μετατροπείς ασβεστίου. 59 Είναι η υπομονάδα που επιτρέπει την εκλεκτική είσοδο των Ca 2+ διαμέσου του διαύλου, αποκαθιστά τις κινητικές παραμέτρους του διαύλου στο φυσιολογικό, μετακινεί τον ουδό ενεργοποίησης στα υπερπολωτικά δυναμικά και αυξάνει την πυκνότητα των υποδοχέων του διαύλου προς τους οποίους στοχεύουν τα φάρμακα που δρουν ως αποκλειστές. Δεν είναι γνωστό αν οι G-πρωτεΐνες επικοινωνούν με τους L-τύπου διαύλους άμεσα ή μέσω κάποιου αγγελιοφόρου. Υπάρχουν όμως θέσεις σ αυτούς που υπόκεινται σε ρύθμιση από τις G-πρωτεΐνες. Ενδιαφέρον παρουσιάζει και ένας μηχανισμός δράσεως των L τύπου διαύλων ασβεστίου, ο οποίος πρόσφατα έχει ονομαστεί ως μεταβοτροπικός ή παρακινούμενη από τους διαύλους ασβεστίου απελευθέρωση Ca 2+ (Calcium Channel Induced Ca 2+ Release, CCICR), η οποία απαιτεί ενεργοποίηση των διαύλων, αλλά είναι ανεξάρτητη από την εξωκυττάρια εισροή ιόντων ασβεστίου. 60,61 Αυτός ο μηχανισμός απελευθέρωσης Ca 2+ απαιτεί δομική προσαρμογή των διαύλων, με συνέπεια την ενεργοποίηση του καταρράκτη της G πρωτεΐνης/φωσφολιπάσης C (PLC), ο οποίος καταλήγει σε σύνθεση της 1,4,5-τριφωσφορικής φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης (1,4,5-inositol trisphosphate, InsP 3 ) ως ο δεύτερος επικρατέστερος μεσολαβητής για την απελευθέρωση Ca 2+ από το σαρκοπλασματικό δίκτυο. 62 Η InsP 3 επιτυγχάνει τη δράση της μέσω σύνδεσης με ειδικούς υποδοχείς συζευγμένους με τους διαύλους ασβεστίου. 63 Μάλιστα, οι Alberto del Valle Rodriguez και συν. 60 καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η CCICR αυξάνεται εκλεκτικά και σημαντικά από την εξωκυττάρια ATP. Θεωρείται, ότι πρόκειται για μηχανισμό, ο οποίος θα μπορούσε να συμβάλλει σε παθοφυσιολογικές καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από παρατεταμένη αγγειοσύσπαση. 48

49 Τ-τύπου δίαυλος ασβεστίου της κυτταρικής μεμβράνης Ο T-τύπου δίαυλος ασβεστίου όπου το T αντιστοιχεί σε transient (παροδική) αγωγιμότητα - ανακαλύφθηκε πολύ πρόσφατα. 64 Οι δίαυλοι αυτοί παρουσιάζουν μικρή αγωγιμότητα και σύντομα αδρανοποιούνται. Ανοίγουν με μικρές μεταβολές του δυναμικού και προάγουν την είσοδο των Ca 2+ και/ή των Na + και αποτελούν μία ξεχωριστή κατηγορία δυναμικοευαίσθητων διαύλων με το όνομα «δυναμικοευαίσθητοι δίαυλοι παροδικής διαπερατότητας» (Transient Receptor Potential, TRP). 65 Στην ουσία, είναι μία υπερομάδα διαφορετικών πρωτεϊνών, η οποία εκφράζεται σε πολλούς τύπους κυττάρων όπως τα ηλεκτρικώς και μη διεγειρόμενα κύτταρα. Οι δίαυλοι TRP αποτελούνται από έξι διαμεμβρανικές υπομονάδες που σχηματίζουν δίαυλο εκλεκτικό προς τα κατιόντα. Η ενεργοποίησή τους φαίνεται πως γίνεται μετά την ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C (PLC) και δεν σχετίζεται κατ ανάγκη με την κένωση των ενδοκυττάριων αποθηκών Ca Από τη δεκαετία του 1980 είναι γνωστό ότι οι T-τύπου δίαυλοι ασβεστίου βρίσκονται στα κύτταρα του φλεβοκόμβου και στα κύτταρα του Purkinje και συμμετέχουν στη βηματοδότηση του μυοκαρδίου. 66 Προσφάτως διαπιστώθηκε η ύπαρξη αυτών των διαύλων στα ενδοθηλιακά κύτταρα της συστηματικής 67 όπως και της πνευμονικής μικροκυκλοφορίας, όπου οι αλλαγές στο δυναμικό της μεμβράνης μπορεί να έχουν ως αίτιο πληθώρα φυσιολογικών και παθοφυσιολογικών ερεθισμάτων που γεννώνται εντός των αγγείων. Οι δίαυλοι αυτοί ευαισθητοποιούνται από διάφορα τοπικά ερεθίσματα που κυμαίνονται από μεταβολές του φωτός και της θερμοκρασίας έως και μεταβολές της πίεσης. Η προκαλούμενη από τους διαύλους αποπόλωση επάγεται από την αύξηση της αρτηριακής πίεσης και με τη σειρά της προάγει την είσοδο ιόντων ασβεστίου, τα οποία στη συνέχεια διεγείρουν τις μυογενείς αντιδράσεις των μικρών αρτηριών και των αρτηριδίων. 68 Σήμερα, θεωρείται ότι η οικογένεια των Τ-διαύλων αποτελεί τμήμα του συστήματος των διαύλων της κυτταρικής μεμβράνης και ανοίγουν όταν εκκενώνονται οι ενδοκυττάριες αποθήκες Ca Χαρακτηριστικό αυτών των διαύλων είναι η ενεργοποίησή τους σε διακυμάνσεις χαμηλού δυναμικού, η παροδική απενεργοποίησή τους και η συνεχόμενη εισροή Ca 2+, η οποία συνδέεται με την αγωγιμότητά τους και λαμβάνει μέρος σε φάσματα μικρού δυναμικού της μεμβράνης. Όλα τα προαναφερθέντα αποδίδουν σ αυτούς σημαντικό ρόλο για τη διεκπεραίωση των ζωτικών λειτουργιών στα ενδοθηλιακά κύτταρα της πνευμονικής κυκλοφορίας

50 Δίαυλοι της μεμβράνης του σαρκοπλασματικού δικτύου Οι δίαυλοι στη μεμβράνη του σαρκοπλασματικού δικτύου ανήκουν στην κατηγορία των ROC διαύλων και κατατάσσονται σε δυο κατηγορίες: (α) αυτούς που ανοίγουν μετά τη διέγερση των υποδοχέων από δεύτερο αγγελιοφόρο όπως η τριφωσφορική ινοσιτόλη στη μεμβράνη του οργανιδίου αυτού, (β) αυτούς που ανοίγουν υπό την επίδραση του εξωγενώς αυξανόμενου κυτταροπλασματικού ασβεστίου ύστερα από τη διέγερση των υποδοχέων της ρυανοδίνης στην ίδια μεμβράνη. 71 Σήμερα υπάρχουν ισχυρές απόψεις ότι το NAADP (Nicotinic Acid Adenine Dinucleotide Phosphate) αποτελεί ένα ενδογενές μόριο με μη τυπικό ρόλο στις σηματοδοτήσεις του ασβεστίου, συντονίζοντας τις απαντήσεις στους άλλους μεσολαβητές που απελευθερώνουν το ιόν αυτό και συγχρόνως, έχει ανάλογο ρόλο μεσολαβητή. Το NAADP συντονίζει τη δράση της ρυανοδίνης και της τριφωσφορικής ινοσιτόλης στην ίδια μεμβράνη. 72 Παράλληλα, ευρήματα από μελέτες σε λείες μυϊκές ίνες προάγουν την άποψη για την ύπαρξη ενός μηχανισμού εκλεκτικής επιλογής των σημάτων, ο οποίος ονομάζεται linked Ca 2+ transport (συνδεδεμένη μεταφορά Ca 2+ ). 72, Ο ρόλος του ασβεστίου στη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών Γενικά στοιχεία για τα κύτταρα των λείων μυών Το μεγαλύτερο τμήμα του κυτταροπλάσματος των μυϊκών κυττάρων αποτελείται από τις πρωτεΐνες συστολής ακτίνη (που αντιπροσωπεύεται κυρίως από την ινώδη της μορφή) και από τα παχιά νημάτια της μυοσίνης ΙΙ. Η παρουσία μεγάλου αριθμού συσταλτών νηματίων στα μυϊκά κύτταρα εξυπηρετεί τον σκοπό παραγωγής μηχανικού έργου. 74 Σε αντίθεση μ αυτή των γραμμωτών μυών, η συστολή των λείων μυών είναι αργή, δεν υπόκειται σε εύκολο εκούσιο έλεγχο και μοιάζει με τονική σύσπαση, η οποία κάποιες φορές παρατείνεται για ώρες ή ακόμα και μέρες. Το πρώτο βήμα για την έναρξη της συστολής είναι η αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης των Ca 2+, η οποία μπορεί να προκληθεί από ερεθίσματα μεταδιδόμενα από τις νευρικές απολήξεις στα τοιχώματα των αγγείων, από ορμονικά ή μηχανικά ερεθίσματα όπως η διάταση της μυϊκής ίνας ή ακόμα από αλλαγές στο χημικό περιβάλλον της ίδιας της ίνας. 50

51 Συσταλτική συσκευή των λείων μυϊκών κυττάρων Η ακτίνη και η μυοσίνη, που περιέχονται στα κύτταρα λείων μυών, αλληλεπιδρούν μεταξύ τους με τον ίδιο τρόπο όπως και στις γραμμωτές μυϊκές ίνες. Όμως, αντί για τροπονίνη, τα κύτταρα των λείων μυών περιέχουν μεγάλο αριθμό μίας άλλης ρυθμιστικής πρωτεΐνης γνωστής ως καλμοδουλίνη (CaM). Τα λεπτά νημάτια περιέχουν ακτίνη, τροπομυοσίνη και καλδεσμόνη, μία πρωτεΐνη χαμηλού μοριακού βάρους, η οποία συνδέεται με την ακτίνη, αποκλείοντας τις θέσεις δέσμευσης της μυοσίνης. Η ακτίνη και η τροπομυοσίνη αλληλεπιδρούν με τη μυοσίνη. Εν συνεχεία, παράγεται η δύναμη που τροφοδοτεί τη μυϊκή σύσπαση. 74 Η μυοσίνη συντίθεται από δύο πολυπεπτιδικές βαριές αλυσίδες και τέσσερις ελαφρές αλυσίδες. Η φωσφορυλίωση ενός εκ των δύο τύπων ελαφρών αλύσων της μυοσίνης από τη κινάση της ελαφράς αλύσου της μυοσίνης, παρουσία του συμπλέγματος Ca 2+ - καλμοδουλίνης, σημαίνει την έναρξη της συστολής του λείου μυϊκού κυττάρου Μηχανισμός σύσπασης των λείων μυϊκών κυττάρων Ο μηχανισμός συστολής των λείων μυϊκών κυττάρων είναι παρόμοιος με αυτόν των σκελετικών μυών. Το έναυσμα δίνει η αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης Ca 2+. Ακολουθεί η φωσφορυλίωση της ελαφράς αλύσου της μυοσίνης (MLC), η οποία προσδένεται στην ακτίνη και παράγεται η συστολή. Η φωσφορυλίωση της MLC έχει σχέση μόνο με την ταχεία ανάπτυξη της μυϊκής σύσπασης, ενώ η βραδεία ανάπτυξη της σύσπασης, καθώς και η διατήρηση της, έχουν σχέση με τη δράση της καλδεσμόνης. 75 Όταν αποφωσφορυλιωθεί, η κεφαλή της μυοσίνης αποσυνδέεται από την ακτίνη. Η φωσφορυλίωση συμβαίνει αργά, με τη συστολή να απαιτεί περίπου ένα δευτερόλεπτο για να επιτευχθεί στο μέγιστο. Η υδρόλυση της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) από τη μυοσίνη των λείων μυϊκών κυττάρων γίνεται με ρυθμό περίπου 10% αυτού των σκελετικών μυϊκών κυττάρων, με αποτέλεσμα έναν αργό κύκλο συστολής αυτών των κυττάρων. Συνεπώς, τα λεία μυϊκά κύτταρα είναι ικανά να διατηρούνται σε παρατεταμένη σύσπαση για μακρές περιόδους, καταναλώνοντας το 10% της ενέργειας (ATP) που θα απαιτούσε για το ίδιο έργο ένας γραμμωτός μυς Ο ρόλος του ασβεστίου στο καρδιαγγειακό σύστημα Το ιονισμένο ασβέστιο είναι ο βασικός μεσολαβητής της μυϊκής σύσπασης που λαμβάνει μέρος ευρέως στο καρδιαγγειακό σύστημα, π.χ. στη λειτουργία του καρδιακού μυός, στη ρύθμιση του αγγειακού τόνου της συστηματικής και της πνευμονικής κυκλοφορίας, αλλά και στην απελευθέρωση ποικίλων ενδογενών ουσιών που ρυθμίζουν αυτά τα συστήματα. Τον 51

52 19 ο αιώνα ο Βρετανός φυσιολόγος Sidney Ringer παρατήρησε την in vitro εξάρτηση της συσταλτικότητας της καρδιάς βατράχου, τοποθετημένης σε λουτρό διαλύματος με ιδιότητες αίματος, από την παρουσία εξωκυτταρικού ασβεστίου. Έτσι, είναι ο πρώτος που κατάφερε να αποδείξει τον κεντρικό ρόλο του ασβεστίου για τη διατήρηση της σύσπασης. 76 Ο ίδιος κανόνας ισχύει και για τα κύτταρα των αγγείων, όπου η είσοδος ασβεστίου είναι ουσιώδης για τη διατήρηση της συσταλτικότητας. 50 Στο καρδιαγγειακό σύστημα ο L τύπου δίαυλος ασβεστίου κατέχει κεντρικό ρόλο στη διαδικασία σύζευξης μεταξύ διέγερσης και σύσπασης. Αυτή η σύζευξη πραγματοποιείται μέσω της προκαλούμενης από το ασβέστιο απελευθέρωσης ιόντων ασβεστίου (Ca 2+ -Induced Ca 2+ -Release, CICR), όπου μικρό ρεύμα ιόντων ασβεστίου από τους διαύλους L-τύπου ελέγχει σε τοπικό επίπεδο μία μεγαλύτερη απελευθέρωση Ca 2+ από το σαρκοπλασματικό δίκτυο. 61 Οι δίαυλοι ασβεστίου φυλάσσονται σε ανοικτή κατάσταση κατ αποκλειστικότητα από την αποπόλωση της μεμβράνης και η εισροή Ca 2+ αποτελεί το χημικό μήνυμα που πυροδοτεί την ενδοκυττάρια απελευθέρωση του ασβεστίου που είναι αποθηκευμένο στο σαρκοπλασματικό δίκτυο. 77 Η επακόλουθη αύξηση της συγκέντρωσης των ελεύθερων ιόντων ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα επιτυγχάνει την ενεργοποίηση των συσταλτικών πρωτεϊνών. Στο επίπεδο των οργάνων, ο L τύπου δίαυλος ασβεστίου συμμετέχει στον έλεγχο της διαμέτρου των μικρών αρτηριών και γενικώς στη διατήρηση του μυϊκού τόνου των αγγείων που διαμορφώνουν τις αγγειακές αντιστάσεις. Έτσι, ο τόνος των λείων μυών στα αρτηριακά τοιχώματα ελέγχεται από το δυναμικό της μεμβράνης. 50,78 Από τη φυσιολογία γνωρίζουμε, ότι η ενδαγγειακή πίεση προκαλεί αποπόλωση της μεμβράνης και στη συνέχεια άνοιγμα των L τύπου διαύλων ασβεστίου, οι οποίοι συμπεριφέρονται ως αισθητήρες δυναμικού, προκαλώντας έτσι εισροή ιόντων ασβεστίου και αγγειοσύσπαση. 78 Σήμερα, υπάρχει άμεση ένδειξη ότι η υψηλή ενδαγγειακή πίεση αυξάνει την πυκνότητα της υπομονάδας α 1C στην επιφάνεια του L τύπου διαύλου μετά από αποπόλωση της μεμβράνης. 79 Συνεπώς, στην υπέρταση είναι πιθανό η αποπόλωση της μεμβράνης να παρατείνει την ενεργοποίηση των διαύλων ασβεστίου και εξ αιτίας αυτού να ωθεί την αυξημένη τους σύνθεση. Αυτή η επίδραση αναστρέφεται από έναν αποκλειστή διαύλων ασβεστίου, όπως η διλτιαζέμη και η νισολδιπίνη, ο οποίος συνδέεται με διαφορετικό για κάθε ομάδα αποκλειστών ειδικό υποδοχέα στην υπομονάδα α 1 των L τύπου διαύλων. 80 Πολλοί από τους αγγειοσυσπαστικούς παράγοντες δρούν εν μέρει μέσω προαγωγής της απαιτούμενης αποπόλωσης της μεμβράνης. Αντιθέτως, πολλοί από τους αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες επιτυγχάνουν τη δράση τους μέσω της υπερπόλωσης της 52

53 μεμβράνης, η οποία προκαλείται αποκλειστικά μετά την ενεργοποίηση των διαύλων καλίου, ευαίσθητων στην τριφωσφορική αδενοσίνη (K + ATP )

54 54

55 3. ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΔΙΑΥΛΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ 3.1. Ομάδες αποκλειστών διαύλων ασβεστίου Σημαντική εξέλιξη στη θεραπεία των καρδιαγγειακών παθήσεων σημειώνεται τη δεκαετία του 1970, μετά από την ανακάλυψη των αρχών του ανταγωνισμού της επίδρασης του ασβεστίου. Αυτή η γνώση γρήγορα μεταφέρεται στη θεραπευτική αντιμετώπιση με τη χρήση φαρμάκων όπως της νιφεδιπίνης και της βεραπαμίλης. 81 Την ίδια δεκαετία ο Fleckenstein επινόησε τον όρο «αποκλειστής των βραδέων διαύλων ασβεστίου». 82 Οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου, που έχουν εγκριθεί για χρήση στις ΗΠΑ, ποικίλλουν σε χημική δομή και συμπεριλαμβάνουν τις εξής ομάδες: (α) φαινυλαλκυλαμίνες, (β) διϋδροπυριδίνες, (γ) βενζοθειαζεπίνες, (δ) διφαινυλπιπεραζίνες, (ε) διαρυλαμινοπροπυλαμίνη. Οι τρεις βασικές ομάδες των αποκλειστών διαύλων ασβεστίου (Calcium Channel Blockers, CCBs) - αυτές των φαινυλαλκυλαμινών, των διϋδροπυριδινών και των βενζοθειαζεπινών - ξεχωρίζουν χημικά. Οι αντίστοιχοι εκπρόσωποι αυτών των ομάδων είναι η βεραπαμίλη, η νιφεδιπίνη και η διλτιαζέμη. 83 Διαφορετικά, η ταξινόμηση των CCBs θα μπορούσε να απλοποιηθεί, ξεχωρίζοντας την ετερογενή τους ομάδα σε δύο υποομάδες, αυτή των διϋδροπυριδινών και των μη διϋδροπυριδινών. Οι διϋδροπυριδίνες (DHP) συμπεριλαμβάνουν την αμλοδιπίνη, τη φελοδιπίνη, τη νικαρδιπίνη και τη νιφεδιπίνη, ενώ στις μη διϋδροπυριδίνες ανήκουν η διλτιαζέμη και η βεραπαμίλη. 84 H δομική τους ανομοιογένεια συνδέεται με λειτουργική ανομοιογένεια, ιδιαίτερα όσον αφορά την αγγειοδιασταλτική τους ικανότητα και τις επιδράσεις στη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και στο ερεθισματαγωγό του σύστημα (πίνακας 3.1) Οι CCBs ασκούν διαφορετική λειτουργική επίδραση, χάρη στην ξεχωριστή τους βιοφυσική. Επιπλέον, η αλληλεπίδρασή τους με τον δίαυλο είναι ανάλογη της δομικής τους προσαρμογής. Οι δίαυλοι ιόντων ασβεστίου, που βρίσκονται στις λείες μυϊκές ίνες των αγγειακών τοιχωμάτων, στο μυοκάρδιο, στο φλεβόκομβο, στον κολποκοιλιακό κόμβο και σε άλλους ιστούς με αγωγιμότητα/αυτοδιεγερσιμότητα, έχουν υψηλή ευαισθησία στη δράση των αποκλειστών του L τύπου διαύλων ασβεστίου, ενώ οι παρόμοιοι δίαυλοι στους σκελετικούς μύς δεν είναι ευαίσθητοι στη δράση των CCBs. Η διλτιαζέμη και η βεραπαμίλη προκαλούν αποκλεισμό εξαρτώμενο από την ταχύτητα, ενώ οι διϋδροπυριδίνες ασκούν ισχυρό δυναμικοεξαρτώμενο αποκλεισμό προκαλούμενο από παρατεταμένη αποπόλωση. 57 Οι 55

56 διαφορές μεταξύ των CCBs, επίσης, διέπονται από την υπομονάδα του L-τύπου διαύλου και την αλληλεπίδρασή του με τον αποκλειστή. Πίνακας 3.1. Δράση των αποκλειστών διαύλων ασβεστίου 84 Αμλοδιπίνη Βεραπαμίλη Νιφεδιπίνη Διλτιαζέμη Καρδιακή συχνότητα / N Φλεβοκομβική μεταβίβαση N N Κολποκοιλιακή μεταβίβαση N N Συσταλτικότητα μυοκαρδίου / N / N Νευρο-ορμονική ενεργοποίηση / N Αγγειακή διαστολή Στεφανιαία ροή αίματος ( ) αύξηση, ( ) μείωση, (N) χωρίς επίδραση Η εξαρτώμενη από την κατάσταση του διαύλου δράση των αποκλειστών βασίζεται στη διαφορετική τους συγγένεια με τον υποδοχέα, όταν ο δίαυλος βρίσκεται σε μία από τις τρεις βασικές λειτουργικές καταστάσεις: 85 (α) κλειστός, (β) ανοιχτός, (γ) απενεργοποιημένος. Οι φαινυλαλκυλαμίνες, με κυριότερο εκπρόσωπο τη βεραπαμίλη, παρουσιάζουν μεγάλη συγγένεια με την α 1 -υπομονάδα των L-τύπου διαύλων ασβεστίου. Το σημείο σύνδεσής τους βρίσκεται στην ενδοκυττάρια πλευρά του διαύλου και έτσι αποκλείουν ταχύτερα τους διαύλους, όταν οι τελευταίοι είναι ανοικτοί. Οι διϋδροπυριδίνες ενώνονται με τον υποδοχέα τους στην εξωκυττάρια επιφάνεια του διαύλου, ενώ το σημείο σύνδεσης των βενζοθειαζεπινών ευρίσκεται πλησιέστερα στο αντίστοιχο της βεραπαμίλης. 86,87 Οι CCBs διαφέρουν επίσης, ανάλογα με τη διάρκεια δράσης τους. Στην πρώτη γενιά αυτών των αποκλειστών ανήκουν η διλτιαζέμη, η νιφεδιπίνη και η βεραπαμίλη, οι οποίες είναι ουσίες με μικρή διάρκεια δράσης και χρόνο ημίσιας ζωής από 1,5 έως 7 ώρες. Χορηγούνται για θεραπευτικά αποτελέσματα κάθε 6 ή 8 ώρες και τα επίπεδα στο πλάσμα παρουσιάζουν μεγάλες αποκλίσεις, σε αντίθεση με τους CCBs μεγάλης διάρκειας δράσης. Οι τελευταίοι έχουν χρόνο ημίσειας ζωής 35 έως 45 ώρες και μπορούν να χορηγηθούν μόνο μία φορά την 56

57 ημέρα. Σ αυτούς υπάγονται η αμλοδιπίνη, σκευάσματα νιφεδιπίνης για γαστρεντερική απορρόφηση και μορφές βεραπαμίλης με βραδεία απελευθέρωση Διλτιαζέμη Η υδροχλωρική διλτιαζέμη (Diltiazem HCl) είναι πρώτης γενιάς αποκλειστής των βραδέων διαύλων ασβεστίου και ανήκει στην ομάδα των βενζοθειαζεπινών. Για παρεντερική (ενδοφλέβια) χορήγηση παράγεται υπό τη μορφή μικροκρυσταλλικής λιπόφιλης σκόνης Χημική δομή Η διλτιαζέμη έχει την εξής χημική δομή και ονομασία: 1,5-Benzothiazepin-4(5H)-one,3-(acetyloxy)-5[2-(dimethylamino)ethyl]-2,-3-dihydro-2(4-methoxyphenyl), mono-hydrochloride, (+)-cis. (Υδροχλωρική cis (+) ακετυλόξυ-3(διμεθυλάμινο-2αίθυλο)-5-(μεθόξυ-4-φαίνυλο)-2 δίϋδρο-2,3 (5Η)-βενζοθειαζέπινο-1,5 one-4) Στοιχειά φαρμακοκινητικής Η σπουδαιότητα των CCBs έγκειται τόσο στις ηλεκτροφυσιολογικές τους ιδιότητες, όσο και στην επίδρασή τους στο κυκλοφορικό σύστημα, πράγματα τα οποία καθορίζουν τη δυνητικά θεραπευτική ή τοξική τους δράση. Η διλτιαζέμη, αλλά και οι υπόλοιποι CCBs χορηγούνται ευρέως για τη θεραπεία των διαφόρων τύπων στηθάγχης. Παρόλο που έχουν διαφορετικές χημικές δομές, η διλτιαζέμη, η βεραπαμίλη και η νιφεδιπίνη έχουν παρόμοια χαρακτηριστικά. Είναι έντονα λιποφιλικές ουσίες με μεγάλο όγκο κατανομής. Αποβάλλονται κυρίως μέσω του μεταβολισμού τους και υποβάλλονται εκτενώς σε απομάκρυνση μέσω της πρώτης διόδου (first-pass extraction). Έχουν ξεχωριστά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά, τα 57

58 οποία προκύπτουν από τις τελείως ανόμοιες δομές τους. Για παράδειγμα, η διλτιαζέμη και η βεραπαμίλη μεταβολίζονται σε ενεργούς μεταβολίτες και η επανειλημμένη χορήγηση επηρεάζει το φαρμακοκινητικό προφίλ της βεραπαμίλης, αλλά όχι αυτό της διλτιαζέμης, ούτε της νιφεδιπίνης. Η απορρόφηση, η κατανομή και η απέκκριση των τριών φαρμάκων επηρεάζεται σε διαφορετικό βαθμό από την ηλικία του ασθενούς και την κλινική του κατάσταση. 88 Σημαντική είναι η αλληλεπίδρασή τους με άλλα φάρμακα και ιδιαίτερα με αυτά που έχουν δράση στο καρδιαγγειακό σύστημα. Ο θεραπευτικός τους δείκτης έχει ευρέα όρια και γι αυτό η χορήγησή τους γίνεται με ασφάλεια και χωρίς ανάγκη στενής παρακολούθησης, γεγονότος το οποίο από την άλλη θα μπορούσε να προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία σε ιδιαίτερες παθολογικές καταστάσεις. Η διλτιαζέμη είναι παράγωγο της βενζοθειαζεπίνης και αρχικά δοκιμάστηκε στην Ιαπωνία. 89 Η απορρόφησή της, μετά από του στόματος χορήγηση, ποικίλλει και είναι έως και 90% από το έντερο, ενώ μετά από ενδοφλέβια χορήγηση όλη η ποσότητα του φαρμάκου είναι διαθέσιμη για κατανομή στους ιστούς στόχους. Συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 80-85% και η κατανομή της από το κεντρικό διαμέρισμα (ο όγκος του κυκλοφορούντος αίματος) προς τα περιφερικά διαμερίσματα (οι ιστοί στόχοι), συμβαίνει με διαφορετικές ταχύτητες, οι οποίες καθορίζουν τον χρόνο που απαιτείται για τη συσσώρευση του φαρμακου σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στον τόπο δράσης του. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε πειραματόζωα, η συγκέντρωσή της στο αίμα μειώνεται ταχέως και πέντε λεπτά μετά τη χορήγηση από του στόματος ή ενδοφλεβίως τα όργανα κατατάσσονται, σε συνάρτηση με τη συγκέντρωση της διλτιαζέμης, ως ακολούθως: ήπαρ > νεφροί > πνεύμονας > σπλήνας> καρδιά > εγκέφαλος. 90 Ο μεταβολισμός της διλτιαζέμης στα διαφορετικά ζωικά είδη γίνεται από το σύστημα του κυτοχρώματος P450 στο ήπαρ, κυρίως μέσω της αποακετυλίωσης. Συνεπώς, το φαινόμενο της πρώτης διόδου κατέχει σημαντικό ρόλο στη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου. 88 Η διλτιαζέμη αποακετυλιώνεται εκτενώς στο ήπαρ προς δεακετυλοδιλτιαζέμη που έχει το 40% της δραστικότητας της μητρικής ουσίας και οδηγεί σε συσσώρευση σε χρόνια θεραπεία. Οι Smith και συν., 91 μετά από εξέταση των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων της διλτιαζέμης χορηγούμενης ενδοφλεβίως και από του στόματος, σε 8 υγιείς εθελοντές, βρήκαν παρόμοιο χρόνο ημιζωής, 3,7 και 4,5 ώρες αντίστοιχα. Επιπλέον, μετά από επανειλημμένη λήψη διλτιαζέμης από του στόματος παρατήρησαν συσσώρευση τόσο της αμετάβλητης, όσο και της αποακετυλιωμένης μορφής, όπως και δικόρυφη κυματομορφή της συγκέντρωσης της 58

59 διλτιαζέμης στο πλάσμα σε συσχέτιση με τον χρόνο, γεγονός το οποίο υποδηλώνει τη συμμετοχή του εντεροηπατικού κύκλου. Ειδικού ενδιαφέροντος αποτελεί η διαπίστωσή τους ότι μετά από μία αρχική per os δόση η βιοδιαθεσιμότητα της διλτιαζέμης, η οποία υπολογίζεται σε περίπου 38%, αυξάνεται έως και 90% στις περιπτώσεις συστηματικής χορήγησης χωρίς αλλαγές στο χρόνο ημιζωής απέκκρισης, γεγονός το οποίο αποδίδεται στον πιθανό κορεσμό της οδού της απέκκρισης. Μία παρόμοια εργασία εξετάζει μόνο την εφ άπαξ ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση της διλτιαζέμης, όπου διαπιστώνεται ίδιος χρόνος ημιζωής και για τις δύο περιπτώσεις, πε-ρίπου 3,1 ώρες. 88 Όμως, η βιοδιαθεσιμότητα που κατάγράφεται ποικίλλει από 24% έως 74% και συνδέεται με τη διαφορετική πρώτη διόδο του φαρμάκου, ανάλογα με τον τρόπο χορήγησης. Όπως ήδη αναφέραμε, 80% της διλτιαζέμης δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, ανεξαρτήτως της συγκέντρωσής της, η οποία εξαρτάται από τις αιμοδυναμικές και ηλεκτροφυσιολογικές ιδιότητες του φαρμάκου, ενώ η κάθαρσή της είναι κυρίως μεταβολική. Απεκκρίνεται σε ποσοστό 65 % από το γαστεντερικό σωλήνα και 35% από τους νεφρούς. Η αλληλεπίδραση των CCBs με άλλα φάρμακα και ιδιαίτερα με τους β-αδρενεργικούς αποκλειστές, έχει ερευνηθεί εκτενώς. Παρά την πολυσύνθετη φαρμακοκινητική απάντηση που ακολουθεί τη χορήγηση των CCBs μαζί με β-αδρενεργικούς αποκλειστές, φαίνεται καθαρά ότι η κατάργηση της συμπαθητικής χρονότροπης και ινότροπης επίδρασης στο μυοκάρδιο μπορεί να επιτρέψει την εκδήλωση ανεπιθύμητων αντιδράσεων των αποκλειστών διαύλων ασβεστίου. 92 Ωστόσο, ο συνδυασμός αυτός χρησιμοποιείται συχνά και δεν φαίνεται να προκαλεί σημαντικό κίνδυνο επιπλοκών, με εξαίρεση τις περιπτώσεις τελικού σταδίου καρδιακής ανεπάρκειας, όπου οι CCBs δεν έχουν προστατευτική δράση. 84,93 Επίσης, η διλτιαζέμη μπορεί να προκαλέσει μείωση της νεφρικής κάθαρσης και αύξηση των επιπέδων του πλάσματος της διγοξίνης, με επακόλουθη πρόκληση τοξικότητας από τις καρδιακές γλυκοσίδες. 94 Η σιμετιδίνη, η οποία έχει έντονη επίδραση τόσο στην ηπατική ροή αίματος, όσο και στα συστήματα ενζύμων εμπλεκομένων στο μεταβολισμό των φαρμάκων, αναμένεται ότι αλλάζει την απέκκριση των CCBs, επειδή ο κάθε αποκλειστής ασβεστίου υποβάλλεται ξεχωριστά σε ενδοηπατοκυτταρική δέσμευση. Η σπουδαιότητα της άθικτης ηπατικής λειτουργείας και αιμάτωσης έχει προκύψει από φαρμακοκινητικές μελέτες, οι οποίες συμφωνούν στο ότι οι CCBs πρέπει να χορηγούνται με μεγάλη κλινική προσοχή στους πάσχοντες από δυσλειτουργία του ήπατος

60 Δεν σημειώνονται αλληλεπιδράσεις με τη θειοπεντάλη, τη φαιντανύλη, ούτε με τη δροπεριδόλη, ενώ φαίνεται ότι η διλτιαζέμη μειώνει τις ανάγκες σε αλοθάνιο. Πειραματικές μελέτες σε σκύλους και χοίρους έχουν δείξει ότι η διλτιαζέμη έχει τη δυνατότητα να τροποποιήσει τη δράση του ισοφλουρανίου στο μυοκάρδιο. 95 Σε σταθερές συγκεντρώσεις της διλτιαζέμης στο πλάσμα, η χορήγηση του ισοφλουρανίου προκαλεί δοσοεξαρτώμενη μείωση στην πάχυνση των τμημάτων του μυοκαρδίου με ταυτόχρονη ελάττωση του όγκου παλμού χωρίς αλλαγές στο προφορτίο της αριστεράς, ούτε της δεξιάς καρδιάς. Συγχρόνως, σημειώνεται μικρή μείωση του μεταφορτίου των δύο καρδιακών κοιλοτήτων, η οποία συμβαδίζει με ήπια καταστολή του μυοκαρδίου. Σε υψηλότερες συγκεντρώσεις του πτητικού αναισθητικού (1.3± 0.2%), σε κάποια από τα πειραματόζωα, έχει καταγραφεί ασυστολία διάρκειας έως και 12 δευτερολέπτων και μεταγενέστερα, διαλείπων κομβικός ρυθμός εκ διαφυγής ή φλεβοκομβικός ρυθμός. 95 Η διλτιαζέμη αναστέλλει τη λειτουργία του ενζύμου CYP3A, ενισχύοντας έτσι σημαντικά την καταπραϋντική δράση των βενζοδιαζεπινών και συγκεκριμένα της διαζεπάμης και της τριαζολάμης. Όταν συγχορηγείται, αυξάνει σημαντικά τις καμπύλες συγκέντρωσης του πλάσματος στο χρόνο, τόσο για τη διαζεπάμη, 96 όσο και για την τριαζολάμη, 97 παρατείνοντας τον χρόνο ημιζωής της απέκκρισής τους και συνεπώς τη δράση τους. Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η διλτιαζέμη διπλασιάζει την ισχύ του νευρομυϊκού αποκλεισμού προκαλομένου από τη d-τουβοκουραρίνη, τη γαλλαμίνη και το πανκουρόνιο μέσω παρεμπόδισης της εισροής ασβεστίου και απελευθέρωσης ακετυλοχολίνης από τις τελικές προσυναπτικές νευρικές ίνες. 98 Συνεπώς, η διλτιαζέμη ισχυροποιεί τις ενέργειες των μη αποπολωτικών μυοχαλαρωτικών και όταν συγχορηγείται, επιβραδύνει την αναστροφή τους, χωρίς να επηρεάζει τη δράση της νεοστιγμίνης, ούτε του εδροφόνιου, στη νευρομυϊκή σύναψη Μηχανισμός δράσης Οι θεραπευτικές ιδιότητες των αποκλειστών διαύλων ασβεστίου αποδίδονται στην ειδική τους κυτταρική δράση και, συγκεκριμένα, στην εκλεκτική αναστολή της ενδοκυττάριας εισροής των Ca 2+ στο μυοκάρδιο και στους λείους μυς του αγγειακού τοιχώματος, με αποτέλεσμα την ελάττωση της συσταλτικότητας αυτών των ιστών. Η διλτιαζέμη αναστέλλει τη διαμεμβρανική εισροή των ιόντων ασβεστίου διαμέσου των L-τύπου βραδέων διαύλων ασβεστίου κατά τη διάρκεια της αποπόλωσης, χωρίς να επηρεάζει σημαντικά τη διακίνηση των ιόντων νατρίου διαμέσου των ταχέων διαύλων. Αυτό έχει ως 60

61 αποτέλεσμα την ελάττωση της αποδέσμευσης του ασβεστίου από τις ενδοκυττάριες αποθήκες και συνεπώς, την ελάττωση της ενδοκυττάριας διαθεσιμότητας ελευθέρων ιόντων ασβεστίου, χωρίς αλλαγή της ολικής συγκέντρωσης του ασβεστίου στο πλάσμα. Η μείωση της ποσότητας του διαθέσιμου ασβεστίου προκαλεί μείωση στις γέφυρες ακτίνης-μυοσίνης. Συνεπώς, ελαττώνεται η τάση που δημιουργείται, όπως και η δραστηριότητα της ATPάσης της μυοσίνης, η οποία προμηθεύει την απαιτούμενη για τη διαδικασία της συστολής ενέργεια. Έπεται η μείωση του καρδιακού ινοτροπισμού, καθώς και η χάλαση του λείου μυός του αγγείου και η αγγειοδιαστολή του. Η διλτιαζέμη αποκλείει τους διαύλους όταν αυτοί είναι ανοιχτοί ή απενεργοποιημένοι. Ξεχωρίζει ως αποκλειστής διαύλων ασβεστίου με τη μοναδική του ανασταλτική δράση που ασκεί στην ανταλλαγή νατρίου/ασβεστίου στο μιτοχόνδριο του κυττάρου. Επιπλέον, υπάρχουν δεδομένα για την ύπαρξη ειδικών για τη διλτιαζέμη υποδοχέων στο ενδοθήλιο. 56 Την τελευταία δεκαετία υπάρχουν αναφορές για τη δράση της διλτιαζέμης ως ανταγωνιστού της σεροτονίνης (5-Hydroxytryptamine, 5ΗΤ) και της ακετυλοχολίνης 99 με μικτή ανταγωνιστική και μη ανταγωνιστική δράση στους υποδοχείς της σεροτονίνης 100 Ενδιαφέρον παρουσιάζουν αυτές οι ανακαλύψεις, δεδομένου ότι η σεροτονίνη είναι σημαντικός μεσολαβητής για τη σύσπαση των αγγείων. Επομένως, παρά τη μεγάλη πρόοδο στην κατανόηση των L-τύπου διαύλων ασβεστίου, υπολείπεται ακόμη να διευκρινιστούν οι διαφορετικοί υποδοχείς των αποκλειστών διαύλων ασβεστίου και οι μηχανισμοί δράσης τους. Στα ενδοθηλιακά κύτταρα των στεφανιαίων αρτηριών, οι βενζοθειαζεπίνες άμεσα ενισχύουν την παραγωγή του ΝΟ από την αργινίνη μέσω της cnos. Συνεπώς, η δράση τους στη στεφανιαία και στη συστηματική κυκλοφορία οφείλεται εν μέρει στην ευαισθητοποίηση του συστήματος του ΝΟ. Από μελέτες in vitro 101 και in vivo 102 προκύπτει, ότι οι διϋδροπυριδίνες και οι βενζοθειαζεπίνες οφείλουν την αγγειοδιασταλτική τους δράση όχι μόνο στην αναστολή της ενδοκυττάριας εισόδου των ιόντων ασβεστίου, αλλά και στην ενίσχυση της παραγωγής τού ΝΟ από το ενδοθήλιο. Συγκεκριμένα, οι Ding και συν. 101 επώασαν για 24 ώρες καλλιεργημένα ανθρώπινα κύτταρα από ενδοθήλιο της στεφανιαίας αρτηρίας σε αντίστοιχα διαλύματα νιφεδιπίνης, διλτιαζέμης ή βεραπαμίλης με διαφορετικές συγκεντρώσεις και συνέκριναν τις επιδράσεις τους στην ενδοθηλιακή παραγωγή του ΝΟ. Διαπίστωσαν στατιστικά σημαντική δοσοεξαρτώμενη αύξηση της παραγωγής ΝΟ στην ομάδα της νιφεδιπίνης (p<0,01) και της διλτιαζέμης (p<0,001) και συνεπέραναν, ότι οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου από τις ομάδες των διϋδροπυριδινών και βενζοθειαζεπινών, αλλά όχι της φαινυλαλκυλαμίνης, επάγουν το enos στα ενδοθηλιακά κύτταρα και στη συνέχεια αυξάνουν 61

62 την παραγωγή ΝΟ από το ενδοθήλιο, κάτι στο οποίο οι υπό διερεύνηση παράγοντες (νιφεδιπίνη και διλτιαζέμη), οφείλουν τις διαφορετικές τους βιολογικές ιδιότητες Κλινική φαρμακολογία Οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου έχουν μη αμφισβητούμενο ρόλο, ως φαρμακευτικοί παράγοντες για την αντιμετώπιση διαφόρων καρδιαγγειακών παθήσεων. Συγκεκριμένα, της ιδιοπαθούς υπέρτασης, της στηθάγχης, ορισμένων καρδιακών αρρυθμιών, ενώ έχουν χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά και για την αντιμετώπιση της χρόνιας πνευμονικής υπέρτασης Οι λόγοι που δικαιολογούν τη χρήση τους στο καρδιαγγειακό σύστημα απορρέουν από τον ρόλο του ασβεστίου στη μεταβίβαση πληροφοριών, ως αγγελιοφόρου της σύζευξης ανάμεσα στο εξωκυττάριο ερέθισμα και στο ενδοκυττάριο περιβάλλον Αντιϋπερτασική δράση Επειδή ο L τύπου δίαυλος είναι ο κυρίαρχος τύπος διαύλων ασβεστίου στα αγγειακά κύτταρα, ο κεντρικός θεραπευτικός στόχος στην υπέρταση είναι η μείωση της ενδοκυττάριας εισροής ασβεστίου και η πρόληψη της ενδοκυττάριας υπερφόρτωσης με ασβέστιο. 85 Η διλτιαζέμη επιτυγχάνει την αντιϋπερτασική της δράση, πρωτίστως, μέσω χάλασης των λείων μυϊκών ινών στα αγγειακά τοιχώματα, με επακόλουθη μείωση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων. Είναι αποτελεσματική στη μείωση τόσο της συστολικής, όσο και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης. 108 Το μέγεθος της ελάττωσης της αρτηριακής πίεσης σχετίζεται με τον βαθμό υπέρτασης. Έτσι, στα υπερτασικά άτομα η αντιϋπερτασική της δράση είναι έντονη, ενώ στους νορμοτασικούς προκαλείται μόνο μία μέτρια πτώση της αρτηριακής πίεσης. Ενδιαφέρον παρουσιάζουν και οι αναφορές για τη χρήση των αποκλειστών διαύλων ασβεστίου στη φάση της άμεσης λαρυγγοσκόπησης και της ενδοτραχειακής διασωλήνωσης. Σύμφωνα με τους ερευνητές, η νικαρδιπίνη και η διλτιαζέμη, όταν χορηγούνται σ αυτές τις φάσεις, είναι αποτελεσματικές και μειώνουν τα αντανακλαστικά πίεσης του αεραγωγού, εξασφαλίζοντας έτσι αιμοδυναμική σταθερότητα, η οποία είναι μεγαλύτερη για τη διλτιαζέμη, ειδικά όταν αφορά τους υπερτασικούς ασθενείς Αντιστηθαγχική δράση Η χρήση της διλτιαζέμης ως αντιστηθαγχικού παράγοντα οφείλεται στη δράση που ασκεί στην προσφορά και στην κατανάλωση οξυγόνου στο μυοκάρδιο. Όπως όλοι οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, η υδροχλωρική διλτιαζέμη προκαλεί αγγειοδιαστολή στη 62

63 στεφανιαία κυκλοφορία και έτσι, αυξάνει την προσφορά οξυγόνου στο μυοικάρδιο. Επιπλέον, ελαττώνει τον καρδιακό ρυθμό και τον ινοτροπισμό του καρδιακού μυός, με τελικό αποτέλεσμα τη μείωση της κατανάλωσης οξυγόνου από το μυοκάρδιο. 110,111 Η διλτιαζέμη είναι ισχυρός διαστολέας τόσο των επι- όσο και των υπενδο-καρδιακών στεφανιαίων αρτηριών και μπορεί να λύσει τον αυτόματο, αλλά και τον προκαλούμενο από την εργονοβίνη σπασμό των στεφανιαίων αρτηριών. Γι αυτό και χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση του σπασμού των στεφανιαίων αρτηριών, σε καταστάσεις ασταθούς στηθάγχης Prinzmetal. Η διλτιαζέμη παρεμβαίνει στο βραδύ αποπολωτικό ρεύμα προς το εσωτερικό της μεμβράνης των διεγέρσιμων ιστών, προκαλεί αποσύζευξη της διέγερσης/σύσπασης στους διάφορους ιστούς του μυοκαρδίου, χωρίς αλλαγές στη διαμόρφωση του δυναμικού ενεργείας. Η διλτιαζέμη προκαλεί χάλαση των λείων μυών των στεφανιαίων αγγείων και διαστολή των μικρών και μεγάλων στεφανιαίων αρτηριών σε φαρμακευτικά επίπεδα, που συνδέονται με ελάχιστη ή καθόλου αρνητική ινότροπη δράση. 112 Η προκαλούμενη αύξηση της αιματικής ροής στα στεφανιαία παρατηρείται τόσο σε καταστάσεις ισχαιμίας, όσο και σε φυσιολογικές συνθήκες, συνοδεύεται από δοσοεξαρτώμενη μείωση της συστηματικής αρτηριακής πίεσης και ελάττωση των συστηματικών αγγειακών αντιστάσεων Αντιαρρυθμική δράση Στα κύτταρα του φλεβοκόμβου και του κολποκοιλιακού κόμβου, όπου οι δίαυλοι ιόντων νατρίου απουσιάζουν ή βρίσκονται σε μη λειτουργική κατάσταση, το ρεύμα προς το εσωτερικό της μεμβράνης, το οποίο μεταφέρεται από τους διαύλους ασβεστίου, είναι εξ ολοκλήρου υπεύθυνο για τη δημιουργία του δυναμικού ενεργείας. Από ηλεκτροφυσιολογικής απόψεως, η παρεμπόδιση της εισόδου των ιόντων ασβεστίου μεταβάλλει κυρίως τις ιδιότητες των κυττάρων του ερεθισματαγωγού συστήματος, ιδίως αυτών του φλεβοκόμβου και του κολποκοιλιακού κόμβου. Οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου μεταβάλλουν ελάχιστα τις ηλεκτροφυσιολογικές ιδιότητες των κυττάρων με ταχύ δυναμικό ενεργείας, όπως αυτών των καρδιακών κοιλοτήτων και του συστήματος His-Purkinje. Αντίθετα, επηρεάζουν την πορεία των βραδέων δυναμικών ενεργείας, ειδικά στη φάση 4, εξασθενώντας το εύρος και την ταχύτητα ανόδου αυτών των δυναμικών. Έτσι, ελαττώνουν τον αυτοματισμό, ιδίως στο επίπεδο του φλεβοκόμβου και επιβραδύνουν την αγωγιμότητα, γεγονός το οποίο εξηγεί την αρνητική τους χρονότροπη και δρομότροπη δράση. Ο μηχανισμός αυτός είναι υπεύθυνος για τις ευεργετικές δράσεις της διλτιαζέμης σε καρδιακές αρρυθμίες που οφείλονται σε φαινόμενα επανεισόδου και κυρίως εκείνων που αφορούν στον κολποκοιλιακό κόμβο. 113,114 Επιπλέον, η 63

64 διλτιαζέμη μπορεί να προλάβει ή να μειώσει τις διαταραχές ρυθμού που οφείλονται σε καρδιακή ισχαιμία λόγω της αντι-ισχαιμικής της δράσης μέσω πρόληψης του σπασμού των στεφανιαίων αρτηριών και μείωσης της κυτταρικής βλάβης από ισχαιμία Αντιφλεγμονώδης δράση Ενδιαφέρον παρουσιάζουν και σχετικά πρόσφατες μελέτες, οι οποίες αναφέρονται στην αντιφλεγμονώδη δράση της διλτιαζέμης Η in vitro φαρμακολογική έρευνα έχει δείξει ότι οι CCBs δρουν ως αντιοξειδωτικοί παράγοντες Ακόμα δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως ο μηχανισμός με τον οποίον οι διϋδροπυριδίνες και οι βενζοθειαζεπίνες επάγουν in vitro την cnos, δεδομένου ότι έως τώρα δεν έχει διαπιστωθεί η ύπαρξη των διαύλων ασβεστίου L-τύπου στα κύτταρα του ενδοθηλίου. 116, 118,121,122 Αυτός ο μηχανισμός μπορεί να οφείλεται στην αντιοξειδωτική δράση των αποκλειστών διαύλων ασβεστίου και επιπλέον, στην προκαλούμενη αύξηση της παραγωγής του ΝΟ από το ενδοθήλιο, η οποία συμβάλλει στην αγγειοδιασταλτική, αλλά και στην αντιθρομβωτική, αντιμιτωτική και αντιαθηρωματική ιδιότητα αυτών των αποκλειστών Η διλτιαζέμη έχει ευρεία κλινική χρήση. Εκτός από την αγγειοδιασταλτική της δράση, σήμερα είναι καλά τεκμηριωμένες και οι ποικίλες βιολογικές και μεταβολικές της ιδιότητες. Για παράδειγμα, σε μοντέλα πειραματοζώων η διλτιαζέμη έχει δράση που σχετίζεται με την προστασία του μυοκαρδίου, του ήπατος και του νωτιαίου μυελού από βλάβη επαναιμάτωσης μετά από ισχαιμία. 117, Σε μελέτες όπου εξετάστηκε με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο το προσβεβλημένο από επαναιμάτωση μετά από ισχαιμία μυοκάρδιο ποντικών, διαπιστώθηκε ότι η διλτιαζέμη αποτρέπει την ενδοκυττάρια υπερφόρτωση με ασβέστιο, εξασφαλίζει την ακεραιότητα των μιτοχονδρίων και των λιπιδίων της μεμβράνης. Έτσι, προστατεύει τα κύτταρα από την τοξική δράση των ελευθέρων ριζών οξυγόνου. Επιπλέον, διατηρεί τους δεσμούς υψηλής ενέργειας και τη φυσιολογική διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης. 125,127 Επίσης, έχει διαπιστωθεί ότι η διλτιαζέμη προστατεύει τα ηπατοκύτταρα σε καταστάσεις επαναιμάτωσης μετά από ισχαιμία 117 και έχει αντιφλεγμονώδη δράση Δράση της διλτιαζέμης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Όσον αφορά τη χρήση της διλτιαζέμης σε καταστάσεις καρδιακής ανεπάρκειας, οι γνώμες διίστανται. Ευρέως αποδεκτή είναι η γνώση ότι η χρήση της μπορεί να προκαλέσει επίταση των συμπτωμάτων, λόγω αρνητικής ινότροπης και χρονότροπης δράσης στο μυοκάρδιο. Όμως, υπάρχει και η άποψη ότι η ενδοφλέβια χορήγηση της διλτιαζέμης, στα 64

65 μέγιστα επιτρεπόμενα θεραπευτικά όρια, προκαλεί εμμένουσα βελτίωση στη σφαιρική λειτουργία της αριστερής καρδιάς σε ασθενείς με σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. 112 Αναφέρεται μάλιστα, ότι οι προσδιοριστικοί για την οξυγόνωση του μυοκαρδίου παράγοντες επηρεάζονται θετικά, χωρίς ταυτόχρονη εμφάνιση συμπτωμάτων που συνδέονται με την αρνητική ινότροπη δράση της διλτιαζέμης. 112 Τα τελευταία χρόνια, επανεξετάζεται η επίδραση της διλτιαζέμης στο υπερτροφικό μυοκάρδιο και εντατικοποιείται η έρευνα σ αυτόν τον τομέα. Ενδιαφέρον παρουσιάζει μία πειραματική μελέτη των Westermann και συν. 128 σύμφωνα με την οποία η διλτιαζέμη μπορεί να αποτρέψει την εξέλιξη της διαστολικής δυσλειτουργίας από αυξημένη ενδοτοιχωματική τάση στην αριστερή κοιλία, έτσι ώστε να είναι χρήσιμη στη θεραπεία της κληρονομικής υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας και στην πρόληψη του αιφνιδίου θανάτου εξ αυτής Διλτιαζέμη στην πνευμονική υπέρταση Η σοβαρότερη καρδιαγγειακή επιπλοκή της χρόνιας πνευμονικής υπέρτασης είναι η ανάπτυξη δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας, η οποία αποτελεί ένα από τα κυριότερα αίτια για την υψηλή θνητότητα αυτών των ασθενών. Η σημαντική ανακάλυψη, ότι η βαρύτητα της πνευμονικής υπέρτασης επιπρόσθετα επιδεινώνεται από διαφορετικού βαθμού αναστρέψιμη σύσπαση των αρτηριών στην πνευμονική κυκλοφορία, έχει οδηγήσει στη χρήση των αγγειοδιασταλτικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των διαφόρων μορφών αυτής της παθολογικής οντότητας. Τη δεκαετία του 1980, η χρήση της διλτιαζέμης και των υπολοίπων ανταγωνιστών των διαύλων ασβεστίου για την αντιμετώπιση της χρόνιας PH απετέλεσε μία επαναστατική και πολλά υποσχόμενη νέα αιτιολογική θεραπευτική προσέγγιση των διαφορετικών μορφών της πάθησης. Η δυνητική ωφελιμότητα της χρήσης των CCBs για την θεραπεία της PH βασίζεται στον κεντρικό ρόλο του ασβεστίου στην παθογένεια της αγγειοσύσπασης στην πνευμονική κυκλοφορία. Οι μελέτες σε πειραματόζωα με χρόνια υποξική PH δείχνουν ότι η υποξία προκαλεί μετακίνηση του ασβεστίου από τον έξω- προς τον ενδο-κυττάριο χώρο, 129 με συνέπεια τη σύσπαση των PVSMC. Σε αντίθεση με τις επιδράσεις των υπολοίπων αγγειοδιασταλτικών παραγόντων, η δράση των CCBs σκοπεύει αποκλειστικά στη μείωση της ενδοκυττάριας δεξαμενής ασβεστίου. Η περαιτέρω έρευνα αποδεικνύει ότι η χαμηλή πίεση του οξυγόνου στον κυψελιδικό αέρα (P A O 2 ) προκαλεί άμεσα έντονη υπερτασική αντίδραση, 24 η οποία σταματάει μετά τη χορήγηση ενός αποκλειστή διαύλων ασβεστίου 103 και ανοίγει το 65

66 δρόμο για τη χρήση της διλτιαζέμης σε ασθενείς με υποξική PH συνεπεία ΧΑΠ (χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας). Παρά τα πρώτα ενθαρρυντικά αποτελέσματα, υπάρχει η ανησυχία για το ενδεχόμενο πρόκλησης σοβαρού βαθμού συστηματικής υποξυγοναιμίας, λόγω κατάργησης της HPV σε περιοχές με χαμηλό P A O 2, με ακόλουθη σημαντική αύξηση της φλεβικής πρόσμιξης. Υπάρχουν όμως βιβλιογραφικές αναφορές για την ευεργετική χορήγηση της διλτιαζέμης σε περιπτώσεις δευτεροπαθούς PH συνεπεία ΧΑΠ, 130,131 όπου πιθανώς μέσω βελτίωσης των συνθηκών λειτουργίας της δεξιάς καρδιάς - ελάττωσης του μεταφορτίου της και αύξησης της καρδιακής παροχής - εξασφαλίζει επαρκή προσφορά οξυγόνου στους ιστούς και έτσι αντισταθμίζει τις αρνητικές επιπτώσεις από την κατάργηση της HPV. 104 Επιπλέον, η διλτιαζέμη έχει χρησιμοποιηθεί επιτυχώς για την αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (IPAH), γνωστής παλαιότερα ως πρωτοπαθούς πνευμονικής υπέρτασης (PPH). 105,132 Θεωρητικά, το σοβαρότερο μειονέκτημα αυτής της θεραπείας προκύπτει από το γεγονός ότι τα περισσότερα φάρμακα με αγγειοδιασταλτική δράση προκαλούν μεγάλη διαστολή όχι μόνο στην πνευμονική, αλλά και στη συστηματική κυκλοφορία και απουσία αύξησης της καρδιακής παροχής (Cardiac Output, CO), μπορεί να προκαλέσει έως και κυκλοφορική καταπληξία, ενώ όταν συνδέεται με αύξηση της τελευταίας μπορεί να επιτείνει την πνευμονική υπέρταση. 132 Όμως, φαίνεται ότι οι CCBs αυξάνουν την CO, μειώνουν την πίεση και τις αγγειακές αντιστάσεις στην πνευμονική αρτηρία τόσο σε ηρεμία, όσο και στην κόπωση διατηρούν αυτό το αιμοδυναμικό προφίλ για χρονικά διαστήματα από 2 έως και 6 μήνες επιπλέον, βελτιώνουν τα συμπτώματα της δύσπνοιας και της δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας, όταν χορηγούνται μακροχρόνια. 132,133 Ενδιαφέρον παρουσιάζει και η αναφορά των Islam και συν., 134 οι οποίοι χορήγησαν διλτιαζέμη ως τελευταία θεραπευτική επιλογή σε 5 νεογνά με ανθεκτική PH στα πλαίσια πνευμονικής υποπλασίας, τα οποία προηγουμένως είχαν υποστηριχτεί με ECMO (Extracorporeal Membrane Oxygenation) χωρίς αποτελέσματα. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν μείωση του μεταφορτίου της δεξιάς καρδιάς και σημαντική ελάττωση της RVSP μετά την έναρξη της θεραπείας, στοιχεία τα οποία προέκυψαν από την υπερηχογραφική παρακολούθηση των νεογνών. Σύμφωνα με τα συμπεράσματά τους, στη συγκεκριμένη κλινική περίπτωση, η τιτλοποιημένη χορήγηση διλτιαζέμης με σκοπό τη μείωση των PVR, αλλά όχι των SVR, κατάφερε να εξασφαλίσει ικανοποιητικό αιμοδυναμικό προφίλ με εκλεκτική αγγειοδιασταλτική δράση στην πνευμονική κυκλοφορία και συνεπώς, μπορεί να χορηγηθεί με καλά αποτελέσματα ως θεραπεία εκλογής σε παρόμοιες καταστάσεις στα νεογνά

67 4. ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ (PH) 4.1. Γενικά Η σύγχρονη προσέγγιση για την ταξινόμηση της πνευμονικής υπέρτασης βασίζεται στον αιμοδυναμικό της ορισμό, σε συνδυασμό με την κλινική εικόνα και τα συναφή χαρακτηριστικά σημεία. Σύμφωνα με την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (World Health Organization, WHO), η PH ορίζεται ως αύξηση της μέσης πίεσης στην πνευμονική αρτηρία (PAP m ) > 25 mmhg σε ηρεμία και > 30 mmhg σε κόπωση. 135 Ο ορισμός αυτός ισχύει για όλες τις μορφές της πάθησης. Η ύπαρξη της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (PAH) απαιτεί επιπλέον φυσιολογικές πιέσεις πληρώσεως της αριστερής καρδιάς, δηλαδή φυσιολογική LVEDP και PAOP < 15 mmhg, όπως και απουσία χρόνιας συστηματικής πνευμονοπάθειας σοβαρού βαθμού ή θρομβοεμβολικής νόσου. 136 Σημαντική είναι η διαφοροποίηση της ομάδας παθήσεων, που συνδέονται με εκδήλωση PH από άλλα γνωστά αίτια που προκαλούν πνευμονική υπέρταση, όπως η χρόνια αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια ή η χρόνια πνευμονοπάθεια. Σύμφωνα με το παγκόσμιο συνέδριο για την PH το έτος 2003, η κλινική ταξινόμηση των καταστάσεων που συνδέονται με εμφάνιση πνευμονικής υπέρτασης τροποποιείται. Διαχωρίζονται πέντε μεγάλες ομάδες πνευμονικής υπέρτασης: 137 (α) ομάδα Ι - πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, (β) ομάδα ΙΙ - πνευμονική φλεβική υπέρταση, (γ) ομάδα ΙΙΙ - πνευμονική υπέρταση από χρόνια πνευμονοπάθεια ή υποξυγοναιμία, (δ) ομάδα ΙV - πνευμονική υπέρταση σε συνδυασμό με χρόνια θρομβοεμβολική νόσο, (ε) ομάδα V - πνευμονική υπέρταση από άλλες παθολογικές καταστάσεις, οι οποίες δεν αναφέρονται στις προηγούμενες ομάδες. 137 Επειδή η εξελισσόμενη PH είναι παθολογική οντότητα με σοβαρή επίπτωση στον άνθρωπο και εξίσου δύσκολη αντιμετώπιση, προκύπτει η ανάγκη για την επινόηση μίας λειτουργικής κατάταξης, έτσι ώστε να ομαδοποιηθούν οι ασθενείς ανάλογα με την κλινική τους εικόνα και να καταταγούν σε προγνωστικές για την έκβασή τους κατηγορίες. Αυτή η ταξινόμηση είναι γνωστή ως η λειτουργική κατάταξη της PH σύμφωνα με την WHO. 138 Έτσι, διαμορφώνονται τέσσερις κατηγορίες ασθενών με PH ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου, όπου στην κατηγορία Ι υπάγονται οι άρρωστοι με PH χωρίς κανένα περιορισμό των φυσικών τους δραστηριοτήτων, οι οποίοι κατά την κανονική άσκηση δεν παρουσιάζουν δύσπνοια, ούτε θωρακικό άλγος. Στην κατηγορία ΙV κατατάσσονται αυτοί με PH και αδυναμία εκτέλεσης της 67

68 παραμικρής φυσικής προσπάθειας άνευ παρουσίας συμπτωμάτων, οι οποίοι συνήθως έχουν κλινικά εκδηλωμένη δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια, εύκολη κόπωση και δύσπνοια ηρεμίας. 138 Οι κατηγορίες ΙΙ και ΙΙΙ αναφέρονται σε ασθενείς με ενδιάμεση βαρύτητα της νόσου. Γενικώς, η πρόγνωση της PH χειροτερεύει με την πρόοδο των εμφανιζομένων συμπτωμάτων και οι πάσχοντες, οι οποίοι παρουσιάζουν σοβαρή επιβάρυνση των ζωτικών τους λειτουργιών αυτοί της κατηγορίας ΙV κατά WHO - έχουν μέσο χρόνο επιβίωσης μόλις 6 μήνες. 139 Η παθοφυσιολογία της PH αναφέρεται σε πολυσύνθετους μηχανισμούς, οι οποίοι αποτελούν συνεχή στόχο της έρευνας και δεν είναι δυνατόν να συμπεριληφθούν αναλυτικά στην περιορισμένη έκθεση της παρούσης μελέτης. Σημαντικοί μηχανισμοί στην παθογένεια του συνδρόμου αποτελούν η συστηματική φλεγμονή και οι διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτό προκύπτει από το γεγονός, ότι η PH αναπτύσσεται συχνότερα σε άτομα, τα οποία παρουσιάζουν διάφορες αυτοάνοσες παθήσεις όπως σκληροδερμία, συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, αυτοάνοσες θυρεοειδοπάθειες και HIV λοιμώξεις. 140 Σημαντική και ξεχωριστή οντότητα παρουσιάζει η οξεία πνευμονική υπέρταση στα πλαίσια της συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης, η οποία εκδηλώνεται συνήθως ραγδαία και έχει υψηλή θνητότητα όταν συνδέεται με το σύνδρομο της πολυοργανικής ανεπάρκειας συνεπεία σήψης Μηχανισμοί διαμόρφωσης του αγγειακού τόνου στην πνευμονική υπέρταση Η αγγειοσύσπαση ως παθοφυσιολογικός μηχανισμός της πνευμονικής υπέρτασης Όπως ήδη αναφέρθηκε, η PH αποτελεί μία ετερογενή ομάδα παθήσεων η οποία χαρακτηρίζεται με εμμένουσα αυξημένη πίεση στην πνευμονική αρτηρία τόσο σε ηρεμία, όσο και σε προσπάθεια. Η ανάπτυξη διαφόρων γενετικών και μηχανικών μεθόδων, τα τελευταία χρόνια, έχει καταφέρει να εξακριβώσει τους πολύπλοκους μηχανισμούς πυροδότησης που εμπλέκονται στη παθοφυσιολογία της πνευμονικής υπέρτασης, με σκοπό την εφεύρεση νέων θεραπευτικών ουσιών. 141 Ωστόσο, η παθογένεια των περισσοτέρων μορφών πνευμονικής υπέρτασης παραμένει άγνωστη και δεν είναι σαφές εάν αυτές οι διαφορετικές μορφές μοιράζονται τους ίδιους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς. Ασχέτως με το αρχικό έναυσμα, πιστεύεται ότι τρεις είναι οι παθοφυσιολογικοί παράγοντες που συμβάλλουν στην αύξηση των αντιστάσεων στα πνευμονικά αγγεία που χαρακτηρίζει όλες τις μορφές πνευμονικής υπέρτασης. Οι παράγοντες αυτοί είναι: (α) η αγγειοσύσπαση, (β) η αναδιαμόρφωση των πνευμονικών αρτηριών, 68

69 ρόλο. 143 Όπως το ενδοθήλιο της συστηματικής κυκλοφορίας, έτσι και το ενδοθήλιο της (γ) η δημιουργία θρομβώσεων in situ. 142 Έτσι, η πνευμονική αγγειοσύσπαση, η οποία προκύπτει από πλεόνασμα των αγγειοσυσπαστικών παραγόντων ή από ελάττωση των αγγειοδιασταλτικών ουσιών, κατατάσσεται ως πρώιμο στοιχείο της διαδικασίας ανάπτυξης της πνευμονικής υπέρτασης και οι πρόσφατες ανακαλύψεις απονέμουν σ αυτόν τον παράγοντα κυρίαρχο παθοφυσιολογικό πνευμονικής κυκλοφορίας επηρεάζει σημαντικά τον αγγειακό τόνο και την αναδιαμόρφωση των αγγείων. 25,142 Ως γνωστόν, τα ενδοθηλιακά κύτταρα απελευθερώνουν πληθώρα αγγειοδραστικών ουσιών, ορισμένες από τις οποίες έχουν έντονη αγγειοδιασταλτική δράση, π.χ. το νιτρικό οξείδιο (ΝΟ), οι προστακυκλίνες (Prostacyclin, PGI 2 ) και ο υπερπολωτικός παράγοντας του ενδοθηλίου (EDHF), ενώ υπάρχουν και οι παράγοντες με έντονη αγγειοσυσπαστική δράση κυρίως η ενδοθηλίνη-1 (Endothelin-1, ΕΤ-1) 144 και η θρομβοξάνη Α 2 (Thromboxane A 2, ΤΧΑ 2 ). 145 Η ΕΤ-1, επιπλέον, μπορεί να προάγει τον πολλαπλασιασμό των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων (VSMC) 146, ενώ η ΤΧΑ 2 δρα και ως παράγοντας που προκαλεί τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. 147 Απελευθερώνονται επιπλέον παράγοντες, οι οποίοι επηρεάζουν την ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση των VSMC 25 και, επιπλέον, προκαλούν μείωση των μηχανισμών καταστολής της αιμοπεταλιακής συσσώρευσης, αλλά και του πολλαπλασιασμού των VSMC στο μέσω χιτώνα των αγγείων. 148 Επομένως, εκτός από τη δράση του ενδοθηλίου στη διαμόρφωση του αγγειακού τόνου στην πνευμονική κυκλοφορία, εμπλέκεται και πλειάδα παραγόντων που χρησιμοποιούν διαφορετικούς πυροδοτικούς μηχανισμούς και στοχεύουν σε ξεχωριστούς υποδοχείς στα VSMC Μοριακοί μηχανισμοί διαμόρφωσης του πνευμονικού αγγειακού τόνου Στη συστηματική και στην πνευμονική κυκλοφορία η σύσπαση καθορίζεται τελικώς από τη διαδικασία φωσφορυλίωσης/αποφωσφορυλίωσης της ελαφράς αλύσου της μυοσίνης (Myosin Light Chain, MLC). Μεσολαβητής της φωσφορυλίωσης είναι η εξαρτώμενη από το σύμπλεγμα Ca 2+ -καλμοδουλίνη (CaM)-MLC-κινάση, η οποία, με τη σειρά της, ενεργοποιείται από την ενδοκυττάρια συγκέντρωση των ιόντων ασβεστίου [Ca 2+ ] i. Συνεπώς, η [Ca 2+ ] i είναι ο βασικός «μηχανισμός σκανδάλη» (trigger) για τη σύσπαση στα πνευμονικά αγγεία. Τόσο η σύσπαση, όσο και η χάλαση των λείων μυϊκών κυττάρων είναι διαδικασίες, οι οποίες μπορεί να προκληθούν και χωρίς αύξηση στην ενδοκυττάρια συγκέντρωση του ασβεστίου. Αυτό εκδηλώνει την εξάρτηση αυτών των διαδικασιών από την ευαισθητοποίηση και 69

70 απευαισθητοποίηση των συσταλτικών ινών στο ήδη υπάρχον ενδοκυττάριο ασβέστιο. Επομένως, ο μοριακός έλεγχος του πνευμονικού αγγειακού τόνου πραγματοποιείται μέσω αλλαγών στη συγκέντρωση και στην ευαισθησία στο ιονισμένο ενδοκυττάριο ασβέστιο. 141 Αντιθέτως, η απευαισθητοποίηση στο ασβεστίου, η οποία πυροδοτείται από τα κυκλικά νουκλεοτίδια, camp και cgmp, μπορεί να συμμετέχει στην αγγειοδιασταλτική τους δράση. Έτσι, ο τόνος στα αγγεία της πνευμονικής και της συστηματικής κυκλοφορίας ελέγχεται από διάφορους μηχανισμούς, άλλους εξαρτώμενους από το ασβέστιο, άλλους ανεξάρτητους από αυτό, καθώς και άλλους, μικτούς Μηχανισμοί εξαρτώμενοι από το ασβέστιο Η αύξηση της [Ca 2+ ]i επιτυγχάνεται είτε μέσω εισόδου από τον εξωκυττάριο χώρο, είτε μέσω απελευθέρωσης ασβεστίου από τις ενδοκυττάριες αποθήκες. Όπως ήδη αναφέρθηκε, η ενεργοποίηση των L-τύπου δυναμικοευαίσθητων διαύλων ασβεστίου είναι η κύρια πηγή εισόδου των ιόντων ασβεστίου στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων. Επιπλέον, οι μη εκλεκτικοί δίαυλοι κατιόντων οι SOCC (Store Operating Ca 2+ Channels) και ROC-τύπου δίαυλοι ασβεστίου - αποτελούν την εναλλακτική οδό ενδοκυττάριας εισόδου των Ca 2+ στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων. Η απελευθέρωση των Ca 2+ από το σαρκοπλασματικό δίκτυο πραγματοποιείται από ευαίσθητους στο ασβέστιο διαύλους, με αποτέλεσμα την παροδική αύξηση της [Ca 2+ ] i όπως και της έντασης της συστολής. Η αποβολή και η απομάκρυνση του ασβεστίου από το σαρκοπλασματικό δίκτυο γίνεται αντίθετα της ιοντικής κλίσης και εμπεριέχει την ενεργοποίηση ενεργητικών μηχανισμών μετακίνησης, οι οποίοι συμπεριλαμβάνουν τις Ca 2+ -ATPάσεις του σαρκοπλασματικού δικτύου και του πλασμαλήμματος, αλλά και συστημάτα διευκόλυνσης της διάχυσης του ασβεστίου, όπως την αντλία ανταλλαγής ιόντων Na + /Ca Ανεξάρτητοι από το ασβέστιο μηχανισμοί. Πρωτεϊνικές κινάσες (ROCKs, PKC) Η αύξηση και η μείωση της έντασης στα τοιχώματα των λείων μυϊκών κυττάρων, σε καταστάσεις σταθερής συγκέντρωσης των Ca 2+, αναφέρονται αντίστοιχα ως ευαισθητοποίηση και απευαισθητοποίηση της σύσπασης στο ασβέστιο. Η ευαισθητοποίηση του κυττάρου στο ασβέστιο αναγνωρίζεται σήμερα ως σημαντικό συστατικό του μηχανισμού σύσπασης που προκαλούν πολλοί αγωνιστές και μπορεί να συμπεριλάβει μεγάλο αριθμό πρωτεϊνικών κινασών. Γενικά, οι οδοί των RhoA πρωτεϊνών και των Rho κινασών (ROCKs), οι οποίες 70

71 αποτελούν μία ομάδα GTPασών (γουανοσινοτριφωσφατασών), κατέχουν τη θέση του σημαντικότερου τροποποιητικού παράγοντα της ευαισθησίας των λείων μυών στο ασβέστιο επιπλέον, μία μεγάλη ομάδα αγωνιστών όπως η φαινυλεφρίνη, η προσταγλανδίνη F 2α, η θρομβοξάνη και οι ισοπροστάνες δρούν μέσω αυτής. 149 Άλλες πρωτεοκινάσες, οι οποίες τροποποιούν την ευαισθησία στο ασβέστιο, συμπεριλαμβάνουν την πρωτεϊνική κινάση C (PKC), την ενεργοποιούμενη ααπό το μιτωγόνο πρωτεϊνική κινάση (MAPK) και τις τυροσινκινάσες που δρούν χωρίς σύνδεση με υποδοχείς. 150 Τα τελευταία χρόνια, κυρίως από πειραματικά μοντέλα πνευμονικής υπέρτασης, προκύπτει η ένδειξη για το σημαντικό ρόλο των κινασών της ομάδας ROCK στον έλεγχο του αγγειακού τονου στα πνευμονικά αγγεία. Οι ROCKs πρωτεΐνες και ο ενεργοποιητής της RhoA εκφράζονται σε καταστάσεις πνευμονικής υπέρτασης 143,149 και κατέχουν ουσιαστικό ρόλο για τη διαμόρφωση του αντανακλαστικού της υποξικής πνευμονικής αγγειοσύσπασης. 151 Κυκλικά νουκλεοτίδια (camp, cgmp) Κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (camp) Η κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (camp) ευρέως εμπλέκεται στον έλεγχο του πνευμονικού αγγειακού τόνου. Η ενεργοποίηση πολλών συζευγμένων με την πρωτεΐνη G υποδοχέων (G-Protein Coupled Receptors, GPCRs), όπως οι β-αδρενεργικοί υποδοχείς και οι υποδοχείς των προστανοειδών (προσταγλανδίνες, θρομβοξάνες), έχει ως αποτέλεσμα τη ελάττωση του αγγειακού τόνου μέσω της επαγωγής του ενζύμου αδενυλοκυκλάση (AC) και είναι κάτι το οποίο καταλήγει σε αυξημένη παραγωγή της camp. Ο επακριβής μηχανισμός, μέσω του οποίου η camp προκαλεί αγγειοδιαστολή, παραμένει ακόμα αδιευκρίνιστος, παρά την εντατική έρευνα. Γενικώς πιστεύεται, ότι η camp προκαλεί διαστολή των αγγείων, ελαττώνοντας την ενδοκυττάρια συγκέντρωση ιόντων ασβεστίου μέσω: (α) αποκλεισμού του σχηματισμού της IP 3, (β) αναστολής της απελευθέρωσης Ca 2+ από το σαρκοπλασματικό δίκτυο, (γ) ενεργοποίησης της επαναπρόσληψης και/ή αποβολής Ca 2+, (δ) αποκλεισμού της εισόδου ιόντων ασβεστίου. 25 Η δράση των ουσιών που προκαλούν αύξηση των κυκλικών νουκλεοτιδιών cgmp και camp - έχει ως αποτέλεσμα την υπερπόλωση των λείων μυών μέσω τροποποίησης των διαύλων Κ + και είναι ένας χαρακτηριστικός για την πνευμονική κυκλοφορία μηχανισμός. Επιπλέον, η camp μπορεί να ελέγξει τον αγγειακό τόνο, προκαλώντας απευαισθητοποίηση στα Ca Μεταξύ των παραγόντων που αυξάνουν τα επίπεδα της camp, ειδική σημασία 71

72 αποδίδεται στην προσταγλανδίνη PGI 2 το κυρίως προϊόν του μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος στο ενδοθηλιακό τοίχωμα - με ισχυρή αγγειοδιασταλτική και αντισυγκολλητική δράση. Νιτρικό οξείδιο/κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (NO/cGMP) Το ΝΟ είναι ένας ενδογενής αγγειοδιασταλτικός παράγοντας και αποκλειστής του πολλαπλασιασμού των λείων μυϊκών κυττάρων, ο οποίος εξασκεί τη φυσιολογική του δράση κυρίως δι ενεργοποίησης μίας διαλυτής γουανιλοκυκλάσης (sgc), με συνέπεια την αύξηση της cgmp, η οποία συνδέεται με την αγγειοδιαστολή τόσο στη συστηματική, όσο και στην πνευμονική κυκλοφορία. 25,152 Οι διαταραχές στη σύνθεση του ΝΟ, στη βιοδιαθεσιμότητα του και στη δράση του περιγράφονται σε ορισμένες μορφές πνευμονικής υπέρτασης. 142 Μάλιστα, πιστεύεται από ορισμένους ερευνητές ότι η πνευμονική υπέρταση σε κατάσταση σήψης οφείλεται στη διαφορετική κατά τόπο σύνθεση και έκφραση της inos από τα φλεγμονώδη ενδοθηλιακά κύτταρα. 153 Η κατάσταση αυτή συνήθως συνοδεύεται από πλήρη αγγειοπαράλυση και υπόταση στη συστηματική κυκλοφορία. Οι πρόσφατες εργασίες συνδέουν τη δυσλειτουργία του μηχανισμού NO/cGMP σε καταστάσεις πνευμονικής υπέρτασης με πιθανή αδρανοποίηση του ΝΟ ή της sgc από το οξειδωτικό στρες. 154,155 Η κύρια μεταβολική οδός της cgmp στα πνευμονικά αγγεία είναι αυτή της PDE 5 και συνεπώς αποτελεί στόχο στη θεραπεία της PH Δίαυλοι ιόντων στον έλεγχο του αγγειακού τόνου Οι δίαυλοι ιόντων κατέχουν κρίσιμο ρόλο στον έλεγχο του αγγειακού τόνου τόσο στη συστηματική, όσο και στην πνευμονική κυκλοφορία. Μεταξύ αυτών, οι δίαυλοι της κυτταρικής μεμβράνης που συνδέονται με την εκκένωση των ενδοκυττάριων αποθηκών, οι λεγόμενοι SOCC (Store Operating Ca 2+ Channels) δίαυλοι και οι δυναμικοευαίσθητοι δίαυλοι Κ + στην πνευμονική κυκλοφορία αποτελούν έναν πρωτοποριακό στόχο στη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης. 141 Δίαυλοι ιόντων ασβεστίου, ευαίσθητοι στην ενδοκυττάρια συγκέντρωση του Ca 2+ (SOCC) Στα λεία μυϊκά κύτταρα των πνευμονικών αρτηριών (PASMC) υπάρχουν δύο κύριοι τρόποι εισόδου των ιόντων ασβεστίου, οι οποίοι είναι: (α) οι δυναμικοευαίσθητοι δίαυλοι ιόντων Ca 2+, (β) οι μη εξαρτώμενοι από το Ca 2+ δίαυλοι. 72

73 Οι δίαυλοι Κ + κατέχουν καθοριστικό ρόλο στη διαμόρφωση του δυναμικού της μεμβράνης και ως εκ τούτου, ελέγχουν τη διάνοιξη των δυναμικοευαίσθητων διαύλων Ca 2+, η ενεργοποίηση των οποίων θεωρείται κεντρικής σημασίας για την αγγειοσύσπαση στην πνευμονική και συστηματική κυκλοφορία. Η εισροή ιόντων ασβεστίου στα λεία μυϊκά κύτταρα των πνευμονικών αρτηριών γίνεται κυρίως διαμέσου των δυναμικοευαίσθητων διαύλων, αλλά μπορεί να συμβεί και μέσω μη δυναμικοευαίσθητων διαύλων, στην ομάδα των οποίων ανήκουν οι δίαυλοι SOCC και ROC. Οι δίαυλοι SOCC επιτρέπουν την είσοδο Ca 2+, ανάλογα με τη χωρητικότητα του κυττάρου (Capacitative Calcium Entry, CCE). Ο τρόπος αυτός εισόδου θεωρήθηκε για μεγάλο χρονικό διάστημα βασικός μηχανισμός εισροής ιόντων ασβεστίου στα μη αυτοδιεγέρσιμα κύτταρα. Το έναυσμα για την ενεργοποίηση της CCE είναι η εξάντληση των ενδοκυττάριων αποθηκών ασβεστίου. Πιστεύεται ότι η CCE διατηρεί τις σαρκοπλασματικές αποθήκες κορεσμένες σε Ca 2+ και σηματοδοτεί τις ενδοκυττάριες απαντήσεις. 141 Επομένως, ο μηχανισμός CCE είναι σημαντικός όχι μόνο για τη διατήρηση της ενδοκυττάριας ομοιοστασίας του ασβεστίου, ελεγχόμενης από την ίδια τη συγκέντρωση του, αλλά και για την αγγειοσύσπαση στην πνευμονική κυκλοφορία. Φαίνεται ότι η CCE κατέχει σημαντικότερο ρόλο στους μικρούς κλάδους της πνευμονικής αρτηρίας και όχι τόσο σ αυτούς της συστηματικής κυκλοφορίας, είναι ένας μηχανισμός ιδιαίτερης σημασίας για τον έλεγχο του αγγειακού τόνου στην πνευμονική κυκλοφορία, 156 αλλά και για την εμφάνιση του αντανακλαστικού της υποξικής πνευμονικής αγγειοσύσπασης. 157 Δυναμικοευαίσθητοι δίαυλοι καλίου (K v ) Οι δυναμικοευαίσθητοι δίαυλοι καλίου ελέγχουν το δυναμικό ηρεμίας της μεμβράνης και κατέχουν βασικό ρόλο για τη διαμόρφωση του τόνου στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων της πνευμονικής κυκλοφορίας. 25,158 Τα τελευταία χρόνια αυξάνονται τα δεδομένα, τα οποία συνηγορούν για τον κεντρικό ρόλο των διαύλων καλίου και συγκεκριμένα των οξυγονοευαίσθητων διαύλων K v 1.5 και K v 1.2 ως βασικών παραγόντων στη διαμόρφωση της τμηματικής ετερογένειας της HPV. 141,158 Σε πειραματικά μοντέλα πνευμονικής υπέρτασης έχει διαπιστωθεί, ότι η μείωση της λειτουργικής δραστηριότητας αυτών των διαύλων έχει ως αποτέλεσμα τοσο τη μεταφορά του δυναμικού ηρεμίας της κυτταρικής μεμβράνης των PASMC σε ένα υψηλότερο αποπολωτικό επίπεδο, όσο και την αύξηση της [Ca 2+ ] i, με επακόλουθη αγγειοσύσπαση και πολλαπλασιασμό των κυττάρων. 159,160 73

74 4.3. Θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης Η εξέλιξη της ιδιοπαθούς πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (IPAH), τη δεκαετία του 1980, χαρακτηρίζεται από πολύ πτωχή πρόγνωση και μέσο χρόνο επιβίωσης, από τη στιγμή της διάγνωσής της, μόνο 2,8 έτη. 161 Αυτό γίνεται αίτιο για την ενεργοποίηση της έρευνας για την ανεύρεση νέων θεραπευτικών μεθόδων τόσο των χρόνιων μορφών, όσο και της οξείας μορφής της πνευμονικής υπέρτασης. Πράγματι, η αποτελεσματική θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης εξακολουθεί να είναι πρόκληση και περιορίζεται κυρίως στη συμπτωματική αντιμετώπιση και υποστήριξη της καρδιοαναπνευστικής λειτουργίας. Κάποιες από τις μεθόδους θεραπείας της πνευμονικής υπέρτασης, παρόλο που δεν υποστηρίζονται από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, έχουν αναγνωριστεί ευρέως και συμπεριλαμβάνουν τη συμπληρωματική χορήγηση οξυγόνου και διουρητικών, τη χρήση από του στόματος αγγειοδιασταλτικών παραγόντων (CCBs), αντιπηκτικών ουσιών και ορισμένων ινοτρόπων όπως της διγοξίνης. 161 Η θεραπεία σε περιπτώσεις πνευμονικής υπέρτασης χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια περιορίζεται στη χρήση ουσιών με αγγειοδιασταλτική δράση, ενώ οι καταστάσεις που συνοδεύονται από καρδιακή ανεπάρκεια συνήθως απαιτούν τη χορήγηση ενός ινοτρόπου, ακόμα και αγγειοσυσπαστικού παράγοντα. Όπως ήδη αναφέρθηκε, ο έλεγχος του αγγειακού τόνου στην πνευμονική κυκλοφορία συμπεριλαμβάνει την ενεργοποίηση ευρείας σειράς μηχανισμών που εμπλέκονται στην τροποποίηση της ομοιοστασίας του ασβεστίου και της ευαισθητοποίησης των λείων μυϊκών κυττάρων στο ασβέστιο. Συνεπώς, προκύπτει η ανάγκη για τη συνδυασμένη χρήση φαρμάκων με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης. 162 Πράγματι, οι φαρμακολογικές θεραπείες της PH αποσκοπούν στην επίτευξη χάλασης των λείων μυϊκών ινών στα τοιχώματα των πνευμονικών αγγείων, με σκοπό την αγγειοδιαστολή τους. 162 Το μεγαλύτερο πρόβλημα, το οποίο αφορά τη συνήθη θεραπεία της PH με αγγειοδιασταλτικές ουσίες, είναι η πτωχή πνευμονική εκλεκτικότητα αυτών των ουσιών και η συχνή εμφάνιση συστηματικής υπότασης. Συνεπώς, ο ιδανικός για τη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης αγγειοδιαστολτικός παράγοντας πρέπει να έχει υψηλή εκλεκτική δράση, εντοπισμένη κυρίως στα πνευμονικά αγγειά. Η εκλεκτική διαστολή στην πνευμονική κυκλοφορία μπορεί να επιτευχθεί μέσω της χορήγησης του παράγοντος άμεσα στους πνεύμονες ή μέσω στόχευσης ειδικών για τους πνεύμονες διαδικασιών. Θεωρητικά, η εκλεκτικότητα του ενδοφλεβίως χορηγουμένου αγγειοδιασταλτικού παράγονοντος στην πνευμονική κυκλοφορία εξαρτάται από τη σχέση των PVR προς SVR. Για τους παραπάνω λόγους, η έρευνα έχει στραφεί τα τελευταία χρόνια στην ανεύρεση και 74

75 αντικατάσταση των ήδη γνωστών ενδοφλεβίων αγγειοδιασταλτικών παραγόντων με μορφές χορηγούμενες διαμέσου του τραχειοβρογχικού δέντρου. Επιπλέον, ο ιδανικός για την αντιμετώπιση της πνευμονικής υπέρτασης παράγοντας είναι εκείνος, η χορήγηση του οποίου, έχει ως αποτέλεσμα τη βελτίωση των διαταραχών της σχέσης αερισμού/αιμάτωσης μέσω ανακατανομής της ροής του αίματος προς περιοχές με ικανοποιητικό αερισμό και συνεπώς, την αύξηση της σχέσης PaO2/FiO2. 161, Επομένως, οι χορηγούμενες δι εισπνοής αγγειοδιασταλτικές ουσίες θα έπρεπε να επιτυγχάνουν το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Το εισπνεόμενο νιτρικό οξείδιο (inhaled NO, ino) έχει εκλεκτική και ισχυρή αγγειοδιασταλτική δράση στην πνευμονική κυκλοφορία και αποτελεί μία από τις εγκεκριμένες θεραπείες της πνευμονικής υπέρτασης των νεογνών. Χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά στις αρχές του Στους ενήλικες, η θεραπευτική του χορήγηση περιορίζεται από διάφορους παράγοντες, ένας από τους οποίους είναι η υψηλή συχνότητα εμφάνισης ατόμων που δεν ανταποκρίνονται σε αυτήν την θεραπεία.. Επιπλέον, παραμένει ανεπίλυτο το πρόβλημα της επανεμφάνισης της πνευμονικής υπέρτασης σε ασθενείς, που αρχικά ανταποκρίθηκαν ικανοποιητικά στη θεραπεία. 162 Το ino ταχέως διαχέεται διαμέσου της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης στα αρτηρίδια και στα φλεβίδια, με αποτέλεσμα να ελαττώνονται τόσο οι προτριχοειδικές, όσο και οι μετατριχοειδικές PVR. Λόγω της μεγάλης διαλυτότητάς του στο αίμα, γρήγορα απορροφάται και σχεδόν άμεσα εξουδετερώνεται από την αιμοσφαιρίνη, προφυλάσσοντας έτσι τη συστηματική κυκλοφορία από τη δράση του. 166 Ως υποκατάστατα του ino στο μέλλον προορίζονται οι χορηγούμενοι δι εισπνοής δότες ΝΟ, όπως η νιτρογλυκερίνη και το νιτροπρωσσικό νάτριο (SNP). Παρά το γεγονός ότι προκαλεί σημαντική μείωση των πνευμονικών αντιστάσεων και των διαταραχών της σχέσης αερισμού/αιμάτωσης σε ποσοστό έως και 60%, η θεραπεία με ino δεν συνδέεται με καλύτερη έκβαση των ασθενών με ARDS, 167 ενώ δεν υπάρχει αντίστοιχος μακροπρόθεσμος έλεγχος της επίδρασης των εισπνεόμενων προσταγλανδινών. Όσον αφορά τη χρήση ενδοφλεβίων αγγειοδιασταλτικών παραγόντων, οι γνώμες διίστανται. Αναφέρεται, ότι μετά από τη διακοπή ή τη σημαντική μείωση της θεραπευτικής δόσης ενός ενδοφλεβίως χορηγουμένου αγγειοδιασταλτικού, π.χ. PGI 2, παρατηρείται σοβαρή υποτροπή της πνευμονικής υπέρτασης, 168 γεγονός το οποίο μαζί με την αύξηση της ενδοπνευμονικής φλεβικής πρόσμιξης, τον καθιστά ακατάλληλο για την αντιμετώπιση της οξείας πνευμονικής υπέρτασης. Ωστόσο, οι περιπτώσεις όπου η δράση των ενδοφλεβίως χορηγουμένων αγγειοδιασταλτικών παραγόντων συνδέεται με βελτίωση της καρδιακής παροχής, συνοδεύονται από αυξημένη προσφορά οξυγόνου. 75

76 Οι CCBs χορηγούμενοι από του στόματος αποτελούν την πλέον δοκιμασμένη χρόνια θεραπεία της IPAH, ενώ η δράση τους έχει εξεταστεί ευρέως από τη μέση της δεκαετίας του Ως γνωστόν, είναι αποτελεσματικοί στη μείωση της PAP, αλλά κύριος περιορισμός παραμένει η μη εκλεκτική τους δράση. Προϋπόθεση για την επιτυχή τους χορήγηση είναι η προηγουμένως θετική απάντηση σε έναν βραχείας διαρκείας αγγειοδιασταλτικό παράγοντα. Πολλοί παραγόντες βραχείας διαρκείας έχουν χρησιμοποιηθεί για τη δοκιμασία της ευαισθησίας και της δυνατότητας των αγγείων να απαντούν με αγγειοδιαστολή. Ορισμένοι απ αυτούς είναι η ενδοφλεβίως χορηγούμενη εποπροστενόλη, η αδενοσίνη και το ino. Η πρόσφατη διατύπωση μίας θετικής απάντησης σε έναν αγγειοδιαστολέα βραχείας δράσης ορίζεται ως πτώση της PAPm τουλάχιστον 10 mmhg από την αρχική, η οποία στο σύνολο να μην υπερβαίνει τα 40 mmhg, με ταυτόχρονη αύξηση ή τουλάχιστον μη επηρεασμό της CO. 161 Οι περισσότεροι ειδικοί πιστεύουν, ότι η πραγματική αγγειοκινητικότητα παρατηρείται σε ποσοστό 10% των ασθενών με IPAH και είναι λιγότερο σε άλλες μορφές PH. 168 Μόνο οι πάσχοντες, οι οποίοι παρουσιάζουν σημαντική θετική απάντηση κατά τη δοκιμή, είναι υποψήφιοι για θεραπεία με CCBs από του στόματος. Ωστόσο, οι CCBs φαίνεται να έχουν κάποια εκλεκτική διασταλτική δράση στην πνευμονική κυκλοφορία, με ιδιαίτερη αποτελεσματικότητα σε καταστάσεις συνοδευόμενες από αγγειοσύσπαση. Πολλοί ερευνητές συμφωνούν για τις ευεργετικές τους δράσεις σε ασθενείς με IPAH και PH σε έδαφος ΧΑΠ 105,106 όπου μάλιστα αναφέρεται, ότι η μακροχρόνια χρήση τους βελτιώνει την επιβίωση αυτών των ασθενών για διάρκεια 5 ετών. 132 Τα τελευταία χρόνια, πολλές πειραματικές μελέτες επικεντρώνονται και στη διευκρίνιση του μηχανισμού της αγγειοδιασταλτικής δράσης στην πνευμονική κυκλοφορία των νατριουρητικών πεπτιδίων ANP, BNP 169 και της ουροδιλατίνης. 170 Στόχο της έρευνας αποτελούν οι δυνατότητες των συγκεκριμένων ουσιών να αναστρέφουν την υπερτροφία του μυοκαρδίου και να προλαμβάνουν την αναδιαμόρφωση στα πνευμονικά αγγεία. Θεραπευτικό στόχο στην αντιμετώπιση της πνευμονικής υπέρτασης αποτελούν οι δυναμικοευαίσθητοι δίαυλοι Κ +, η διαμόρφωση των οποίων μπορεί να επηρεάσει σημαντικά τη δομή των πνευμονικών αγγείων. 145 Μειονέκτημα αυτών των αγωνιστών είναι η μη εκλεκτική τους δράση, η οποία προκύπτει από την αποδεδειγμένη τους υψηλή συγκέντρωση σχεδόν σ όλους τους ιστούς. Νέοι θεραπευτικοί παράγοντες, εγκεκριμένοι για χορήγηση στις ΗΠΑ, είναι: (α) οι χορηγούμενες ενδοφλεβίως προσταγλανδίνες (εποπροστενόλη και τρεπροστινίλη), 76

77 (β) η μποσεντάνη, ένας μη εκλεκτικός αναστολέας των υποδοχέων της ενδοθηλίνης (ET A και ΕΤ B ), όπως και η αμπρισεντάνη, εκλεκτός αναστολέας ET A, (γ) ο αναστολέας PDE 5/6 σιλδεναφίλη και (δ) η χορηγούμενη δι εισπνοής προσταγλανδίνη ιλοπρόστη. 161 Η PGI 2 και τα ανάλογα παράγωγά της - η τρεπροστινίλη (για ενδοφλέβια έγχυση), η ιλοπρόστη (για χορήγηση δι εισπνοής) και η μπεραπρόστη (για χορήγηση από του στόματος) - έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία της PH στην Ιαπωνία και στα κράτη της Ευρώπης. 162 Μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση εποπροστενόλης (PGI 2 ), σε εκείνους με πνευμονική υπέρταση, όπου η ελαττωμένη σύνθεσή της στα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι δεδομένη, 175 παρατηρείται όχι μόνο κλινική και αιμοδυναμική βελτίωση, αλλά και παράταση της επιβίωσης αυτών των ασθενών. 162 Οι νεώτερες θεραπευτικές στρατηγικές στην αντιμετώπιση της πνευμονικής υπέρτασης στοχεύουν στην ενίσχυση της αγγειοδιαστολής μέσω ενεργοποίησης της sgc ή αποκλεισμού της διάσπασης της cgmp από τις κυκλικές νουκλεοτιδικές φωσφοδιεστεράσες (PDEs). 141 Σε μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε 278 αρρώστους, οι Galie και συν. 172 αποδεικνύουν την αποτελεσματική χρήση των αναστολεών PDE 5, και συγκεκριμένα της κιτρικής σιλδεναφίλης, για τη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης. 168 Τα τελευταία χρόνια, οι έρευνες σε πειραματικό επίπεδο έχουν προσδιορίσει πολλά υποσχόμενες για την αποτελεσματική θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης νέες ουσίες - ενεργοποιητές της sgc - ορισμένες από τις οποίες είναι η YC-1 και η BAY ,177 Οι Fukumoto και συν. 178 διαπίστωσαν ότι σε ασθενείς με σοβαρή πνευμονική υπέρταση η ενδοβλέβια χορήγηση ενός αναστολέα των ROCKs κινασών και συγκεκριμένα της υδροχλωρικής φασουδίλης (fasudil), που αρχικά χρησιμοποιήθηκε ως αποκλειστής ασβεστίου, ελαττώνει τις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις σε περιπτώσεις πνευμονικής υπέρτασης. Οι ερευνητές δεν διαπίστωσαν παρόμοια δράση μετά από τη χορήγηση οξυγόνου και ΝΟ δι εισπνοής, ούτε μετά από ενδοφλέβια έγχυση νιφεδιπίνης. Έτσι, θεώρησαν την υδροχλωρική φασουδίλη μία από τις καινοτόμους θεραπείες της πνευμονικής υπέρτασης. Σε ερευνητικό επίπεδο, έχουν δοκιμαστεί συγκεκριμένοι αποκλειστές των διαύλων SOCC όπως το νικέλιο, το τρισθενές λανθάνιο (La 3+ ), το SKF-96365, για τους οποίους διαπιστώθηκε ότι αναστέλλουν το αντανακλαστικό της HPV, φαινόμενο, χαρακτηριστικό για τα περιφερικά τμήματα της πνευμονικής αρτηρίας. 157 Στην εικόνα 4.1 συνοψίζεται ο αλγόριθμος της θεραπευτικής προσέγγισης της πνευμονικής υπέρτασης σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της ACCP. 77

78 Εικόνα 4.1 Θεραπευτικός αλγόριθμος για την αντιμετώπιση της PH

79 5. ΣΗΨΗ 5.1. Ιστορική ανασκόπηση Η λέξη σήψη προέρχεται από την αρχαία ελληνική λέξη «σñψις». Αποδίδεται στον Ιπποκράτη, σύμφωνα με τον οποίο, η διάσπαση των ζωντανών ιστών γίνεται μέσα από δύο αντίθετες διαδικασίες, την «πέψη» και τη «σήψη». Ο Ιπποκράτης αναγνωρίζει την «πέψη» ως διαδικασία επεξεργασίας της τροφής, η οποία βοηθάει την ανάπτυξη και την ευημερία του οργανισμού. Αντιθέτως, η «σήψη» σημαίνει γι αυτόν την αποσύνθεση των ιστών, η οποία έχει ως αποτέλεσμα τη δυσλειτουργία του οργανισμού και την εμφάνιση «διαπυημένων υγρών πληγών». 179 Η έρευνα και η εργασία του Ούγγρου μαιευτήρα Ιγνάτιου Σεμελβάις, του Γάλλου χημικού Λουί Παστέρ και του Βρετανού χειρουργού Τζόζεφ Λίστερ, στα τέλη του 19 ου και αρχές του 20 ου αιώνα, οριστικά αποδίδουν τη διαδικασία της λοίμωξης και διαπύησης σε ζωντανούς μικροοργανισμούς. Έτσι, στη δεκαετία του 1970, η λέξη «σήψη» γίνεται συνώνυμος της ραγδαίας εξελισσόμενης λοίμωξης, η οποία συνδέεται με την ύπαρξη στην κυκλοφορία μικροοργανισμών που παράγουν πύον. Σύμφωνα με στοιχεία του Κέντρου Ελέγχου των Νοσημάτων των ΗΠΑ, τον 20 ο αιώνα σημειώνεται δραματική μείωση στην εξάπλωση των λοιμωδών νοσημάτων. Όμως, μία προσεκτική ανάλυση αυτής της επιτυχίας ανακαλύπτει ότι η μεγαλύτερη μείωση της θνησιμότητας καταγράφεται κατά την περίοδο πριν την ευρεία χρήση των αντιβιοτικών και αρκετά πριν την ίδρυση της πρώτης Μονάδας Εντατικής Θεραπείας στις ΗΠΑ το έτος Τα συμπεράσματα αυτής της πληθυσμιακής ανάλυσης αντικατοπτρίζονται σε μία μελέτη που εξετάζει τις λοιμώξεις μόνο σε ένα νοσοκομείο, για τις δεκαετίες πριν το 1930 και μετά το 1950 και την έναρξη χρήσης των αντιβιοτικών στη κλινική πράξη. Διαπιστώνεται, ότι δεν αλλάζουν ούτε η συχνότητα, ούτε η θνησιμότητα η προκαλούμενη από τις λοιμώξεις. Αντιθέτως, η χρήση των αντιβιοτικών διαταράσσει την ισορροπία της μικροβιακής χλωρίδας του οργανισμού. Έτσι, καθιστά επιβλαβείς κάποιους από τους μικροοργανισμούς της φυσιολογικής χλωρίδας, των οποίων η δράση προστίθεται σε αυτή των εξωγενών μικροοργανισμών Επιδημιολογία Η συχνότητα της σήψης σημειώνει δραματική αύξηση τις τελευταίες δεκαετίες. Υπολογίζεται ότι περίπου 1,5 εκατομμύριο άνθρωποι στις ΗΠΑ και άλλοι τόσοι στην Ευρώπη 79

80 πάσχουν ετησίως από σοβαρή σήψη και/ή σηπτική καταπληξία, 35 έως 50 % από τους οποίους αποθνήσκουν. Το τεράστιο αυτό ποσοστό θνησιμότητας έχει επιβάλλει, τα τελευταία χρόνια, την εντατικοποίηση της έρευνας με στόχο τόσο την καλύτερη κατανόηση των πολυσύνθετων παθοφυσιολογικών μηχανισμών της σήψης, όσο και την εφαρμογή των γνώσεων που έχουν αποκτηθεί στη θεραπευτική της προσέγγιση. 182 Σύμφωνα με στοιχεία για το έτος 2011 της Ελληνικής Ομάδας Μελέτης της Σήψης σε συνεργασία με την Ελληνική Εταιρεία Χημειοθεραπείας και με βάση την τρέχουσα ανάλυση, η θνητότητα των ασθενών που νοσηλεύονται σε παθολογικές και χειρουργικές κλινικές με σοβαρή σήψη και με σηπτική καταπληξία ανέρχεται στη χώρα μας σε ποσοστά 35,3% και 67,2% αντίστοιχα, ενώ τα ποσοστά για όσους νοσηλεύονται σε Μονάδες Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) είναι αντίστοιχα, 37% και 49,2%. 183 Οι αριθμοί αυτοί μαρτυρούν ότι η σήψη αποτελεί ιδιαίτερα σοβαρό κλινικό πρόβλημα που ευθύνεται για χιλιάδες θανάτους παγκοσμίως και παράλληλα επιβαρύνει σημαντικά τις οικονομίες των ενδιαφερομένων κρατών. Έτσι, η σημασία και η αναγκαιότητα αντιμετώπισης του προβλήματος οδηγεί σε μία οργανωμένη προσπάθεια πολλών επιστημονικών εταιρειών σε παγκόσμια κλίμακα, με στόχο τον καλύτερο δυνατό καθορισμό της σωστής και ολοκληρωμένης θεραπευτικής αντιμετώπισης του σηπτικού ασθενούς. Αποτέλεσμα της προσπάθειας αυτής, η οποία είναι γνωστή ως «Surviving Sepsis Campaign» είναι η έκδοση κατευθυντήριων γραμμών, οι οποίες αναπροσαρμόζονται ανά τακτικά χρονικά διαστήματα, με τελευταία έκδοση τον Ιανουάριο του ,185 Όσον αφορά τους παθογόνους μικροοργανισμούς που σχετίζονται με τη σήψη ως ενδονοσοκομειακή λοίμωξη, οι αρνητικοί κατά Gram μικροοργανισμοί αποτελούν την κύρια αιτία σήψης στις ΗΠΑ για τη χρονική περίοδο από το 1979 έως το 1987, ενώ τελευταία φαίνεται να κυριαρχούν οι θετικοί κατά Gram μικροοργανισμοί (30-50%), τα πολυανθεκτικά βακτήρια και οι μύκητες (25%). 186,187 Σε μία μεγάλη πανευρωπαϊκή πολυκεντρική μελέτη 188 εξετάζονται τα δεδομένα των ενηλίκων ασθενών με μέσο όρο ηλικίας 64 ετών που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ, από τους οποίους οι 777 (24,7%) έχουν εκδηλωμένη σήψη κατά την εισαγωγή, η οποία οφείλεται σε μεγαλύτερο ποσοστό σε λοιμώξεις του πνεύμονα (68%) και σε ενδοπεριτοναϊκές λοιμώξεις (22%). Στους 69% των ασθενών καταγράφεται η ύπαρξη θετικών καλλιεργειών. Οι συχνότερα εντοπιζόμενοι μικροοργανισμοί είναι αντίστοιχα, Staph. aureus (30%), είδη Pseudomonas (14%) και E.coli (13%). Για τα Ελληνικά δεδομένα κατά το έτος 2011 και σύμφωνα με τα αποτελέσματα απλής επιδημιολογικής μελέτης της Ελληνικής Ομάδας Μελέτης της Σήψης ισχύει, ότι τα ποσοστά 80

81 των θετικών κατά Gram μικροοργανισμών [Gram(+)].ως αίτιο βαριάς σήψης αυξάνονται, συγκριτικά με τα αντίστοιχα των αρνητικών κατά Gram μικροοργανισμών [Gram(-)] Ορισμοί Έως τη δεκαετία του 1990, οι βιβλιογραφικές αναφορές που εξετάζουν τη θνησιμότητα της σήψης, του σηπτικού συνδρόμου και της σηπτικής καταπληξίας παρουσιάζουν μεγάλη ανομοιότητα των αναφερομένων αποτελεσμάτων. Αυτές οι αντικρουόμενες αναφορές οφείλονται κυρίως στην ύπαρξη ποικίλων ορισμών της σήψης που χρησιμοποιούν οι ερευνητές Έτσι, προκύπτει η ανάγκη ευρέσεως κάποιου κοινώς αποδεκτού ορισμού της σήψης, με σκοπό τη μεγαλύτερη ακρίβεια και τη σωστή επιλογή των ασθενών που συμπεριλαμβάνονται στις σύγχρονες μελέτες. Το έτος 1991 καθιερώνονται οι ισχύοντες ορισμοί, ως αποτέλεσμα της διάσκεψης ομοφωνίας του Αμερικανικού Κολλεγίου Πνευμονολόγων (ACCP) και της Εταιρείας Εντατικής Ιατρικής (SCCM), η οποία λαμβάνει μέρος τον Αύγουστο, την ίδια χρονιά, στο Σικάγο. 193 Οι ορισμοί αυτοί αφορούν τα διαφορετικά στάδια της λοίμωξης, τα οποία συμπεριλαμβάνουν τη βακτηριαιμία, τη σήψη, τη σοβαρή σήψη, τη σηπτική καταπληξία και τη λειτουργική ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων. Οι συστάσεις της διάσκεψης ομοφωνίας προσφέρουν εννοιολογικό και πρακτικό πλαίσιο του ορισμού της σήψης ως μίας συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης του οργανισμού στη λοίμωξη. Για να περιγράψει τη γενικευμένη εξάπλωση της φλεγμονής, η οποία παρατηρείται ως συνέπεια διαφορετικών προσβολών, όπως π.χ. μικροβιακής λοίμωξης, παγκρεατίτιδας, τραύματος, εγκαύματος, η διάσκεψη εισήγαγε τον καινούργιο ορισμό του συνδρόμου της συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης (SIRS). Με αυτόν τον ορισμό τεκμηρίωσε την αντίληψη ότι σημαντικό ρόλο για την εκδήλωση της σήψης κατέχουν οι ενδογενείς μεσολαβητές της φλεγμονής μαζί με τους μικροβιακούς παράγοντες. 194 Αναλογικά, μικρός είναι ο αριθμός των ασθενών στους οποίους δεν ανευρίσκονται παθογόνοι μικροοργανισμοί. Όμως, όταν το αίτιο της συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης είναι μία φλεγμονή, οι ασθενείς θεωρούνται σηπτικοί παρά τις αρνητικές καλλιέργειες αίματος. Οι κλινικοί ορισμοί της σήψης, οι οποίοι αναγράφονται στον πίνακα 5.1, χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πράξη προκειμένου να γίνει η επιλογή των ασθενών που θα συμπεριληφθούν στις μελέτες. Το SIRS, μαζί με τη σήψη και τη σηπτική καταπληξία ονομάζονται «σηπτικό σύνδρομο»

82 Πίνακας 5.1. Κλινικοί ορισμοί της σήψης 193 Σύνδρομο Κλινικά συμπτώματα Σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης (SIRS) Σήψη Σοβαρή σήψη θερμοκρασία 38.5 C ή 36 C καρδιακή συχνότητα > 90/min αναπνευστική συχνότητα >20/min ή PaCO2 > 32 mmhg αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων > 12000/mm³ ή < 4000/mm³ ή άωρες μορφές >10% δύο ή περισσότερα κριτήρια SIRS αποδεδειγμένη ή ύποπτη λοίμωξη σήψη με εμφάνιση δυσλειτουργίας οργάνων (υποάρδευση, υπόταση, γαλακτική οξέωση, ολιγουρία ή διανοητική σύγχυση) Σηπτική καταπληξία Σύνδρομο δυσλειτουργίας/ανεπάρκειας πολλαπλών οργάνων (MODS/MOFS) προκαλούμενη από τη σήψη υπόταση (ΣΑΠ < 90 mmhg ή 40 mmhg κάτω της βασικής), μη ανταποκρινόμενη στην χορήγηση υγρών διαταραγμένη λειτουργία οργάνων, η οποία επιβάλλει τη χρήση εξειδικευμένων παρεμβάσεων για τη διατήρηση της ομοιοστασίας Ωστόσο, η συσσώρευση νέων γνώσεων επέβαλε την ανάγκη αναθεώρησης των παλαιότερων ορισμών, πράγμα το οποίο έγινε το 2001, στη διεθνή συνδιάσκεψη με θέμα την αποσαφήνιση ορισμών σχετικών με τη σήψη, όπου συμμετείχαν οι οργανισμοί: SCCP (Society of Critical Care Medicine), ACCP (American College of Chest Physicians), ESICM (European Society of Intensive Care Medicine), ATS (American Thoracic Society) και SIS (Surgical Infection Society). 195 Η συνδιάσκεψη διεύρυνε τα διαγνωστικά κριτήρια της σήψης και προσέθεσε στους ορισμούς νέα κλινικά και παρακλινικά σημεία, χαρακτηριστικά για τους σηπτικούς ασθενείς, τα οποία φαίνονται αναλυτικά στον πίνακα 5.2. Κατέληξε όμως στο συμπέρασμα ότι, εκτός από την επέκταση των διαγνωστικών κριτηρίων της σήψης, δεν είναι δυνατή καμία αλλαγή των ήδη υπαρχόντων ορισμών, λόγω ελλείψεως επαρκών αποδείξεων. 82

83 Πίνακας 5.2. Διαγνωστικά κριτήρια της σήψης 195 Γενικά διαγνωστικά σημεία Πυρετός (θερμοκρασία > 38,3 C) Υποθερμία (θερμοκρασία < 36 C) Καρδιακή συχνότητα > 90/min ή > 2SD της φυσιολογικής για την ηλικία Ταχύπνοια Διαταραγμένο επίπεδο συνειδήσεως Οίδημα ή θετικό ισοζύγιο υγρών (> 20mL/Kg σε 24h) Υπεργλυκαιμία (γλυκόζη πλάσματος > 120mg/dL ή 7,7mmol/L επί απουσίας σακχαρώδους διαβήτη) Βιοχημικοί δείκτες λοίμωξης Λευκοκυττάρωση (WBC > /mm 3 ) Λευκοπενία (WBC < 4.000/mm 3 ) Φυσιολογικός αριθμός WBC με άωρες μορφές > 10% C-αντιδρώσα πρωτεΐνη πλάσματος > 2SD της φυσιολογικής Προκαλσιτονίνη πλάσματος > 2SD της φυσιολογικής Αιμοδυναμικές παράμετροι Σημεία δυσλειτουργίας οργάνων Σημεία ιστικής υποάρδευσης ΣΑΠ < 90 mm Hg ή ΜΑΠ < 70 mm Hg ή < 2SD της φυσιολογικής S v O 2 > 70% Καρδιακός δείκτης > 3,5 L min -1 M -23 Αρτηριακή υποξυγοναιμία (PaO 2 /FiO 2 < 300) Οξεία ολιγουρία ( διούρηση < 0,5 mlkg -1 h -1 ) Αύξηση της κρεατινίνης > 0,5 mg/dl Διαταραχές πήξης (INR > 1,5 ή aptt >60 sec) Παραλυτικός ειλεός Θρομβοκυτταροπενία (PLT < /mm 3 ) Υπερχολερυθριναιμία (χολερυθρίνη πλάσματος >4mg/dL ή 70 mmol/l) Αύξηση γαλακτικών > 1 mmol/l Παράταση χρόνου τριχοειδικής επαναπλήρωσης Η συνεχόμενη συζήτηση, όσον αφορά τη βέλτιστη ορολογία, αντικατοπτρίζει το γεγονός ότι οι ορισμοί της σήψης καθορίζουν μία σταδιοποίηση της θνητότητας σε συνδυασμό με τη βαρύτητα της σήψης, αλλά αδυνατούν να κατατάξουν τους ασθενείς σε ομάδες ανάλογα με την υποκείμενη παθοφυσιολογία ή ανάλογα με την προοπτική απάντησης στη θεραπεία. 195,196 Παρόλα αυτά, δεν παύουν να είναι οι καλύτεροι έως σήμερα ορισμοί αυτής της παθολογικής οντότητας. Χρησιμοποιώντας το παράδειγμα της ογκολογίας όπου σύμφωνα με το TNM (Tumor, Nodes, Metastasis) σύστημα σταδιοποίησης, οι ασθενείς με νεόπλασμα κατατάσσονται σε ομοιογενείς υποομάδες ανάλογα με τον κυτταρικό τύπο του όγκου, τις περιοχές εντόπισής του και το κλινικό, αλλά και το παθολογικό στάδιο της νόσου, γίνεται πρόταση για τη δημιουργία 83

84 ανάλογου συστήματος για τη σήψη. 195,197 Το προτεινόμενο σύστημα PIRO αποσκοπεί στην περαιτέρω στρωματοποίηση των ασθενών με συστηματική φλεγμονή σε τέσσερις βασικές κατηγορίες, οι οποίες αναφέρονται όχι μόνο στον απόλυτο κίνδυνο για πιθανή δυσμενή έκβαση, αλλά και στην προοπτική να ωφεληθούν από μία ειδική θεραπεία. Αυτές οι κύριες κατηγορίες συμπεριλαμβάνουν την προδιάθεση (P-predisposition), τη φύση της προσβολής (I-insult), την απάντηση (R-response) του οργανισμού στην προσβολή και την εξάπλωση της συνυπάρχουσας ανεπάρκειας οργάνων (O-organ dysfunction). 195 Το μοντέλο PIRO δρα ως οδηγός και αναγνωρίζει ότι οι ασθενείς με σήψη διαφέρουν μεταξύ τους και συνεπώς αυτό θα μπορούσε να επηρεάσει την αντίδρασή τους στη θεραπεία Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί στην οξεία και όψιμη φάση της σήψης Κατά την πορεία της κατανόησης των παθοφυσιολογικών μηχανισμών της σήψης γίνεται αντιληπτό το γεγονός ότι το κλινικό σύνδρομο της σήψης προκαλείται όχι τόσο από την άμεση επίδραση των μικροβίων στον οργανισμό, όσο από την έμμεση συστηματική ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή. Οι μικροοργανισμοί βρίσκονται παντού στον πλανήτη μας, όπου εμπλέκονται σε περίπλοκη συμβίωση με τον άνθρωπο και τους υπόλοιπους πολυκύτταρους οργανισμούς. Το ανθρώπινο σώμα αποτελείται από εκατομμύρια κύτταρα, τα οποία κατατάσσονται σε περίπου 250 ξεχωριστά είδη. Συγχρόνως, ο άνθρωπος συμβιώνει με 500 ή παραπάνω είδη μικροοργανισμών, οι οποίοι υπάρχουν στην επιφάνεια του δέρματος και του γαστρεντερικού σωλήνα και η έλλειψη των οποίων θα επηρέαζε σημαντικά τις φυσιολογικές ανοσοποιητικές και μεταβολικές του λειτουργίες. 198 Ωστόσο, οι μικροοργανισμοί μπορεί να μετατραπούν σε εχθρούς για τον άνθρωπο όταν εισβάλλουν σε φυσιολογικούς ιστούς Η οξεία απάντηση του ξενιστή Οι πολυκύτταροι οργανισμοί έχουν αναπτύξει εξειδικευμένα συστήματα αναγνώρισης των δυνητικά παθογόνων εισβολέων, κάποια από τα οποία είναι: (α) η αντίδραση της οξείας φάσης, (β) το σύστημα του συμπληρώματος, (γ) η απάντηση των κυτταροκινών και (δ) ο καταρράκτης της πήξεως. H ενεργοποίηση του τελευταίου, μαζί με την ταυτόχρονη αναστολή των ενδογενών αντιπηκτικών μηχανισμών, είναι χαρακτηριστική εκδήλωση του SIRS

85 Εντυπωσιακή πρόοδος έχει σημειωθεί και στην κατανόηση των περίπλοκων μοριακών μηχανισμών στην παθοβιολογία της σήψης, που δραστηριοποιούνται ως απάντηση στον παθογόνο παράγοντα. Επιπλέον, αυξάνονται οι πληροφορίες για τη συστηματική επίδραση της φλεγμονώδους αντίδρασης σε διαφορετικά γονίδια στόχους, που επηρεάζουν τις κυτταρικές διαδικασίες σε μοριακό επίπεδο, όπως π.χ. στο επίπεδο της μικροκυκλοφορίας και των μιτοχονδρίων. 200 Η σήψη αναπτύσσεται ως αντίδραση του ξενιστή σε μία προσβολή και στα αρχικά της στάδια πρωταγωνιστεί το SIRS. Μεταγενέστερα, επιβεβαιώνεται η ανάπτυξη πολλαπλών ενδογενών αντιδράσεων με σκοπό την εξουδετέρωση των απειλητικών μηχανισμών της φλεγμονής, το λεγόμενο σύνδρομο αντισταθμιστικής αντιφλεγμονώδους αντίδρασης (Compensatory Anti-inflammatory Response Syndrome, CARS). Το CARS αρχικά έχει προστατευτικό ρόλο, αλλά μπορεί να είναι εξίσου καταστροφικό και να οδηγήσει σε μία κατάσταση ανοσοπάρεσης Ο ρόλος της ενδοτοξίνης Η ενδοτοξίνη, δηλαδή ο λιποπολυσακχαρίτης (LPS), είναι φυσικό συστατικό του τοιχώματος των Gram(-) μικροοργανισμών και αποτελεί τα κύρια δομικά και σταθεροποιητικά στοιχεία του κυτταρικού τοιχώματος, αλλά και των κυτταρικών μεμβρανών αυτών των μικροοργανισμών. Απελευθερώνεται στην κυκλοφορία με τη λύση των Gram(-) μικροβίων ή απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα. Μεταφέρεται στην κυκλοφορία συνδεδεμένη με μία ειδική συνδετική πρωτεΐνη (LPS-binding protein, LBP). Η LBP μεταφέρει τον λιποπολυσακχαρίτη έως τους υποδοχείς CD14 στην κυτταρική επιφάνεια, όπου διευκολύνει τη σύνδεση του με τους TLR 4 υποδοχείς (Toll-Like Receptor 4). Ταυτόχρονα, η εμπλοκή των TLR 4 και μίας συμπληρωματικής πρωτεΐνης MD2 δίνουν το έναυσμα για τη μεταγραφή μεγάλης ομάδας μεσολαβητών της φλεγμονής. Η ενδοτοξίνη εντοπίζεται στην κυκλοφορία σε λοιμώξεις από Gram(-) μικρόβια. Ωστόσο, η ενδοτοξιναιμία υπάρχει και σε λοιμώξεις από Gram(+) μικρόβια, μύκητες, αλλά και σε περιπτώσεις απουσίας μικροβιακής λοίμωξης, όπως σε σπλαχνική υποάρδευση κατά τη διάρκεια της εξωσωματικής κυκλοφορίας 202 ή των επεμβάσεων της αορτής. 203 Η ενδοτοξιναιμία παρατηρείται μετά από έντονη άσκηση, 204 ακόμα και στους καπνιστές, 205 αποδεικνύοντας έτσι την ευρεία παρουσία της στο άμεσο περιβάλλον. Επιπλέον, η πλειονότητα των ασθενών έχουν ενδοτοξιναιμία κατά την ημέρα εισαγωγής τους στην Μονάδα Εντατικής Θεραπείας. 196 Συνεπώς, η απάντηση του οργανισμού στην ενδοτοξίνη θα 85

86 μπορούσε να θεωρηθεί, έως ένα βαθμό, απάντηση προσαρμογής όμως, η έγχυση σε εθελοντές επαρκούς ποσότητας LPS προκαλεί την εκδήλωση του συνδρόμου της σήψης. 206 Η απάντηση στον παθογόνο παράγοντα αποτελεί το υπόστρωμα του κλινικού συνδρόμου της σήψης, χαρακτηριστικό δείγμα του οποίου είναι οι κυτταρικές αντιδράσεις μετά από έκθεση σε έναν λιποπολυσακχαρίτη. Η ενδοτοξίνη προκαλεί κυριολεκτικά την σύνθεση εκατοντάδων νέων πρωτεϊνών από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή. 207 Ο κρίσιμος ρόλος της επιδεικνύεται σε πειραματική μελέτη του Michalek και συν., 208 σε είδος μυών ανθεκτικών στη βακτηριακή ενδοτοξίνη. Περίπου δύο δεκαετίες αργότερα, ο μηχανισμός αυτής της άτυπης αντίδρασης στην ενδοτοξίνη αποσαφηνίζεται και συνδέεται με παραλλαγή σε ένα γονίδιο, γνωστό ως TLR 4-υποδοχέας. Σήμερα, πλέον, είναι αδιαμφισβήτητο, ότι η ομάδα των TLR-υποδοχέων εμπλέκεται στις διαδικασίες αναγνώρισης και απάντησης του ξενιστή στην προσβολή με ενδοτοξίνη, 209 ενώ η θανατηφόρος ισχύς του LPS συνδέεται με τον βαθμό αντίδρασης του προσβεβλημένου οργανισμού και όχι με την εγγενή τοξικότητα του λιποπολυσακχαρίτη Η ομάδα των TLR - υποδοχέων Οι συνέπειες της ενεργοποίησης των TLR-υποδοχέων χαρακτηρίζονται από μεγάλη πολυπλοκότητα και στην ουσία, επιτρέπουν σε ένα μοναδικό ερέθισμα, όπως π.χ. η βακτηριακή ενδοτοξίνη, να προκαλέσει μία αξιοθαύμαστη σειρά αλλαγών στην ομοιοστασία του συστήματος, με τις οποίες εκδηλώνεται το SIRS. Έχουν ταυτοποιηθεί δέκα διαφορετικοί τύποι των TLR-υποδοχέων, οι οποίοι αποτελούν ομάδα ειδικών πρωτεϊνών, κάθε μία από τις οποίες χαρακτηρίζεται από κάποιου βαθμού ειδικότητα προς τις κυτταρικές δομές του παθογόνου μικροοργανισμού και προς τα παράγωγά του. Η εμπλοκή των TLR-υποδοχέων προκαλεί μία πολύπλοκη κυτταρική απάντηση, η οποία χαρακτηρίζεται με πρώιμη απελευθέρωση προφλεγμονωδών μεσολαβητών και τροποποιητών της αρχικής αντίδρασης, οι οποίοι, στη συνέχεια, ελέγχουν τον καταρράκτη βιοχημικών/μοριακών διαδικασιών που συμμετέχει στην κλινική εκδήλωση της σήψης Οι κυτταροκίνες της σήψης Η ιδέα της σήψης ως μη ελεγχόμενης φλεγμονώδους αντίδρασης κερδίζει υποστηρικτές με την ταυτοποίηση των προφλεγμονωδών κυτταροκινών και κυρίως του νεκρωτικού των όγκων παράγοντος-α (Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α) στα τέλη του 1980, ο οποίος θεωρείται πλέον κεντρικός μεσολαβητής της σήψης. 210 Ο TNF-α είναι μία κυτταροκίνη 86

87 με μοριακό βάρος 17kDa και πρωτίστως, απελευθερώνεται από τα φαγοκύτταρα ως απάντηση στην εμφάνιση των TLR στην επιφάνειά τους και αλληλεπιδρά με τα κύτταρα-στόχο μέσω ενός ή δύο υποδοχέων, αναφερομένων ως p55 (TNFR1) και p75 (TNFR2). Στη συνέχεια μπορεί να προκαλέσει φάσμα κυτταρικών αντιδράσεων, στο οποίο συμπεριλαμβάνονται η ενεργοποίηση της εμφάνισης νέων γονιδίων και η έναρξη της «απόπτωσης», δηλαδή του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου. Τα γεγονότα αυτά, συμβαίνουν στα πρώιμα στάδια της σήψης. 211 Οι πρώιμες προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες αυξάνουν την έκφραση της επαγόμενης συνθάσης του νιτρικού οξειδίου (inos) στα ενδοθηλιακά κύτταρα, η οποία, με τη σειρά της, προκαλεί αυξημένη σύνθεση του ισχυρού αγγειοδιασταλτικού παράγοντα ΝΟ, με συνέπεια τη σημαντική μείωση των SVR, χαρακτηριστική για τις καταστάσεις σηπτικής κυκλοφορικής καταπληξίας. Επίσης, οι κυτταροκίνες της φλεγμονής, όπως ο TNF-α, συμμετέχουν στη ρήξη των ισχυρών συνδέσεων μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων, με αποτέλεσμα την αύξηση της διαπερατότητας του ενδοθηλίου για τα υγρά και τις πρωτεΐνες του πλάσματος, που ακολουθείται από τη διαμόρφωση γενικευμένου οιδήματος. Η ιντερλευκίνη-1 (IL-1) συμμετέχει σε πολλαπλές πρώιμες εκδηλώσεις της γενικευμένης φλεγμονής όπως στον πυρετό, στην αύξηση των ουδετερόφιλων, στην σιδηροπενική αναιμία και στην ενεργοποίηση της οξείας φάσης της φλεγμονής. Είναι μία κυτταροκίνη με μοριακό βάρος 26 kda, η σύνθεση και η απελευθέρωση της οποίας γίνεται ταχύτατα από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος στις πρώιμες φάσεις της φλεγμονής. 212 Η ιντρερλευκίνη-6 (IL-6) μετατρέπει την ηπατική σύνθεση των πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων και αυτών της οξείας φάσης, και προάγει την εμφάνιση αναιμίας μέσω σύνθεσης της επσιδίνης, μίας ρυθμιστικής για το σίδηρο πρωτεΐνης. 213 Επιπλέον, η απάντηση της οξείας φάσης μπορεί να επιφέρει ελάττωση της παραγωγής αλβουμίνης και πρωτεΐνης C, μίας αντιπηκτικής πρωτεΐνης. Συγχρόνως, με την ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξεως από την ενδοτοξίνη και τις κυτταροκίνες της φλεγμονής, η μειωμένη παραγωγή αντιπηκτικών πρωτεϊνών συμβάλλει στην εκδήλωση του συνδρόμου της διάχυτης ενδαγγειακής πήξεως. 214 Εκτός από τις φλεγμονογόνες κυτταροκίνες, διακρίνονται και οι αντιφλεγμονώδεις ιντερλευκίνες όπως IL-4, IL-6, IL-10, IL-11 και IL-13, από τις οποίες ο ρόλος της IL-10 και της IL-13 στη σοβαρή μικροβιακή λοίμωξη έχει διερευνηθεί λεπτομερώς. 215 Συμπερασματικά, οι κυτταροκίνες κατατάσσονται σε τρεις λειτουργικά διαφορετικές ομάδες. Η πρώτη ομάδα συμπεριλαμβάνει τις προφλεγμονώδεις, δηλαδή, τις φλεγμονογόνες κυτταροκίνες, οι οποίες ενεργούν ως μεσολαβητές που προάγουν την εξέλιξη της οξείας 87

88 φάσης της φλεγμονής, με κυριότερους αντιπροσώπους τον TNF-α και τις ιντερλευκίνες (IL-1 και IL- 6). Η δεύτερη ομάδα είναι αυτή των χημειοτακτικών κυτταροκινών, δηλαδή, των χημειοκινών, οι οποίες παράγονται από κύτταρα των ιστών και από τα μεταναστεύοντα λευκοκύτταρα, σε απάντηση μικροβιακών τοξινών και φλεγμονογόνων κυτταροκινών. Στόχος τους είναι η κινητοποίηση των λευκοκυττάρων και η δημιουργία χημειοτακτικού ρεύματος για τη μετανάστευσή τους προς τους ιστούς, διαμέσου του ενδοθηλίου. Επιπλέον, προάγουν και κατευθύνουν την εγκατάσταση των Τ και Β κυττάρων στους λεμφαδένες και ελέγχουν την κίνηση των άωρων λεμφοκυττάρων στους ιστούς, όπου και διαφοροποιούνται. 216 Εδώ συγκαταλέγονται η IL-8, η φλεγμονώδης πρωτεΐνη των μακροφάγων MIF (Macrophage Migration Inhibitory Factor) και η χημειοτακτική πρωτεΐνη των μονοκυττάρων MAP (Monocyte Chemotaktic Protein). Η τρίτη ομάδα είναι αυτή των ανοσορρυθμιστικών κυτταροκινών, οι οποίες σχετίζονται με την ενεργοποίηση, τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των λευκοκυττάρων. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται οι ιντερλευκίνες IL- 2, IL- 4, IL-10 και IL- 15, η ιντερφερόνη γ (INF γ) και ο τροποποιητικός αυξητικός παράγοντας β (Transforming Growth Factor β, TGF β). Επιπλέον, οι ιντερλευκίνες IL-4 και IL-10 προκαλούν αδρανοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος 217 και θεωρούνται κυτταροκίνες με αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, οι οποίες έχουν τη δυνατότητα να καταστέλλουν έως ένα βαθμό τη σύνθεση των φλεγμονογόνων κυτταροκινών Τα βιοδραστικά λιπίδια Τα βιοδραστικά λιπίδια απελευθερώνονται από τις κυτταρικές μεμβράνες μέσω ενεργοποίησης της φωσφολιπάσης Α2 και στη συνέχεια παράγουν τον παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF) και το αραχιδονικό οξύ. Το τελευταίο είναι πρόδρομη ουσία για πολλούς μεσολαβητές της σήψης με αγγειοδραστικές ιδιότητες, γνωστούς ως εικοσανοειδή. Το αραχιδονικό οξύ μεταβολίζεται από την κυκλοοξυγενάση (COX) για να παράγει προσταγλανδίνες, θρομβοξάνη (TX) και προστακυκλίνη (PGI 2 ) και από την λιποοξυγενάση, με αποτέλεσμα την παραγωγή των λευκοτριενίων. 219 Οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες και ο LPS μπορούν να κινητοποιήσουν την απελευθέρωση των εικοσανοειδών από τα λευκοκύτταρα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα κύτταρα των λείων μυών τόσο in vivo, όσο και in vitro

89 Η όψιμη φάση της σήψης Οι αντιφλεγμονώδεις μεσολαβητές παράγονται κατά τη διάρκεια της όψιμης, δηλαδή, της υποδυναμικής φάσης της σήψης, η οποία αντιστοιχεί στο σύνδρομο CARS. Κατά την εξέλιξη της σήψης, τα λευκοκύτταρα όπως και τα φαγοκύτταρα παρουσιάζουν προοδευτική εξασθένηση της ικανότητάς τους για φαγοκυττάρωση, μικροβιακή εξουδετέρωση, παραγωγή διαφόρων χημειοτακτικών όπως και για παραγωγή αντιφλεγμονωδών κυτταροκινών. Οι μηχανισμοί που οδηγούν σ αυτή την ανοσοκαταστολή παραμένουν ακόμα αδιευκρίνιστοι. Η μεταστροφή σε μία κατάσταση αδράνειας ή απώλειας της ανοσοαπάντησης, η οποία συνδέεται με την απώλεια ανοσοκυττάρων λόγω του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου, περιγράφεται και συνδέεται με την καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος σε ασθενείς με σηπτική καταπληξία. 221 Αυτές οι αλλαγές εκδηλώνονται στην όψιμη φάση της σήψης, η οποία χαρακτηρίζεται από χαμηλή καρδιακή παροχή, καρδιακή ανεπάρκεια, ελαττωμένες συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις και συνεπώς, από ανθεκτική υπόταση λόγω αγγειοπαράλυσης, καθώς και από υποάρδευση οργάνων. Έτσι, η απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος στη σήψη χαρακτηρίζεται με μία διπολικότητα, η σημαντικότητα της οποίας έχει ως στόχο τη διατήρηση του οργανισμού. Μετά την αποτυχία πολλών κλινικών μελετών, τη δεκαετία του 1990, να αποδείξουν το όφελος από την αναστολή του TNF-α και των άλλων προφλεγμονωδών μεσολαβητών, επικρατεί η άποψη για την κριτική ισορροπία μεταξύ των προ- και αντι-φλεγμονωδών παραγόντων της σήψης, η οποία είναι ουσιώδης για την ακεραιότητα του οργανισμού και πρέπει, πάση θυσία, να διατηρηθεί. 201,222 Η χρονοεξαρτώμενη εξέλιξη της απάντησης του ανοσοποιητικού συστήματος στη σήψη συνοψίζεται στην εικόνα Δυσλειτουργία του ενδοθηλίου στη σήψη Τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι τα κυρίαρχα «επενδυτικά» κύτταρα του οργανισμού μας, τα οποία βρίσκονται σε στενή επαφή με το αίμα, δεν είναι αδρανή και μπορούν άμεσα να μεταβάλουν τη λειτουργία τους, όταν έρχονται σε επαφή με τους μεσολαβητές της φλεγμονής. Το ενδοθήλιο ξεχωρίζει τους ιστούς από το αίμα, όπου τα κύτταρά του μπαίνουν σε στενή επαφή με τα κύτταρα του αίματος και τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Έχει εκτιμηθεί ότι στους ενήλικες, η συνολική του επιφάνεια αναμετρά > 1000m Τα ενδοθηλιακά κύτταρα ασκούν, υπό φυσιολογικές συνθήκες, πληθώρα σημαντικών για την ομοιοστασία του οργανισμού δραστηριοτήτων, κάποιες από τις οποίες είναι η πρόληψη της πήξεως του αίματος, η μετανάστευση των λευκοκυττάρων στους ιστούς μέσω δημιουργίας μορίων προσκόλλησης 89

90 και παραγωγής χημειοτακτικών ουσιών, ο έλεγχος της μικροκυκλοφορίας μέσω ρύθμισης του αγγειακού τόνου, η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και της διαπερατότητας των αγγείων. Εικόνα 5.1. Η χρονοεξαρτώμενη φλεγμονώδης απάντηση στη σήψη. Η αρχική προσβολή (a) ενεργοποιεί τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (b), με αποτέλεσμα την απελευθέρωση προφλεγμονωδών μεσολαβητών (c) και δημιουργία αυξημένης απάντησης του ανοσοποιητικού συστήματος, με εκδήλωση της σήψης κλινικά (d). Μεταγενέστερα, η ισχύς των ανοσοποιητικών απαντήσεων καταστέλλεται μέσω της επίδρασης των αντιφλεγμονωδών μετατροπέων (e). Το ανοσοποιητικό σύστημα καθίσταται αδρανές, χαρακτηριστικό της σοβαρής σήψης και της σηπτικής καταπληξίας (f). 223 Οι ιδιότητες του ενδοθηλίου αλλάζουν σημαντικά επί ενεργοποίησης από τις φλεγμονογόνες κυτταροκίνες (TNF-α, IL-1), όπως και μετά από αλληλοεπίδραση με άλλους μεσολαβητές της φλεγμονής. Αυτές οι αλλαγές αναφέρονται ως «ενεργοποίηση του ενδοθηλίου» και περιλαμβάνουν τη μεταμόρφωσή του από μία αντι- σε μια προ-φλεγμονώδη επιφάνεια, η οποία τροποποιεί τη δράση της προς την κατεύθυνση της έκφρασης προσκολλητικών μορίων και παραγωγή μεσολαβητών της φλεγμονής. 32 Το φλεγμονώδες ενδοθήλιο χάνει τις αντιπηκτικές του ιδιότητες και μετατρέπεται σε μία προπηκτική επιφάνεια με στόχο τον περιορισμό της φλεγμονής τοπικά. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα, μετά την προσβολή από την ενδοτοξίνη, τον TNF-α ή την IL-1, παύουν να εκφράζουν την αντιπηκτική ουσία θρομβομοδουλίνη, χάνουν από την επιφάνειά τους την πρωτεογλυκάνη θειϊκή ηπαράνη και ξεκινούν την σύνθεση του ιστικού παράγοντα (Tissue Factor, TF). 225 Έτσι, προάγεται η κινητοποίηση της εξωγενούς οδού της πήξεως, με συνέπεια τον σχηματισμό της θρομβίνης και του ινώδους. Επιπλέον, η πήξη ενισχύεται από τη δημιουργία φωσφολιπιδικών 90