ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ: 1985

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ-ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ, ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ ΚΑΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ Β ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΥΡΗΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΑΧΕΠΑ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Α. ΓΚΟΤΖΑΜΑΝΗ-ΨΑΡΡΑΚΟΥ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ: 1985 Συσχέτιση των απεικονιστικών ευρημάτων της μονοφωτονιακής τομογραφίας (SPET) και μαγνητικής τομογραφίας (MRI) με τα εργαστηριακά ευρήματα (τ-πρωτεΐνη και αμυλοειδές β) σε νόσο του lzheimer FERESHTEH SEDGHT ΙΑΤΡΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΕΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2008

2 II Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Α. ΓΚΟΤΖΑΜΑΝΗ-ΨΑΡΡΑΚΟΥ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Α. Σ. ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Σ. ΜΠΑΛΟΓΙΑΝΝΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Α. ΓΚΟΤΖΑΜΑΝΗ-ΨΑΡΡΑΚΟΥ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Α. Σ. ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Σ. ΜΠΑΛΟΓΙΑΝΝΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Κ. ΚΑΡΑΚΑΤΣΑΝΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ν. ΚΑΡΑΤΖΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Β. ΚΩΣΤΑ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Α. ΧΑΡΙΤΑΝΤΗ-ΚΟΥΡΙΔΟΥ, ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου της Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως.» (Νόμος 5343/32, αρθρ. 202, παρ.2 και ν.1268/82, αρθρ. 50, παρ. 8)

3 III ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ

4 IV Εις το Όνομα του Θεού به ام خداود جان ا فرین تقدیمبهروحپاکپدرموبهمادرمکههرچهدارمتیجه دعاهایخیراوست. Στην συγχωρεμένη ψυχή του πατέρα μου. Στην αγαπημένη μου μητέρα. Στον σύζυγό μου Αλί και τον γιό μου Αμίν. Στον αξιότιμο καθηγητή μου και μεγάλο δάσκαλο των «Αξιών της Ζωής εν τη Πράξει», κύριο Σταύρο Μπαλογιάννη. Στον κ. Αντώνη Καρρά που έχει αφιερώσει την ζωή του για να χαρίζει χαμόγελο στα χείλη των συνανθρώπων του, και γνωρίζει πώς να δώσει μάχη στην ζωή. Στα απεγνωσμένα μάτια που αναζητούν την ευρωστία από μας.

5 V Πρόλογος Προ εκατονταετίας προέκυψε ο νοσολογικός ορισμός της νόσου του lzheimer. Στα 80 πρώτα έτη, πολύ λίγη πρόοδος σημειώθηκε στην κατανόηση της εκφυλιστικής πορείας του εγκεφάλου και της συσσώρευσης των αμυλοειδών πλακών και νευροϊνιδιακών τολυπίων. Εις τα τελευταία 20 έτη υπήρχε συνεχώς μια διογκωμένη εισροή πληροφοριών εκ του χώρου της νόσου η οποία συνεχίζεται και σήμερα με ραγδαίο ρυθμό. Οι μοριακές διαταραχές που κρύβονται πίσω από τη συναπτική δυσλειτουργία στην νόσο του lzheimer έχουν δώσει πολλούς θεραπευτικούς και διαγνωστικούς στόχους. Η νόσος του lzheimer αποτελεί αντικείμενο έντονης ερευνητικής προσπάθειας τόσο ως προς τη βαθύτερη κατανόηση του αιτιολογικού υποβάθρου της, όσο και ως προς την προσέγγιση της θεραπευτικής αντιμετωπίσεως αυτής. Η θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου εξαρτάται από την έγκαιρη διάγνωση η οποία παραμένει ακόμα ένα πρόβλημα. Θα ήθελα εδώ να γίνει αναφορά στον Πέρση ποιητή Molana Jalal-e-Din Mohammad Molavi Rumi ( D.) ο οποίος προώθησε την ιδέα ότι κάθε μόριο ύλης που υπάρχει, ανεξάρτητα από το πόσο ασήμαντο μπορεί να φαίνεται, είναι σημαντικό και πολύτιμο δεδομένου ότι διαδραματίζει το ρόλο του στη φύση. Ο Molana σε ένα από τα ποιήματά του "Ο ελέφαντας στο σκοτεινό σπίτι" περιγράφει την ερμηνεία κάθε ατόμου από έναν ελέφαντα ανάλογα με το σημείο αναφοράς του το οποίο αγγίζει, σε ένα σκοτεινό μέρος. Ο καθένας καταβάλλει προσπάθεια να εκφράσει και να αναλύσει τον ελέφαντα στηρίζόμενος μόνον στα δικά του ευρήματα δηλαδή στην συγκεκριμένη ανατομία του ελέφαντα που έχει αγγίξει και το περιγράφει πως "υφίσταται ένα φίδι" ή " ένας κίονας"... Όλες οι προσπάθειες να ανακαλυφτεί το αντικείμενο διά της επαφής των διαφόρων οργάνων του ελέφαντα, αποδεικνύονται άκαρπες έως ότου μπαίνει κάποιος με μια πηγή φωτός. Το φως, το οποίο σε αυτό το πλαίσιο είναι μια μεταφορά για τη μεθοδολογία, επιτρέπει σε όλους να ανακαλύψουν επιτέλους το σύνολο.

6 VI Αυτό το ποίημα εξετάζει την παραλλαγή των αντιλήψεών μας για τον κόσμο και σε ένα βαθμό μπορεί να εφαρμοστεί στην προσέγγιση ενός ιατρού στην κατανόηση της ασθένειας. Eντούτοις, η διαδικασία της έρευνας η οποία χρησιμοποιεί μια πολυκατευθυντική (multi-discipline) προσέγγιση, χωρίς μια καθορισμένη και με σαφήνεια εφαρμόσιμη μέθοδο, θα ήταν μια εμπειρία όπως αυτής της προσπάθειας ανακαλύψεως ενός ελέφαντα στο σκοτάδι. Σε αυτήν την μελέτη, αφ ενός καταβάλαμε προσπάθειες για μια πολυκατευθυντική προσέγγιση της πρώιμης διάγνωσης νόσου, διά της χρησιμοποίησης των ευρημάτων από της κλινικής νευρολογίας, πυρηνικής ιατρικής, ακτινολογίας και βιοχημείας, αφ ετέρου διερευνήσαμε εφαρμόσιμες μεθόδους και απλές υποθέσεις για το χειρισμό και ερμηνεία των αλληλοεξαρτώμενών μας ευρημάτων. Επιθυμώ να εκφράσω θερμές ευχαριστίες και βαθειά ευγνωμοσύνη μου στους: Επιβλέπουσα αυτής της μελέτης αναπληρώτρια καθηγήτρια κ. Άννα Γκοτζαμάνη-Ψαρράκου για την ηθική της συμπαράσταση, επιστημονική της καθοδήγηση και υπομονή της στην διόρθωση αυτού του κειμένου, τον καθηγητή κ. Αθανάσιο Σ. Δημητριάδη μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής ο οποίος περιέλαβε με ενδιαφέρον τη μελέτη αυτή και για την επιστημονική του καθοδήγηση, τον καθηγητή κ. Σταύρο Μπαλογιάννη μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, για την ηθική και επιστημονική του υποστήριξη και για το πολύτιμο χρόνο που αφιέρωσε για τη διόρθωση του κειμένου, προσεκτικά και με μεγάλο ενδιαφέρον συμπλήρωσε τα κενά και για την αγάπη που χαρίζει σε όλους τους διδασκομένους του. Επίσης εκφράζω θερμές ευχαριστίες στους μέλους της επταμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, τον καθηγητή, κ. Κωνσταντίνο Καρακατσάνη για τις πολύτιμες συμβουλές, διορθώσεις και την πρόθυμη συμπαράστασή του, τον καθηγητή κ. Νικόλαο Καρατζά και την αναπληρώτρια καθηγήτρια κ. Αφροδίτη Χαριτάντη-Κουρίδου για την πρόθυμη συμπαράστασή τους, και την αναπληρώτρια καθηγήτρια κ. Βασιλική Κώστα για την βοήθειά της στην συλλογή του υλικού αυτής της διδακτορικής διατριβής και την πρόθυμη συμπαράστασή της. Επιθυμώ να εκφράσω την βαθειά ευγνωμοσύνη μου και τις ολόψυχες ευχαριστίες μου στους: Αναπληρώτρια διευθύντρια ΕΣΥ, Πυρηνικό Ιατρό του

7 VII Νοσοκομειού ΑΧΕΠΑ, κ. Ελένη Δεδούση για την ηθική της συμπαράσταση, όλους τους συνεργάτες του εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής, Ακτινολογίας, Βιοχημείας και Πρώτης Νευρολογικής Κλινικής ΑΠΘ, οι οποίοι συνέβαλαν ώστε να ελαφρύνουν τον κόπο και την αγωνία μου, στην Επ. καθηγήτρια Νευρολογίας Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, κ. Συγκλητή-Ερριέτα Πελίδου και στον σύζυγό μου Δρ. κ. liasghar Rakhshani για τις πολύτιμες συμβουλές τους, επίσης στον κ. Αντώνη Καρρά, στον ομότιμο καθηγητή κ. Γεώργιο Τερζίδη και στον ομότιμο καθηγητή και πρώτο μου δάσκαλο στην Ελλάδα κ. Φίλιππο Γραμματικό οι οποίοι συνέβαλαν για να βρίσκομαι σε αυτή τη θέση.

8 VIII ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΣΕΛΙΔΑ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1 1. Ανατομία του εγκεφάλου 1 2. Η φυσιολογία του εγκεφάλου Άνοια Η νόσος του lzheimer (D) Νευροπαθολογικά γνωρίσματα της D Η νευροχημική διερεύνηση Η κλινική εικόνα Παρακλινικές εξετάσεις Η διαφορική διάγνωση από άλλες μορφές άνοιας Η γενετική άποψη Η δομική απεικόνιση Η λειτουργική απεικόνιση H μονοφωτονιακή τομογραφία (SPET) H μονοφωτονιακή τομογραφία (SPET) με 123 Ι-FP-CIT H ποζιτρονιακή τομογραφία (PET) Η απεικόνιση της διάχυσης με την μαγνητική τομογραφία (perfusion MR) Η λειτουργική απεικόνιση με το μαγνητικό συντονισμό (functional MRI- fmri) Η MR φασματοσκοπία (MR spectroscopy- MRS) Η απεικόνιση διαπερατότητας με μαγνητικό συντονισμό (perfusion weighted MR) Η θεραπευτική αντιμετώπιση...49 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Εισαγωγή Η παρασκευή του ραδιοφαρμάκου και η προετοιμασία του ασθενή Ασθενείς και μέθοδοι Η τομογραφία εγκεφάλου διά της τεχνικής SPET με HMPO Η μελέτη διά της μαγνητικής τομογραφίας (MRI).60

9 IX 2.3. DaT scan Συλλογή των δειγμάτων αίματος Μέτρηση της συγκέντρωσης του β αμυλοεïδούς (Αβ) του πλάσματος Μέτρηση της φωσφο-ταυ πρωτεΐνης (phospho-tau 181,p-ταυ) Στατιστική ανάλυση και συσχέτιση των στοιχείων Αποτελέσματα SPET με HMPO MRI DaT scan β Αμυλοειδές (β 1-42 ) του πλάσματος P-ταυ πρωτεΐνη του πλάσματος Συζήτηση Συμπεράσματα 111 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στην Ελληνική Στην Αγγλική. 118 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

10 1 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Εισαγωγή Ο εγκέφαλος του ανθρώπου έχει μια δομή πολύ σύνθετη. Ζυγίζει περίπου 1,5Kg και περιέχει 100 δισεκατομμύρια νευρώνες (10 11 ) και δεκαπλάσια στηρικτικά-βοηθητικά κύτταρα, τα νευρογλοιακά κύτταρα. Τα νευρικά κύτταρα διαφέρουν από τα άλλα κύτταρα του οργανισμού για το ιδιόμορφο σχήμα τους, την κυτταρική τους μεμβράνη που μπορεί να διεγείρεται και να παράγει νευρικές ώσεις (ηλεκτρικά σήματα), και για τη δυνατότητα επικοινωνίας μεταξύ τους μέσω νευροδιαβιβαστών διά των συνάψεων. Ο εγκέφαλος τροφοδοτείται με αίμα από ένα σύνθετο αγγειακό σύστημα και προστατεύεται, εκτός από τα οστά του κρανίου και τις μήνιγγες, από ειδικά δομικά στοιχεία όπως τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό (ΒΒΒ) με την επιλεκτικότητα του στη διέλευση διαφόρων ουσιών από το αίμα προς τον εγκέφαλο. Η απεικόνιση του εγκεφάλου διακρίνεται σε δύο βασικές κατηγορίες: 1. Τη μορφολογική ή ανατομική απεικόνιση, όπως η μαγνητική τομογραφία (MRI), και 2. Τη λειτουργική ή φυσιοπαθολογική απεικόνιση, όπως η μονοφωτονιακή τομογραφία εκπομπής (SPET). Η διερεύνηση της άνοιας αποτελεί μια κύρια ένδειξη της πυρηνικής ιατρικής στον εγκέφαλο (1-4). Το γενικό μέρος της διατριβής έχει βασικό σκοπό την σφαιρική αναφορά στις τρέχουσες και μελλοντικές δυνατότητες και εφαρμογές των νευροαπεικονιστικών μεθόδων στη κλινική πράξη για την διάγνωση των διαφόρων ειδών ανοιών. 1. Ανατομία του εγκεφάλου Οι περιοχές και λειτουργίες τους, οι αρτηρίες Το εγκεφαλικό στέλεχος συνίσταται από τρεις επιμέρους δομές του εγκεφάλου, ήτοι τον μέσο εγκέφαλο, την γέφυρα και τον προμήκη. Ο προμήκης περατούται μέχρι του ινιακού τρήματος και εν συνεχεία αρχίζει ο νωτιαίος μυελός. Στο εγκεφαλικό στέλεχος εδράζονται λειτουργίες οι οποίες

11 2 έχουν άμεση σχέση με την επιβίωση του ατόμου, όπως είναι η καρδιακή λειτουργία, η αναπνοή, ο αγγειοκινητικός τόνος, η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, και πολλές επιμέρους λειτουργίες του γαστρεντερικού συστήματος. Εκ παραλλήλου στη μέση γραμμή του εγκεφαλικού στελέχους, υπάρχουν οι πυρήνες της ραφής οι οποίοι έχουν άμεση σχέση με την εγρήγορση και τον ύπνο. Βλάβη στους πυρήνες αυτούς οδηγεί το άτομο στην μετάπτωση, σε κατάσταση κώματος. Είναι εύλογο ότι μέσα από το εγκεφαλικό στέλεχος διέρχονται όλα τα κατιόντα δεμάτια τα οποία θέτουν σε επικοινωνία τον εγκέφαλο με τον νωτιαίο μυελό, και εκ παραλλήλου φέρονται προς τον εγκέφαλο όλα τα ανιόντα δεμάτια τα οποία φέρουν πληροφορίες απ τον νωτιαίο μυελό στον εγκέφαλο. Η όλη δομή του εγκεφαλικού στελέχους έχει βαρύνουσα αξία για την διατήρηση του ανθρώπου στη ζωή και συμβάλλει εις την σύνδεση του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων με την παρεγκεφαλίδα. Η παρεγκεφαλίδα ευρίσκεται στον οπίσθιο κρανιακό βόθρο, είναι το κυτταροβριθέστερο τμήμα του κεντρικού νευρικού συστήματος και έχει σαν κύριο λειτουργικό ρόλο την ρύθμιση του μυϊκού τόνου αφ ενός, τόσο κατά την διάρκεια της διαμορφώσεως μιας κινήσεως όσο και κατά τη στατική συμπεριφορά του ατόμου. Η παρεγκεφαλίδα δέχεται διεγέρσεις απ τον νωτιαίο μυελό μέσω του προσθίου και οπισθίου νωτιοπαρεγκεφαλιδικού δεματίου. Οι διεγέρσεις αυτές φέρονται στα κύτταρα του Purkinje, του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων, εν συνεχεία αναλύονται κατά δεύτερον λόγο στα κύτταρα του οδοντωτού πυρήνος και εν συνεχεία προβάλλονται προς τον ερυθρό πυρήνα που βρίσκεται στον μέσο εγκέφαλο. Η παρεγκεφαλίδα συνδέεται με τις ελαίες μέσω αναρριχητικών ινών, με τους αιθουσαίους πυρήνες μέσω βρυωδών ινών, με τον δικτυωτό σχηματισμό του στελέχους μέσω βρυωδών ινών, με την μέλαινα ουσία του Sömmering μέσω βρυωδών ινών, με το νωτιαίο μυελό μέσω βρυωδών ινών, με τους γεφυρικούς πυρήνες μέσω βρυωδών ινών, και εκ παραλλήλου συνδέεται με τον υποθάλαμο κατά έμμεσο τρόπο, πάλι μέσω βρυωδών ινών. Οι διεγέρσεις οι οποίες φέρονται προς την παρεγκεφαλίδα αναλύονται για μέν τον κορμό στο σκώληκα της παρεγκεφαλίδας, για δε τα, άνω και κάτω άκρα στα ημισφαίρια της παρεγκεφαλίδας. Οι διεγέρσεις οι οποίες φέρονται από τους αιθουσαίους πυρήνες αναλύονται σε δύο περιοχές της παρεγκεφαλίδας, στο οζίδιον και στην κροκίδα, και μαζί με τις περιοχές αυτές οι αιθουσαίοι πυρήνες

12 3 συνθέτουν ένα κλειστό νευρωνικό κύκλωμα, το αιθουσο-παρεγκεφαλιδικό κύκλωμα, το οποίο προβάλλεται κατά κύριο λόγο προς τον νωτιαίο μυελό μέσω του αιθουσο-νωτιαίου συστήματος, κατά δεύτερο λόγο στον οπτικό θάλαμο, μέσω του παρεγκεφαλιδο-μεσεγκεφαλικού συστήματος (1-3,5,6). Η παρεγκεφαλίδα είναι ένα πλούσιο όργανο σε λειτουργικότητα διότι πέραν της ρυθμίσεως του μυϊκού τόνου, και πέραν της ευταξίας των κινήσεων, συμμετέχει στην ανάλυση οπτικών, ακουστικών και απτικών ερεθισμάτων. Έχει μια κατασταλτική δράση επάνω στους βιολογικούς υπέρμετρους ρυθμούς του εγκεφάλου και καταστέλλει την οδοντωτή έλικα, και μέσω της οδοντωτής έλικος και τον κροταφικό λοβό και εκ παραλλήλου συμμετέχει στις ανώτερες νοητικές λειτουργίες του ανθρώπου, κατ ένα τρόπο ο οποίος δεν είναι απόλυτα διευκρινισμένος, αλλά ο οποίος καθίσταται σαφής εκ κλινικών περιστατικών τα οποία επί παρεγκεφαλιδικής εκφυλίσεως (7) εμφανίζουν πτώση της νοητικής στάθμης και ιδίως της μνημονικής ενέργειας και της κριτικής ικανότητας του ατόμου. Ο εγκέφαλος αποτελείται επίσης από τον διεγκέφαλο, ήτοι τον οπτικό θάλαμο, τον υποθάλαμο, τον επιθάλαμο, τον μεταθάλαμο και από τον φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων, ο οποίος είναι ανεπτυγμένος επάνω στους λοβούς του εγκεφάλου. Οι λοβοί έχουν μια εξειδικευμένη λειτουργία δεδομένου ότι εκεί εντοπίζονται τα λειτουργικά κέντρα που έχουν σχέση με την βουλητική έκφραση αφ ενός του ανθρώπου, και κατά δεύτερον λόγο με την επίκριση η οποία ασκείται στα ερεθίσματα τα οποία προσέρχονται στον εγκέφαλο μέσω πληροφοριών δια των αισθητηρίων νεύρων αφ ενός και δια του νωτιαίου μυελού αφ ετέρου. Εις την ανάλυση του λοβού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων, υπογραμμίζουμε την ιδιαιτερότητα ενός έκαστου λοβού. Ο μετωπιαίος λοβός αποτελεί το πρόσθιο μέρος του εγκεφάλου, επικάθεται επάνω στον πρόσθιο κρανιακό βόθρο, αποτελεί το κέντρο της βούλησης. Στην πρόσθια κεντρική έλικα του μετωπιαίου λοβού και στην 4Α περιοχή κατά Brodmann υπάρχει το κέντρο των βουλητικών κινήσεων. Η πυραμιδική οδός, η οποία μεταφέρει στους πυρήνες του εγκεφαλικού στελέχους και στον νωτιαίο μυελό κάθε κινητική έκφραση υπό την βουλητική έννοια του ανθρώπου, ξεκινάει από ευμεγέθη πυραμοειδή κύτταρα, τα οποία ονομάζουμε κύτταρα του Betz και τα οποία εδράζονται στην κοίτη της κεντρικής αύλακος του Rolando, ήτοι στην αρχή της προσθίας κεντρικής έλικος. Εκ παραλλήλου στον πόδα της δευτέρας

13 4 μετωπιαίας έλικος βρίσκεται το κέντρο της οφθαλμοκινήσεως και το κέντρο της γραφής. Στην τρίγωνο έλικα που είναι το πρόσθιο πέρας της κάτω μετωπιαίας έλικος, βρίσκεται το κινητικό κέντρο του λόγου γνωστό ως κέντρο του Broca. Σε πρόσθιες περιοχές βρίσκεται το κινητικό κέντρο της ευπραξίας και όλες οι ευπραξικές εκδηλώσεις διαμορφώνονται και πραγματοποιούνται μέσω του κέντρου αυτού. Στα πλάγια του ευπραξικού κέντρου, βρίσκεται το κέντρο των κινητικών μελωδιών το οποίο περιέγραψε ο Luria, και το οποίο ασκεί καθοριστικό ρόλο στην χρονική διαδοχή των κινήσεων. Πλησίον της περιοχής αυτής σε απόσταση περίπου 2 εκατ. προς τα πρόσθια, βρίσκεται το κέντρο των συνθέτων μαθηματικών πράξεων, στις οποίες το άτομο δίναται να αντιληφθεί την σχέση που υφίσταται μεταξύ αντιστρόφων ποσοτικών παραμέτρων, ήτοι την σχέση που υφίσταται μεταξύ ταχύτητος και χρόνου, την σχέση που υφίσταται μεταξύ αριθμού εργατικών χειρών και παραγωγής έργου. Εάν το κέντρο αυτό υποστεί οποιαδήποτε αλλοίωση, θα είναι εφικτή μεν η πραγματοποίηση απλών μαθηματικών πράξεων, αλλά δεν θα μπορέσει το άτομο να βρει την σχέση Χ = 1 / Ψ. Προ αυτού του κέντρου, υπάρχει ο μετωπιαίος πόλος, στον οποίον κωδικοποιούνται οι εγγεγραμμένες ευπραξίες οι οποίες έχουν σχέση με την βάδιση του ατόμου. Στην κάτω επιφάνεια του μετωπιαίου λοβού, υπάρχουν κέντρα τα οποία έχουν σχέση με την μνημονική εγχάραξη, και με την συναισθηματική τοποθέτηση του ατόμου έναντι των προσφιλών προσώπων. Και στην έσω επιφάνεια του μετωπιαίου λοβού, στην έλικα που είναι πάνω απ το μεσολόβιο, η οποία λέγεται κεντρική έλικα του προσαγωγείου, διαμορφώνεται ένα μεγάλο μέρος της κοινωνικής συμπεριφοράς του ατόμου. Γενικότερα, ο μετωπιαίος λοβός έχει μεγάλη σημασία με τον καθορισμό της κριτικής αναλύσεως των δεδομένων τα οποία λαμβάνει ο άνθρωπος. 2,7-11 Και ο μεν δεξιός μετωπιαίος λοβός έχει την τάση να κρίνει τις ενέργειες του ατόμου, και να συμβάλλει στην άσκηση της αυτοκριτικής, ο αριστερός όμως μετωπιαίος λοβός, συμβάλλει στην κριτική ανάλυση του περιβάλλοντος και των ατόμων τα οποία περιβάλλουν τον άνθρωπο(2,12). Η συνεργασία των δύο μετωπιαίων λοβών, έχει καθοριστική βαρύτητα για την αρμονία της ανθρώπινης συμπεριφοράς. Ο μετωπιαίος λοβός είναι ο πλέον εξελιγμένος λοβός στον ανθρώπινο εγκέφαλο, είναι αυτός που ακόμα έχει περιθώριο περαιτέρω αναπτύξεως. Ανθρωπολογικές μελέτες επί του κρανίου των ανθρώπων καταδεικνύουν ότι προϊόντος του

14 5 χρόνου, ο πρόσθιος κρανιακός βόθρος και το πρόσθιο πέρας της κρανιακής κάψης, το πρόσθιο ημιμόριο της κρανιακής κάψης, διαρκώς μεγεθύνεται για να δώσει τον δέοντα χώρο στην ανάπτυξη του μετωπιαίου λοβού. Ο ινιακός λοβός είναι ο μικρότερος λοβός του εγκεφάλου, βρίσκεται πάνω από το σκινίδιο της παρεγκεφαλίδος και ο λοβός αυτός αποκλειστικά επιτελεί λειτουργίες που έχουν σχέση με την όραση. Στην πληκτραία σχισμή, η οποία βρίσκεται στην έσω επιφάνεια του ινιακού λοβού, βρίσκεται το πρωτογενές κέντρο της οράσεως. Εκεί καταλήγει η οπτική οδός, η οποία αρχίζει από τα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς, φέρεται προς το οπτικό νεύρο, διέρχεται δια του οπτικού χιάσματος, φέρεται προς την οπτική ταινία, καταλήγει στα έξω γονατώδη σώματα και εκείθεν από τα έξω γονατώδη σώματα φέρεται αφ ενός μεν δια μέσου του κροταφικού λοβού, αφ ετέρου δε δια μέσου του βρεγματικού λοβού προς τον ινιακό λοβό και συγκλίνει στην πληκτραία σχισμή. Με την πληκτραία σχισμή ο άνθρωπος μπορεί να δει και να κατανοήσει το οπτικό αντικείμενο, δια της πληκτραίας σχισμής το άτομο είναι εις θέση να αναγνωρίσει τα χρώματα και επίσης δια της πληκτραίας σχισμής είναι δυνατόν να διακρίνει το κινούμενο από το εις στατικήν στάση ευρισκόμενο αντικείμενο. Η αντίληψη και η ανάλυση των κινουμένων αντικειμένων πέραν της πληκτραίας σχισμής, χρησιμοποιεί και τον ινιακό πόλο, ο οποίος έχει μια εξειδικευμένη δυνατότητα αντιλήψεως της κινήσεως εν τω χώρο. Η καλυτέρα και ευκρινιστέρα όραση πραγματοποιείται δια της πληκτραίας σχισμής διότι επί στατικότητος του αντικειμένου, τα νευρωνικά δίκτυα της πληκτραίας σχισμής έχουν την μεγίστη δυνατοτητα αναλύσεως της οπτικής εικόνας η οποία φέρεται δια μέσου της οπτικής οδού. Η πληκτραία σχισμή αντιστοιχεί στην 17 περιοχή κατά Brodmann, και πέραν της περιοχής αυτής υπάρχουν δύο επικουρικές περιοχές η 18 και 19 εκ των οποίων η 18 συμβάλλει στην μνημονική εγχάραξη της οπτικής εικόνας, η 19 στην κριτική ανάλυση της οπτικής εικόνας και στην ανάλυση κυρίως οπτικών συμβόλων τα οποία συνδέονται είτε με την λειτουργία του λόγου, είτε με την λειτουργία της συμπεριφοράς, είτε με την λειτουργία της μαθηματικής εκφράσεως, είτε με την λειτουργία της μουσικής. Ο βρεγματικός λοβός βρίσκεται πίσω από την κεντρική αύλακα του Rolando, και προ του ινιακού λοβού. Αυτός ο λοβός είναι τετράπλευρος και έχει πολύ μεγάλη βαρύτητα για την σχηματοποίηση του σωματικού εγώ του ανθρώπου. Όλες οι

15 6 πληροφορίες οι οποίες έχουν σχέση με την υπόσταση του σωματικού εγώ, είτε προέρχονται από την όραση, είτε από την ακοή, είτε από τους ιδιοδέκτες, είτε από την ιδίαν αντίληψη, την σπλαχνική αντίληψη του ατόμου που είναι μια προέκταση ιδιοδεκτικής αντιλήψεως, κωδικοποιούνται επάνω στο άνω βρεγματικό φλοιό αριστερά και συνθέτουν την έννοια του σωματικού εγώ του ανθρώπου. Η προσωπογραφία του ανθρώπου εγχαράζεται πάνω στον βρεγματικό λοβό. Εκ παραλλήλου στον βρεγματικό λοβό γίνεται ανάλυση της ιδιοδεκτικής λειτουργίας της εν τω βάθει αισθητικότητας και της επιπολής αισθητικότητας και στον λοβό αυτό καθίσταται εφικτή η ανάλυση της εννοίας της ποσότητος, ήτοι η επιτέλεσης των μαθηματικών πράξεων(1-3). Όταν υφίσταται βλάβη στον βρεγματικό λοβό, το άτομο δεν μπορεί να αντιληφθεί το σωματικό είναι του, παράλληλα δεν μπορεί να αντιληφθεί το χώρο μέσα στον οποίο θα λειτουργήσει, δεν μπορεί να επιτελέσει μαθηματικές πράξεις και δεν μπορεί να εντοπίσει τα μέλη του σώματος του επί του εαυτού του. Είναι εντυπωσιακό το σύνδρομο Gerstmann (8), το οποίο παρατηρεί τις βλάβες του άνω βρεγματικού λοβίου και συνεπάγεται υπό την έννοια της κλινικής εκφράσεως, δακτυλική αγνωσία, αναριθμησία (acalculia) αδυναμία διακρίσεως δεξιού και αριστερού, αδυναμία συνθέσεως της εννοίας του σωματικού εγώ, και πολλές φορές διαταραχές του λόγου, αφασικός χαρακτήρας. Στην γωνιώδη έλικα η οποία βρίσκεται στον αριστερό βρεγματικό λοβό, βρίσκεται το κέντρο της κατανοήσεως του λόγου, που είναι γνωστό σαν κέντρο του Wernicke. Εκεί από το ακουστικό κέντρο, το κέντρο της ακουστικής αντιλήψεως, που είναι στην άνω κροταφική έλικα, στις έλικες του Hessl, προσέρχονται όλες οι πληροφορίες οι οποίες έχουν σχέση με τον προφορικό λόγο, και το άτομο δια του κέντρου αυτού, καθίσταται ικανό να αναγνωρίσει και να αντιληφθεί το περιεχόμενο του προφορικού λόγου και να μπορέσει ως εκ τούτου να επικοινωνήσει δια του προφορικού λόγου, αντιλαμβανόμενος αυτό μετά του περιβάλλοντος. Μεταξύ του ινιακού λοβού και του βρεγματικού λοβού υπάρχει η βρεγματοϊνιακή περιοχή, που έχει μεγάλη βαρύτητα στην ανάγνωση. Εάν υπάρξει μια αλλοίωση στην περιοχή αυτή, καταστρατηγείται η έννοια της αναγνώσεως με αποτέλεσμα το άτομο να πάσχει από μία κατάσταση ονομαζόμενη λεξική τύφλωση. Μέσα στα πλαίσια λοιπόν του βρεγματικού λοβού και της βρεγματοϊνιακής περιοχής και των οριακών περιοχών μεταξύ βρεγματικού και κροταφικού λοβού και

16 7 βρεγματικού και ινιακού λοβού, διαπλέκεται η δυνατότητα αντιλήψεως του λόγου, υπό την προφορική μεν έννοια, στο κέντρο του Wernicke, υπό την γραπτή δε έννοια στο κέντρο της βρεγματοϊνιακής περιοχής. Ο κροταφικός λοβός ο οποίος κατασκηνοϊ στο μέσο κρανιακό βόθρο, είναι και αυτός μαζί με τον μετωπιαίο λοβό από τους φυλογενετικώς νεοτέρους λοβούς. Αυτός ο λοβός περιέχει δύο περιοχές, η μία είναι πλέον αρχέγονη, και συνίσταται από τον αμυγδαλοειδή πυρήνα, και απ τον ιππόκαμπο, και η άλλη είναι σαφώς φυλογενετικώς νεοτέρα, και συνίσταται από τον φλοιό της έξω και κάτω επιφάνειας του κροταφικού λοβού. Στον ιππόκαμπο υπάρχει τρίστιχος διάταξη των νευρώνων όπως ιδία τρίστιχος διάταξη των νευρών διατηρείται και στην παρεγκεφαλίδα. Εις τον ιππόκαμπο υφίστανται κέντρα τα οποία έχουν σχέση με την μνημονική εγχάραξη. Μια περιοχή του ιππόκαμπου, γνωστή σαν τομή του Sömmer, η CΑ1 περιοχή, ευρισκομένη στο κύρτωμα του ιπποκάμπου, αποτελεί το κύριο μνημονικό κέντρο του ανθρώπου. Επί εκφυλιστικών παθήσεων του εγκεφάλου, όπως είναι η νόσος του lzheimer, όπως είναι η νόσος που συνδέεται με την μεταλλακτική έκφραση της πρωτεΐνης Prion, όπως εκ παραλλήλου είναι η μετωποκροταφική άνοια, η νόσος του Pick, η περιοχή αυτή του ιπποκάμπου εκφυλίζεται, υφίσταται νευρολογική απώλεια και συνεπεία αυτής ο άνθρωπος έχει διαταραχή σαφή της μνημονικής ικανότητος. Εκ παραλλήλου στον ιππόκαμπο, βρίσκονται και τα κέντρα του συναισθήματος. Στην C3 περιοχή υπάρχει το πρωτογενές κέντρο του συναισθήματος, δια του οποίου ο άνθρωπος είναι εις θέση να αισθανθεί χαρά, λύπη, θυμό, οργή (2,11). Στους νευρώνες αυτού του τμήματος, στη C3 περιοχή, δομείται το συναίσθημα το οποίο φέρεται εν συνεχεία μέσω της ψαλίδος στα μαστία, στους πρόσθιους πυρήνες του οπτικού θαλάμου, στην έλικα του προσαγωγίου και στον φλοιό του μετωπιαίου λοβού, ο οποίος ασκεί επίκριση επί της πρωτογενούς συναισθηματικής δομής του ανθρώπου. Στην όλη διαμόρφωση του συναισθήματος μετέχει το διαφανές διάφραγμα, το οποίο χωρίζει τα μετωπιαία κέρατα των πλαγίων κοιλιών και επί του οποίου στεφανοειδή νευρωνικά δίκτυα, ασκούν καθοριστική βαρύτητα επί της χαλιναγωγήσεως του θυμού και της οργής του ανθρώπου. Επί του κροταφικού λοβού υπάρχει το κέντρο της ακοής, το οποίο βρίσκεται στην άνω κροταφική έλικα και στις εγκάρσιες έλικες του Hessl. Εκεί καταλήγει η ακουστική οδός, η οποία

17 8 ξεκινάει από το κοχλιακό νεύρο, φέρεται προς τους κοχλιακούς πυρήνες, φέρεται δια του τραπεζοειδούς σώματος και των έσω μυέλινων χορδών στα έσω γονατώδη σώματα, εκ των έσω γονατωδών σωμάτων προβάλλεται ένα μέρος της οδού αυτής στα οπίσθια διδύμια, και το μεγαλύτερο μέρος αυτής προβάλλεται στις έλικες του Hessl. Ο κροταφικός λοβός συνδέεται άμεσα με το συναίσθημα του ανθρώπου, με την συμπεριφορά του ανθρώπου και την μνημονική εγχάραξη. Στην κάτω επιφάνεια του κροταφικού λοβού υπάρχουν περιοχές οι οποίες καθορίζουν την κινητική συμπεριφορά του ανθρώπου, και οι κινήσεις οι οποίες πραγματοποιούνται υπό το κράτος της συναισθηματικής αντιδράσεως του ανθρώπου κωδικοποιούνται στην κάτω επιφάνεια του κροταφικού λοβού. Η μνήμη είναι δυνατόν να διακριθεί σε πολλές επί μέρους κατηγορίες. Υπάρχει η μνήμη που έχει σχέση με την αληθή γνώση, και την ονομάζουμε σημαντική μνήμη, υπάρχει μνήμη που έχει σχέση με την λειτουργική έκφραση και την ονομάζουμε λειτουργική μνήμη, υπάρχει μνήμη που έχει σχέση με το άτομο, την ονομάζουμε αυτοπροσωπογραφική μνήμη, υπάρχει μνήμη η οποία προσάγεται απ την οπτική οδό και την ονομάζουμε οπτική μνήμη, μνήμη που εισάγεται απ την ακουστική οδό και ονομάζεται ακουστική μνήμη και μνήμη τέλος η οποία συντίθεται μέσα σε ενδότερες διεργασίες του ανθρώπου, και ονομάζεται προσωπική μνήμη του ατόμου. Η μνήμη εκ παραλλήλου είναι δυνατόν να έχει μια άμεσο εγχάραξη, η πρόσφατος μνήμη, ή να έχει μια παλιά εγχάραξη, παλιά μνήμη. Όταν έχουμε διαταραχές της μνήμης, υπό την ολική έννοια, μιλούμε για σφαιροειδή αμνησία. Όταν έχουμε διαταραχές της μνήμης που αναφέρεται στα πρόσφατα γεγονότα, ομιλούμε για την διαταραχή της προσφάτου μνήμης, και όταν έχουμε διαταραχές της μνήμης οι οποίες αναφέρονται σε απώτερα γεγονότα, αναφερόμενα στο παρελθόν, ομιλούμε για διαταραχές της παλιάς μνήμης. Οι νευροεκφυλιστικές παθήσεις, κατά κύριο λόγο, προκαλούν διαταραχή της προσφάτου μνήμης, διότι ο ιππόκαμπος σαν κέντρο της μνήμης καταγράφει τις πρόσφατες εγχαράξεις και η κυτταρική αλλοίωση αυτού έχει σαν συνέπεια την διαταραχή των προσφάτων εγχαράξεων. Εντός της σχισμής του Sylvius υπάρχει η νήσος του Reil. Η νήσος του Reil αποτελεί ένα μεγάλο κέντρο φλοιϊκής εκπροσωπήσεως των σπλάχνων του ανθρώπου. Είναι το πιο αρχέγονο φλοιϊκό τμήμα που υπάρχει στον ανθρώπινο εγκέφαλο, καλύπτεται απ τις καλύπτρες, ήτοι απ την μετωπιαία

18 9 καλύπτρα, την βρεγματική και την κροταφική καλύπτρα, οι οποίες αναπτύσσονται αναπτυσσομένου του ανθρώπου και αναπτύσσονται καλύπτουσες μια εκάστη εξ αυτών την νήσο του Reil, γι αυτό και βλέποντας υπό την εξωτερική έννοια τον ανθρώπινο εγκέφαλο δεν διακρίνεται η νήσος αλλά διακρίνεται αυτή αν ανασύρουμε τις καλύπτρες και αποκαλύψουμε αυτή μέσα στο βάθος της πλαγίας σχισμής του Sylvius. Στην νήσο του Reil η τοπογραφική εγχάραξη των σπλάχνων, είναι σαφής και συγκεκριμένη. Ορισμένα κέντρα τα οποία εκπροσωπούνται εις την νήσο, είναι τα κέντρα της σπλαχνικής λειτουργικότητας του γαστρεντερικού συστήματος, του καρδιαγγειακού συστήματος, των πνευμόνων και παράλληλα επί της νήσου του Reil γίνεται ανάλυση ορισμένων εξειδικευμένων χημικών αισθήσεων, όπως είναι η όσφρηση, και όπως είναι η γεύση. Η διαταραχή στη νήσο του Reil εκφράζεται μέσα από ένα σύνολο ψυχοσωματικών φαινομένων, που είναι δυνατόν να συμπεριλαμβάνουν σπλαχνικές διαταραχές, τάση προς εμετό, ίλιγγο, διαταραχή της γευστικής αντιλήψεως, και διαταραχή της οσφρητικής αντιλήψεως. Ο φλοιός αποτελεί ένα εκ των πολυτιμότερων στοιχείων της λειτουργικότητος του ανθρωπίνου εγκεφάλου και είναι δυνατόν με την πλαστικότητα την οποία διαθέτουν τα νευρωτικά δίκτυα, να αναπτυχθούν πολλαπλά κέντρα επί του φλοιού, και συνεχώς να επιπροστίθενται και νεότερα κέντρα, βάσει της παιδείας την οποία ακολουθεί το άτομο και βάσει της λειτουργικής εξειδικεύσεως αυτού. Στον τελικό εγκέφαλο, κάτω απ τον εγκεφαλικό φλοιό, βρίσκονται δομές οι οποίες έχουν περιγραφεί ως βασικά γάγγλια. Οι δομές αυτές συνδέονται με το εξωπυραμιδικό σύστημα του ανθρώπου. Αποτελούνται κυρίως από τον κερκοφόρο πυρήνα, η κεφαλή του οποίου βρίσκεται στα έξω τοιχώματα του μετωπιαίου κέρατος των πλαγίων κοιλιών, το σώμα του εκτείνεται παραλλήλως με τις πλάγιες κοιλίες και η ουρά του καταλήγει σε ικανή απόσταση του σώματος, ήτοι σε απόσταση περίπου 6 με 6.5 εκατ. του ανθρωπίνου εγκεφάλου. Επί τα εκτός του κερκοφόρου πυρήνος και επί τα εκτός του προσθίου κέρατος του προσθίου σκέλους της έσω κάψας βρίσκεται ο φακοειδής πυρήνας, ο οποίος αποτελείται έξωθεν μεν από την ωχρά σφαίρα, έσωθεν δε από το κέλυφος του φακοειδούς πυρήνα. Οι δύο αυτές περιοχές έχουν βαρύνουσα αξία στην καταστολή της άτυπου κινητικότητος. Νευρωνικά δίκτυα τα οποία συνθέτουν ένα ενιαίο σύνολο στο εξωπυραμιδικό

19 10 σύστημα, ξεκινούν από την 4S περιοχή του φλοιού του μετωπιαίου λοβού, διέρχονται από την κεφαλή του κερκοφόρου πυρήνος, διέρχονται από το κέλυφος του φακοειδούς πυρήνος, διέρχονται από την ωχρά σφαίρα και εν συνεχεία μέσω δύο δεματίων τα οποία τα ονομάζουμε πεδία του Forel, ή δεμάτια του Forel καταλήγουν στο κέντρο του οπτικού θαλάμου σ έναν εξειδικευμένο πυρήνα τον οποίο περιέγραψε ο ndrian και φέρεται ως πυρήνα του ndrian. To κύκλωμα αυτό, το φλοιο-κερκο-κελυφο-ωχροθαλαμο-φλοιϊκό κύκλωμα, είναι ένα από τα πολλά αντίστοιχα νευρωνικά δίκτυα τα οποία αναπτύσσονται μεταξύ του φλοιού του μετωπιαίου λοβού και των βασικών γαγγλίων. Απ τα πλέον σύνθετα κυκλώματα είναι αυτό που ξεκινάει από τη 4S περιοχή του μετωπιαίου λοβού, φέρεται στον κερκοφόρο πυρήνα, στο κέλυφος του φακοειδούς, στη ωχρά σφαίρα, προβάλλεται στην μέλαινα ουσία του Sömmering, φέρεται στον ερυθρό πυρήνα, εκ του ερυθρού πυρήνος φέρεται προς τον κεντρικό πυρήνα του ndrian, και εκ του κεντρικού πυρήνος φέρεται συστοίχως και αντιστοίχως προς τον μετωπιαίο λοβό. Η νευρωνική σύνδεση μέσω αυτών των κυκλωμάτων περιλαμβάνει περίπου 6 έως 14 βασικούς νευρώνες, οι οποίοι μαζί με επικουρικούς νευρώνες εκ του συνόλου, δημιουργούν ευρύτατα νευρωνικά πλέγματα στα πλαίσια των οποίων αναπτύσσουν την λειτουργικότητα τους πολλά εκατομμύρια νευρώνες. Διαταραχές στα βασικά γάγγλια έχουν σαν αποτέλεσμα την εμφάνιση του τρόμου όπως συμβαίνει στην χορεία, ή αν οι διαταραχές αυτές είναι στον κεντρικό πυρήνα του ndrian, είναι δυνατόν να παρουσιάσουν σύνθετες ακούσιες κινητικές εκφράσεις όπως είναι ο τρόμος, μετά δυστονίας και μετά της χορειοαθετήσεως σ ένα σύμπλοκο τριπλής αβούλου κινητικότητος. Η μέλαινα ουσία, η οποία βρίσκεται στο μέσο εγκέφαλο, λειτουργεί μέσω του ντοπαμινεργικού συστήματος και το αποτέλεσμα της ντοπαμινεργικής αυτής δράσεως είναι να ελέγχεται ο μυϊκός τόνος. Η μέλαινα ουσία και η παρεγκεφαλίς αντιτίθενται η μία προς την άλλη, και η μεν παρεγκεφαλίς αυτή καθ αυτή συμβάλλει στην συνεχή αύξηση του μυϊκού τόνου, η δε μέλαινα ουσία συμβάλλει στην ελάττωση του μυϊκού τόνου. Ως εκ τούτου παθήσεις παρεγκεφαλίδας συνοδεύονται από υποτονία, ενώ παθήσεις της μέλαινας ουσίας όπως είναι η νόσος του Parkinson συνοδεύονται από υπερτονία. Η μέλαινα ουσία παράγει ντοπαμίνη και είναι ένα από τα βασικά ντοπαμινεργικά κέντρα του εγκεφάλου (1-3).

20 11 Βλάβη της μέλαινας ουσίας έχουμε πάντοτε επί νόσου του Parkinson και των συνοδών συνδρόμων της νόσου του Parkinson, τα οποία χαρακτηρίζουμε επεκτεινόμενη ή συνδυασμένη νόσο του Parkinson. O ερυθρός πυρήν, ο οποίος βρίσκεται στον μέσο εγκέφαλο, επί τα εντός της μέλαινας ουσίας του Sömmering, αποτελεί ένα μεγάλο κέντρο, το οποίο συνδέει την παρεγκεφαλιδική λειτουργία με τον οπτικό θάλαμο. Απ τον οδοντωτό πυρήνα της παρεγκεφαλίδος, φυγόκεντρος οδός φέρεται προς τον ερυθρό πυρήνα και εκεί η οδός αυτή αφού αναλυθεί στα κύτταρα του ερυθρού πυρήνα τα οποία λειτουργούν μέσω του GBνεργικού συστήματος, διίσταται και ένα δεμάτιο, φέρεται στο νωτιαίο μυελό σαν ερυθροθαλαμικό δεμάτιο, έτερο δε δεμάτιο ανέρχεται προς τους πυρήνες του οπτικού θαλάμου και καταλήγει στον κεντρικό πυρήνα του ndrian, καλούμενο ερυθροθαλαμικό δεμάτιο. Απ τον πυρήνα του ndrian οι διεργασίες οι οποίες πραγματοποιούνται στις παρεγκεφαλιδικές δομές απ τα κύτταρα του ερυθρού πυρήνος, προβάλλονται στον φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων, κατά κύριο λόγο στην 4S περιοχή, κατά δε δεύτερο λόγο στην προμετωπιαία περιοχή, στην 8ΑΒ περιοχή (1-3,5,6). Η αγγείωση του εγκεφάλου πραγματοποιείται από δύο συστήματα, το ένα σύστημα είναι το σύστημα της έσω καρωτίδος, η οποία αποτελεί τον έσω κλάδο του διχασμού της κοινής καρωτίδος. Η έσω καρωτίδα εισέρχεται στο κρανίο δια του προσθίου ρηγματώδους τρήματος, εισέρχεται μέσα στο σηρραγγώδη κόλπο, φθάνει στα πλάγια του αποκλίματος και όταν φθάσει εις την προσθία διάτρητο ουσία η οποία είναι στο οσφρητικό τρίγωνο, διχάζεται και μας δίνει την πρόσθια εγκεφαλική αρτηρία και την μέση εγκεφαλική αρτηρία. Η πρόσθια εγκεφαλική αρτηρία έχει ως κλάδους την μετωποπολική αρτηρία, την υπερμεσολόβιο και την περιμεσολόβιο. Η μέση εγκεφαλική αρτηρία έχει ως κύριους κλάδους την μετωποβασική αρτηρία, την προ- Ρολάνδιο αρτηρία, την Ρολάνδιο αρτηρία, την ανιούσα βρεγματική και την οπίσθια κροταφική. Κλάδος της ανιούσης βρεγματικής αρτηρίας είναι η αρτηρία της γωνιώδους έλικος. Οι έσω καρωτίδες εξαπλούνται επάνω στον φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων κατά κύριο λόγο στον μετωπιαίο λοβό, στον κροταφικό λοβό, στον βρεγματικό λοβό και σ ένα πολύ μικρό πρόσθιο πέρας του ινιακού λοβού. Το σύστημα της σπονδυλοβασικής αρτηρίας αποτελείται απ τις δύο σπονδυλικές αρτηρίες οι οποίες πορεύονται εντός του

21 12 πλευρεγκαρσίου τρήματος των σπονδύλων και εξερχόμενες οι δύο αυτές αρτηρίες απ το πλευρεγκάρσιο τρήμα του Άτλαντος, εισέρχονται στο ινιακό τρήμα και εν συνεχεία στο επίπεδο της οπίσθιας γεφυρικής αύλακος στα όρια του προμήκους και της γέφυρας, ενώνονται μεταξύ τους και δημιουργούν τη βασική αρτηρία η οποία πορεύεται στην βασική αύλακα της γέφυρας. Εν συνεχεία η αρτηρία αυτή όταν φθάσει στο επίπεδο της προσθίας γεφυρικής αύλακος, διχάζεται και μας δίνει τις δύο οπίσθιες εγκεφαλικές αρτηρίες. Κύριοι κλάδοι του συστήματος αυτού, απ τη σπονδυλική αρτηρία είναι η προσθία νωτιαία αρτηρία, η οποία συνενούται μετά της ετεροπλεύρου και δημιουργεί μια προσθια-νωτιαία αρτηρία πορευομένη στην προσθία νωτιαία αύλακα και δεύτερον η οπισθία κάτω παρεγκεφαλιδική αρτηρία η οποία αρδεύει τα πλάγια του προμήκους και εν συνεχεία φέρεται στο κάτω μηνοειδές λόβιο, εν μέρει στο οδοντωτό πυρήνα και εν μέρει στην περιφέρεια της παρεγκεφαλίδος. Άλλοι κλάδοι εκφυόμενοι απ την βασική αρτηρία είναι οι τέσσερεις περισπώμενες αρτηρίες, της γεφύρας που κάνουν ένα κύκλο γύρω απ την βασική μοίρα της γεφύρας και διεισδύουν δια διατιτραινόντων κλάδων εντός των ορίων μεταξύ βασικής και καλυπτρικής μοίρας της γεφύρας. Οι μέσοι διατιτραίνοντες κλάδοι της βασικής αρτηρίας οι οποίες εισέρχονται μέσα εις την βασική μοίρα της γεφύρας, εκ των πρόσω προς τα οπίσω. Οι παράμεσοι διατιτραινόντες κλάδοι οι οποίοι εκφύονται από την μεσότητα των περισπωμένων αρτηριών και εισέρχονται στην βασική μοίρα της γεφύρας και κυρίως η πρόσθια κάτω παρεγκεφαλιδική αρτηρία που φέρεται προς την γεφυροπαρεγκεφαλιδική γωνία. Κλάδος αυτής ή ενίοτε ανεξάρτητος αρτηρία, είναι η έσω ακουστική αρτηρία η οποία εισέρχεται μέσα στον έσω ακουστικό πόρο και αρδεύει τον υμενώδη λαβύρινθο και η άνω παρεγκεφαλιδική αρτηρία η οποία εκφύεται από την βασική αρτηρία δύο με τρία χιλιοστά προ του διχασμού αυτής προς την οπίσθια εγκεφαλική αρτηρία. Τα δύο αυτά συστήματα συνδέονται μεταξύ τους και η σύνδεση διαμορφώνει τον αναστομωτικό δακτύλιο της βάσεως του εγκεφάλου, γνωστόν ως δακτύλιο του Willis, δεδομένου ότι περιεγράφη ότι το 1748 από τον Thomas Willis, καθηγητή της φυσικής φιλοσοφίας στο πανεπιστήμιο της Οξφόρδης. Τα αναστομωτικά αυτά συστήματα είναι οι δύο οπίσθιες αναστομωτικές αρτηρίες οι οποίες πολλάκις είναι ισότιμες αλλά κατά το πλείστον είναι ανισότιμες και η πρόσθια αναστομωτική αρτηρία η οποία συνδέει τις δύο

22 13 πρόσθιες εγκεφαλικές μεταξύ τους. Ως εκ τούτου δακτύλιος του Willis αποτελείται εκ των πρόσω προς τα οπίσω, από την προσθία αναστομωτική αρτηρία, απ την πρόσθια εγκεφαλική αρτηρία, απ την καρωτίδα, απ την οπίσθια αναστομωτική αρτηρία και απ την οπίσθια εγκεφαλική αρτηρία. Κατ ουσίαν αποτελεί ένα οκτάγωνο το οποίο περιβάλλει την υπόφυση, τον υποθάλαμο και βρίσκεται στην βάση του εγκεφάλου μεγίστης σημασίας για την αποφυγή κρανιαγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, οσάκις ένα εκ των συστημάτων αυτών ανεπαρκεί (1-3,5,6,9,10). Εικόνα 1: Οι λοβοί του εγκεφάλου (9). 2. Η φυσιολογία του εγκεφάλου Ο εγκέφαλος είναι ένα μοναδικό όργανο από πλευράς λειτουργικότητος, ανεπαναλήπτου αξίας. Για να κατανοήσουμε την λειτουργικότητα του εγκεφάλου, θα πρέπει λίγο να αναφερθούμε στο σύστημα της αιματώσεως του, το οποίο υπό την ανατομική μεν έννοια εξετέθη ήδη, υπό την λειτουργική έννοια θα πρέπει εκτενέστερα να αναφερθεί. Τα αγγεία του εγκεφάλου

23 14 διαφέρουν από τα αγγεία όλου του υπολοίπου ανθρωπίνου οργανισμού εκ του γεγονότος ότι σε τριχοειδικό επίπεδο έχουμε ένα σύστημα προστασίας εξόδου των ουσιών οι οποίες κυκλοφορούν μέσα στον εγκέφαλο, το οποίο εξασφαλίζεται από έναν ανατομικό και λειτουργικό φραγμό, που λέγεται αιματο-εγκεφαλικός φραγμός (BBB). Ο εγκέφαλος εν τω συνόλω έχει αιματοεγκεφαλικό φραγμό, σε όλη την έκταση των αγγείων που εξαπλώνονται στην επιφάνεια του και στις εσωτερικές δομές, με εξαίρεση τρεις επί μέρους περιοχές. Την εσχάτη περιοχή, η οποία βρίσκεται στο προμήκη, την περιοχή του φαιού φύματος η οποία βρίσκεται στον υποθάλαμο, κοντά στον μίσχο της υποφύσεως, και την περιοχή της ψαλίδος ειδικά της ανακάμψεως των προσθίων σκελών της ψαλίδος. Οι τρεις αυτές περιοχές, δεν έχουν την δυνατότητα να αναπτύσσουν αιματο-εγκεφαλικό φραγμό, δεδομένου ότι είναι κριτικής βαρύτητος και σημασίας, τόσον για τις λειτουργίες απορρίψεως, εισαγομένων στο γαστρεντερικό σύστημα ουσιών ή τροφών, διά του κέντρου του εμέτου το οποίο βρίσκεται στην εσχάτη περιοχή, της κινητοποιήσεως εκκρίσεως παραγόντων της έσω εκκρίσεως, όπως είναι η περιοχή του μίσχου της υποφύσεως και του φαιού φύματος. Ο αιματο-εγκεφαλικός φραγμός έχει δύο επιμέρους διαστάσεις. Πρώτον την ανατομική και κατά δεύτερον λόγο την λειτουργική. Η ανατομική διάσταση συνίσταται στην εμφάνιση κλειστών συνάψεων ανάμεσα απ' τα ενδοθηλιακά κύτταρα (1,13-17) Οι συνάψεις αυτές, το εύρος των οποίων ελέγχεται από 5 ως 7 nm αναπτύσσονται μεταξύ των περάτων του ενδοθηλιακού κυττάρου. Οι συνάψεις ενισχύονται με εξειδικευμένες περιοχές που λέγονται ζώνες προσφύσεως στις οποίες προσεγγίζουν περισσότερο οι μεμβράνες των ενδοθηλιακών κυττάρων. Επί τα εκτός των κλειστών συνάψεων, υπάρχει η βασική μεμβράνη και επί τα εκτός της βασικής μεμβράνης υπάρχουν οι αστροκυτταρικές προσεκβολές που περιβάλλουν το τριχοειδές. Η μεταφορά παραγόντων από το αίμα προς τα νευρικά κύτταρα λαμβάνει χώρα διά ενεργητικής προσλήψεως των παραγόντων απ' τα ενδοθηλιακά κύτταρα μέσω ενός συστήματος εξειδικευμένων υποδοχέων, προωθήσεως αυτών δια της βασικής μεμβράνης διά πινοκυτταρώσεως εις το επίπεδο των κυτταρικών ποδίσκων και εν συνεχεία προωθήσεως αυτών διά των αστροκυτταρικών προσεκβολών στα νευρικά κύτταρα. Πέραν του ανατομικού αιματο-εγκεφαλικού φραγμού υπάρχει ο λειτουργικός αιματο-εγκεφαλικός φραγμός. Εις τις κλειστές

24 15 συνάψεις διεισδύουν πρωτεΐνες οι οποίες παράγονται απ' τα ενδοθηλιακά κύτταρα, σημαντικότερη και σπουδαιότερη των οποίων είναι η οκλουδίνη που αποκλείει την δίοδο οποιασδήποτε ουσίας μέσα απ' την κλειστή σύναψη, και η κλαυδρίνη η οποία συμβάλλει στην πλήρη απόφραξη της κλειστής συνάψεως. Ως εκ τούτου οποιαδήποτε ουσία προσερχομένη στα κύτταρα αυτά αποκλείεται να εισέλθει μέσα στην κλειστή σύναψη διότι το σύστημα οκλουδινών και κλαυδινών αποφράσσει την υπάρχουσα σχισμή και αποτρέπει την πορεία της ουσίας αυτής. Εάν καθ' οποιανδήποτε έννοια η ουσία διεισδύσει στην κλειστή σύναψη τότε η βασική μεμβράνη η οποία είναι πλήρης πρωτεϊνικών στοιχείων συνδεδεμένων με μέταλλα πρωτεϊνών οι οποίες ως εκ τούτου ονομάζονται μεταλλοπρωτεΐνες, ανατρέπουν ή αποφράσσουν την δυνατότητα διόδου των ουσιών δια μέσου της βασικής αυτής μεμβράνης με αποτέλεσμα οι ουσίες να μην μπορούν να προωθηθούν ευρύτερα, πέραν του μεμβρανικού αυτού συστήματος προς τις αστροκυτταρικές προσεκβολές. Πάντοτε είναι βέβαιο αυτό, ότι ο εγκέφαλος επιλέγει μόνος του τις ουσίες τις οποίες πρέπει να προσλάβει. Το ίδιο ισχύει και με τα κύτταρα τα οποία κυκλοφορούν εντός του αίματος. Λεμφοκύτταρα τα οποία θα μπορούσαν να διεισδύσουν προς το εγκεφαλικό παρέγχυμα, δεν έχουν την δυνατότητα να διέλθουν, δεδομένου ότι μόνο με την έκκριση μεταλλοπρωτεϊνασών θα μπορούσαν να διασπάσουν τη συνέχεια και την ακεραιότητα της βασικής μεμβράνης. Αυτό είναι δυνατόν να συμβεί όταν υπάρχουν ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα ικανά να παράγουν μεταλλοπρωτεϊνάσες και ικανά να παράγουν σειρά πρωτεϊνών που λέγονται ιντεγρίνες ή συνεκτίνες, δια των οποίων διαταράσσεται η ακεραιότης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και η ακεραιότης της βασικής μεμβράνης. Οι αστροκυτταρικοί ποδίσκοι συμβάλλουν στην στεγανοποίηση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και ανανεούμενοι έχουν την δυνατότητα να δημιουργούν κάθε φορά που διαταράσσεται η ακεραιότης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού έντονο πλέγμα προσεκβολών ή έντονο πλέγμα εξ αστροκυτταρικών ποδίσκων το οποίο αποτρέπει και καθηλώνει τις ουσίες του αγγειακού αυλού, μέσα στα πλαίσια του αυλού και επί τα εκτός της βασικής μεμβράνης (1-3). Το κεντρικό νευρικό σύστημα είναι προστατευμένο ως εκ τούτου από οποιανδήποτε επίδραση, η οποία προέρχεται απ' την υπόλοιπη οικονομία

25 16 του οργανισμού. Παράλληλα το αγγειακό σύστημα του εγκεφάλου, έχει τις δυνατότητες αυτορρυθμίσεως των τάσεων οι οποίες επικρατούν επί του αγγειακού τοιχώματος. Το σύστημα αυτορρυθμίσεως του εγκεφάλου καθιστά εφικτή, πρώτον την μη μεταβολή της μερικής πιέσεως της αγγειακής αιματικής ροής, της κατά θέση αιματικής ροής, αν μεταβάλλεται η συστηματική πίεση. Οριακές ζώνες στις οποίες αυτό το σύστημα της αυτορρυθμίσεως δεν είναι δυνατόν να λειτουργήσει ικανοποιητικά, είναι η πίεση κάτω των 50 mmhg (στήλης υδραργύρου) και η πίεση άνω των 240 mmhg. Το ενδιάμεσο ευρύ φάσμα της συστηματικής πιέσεως από 50 mm στήλης υδραργύρου μέχρι 240 mmhg δεν επηρεάζει την αιματική ροή και δεν επηρεάζει ουσιαστικά το μεταβολικό έργο του εγκεφάλου. Ο κύριος αγγειοδιασταλτικός παράγων για τα αγγεία του εγκεφάλου είναι το διοξείδιο του αζώτου. Αυτό παράγεται σε περιοχές υψηλής μεταβολικής δραστηριότητας γι' αυτό και η κατανομή του αίματος στον εγκέφαλο δεν είναι ομότιμη αλλά αυξάνεται σε περιοχές οι οποίες έχουν μείζονα δραστηριότητα και ελαττώνεται σε περιοχές που έχουν μικρότερη δραστηριότητα. Ως εκ τούτου η μεγαλύτερη παροχή αίματος πραγματοποιείται στον οπίσθιο κρανιακό βόθρο και ειδικά στην παρεγκεφαλίδα, δεδομένου ότι το όργανο αυτό και οι σχηματισμοί του οπισθιοκρανιακού βόθρου, λόγω της σπουδαιότητος την οποία έχουν, έχουν υψηλό μεταβολικό έργο, παράγουν πολύ διοξείδιο του άνθρακος και συνεπώς έχουν πλουσία αιματική ροή. Κατά την διάρκεια της ζωής του ανθρώπου η κατά θέση αιματική ροή του εγκεφάλου μεταβάλλεται και η μεταβλητότης είναι συνάρτηση του τύπου και του τρόπου της ζωής του ανθρώπου. Όταν το άτομο προβαίνει σε κινητικές εκδηλώσεις, οι πρόσθιες κινητικές περιοχές έχουν μεγαλυτέρη αιμάτωση. Όταν έχει αισθητική και αισθητηριακή αποδοχή η αιμάτωση είναι μεγαλύτερα στον οπτικό και ακουστικό φλοιό ή στον βρεγματικό φλοιό. Κι' όταν βρίσκεται υπό το κράτος εντόνου συναισθηματικής δονήσεως η αιμάτωση είναι μεγαλύτερα στον κροταφικό λοβό. Στις προσπάθειες μνημονικής καταγραφής η αιμάτωση αυξάνεται στον ιππόκαμπο (11-13). Η διαφοροποίηση της αιματώσεως είναι συνάρτηση της μεταβολικής δραστηριότητος της γλυκόζης του τρικαρβονικού κύκλου της συνθέσεως του διοξειδίου του άνθρακα στα πλαίσια του τρικαρβονικού κύκλου και όσο η αιμάτωση είναι μεγαλύτερα και το μεταβολικό έργο είναι υψηλότερο, τόσο και οι συνδέσεις του διοξειδίου του

26 17 άνθρακος είναι μεγαλύτερες, τόσο τα διτανθρακικά επίσης ανέρχονται και τόσο ο εγκέφαλος βρίσκεται στα πλαίσια μιας οξεοβασικής ισορροπίας η οποία είναι μεταβαλλόμενη εκ του γεγονότος ότι εάν μεν το αίμα παρέχεται αφθόνως, η ιοντική σχέση δεν τροποποιείται, αλλά αν το μεταβολικό έργο είναι αυξημένο και το αίμα δεν παρέχεται αφθόνως και δεν υπάρχει περίσσεια οξυγόνου, συντίθεται στα πλαίσια της παραγωγής ενεργείας το γαλακτικό οξύ το οποίο είναι το αναγωγικό παράγωγο του πυροσταφυλικού (Pyrovate). Το γαλακτικό οξύ καθ' αυτό δεν είναι δυνατόν να συνδεθεί με το συνένζυμο άνθρακος και να εισέλθει στον κύκλο του Krebs σαν ακετυλικό συνένζυμο Α, παραμένει σαν γαλακτικό οξύ και απ' το υδροξύλιο το οποίο φέρει, αποσπά ένα υδρογόνο το οποίο ελαττώνει το ph. Ουσιαστικά μεταβάλλει την μεταβολική ισορροπία του εγκεφάλου, ο οποίος στρέφεται προς την οξειδωτική πλευρά. Η κατανάλωση της γλυκόζης είναι πολύ μεγάλη για τον εγκέφαλο, έχει την δυνατότητα χρησιμοποιώντας περίπου το 1/5 της κατά λεπτό ροής του κυκλοφορουμένου αίματος, να χρησιμοποιεί τα μεγαλύτερα ποσοστά γλυκόζης απ' τα κυκλοφορούμενα, περισσότερα απ' ό τι οι μυϊκές μάζες κατά την διάρκεια της ασκήσεως. Ο εγκέφαλος εξαρτάται ως προς την λειτουργικότητά του απ' την παροχή γλυκόζης και οξυγόνου. Οι περιοχές του εγκεφάλου που έχουν πολύ μεγάλη σημασία για την επιβίωση του ανθρώπου εκτός από τον τρικαρβονικό κύκλο, απ' τον κύκλο του Krebs, χρησιμοποιούν και τον κύκλο των φωσφορικών πεντοζών. Αυτές οι περιοχές είναι οι περιοχές του εγκεφαλικού στελέχους, είναι κυρίως το έδαφος του ρομβοειδούς βόθρου της τέταρτης κοιλίας, είναι η καλυπτρική μοίρα της γεφύρας και η καλυπτρική μοίρα του μέσου εγκεφάλου. Στα πλαίσια αυτών των δομών είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν και οι φωσφορικές πεντόζες για την παραγωγής ενεργείας. Ο εγκέφαλος εν αντίθεσει με τις μυϊκές ίνες της καρδιάς δεν έχει την δυνατότητα να χρησιμοποιήσει τα λίπη, δεν μπορεί να τα διασπάσει και ως εκ τούτου η παροχή λιπών στον ανθρώπινο εγκέφαλο είναι ανενεργής. Δεν δίδει ουσιαστικά αποτέλεσμα ενεργειακής προσφοράς. Παράλληλα με το μονοξείδιο του άνθρακος το οποίο είναι ένας απ' τους κυρίους αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες, άλλο αγγειοδιασταλτικός παράγοντας είναι το μονοξείδιο του αζώτου, το οποίο παράγεται απ' την αργινίνη, με τη δράση της συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου, ένα ένζυμο το οποίο έχει τη δυνατότητα να αποσπάσει το μονοξείδιο του αζώτου

27 18 απ' το μόριο της αργινίνης. Σαν νευροδιαβιβαστής και σαν αγγειοδιασταλτικός παράγων, το διοξείδιο του αζώτου χρησιμοποιείται εν εκτάσει στα πλαίσια της λειτουργίας της παρεγκεφαλίδος, του μετωπιαίου λοβού, του βρεγματικού λοβού και της βρεγματοϊνιακής περιοχής. Ο εγκέφαλος διατηρεί μια σταθερότητα καθ' όλη τη διάρκεια της ανθρωπίνης ζωής, εν τούτοις όπως και όλα τα όργανα υπόκειται στην φθορά. Μέσα στα πλαίσια της αλλοιώσεως του ανθρωπίνου εγκεφάλου υπάρχουν πάρα πολλές παθήσεις άλλοτε μεν οφειλόμενες σε διαταραχή γενετικού χαρακτήρος, άλλοτε σε διαταραχή της αιματώσεως του εγκεφάλου, άλλοτε σε είσοδο ενός βλαπτικού παράγοντος, άλλοτε σε ύπαρξη τραύματος και άλλοτε σε νεοπλασματική διήθηση. Πολλές φορές η διαταραχή της λειτουργίας ζωτικών οργάνων είναι δυνατόν να δημιουργήσει εγκεφαλοπάθεια, η οποία προσβάλλει και τα νευρικά και τα νευρογλοιακά κύτταρα και έχει τις περισσότερες φορές οδυνηρές συνέπειες επί της ζωής του ατόμου. Οι νευροδιαβιβαστές είναι μοριακές δομές, οι οποίες απελευθερώνονται εκ του προσυναπτικού πέρατος στην συναπτική σχισμή και προσλαμβάνονται υπό ειδικών, υποδοχέων της μετασυναπτικής μεμβράνης μεταδίδοντες την πληροφορία εκ του προσυναπτικού στον μετασυναπτικό νευρώνα (1). Αρχικώς οι νευροδιαβιβαστές απεμονώθηκαν και εμελετήθησαν στις απολήξεις του περιφερικού νευρικού συστήματος και στα γάγγλια και τις απολήξεις του αυτονόμου νευρικού συστήματος. Από το 1919 έως το 1950 κατέστησαν γνωστές η ακετυλοχολίνη και η νορεπινεφρίνη, στις περιφερικές νευρικές απολήξεις, ενώ αργότερα από το 1950 έως το 1975 ανεγνωρίσθη η παρουσία της ακετυλοχολίνης, των κατεχολαμινών, της σεροτονίνης και του γαμμαμινοβουτυρικού οξέος, στις δομές του κεντρικού νευρικού συστήματος και εκ παραλλήλου κατέστη αντιληπτή η συμβολή αυτών στην αγωγή της νευρικής διεγέρσεως, ετέθησαν δε κατά την εν λόγω περίοδο τα θεμέλια της χημικής νευρο-ανατομίας και της νευροχημείας. Από το 1990 άρχισε η εποχή της μοριακής βιολογίας, στα πλαίσια της οποίας κατέστη πλήρως αντιληπτή η δομή των υποδοχέων των νευροδιαβιβαστών επί της μετασυναπτικής μεμβράνης και κατέστη εφικτή η μελέτη του τύπου και του τρόπου κωδικοποιήσεως αυτών υπό του γενετικού υλικού των νευρικών κυττάρων. Οι νευροδιαβιβαστές διαιρούνται αδρώς εις δύο κατηγορίες (α) στους

28 19 μικρομοριακούς νευροδιαβιβαστές και (β) στα νευροπεπτίδια. Έως σήμερα κατέστη γνωστό, ότι υφίστανται οκτώ τουλάχιστον μικρομοριακές ενώσεις, οι οποίες πληρούν τα κριτήρια της δυνατότητος να συμβάλουν στην αγωγή της νευρικής διεγέρσεως, ήτοι (α) εντοπίζονται εντός των νευρικών κυττάρων και ιδίως εντός των προσυναπτικών περάτων, (β) απελευθερώνονται κατά την διέγερση του νευρικού κυττάρου και καθίσταται αντιληπτή η δράση των επί των μετασυναπτικών νευρώνων. Εκ των νευροδιαβιβαστών, με μεγαλύτερη αναλογία (50%) απαντώμενος εντός των συνάψεων του κεντρικού νευρικού συστήματος των θηλαστικών είναι το γαμμαμινοβουτυρικό οξύ (GB), εν συνεχεία ακολουθούν το γλουταμινικό οξύ (35%), η ακετυλοχολίνη (5%), η σεροτνίνη (2%), η ντοπαμίνη (1%),η νορεπινεφρίνη (λιγότερο του 1%), η γλυκίνη (λιγότερο του 1%), η ισταμίνη (λιγότερο του 1%) και εν συνεχεία ακολουθούν τα νευροπεπτίδια, ο ρόλος των οποίων περιορίζεται εις ορισμένα εκ των νευρωνικών δικτύων του κεντρικού νευρικού συστήματος. Οι νευροδιαβιβαστές συντίθενται κατά κανόνα στον προσυναπτικό νευρώνα υπό των καταλλήλων ενζύμων, αθροίζονται εντός των συναπτικών κυστιδίων στο προσυναπτικό πέρας αυτού και απελευθερώνονται, υπό το κράτος του δυναμικού ενεργείας, εντός της συναπτικής σχισμής, μετά από την είσοδο ιόντων ασβεστίου εντός του προσυναπτικού πέρατος. Μετά από την απελευθέρωσή τους, οι νευροδιαβιβαστές συνδέονται μετά ειδικών μοριακών δομών, ευρισκομένων επί της μετασυναπτικής μεμβράνης, των υποδοχέων, η αποδέσμευσή τους απαιτεί την παρουσία ειδικών ενζύμων και την κινητοποίηση μηχανισμών αδρανοποιήσεως ή επαναπροσλήψεως, διά των οποίων περατούται η δράση τους επί της μετασυναπτικής μεμβράνης. Η ντοπαμίνη χρησιμεύει ως νευροδιαβιβαστής στο κεντρικό νευρικό σύστημα εις πολυαρίθμους κυτταρικούς σχηματισμούς, εκ των οποίων οι κυριότεροι, δρώντες διά της απελευθερώσεως ταύτης, είναι οι νευρώνες της μελαίνης ουσίας, του υπο- μέλανος τόπου, της καλύπτρας του μέσου εγκεφάλου, του υποθαλάμου και κατά δεύτερον λόγο της έλικας του προσαγωγίου, της προμετωπιαίας περιοχής της προρρινικής περιοχής και πολλών νευρώνων του μεταιχμιακού συστήματος. Η μέλαινα ουσία παράγει ντοπαμίνη και περιέχει μια σειρά ενζύμων όπως είναι υδροξυλάση της τυροσίνης και στα πλαίσια της βιολογικής

29 20 δραστηριότητας των κυττάρων της μελαίνης ουσίας, η φαινυλαλανίνη, γίνεται τυροσίνη, η τυροσίνη με την βοήθεια της υδροξυλάσης της τυροσίνης μετατρέπεται σε διϋδροξυφαινυλαλανίνη (DOP). Αφού σχηματιστεί η DOP τότε χάνει μια καρβοξυλομάδα (COOH-) με την βοήθεια του ενζύμου αποκαρβοξυλάση της DOP και δίνει την διϋδροξυφαινυλεθυλαμίνη (ντοπαμίνη). Η μεγαλύτερη ντοπαμινεργική προβολή είναι η προερχομένη εκ των νευρώνων της συμπαγούς μοίρας της μελαίνης ουσίας προς τους νευρώνας του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων, η οποία αποτελεί το καλούμενο "μεσο-τελεγκεφαλικό σύστημα". Έτερον βασικής σημασίας προβολικό σύστημα είναι το εκ του φαιού φύματος προς την υπόφυση. Οι μελαινορραβδωτές προβολές, οι οποίες αποτελούν αξονικής σημασίας προβολικό σύστημα διά της αρμονικής λειτουργικότητας του εξωπυραμιδικού συστήματος, αρχίζουν εκ της συμπαγούς μοίρας της μελαίνης ουσίας, φέρονται, επί τα έσω και κοιλιακώς του ερυθρού πυρήνας, πλαγίως του υποθαλάμου και ανερχόμεναι αρχικώς επί τα εντός και εν συνεχεία ραχιαίως της έσω κάψης, καταλήγουν εις τους νευρώνας του κερκοφόρου πυρήνος και του κελύφους του φακοειδούς. Η απελευθέρωση της ντοπαμίνης από τις προσυναπτικές νευρικές απολήξεις της μελαινορραβδωτής οδού, έχει καταδειχθή διά σειράς νεωτέρων παρατηρήσεων, ότι δεν εξαρτάται μόνον από την λειτουργική δραστηριότητα των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μελαίνης ουσίας, αλλά και από την επ' αυτών προσυναπτική επίδραση των γλουταμινεργικών νευρώνων του φλοιορραβδωτού συστήματος και εκ των προσυναπτικών επιδράσεων των τοπικών νευρωνικών δικτύων του ραβδωτού σώματος. Διά των προσυναπτικών επιδράσεων είναι δυνατόν να αυξηθεί ή να ελαττωθεί η απελευθερουμένη ντοπαμίνη εκ των ντοπαμινεργικών προσυναπτικών αξονικών περάτων, με αποτέλεσμα ο φλοιός και το ραβδωτό σώμα να ασκούν αποφασιστικό ρόλο επί της ντοπαμινεργικής δραστηριότητος των νευρώνων της μελαίνης ουσίας. Ο ρόλος της ντοπαμίνης εις το κεντρικό νευρικό σύστημα είναι ουσιώδους σημασίας τόσον διά την αρμονική λειτουργία του εξωπυραμιδικού συστήματος, όσον και διά την αρμονική διαμόρφωση της ψυχικής ζωής του ατόμου (1-3,6,11).

30 21 Η ανίχνευση της ντοπαμίνης εις τον εγκέφαλο του ανθρώπου έγινε το 1957 υπό των Sano και συνεργατών. Ουσιώδης σταθμός διά την μελέτη του ρόλου, τον οποίον διαδραματίζει η ντοπαμίνη εις τις νευρωνικές διεργασίες του εξωπυραμιδικού συστήματος υπήρξε η διαπίστωση των Ehringer και Hornykiewicz το 1960, ότι επί της νόσου του Parkinson υπάρχει έλλειψη ντοπαμίνης εις τους νευρώνας της μελαίνης ουσίας. Η διαπίστωση αύτη απετέλεσε το υπόβαθρο της εισαγωγής της L-DOP εις την θεραπευτική της νόσου του Parkinson, γεγονός το οποίο άνοιξε νέους ευρείς ορίζοντας εις την θεραπευτική της εν λόγω νόσου (1). Το μεταβολικό παράγωγο της ντοπαμίνης, ήτοι το ομοβανιλλικόν οξύ ανιχνεύεται εις το εγκεφαλονωτιαίο υγρό και χρησιμοποιείται ως δείκτης της ντοπαμινεργικής λειτουργίας. Οι υποδοχείς ευρύτερα είναι μοριακές ενώσεις συνδεόμενες μετά ουσιών κατά την διάρκεια των βιολογικών διεργασιών του κυττάρου, διευκολύνοντας τόσον την είσοδο των ουσιών εις το κύτταρο, όσο και την ειδική ή μη ειδική δράση αυτών επί του κυττάρου. Υπάρχουν διάφοροι τύποι υποδοχέων ντοπαμίνης από D 1 έως D 5 που υπάγονται σε δύο κύριες υποομάδες: τους ομοιάζοντες με υποδοχείς D l (D l και D 5 ) και τους ομοιάζοντες με υποδοχείς D 2 (D 2, D 3, D 4 ). Φαίνεται ότι οι υποδοχείς D l είναι αποκλειστικά μετασυναπτικοί, ενώ οι D 2 είναι προσυναπτικοί και μετασυναπτικοί (1,4). 3. Άνοια Η γενικευμένη διαταραχή του φλοιού των εγκεφαλικών ημισφαιρίων, συνεπάγεται αλλοίωση των ανωτέρων ψυχικών και νοητικών λειτουργιών του ατόμου. Τα κύρια φαινόμενα της αλλοιώσεως των λειτουργιών αυτών αναφέρονται στην μνήμη, στην κριτική ικανότητα, στο συναίσθημα και στην συμπεριφορά. Οι παθήσεις οι οποίες διαταράσσουν ομότιμα ή εις άλλοτε άλλη έκταση τις ανώτερες αυτές νοητικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης και της δυνατότητος προς μάθηση, εντάσσονται σε μία κατηγορία νοσημάτων που φέρονται υπό τον ευρύ τίτλο άνοια (11). Η προσωπικότητα του πάσχοντας σταδιακώς μεταβάλλεται και η μεταβολή αυτή έχει άμεσο επίπτωση επί της εν γένει συμπεριφοράς αυτού. Εις

31 22 τας πλείστας των περιπτώσεων ή έναρξη της άνοιας δεν δύναται μετά ακριβείας να προσδιορισθεί. Συνήθως ή άνοια καθίσταται αντιληπτή όταν μεταβάλλεται η συμπεριφορά και η λειτουργικότης του πάσχοντος. Συνήθως τα πρώτα φαινόμενα της νοητικής εκπτώσεως του πασχόντος αποκαλύπτονται όταν ευρεθεί προ νέων καταστάσεων ή εντός ενός νέου περιβάλλοντος ή όταν ευρεθεί προ νέων ευθυνών ή προ αυξημένων λειτουργικών απαιτήσεων. Από της εκδηλώσεως των πρώτων φαινομένων η πορεία του πάσχοντος εμφανίζεται επιδεινουμένη μέχρι πλήρους αμβλύνσεως των νοητικών και ψυχικών λειτουργιών του. Από νευροπαθολογικής απόψεως, ή άνοια δύναται να διακριθεί α) εις την φλοιϊκή, β) την υποφλοιώδη και γ) την μικτή. Νόσοι, οι οποίοι προκαλούν κυρίως φλοιϊκή μορφή άνοιας, είναι η νόσος του lzheimer και η νόσος του Pick. Νόσοι, οι οποίοι προκαλούν υποφλοιώδη μορφή άνοιας, είναι ή χορεία του Huntington, η νόσος του Wilson, η νόσος του Parkinson, οι όγκοι και τα ισχαιμικά εμφράγματα του οπτικού θαλάμου, η προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση, οι νωτιοπαρεγκεφαλιδικές εκφυλίσεις, ο υδροκέφαλος, η τοξική και μεταβολική εγκεφαλοπάθεια. Μικτής μορφής άνοια προκαλεί η πολυεμφραγματική άνοια και οι τραυματικές κακώσεις, οι φλεγμονές και η επίδραση των τοξικών ουσιών επί του κεντρικού νευρικού συστήματος. Κατά ετέραν ταξινόμηση οι νόσοι, οι οποίοι εντάσσονται εις τον χώρο της άνοιας, δύνανται να διακριθούν εις νόσους, οι οποίες προκαλούν άνοια, και εις νόσους οι οποίες συνοδεύονται υπό άνοιας. Είς την πρώτη κατηγορία εντάσσονται η νόσος του lzheimer, η νόσος του Pick, η χορεία του Huntington, η νόσος του Wilson και η νόσος των Jacob -Creutzfeldt (11,18,19). Εις την δευτέρα κατηγορία εντάσσονται η πολυεμφραγματική άνοια, ο υδροκέφαλος, το υποσκληρίδιο αιμάτωμα, οι όγκοι του κεντρικού νευρικού συστήματος, η νευροσύφιλις, οι εγκεφαλίτιδες και οι τοξικές επιδράσεις επί του κεντρικού νευρικού συστήματος. Από διαγνωστικής πλευράς βασικής σημασίας είναι η διάκριση της άνοιας έκ της ψευδοάνοιας, η οποία κατά κανόνα οφείλεται είς ψυχιατρική νόσο. Η κύρια αιτία της ψευδοάνοιας είναι ή μελαγχολία, αλλά και η υπομανία, η

32 23 σχιζοφρένεια, η υστερία, η παράνοια, και η επιληψία δύνανται να προκαλέσουν ψευδοάνοια. Ουσιαστικής σημασίας είναι επίσης η διάκριση της άνοιας εκ των εστιακών φλοιϊκών συνδρόμων, τα οποία δύνανται να προκαλέσουν διαταραχή των νοητικών λειτουργιών και κυρίως εκ του κροταφικού συνδρόμου, το οποίον χαρακτηρίζεται διά την διαταραχή της προσφάτου μνήμης, την τάση προς μυθοπλασία και την αδυναμία μαθήσεως νέων γνωσιολογικών στοιχείων. Η διάγνωση και ιδίως η αιτιολογική διάγνωση της άνοιας θα στηριχθεί επί του ιστορικού και του τρόπου εγκαταστάσεως των ανοϊκών φαινομένων, επί της αντικειμενικής νευρολογικής εξετάσεως, των νευροψυχολογικών δοκιμασιών, της νευροχημικής αναλύσεως του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, του ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος, τις νευροαπεικονιστικές μεθόδους και ιδίως επί της βιοψίας του εγκεφάλου, η οποία είναι ιδιαιτέρως πολύτιμος διά την διάγνωση της νόσου του lzheimer και της νόσου του Pick (11,20-22) Η νόσος του lzheimer (D) Καθορισμός, ιστορία Μέσα στην σταδιακή έκπτωση την οποία είναι δυνατόν να υποστεί ο εγκέφαλος, εξέχουσα θέση έχει η νόσος του lzheimer η οποία αποτελεί ένα πρότυπο άνοιας ήτοι παθήσεως που προσβάλλει τα φλοιϊκά νευρωνικά δίκτυα, πολλούς υποφλοιώδεις σχηματισμούς, πολλές δομές εκ παραλλήλου νευρωνικών συστημάτων, με κύρια κλινικά χαρακτηριστικά την διαταραχή της μνήμης, της κριτικής ικανότητος, του συναισθήματος και της συμπεριφοράς. Η νόσος του lzheimer περιεγράφη από τον Α. lzheimer (Εικόνα 2) το 1905 και εν συνεχεία το 1907 επί μίας ασθενούς ονομαζομένης Αυγούστα D. (Εικόνα 3), η οποία προσήλθε στο νοσοκομείο της Φραγκφούρτης όπου εργάζετο ο lzheimer και μετά από βραχεία συζήτηση έπαυσε πλέον να ομιλεί και παρέμεινε επί ένα έτος στο νοσοκομείο έως του θανάτου της, ο οποίος επήλθε εν μέσω εντόνου μυϊκής δυσκαμψίας του κορμού και των άκρων. Ως προς το φύλο, οι γυναίκες προσβάλλονται από νόσο του lzheimer σε ποσοστό διπλάσιο από ό τι οι άνδρες και ως προς την ηλικία, κύρια επίπτωση εμφανίζουν τα άτομα άνω των 65 ετών (11,19).

33 24 Γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορούν να συμβάλλουν στην ανάπτυξη της νόσου. Άλλοι παράγοντες που μπορούν να διαδραματίσουν έναν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της νόσου του lzheimer είναι η ηλικία, ο τραυματισμός της κεφαλής και η συσσώρευση οξειδωτικών ουσιών (oxidative stress) (20-23). 4. Νευροπαθολογικά γνωρίσματα της D Νευροπαθολογικώς ο εγκέφαλος μακροσκοπικώς εξεταζόμενος, παρουσιάζει φλοιϊκή ατροφία, συνεπεία της οποίας παρατηρείται λέπτυνση των ελίκων και διεύρυνση των αυλάκων. 'Εν διατομή παρατηρείται διεύρυνση του κοιλιακού συστήματος και ιδίως των μετωπιαίων κεράτων των πλαγίων κοιλιών. Μικροσκοπικώς αποκαλύπτεται η παρουσία των γεροντικών πλακών εντός της ατροφικής φαιάς ουσίας και νευρoϊνιδιακών τολυπίων. Υπό το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο διαπιστούται ότι το κέντρο της γεροντικής πλακός αποτελείται από ινίδια διαμέτρου 9-10 nm, τα οποία ανταποκρίνονται προς τα μορφολογικά κριτήρια του αμυλοειδούς, τα οποία περιβάλλονται υπό διατεταμένων νευραξόνων, περιεχόντων πεταλιώδους δομής λυσοσώματα και ενίοτε ελικοειδώς περιεστραμμένα νευροϊνίδια. Πέριξ αυτών παρατηρούνται αστροκυτταρικοί προσεκβολαί, κατά κανόνα διατεταμένοι και περιέχουσαι διατεταμένες δεξαμενές του λείου ενδοπλασματικού δικτύου και δέσμας εκ νευρογλοιακών ινών (Εικόνα 4) (23-29). Το κύριο νευροπαθολογικό εύρημα επί της νόσου του lzheimer, το οποίο αποκτά παθογνωμονική αξία, όταν συνδυάζεται μετά των γεροντικών πλακών, είναι ή παρουσία των νευρoϊνιδιακών τολυπίων (Εικόνα 5). Υπό το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο νευροϊνιδιακό τολύπιο συνίσταται από ζεύγος συνεστραμμένων ελικοειδώς νευρικών ινιδίων(paired helical fibers-phf), τα οποία έχουν μέση διάμετρο 10 nm και διασταυρούνται περιελισσόμενα μεταξύ των ανά 80 nm (Είκονα 6). Αυτά τα τολύπια περιέχουν κυρίως μια ανώμαλη υπερφωσφορυλιομένη μορφή της ταυ πρωτεΐνης.

34 25 Στους υγιείς νευρώνες, η ταυ πρωτεΐνη, διά τις ενζυματικής διαδικασίας της φωσφορυλίωσης και διφωσφορυλίωσης, συνδέει και σταθεροποιεί τα μικροσωληνάρια τα οποία αποτελούν το σκελετό του κυττάρου. Εάν η φωσφορυλιωμένη ταυ δεν αποδεσμευτεί από τον φωσφόρο, δεν θα υφίσταται δυνατότητα να δεσμεύσει άλλα μικροσωληνάρια. Αυτό το γεγονός οδηγεί στον πολυμερισμό της φωσφορυλιωμένης ταυ με ευθείες ίνες, οι οποίες παρατηρούνται εν εκτάσει κυρίως είς τον ιππόκαμπο και ιδίως εντός των νευρώνων του τομέως του Sömmer, χωρίς να αποκλείεται ευρεία παρουσία αυτών εντός των νευρικών κυτταρων του φλοιού και των υποφλοιωδών σχηματισμών (20-23). Ο σχηματισμός του PHF-ταυ μειώνει τη δυνατότητα της ταυ πρωτεΐνης να σταθεροποιεί τα μικροσωληνάρια, οδηγώντας στη διάσπαση της νευρωνικής μεταφοράς και τελικά στο θάνατο των προσβεβλημένων νευρώνων. Η έκταση της νευροϊνιδιακής παθολογίας, και ιδιαίτερα ο αριθμός των φλοιωδών νευροϊνιδιακών τολυπίων, σχετίζονται θετικά με τη σοβαρότητα της άνοιας (11,21,23-33). Ο σχηματισμός της γεροντικής πλάκας είναι το αποτέλεσμα της αμυλοειδούς εκφυλίσεως του τοιχώματος των τριχοειδών του κεντρικού νευρικού συστήματος, ο αυλός των οποίων απεφράχθη και/ ή περιβάλλεται από αστροκυτταρική νευρογλοία και τα μικρογλοιακά κύτταρα υπέστησαν δευτερογενή υπερπλασία και εκφύλιση. Παρατηρήσεις υπό το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο συνηγορούν υπέρ της απόψεως ότι το αμυλοειδές της γεροντικής πλακός προέρχεται εκ του αμυλοειδούς της βασικής μεμβράνης των περικυττάρων του τοιχώματος των τριχοειδών. Τα β-αμυλοειδές 1-42 (β 1-42 ) και β 1-40, πεπτίδια που προέρχονται από την διάσπαση της πρόδρομης αμυλοειδικής πρωτεΐνης (PP), αποτελούν σημαντικότερα πεπτίδια αμυλοειδούς τα οποία βρίσκονται στις γεροντικές πλάκες (11,34-38). Το β 1-42 είναι το πρώτο πεπτίδιο το οποίο εναποτίθεται στην νόσο του lzheimer και είναι η κυρίαρχη μορφή στις γεροντικές πλάκες. Eνώ το β 1-40 εναποτίθεται αργότερα στη πορεία της νόσου. Άλλες πρωτεΐνες, όπως τα συστατικά του συμπληρώματος (complement), η απολιποπρωτεΐνη ε, η α-1- αντιχυμοτριψίνη (antichymotrypsin), και τα αντιοξειδωτικά ένζυμα, αποτελούν τα δευτερεύοντα συστατικά των γεροντικών πλακών. Αυτές οι πλάκες βρίσκονται περισσότερο στις περιοχές που επηρεάζονται από την

35 26 νευροεκφύλιση (38-61). Ο αριθμός των γεροντικών πλακών δεν συσχετίζεται με τη βαρύτητα της άνοιας, αν και ένας κλινικός συσχετισμός μεταξύ των αυξημένων επιπέδων πεπτιδίου β στον εγκέφαλο και της έκπτωσης της γνωστικής ικανότητας έχει αναφερθεί (35,38). Πρόσφατες έρευνες έχουν δώσει ιδιαίτερη έμφαση στα επίπεδα του διαλυτού β εις τον εγκέφαλον των πασχόντων. Παρά το γεγονός ότι παρατηρούνται εν εκτάσει εις την νόσο του lzheimer, έν τούτοις δεν αποτελούν το κύριο παθογνωμονικό νευροπαθολογικό εύρημα αυτής, παρατηρούμενες και είς εγκεφάλους ατόμων, τα οποία δεν παρουσίασαν διαταραχές των ψυχονοητικών λειτουργιών, ούτε ανέπτυξαν νευρολογικά φαινόμενα εκ της κινητικότητος ή της αισθητικοαισθητηριακής αντιλήψεως. Ετέρα νευροπαθολογική αλλοίωση, η οποία παρατηρείται κυρίως εις τα κύτταρα του ιπποκάμπου, επί της νόσου του lzheimer, είναι η καλουμένη κοκκιοκενοτοπιώδης εκφύλιση, η οποία είναι πλέον εκσεσημασμένη εις τα κύτταρα του τομέως του Sömmer. Ετέρα μορφολογική αλλοίωση, η οποία παρατηρείται εις τα κύτταρα του ιπποκάμπου είναι η ανάπτυξη εντός αυτών των σωματίων του Hirano. Τα σωμάτια ταύτα είναι επιμήκη εωσινόφιλα παρατηρούμενα κυρίως εντός του περικαρύου των πυραμιδικών κυττάρων του ιπποκάμπου, ενίοτε δε και εντός του νευράξονος (1,11).

36 27 Εικόνα 2: Ο κ. lois lzheimer. Εικόνα 3: κα. ugustin D. Εικόνα 4: Γεροντική πλάκα υπό το οπτικό μικροσκόπιο (29).

37 28 Εικόνα 5: Νευροϊνιδιακά τολύπια στο μετωπιαίο φλοιό πάσχοντος στην νόσο του lzheimer (29). Εικόνα 6: Κατά ζεύγη ελικοειδώς συνεστραμμένα νευρικά ινίδια (PHF) (29).

38 Η νευροχημική διερεύνηση Η νευροχημική διερεύνηση της νόσου του lzheimer αποκαλύπτει ότι υφίσταται εκτεταμένη διαταραχή του ισοζυγίου των νευροδιαβιβαστών και των νευροτροποποιητών εις τον εγκέφαλο των πασχόντων. Έχει διαπιστωθεί ότι η χολινική ακετυλοτρανσφεράση και η χολινεστεράση ευρίσκονται εις χαμηλότερα επίπεδα εις τον εγκέφαλο των πασχόντων εν σχέσει προς τα υγιή άτομα της αυτής ηλικίας. Η μεγαλυτέρη ελάττωση της χολινικής ακετυλοτρανσφεράσης επέρχεται κυρίως εις τον ιππόκαμπο, τον αμυγδαλοειδή πυρήνα και τον βασικό πυρήνα του Meynert. Εκ παραλλήλου, οι μουσκαρινικοί υποδοχείς ελαττούνται κατά 50% εις τον ιππόκαμπον των πασχόντων εκ της νόσου του lzheimer και οι νικοτινικοί υποδοχείς ελαττούνται σημαντικώς (11,62). Το κατασταλτικό σύστημα του εγκεφάλου, εκφραζόμενο κυρίως διά του γ- αμινοβουτυρικού οξέος (GB) υφίσταται σημαντική κάμψη επί της νόσου του lzheimer. Έχει διαπιστωθεί ότι τα επίπεδα του GB είναι σημαντικώς ελαττωμένα εις τον κροταφικό λοβό, ενώ η αφυδρογονάση του γλουταμινικού οξέος (GD) ευρέθη σημαντικώς ελαττωμένη εις τον θάλαμο, τον ιππόκαμπο, τον αμυγδαλοειδή πυρήνα και εις τον φλοιό της πληκτραίας σχισμής. Το γλουταμινικό οξύ φαίνεται ότι δεν μεταβάλλεται ουσιωδώς εις τους πάσχοντας εν σχέσει πρός τους υγιείς μάρτυρας (63-71). Οι νικοτινικοί υποδοχείς μειώνονται εμφανώς στον ιππόκαμπο και τον φλοιό εγκεφάλων των πασχόντων, σε μελέτες μετά θάνατον. Τούτες οι παρατηρήσεις έχουν επιβεβαιωθεί επίσης με in-vivo τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (6,11,21,72-77). 5. Η κλινική εικόνα Η κλινική φαινομενολογία της νόσου του lzheimer είναι πολύμορφος και ευρεία. Παρά δε το γεγονός ότι προεξάρχουν τα εκ της νοητικής και ψυχικής σφαίρας φαινόμενα, εν τούτοις δεν είναι σπάνιοι οι εκδηλώσεις δυσλειτουργίας του εξωπυραμιδικού και του πυραμιδικού συστήματος, τα φαινόμενα εκ της παρεγκεφαλίδος και οι διαταραχές της αισθητι-

39 30 κοαισθητηριακής αναλύσεως. Εκ της ψυχικής και νοητικής σφαίρας, ιδιαιτέρως αισθητοί είναι οι διαταραχές της προσφάτου μνήμης, οι διαταραχές του προσανατολισμού εις τόπον και χρόνον, η αδυναμία προγραμματισμού και οργανώσεως της ζωής εις το μέλλον, η αδυναμία κριτικής αναλύσεως των εμπειριών του παρελθόντος και οι διαταραχές του λόγου, εις τα πλαίσια των οποίων έκδηλοι είναι οι παραφασίες, η παλιλλαλία η ηχωλαλία, η αισθητηριακή ή η κινητική αφασία. Η κατασκευαστική απραξία είναι σύνηθες φαινόμενο εις την νόσο του lzheimer, εις προχωρημένα στάδια αυτής διαταράσσεται και η κατάστρωση του ευπραξικού σχήματος σε ίδιο επίπεδο. Εις ορισμένες μορφές της νόσου του lzheimer, κατά τας οποίας οι αλλοιώσεις του ινιακού λοβού είναι εκσεσημασμένες παρατηρείται προσωπαγνωσία και λεξική τύφλωση. Εκ των νευρολογικών εκδηλώσεων, τα εξωπυραμιδικά φαινόμενα παρατηρούνται με μεγαλυτέρα συχνότητα. Η έκφραση του προσώπου του ασθενούς καθίσταται άμιμος και απαθής, οι κινήσεις καθίστανται βραδύτεροι, το βάδισμα δύσκαμπτον, παρατηρείται λεπτός τρόμος κατά την ηρεμίαν, ενίοτε αναπτύσσεται άβουλος χειλεογλωσσική κινητικότης, εις δε τα προχωρημένα στάδια της νόσου αναπτύσσονται στοματικές τάσεις, υπερμεταμόρφωση, συγκινησία, μυοκλονία και σπανιώτερον επιληπτικοί σπασμοί. Βάσει της κλινικής εικόνας, η όλη πορεία της νόσου είναι δυνατόν να διακριθεί εις τέσσαρα στάδια: α) Εις το πρώτο στάδιο υφίστανται διαταραχές της προσφάτου μνήμης και της προσοχής και παρατηρείται σχετική πτωχεία εις τον προφορικό και τον γραπτό λόγο. β) Κατά το δεύτερο στάδιο οι μνημονικές διαταραχές επιτείνονται, η κριτική ικανότητα του πάσχοντος εκπίπτει και οι διαταραχές του λόγου προσλαμβάνουν τον χαρακτήρα της παραφασίας ή της αφασίας, της ηχωλαλίας, της παλιλλαλίας, υφισταμένης εκ παραλλήλου εντυπωσιακής πτωχείας του λεκτικού υλικού. γ) Κατά το τρίτο στάδιο επιπροστίθενται η απραξία, οι έκδηλες διαταραχές της συμπεριφοράς και τα φαινόμενα εκ της δυσλειτουργίας του ε- ξωπυραμιδικού συστήματος. δ) Κατά το τέταρτο στάδιο διαταράσσεται η εικόνα του σωματικού εγώ, παρατηρείται σωματική αυτοτοπαγνωσία, επέρχεται απόσβεση της

40 31 φυσιολογικής αντιδράσεως εις τον πόνο, το εύρος των συζυγών κινήσεων των βολβών περιορίζεται, η διά του λόγου επικοινωνία του πάσχοντος καθίσταται πτωχοτάτη και η έν γένει λειτουργικότης αυτού περιορίζεται εις το ελάχιστον. Κατά την πορεία ή και εκ των αρχικών σταδίων της νόσου, είναι δυνατόν να διαμορφωθούν ορισμένες επί μέρους μορφές αυτής. Ούτως είναι δυνατόν να υφίσταται επικράτηση των αλλοιώσεων (α) εις το μετωπιαίο λοβό, με αποτέλεσμα τις διαταραχές της κριτικής ικανότητος, την απάθεια και την διαταραχήν του προσανατολισμού, (β) εις τον κροταφικόν λοβόν, με αποτέλεσμα την διαταραχήν της μνήμης, της συμπεριφοράς, την υπερμεταμόρφωση, τις στοματικές τάσεις και την διαταραχήν της αντιλήψεως του λόγου, (γ) εις τον βρεγματικόν λοβόν, με αποτέλεσμα την διαταραχήν της συλλήψεως της ιδέας προς οργάνωση ενός ευπραξικού σχήματος, την διαταραχήν της εικόνος του σωματικού εγώ, την αδυναμίαν επιτελέσεως μαθηματικών πράξεων και (δ) εις τον ινιακόν λοβόν, με αποτέλεσμα την προσωπαγνωσίαν και την λεξική τύφλωση (11,76-82). 6. Παρακλινικές εξετάσεις 'Εκ των παρακλινικών εξετάσεων α) Το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα παρουσιάζει επικράτησιν των βραδέων ρυθμών και παροξυσμικήν δραστηριότητα, ιδιαιτέρως εμφανή κατά τα αρχικά στάδια της νόσου. β) Η α- ξονική τομογραφία παρουσιάζει φλοιϊκή ατροφία και διάταση του κοιλιακού συστήματος. γ) Οι τομογραφίες διά της εκπομπής φωτονίων (SPET) και ποζιτρονίων (ΡΕΤ) παρουσιάζουν σημαντική ελάττωση της αιματώσεως και του μεταβολικού έργου στις κροταφοβρεγματικές περιοχές του εγκεφαλικού φλοιού. Ο μεταβολισμός της γλυκόζης είναι σαφώς ελαττωμένος εν σχέσει προς των ετέρων ατόμων της αυτής ηλικίας. δ) Η βιοψία του εγκεφάλου, εξεταζομένη υπό το ηλεκτρονικόν μικροσκόπιον, αποδεικνύει την ύπαρξη των κατά ζεύγη ελικοειδώς συνεστραμμένων νευρικών ινιδίων και την παρουσίαν των γεροντικών πλακών. Διά της χρησιμοποιήσεως μονοκλωνικού αντισώματος προς την πρωτεΐνη 2 των μικροσωληναρίων και θειοφλαβίνης 8 αποδεικνύεται ότι οι πλείσται των γεροντικών πλακών

41 32 αναπτύσσονται μεταξύ των δεσμίδων των κορυφαίων δενδριτικών κλάδων των φλοιϊκών νευρώνων. Η ιστοχημική και νευροχημική ανάλυση του βιοψικού παρασκευάσματος αποδεικνύει αύξηση των επιπέδων του σιδήρου, ιδίως εντός των γεροντικών πλακών, αύξηση του αργιλίου, αύξηση της χολεστερόλης και ελάττωση της σφιγκομυελίνης και των φωσφολιποειδών (11,13, 80-85). 7. Η διαφορική διάγνωση από άλλες μορφές άνοιας Εις την κατάληξη της νόσου του lzheimer οδηγούμεθα κατά κανόνα απ' τον αποκλεισμό των άλλων μορφών άνοιας, δεδομένου ότι δεν υπάρχει παθογνωμονικός δείκτης σαφής και συγκεκριμένος ο οποίος να βοηθεί την διάγνωση της νόσου του lzheimer πέραν των νευροαπεικονιστικών δεδομένων, της νευροψυχολογικής εξετάσεως, της μελέτης της αιματικής ροής του εγκεφάλου με την βοήθεια της Πυρηνικής Ιατρικής, και πέραν βέβαια της κλινικής εκτιμήσεως του ασθενούς η οποία αποκαλύπτει την διαταραχή της μνήμης, του συναισθήματος, της συμπεριφοράς, της δυνατότητας προς μάθηση και της κριτικής ικανότητος. Για τον έλεγχο των ανοιών πρέπει να ληφθούν τα κάτωθι επιμέρους διαγνωστικά στοιχεία και να τεκμηριωθούν. Πρέπει να τεκμηριωθεί η μνημονική διαταραχή του ασθενούς μέσω μίας σειράς νευροψυχολογικών δοκιμασιών, η απλουστέρα των οποίων είναι το Mini-Mental-State τέστ (MMSE) το οποίο είναι μια δοκιμασία διάρκειας 10 περίπου λεπτών, παρέχει μια αξιολόγηση της διανοητικής κατάστασης του ασθενούς, αφορά τον προσανατολισμό, την προσοχή και την ικανότητα υπολογισμών, την ανάκληση και τη χρήση της γλώσσας με βαθμολογία για κάθε ερώτηση. Πλέον διεξοδική είναι το DS τεστ, το CDR τεστ, το DS-COGS τεστ και μια σειρά νευροψυχολογικών εξετάσεων που συνέχεια επιπροστίθενται επάνω στις αρχικές υπάρχουσες νευροψυχολογικές εκτιμήσεις. Τα κριτήρια που χρησιμοποιούνται για την διάγνωση της νόσου του lzheimer εδόθηκαν από το National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke/lzheimer s Disease and Related Disorders ssociation (NINCDS/DRD) για την διάγνωση της πιθανής ή δυνατής νόσου του lzheimer, καθώς επίσης και από το

42 33 διαγνωστικό και στατιστικό εγχειρίδιο κριτηρίων διανοητικών διαταραχών (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (DSM-IV) (11,20). Παράλληλα συμβάλλει η νευροαπεικόνιση η οποία καταδεικνύει την ατροφία κυρίως του ιπποκάμπου, της παραϊπποκαμπείου έλικος, του μετωπιαίου λοβού, του κροταφικού λοβού, ενώ διατηρείται σε ικανοποιητική κατάσταση ο ινιακός λοβός και η παρεγκεφαλίς και οι εσωτερικές δομές του εγκεφάλου. Βοηθεί εκ παραλλήλου ο αποκλεισμός της υποβιταμινώσεως που είναι τυπικός στην άνοια κατά την οποία λείπει η βιταμίνη Β12 και το φυλικό οξύ, ο γενετικός έλεγχος στον οποίο είναι δυνατόν να απομονωθεί στην μεν νόσο του lzheimer γονίδιο στην κληρονομική μορφή εντοπιζόμενο στο εικοστό πρώτο χρωματόσωμα στην 22Q θέση συνδεόμενο με την κωδικοποίηση της προαμυλοειδικής πρωτεΐνης (PP), γονίδιο εις την δεκάτη ένατη θέση συνδεόμενο με την κωδικοποίηση της απολιποπρωτεΐνης Ε4, γονίδιο μεταλλακτικής εκφράσεως στο δέκατο έβδομο χρωματόσωμα που έχει σχέση με την κωδικοποίηση και την σύνθεση της ταυ πρωτεΐνης, γονίδιο στο δέκατο τέταρτο χρωματόσωμα το οποίο έχει σχέση με την σύνθεση της προ-σενιλίνης 1, το γονίδιο στο πρώτο χρωματόσωμα το οποίο έχει σχέση με τις συνδέσεις προσενιλίνης 2. Πολλά γονίδια εντοπιζόμενα στο εντέκατο χρωματόσωμα, δέκατο τρίτο χρωματόσωμα, ένατο χρωματόσωμα συνδέονται άμεσα ή έμμεσα με την νόσο του lzheimer, καθ όσον ταύτα συμβάλλουν στην κωδικοποίηση της σειράς ενζύμων όπως είναι η σεκρετάση Α, η σεκρετάση Β, η σεκρετάση Γ, ένζυμα μετέχοντα στην κατάτμηση του μορίου της αμυλοειδικής πρωτεΐνης στις διάφορες μορφές του Αβ πεπτιδίου. Παράλληλα η παρακέντηση και η εξέταση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού μας βοηθεί στην διαφορική διάγνωση δεδομένου ότι αναζητείται η ταυ πρωτεΐνη υπό την υποφωσφοριωμένη μορφή (φωσφοταυ) στην νόσο του lzheimer και η παρουσία του Αβ πεπτιδίου. Η διαφορική διάγνωση της νόσου του lzheimer είναι δυνατόν να γίνει από όλη τη σειρά των ανοιών και ιδίως τη μετωπιαία άνοια και την μεταβολική άνοια που παρατηρείται κυρίως στα άτομα που πάσχουν από το ζαχαρώδη διαβήτη. Η κατοχύρωση της διαγνώσεως εκάστης ανοίας είναι εφικτή αν υπάρξουν αποδεικτικά στοιχεία ότι κάποιος παράγοντας συνετέλεσε στην πρόκληση της άνοιας, όπως είναι η άνοια εξ ελλείψεως φυλικού οξέος. Αν δεν υπάρχει η απόδειξη αυτή η συγκεκριμένη, πιθανολογείται η άνοια και η

43 34 απόδειξη μετά βεβαιότητας τίθεται μετά τον θάνατο του ασθενούς. Οι μορφολογικές παρατηρήσεις οι οποίες έχουν γίνει στις διάφορες μορφές άνοιας είναι δυνατόν να συμβάλουν ώστε να γίνει ένας πλήρης διαχωρισμός μίας εκάστης εξ αυτών. Βάσει λοιπόν της νευροπαθολογικής μελέτης και των νευροπαθολογικών δεδομένων είναι εφικτή η διάκριση της νόσου του lzheimer απ' τις υπόλοιπες άνοιες. Πέραν των κεκαθαρμένων αυτών μορφών άνοιας, υπάρχουν καλούμενες μεικτές μορφές, στις οποίες δύο ή περισσότεροι συντελεστές συμβάλλουν στην εμφάνιση διαταραχής της κριτικής ικανότητος και της μνημονικής δυνατότητας του ασθενούς. Η πιο συχνή άνοια σ' όλο τον κόσμο είναι η καλούμενη μεικτή άνοια, στην οποία παράγοντες που έχουν σχέση με την αιματική κυκλοφορία έρχονται και συνεργάζονται, συμπίπτουν επί του ιδίου ατόμου με παράγοντες που έχουν σχέση με την απελευθέρωση Αβ πεπτιδίου απ' την προαμυλοειδική πρωτεΐνη. Ως εκ τούτου, η μεικτή άνοια περιέχει στοιχεία νόσου του lzheimer και στοιχεία αγγειακής βλάβης. Άλλοτε υπερέχουν τα στοιχεία της νόσου του lzheimer και άλλοτε υπερέχουν τα στοιχεία της αγγειακής βλάβης, και είναι η επικρατεστέρα μορφή άνοιας. Επί της ιδίας μορφής άνοιας είναι δυνατόν να υπάρχει ζαχαρώδης διαβήτης, άρα άλλος ένας μεταβολικός συντελεστής ο οποίος άπτεται της ακεραιότητος του ενδοθηλίου των αγγείων και άπτεται της λειτουργικότητος του μορίου της γλυκόζης από τη στιγμή της απελευθερώσεως του μέχρι της στιγμής της προσλήψεως από ημιδιαπερατές μεμβράνες. Άλλη άνοια που είναι δυνατόν να υπάρξει είναι η έχουσα σχέση με την μεταλλακτική έκφραση ταυ πρωτεΐνης η οποία εκδηλώνεται υπό τις εξής επί μέρους μορφές: Πρώτον σαν προϊούσα αφασία, νόσο την οποία περιέγραψε ο Mesulam σπανία μεν, αλλά υπαρκτή και ικανή να διακριθεί απ' τις υπόλοιπες άνοιες, εκ του γεγονότος ότι προκαλείται μια σταδιακή διαταραχή του λόγου εις σημείον ώστε ο ασθενής μετά από λίγο να καθίσταται αφασικός. Δεύτερον η μετωπιαία άνοια στην οποία έχουμε ατροφία του μετωπιαίου λοβού, η κροταφική άνοια στην οποία έχουμε κροταφική ατροφία η μετωποκροταφική άνοια που περιλαμβάνει τον μετωπιαίο λοβό και τα δύο πρόσθια του κροταφικού λοβού, η νόσος του Pick η οποία ομοιάζει πολύ με την μετωποκροταφική άνοια, η νόσος των αργυροφίλων σωματίων, η οποία επίσης μοιάζει με την μετωποκροταφική άνοια, η μετωποβασική άνοια η οποία θίγει τον μετωπιαίο λοβό και τα βασικά

44 35 γάγγλια και έχει σαν αποτέλεσμα την αλλοίωση της συμπεριφοράς στην διαταραχή του προφορικού λόγου και συγχρόνως έντονη πυραμιδική και εξωπυραμιδική δυσκαμψία του ασθενούς. Παράλληλα προς τις άνοιες αυτές υπάρχει η υπερπυρηνική οφθαλμοπληγία που έχει σαν κλινικά φαινόμενα διαταραχή της οφθαλμοκινήσεως, τη μέση κορμική δυσκαμψία, την διαταραχή της μνήμης και της κριτικής ικανότητος του ατόμου και την σταδιακή αδυναμία βαδίσεως με πάρα πολλές συχνές πτώσεις αυτού επί του εδάφους. Επιπλέον ιδιάζουσα μορφή άνοιας έχουμε όταν υπάρχει η μεταλλακτική έκφραση του γονιδίου της α-συνουκλεΐνης πρωτεΐνης απαραιτήτου για την συνοπτική λειτουργία πρωτεϊνοσύνθεσης. Διαταραχή του γονιδίου της κωδικοποιήσεως της πρωτεΐνης αυτής παρατηρείται στην νόσο με τα διάχυτα σωμάτια του Lewy, νόσο η οποία μοιάζει πολύ με την νόσο του Parkinson λόγω της δυσκαμψίας την οποία προκαλεί αλλά εις την οποία προστίθεται η διαταραχή της νοητικής σφαίρας, οι έντονες οπτικές ψευδαισθησίες, η τάση του ανθρώπου προς πτώση, η μέση κορμική δυσκαμψία και η διαρκώς φθίνουσα πορεία. Στην διάγνωση των ανοιών συμβάλει η Νευροψυχολογία, η Νευρολογία, η Πυρηνική Ιατρική, Νευροανοσολογία και περισσότερο απ' όλα η κλινική εκτίμηση του πάσχοντος από έμπειρο νευροεπιστήμονα (3,11,13,79-82). Οι πολλαπλές αγγειακές διαταραχές, είς τον εγκέφαλον, δύνανται να προκαλέσουν αλλοιώσεις είς φλοιϊκές περιοχές, οι οποίες είναι υπεύθυνοι διά την κωδικοποίηση και οργάνωση των ανωτέρων ψυχικών και νοητικών λειτουργιών. Αποτέλεσμα των αλλοιώσεων αυτών είναι η έκπτωση της νοητικής εναργείας του πάσχοντος, η οποία δύναται να εξελιχθεί εις βαθειά άνοια. Η έκταση των ανοϊκών φαινομένων, πολλάκις, είναι ανεξάρτητος του μεγέθους της βλάβης. Όχι σπανίως μικρές αλλοιώσεις, εις κριτικής σημασίας περιοχές, δύνανται να οδηγήσουν εις άνοια, ενώ εκτεταμένα ισχαιμικά εμφράγματα, ενίοτε, μικρή μόνον επίπτωση έχουν επί της νοητικής διαυγείας του πάσχοντος. Καταστάσεις οι οποίοι συνήθως οδηγούν εις άνοια είναι: α) Τα πολλαπλά εμφράγματα, β) η κενοτοπιώδης κατάσταση του εγκεφάλου, γ) τα μονήρη μεθόρια εμφράγματα, δ) η νόσος του Binswanger, ε) η υπαραχνοειδής αιμορραγία, συνεπεία ρήξεως ανευρύσματος η αρτηριοφλεβικής δυσπλασίας, στ) η αποφρακτική θρομβαγγειίτις, ο ερυθηματώδης λύκος και η κοκκιωματώδης αγγειίτις και ζ) οι διάχυτοι

45 36 αγγειακές αλλοιώσεις, οι οποίες δύνανται να προκαλέσουν υποξία η ανοξία στον εγκέφαλο. Τα κλινικά κριτήρια για τη διάγνωση της πιθανής αγγειακής άνοιας δημιουργήθηκαν το 1993 και είναι γνωστά ως κριτήρια NINDS-IREN απο το εθνικό ίδρυμα νευρολογικών διαταραχών της Αμερικής (National Institute of Neurological Disorders and Stroke- ssociation Internationale pour la Recherche et l Enseignement en Neurosciences) (NINDS-IREN) (81-83). Η παρακλινική διαγνωστική προσέγγιση πραγματοποιείται κυρίως διά της αξονικής και μαγνητικής τομογραφίας του εγκεφάλου. Ο όρος αγγειακή γνωστική διαταραχή (VCI) χρησιμοποιείται για να εκφράσει όλα τα στάδια της ήπιας έως σοβαρής γνωστικής εξασθένησης που συνδέονται με ή προκαλούνται από την αγγειακή νόσο (84). Αυτός ο όρος, επομένως, περιλαμβάνει περιπτώσεις με αγγειακή γνωστική διαταραχή χωρίς άνοια, και την ήπια γνωστική διαταραχή που έχουν ως υπόβαθρο αγγειακής βάσης, επίσης την αγγειακή άνοια (84-88). Το 1892 ο Pick περιέγραψε περιγεγραμμένες ατροφίες του εγκεφαλικού φλοιού επί ατόμων, τα οποία παρουσίασαν διαταραχές της συμπεριφοράς, της μνήμης και της κριτικής ικανότητος αυτών. Το 1911 ο lzheimer προέβη εις λεπτομερή νευροπαθολογική εξέταση των ανωτέρω περιπτώσεων, περιγράψας, υπό το οπτικό μικροσκόπιο, τα κύρια μορφολογικά γνωρίσματα της νόσου ταύτης, η οποία ήρχισεν να φέρεται ως νόσος του Pick. Η συχνότης της νόσου τoυ Pick εν σχέσει προς την νόσον του lzheimer, είναι σαφώς μικροτέρα. Οι νευροπαθολογικές αλλοιώσεις επί της νόσου του Pick συνίστανται κυρίως εις λοβιακή ατροφία, η οποία κυρίως αναφέρεται εις τον κροταφικό και τον μετωπιαίο λοβό, σπανιώτερον επεκτείνεται εις τον βρεγματικό λοβό και την βρεγματοϊνιακή περιοχή. Οι ιστολογικές αλλοιώσεις γενικότερον επί της νόσου του Pick, συνίστανται εις εξοίδησιν των νευρικών κυττάρων, κυτταρική απώλεια μετά δευτερογενούς νευρογλοιακής υπερπλασίας, παρουσία αργυροφίλων εγκλείστων εντός των νευρικών κυττάρων, παρουσία σωμάτων του Hirano και ελάττωση του αριθμού των δενδριτικών ακανθών εις ικανό αριθμό νευρικών κυττάρων (11,29). Τα κλινικά φαινόμενα, επί της νόσου του Pick, συνίστανται εις την

46 37 διαταραχή της μνήμης και της κριτικής ικανότητος, διαταραχή της συμπεριφοράς, διαταραχή του προσανατολισμού εις τον χώρο και τον χρόνο, απραξικά και αγνωστικά φαινόμενα και διαταραχή του προφορικού λόγου και της γραφής. Καταναγκαστικού χαρακτήρος εκδηλώσεις και αδρές διαταραχές της κοινωνικής συμπεριφοράς, συμπληρώνουν κατά κανόνα το φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων των πασχόντων. Η ηλικία εμφάνισης της νόσου είναι μικρότερη των 65 ετών. Τα κλινικά κριτήρια για τη διάγνωση της μετωποκροταφικής άνοιας, περιλαμβάνονται στα αρχικά κριτήρια των Lund and Manchester και στα πιο πρόσφατα κριτήρια συναίνεσης (Consensus Criteria-Neary). Εκ των παρακλινικών εξετάσεων: α) Το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα, παρουσιάζει επικράτηση των βραδέων ρυθμών κατά τις μετωποκροταφικές περιοχές. β) Η αξονική τομογραφία, αποκαλύπτει την υπάρχουσα ατροφία κατά το πρόσθιο κυρίως τριτημόριο του κροταφικού λοβού και κατά την κυρτότητα του μετωπιαίου λοβού. γ) Οι τομογραφίες ποζιτρονίων (PET) και φωτονίων (SPET), αποκαλύπτουν την ελάττωση της μεταβολικής δραστηριότητος και αιματικής ροής των μετωποκροταφικών περιοχών δ) Η μαγνητική τομογραφία, αποκαλύπτει την ατροφία των κροταφομετωπιαίων περιοχών και την ενίοτε υπάρχουσα συνοδό απομυελίνωση (89-94). Επί αναπτύξεως υδροκεφάλου, κατά το πλείστον, επέρχονται διαταραχές κατά τη ανώτερη ψυχική και νοητική λειτουργία. Υφίστανται εν τούτοις και εξαιρέσεις, κατά τις οποίες, παρά την υφισταμένη μεγάλη διάταση του κοιλιακού συστήματος, δεν επέρχεται εμφανής διαταραχή των φλοιϊκών λειτουργιών του πάσχοντος. Τα κύρια φαινόμενα κάμψεως των νοητικών λειτουργιών, συνίστανται εις επιβράδυνση της σκέψεως, διαταραχή της μνήμης, ελάττωση του συναισθηματικού τόνου εξελισσομένη πολλάκις είς απάθειαν, διαταραχή κατά την επιτέλεση κινήσεων επιδεξιότητος, διαταραχή της προσοχής και ενίοτε διαταραχές του λόγου συνιστάμενες κυρίως εις κατονομαστική αφασία και σημαντικού βαθμού ελάττωση του λεκτικού πλούτου του πάσχοντος. Όχι σπανίως υφίστανται διαταραχές της βαδίσεως, του πάσχοντος και αδυναμία του βουλητικού ελέγχου επί των σφιγκτήρων, η οποία δύναται να εκδηλωθεί υπό μορφή απώλειας ή επισχέσεως. Οι τρέχουσες μέθοδοι παρακλινικού ελέγχου συνίστανται κυρίως α) είς

47 38 την αξονική τομογραφία, κατά την οποία σαφής καθίσταται η διάταση του κοιλιακού συστήματος και ενίοτε η διεύρυνση του υπαραχνοειδούς χώρου, β) την πνευμοεγκεφαλογραφία, μόνη ή εν συνδυασμού προς την αξονική τομογραφία, γ) την δεξαμενογραφία, δ) την ιωδοκοιλιογραφία και ε) την μαγνητική τομογραφία. Οι νευροπαθολογικές αλλοιώσεις, επί υδροκεφάλου, συνίστανται είς νευρωνική απώλεια, δευτερογενή υπερπλασία της νευρογλοίας και ελάττωση της συναπτικής επιφανείας εις το δενδριτικό πεδίο πολλών εκ των ευμεγέθων νευρώνων. Βασικής σημασίας διά την θεραπευτική αντιμετώπιση του υδροκεφάλου είναι η ορθή διευκρίνιση του αιτιολογικού υποβάθρου αυτού και της φύσεως αυτού. Η θεραπευτική αντιμετώπιση του υδροκεφάλου και κατ' επέκταση και της υδροκεφαλικής άνοιας, ανάγονται εις το πεδίον της νευροχειρουργικής. Οι παροχετευτικές επεμβάσεις, εν συνδυασμό προς την άρση του πρωτεύοντος αιτιολογικού παράγοντος, βελτιώνουν τις υδροδυναμικές συνθήκες εις το κεντρικό νευρικό σύστημα και εγκαίρως γενόμεναι, αποκαθιστούν την νοητική στάθμη του πάσχοντος. Από πλευράς συντηρητικής αντιμετωπίσεως, μέχρι επελεύσεως του χρόνου της νευροχειρουργικής επεμβάσεως, ιδιαίτερη αξία έχει η χορήγηση ακεταζολαμίδης, διά της οποίας ελαττούται η παραγωγή εγκεφαλονωτιαίου υγρού και η χορήγηση στεροειδών, διά των οποίων αίρεται το διάμεσο κυτταρικό οίδημα (11,13,95-97). Η άνοια δια σωματίων του Lewy (DLB) ευθύνεται για περίπου 25% των ανοιών. Η κλινική εκδήλωση μπορεί να είναι παρόμοια με αυτής της νόσου του lzheimer ή την άνοια που συνδέεται με νόσο του Parkinson. Χαρακτηριστικά, οι ασθενείς παρουσιάζουν οπτικές παραισθήσεις, παρκινσονισμό, και διαταραχές της προσοχής. Παθολογοανατομικά, η ασθένεια χαρακτηρίζεται από την παρουσία σωματίων του Lewy στις διάφορες περιοχές, των ιπποκάμπων, στους υποφλοιώδεις πυρήνες, και τον νεοφλοιό, με έναν μετάβλητο αριθμό διάχυτων αμυλοειδών πλακών. Το 1996, τα κριτήρια συναίνεσης (MC Kieth) ορίστηκαν για τη διάγνωση της πιθανής DLB ( ). Η ήπια γνωστική διαταραχή (MCI) χαρακτηρίζεται από προεξέχουσα και σχετικά μεμονωμένη εξασθένιση της αποκαλούμενης δευτεροβάθμιας

48 39 μνήμης, ή τη μνήμη για την ανάκληση πληροφοριών μετά από σύντομο χρονική καθυστέρηση. Μερικοί εμπειρογνώμονες θεωρούν ότι η ήπια γνωστική διαταραχή απλά απεικονίζει μια πολύ ήπια μορφή της νόσου του lzheimer και ουσιαστικά οι παθολογικές αλλαγές της νόσου του lzheimer μπορεί να υφίστανται και σε ασθενείς με ήπια γνωστική διαταραχή (101). Ο ορισμός της ήπιας γνωστικής διαταραχής διαφέρει κάπως, από μελέτη σε μελέτη. Ο Peterson αναφέρει ότι περίπου 40% των πασχόντων από ήπια γνωστική διαταραχή, κατά τη διάρκεια τεσσάρων ετών, θα παρουσιάσουν νόσου του lzheimer. Επί του παρόντος, δεν υπάρχει καμία αξιόπιστη εξέταση να προβλέψει ποια άτομα θα μεταπέσουν σε νόσο. Τα συμπτώματα αμνησίας (forgetfulness) μπορούν εύκολα να μπερδευτούν με τις αλλαγές μνήμης που συνδέονται με την φυσιολογική γήρανση. Κατά συνέπεια, υπάρχει επείγουσα ανάγκη να αναπτυχθούν ευαίσθητοι δείκτες, για να διευκολύνουν την ανίχνευση ή/και τον έλεγχο των πρόωρων αλλαγών εγκεφάλου, που υποδηλώνουν την νόσου του lzheimer ( ). Τα τρέχοντα κριτήρια για τον προσδιορισμό των πασχόντων από ήπια γνωστική διαταραχή, περιλαμβάνουν συνήθως έναν ή περισσότερους από τους ακόλουθους παράγοντες: (α) εξασθενησμένη απόδοση μνήμης σε μια ομαλοποιημένη αντικειμενική προφορική εξέταση καθυστερημένης ανάκλησης μνήμης (delayed-recall test) (β) πρόσφατο ιστορικό της συμπωματικής επιδείνωσης της απώλειας μνήμης, που υποστηρίζεται από έναν πληροφοριοδότη (γ) φυσιολογική ή περίπου φυσιολογική απόδοση στις σφαιρικές γνωστικές δοκιμές (global cognitive tests) όπως το MMSE, καθώς επίσης και στις δραστηριότητες της καθημερινής κλίμακας διαβίωσης (δ) σφαιρική εκτίμηση 0,5 (αμφισβητήσιμη άνοια) στην κλινική κλίμακα εκτίμησης άνοιας (Clinical Dementia Rating Scale-CDR), με αποτέλεσμα τουλάχιστον 0,5 στην κλίμακα μνήμης (ε) απουσία άλλων παραγόντων που μπορούν καλύτερα να εξηγήσουν την απώλεια μνήμης και (στ) παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου όπως το οικογενειακό ιστορικό, η γήρανση, και η παρουσία του αλληλόμορφου γονιδίου απολιποπρωτεΐνης ε 4. Ενώ αυτά τα κριτήρια μπορεί να φανούν σχετικά εύκολα στην εφαρμογή, ερωτηματικά παραμένουν ακόμα όσον αφορά στην χρήση των κριτηρίων (96-106).

49 40 8. Η γενετική άποψη Οι μελέτες δείχνουν ότι μεταλλάξεις στο χρωμόσωμα 21, και αλλαγές σε 2 άλλα γονίδια [presenilin 1 (PS1) στο χρωματόσωμα 14 και presenilin 2 (PS2) στο χρωματόσωμα 1] έχουν σχέση με την παθογένεια της νόσου του lzheimer. Μελέτες έχουν προσδιορίσει τα υποψήφια γονίδια που αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο για την προγεροντική επίπτωση. Το ε 4 αλληλόμορφο γονίδιο του γονιδίου της απολιποπρωτεΐνης ε, στο χρωμόσωμα 19, είναι ένας τέτοιος παράγοντας κινδύνου. Η ύπαρξη ενός ενιαίου αντιγράφου του αλληλόμορφου γονιδίου μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα της εμφάνισης της νόσου του lzheimer 2-5 φορές περισσότερο, ενώ η ύπαρξη δύο ε 4 αλληλόμορφων γονιδίων αυξάνει αυτήν την πιθανότητα εμφάνισης της νόσου, περισσότερο από 5 φορές. Αντιθέτως, η παρουσία του ε 2 αλληλόμορφου γονιδίου εμφανίζεται να προστατεύει το άτομο από την ανάπτυξη της νόσου ( ). Εντούτοις, δεν συστήνεται ο γενετικός έλεγχος σε ασυμπτωματικά άτομα για προσδιορισμό του κινδύνου νόσησης. Το ε 4 αλληλόμορφο γονίδιο βρίσκεται σε περίπου 30% των υγιών ατόμων και δεν ανευρίσκεται σε περίπου 30%- 40% των πασχόντων (112). 9. Η δομική απεικόνιση Αξονική και μαγνητική τομογραφία Οι απεικονιστικές μέθοδοι αξονικής και μαγνητικής τομογραφίας χρησιμοποιούνται συνήθως στην διερεύνηση της άνοιας για την αξιολόγηση του βαθμού ατροφίας και για να αποκλείσουν άλλες αιτίες της άνοιας όπως τον υδροκέφαλο φυσιολογικής πίεσης, την αγγειακή άνοια, ή την ενδοκρανιακή μάζα. Ο εγκέφαλος εξετάζεται με τη μαγνητική τομογραφία με διάφορες τεχνικές, σε αξονικές, στεφανιαίες και οβελιαίες τομές. Οι πληροφορίες που παίρνουμε με τη μαγνητική τομογραφία είναι πολύ περισσότερες από εκείνες της αξονικής τομογραφίας. Αντί για πυκνότητες, οι πληροφορίες από τους διάφορους ιστούς εδώ εκφράζονται με την ένταση του σήματος που παράγουν. Μειονεκτήματα της μεθόδου, συγκρινόμενη με την

50 41 αξονική τομογραφία, είναι η αδυναμία να καταδείξει μικρές επασβεστώσεις, το υψηλό κόστος της, η κλειστοφοβία που παρουσιάζουν ορισμένοι ασθενείς, και σε περιπτώσεις που δεν μπορεί να εφαρμοσθεί όπως σε ασθενείς με βηματοδότες και μεταλλικές προσθέσεις ( ). Τα σύγχρονα διαγνωστικά κριτήρια υπογραμμίζουν τη σημασία των απεικονιστικών μεθόδων για την επιβεβαίωση της κλινικής διάγνωσης. Η διάγνωση δεν μπορεί να γίνει βάσει των απεικονιστικών συμπερασμάτων μόνο, δεδομένου ότι εμφάνιση υψηλής έντασης σημάτων στην μαγνητική τομογραφία, δεν οδηγούν απαραίτητα στην διάγνωση της άνοιας ή της γνωστικής έκπτωσης ( ). Οι ασθενείς με την νόσο του lzheimer δύνανται επίσης να εμφανίζουν άφθονα σήματα υψηλής έντασης στην μαγνητική τομογραφία, και υπάρχει συχνά επικάλυψη μεταξύ της αγγειακής άνοιας και της νόσου του lzheimer, την αποκαλούμενη μικτή άνοια ( ). Η ποσοτική μέτρηση της γενικευμένης εγκεφαλικής ατροφίας αναπτύχθηκε με την αξονική και μαγνητική τομογραφία για την διαφοροποίηση της παθολογικής ατροφίας εκ των αρχικών σταδίων της άνοιας, από την ατροφία της "φυσιολογικής " γήρανσης. Τέτοιες προσεγγίσεις περιλαμβάνουν τις γραμμικές και ογκομετρικές μετρήσεις των κοιλιών και των υπαραχνοειδών χώρων χρησιμοποιώντας την αξονική, και μετρήσεις του εγκεφαλονωτιαίου υγρού, του όγκου της φαιάς και λευκής ουσίας χρησιμοποιώντας την μαγνητική τομογραφία ( ). Δυστυχώς, η γεροντική ατροφία εμφανίζεται επίσης σε άτομα χωρίς άνοια, προκαλώντας την ουσιαστική επικάλυψη μεταξύ των δύο ομάδων και περιορίζει τη διαγνωστική χρησιμότητα τέτοιων μετρήσεων. Η ποσοτική ανάλυση του όγκου των ιπποκάμπων διά της μεθόδου της μαγνητικής τομογραφίας αποδείχθηκε καλύτερη από αυτή με τις αρχικές τεχνικές της αξονικής τομογραφίας χρησιμοποιώντας τις γραμμικές μετρήσεις της περιοχής ( ).

51 Η λειτουργική απεικόνιση Οι λειτουργικές μορφές απεικόνισης, συμπεριλαμβανομένου των SPET και PET, βοηθούν στη διαφορική διάγνωση της άνοιας, ιδιαίτερα στην διαφορική διάγνωση της νόσου του lzheimer από την αγγειακή άνοια, της μετωποκροταφικής άνοιας, άνοιας σωματίων του Lewy, και της κατάθλιψης. Επιπλέον, επειδή οι δομικές αλλαγές εμφανίζονται αργά κατά τη διάρκεια της ασθένειας, οι λειτουργικές μορφές απεικόνισης, όπως SPET, PET, και η λειτουργικές μελέτες με MRI, μπορούν να έχουν τη μεγαλύτερη δυνατότητα στον προσδιορισμό των πρώιμων μικρών παθολογικών αλλαγών (96). Η γ- camera αποτελεί το βασικό διαγνωστικό σύστημα της πυρηνικής ιατρικής και κατασκευάσθηκε το 1952 από τον Hall O. nger (Εικόνα 7) (133). Η κεφαλή της γ- camera αποτελείται από έναν κρυσταλλικό σπινθηριστή NaI (Tl) που από τη μία του όψη είναι συνδεδεμένη με φωτοπολλαπλασιαστές και ευρίσκεται εντός θωρακίσεως από Pb, ώστε να αποκόπτεται από τον κρύσταλλο η ακτινοβολία του περιβάλλοντος. Η άλλη όψη της κεφαλής βλέπει τον ασθενή μέσω ενός οργάνου που ονομάζεται κατευθυντήρας. Ο κατευθυντήρας χρησιμεύει στην κατά το μεγαλύτερο ποσοστό αποκοπή αυτών των φωτονίων που προέρχονται από το σώμα του ασθενούς, πού αν προσβάλλουν τον κρύσταλλο δημιουργούν ψευδείς πληροφορίες. Ο κρύσταλλος απορροφά την ενέργεια που προέρχεται από τα φωτόνια του σώματος του ασθενούς και διεγείρεται η ηλεκτρονική δομή του με αποτέλεσμα κατά την αποδιέγερση να εκπέμπονται φωτόνια στην ορατή περιοχή του φάσματος, οι σπινθηρισμοί. Η ένταση των σπινθηρισμών είναι ανάλογη της απορροφηθείσης ενέργειας. Οι φωτοπολλαπλασιαστές με την βοήθεια ειδικού ηλεκτρονικού κυκλώματος, δημιουργούν παλμούς, παραλλήλoυς προς την επιφάνεια του κρυστάλλου. Στις σύγχρονες ψηφιακές γ-camera οι παλμοί θέσεως προσθέτουν κάθε φορά μία μονάδα στις θέσεις της μνήμης λήψεως των πληροφοριών του συστήματος. Οι θέσεις αυτές αντιστοιχούν σε μικρές περιοχές του κρυστάλλου στις οποίες συνέβησαν οι σπινθηρισμοί και αποτελούν τα στοιχεία εικόνας (pixels). Η λαμβανόμενη εικόνα από μια γ-camera είναι δισδιάστατη. Η απόκτηση της τρισδιάστατης εικόνας επιτυγχάνεται με την μέθοδο της τομογραφίας SPET. Στην πράξη οι

52 43 εικόνες αυτές είναι κοινές διδιάστατες λήψεις που λαμβάνονται με την προγραμματισμένη περιστροφή της κεφαλής του συστήματος SPET ( ). Εικόνα 7: O k. H. nger (133) H μονοφωτονιακή τομογραφία (SPET) Μελέτη της αιμάτωσης του εγκεφάλου Η τομογραφική μελέτη (SPET) του εγκεφάλου, που πραγματοποιείται με βάση την πρόσληψη ενός λιποφιλικού ραδιοφάρμακου, επισημασμένου με το μετασταθερό τεχνήτιο-99 ( 99m Tc), είναι μια ευρέως διαθέσιμη τεχνική για την αξιολόγηση της αιμάτωσης εγκεφάλου. Η εξαμεθυλενο-προπυλοαμινο-οξίμη επισημασμένη με ραδιενεργό τεχνήτιο (hexamethylpropylene amine oxime- 99m Tc-HMPO) και το διμερές της αιθυλοκυστεΐνης [ethyl cysteinate dimer (ECD)] αποτελούν τα ραδιοφάρμακα τα οποία χρησιμοποιούνται στις μελέτες με SPET. Αυτά τα λιποφιλικά συμπλέγματα διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB) και παγιδεύονται μέσα στον εγκέφαλο με

53 44 κατανομή ανάλογη με τη ροή του αίματος της κάθε περιοχής, μετατρεπόμενα σε υδροφιλικά. Αν και αρκετά καλύτερη εσωτερική αντίθεση (contrast) (φαιάς/λευκής ουσίας) και εξωτερική (εγκέφαλος/σώμα) επιτυγχάνεται με ECD (135), η επιλογή του ραδιοφαρμάκου εξαρτάται συνήθως από μεγαλύτερη την εμπειρία του πυρηνικού ιατρού. Εντούτοις, υπάρχουν στοιχεία ότι τα δύο ραδιοφάρμακα αποδίδουν διαφορετικά στα φυσιολογικά άτομα (135,136) και σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις, όπως το υποξύ εγκεφαλικό επεισόδιο και η εγκεφαλίτιδα από έρπητα (herpes simplex) (137). Αν και η τεχνική δεν δίνει απόλυτες τιμές για την εγκεφαλική ροή αίματος, δίνει όμως ημιποσοτικές ή σχετικές τιμές για τη σύγκριση ανάμεσα στους ασθενείς όταν οι τιμές κανονικοποιούνται ως προς την αιμάτωση της παρεγκεφαλίδας. Οι ασθενείς με την νόσο του lzheimer εμφανίζουν χαρακτηριστική μείωση της αιμάτωσης στην κροταφοβρεγματική περιοχή, σε αντίθεση με τους φυσιολογικούς. Τα αποτελέσματα διάφορων μελετών επίσης έχουν δείξει ότι το ποσοστό ελάττωσης της αιμάτωσης συσχετίζεται με τη βαρύτητα της γνωστικής εξασθένησης (4,13-15). Η απεικόνιση SPET βοηθά επίσης στη διαφορική διάγνωση των ασθενών με άνοια. Πολυάριθμες μελέτες έχουν διεξαχθεί σε ασθενείς με διάφορες μορφές άνοιας, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του lzheimer, της μετωποκροταφικής άνοιας, και της αγγειακής άνοιας, με την επίδειξη μορφής πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου. Η παρουσία μετωπιαίας ή πρόσθιας μείωσης της αιμάτωσης έχει συνδεθεί με την μετωποκροταφική άνοια και όχι με την νόσο του lzheimer, και αιμάτωση παρόμοια με την νόσο του lzheimer συνoδευόμενη από αμφοτερόπλευρη ινιακή υπο-αιμάτωση αναφέρεται σε άνοια με τα σωμάτια του Lewy. Κατά συνέπεια, τα αποτελέσματα των πολυάριθμων μελετών επί του παρόντος έχουν δείξει ότι η απεικόνιση με τεχνική SPET προσφέρει πρόσθετη διαγνωστική αξία στην διερεύνηση των πασχόντων με άνοια ( ) H μονοφωτονιακή τομογραφία (SPET) με 123 Ι-FP-CIT Απεικόνιση μεταφορέων ντοπαμίνης (DaT scan)

54 45 Η ντοπαμίνη ενεργεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων ντοπαμίνης, οι οποίοι είναι παρόντες στην προ- και μετα-συναπτική σχισμή. Ο μεταφορέας ντοπαμίνης (DaT) είναι μια πρωτεΐνη η οποία ευρίσκεται στην προσυναπτική μεμβράνη των ντοπαμινεργικών νευρώνων, συμμετέχει στην επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης και διαδραματίζει κατ' αυτό τον τρόπο έναν ρόλο στο συναπτικό περιεχόμενο της ντοπαμίνης ( ). Η κοκαΐνη αναστέλλει την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης. Έτσι ραδιενεργές ιωδιωμένες ουσίες ανάλογες της κοκαΐνης χρησιμοποιούνται για την δέσμευση των θέσεων επαναπρόσληψης της ντοπαμίνης, που βρίσκονται σε υψηλές συγκεντρώσεις στο ραβδωτό σώμα και τον υποθάλαμο. Προς το τέλος της δεκαετίας του 80 οι μελέτες έχουν παρουσιάσει τη χρήση των ραδιοφαρμάκων με προέλευση την κοκαΐνη, προκειμένου να μετρηθούν ποσοτικά οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες με τη βοήθεια των μεθόδων SPET και PET. Το Ιοφλουπάνο [Ioflupane, Ν- Ω - fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β - (4-iodophenyl) nortropane], αποκαλούμενο επίσης FP-CIT, συνδέεται με το DaT. Το FP-CIT επισημασμένο με ραδιενεργό 123 Ι, [ 123 Ι-FP-CIT (DaT scan)] δύναται να ανιχνεύσει την απώλεια προσυναπτικών μεταφορέων ντοπαμίνης ( ) στο ραβδωτό σώμα χρησιμοποιώντας την τεχνική SPET. Αυτή η μοριακή προσέγγιση νευροαπεικόνισης είναι μια ισχυρή, αξιόπιστη, αντικειμενική μέθοδος για την εντόπιση in-vivo δυσλειτουργίας της μελαινο-ραβδωτής διάβασης, επιτρέποντας έτσι μια απλή διαφορική διάγνωση μεταξύ του παρκινσονισμού (συμπεριλαμβανομένου PD, ατροφία πολλαπλών συστημάτων, βασικο-φλοιώδης εκφύλιση) και του ψευδοπαρκινσονισμού, όπως ο ιδιοπαθής τρόμος, η δυστονία με καλή απάντηση στην ντοπαμίνη, και ο ιατρογενής παρκινσονισμός (152). Εις την άνοια με τα σωμάτια του Lewy (DLB) υφίσταται μείωση των προσυναπτικών μεταφορέων ντοπαμίνης η οποία εμφανίζεται στο DaT scan και δύναται να εφαρμοσθεί για την διαφοροδιάγνωση από την νόσο του lzheimer (153) H ποζιτρονιακή τομογραφία (PET) Ποικίλα ραδιονουκλίδια με εκπομπή ποζιτρονίων έχουν χρησιμοποιηθεί για τις μελέτες μεταβολισμού του εγκεφάλου από τις οποίες το ανάλογο

55 46 γλυκόζης, 2-φθορο-2-δεοξυ-δ-γλυκόζη (fluordeoxyglucose, FDG) χρησιμοποιείται πιο συχνά. Αυτό το ανάλογο μεταφέρεται από το αίμα στον εγκέφαλο κατά τρόπο ανάλογο με τη γλυκόζη. Αντίθετα από τη γλυκόζη, εντούτοις, η FDG φωσφορυλιώνεται και κατ` αυτόν τον τρόπο παγιδεύεται στον εγκέφαλο. Επομένως, δεν υπάρχει κανένας περαιτέρω μεταβολίτης κατά την διάρκεια της γλυκολυτικής οδού. Ο περιορισμένος μεταβολισμός και η ημιπερίοδος ζωής του 18 F (110min) επιτρέπουν τον επαρκή χρόνο για την απεικόνιση διά της μεθόδου PET. Η κατανομή της FDG στον εγκέφαλο συσχετίζεται άμεσα με τη ροή αίματος και το ποσοστό του μεταβολισμού. Η φαιά ουσία και οι υποφλοιώδεις δομές, όπως τα βασικά γάγγλια και οι θάλαμοι, έχουν τις μέγιστες συγκεντρώσεις της ενεργότητας. Η εφαρμογή αυτής της μεθόδου απαιτεί ένα σύστημα PET και κυκλοτρόνιο για την παραγωγή του 18 F. Πολυάριθμες μελέτες επιβεβαιώνουν την αξία της λειτουργικής απεικόνισης του εγκεφάλου, ιδιαίτερα με την τεχνική FDG-PET, ως ενδεχομένως οικονομικώς αποδοτικό μέσο της έγκαιρης διάγνωσης της νόσου του lzheimer. Στο μέλλον, οι μελέτες απεικόνισης νευροϋποδοχέων και γεροντικών πλακών πιθανός να ενισχύσουν την ευαισθησία και την ειδικότητα των μεθόδων για την διάγνωση της άνοιας ( ). Διάφορες μελέτες έχουν αναφέρει ότι η διάγνωση της νόσου του lzheimer εκ των αρχικών σταδίων είναι εφικτή με την μέθοδο FDG PET με μεγαλύτερη ευαισθησία και ειδικότητα της μεθόδου σε προχωρημένα στάδια της νόσου (154). Επιπλέον, τα ασυμπτωματικά άτομα με το αλληλόμορφο γονίδιο απολιποπρωτεΐνη ε 4, αναπτύσσουν σημαντικά χαμηλότερη κροταφοβρεγματική μεταβολική δραστηριότητα από εκείνη χωρίς το αλληλόμορφο γονίδιο (157,158). Πρόσφατα, ένας νέος ραδιενεργός ιχνηθέτης, που είναι γνωστός ως 2- (1 6-[(2- [18F]fluoroethyl)(methyl)amino ] - 2naphthylethylidene) malononitrile, ή [ 18 F] FDDNP, έχει αναπτυχθεί για την απεικόνιση αμυλοειδούς β στις γεροντικές πλάκες και τα νευροϊνιδιακά τολύπια στην νόσο του lzheimer ( ).

56 Η απεικόνιση της διάχυσης με την μαγνητική τομογραφία (perfusion MR) Η τεχνική της απεικόνισης της εγκεφαλικής διάχυσης με την μαγνητική τομογραφία, αποτελεί μια μέθοδο η οποία πραγματοποιείται με την ενδοφλέβια έγχυση ενός παραμαγνητικού (paramagnetic) σκιαστικού υλικού στην T2 ακολουθία. Αυτή η τεχνική επιτρέπει τη μέτρηση διάφορων αιμοδυναμικών παραμέτρων, συμπεριλαμβανομένου του σχετικού εγκεφαλικού όγκου αίματος, της ροής, και του χρόνου διέλευσης (transit time) (166,167). Η επίτευξη αυτής της τεχνικής για την μελέτη εγκεφάλου απαιτεί λιγότερο χρόνο σε σχέση με την τεχνική PET, (περίπου ένα λεπτό), δεν υφίσταται καμία έκθεση ακτινοβολίας, και είναι εύκολα διαθέσιμος. Επειδή αυτή η τεχνική είναι σχετικά νέα, μόνο μερικές μελέτες έχουν διεξαχθεί σε πάσχοντες με άνοια. Εντούτοις, έχει αποδειχθεί ότι η μέτρηση του εγκεφαλικού όγκου αίματος σε αυτή τη τεχνική παραλληλίζει πολύ το ποσοστό κατανάλωσης γλυκόζης όπως καθορίζεται με PET στους ασθενείς με άνοια και μπορεί να είναι μια εναλλακτική λύση με χαμηλότερο κόστος από την PET ( ) Η λειτουργική απεικόνιση με το μαγνητικό συντονισμό (functional MRI- fmri) H fmri αποτελεί μια ερευνητική τεχνική για τον προσδιορισμό του τρόπου ενεργοποίησης των περιοχών του εγκεφάλου, οι οποίες ενεργοποιούνται από ιδιαίτερα ερεθίσματα και διάφορες εργασίες (task). Με την βοήθεια αυτής της τεχνικής, η περιοχική δραστηριότητα του εγκεφάλου μετριέται βάσει των τοπικών αλλαγών της συγκεντρώσεως της δεοξυαιμοσφαιρίνης (deoxyhemoglobin) σε απάντηση σε διάφορα ερεθίσματα (173,174). Επειδή η fmri δεν χρησιμοποιεί ιοντίζουσα ακτινοβολία, μπορεί να εφαρμοστεί επανειλημμένα στους ίδιους ασθενείς χωρίς κίνδυνο. Αν και επί του παρόντος αυτή η τεχνική δεν χρησιμοποιείται στη διερεύνηση των πασχόντων με διαταραχές μνήμης, προσφέρει όμως δυνατότητα πρώιμης διάγνωσης της νόσου. Ο τρόπος ενεργοποίησης διάφορων περιοχών με την τεχνική fmri, κατά τη διάρκεια διάφορων ερεθισμάτων, έχει μελετηθεί και

57 48 αποδεικνύει ότι ο προμετωπιαίος φλοιός εμπλέκονται στην εκμάθηση και την ανάκληση ( ). και ο έσω κροταφικός λοβός Η MR φασματοσκοπία (MR spectroscopy- MRS) H MR φασματοσκοπία πρωτονίων είναι μια εφαρμογή του μαγνητικού συντονισμού (MR) η οποία επιτρέπει τη μη επεμβατική αξιολόγηση διάφορων επιπέδων τοπικών μεταβολιτών του εγκεφάλου (182). Η MR φασματοσκοπία πρωτονίων επιτρέπει την in vivo αξιολόγηση του Ν- ακετυλασπαρτικού οξέος (N-acetylaspartate N), της γλουταμίνης και του γλουταμικού (glutamate), του 6α-αμινοβουτυρικού οξέος, της μυο-ινοσιτόλης (myo-inositol), της γλυκίνης (glycine), των κινητών τμημάτων χολίνης (mobile choline moieties), της κρεατίνης και φωσφοκρεατίνης (phosphocreatine), των λιπιδίων, και της λακτάσης ( ). Το N είναι αρχικά παρόν στους νευρώνες μέσα στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αλλά όχι στα κύτταρα της γλοίας ή άλλο μη-νευρωνικό ιστό. Αν και ο ακριβής μεταβολισμός N παραμένει ασαφής, το N θεωρείται γενικά ότι αντιπροσωπεύει έναν δείκτη της νευρωνικής λειτουργίας (182,183). Το επίπεδο N μειώνεται σε περιπτώσεις νευρωνικής απώλειας ή βλάβης και μπορεί να επιστρέψει στα φυσιολογικά επίπεδα κατά τη διάρκεια της αποκατάστασης. Τα αυξημένα επίπεδα μυο-ινοσιτόλης μπορούν να χαρακτηρίσουν την γλοίωση (gliosis), τη δυσλειτουργία μεμβρανών, ή/και τις κυτταροσκελετικές ανωμαλίες. Τα αυξημένα επίπεδα χολίνης μπορούν να απεικονίσουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, όπως στη νεοπλασία, ή τη βλάβη μυελίνης. Σε διάφορες in-vitro μελέτες σε μετά θάνατον εγκεφάλους, οι μειώσεις στα επίπεδα N εμφανίστηκαν στους ασθενείς με D, σε αντίθεση με τα επίπεδα σε φυσιολογικούς ( ).

58 Η απεικόνιση διαπερατότητας με μαγνητικό συντονισμό (perfusion weighted MR- PWMR) Η μέθοδος PWMR αποτελεί μια τεχνική η οποία είναι ευαίσθητη στη μικροσκοπική κίνηση των μορίων του ύδατος στον ιστό. Η αξιολόγηση της οξείας εγκεφαλικής ισχαιμίας αποτελούσε τη αρχική εφαρμογή της μεθόδου. Η τεχνική έχει εφαρμοστεί επίσης στη μελέτη των ασθενών με την νόσο του lzheimer ( ). Στατιστικά σημαντικές διαφορές μέσης διαπερατότητας (diffusibility) σε διάφορες περιοχές εγκεφάλου, ειδικά στον ιππόκαμπο, και στην λευκή ουσία του κροταφικού, και βρεγματικού φλοιού, βρέθηκε εις τους πάσχοντες με την νόσο του lzheimer σε σχέση με τους μη-πάσχοντες (208). 11. Η θεραπευτική αντιμετώπιση Η θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου του lzheimer συνίσταται εις την ψυχική υποστήριξη του πάσχοντος, την φυσιοθεραπευτική αγωγή, την νοητική υποστήριξη και την φαρμακευτική κάλυψη αυτού διά αντιχολινεστερασικών παραγόντων και L-DOP. Πολλοί ασθενείς λαμβάνουν επίσης βιταμίνη Ε, το ginkgo biloba (ή material medicas, ένα βότανο γνωστό από το 2800 π.χ), και αντιψυχωτικά φάρμακα. Η αναζήτηση νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων που στοχεύουν σε ελλοχεύοντες παθογόνους μηχανισμούς, και επίσης η θεραπεία με την βοήθεια των βλαστοκυττάρων (stem cell) είναι σημαντικές εστιάσεις της έρευνας. Αναμένεται ότι νέα φάρμακα θα προκύψουν από αυτές τις προσπάθειες στο μέλλον. Εν συμπεράσματι, η νόσος του lzheimer αποτελεί αντικείμενο εντόνου ερευνητικής προσπάθειας τόσο ως προς την βαθυτέρα κατανόηση του αιτιολογικού υποβάθρου και την πρώιμη διάγνωσή της, όσο και ως προς την προσέγγιση της θεραπευτικής αντιμετωπίσεως αυτής ( ).

59 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 50

60 51 1. Εισαγωγή Η μονοφωτονιακή τομογραφία εκπομπής (SPET) παρέχει χρήσιμες λειτουργικές πληροφορίες για την μελέτη αιμάτωσης του εγκεφάλου. Αυτές οι πληροφορίες συμπληρώνουν συχνά την ανατομική λεπτομέρεια που παρέχεται από τις δομικές νευροαπεικονιστικές τεχνικές, όπως την αξονική ή την μαγνητική τομογραφία. Ενώ η αξονική ή μαγνητική τομογραφία είναι χρήσιμες για τον αποκλεισμό άλλων κρανιακών αιτίων άνοιας και την εκτίμηση των μορφολογικών αλλαγών και τις εξελίξεις τους, διά της τεχνικής SPET υφίσταται η δυνατότητα να μελετήσουμε τη φυσιολογία του εγκεφάλου (96,216,217). Δεδομένου ότι η λειτουργική διαταραχή σε νοσήματα του εγκεφάλου προηγείται συχνά των δομικών αλλαγών και επίσης, επειδή λειτουργικές διαταραχές μπορούν να υπάρχουν σε διάφορα νευρολογικά και ψυχιατρικά νοσήματα χωρίς την παρουσία μιας δομικής ατέλειας, έτσι η SPET παίζει έναν σημαντικό ρόλο στη διάγνωση τέτοιων νοσημάτων. Επί το παρόντος, τα ευρύτερα χρησιμοποιούμενα ραδιοφάρμακα τα οποία υφίστανται για την μελέτη της αιματικής ροής (regional cerebral blood flow, rcbf) διά της μεθόδου SPET, είναι οι σεσημασμένες με τεχνήτιο-99m ( 99m Tc) ενώσεις, όπως η εξαμεθυλενο-προπυλενοαμινο-οξίμη (HMPO) και το σεσημασμένο με 99m Tc αιθυλ-κυστεϊνικού διμερούς (ECD). Αυτές οι λιπόφιλες ενώσεις, μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση, διαπερνούν τον άθικτο αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB), διανέμονται στον εγκέφαλο ανάλογα με την τοπική αιματική του ροή, και παγιδεύονται στον εγκέφαλο με μια σταθερή περιοχική κατανομή για ένα ικανοποιητικό χρονικό διάστημα και κατ αυτό το τρόπο επιτρέπουν την απόκτηση της εικόνας. Η μέγιστη συγκέντρωση του ραδιοφαρμάκου στον εγκέφαλο επιτυγχάνεται σε 2 λεπτά μετά από την χορήγηση του ραδιοφαρμάκου. Δεδομένου ότι δεν υπάρχει καμία ανακατανομή, η αρχική πρόσληψη και κατανομή του ραδιοφαρμάκου παραμένει σχεδόν αμετάβλητη για αρκετές ώρες και είναι ανεξάρτητη από τις διακυμάνσεις της αιματικής ροής, που εμφανίζονται μετά την περίοδο σταθεροποίησης (fixation time) ( ). Αν και η τεχνική δεν αποδίδει απόλυτες τιμές για την μέτρηση της εγκεφαλικής ροής αίματος, παρέχει όμως ημιποσοτικές ή σχετικές τιμές για τη

61 52 σύγκριση μεταξύ των ασθενών, όταν χρησιμοποιείται η ομαλοποίηση της πρόσληψης (normalization) με την παρεγκεφαλίδα. Η φυσιολογική απεικόνιση εγκεφάλου διά τομογραφίας με 99mTc-HMPO αποκαλύπτει συμμετρική κατανομή του ραδιοφαρμάκου στα δύο εγκεφαλικά ημισφαίρια. Ο οπτικός φλοιός των ινιακών λοβών και η παρεγκεφαλίδα είναι οι περιοχές με τη μεγαλύτερη συγκέντρωση ραδιοφαρμάκου λόγω μεγαλύτερης ποσότητας φαιάς ουσίας και αυξημένης ροής αίματος. Η οριστική διάγνωση της άνοιας πραγματοποιείται βάσει της βιοψίας ή αυτοψίας, οι οποίες όμως γίνονται σπάνια. Οι περισσότερες κλινικές διαγνώσεις των νευροεκφυλιστικών διαταραχών είναι ακριβείς κατά 80-90%, σε προσεκτικά επιλεγμένα δείγματα. Η διάγνωση στα αρχικά στάδια της άνοιας είναι δύσκολη. Οι επιβεβαιωτικοί βιολογικοί δείκτες (biomarkers) επομένως θα βοηθούσαν κατά πολύ στη διάγνωση. Διάφορες μελέτες χρησιμοποιώντας της τεχνικές SPET και τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET), έχουν τεκμηριώσει μία ελάττωση της αιματικής ροής, και μείωση του μεταβολισμού αμφοτερόπλευρα κροταφοβρεγματικά στην νόσο του lzheimer (D) σε σύγκριση με τα φυσιολογικά άτομα ( ). Η έρευνα διά των απεικονιστικών τεχνικών των τελευταίων ετών με την χρήση MRI ή/και SPET μας οδήγησε στο συμπέρασμα ότι η άνοια έχει μια σχετικά ειδική μορφή (pattern) απεικόνισης. Η νόσος Pick παρουσιάζει συχνά μια ασύμμετρη πρόσθια μετωπιαία και κροταφική ατροφία του φλοιού και της λευκής ουσίας, με τόσο σοβαρή διεύρυνση των κοιλιακών κεράτων που καθιστά την ποσοτική μέτρησή τους περιττή. Η μετωπιαία παραλλαγή της μετωποκροταφικής άνοιας παρουσιάζει μεγαλύτερη μετωπιαία και κροταφική ατροφία, αλλά ηπιότερη ατροφία στους ιπποκάμπους από αυτήν της νόσου του lzheimer. Η άνοια των σωματίων του Lewy (DLB) παρουσιάζει την ατροφία του ιπποκάμπου ηπιότερη από την νόσο του lzheimer, καθόλου ινιακή ατροφία στην MRI, αλλά ινιακή υποαιμάτωση ή υπομεταβολισμό στη SPET ή PET. Η εικόνα της ατροφίας στην νόσο του Parkinson με άνοια, είναι παρόμοια με αυτήν της νόσου του lzheimer. Η αγγειακή άνοια παρουσιάζει ατροφία του ιπποκάμπου λιγότερο σοβαρή από την νόσο του lzheimer, επιπρόσθετα στις φλοιώδεις ή υποφλοιώδεις εκδηλώσεις της αγγειακής βλάβης ( ).

62 53 Η υψηλή επίπτωση της υποφλοιώδους εγκεφαλοαγγειακής νόσου σε πάσχοντας από την νόσο του lzheimer και η συμβολή της στη γνωστική διαταραχή, ευθύνονται για την ανάπτυξη πολλών MR εργαλείων εκτίμησης (rating tools). Παρά ταύτα, δεν κατάφεραν να εισέλθουν στην καθημερινή κλινική πράξη (22,33, ). Κατά τις τελευταίες δεκαετίες, η μελέτη των νευροδιαβιβαστών και των υποδοχέων στους νευρωνικούς σχηματισμούς κατέδειξε ότι όχι μόνον οι ανώτερες ψυχικές και νοητικές λειτουργίες, αλλά και η εμφάνιση πολλών σοβαρών νοσολογικών οντοτήτων συνδέεται με το ισοζύγιο των νευροδιαβιβαστικών και νευροτροποποιητικών ουσιών στο κεντρικό νευρικό σύστημα και τις ενδογενείς ή εξωγενείς μεταβολές αυτού (1). Η έλλειψη της ντοπαμίνης εκ των νευρώνων της μελαίνης ουσίας επί της νόσου του Parkinson αποτελεί ένα από τα εντυπωσιακώτερα παραδείγματα σχέσεως νευροδιαβιβαστικής εκπτώσεως και κλινικών φαινομένων στα πλαίσια σαφούς νοσολογικής οντότητας. Η εμφάνιση παρκινσονισμού είναι αρκετά συνηθισμένη στην νόσο του lzheimer, ιδιαίτερα επί των προχωρημένων σταδίων της νόσου (240). Επίσης έχει υποτεθεί ότι η παρουσία εξωπυραμιδικής συνδρομής σε μια κλινική υποκατηγορία της νόσου του lzheimer μπορεί να είναι χαρακτηριστικό μιας ταχύτερης εξέλιξης. Πρόσφατα, η εμφάνιση του παρκινσονισμού κατά τη γήρανση έχει αναφερθεί να συνδέεται με την πτώση της γνωστικής λειτουργίας και την ανάπτυξη της νόσου του lzheimer ( ). Η κύρια διαφοροδιαγνωστική πρόκληση είναι μεταξύ της DLB και της D με παρκινσονισμό, και τα κλινικά κριτήρια των οποίων αναφέρεται να έχουν χαμηλή ευαισθησία, κυρίως όταν συνυπάρχουν τα σωμάτια Lewy με παθολογικές ανωμαλίες της νόσου του lzheimer. Νευροχημικές ανωμαλίες στο μελαινοραβδωτό σώμα (nigrostriatal) έχουν αναφερθεί τόσο in vitro, όσο και in vivo εις την νόσο του lzheimer (240, ). Το Ioflupane, N-ω -fluoropropyl-2β-carbomethoxy 3β (4-iodophenyl) nortropane, αποκαλούμενο επίσης FP-CIT, συνδέεται με τους προσυναπτικούς μεταφορείς ντοπαμίνης (DaT), και επισημασμένο με ραδιενεργό 123 Ι δίνει την δυνατότητα απεικόνισης των μεταφορέων ντοπαμίνης, διά της τεχνικής SPET και μπορεί κατ' αυτό τον τρόπο να χρησιμοποιηθεί ως επιβεβαιωτικός βιολογικός δείκτης (biomarker) στη

63 54 διαφορική διάγνωση της νόσου του lzheimer από την άνοια με τα σωμάτια Lewy (256,257). Οι βιοχημικοί δείκτες θα μπορούσαν να αντανακλούν τα σημαντικότερα παθολογικά γνωρίσματα της νόσου. Η έρευνα έχει επικεντρωθεί σε τρία κλινικά πεδία. Πρώτον, να επιτευχθεί η έγκαιρη κλινική ή προκλινική διάγνωση της νόσου του lzheimer, έτσι ώστε μία εξατομικευμένη και ενδεχομένως αποτελεσματικότερη θεραπεία να μπορεί να αρχίσει νωρίς εκ των αρχικών σταδίων της νόσου. Δεύτερον, να γίνει διαφορική διάγνωση της νόσου από άλλες παρόμοιες μορφές άνοιας και από ποικίλα ψυχιατρικά νοσήματα. Τέλος, να καταγράψει τα πιθανά αποτελέσματα της θεραπείας στη μορφολογική, λειτουργική και βιοχημική εξέλιξη της νόσου. Η χρήση των περιφερειακών δεικτών ως ένα διαγνωστικό εργαλείο είτε για να προβλέψει, να αποκλείσει, ή να επιβεβαιώσει μία διάγνωση μπορεί να είναι μεγάλης σπουδαιότητας. Τα επίπεδα του β42 του πλάσματος φαίνεται να αποτελούν έναν ελκυστικό δείκτη στη διάγνωση της άνοιας. Είναι εύκολο να εκτιμηθούν και πιθανό να αντικατοπτρίζουν μια κεντρική παθογενετική διεργασία της νόσου. Τα τελευταία 4-5 έτη έχουν αναπτυχθεί ανοσολογικές εξετάσεις (Immunoassays) για να ανιχνεύσουν την πρωτεΐνη p-ταυ στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό για ερευνητικούς σκοπούς (258). Αυτές οι μέθοδοι χρησιμοποιούν μονοκλωνικά αντισώματα ειδικά για τους φωσφορυλιωμένους (phosphorylated) επιτόπους (epitops) της πρωτεΐνης ταυ. Στις πρώτες πολυκεντρικές κλινικές έρευνες έχουν περιγραφεί μετρήσεις της πρωτεΐνης p- ταυ στο ΕΝΥ, με ιδιαίτερη επικέντρωση στους διαφορετικούς φωσφοεπιτόπους της πρωτεΐνης ταυ: ταυ πρωτεΐνη φωσφορυλιωμένη στη σερίνη 199 (p-ταυ 199 ), στη θρεονίνη 231 (p-ταυ 231 ), στη θρεονίνη 231 και στη σερίνη 235 (p-ταu ), στη θρεονίνη 181 (p-ταυ 181 ) και στη σερίνη 396 και σερίνη 404 (p-ταυ 396/404 ) ( ). Η αντίληψη ότι οι πρωτεΐνες p-ταυ συνδέονται πιο ευδιάκριτα με την παθοφυσιολογία της ταυ, έχει υποστηριχθεί επίσης από μια χαρακτηριστική παροδική αύξηση της πρωτεΐνης τ-ταυ (total tau) στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μετά από οξύ έμφρακτο, ενώ η ποσότητα της πρωτεΐνης p-ταυ 181 στο ΕΝΥ δεν παρουσίασε αλλαγή (258,264).

64 55 Δεν υπάρχει καμία ειδική εξέταση για τη μέτρηση της p-ταυ στο πλάσμα. Αφ' ετέρου, η οσφυονωτιαία παρακέντηση για λήψη του εγκεφαλονωτιαίου υγρού υφίσταται παρεμβατική διαδικασία. Δεδομένου ότι ο εγκεφαλονωτιαίος φραγμός στην νευροεκφυλιστική άνοια μπορεί να επηρεασθεί, υποθέσαμε ότι η p-ταυ πρωτεΐνη μπορεί να παρουσιαστεί επίσης και στο πλάσμα. Έτσι προσπαθήσαμε να μετρήσουμε την ποσότητα της p-ταυ στο πλάσμα των ασθενών μας. Η ταυτόχρονη ανάλυση των δεικτών στις διάφορες ομάδες άνοιας μπορεί να βελτιώσει τη διακριτική δύναμή τους και να βοηθήσει στην έγκαιρη διάγνωση της νόσου. Για το σκοπό αυτό μελετήθηκαν η αιματική ροή του εγκεφάλου διά της τεχνικής SPET, οι ανατομικές αλλαγές του εγκεφάλου διά της μεθόδου της μαγνητικής τομογραφίας και τα επίπεδα των β 42 και της p- ταυ του πλάσματος, σε ασθενείς με νόσο lzheimer (D), σε φυσιολογικούς, στην αγγειακή γνωστική διαταραχή (VCI), στην μετωποκροταφική άνοια (FTD), στην άνοια με σωμάτια Lewy (DLB), στην μικτή άνοια (MIX) και στην ήπια γνωστική διαταραχή (MCI). Η ντοπαμινεργική λειτουργία μελετήθηκε επίσης χρησιμοποιώντας την τεχνική SPET για απεικόνιση των προσυναπτικών υποδοχέων της ντοπαμίνης (DaT scan), σε μερικούς ασθενείς με την DLB, D και FTD που παρουσίαζαν παρκινσονισμό, και στους φυσιολογικούς μάρτυρες Η παρασκευή του ραδιοφαρμάκου και η προετοιμασία του ασθενή Το φιαλίδιο το οποίο περιέχει τη ουσία HMPO σε μορφή σκόνης, τοποθετείται μέσα σε ένα μολύβδινο υποδοχέα. Στη συνέχεια με σύριγγα εγχέονται μέσα στο φιαλίδιο 15-30mCi στείρου διαλύματος 99m TcO - 4 όπως αυτό λαμβάνεται μετά από πρόσφατη (<2h) έκλουση της γεννήτριας Μολυβδενίου-99m/ Τεχνητίου-99m (Mo-99m/Tc-99m). Το Tc-99m παράγεται όπως αναφέρθηκε από τη ραδιενεργό έκπτωση του μολυβδαινίου και παραλαμβάνεται με διάλυμα χλωριούχου νατρίου που εκλούει τη στήλη. Στη συνέχεια ο μολύβδινος υποδοχέας που περιέχει το διάλυμα καλύπτεται με μολύβδινο κάλυμμα και το περιεχόμενό του ανακινείται για 10 δευτερόλεπτα προκειμένου να επέλθει η πλήρης διάλυση του ΗΜΡΑΟ. Υστέρα από όλες αυτές της ενέργειες λαμβάνεται από το φιαλίδιο με σύριγγα η απαραίτητη

65 56 ενεργότητα του ραδιοφαρμάκου προκειμένου να χορηγηθεί στους υπό εξέταση ασθενείς. Η ενδοφλέβια χορήγηση του ραδιοφαρμάκου πρέπει να γίνει μέσα σε 30 λεπτά από το πέρας της παρασκευής του. Μετά απ αυτό το χρονικό διάστημα το Tc-99m εκλούεται από την εξαμεθυλενοπροπυλενοαμινο-οξίμη και αυξάνει το ποσοστό του ελευθέρου Tc-99m μέσα στο διάλυμα με αποτέλεσμα μετά την ενδοφλέβια χορήγηση του ραδιοφαρμάκου να προκύπτει κακής ποιότητας σπινθηρογραφική εικόνα του εγκεφάλου. Η απεικόνιση της αιματικής ροής του εγκεφάλου με SPET είναι μία ασφαλής διαδικασία. Το ενεργό ισοδήναμο δόσεως (effective dose equivalent, ΕDΕ) που δέχεται ο εξεταζόμενος από την χορήγηση του 20 mci 99mTc-HMPO (exametazime) είναι 7 msv. Αυτή η τιμή της ΕDΕ είναι παρόμοια με την δόση από ένα σπινθηρογράφημα οστών, ή ίση με το 43% της ετήσιας δόσης περιβάλλοντος (background radiation). Αν η απεικόνιση γίνει σε 40 με 90 λεπτά μετά από τη χορήγηση του ραδιοφαρμάκου η κάθαρση του ραδιοφαρμάκου από την αιματική δεξαμενή θα βελτιωθεί. Εδώ θα πρέπει να τονιστεί ότι η απεικόνιση του εγκεφάλου με Tc-HMPO θα δείξει τη κατανομή της rcbf που υπήρχε τη στιγμή της ενδοφλέβιας χορήγησης του ραδιοφαρμάκου. Στις μελέτες SPET με DaΤ scan ο ασθενής δεν χρειάζεται να διακόψει τη λεβοντόπα πριν από τη μελέτη ενώ πρέπει να διακόψει μερικά φάρμακα, όπως αμφεταμίνες, κοκκαΐνη, βουπροπριόνη, βενζτροπίνη, μαζινδόλη, σερτραλίνη και μεθυλφαινιδάτη. Επίσης ο ασθενής θα πρέπει προηγουμένως να έχει λάβει per os διάλυμα ιωδίου (π.χ. Lugol) για να μειωθεί η ακτινοβολία του θυρεοειδή αδένα από το Ι 123. Η απεικόνιση του εγκεφάλου γίνεται μετά 3-6 ώρες από την ενδοφλέβια χορήγηση του ραδιοφαρμάκου. Το ενεργό ισοδύναμο δόσεως που δέχεται ο εξεταζόμενος από την χορήγηση του 185 MBq είναι 4.5 msv. Αυτή η τιμή της ΕDΕ είναι παρόμοια με την δόση από μια αξονική τομογραφία εγκεφάλου (4,138, 256, 257).

66 57 2. Ασθενείς και μέθοδοι Επιλογή των ασθενών Στη μελέτη συμπεριλαμβάνονται εκατόν σαράντα ασθενείς, από τους ασθενείς που προσήλθαν στην Α Νευρολογική Κλινική του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης από 20/01/02 έως 4 έτη μετά, με κύριο πρόβλημα διαταραχή μνήμης ή απλώς για εξέταση της γνωστικής τους κατάστασης. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε νευροψυχολογική εξέταση με το Mini Mental State Exam (MMSE), σε εξέταση αίματος (συμπεριλαμβάνοντας ορμόνες θυρεοειδούς, βιταμίνη B12 και φυλικό οξύ) και σε ανάλυση ούρων, αξονική τομογραφία (CT) ή μαγνητική τομογραφία (MRI) και μονοφωτονιακή τομογραφία (SPET) εγκεφάλου χρησιμοποιώντας HMPO. Δεδομένου ότι η βιοψία ή η αυτοψία δεν εκτελέστηκε σε καμία περίπτωση, η κλινική παρακολούθηση των ασθενών κάθε τρεις μήνες για τουλάχιστον 2 έτη ήταν το gold standard της διάγνωσής μας. Οι ασθενείς με βάση την κλινική διάγνωση χωρίσθηκαν ως εξής: 56 ασθενείς (άρρενες 23, θήλεις 33) (ηλικίας 72±9 ετών) με πιθανή D, 51 ασθενείς με VCI (άρρενες 18, θήλεις 33) (ηλικίας 71±7), 11 ασθενείς με FTD (ηλικίας 68±4), 8 ασθενείς με DLB (ηλικίας 73±11), 6 ασθενείς με MIX (ηλικίας73±7 ) και 8 ασθενείς με MCI (ηλικίας 63±10 ετών) (οι ασθενείς με D πληρούσαν τα NINCDS-DRD κριτήρια, οι ασθενείς με την αγγειακή άνοια τα NINDS-IREN κριτήρια, και τέλος οι ασθενείς με FTD, DLB και MCI πληρούσαν τα Neary, Keith και Peterson κριτήρια, αντίστοιχα. Οι ασθενείς με βάση το MMSE χωρίστηκαν σε τρία στάδια της άνοιας: Ασθενείς με 0-12 MMSE αποτελούσαν το σοβαρό στάδιο της άνοιας, με MMSE το μέτριο στάδιο και με MMSE το ήπιο στάδιο της άνοιας. Συμπεριλήφθησαν επίσης στη μελέτη 25 φυσιολογικά άτομα (66±8 ετών), οι οποίοι ανήκαν στην ομάδα των ασθενών που παραπέμθηκαν για εξέταση της γνωστικής τους κατάστασης, και δεν παρουσίαζαν κανένα νευροψυχολογικό πρόβλημα, με MMSE και φυσιολογικές εργαστηριακές εξετάσεις (Πίνακας 1). Η αξονική τομογραφία και η SPET πραγματοποιήθηκαν ως εξετάσεις ρουτίνας για την έρευνα της άνοιας σε όλους τους ασθενείς μας. Η μαγνητική τομογραφία πραγματοποιήθηκε επίσης σε 112 εκ των πασχόντων.

67 58 ΟΜΑΔΕΣ ΦΥΛΟ ΗΛΙΚΙΑ MMSE Μέση Σταθερή Μέση Σταθερή Άρρενες θήλεις τιμή απόκλιση τιμή απόκλιση D VCI FTD DLB MIX MCI Φ.Μ Πίνακας 1: Στοιχεία των ομάδων ασθενών μας (μέση ηλικία και μέση τιμή του MMSE Η τομογραφία εγκεφάλου διά της τεχνικής SPET με HMPO Η τομογραφία διά της τεχνικής SPET έγινε 45 λεπτά μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση του 555 MBq (15mCi) 99m Tc- HΜPΑΟ (Ceretec - mersham) σε ένα ήσυχο και φωτεινό δωμάτιο στο Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ με τα μάτια του ασθενούς ανοιχτά. Κάθε ασθενής είχε μια ενδοφλέβια γραμμή τουλάχιστον 15 λεπτά πριν από την χορήγηση του ραδιοφαρμάκου. Η τομογραφική μελέτη της αιματικής ροής των εξεταζομένων πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας μια μονοκέφαλη κάμερα τύπου DC εξοπλισμένη με έναν κατευθυντήρα χαμηλής ενέργειας και υψηλής διακριτικής ικανότητας (LEHR). Ο ασθενής ετοποθετείτο σε ύπτια θέση στο εξεταστικό κρεβάτι, με το κεφάλι του σταθεροποιημένο με μια ειδική ζώνη, εάν ενδεικνυόταν. Ελήφθησαν 120 τομές διάρκειας 20 δευτερολέπτων με διαστάσεις εικόνας (μάτριξ) εικονοστοιχεία (pixels). Οι εικόνες υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με έναν υπολογιστή Sun-Pegasys και αναδημιουργήθηκαν με την μέθοδο οπισθοπροβολής ( backprojection) με την χρήση φίλτρου Butterworth και με συχνότητα αποκοπής 20 c/sec. Η διόρθωση της απόσβεσης γινόντανε κατά την μέθοδο Chang με συντελεστή 0,12/cm. Στην συνέχεια οι εικόνες επαναπροσανατολίζονταν σε τρία επίπεδα, εγκάρσιο, στεφανιαίο και οβελιαίο, με άξονα την γραμμή που ενώνει τους

68 59 οφθαλμικούς κόγχους με την βάση του κρανίου, και διερχόμενη δια του επιπέδου των βασικών γαγγλίων (orbitomeatal line). Οι εικόνες αξιολογήθηκαν οπτικά για το τρόπο της αιματικής τους ροής (perfusion pattern), και έπειτα ελάμβανε μέρος η ημιποσοτική ανάλυση της αιματικής ροής (rcbf) χρησιμοποιώντας την περιοχή ενδιαφέροντος (ROI), γύρω από ολόκληρη την παρεγκεφαλίδα (ΠΑΡ), και το ορθογώνιο ROI με μέγεθος 5 5 pixels χρησιμοποιήθηκε για να μετρήσει τις μέσες κρούσεις, στις ακόλουθες περιοχές: δεξιός και αριστερός προμετωπιαίος φλοιός (ΔΠΜ, ΑΠΜ) μετωπιαίος (ΔΜ, ΑΜ), πρόσθιος βρεγματικός (ΔΠΒ, ΑΠΒ), οπίσθιος βρεγματικός (ΔΟΒ, ΑΟΒ), δεξιός και αριστερός, μέσος και πλαγίος κροταφικός φλοιός (ΔΚμ, ΑΚμ, ΔΚπ, ΑΚπ), ινιακός φλοιός (ΔΙ, ΑΙ), οπίσθια έλικα του προσαγωγείου (posterior cingulate) (ΟΕΠ), κερκοφόρος πυρήνας (ΔΚΠ, ΑΚΠ), και θάλαμος (ΔΘ, ΑΘ). Οι στεφανιαίες τομές χρησιμοποιήθηκαν για να μελετήσουν τους κροταφικούς λοβούς. Ο μέσος όρος των κρούσεων κάθε περιοχής ανάγονταν ως προς τις κρούσεις της παρεγκεφαλίδας. Οι τρισδιάστατες (3-dimensional surface rendered) εικόνες λήφθηκαν για την καλύτερη απεικόνιση της έκτασης των βλαβών στην επιφάνια των φλοιών του εγκεφάλου, οι οποίες είχαν ήδη εμφανιστεί στις τομογραφίες. Οι εικόνες με βάση τον τρόπο της αιματικής ροής (perfusion pattern) ομαδοποιήθηκαν σε 3 κατηγορίες: α) Νευροεκφυλιστικός τύπος (ΝΕ), που περιέλαβε την αμφοτερόπλευρη κροταφοβρεγματική υποαιμάτωση σε D, την αμφοτερόπλευρη μετωποκροταφική υποαιμάτωση για FTD, και την αμφοτερόπλευρη κροταφοβρεγματική ή μετωποκροταφική υποαιμάτωση συν την αμφοτεροπλευρή ινιακή υποαιμάτωση για DLB. β) Αγγειακός τύπος βλάβης (ΑΔ) (vascular impairment) περιέλαβε τα πολλαπλά έμφρακτα (multiple infarct defects), επίσης διάσπαρτες ελαττώσεις και οποιεσδήποτε αλλοιώσεις της αιματικής ροής που δεν ταξινομήθηκαν στις ανωτέρω ομάδες. γ) Φυσιολογική εικόνα (ΚΦ) χωρίς οποιαδήποτε ελάττωση αιμάτωσης.

69 Η μελέτη διά της μαγνητικής τομογραφίας (MRI) Εκατόν δώδεκα από τους ασθενείς υποβλήθηκαν σε MRI στο Εργαστήριο Ακτινολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ χρησιμοποιώντας ένα μαγνητικό τομογράφο Phillips Gyroscan 1,5 Tesla. Οι προδιαγραμμένες μας ακολουθίες είχαν ως εξής: Το εγκάρσιο, οβελιαίο (sagital) και στεφανιαίο επίπεδο σε T 1 weighted εικόνες, για να βοηθήσουν την αξιολόγηση της ύπαρξης γενικευμένης ή εστιακής ατροφίας. Εγκάρσιες proton density και fluid-attenuated inversion-recovery (FLIR), και T 2 ακολουθίες εικόνες για να βοηθήσουν την αξιολόγηση της υψηλής έντασης σήματος στην περικοιλιακή λευκή ουσία και την υποφλοιώδη φαιά ουσία και των εμφράκτων (lacunar infarcts) στο φλοιό, καθώς και των παρεγκεφαλιδικών αλλοιώσεων. Οι εικόνες διά της μαγνητικής τομογραφίας στις εγκάρσιες, οβελιαίες και στεφανιαίες τομές αξιολογηθήκαν οπτικά. Καμία ογκομετρική μέτρηση δεν χρησιμοποιήθηκε. Αυτές οι εικόνες, όπως και οι εικόνες από τη SPET, ομαδοποιήθηκαν επίσης σε 3 κατηγορίες: α) Νευροεκφυλιστική εικόνα (NΕ) βάσει της ατροφίας στις διάφορες περιοχές του εγκεφάλου (μέσος κροταφικός λοβός, του ιπποκάμπου, της παραϊπποκάμπιας έλικας και του μετωπιαίου λοβού). β) Αγγειακή εικόνα βλάβης (ΑΔ) (vascular impairment) με βάση φλοιώδεις αλλοιώσεις ή υποφλοιώδη μικροαγγειοπάθεια. c) Φυσιολογική εικόνα (ΚΦ), χωρίς οποιοδήποτε εύρημα υπέρ της νευροεκφυλιστικής (NΕ) ή αγγειακής διαταραχής (ΑΔ) (Πίνακας 2). Για να συγκρίνουμε τα ευρήματα της MRI και της SPET, οι ασθενείς είχαν ταξινομηθεί με βάση την κλινική διάγνωση σε 3 κατηγορίες : α) Νευροεκφυλιστική άνοια (συμπεριλαμβανομένων D, FTD, DLB και μεικτού τύπου άνοιας) που περιέλαβε 81 ασθενείς, β) Αγγειακή άνοια (51 ασθενείς), και τέλος γ) τους φυσιολογικούς μάρτυρες (25 άτομα). Η ομάδα με ήπια γνωστική διαταραχή (8 ασθενείς με MCI) δεν συμπεριλαμβανόντανε σε αυτή τη σύγκριση.

70 61 ΦΥΛΟ ΗΛΙΚΙΑ MMSE ΟΜΑΔΕΣ Μέση Σταθερή Μέση Σταθερή Άρρενες Θήλεις τιμή απόκλιση τιμή απόκλιση NΕ ΑΔ ΚΦ Πίνακας 2: Παρουσιάζει τον αριθμό, το φύλο, την ηλικία και το αποτέλεσμα MMSE των ασθενών που υποβλήθηκαν σε MRI σε κάθε ομάδα DaT scan Εννέα ασθενείς με νόσο lzheimer (ηλικία 70±4 ετών), 8 ασθενείς με μετωποκροταφική άνοια (FTD) (ηλικία 71±5), 3 ασθενείς με άνοια με σωμάτια του Lewy (DLB) (ηλικία 69±4) οι οποίοι παρουσίασαν εξωπυραμιδική συνδρομή (ιδιαίτερα δυσκαμψία και βραδυκινησία), και 9 φυσιολογικοί μάρτυρες (ηλικία 69±4) υποβλήθηκαν στην μελέτη με DaT scan (Πίνακας 3). ΗΛΙΚΙΑ ΟΜΑΔΕΣ Μέση Σταθερή Αριθμός τιμή απόκλιση D DLB FTD ΚΦ Είκοσι λεπτά πριν από την ενδοφλέβια χορήγηση του ραδιοφαρμάκου, όλοι οι εξεταζόμενοι ελάμβαναν από το στόμα ιωδιούχο κάλιο για να ελαχιστοποιηθεί η έκθεση της ακτινοβολίας στο θυρεοειδή αδένα τους και υποβλήθηκαν σε SPET, 3-4 ώρες μετά από την έγχυση, με 185 MBq 123 Ι-FP- CIT (DaT scan-mersham Health- London). Οι εικόνες ελήφθησαν χρησιμοποιώντας την ίδια γ-κάμερα και με την προαναφερθείσα διαδικασία και αξιολογήθηκαν Πίνακας 3: Περίληψη των ασθενών που υποβλήθηκαν στη μελέτη DaT scan. οπτικά. Δύο παρακείμενες εγκάρσιες τομές με την υψηλότερη πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου αθροίστηκαν (composite) και έπειτα υποβλήθηκαν σε ημιποσοτική ανάλυση, χρησιμοποιώντας την

71 62 περιοχή ενδιαφέροντος (ROI). Κατασκευάστηκε ένα προκαθορισμένο πρότυπο (256) (standard template) ROI, βάσει ενός στερεοτακτικού (stereotactic) άτλαντα. Σταθερά ROIs τέθηκαν πάνω από τον κερκοφόρο πυρήνα, τον φακοειδή πυρήνα και τον ινιακό φλοιό και ακολούθως σχεδιάσθηκε ένα ROI γύρω από ολόκληρο το ραβδωτό σώμα. Οι μικρές ενδοατομικές παραλλαγές του εγκεφάλου απαίτησαν μόνον τη μετακίνηση του ROI μέσα στο πρότυπο (template) χωρίς αλλαγή του μεγέθους ή της μορφής του (Εικόνα 13). Οι αναλογίες της ειδικής με τη μη-ειδική πρόσληψη για το ραβδωτό σώμα, τον φακοειδή και τον κερκοφόρο πυρήνα υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τον τύπο (τιμή κρούσεων ROI - ινιακή τιμή κρούσεων)/ ινιακή μέτρηση κρούσεων. Τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν με εκείνα των άλλων ομάδων Συλλογή των δειγμάτων αίματος Το αίμα συλλέχθηκε από τους ασθενείς σε σωληνάρια που περιείχαν EDT (2 σωληνάρια από κάθε ασθενή), την ίδια μέρα που οι εξεταζόμενοι υποβλήθηκαν σε SPET με HMPO. Η φυγοκέντρηση του πλάσματος έγινε στις 1000 στροφές/λεπτό (2500 G) για 10 λεπτά στους 20 o C. Τα δείγματα αποθηκεύτηκαν σε σωληνάρια πολυπροπυλενίου στους -25 ο C μέχρι τη μέτρηση. Τα σωληνάρια πλάσματος τοποθετήθηκαν στο ψυγείο στους 4 ο C, περίπου 10 ώρες πριν την εξέταση, και ξεπάγωσαν εντελώς σε θερμοκρασία δωματίου την πρώτη φορά, περίπου μια ώρα πριν αρχίσει η εξέταση, και ακολούθως αναμείχθηκαν σε αναδευτήρα (vortex) Μέτρηση της συγκέντρωσης του β αμυλοεïδούς (Αβ) του πλάσματος Τα επίπεδα του β 1-42 στο πλάσμα μετρήθηκαν σε 79 ασθενείς, από τους οποίους: οι 29 με D, 3 με FTD, 6 με DLB, 18 με VCI, 7 με MCI και οι 16 φυσιολογικοί μάρτυρες (Πίνακας 4).

72 63 ΦΥΛΟ ΗΛΙΚΙΑ MMSE Μέση Σταθερή Μέση Σταθερή τιμή απόκλιση τιμή απόκλιση ΟΜΑΔΕΣ Άρρενες θήλεις D VCI FTD DLB MCI Φ.Μ Πίνακας 4: Στοιχεία των ομάδων που υποβληθήκαν σε μέτρηση β του πλάσματος. Η συγκέντρωση του β42 στο πλάσμα μετρήθηκε χρησιμοποιώντας το Innotest TM -β 1-42, υψηλής ευαισθησίας (high sensitivity) της εταιρίας Βιοδυναμική (Innogenetics). Αυτό το τεστ προορίζεται για τη μέτρηση των χαμηλών συγκεντρώσεων β 1-42 στο πλάσμα ή στο υγρό κυτταροκαλλιεργειών. Το σύμπλοκο (conjugate) σε αυτήν την μέθοδο είναι διαφορετικό από αυτό που χρησιμοποιείται για τη μέτρηση αυτών των πεπτιδίων στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και προορίζεται μόνο για ερευνητική χρήση. Ο συνολικός αριθμός των κυψελών στο δίσκο της εξέτασης είναι 96, και περιλαμβάνει τουλάχιστον μία κενή κυψέλη (blank) και μια πρότυπη (standard) καμπύλη, που αποτελείται από οκτώ διπλά σημεία (1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,25, 15,6, 7,8 pg/ml.). Η μη ανιχνεύσιμη συγκέντρωση ( κάτω από την ευαισθησία) β42 στο πλάσμα θεωρήθηκε ως Μέτρηση της φωσφο-ταυ πρωτεΐνης (phospho-tau,p-ταυ) 181 Τα επίπεδα της p-ταυ πρωτεΐνης στο πλάσμα μετρήθηκαν σε 74 ασθενείς (79 δείγματα), εκ των οποίων: Οι 29 με D, 3 με FTD, 6 με DLB, 13 με VCI, 7 με MCI και οι 16 φυσιολογικοί μάρτυρες(πίνακας 5).

73 64 ΦΥΛΟ ΗΛΙΚΙΑ MMSE Μέση Σταθερή Μέση Σταθερή τιμή απόκλιση τιμή απόκλιση ΟΜΑΔΕΣ Άρρενες θήλεις D VCI FTD DLB MCI Φ.Μ Πίνακας 5: Αναλυτικά στοιχεία των ομάδων για τη μέτρηση του p-ταυ του πλάσματος. Αυτή η διαδικασία προορίζεται για τη μέτρηση της συγκέντρωσης της p- ταυ στο ΕΝΥ (p- tau181 Innogenetics). Ο συνολικός αριθμός των κυψελών στο δίσκο της εξέτασης είναι 96, και περιλαμβάνει τουλάχιστον μία κενή κυψέλη και μια πρότυπη καμπύλη. Με την υπόθεση ότι μεγαλύτερος όγκος πλάσματος μπορεί να περιέχει μεγαλύτερη συγκέντρωση της p-ταυ, κάναμε μια παρέμβαση στην προτεινόμενη μέθοδο της εξέτασης. Διπλασιάσαμε το ποσό δείγματος σε σχέση με αυτά που προτεινόταν στο τεστ για το δείγμα του ΕΝΥ, σε όλα τα δείγματά μας (έτσι είχαμε την συγκέντρωση της p-ταυ σε pg/2ml). Τα τελικά αποτελέσματα διαιρέθηκαν διά του δύο για να λάβουν τη συγκέντρωση σε ένα ml. Για να εξετάσουμε εάν αυτή η παρέμβαση έχει οποιαδήποτε επίδραση στη μέτρησή μας, σε πέντε δείγματα χρησιμοποιήσαμε τη διαδικασία του τεστ χωρίς οποιαδήποτε παρέμβαση επίσης. Η μη ανιχνεύσιμη συγκέντρωση της p-ταυ στο πλάσμα θεωρήθηκε ως Στατιστική ανάλυση και συσχέτιση των στοιχείων Τα στοιχεία αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας το στατιστικό πρόγραμμα για τις κοινωνικές επιστήμες- Statistical Package for Social Sciences (SPSS for windows, version 12, Inc SPSS, 2003). Οι μεταβλητές εξετάστηκαν για την κανονικότητα της κατανομής χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Kolmogorov- Smirnov. Η κατάλληλη δοκιμασία επιλέχθηκε σε κάθε περίπτωση για να

74 65 συγκρίνει τις μέσες τιμές (one way NOV για τις διαφορές μεταξύ περισσότερων από δύο ομάδες και t test for independent samples για τις διαφορές μεταξύ δύο ομάδων) και να γίνουν οι συσχετισμοί. Εκτελέστηκαν οι ακόλουθες αξιολογήσεις: 1. Σύγκριση της περιοχικής αιματικής ροής (rcbf), σε D, μεταξύ της φυσιολογικής ομάδας και των άλλων ομάδων, 2. Σύγκριση της περιοχικής αιματικής ροής στα διαφορετικά στάδια της νόσου D. 3. Ευαισθησία, ειδικότητα, θετικές και αρνητικές προγνωστικές τιμές (predictive value) για τις οπτικά αξιολογημένες εικόνες από το SPET με HMPO και την MRI στην διαδικασία της διάγνωσης της νευροεκφυλιστικής άνοιας (NΕ). 4. Σύγκριση της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου στο κερκοφόρο πυρήνα (ΚΠ), φακοειδή πυρήνα (ΦΠ), ραβδωτό σώμα (ΡΣ), η οποία φάνηκε από το DaT scan στην D, FTD, DLB και την φυσιολογική ομάδα. 5. Σύγκριση επιπέδων των β και p-ταυ στο πλάσμα μεταξύ της D, της φυσιολογικής ομάδας, και των άλλων ομάδων. 6. Σύγκριση των β και της συγκέντρωσης p-ταυ στο πλάσμα μεταξύ των διαφορετικών σταδίων της D. 7. Οποιοσδήποτε συσχετισμός μεταξύ rcbf, β και της συγκέντρωσης p-ταυ στο πλάσμα, με την ηλικία και το MMSE μεταξύ των διαφορετικών σταδίων της D. 3. Αποτελέσματα Από 56 ασθενείς με νόσο του lzheimer, οι 19 (ηλικία 69±8) ήταν σε ήπιο, 19 σε μέτριο (ηλικία 73±9) και 18 άτομα σε σοβαρό στάδιο (ηλικία 71±9) της νόσου (Εικόνα 8). Δεν υπήρξε κανένας συσχετισμός μεταξύ της ηλικίας και του σταδίου της νόσου.

75 66 32% 34% ΗΠΙΟ ΜΕΤΡΙΟ ΣΟΒΑΡΟ 34% Εικόνα 8: ναλογία % των ασθενών με νόσο του lzheimer στα διάφορα στάδια της άνοιας SPET με HMPO Παρατηρήθηκε μια σημαντική μείωση της αιματικής ροής στον δεξιό (p 0.005) και αριστερό μέσο κροταφικό (p 0.021), τον δεξιό και αριστερό οπίσθιο βρεγματικό (p 0.000), την οπίσθια έλικα του προσαγωγείου (posterior cingulate) (p 0.000), τον δεξιό πλάγιο κροταφικό (p 0.000) και τον αριστερό ινιακό φλοιό στην D συγκρίνοντας με την φυσιολογική ομάδα (Πίνακας 6, Σχήμα 1). Μια σημαντική μείωση της αιματικής ροής παρατηρήθηκε στο δεξιό (p 0.002) και αριστερό (p 0.000) οπίσθιο βρεγματικό και οπίσθια έλικα του προσαγωγείου (p 0.002) στην νόσο του lzheimer σε σύγκριση με την FTD, και στο δεξιό (p 0.017) και αριστερό (p 0.003) προμετωπιαίο φλοιό στην FTD σε σύγκριση με την D. Δεν παρατηρήθηκε υποαιμάτωση της οπίσθιας έλικας του προσαγωγείου σε κανέναν ασθενή με FTD. Η μείωση της αιματικής ροής παρατηρήθηκε στο δεξιό ινιακό στην DLB έναντι της νόσου του lzheimer (p 0.047). Η μείωση της αιμάτωσης του δεξιού και αριστερού πρόσθιου (p 0.039) και οπίσθιου βρεγματικού (p 0.000), της οπίσθιας έλικας του προσαγωγείου (p 0.000), προμετωπιαίου και ινιακού (p 0.020) και δεξιού πλαγίου του κροταφικού (p 0.003) είχε σημαντική διαφορά στους ασθενείς με D σε αντίθεση με πασχόντων από αγγειακές διαταραχές μνήμης (VCI).

76 67 ΠΕΡΙΟΧΕΣ ΟΜΑΔΕΣ Μέση τιμή% ± ΣΑ D VCI FTD DLB MIX MCI Φ.Μ. ΔΠΜ 79±8 84±8 69±8* 80±10 82±7 84±6 85±8 ΑΠΜ 77±8 81±7 67±9* 76±9* 78±8* 83±8 83±9 ΔΜ 86±10 86±8 83±9 81±6 84±10 91±8 87±11 ΑΜ 85±12 85±8 84±6 82±5 82±13 91±9 88±13 ΔΠΒ 76±7* 84±7 82±4 73±5* 70±13* 82±8 83±8 ΑΠΒ 78±7 83±7 87±4 74±5* 74±11 84±10 83±10 ΔΟΒ 76±6* 82±9 85±5 78±8 72±14* 86±5 87±5 ΑΟΒ 75±8* 84±7 87±4 75±7* 76±9* 85±8 85±8 ΔΚπ 72±7* 77±7 72±7* 72±6* 72±13 82±6 81±6 ΑΚπ 71±8 70±7* 70±9 72±7 69±14* 79±7 76±5 ΔΚμ 69±8* 72±5* 71±4* 69±8* 69±10* 76±8 74±4 ΑΚμ 69±7* 72±6* 69±7* 70±10* 68±9* 75±9 75±4 ΔΙ 82±7 87±11 87±9 71±8* 76±17 93±6 89±6 ΑΙ 77±6* 89±7 86±8 74±11* 78±15 90±7 90±8 ΟΕΠ 85±10* 94±7 95±5 80±9* 82±12* 97±6 96±6 ΔΚΠ 83±10 83±9 85±10 87±10 83±11 83±11 86±10 ΑΚΠ 84±10 82±10 87±12 87±9 86±17 86±13 86±9 ΔΘ 82±11 80±10 84±9 85±11 81±10 79±10 85±11 ΑΘ 83±9 84±8 86±7 83±11 83±10 83±10 84±9 Πίνακας 6: Μέση τιμή και σταθερή απόκλιση (ΣΑ) από την ημιποσοτική ανάλυση της αιματικής ροής (rcbf%) στις διάφορες περιοχές του εγκεφάλου στις διάφορες ομάδες και σύγκριση όλων των ασθενών με τους υγιείς μάρτυρες. * Στατιστικώς σημαντική διαφορά μετά από σύγκριση με τη φυσιολογική ομάδα. Οι ασθενείς με νόσο του lzheimer παρουσίασαν σημαντική μείωση της αιμάτωσης στο δεξιό (p 0.007) και αριστερό (p 0.023) οπίσθιο βρεγματικό, ινιακό, οπίσθια έλικα του προσαγωγείου (p 0.001), και δεξιό μέσο κροταφικό φλοιό σε αντίθεση με την ομάδα με ήπια γνωστική διαταραχή (MCI) (p 0.039). Τέσσερεις ασθενείς με ήπια γνωστική διαταραχή, παρουσίασαν αμφοτερόπλευρη οπίσθια βρεγματοκροταφική υποαιμάτωση. Οι κερκοφόροι πυρήνες και οι θάλαμοι δεν παρουσίασαν καμία σημαντική μείωση της αιμάτωσης σε οποιασδήποτε ομάδα σε σύγκριση με την φυσιολογική ομάδα.

77 68 Δεν υπήρξε καμία σημαντική μείωση της αιματικής ροής στην μέση κροταφική περιοχή στο ήπιο στάδιο της νόσου του lzheimer, αλλά στις δεξιές και αριστερές οπίσθιες βρεγματικές περιοχές (p 0.000) σε αντίθεση με την φυσιολογική ομάδα (Εικόνα 9). Στο σοβαρό στάδιο της νόσου του lzheimer στατιστικώς σημαντική μείωση της αιματικής ροής στο μετωπιαίο (p 0.013), το αριστερό πλάγιο (p 0.000) και το μέσο κροταφικό φλοιό (p 0.048), καθώς και τη οπίσθια έλικα του προσαγωγείου (p 0.007) παρατηρήθηκε σε σύγκριση με το ήπιο στάδιο της νόσου. D Φ. Μ 90 rcbf% Values ΔΠΜ ΑΠΜ ΔΜ ΑΜ ΔΠΒ ΑΠΒ ΔΟΒ ΑΟΒ ΔΚπ Column ΑΚπ ΔΚμ ΑΚμ ΔΙ ΑΙ ΟΕΠ Σχήμα 1: Κατανομή των αναχθεισών κρούσεων ως προς την παρεγκεφαλίδα (rcbf%) στις διάφορες περιοχές του εγκεφάλου στην ομάδα με νόσο lzheimer και την ομάδα υγιών μαρτύρων (Φ.Μ).

78 69 Φ. Μ Ήπια D 90 rcbf% ΔΠΜ ΑΠΜ ΔΜ ΑΜ ΔΠΒ ΑΠΒ ΔΟΒ ΑΟΒ ΔΚπ ΑΚπ ΔΚμ ΑΚμ ΔΙ ΑΙ ΟΕΠ Σχήμα 2: Κατανομή των αναχθεισών κρούσεων ως προς την παρεγκεφαλίδα (rcbf%), στις διάφορες περιοχές του εγκεφάλου στο ήπιο στάδιο της νόσου D και στη φυσιολογική ομάδα. Η ομάδα με D παρουσιάζει σημαντική μείωση της αιμάτωσης στην οπίσθια βρεγματική περιοχή. Η ευαισθησία, η ειδικότητα, η θετική προγνωστική αξία και η αρνητική προγνωστική αξία της οπτικής αξιολόγησης των εικόνων (perfusion pattern) SPET στη διάγνωση της νευροεκφυλιστικής νόσου ήταν 98%, 93%, 95% και 97% αντίστοιχα (Πίνακας 7) MRI Η ευαισθησία, η ειδικότητα, η θετική προγνωστική αξία και η αρνητική προγνωστική αξία της MRI στη διάγνωση της νευροεκφυλιστικής νόσου ήταν 72%, 98%, 97% και 77% (Πίνακας 7) αντίστοιχα. Διά της μαγνητικής τομογραφίας, οι ασθενείς με ήπια γνωστική διαταραχή (N=5) παρουσίαζαν φυσιολογικές εικόνες, εκτός από μια περίπτωση που παρουσίαζε υψηλού σήματος αλλοιώσεις στην λευκή ουσία του εγκεφάλου.

79 70 Α Β Γ Δ Εικόνα 9: Εγκάρσιες, στεφανιαίες και οβελιαίες τομές, και οι 3 /διάστατες εικόνες (ανωτέρω) του εγκεφάλου (Α) ενός φυσιολογικό μάρτυρα ηλικίας 72 ετών, (Β) ενός ασθενή 72 ετών σε μέτριο στάδιο της νόσου του lzheimer η οποία παρουσιάζει κροταφοβρεγματική υποαιμάτωση. (Γ) Μετωποκροταφική υποαιμάτωση σε πάσχοντας από μετωποκροταφική άνοια, (Δ) Αμφοτερόπλευρη ινιακή και κροταφοβρεγματική υποαιμάτωση σε ασθενή με άνοια των σωματίων Lewy.

80 Εικόνα 10: Εγκάρσιες, στεφανιαίες και οβελιαίες τομές, και η 3 /διάστατη εικόνα (ανωτέρω) του SPET εγκεφάλου ενός ασθενή με αγγειακή γνωστική διαταραχή που εμφανίζει διάσπαρτες περιοχές με ελάττωση αιματώσεως ενώ στην μαγνητική τομογραφια (δεξιά) αγγειακές αλλοιώσεις δεν απεικονίζονται. 71

81 72 ΟΜΑΔΕΣ ΝΕ ΑΔ ΚΦ ΣΥΝΟΛΟ Αριθμός Αριθμός Αριθμός Αριθμός MR SPET ΑΘ ΑΑ ΨΘ ΨΑ ΑΘ ΑΑ ΨΘ ΨΑ Πίνακας 7: Αληθώς θετικό (ΑΘ), αληθώς αρνητικό (ΑΑ), ψευδώς θετικό (ΨΘ) και ψευδώς αρνητικές περιπτώσεις (ΨΑ) στη διάγνωση της νευροεκφυλιστικής άνοιας σε 107 ασθενείς, διά των μεθόδων της μαγνητικής τομογραφίας (MRI) και τομογραφίας εκπομπής φωτονίων (SPET). Α Β Β Εικόνα 11: T2 ακολουθία με την στεφανιαία τομή (Α) εικόνα ενός 70 ετών φυσιολογικού ατόμου και (Β) ατροφία των ιπποκάμπων σε ένα ασθενή 72 ετών σε μέτριο στάδιο της νόσου του lzheimer. Α Β Γ Εικόνα 12: Ατροφία του ιπποκάμπου όπως αποκαλύπτεται με την στεφανιαία (Α), την οβελιαία (Β) και την εγκάρσια (Γ) τομές T1-ηχώ ακολουθία σε ασθενή ηλικία 67 ετών με νόσο του lzheimer.

82 DaT scan Η πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου στον κερκοφόρο πυρήνα (ΚΠ), τον φακοειδή πυρήνα (ΦΚ) και το ραβδωτό σώμα (ΡΣ) των ασθενών με νόσο του lzheimer δεν παρουσίασε σημαντική μείωση, συγκρινόμενη με την φυσιολογική ομάδα, εν τούτοις στους ασθενείς με DLB μειώθηκε σημαντικά σε σύγκριση με τους πάσχοντες από την νόσο του lzheimer ή την φυσιολογική ομάδα (Πίνακας 8, Σχήμα3). Η πρόσληψη του ραδιοανιχνευτή σε DLB μειώθηκε σημαντικά στους κερκοφόρους πυρήνες συγκρινόμενη με αυτήν των ασθενών με μετωποκροταφική άνοια. Η πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου μειώθηκε σημαντικά στο δεξιό και αριστερό κερκοφόρο πυρήνα, και το ραβδωτό σώμα εις τους πασχόντες με μετωποκροταφική άνοια συγκρινόμενη με την φυσιολογική ομάδα. Η πρόσληψη ραδιοφαρμάκου σε μετωποκροταφική άνοια μειώθηκε σημαντικά σε όλες τις περιοχές εκτός από τους κερκοφόρους πυρήνες, συγκρινόμενη με την ομάδα με νόσο του lzheimer (Εικόνα 13). ΠΡΟΣΛΗΨΗ% ΣΕ ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΟΜΑΔΕΣ D DLB FTD ΦΜ Μέση± ΣΑ Μέση± ΣΑ Μέση± ΣΑ Μέση± ΣΑ ΔΚΠ 2,44 ±,55,87 ±,23* 1,85 ±,52* 2,90 ±,40 ΑΚΠ 2,42 ±,51,83 ±,21* 1,82 ±,57* 2,88 ±,28 ΔΦΠ 2,03 ±,42,81 ±,29* 1,40 ±,53* 2,45 ±,32 ΑΦΠ 2,05 ±,38,92 ±,52* 1,37 ±,45* 2,30 ±,30 ΔΡΣ 2,18 ±,46,89 ±,37* 1,51 ±,45* 2,62 ±,31 ΑΡΣ 2,14 ±,43,94 ±,40* 1,48 ±,42* 2,53 ±,30 Πίνακας 8: Η μέση τιμή και η σταθερή απόκλιση της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου (αναλογία της ειδικής με τη μη-ειδική πρόσληψη) στη δεξιά και αριστερά ΚΠ, ΦΠ και ΡΣ σε ασθενείς με D, DLB, FTD, και τη φυσιολογική ομάδα (ΦΜ). * Σημαντική διαφορά συγκρινόμενη με τη φυσιολογική ομάδα.

83 74 ΑΝΑΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΠΡΟΣΛΗΨΗΣ% 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 D DLB FTD Φ.Μ ΔΚΠ ΑΚΠ ΔΦΠ ΑΦΠ ΔΡΣ ΑΡΣ Σχήμα 3: Η αναλογία της ειδικής με τη μη-ειδική πρόσληψη % του ραδιοφαρμάκου στη δεξιά και αριστερή ΚΠ, ΦΠ, ΡΣ στους ασθενείς με D, DLB, FTD και στους φυσιολογικές μάρτυρες (ΦΜ). Εικόνα 13: Εγκάρσιες τομές διά της τεχνικής SPET με DaT scan σε ασθενείς με DLB, D, FTD και σε φυσιολογικό μάρτυρα(από αριστερά προς δεξιά). Οι περιοχές ενδιαφέροντος (ROIs) γύρω από τους κερκοφόρους πυρήνες, φακοειδείς πυρήνες, ραβδωτά σώματα (ειδική πρόσληψη) και την ινιακή περιοχή (μη ειδική πρόσληψη) αναδεικνύονται στην τελευταία εικόνα. ) του πλάσματος 3.4. β Αμυλοειδές (β 1-42 Εκ της μετρήσεως των επιπέδων του Αβ 1-42 του πλάσματος, η συγκέντρωση αυτή σε 12 δείγματα ήταν κάτω από την ευαισθησία της δοκιμασίας. Δεν εμφανίστηκε καμία σημαντική διαφορά, στη συγκέντρωση του Αβ 1-42 του πλάσματος σε πασχόντες με τη νόσο του lzheimer (19.7±14.9 pg/ml.) σε σύγκριση με την φυσιολογική ομάδα (14.8±5.5pg/ml.), με αγγειακή διαταραχή (21.5± 16.6) και την ομάδα με μετωποκροταφική άνοια (9.2±0.4).