ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΘΕΩΡΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Φυσικοχημικός χαρακτηρισμός φαρμακευτικών ουσιών...

Transcript

1 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΘΕΩΡΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Φυσικοχημικός χαρακτηρισμός φαρμακευτικών ουσιών Όργανα Μέθοδοι μετρήσεων Θερμοσταθμική Ανάλυση (TGA) Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης (DSC) Φασματοσκοπία Υπερύθρου (IR) Φασματοσκοπία Υπερύθρου με μετασχηματισμό Fourier (FTIR) Περίθλαση Ακτίνων Χ κόνεως (powder-xrd) ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ - ΣΥΖΗΤΗΣΗ Μετρήσεις ζιπρασιδόνης με Φασματοσκοπία Υπερύθρου με μετασχηματισμό Fourier (FTIR) Μετρήσεις ζιπρασιδόνης με Περίθλαση Ακτίνων Χ (XRD) Μετρήσεις ζιπρασιδόνης με Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης (DSC) Θερμοσταθμική Ανάλυση (TGA) Μετρήσεις ζιπρασιδόνης σε περιβάλλον Ν Μετρήσεις ζιπρασιδόνης σε περιβάλλον ξηρού αέρα Μελέτη της επίδρασης εκδόχων στη ζιπρασιδόνη σε περιβάλλον N α-μονοϋδρική λακτόζη Μίγμα ζιπρασιδόνης και α-μονοϋδρικής λακτόζης 1/1 39 1

2 Στεατικό μαγνήσιο Μίγμα ζιπρασιδόνης και στεατικού μαγνησίου 1/ Προζελατινοποιημένο άμυλο Μίγμα ζιπρασιδόνης και προζελατινοποιημένου αμύλου 1/ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

3 1. ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στην παρούσα εργασία στόχος ήταν ο χαρακτηρισμός και η μελέτη της θερμικής συμπεριφοράς της δραστικής ουσίας ζιπρασιδόνης, παρουσία και απουσία τριών εκδόχων, της α-μονοϋδρικής λακτόζης, του στεατικού μαγνησίου και του προζελατινοποιημένου αμύλου. Η μελέτη της θερμικής συμπεριφοράς δραστικών ουσιών σε διάφορες θερμοκρασίες παρέχει πληροφορίες σχετικά με την πιθανή αλληλεπίδραση δραστικής και εκδόχων, ενώ μπορεί επιπλέον να οδηγήσει στην επιλογή κατάλληλων συνθηκών για την καταστροφή τους και τη μείωση των περιβαλλοντικών επιπτώσεων μετά την πάροδο της ημερομηνίας λήξεως των φαρμακευτικών προϊόντων. Η ζιπρασιδόνη είναι ένα άτυπο αντιψυχωσικό φάρμακο, που δρα ως ανταγωνιστής των υποδοχέων της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης. Η φαρμακευτική δραστική χαρακτηρίστηκε με την βοήθεια αναλυτικών τεχνικών, όπως Φασματοσκοπία Υπερύθρου με μετασχηματισμούς Fourier (FTIR) και Περίθλαση Ακτίνων X κόνεως (P-XRD). Επίσης, η θερμική της σταθερότητα μελετήθηκε εκτενώς με θερμοαναλυτικές τεχνικές, όπως Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης (DSC) και Θερμοσταθμική Ανάλυση (TGA), οι οποίες μπορούν να οδηγήσουν σε ασφαλή και γρήγορα συμπεράσματα σχετικά με την πιθανή αλληλεπίδραση δραστικής και εκδόχων. Με βάση τα αποτελέσματα των παραπάνω αναλυτικών τεχνικών χαρακτηρισμού, διαπιστώνουμε ότι η ζιπρασιδόνη παραμένει σταθερή έως τους 250 ο C, ανεξαρτήτως του περιβάλλοντος θέρμανσης. Σε περιβάλλον αζώτου υπάρχει μία περιοχή απώλειας μάζας, ενώ σε περιβάλλον ξηρού αέρα έχουμε εμφάνιση δύο περιοχών, όπου η πρώτη περιοχή απώλειας μάζας συμπίπτει σε περιβάλλον αζώτου και ξηρού αέρα. Επίσης, οι κορυφές της ροής θερμότητας ξεκινούν σε χαμηλότερες θερμοκρασίες στο περιβάλλον αζώτου. Σε περιβάλλον αζώτου, η ζιπρασιδόνη αφήνει στερεό υπόλειμμα στους 800 C, ενώ σε περιβάλλον ξηρού αέρα διασπάται πλήρως και μηδενίζει το στερεό της υπόλειμμα νωρίτερα (676 C). Επιπλέον, η μελέτη τυχόν αλληλεπιδράσεων της δραστικής ουσίας με τα τρία ευρέως χρησιμοποιούμενα έκδοχα δισκιοποίησης, την α-μονοϋδρική λακτόζη, το στεατικό μαγνήσιο και το προζελατινοποιημένο άμυλο, παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τη φαρμακευτική βιομηχανία και διενεργείται με τη βοήθεια XRD, FTIR και κυρίως θερμοαναλυτικών τεχνικών, όπως DSC και TGA. Επιλέγοντας καύση σε περιβάλλον αζώτου, εξαιτίας του αργότερου μηδενισμού του στερεού υπολείμματος της δραστικής ουσίας, οι μετρήσεις XRD και FTIR από τα έκδοχα που μελετήθηκαν σε διμερή μίγματα 1/1 με την ζιπρασιδόνη, έδειξαν ότι δεν αλληλεπιδρούν δραστική και έκδοχα σε θερμοκρασία περιβάλλοντος. Όμως, από τη συνδυασμένη μελέτη της απώλειας μάζας, παραγώγου απώλειας μάζας και ροής θερμότητας, υπάρχουν πιθανότητες για αλληλεπιδράσεις πάνω από μια ορισμένη τιμή θερμοκρασίας. Έτσι, αν θερμάνουμε το μίγμα ζιπρασιδόνης και α-μονοϋδρικής λακτόζης προκύπτει ότι, έως τους 50 ο C δεν υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ της δραστικής και του εκδόχου. 3

4 Αντίθετα, πάνω από τους 50 ο C η απώλεια μάζας του μικτού δεν ακολουθεί την θεωρητικά προβλεπόμενη απώλεια μάζας αν τα υλικά δεν αλληλεπιδρούσαν. Επομένως, στην περιοχή αυτή έως το τέλος της θέρμανσης, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την αλληλεπίδραση μεταξύ δραστικής και εκδόχου. Αντίστοιχα είναι τα συμπεράσματα και για το μίγμα ζιπρασιδόνης και στεατικού μαγνησίου. Από την μελέτη των καμπύλων της απώλειας μάζας για τη ζιπρασιδόνη, το προζελατινοποιημένο άμυλο και το μίγμα τους, διαπιστώνουμε ότι, έως τους 240 ο C περίπου δεν υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ της δραστικής και του εκδόχου. Φαίνεται ότι η καμπύλη διάσπασης του μίγματος δραστικής και εκδόχου είναι περίπου το θεωρητικό άθροισμα της καμπύλης απώλειας μάζας των δύο συστατικών, μεμονωμένα. Όμως, από τους 240 ο C πρακτικά έως το τέλος της καύσης, είναι πιθανή η μεταξύ τους αλληλεπίδραση. 4

5 2. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ζιπρασιδόνη (Ziprasidone) είναι δραστική φαρμακευτική ουσία. Το μοριακό βάρος της είναι g/mol (ελεύθερη βάση). Έχει χημικό τύπο C 21 H 21 ClN 4 OS, εμπειρικό τύπο 5-[2- [4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one και συντακτικό τύπο που παρουσιάζεται στο Σχήμα 1. Σχήμα 1. Συντακτικός τύπος ζιπρασιδόνης - Απεικόνιση μορίου (2D) Α. Σύντομη περιγραφή Η ζιπρασιδόνη ανήκει σε μια ειδική κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα. Έχει αποδειχτεί ότι δρα ανταγωνιστικά προς τους σεροτονινεργικούς υποδοχείς τύπου 2Α (5HT2A) και προς τους ντοπαμινεργικούς υποδοχείς τύπου 2 (D2), δηλαδή δρα ως ανταγωνιστής των υποδοχέων 5HT2Α της σεροτονίνης και D2 της ντοπαμίνης. Προτείνεται ότι η θεραπευτική της δράση επιτυγχάνεται μερικώς μέσω του συνδυασμού αυτών των ανταγωνιστικών δράσεών της. Η ζιπρασιδόνη αποτελεί επίσης έναν ισχυρό ανταγωνιστή των υποδοχέων 5HT2C και 5HT1D, έναν ισχυρό αγωνιστή του υποδοχέα 5HT1A και επίσης, αναστέλλει την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης (νορεπινεφρίνης) από τους νευρώνες (όπως κάποια αντικαταθλιπτικά φάρμακα) [1-4]. Αν και ο μηχανισμός δράσης της ζιπρασιδόνης δεν είναι γνωστός, όπως και για άλλα αντιψυχωσικά, αναστέλλει την επικοινωνία μεταξύ των νεύρων του εγκεφάλου. Αυτό επιτυγχάνεται με το να αδρανοποιεί τους υποδοχείς στα νεύρα για διάφορους νευροδιαβιβαστές, ήτοι χημικές ουσίες που τα νεύρα χρησιμοποιούν για να επικοινωνούν μεταξύ τους. 5

6 Β. Θεραπευτικές ενδείξεις Η ζιπρασιδόνη γενικά χρησιμοποιείται για να θεραπεύσει τα συμπτώματα σοβαρών ψυχωσικών διαταραχών όπως η σχιζοφρένεια, που μπορεί να περιλαμβάνουν: ακουστικές ή οπτικές ψευδαισθήσεις, παραληρητικές ιδέες, στρέβλωση σκέψεων, αντιλήψεων και συναισθημάτων, ασυνήθιστη καχυποψία ή απόσυρση από το οικογενειακό και φιλικό περιβάλλον. Ειδικά, η ζιπρασιδόνη βοηθά στην αντιμετώπιση των «θετικών συμπτωμάτων» της σχιζοφρένειας (οπτικές και ακουστικές ψευδαισθήσεις και παραισθήσεις) και μπορεί επίσης να βοηθήσει στη θεραπεία των «αρνητικών συμπτωμάτων» της σχιζοφρένειας (κοινωνική απόσυρση, απάθεια, έλλειψη κινήτρων και αδυναμία για αίσθημα ευχαρίστησης) [5,6]. Η ζιπρασιδόνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της οξείας διπολικής μανίας, και για τη θεραπεία των μανιακών ή μεικτών επεισοδίων μετρίου βαθμού σοβαρότητας στη διπολική διαταραχή (από του στόματος μορφές), σε συνδυασμό με λίθιο ή βαλπροϊκό (Depakote, Depakene). Ακόμη, ενδείκνυται για την ψυχοκινητική διέγερση ασθενών με σχιζοφρένεια, όταν δεν είναι δυνατή η από του στόματος θεραπεία (ενέσιμη μορφή) [7]. Γ. Αντενδείξεις Ζιπρασιδόνη δεν συνίσταται αν ο ασθενής πάσχει ή έχει ιστορικό από κάποια από τις παρακάτω νόσους: καρδιακή νόσο, αλλοιωμένο ή ιστορικό αλλοιωμένων καρδιακών παλμών, ιστορικό παρατεταμένου QT, οικογενειακό ιστορικό συγγενούς μακρού QT, άλλες διαταραχές του καρδιακού παλμού. Αυτές οι διαταραχές μπορεί να αυξήσουν την πιθανότητα αλλοίωσης του καρδιακού παλμού, ή ακόμα και εμφράγματος κατά τη διάρκεια λήψης της ζιπρασιδόνης. Επίσης, δεν ενδείκνυται σε περιπτώσεις ασθενών με αρρυθμίες αντιμετωπιζόμενες με αντιαρρυθμικά, πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου, λήψη φαρμάκων που επιμηκύνουν το διάστημα QT, βραδυκαρδία ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές, που αυξάνουν τον κίνδυνο αρρυθμιών. Δ. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Η ζιπρασιδόνη έχει μικρή επίδραση στην ηλεκτρική δραστηριότητα της καρδιάς που μπορεί να δει κανείς στο ηλεκτροκαρδιογράφημα ως παράταση του διαστήματος QT. Άλλα φάρμακα που επηρεάζουν, επίσης, το QT μπορεί να επιβαρύνουν τις επιπτώσεις της 6

7 ζιπρασιδόνης και να οδηγήσουν σε σοβαρές διαταραχές στο ρυθμό της καρδιάς ή αλλοιώσεις των καρδιακών παλμών. Λόγω της δυνατότητας για μια τέτοια επίδραση στο διάστημα QT, η ζιπρασιδόνη δεν θα πρέπει να λαμβάνεται με κάποιο από αυτά τα φάρμακα ή ορισμένα φυτικά προϊόντα. Η ζιπρασιδόνη μπορεί να αυξήσει τα αποτελέσματα άλλων φαρμάκων που προκαλούν νωθρότητα, όπως αντικαταθλιπτικά, αλκοόλ, αντιισταμινικά, ηρεμιστικά (που χρησιμοποιούνται για να θεραπεύσουν την αϋπνία), αναλγητικά, αγχολυτικά, αντιεπιληπτικά και μυοχαλαρωτικά. Και άλλα φάρμακα που δεν αναφέρονται εδώ μπορεί να αλληλεπιδράσουν με την ζιπρασιδόνη. Η καρβαμαζεπίνη (Τegretol) αυξάνει την ικανότητα του σώματος να αποβάλει ζιπρασιδόνη και, ως εκ τούτου, μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της ζιπρασιδόνης στο αίμα και να μειώσει την αποτελεσματικότητά της. Αντίθετα, η κετοκοναζόλη (Nizoral) μειώνει την ικανότητα του σώματος να αποβάλει ζιπρασιδόνη και μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις στα επίπεδα της ζιπρασιδόνης και περισσότερες παρενέργειες. Η κετοκοναζόλη το κάνει αυτό, αναστέλλοντας το ένζυμο που εξουδετερώνει τη ζιπρασιδόνη, το κυτόχρωμα Ρ450 3Α4 [8,9]. Ε. Δοσολογία Ενδομυϊκώς 10 mg Η συνήθης αρχική δόση ζιπρασιδόνης είναι 20 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση μπορεί να επαναλαμβάνεται κάθε 2 ώρες μέχρι τη μέγιστη ημερήσια δόση 40 mg, για να επιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα. Από το στόμα 40 mg δύο φορές την ημέρα με μέγιστη δόση 80 mg δύο φορές την ημέρα Κατά τη θεραπεία συντήρησης χορηγείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση (σε πολλές περιπτώσεις 20 mg δύο φορές ημερησίως μπορεί να είναι επαρκής) Η ζιπρασιδόνη θα πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε μέρα με τροφή (για παράδειγμα, λίγο μετά το γεύμα) δεδομένου ότι όταν λαμβάνεται με άδειο στομάχι, πολύ λιγότερη ζιπρασιδόνη απορροφάται [7]. ΣΤ. Ανεπιθύμητες ενέργειες Η ζιπρασιδόνη μπορεί να προκαλέσει παρενέργειες όπως: υπνηλία, υπέρταση ή υπόταση, ναυτία, έμετοι, ξηροστομία, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, κεφαλαλγία, ζάλη, ακαθισία, σπανιότερα ταχυκαρδία ή βραδυκαρδία, «γριππώδης» συνδρομή, εξωπυραμιδική συνδρομή, διαταραχές προσωπικότητας, ίλλιγγοι, διάρροια, απώλεια της όρεξης, μυϊκός πόνος, καταρροή, φτέρνισμα, βήχας, καθόλου ή ελάχιστη αύξηση σωματικού βάρους [10-13]. 7

8 Μερικές φορές, παρουσιάζονται συμπτώματα που μπορεί να είναι ενδείξεις προβλημάτων του καρδιακού ρυθμού όπως ζάλη, ταχυσφυγμίες ή λιποθυμίες, ανεξέλεγκτες κινήσεις στο στόμα, πρόσωπο, γνάθο, γλώσσα, χέρια ή πόδια (συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας). Επίσης, άλλα συμπτώματα όπως πυρετός, ιδρώτας, σοβαρή μυϊκή δυσκαμψία, σύγχυση, γρήγορος ή αλλοιωμένος καρδιακός ρυθμός μπορεί να είναι ενδείξεις μιας σπάνιας, αλλά επικίνδυνης παρενέργειας που ονομάζεται «κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο» (ΚΝΣ). Χρειάζεται προσοχή στην οδήγηση, κατά τη χρήση μηχανημάτων και γενικότερα σε άλλες επικίνδυνες δραστηριότητες. Η ζιπρασιδόνη μπορεί να προκαλέσει ζάλη ή λιποθυμία. Ζάλη ή/και λιποθυμία μπορεί να προκύψουν ειδικά αν ο ασθενείς σηκωθεί από καθιστή ή ξαπλωμένη θέση (ορθοστατική υπόταση). Πρέπει να αποφεύγεται η χρήση αλκοόλ όταν χορηγείται ζιπρασιδόνη. Το αλκοόλ μπορεί να αυξήσει το αίσθημα νωθρότητας και ζάλης. Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν ζάλη, νωθρότητα, ταχυκαρδία, λιποθυμία, πυρετό, ιδρώτα, μυϊκούς σπασμούς και ανεξέλεγκτες κινήσεις στο στόμα, γλώσσα, μάγουλα, γνάθο, χέρια ή πόδια. Αν παρουσιαστούν τέτοια συμπτώματα μετά από λήψη μεγάλης ποσότητας ζιπρασιδόνης, ο ασθενής πρέπει να αναζητήσει αμέσως ιατρική βοήθεια. Ζ. Φαρμακευτικά προϊόντα Η ζιπρασιδόνη κυκλοφορεί στη Γερμανία και σε πολλές άλλες ευρωπαϊκές χώρες, και στις ΗΠΑ, με το όνομα Geodon. Στην Ελλάδα διατίθεται στο εμπόριο το σκεύασμα Geodon για χορήγηση από το στόμα και με τη μορφή ένεσης από την PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. με την μορφή καψακίων των 20 mg, 40 mg, 60 mg και 80 mg, δηλαδή κάψουλες των 20 mg (μπλε / λευκό), 40 mg (μπλε / μπλε), 60 mg (λευκά / λευκά) και 80 mg (μπλε / λευκό). Το Geodon σε κάψουλες περιέχει ένα μονοϋδροχλωρικό, μονοϋδρικό άλας ζιπρασιδόνης. Χημικά, η μονοϋδρική υδροχλωρική ζιπρασιδόνη είναι 5-[2-[4-(1,2benzisothiazol-3-yl)-1- piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, monohydrochloride, monohydrate. Ο εμπειρικός της τύπος είναι C 21 H 21 CLN 4 OS HCl H 2 O και το μοριακό της βάρος είναι Η μονοϋδρική υδροχλωρική ζιπρασιδόνη είναι μια λευκή έως ελαφρώς ροζ σκόνη. Οι κάψουλες Geodon περιέχουν τα έκδοχα υδροχλωρική μονοϋδρική λακτόζη, προζελατινοποιημένο άμυλο και στεατικό μαγνήσιο [14]. σαν διάλυμα ή σαν ενέσιμη σκόνη, για διάλυση και για ενδομυϊκή χρήση μόνο. Η ενέσιμη μορφή είναι διαθέσιμη σε φιαλίδια που περιέχουν 20 mg λυοφιλοποιημένη ζιπρασιδόνη που πρέπει να ανασυσταθεί με 1.2 ml αποστειρωμένου νερού πριν από την ένεση. Το ενέσιμο διάλυμα Geodon περιέχει μια λυοφιλοποιημένη μορφή τριυδρικής mesylate ζιπρασιδόνης. Χημικά, η τριυδρική mesylate ζιπρασιδόνη είναι 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol- 3yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, methanesulfonate, trihydrate. 8

9 Ο εμπειρικός της τύπος είναι C 21 H 21 ClN 4 OS CH 3 SO 3 H 3H 2 O και το μοριακό της βάρος είναι Το Geodon για έγχυση διατίθεται σε φιαλίδιο μίας δόσης ως mesylate ζιπρασιδόνη (20 mg ζιπρασιδόνη / ml μετά την ανασύσταση). Κάθε ml mesylate ζιπρασιδόνης για ένεση (μετά την ανασύσταση) περιέχει 20 mg ζιπρασιδόνης και 4.7 mg μεθανοσουλφονικού οξέος που διαλυτοποιούνται με 294 mg του sulfobutylether β-cyclodextrin sodium (SBECD). H. Μέθοδοι παρασκευής Από τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας [15,16], προκύπτει ότι η ζιπρασιδόνη μπορεί να υπάρξει σε πολλές διαφορετικές κρυσταλλικές μορφές, οι οποίες παρουσιάζουν διαφορές στα ακτινογραφήματα XRD και στη διαδικασία παραγωγής τους. Ενδεικτικά: Για την παρασκευή της μορφής F της υδροχλωρικής ζιπρασιδόνης συνδυάζουμε ζιπρασιδόνη base με ένυδρο HCI, ώστε να προκύψει υδαρές, επιτρέποντας του να διαρκέσει αρκετά ώστε να αποκτηθεί η μορφή F. Το υδαρές μπορεί να αραιωθεί με την προσθήκη νερού. Το στάδιο του συνδυασμού εκτελείται κατά προτίμηση σε υψηλή θερμοκρασία, περίπου στους 50 C με 70 C, ιδανικά στους 60 C. Η διαδικασία SLURRYING μετά το συνδυασμό εκτελείται σε θερμοκρασία από περίπου 20 C έως 30 C, προτιμότερα σε θερμοκρασία δωματίου. Κατά προτίμηση, όταν ο διαλύτης είναι dimethylacetamide, προκύπτει ένα μίγμα από μορφή F και μορφή M υδροχλωρικής ζιπρασιδόνης. Η μορφή F μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παρασκευή της μορφής M, συνδυάζοντας μορφή F υδροχλωρικής ζιπρασιδόνης, THF και νερό, θερμαίνοντας το υδαρές στους περίπου 50 C, ψύχοντας το υδαρές σε θερμοκρασία δωματίου και διατηρώντας για επαρκή χρονικό διάστημα ώστε να προκύψει η μορφή M. Οι μορφές αυτές μεταξύ τους έχουν την ίδια χημική σύνθεση και διαφορετική γεωμετρική κατανομή στην κρυσταλλική κατάσταση, όπως αποδεικνύεται από τις μεθόδους χαρακτηρισμού που χρησιμοποιούνται. Ευρύ φάσμα φαρμακοτεχνικών μορφών μπορεί να παρέχει τη ζιπρασιδόνη, με χρήση στην αντιμετώπιση της σχιζοφρένειας, της διπολικής διαταραχής ή άλλων ψυχώσεων. 9

10 3. ΘΕΩΡΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 3.1. Φυσικοχημικός χαρακτηρισμός φαρμακευτικών ουσιών Σε επίπεδο βασικής αλλά και εφαρμοσμένης έρευνας όλες οι ουσίες, φαρμακευτικές δραστικές και έκδοχα, που συμμετέχουν στη δημιουργία φαρμακοτεχνικών μορφών, επιβάλλεται να είναι χαρακτηρισμένα ώστε να είναι γνωστή η δομή άρα και οι ιδιότητες και η συμπεριφορά τους [17]. Αναλόγως της φαρμακευτικής δραστικής ουσίας και των εκδόχων που χρειάζεται να μελετηθούν κάθε φορά, μπορούν να εφαρμοστούν οι κατάλληλες τεχνικές χαρακτηρισμού. Οι τεχνικές χαρακτηρισμού είναι εν γένει συμπληρωματικές μεταξύ τους και δεν υπάρχει μία τεχνική, η οποία να είναι ικανή να δώσει αξιόπιστα έναν πλήρη χαρακτηρισμό από μόνη της. Η συγκεκριμένη φαρμακευτική δραστική ουσία, καθώς και τα έκδοχα που συμμετέχουν στον σχεδιασμό της φαρμακοτεχνικής μορφής που εξετάσαμε, μελετήθηκαν με τις τεχνικές FTIR, XRD, DSC και TGA Όργανα Μέθοδοι μετρήσεων Ακολουθεί μια σύντομη περιγραφή των αρχών λειτουργίας των μεθόδων που χρησιμοποιήθηκαν για τον χαρακτηρισμό της ζιπρασιδόνης Θερμοσταθμική Ανάλυση (TGA) Στην τεχνική αυτή μελετώνται οι αλλαγές στη μάζα ενός δείγματος, ενώ το δείγμα υποβάλλεται σε ελεγχόμενο πρόγραμμα θέρμανσης. Το πρόγραμμα θέρμανσης αποτελείται συνήθως γραμμικές μεταβολές της θερμοκρασίας και ισόθερμες διεργασίες. Μεταξύ των διεργασιών που μελετούνται με TGA περιλαμβάνονται διάφορα φυσικοχημικά φαινόμενα που συνοδεύονται από μεταβολές μάζας, όπως αποσύνθεση, απορρόφηση, εκρόφηση, αφυδάτωση, εξάχνωση, εξάτμιση κ.ά. 10

11 Σχήμα 2. Σχηματικό διάγραμμα θερμικού αναλυτή Η δυνατότητα της Θερμοβαρυτομετρίας να παράγει θεμελιώδη ποσοτικά δεδομένα από σχεδόν οποιαδήποτε κατηγορία υλικών, έχει οδηγήσει στη διάδοση της χρήσης της, σε κάθε τομέα της επιστήμης και της τεχνολογίας. Χρησιμοποιείται για να προσδιορίσει την θερμική σταθερότητα και το ποσοστό των πτητικών συστατικών μιας ουσίας, καταγράφοντας την μεταβολή της μάζας που συμβαίνει κατά την θέρμανση ενός δοκιμίου της. Οι μετρήσεις πραγματοποιούνται σε ατμόσφαιρα αέρα ή αδρανούς αερίου, όπως είναι Άζωτο, Αργό ή Ήλιο και η μάζα καταγράφεται σαν συνάρτηση της θερμοκρασίας. Τα κύρια εξαρτήματα του χρησιμοποιούμενου εξοπλισμού, που αποκαλείται θερμοζυγός, είναι ένας καταγραφέας ισορροπίας, ένας φούρνος, ένας προγραμματιστής θερμοκρασίας, ένας δειγματοφορέας, ένας στεγανός χώρος για την διασφάλιση της απαραίτητης ατμόσφαιρας, και ένα μέσο για καταγραφή και επίδειξη των δεδομένων. Η ευαισθησία του ζυγού είναι συνήθως περίπου ένα μικρογραμμάριο, με μια συνολική ικανότητα ζύγισης μερικών εκατοντάδων χιλιοστογράμμων (mg). Μια χαρακτηριστική περιοχή λειτουργίας για το φούρνο είναι η C, με ρυθμούς θέρμανσης μέχρι τους 100 C/min. Αξίζει να δώσουμε μεγάλη προσοχή στη ποιότητα της ατμόσφαιρας του φούρνου, ιδιαίτερα στη δυνατότητα εφαρμογής μιας αδρανούς ατμόσφαιρας (oxygen-free). Είναι χρήσιμο επίσης να είναι σε θέση, η φύση της ατμόσφαιρας να αλλάξει γρήγορα. Ακόμα, πρέπει να εξετάζεται η συμβατότητα μεταξύ των υλικών κατασκευής του οργάνου και του δείγματος, συμπεριλαμβανομένων και των προϊόντων αποσύνθεσης του τελευταίου, αλλά και της ατμόσφαιρας. Τα υλικά των δειγματοφορέων, που συνήθως είναι διαθέσιμα, περιλαμβάνουν το αλουμίνιο, τον λευκόχρυσο, το πυρίτιο και την αλουμίνα. Η ένδειξη της θερμοκρασίας του δείγματος γίνεται από ένα θερμοηλεκτρικό ζεύγος που βρίσκεται κοντά στο δείγμα. 11

12 Η προσεκτική βαθμονόμηση της θερμοκρασίας είναι σημαντική, ειδικά για τις κινητικές μελέτες. Διάφορα μέσα είναι διαθέσιμα για τη βαθμονόμηση της θερμοκρασίας, η οποία δεν είναι ένα τετριμμένο θέμα, αν και η δυνατότητα αναπαραγωγής είναι συχνά σημαντικότερη από την απόλυτη ακρίβεια. Η βαθμονόμηση μάζας επιτυγχάνεται εύκολα χρησιμοποιώντας πρότυπες ουσίες με επακριβώς γνωστή απώλεια μάζας (π.χ. ένυδρες κρυσταλλικές μορφές). Πολλοί παράγοντες επηρεάζουν τη μορφή της καμπύλης TG, που σχετίζονται τόσο με το δείγμα όσο και με το όργανο, μερικοί από τους οποίους είναι αλληλεξαρτώμενοι. Σχήμα 3. Σχηματικό διάγραμμα οργάνου TG Οι βασικοί παράγοντες είναι ο ρυθμός θέρμανσης, η μάζα και τα γεωμετρικά χαρακτηριστικά του δείγματος. Το μέγεθος των σωματιδίων του υλικού του δείγματος, ο τρόπος με τον οποίο συσκευάζονται, η μορφή του δοχείου και η ταχύτητα ροής, αλλά και το είδος του αερίου της ατμόσφαιρας, μπορεί επίσης να έχουν επιπτώσεις στην εξέλιξη του φαινομένου. Στη καμπύλη του Σχήματος 4. παρουσιάζεται η μεταβολή μάζας (καμπύλη TG) και η παράγωγος της μεταβολής της μάζας (καμπύλη DTG), η οποία είναι συχνά χρήσιμη στην ολοκληρωμένη μελέτη των φαινομένων. 12

13 Σχήμα 4. Τυπικό θερμογράφημα απώλειας μάζας και παραγώγου απώλειας μάζας (TG-DTG) Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης (DSC) Από όλες τις τεχνικές Θερμικής Ανάλυσης, η Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης (DSC) είναι αυτή που χρησιμοποιείται περισσότερο στη φαρμακευτική τεχνολογία. Με τη συγκεκριμένη τεχνική μπορούν να πραγματοποιηθούν αρκετές μελέτες όπως η μελέτη των αντιδράσεων διάσπασης, η μελέτη και κατασκευή διαγραμμάτων φάσεων, ο προσδιορισμός της κινητικής των αντιδράσεων, ο προσδιορισμός της θερμοκρασίας υαλώδους μετάπτωσης κ.ά. Οι εφαρμογές της τεχνικής αυτής είναι πολλές και εξειδικεύονται σε προσδιορισμούς, αναλύσεις και ελέγχους φαρμάκων και τροφίμων σε εργαστηριακό αλλά και βιομηχανικό επίπεδο. Γενικά, η Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης παρακολουθεί μεταβολές που συνοδεύονται από μεταβολή ενθαλπίας. Φυσικές ενδόθερμες διεργασίες είναι η τήξη, η εξάτμιση, η εξάχνωση, η απορρόφηση και η εκρόφηση. Εξώθερμες διεργασίες είναι, συνήθως, η προσρόφηση και η κρυστάλλωση. Οι χημικές αντιδράσεις, γενικά, μπορεί να είναι ενδόθερμες ή εξώθερμες. Η διαφορική θερμιδομετρία σάρωσης βασίζεται στη μέτρηση της θερμότητας που απαιτείται για να διατηρηθούν το δείγμα και η ουσία αναφοράς στην ίδια θερμοκρασία, ενώ θερμαίνονται ή ψύχονται με καθορισμένη ταχύτητα. Η όλη μέτρηση λαμβάνει χώρα σε μία συγκεκριμένη ατμόσφαιρα αδρανή ή οξειδωτική. Σαν ουσία αναφοράς χρησιμοποιείται ένα καψίδιο σφραγισμένο με το κάλυμμά του [17]. 13

14 Εικόνα 1. Καψίδια - Δειγματοφορείς για DSC Το όργανο της διαφορικής θερμιδομετρίας σάρωσης μετράει τη θερμότητα, η οποία προσφέρεται ή αποδίδεται, από ή προς το δείγμα. Η θερμότητα αυτή είναι ανάλογη του ρυθμού θέρμανσης, του βάρους του δείγματος και της ειδικής του θερμότητας. Στο Σχήμα 5. δίνεται ένα τυπικό διάγραμμα DSC, που καλείται θερμογράφημα, δηλαδή διάγραμμα θερμοκρασίας-ροής θερμότητας. Με τον όρο μετάβαση ορίζουμε μια ασυνέχεια της πρώτης παραγώγου της ελεύθερης ενέργειας σε σχέση με τη θερμοκρασία, ή μια ασυνέχεια των εκτατικών ιδιοτήτων, όπως η ενθαλπία, η εντροπία ή ο όγκος μιας ουσίας. Η λανθάνουσα θερμότητα μιας μετάβασης πρώτης τάξης, λοιπόν, (π.χ. τήξη) προσδιορίζεται με την ολοκλήρωση της προσφοράς θερμότητας σε όλη τη διάρκεια του φαινομένου, από το εμβαδόν της καμπύλης τήξης. Σχήμα 5. Τυπικό θερμογράφημα DSC 14

15 Σαν πρότυπες ουσίες για τη βαθμονόμηση της συσκευής προτείνονται μια σειρά υλικών με γνωστή θερμοκρασία και θερμότητα τήξης, όπως το ίνδιο και ο ψευδάργυρος. Η θερμική μελέτη με DSC, μπορεί να γίνει σε μη πτητικά δείγματα ή ουσίες που δεν εκλύουν υπερβολικά ποσά πτητικών προϊόντων. Εάν είναι ανάγκη να μελετηθεί ένα πτητικό δείγμα, τότε θα πρέπει να εγκλωβιστεί σε ειδικό αεροστεγές καψίδιο. Η περιοχή θερμοκρασιών στα συνήθη όργανα κυμαίνεται μεταξύ -100 C και 600 C (κοντά στην περιοχή τήξης του αλουμινίου C). Για υψηλότερες θερμοκρασίες χρησιμοποιούνται καψίδια από χαλκό, χρυσό, άργυρο ή γραφίτη. Περιγραφή της συσκευής Μια συσκευή DSC, αποτελείται συνήθως από τα εξής μέρη: Το κυρίως τμήμα του DSC, στο οποίο εισάγεται το δείγμα. Αυτό περιλαμβάνει τη μονάδα θέρμανσης του δείγματος και το θερμοστοιχείο. Τη μονάδα ψύξης. Το δοχείο αποθήκευσης της ψυκτικής ουσίας. Το ηλεκτρικό τμήμα. Αυτό περιλαμβάνει το αυτόψυκτο κύκλωμα ελέγχου-ρύθμισης της μονάδας θέρμανσης του δείγματος, τον ενισχυτή του λαμβανόμενου σήματος, τον αναλογικό-ψηφιακό μετατροπέα, την κεντρική μονάδα επεξεργασίας και τη μνήμη του ηλεκτρονικού υπολογιστή. Το τμήμα ελέγχου. Αυτό περιλαμβάνει την οθόνη και το πληκτρολόγιο του ηλεκτρονικού υπολογιστή και τα κουμπιά ισοστάθμισης του οργάνου (κομβία ισοστάθμισης). Λειτουργία της συσκευής Οι διάφορες συσκευές DSC μπορούν να λειτουργούν κατά δύο τρόπους: Με την αρχή της αντιστάθμισης της ισχύος. Με την αρχή της ροής θερμότητας. 15

16 Σχήμα 6. Αναπαράσταση ενός οργάνου DSC αντιστάθμισης ισχύος Σχήμα 7. Σχηματικό διάγραμμα ενός οργάνου DSC αντιστάθμισης ισχύος Στις συσκευές που λειτουργούν με την αρχή της αντιστάθμισης ισχύος, το δείγμα και το υλικό αναφοράς βρίσκονται σε ξεχωριστό ατομικό θάλαμο, με δικό του στοιχείο θέρμανσης το καθένα. Με το όργανο αυτό επιτυγχάνεται η μηδενική διαφορά θερμοκρασίας μεταξύ δείγματος και υλικού αναφοράς, μέσω παροχής ή απαγωγής της απαιτούμενης θερμότητας, από ή προς το δείγμα. Δηλαδή, εάν στο δείγμα συμβαίνει ένα ενδόθερμο φαινόμενο, για να παραμείνει στην ίδια προγραμματισμένη θερμοκρασία με το υλικό αναφοράς απαιτείται παροχή περισσότερης θερμότητας στο δείγμα. Η ηλεκτρική ισχύς, που απαιτείται για να διατηρηθεί η θερμοκρασιακή ισορροπία μεταξύ των δύο υλικών, είναι απ ευθείας ανάλογη προς τις μεταβολές του ενεργειακού (θερμικού) περιεχομένου του δείγματος. 16

17 Η διάταξη καταγράφει άμεσα την θερμότητα που εκλύει ή απορροφά το δείγμα και έτσι δεν απαιτούνται πολύπλοκες και χρονοβόρες διαδικασίες και υπολογισμοί. Καταγράφονται, λοιπόν, οι μεταβολές της παρεχόμενης ισχύος ως προς την μέση θερμοκρασία του δείγματος και της αναφοράς. Στον άξονα των τετμημένων εμφανίζεται η θερμοκρασία (ή ο χρόνος), ενώ στον άξονα των τεταγμένων η μεταβολή της παρεχόμενης ισχύος η οποία είναι ανάλογη της μεταβολής του θερμικού περιεχομένου του δείγματος, δηλαδή της ενθαλπίας της συγκεκριμένης μεταβολής. Στα πιο συνηθισμένα DSC ροής θερμότητας, το δείγμα και η ουσία αναφοράς βρίσκονται στον ίδιο φούρνο. Τα θερμοζεύγη μετρούν τη διαφορά θερμοκρασίας και όχι τη διαφορά ενέργειας μεταξύ του δείγματος και της ουσίας αναφοράς. Η μετατροπή της διαφοράς θερμοκρασίας σε ροή ενέργειας, γίνεται μέσω μαθηματικών εξισώσεων. Έτσι, η προσέγγιση είναι έμμεση, σε σχέση με αυτή των συσκευών αντιστάθμισης ισχύος Φασματοσκοπία Υπερύθρου (IR) Η φασματοσκοπία υπερύθρου (IR, infrared) είναι μια από τις διαδομένες τεχνικές διερεύνησης της μοριακής σύνταξης και ταυτοποίησης των φαρμακευτικών μορίων (και γενικά των οργανικών ενώσεων). Βρίσκει ευρεία εφαρμογή στην φαρμακευτική επιστήμη και σε κλάδους της Οργανικής Χημείας, της Φαρμακευτικής, της Επιστήμης των Πολυμερών κ.ά. Σχήμα 8. Τυπικό διάγραμμα φασματοσκοπίου FTIR με εμφανές το συμβολόμετρο Michelson στο οποίο βασίζεται η διάταξη Η περιοχή της υπέρυθρης ακτινοβολίας, εκτείνεται από το ορατό μέχρι τα μικροκύματα ( μm) Για το χαρακτηρισμό του υπερύθρου χρησιμοποιούνται μονάδες μήκους κύματος ή μονάδες συχνότητας. 17

18 Η περιοχή της υπέρυθρης ακτινοβολίας υποδιαιρείται: a) Στο Κοντινό Υπέρυθρο: μm, cm -1 b) Στο Μεσαίο Υπέρυθρο: μm, cm -1 c) Στο Μακρινό Υπέρυθρο: μm, cm -1 Η περιοχή του Μέσου Υπερύθρου, είναι και η θεμελιώδης φασματοσκοπική περιοχή και η ευρέως χρησιμοποιούμενη σε πειραματικές μετρήσεις εργαστηρίων. Σχήμα 9. Αναπαράσταση της Υπέρυθρης περιοχής φάσματος ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας Η απορρόφηση ακτινοβολίας στην περιοχή του υπερύθρου, εξαρτάται από την αύξηση της ενέργειας δόνησης και περιστροφής του μορίου. Η αυξημένη ενέργεια δόνησης, οδηγεί σε μεταβολή της διπολικής ροπής του μορίου. Όλα λοιπόν τα μόρια που περιέχουν ομοιοπολικούς δεσμούς θα εμφανίσουν σε κάποιο βαθμό εκλεκτική απορρόφηση στο IR, και συνεπώς κάθε φαρμακευτική ένωση θα έχει ένα χαρακτηριστικό φάσμα υπερύθρου σαν δακτυλικό αποτύπωμα. Ένα μόριο θα απορροφήσει υπέρυθρη ακτινοβολία, μόνο εφόσον η διπολική ροπή του μεταβληθεί, κατά τη διάρκεια της δόνησης. Διαφορετικά, η δόνηση θεωρείται ανενεργή στο υπέρυθρο. Όσο μεγαλύτερη είναι η μεταβολή της διπολικής ροπής, τόσο ισχυρότερη είναι η απορρόφηση στο υπέρυθρο. Οι ταινίες που παρατηρούνται σε ένα φάσμα απορρόφησης κανονικά, πρέπει να αντιστοιχούν στον θεωρητικό αριθμό των βασικών δονήσεων ενός μορίου. Στην πράξη, όμως, ο αριθμός των παρατηρούμενων ταινιών είναι διαφορετικός από τον θεωρητικό αριθμό των δονήσεων των μορίων. Αυτό συμβαίνει, είτε γιατί ορισμένες δονήσεις είναι ανενεργές, είτε γιατί δύο δονήσεις έχουν την ίδια συχνότητα λόγω συμμετρίας, οπότε ταυτίζονται. Τέτοιες δονήσεις ονομάζονται εκφυλισμένες. Πολλές φορές, επίσης, συμβαίνει μια ταινία απορρόφησης να βρίσκεται εκτός περιοχής λειτουργίας του οργάνου ή οι συχνότητες δύο δονήσεων να διαφέρουν τόσο λίγο, ώστε το όργανο να μη δύναται να τις διαχωρίσει. Είναι, επίσης, δυνατόν να εμφανίζονται και πρόσθετες ταινίες απορρόφησης, όπως υπερτονικές ταινίες ή ταινίες συνδυασμού. 18

19 Οι δονήσεις του μορίου διακρίνονται σε: Δονήσεις τάσεως (εκτατικές) Δονήσεις κάμψεως Στις δονήσεις τάσεως, η δόνηση γίνεται κατά μήκος του χημικού δεσμού, που συνδέει τα δονούμενα άτομα. Το αποτέλεσμα της δόνησης τάσεως είναι η αλλαγή της απόστασης μεταξύ των δονούμενων ατόμων. Τέλος, οι δονήσεις τάσεως μπορεί να είναι συμμετρικές ή ασύμμετρες. Στις δονήσεις κάμψεως, αλλάζει η γωνία μεταξύ των δύο δεσμών. Οι δονήσεις κάμψεως μπορεί να είναι: Ψαλιδοειδείς (scissoring) Λικνιζόμενες (rocking) Παλλόμενες (wagging) Συστρεφόμενες (twisting) Παρακάτω απεικονίζονται οι διαφορετικές μορφές δόνησης στο μόριο CH 2. Σχήμα 10. (Α) δονήσεις τάσεως και (Β) δονήσεις κάμψεως Συσχετισμός συχνότητας-δομής Στα φάσματα υπερύθρου απεικονίζονται γραφικά οι μεταβολές της εκατοστιαίας απορρόφησης ή διαπερατότητας σε συνάρτηση του μήκους κύματος ή κυματαρίθμου. Η ακριβής ερμηνεία ενός φάσματος IR είναι δύσκολη. Αυτό οφείλεται στο ότι τα περισσότερα οργανικά μόρια, λόγω του ότι είναι υπερβολικά μεγάλα, εμφανίζουν δεκάδες μορφές επιμηκύνσεων και κάμψεων. Παρόλα αυτά, η χαρακτηριστική δόνηση ενός δεσμού 19

20 μεταξύ δύο ατόμων ή ομάδων επηρεάζεται από αλλαγές στο μοριακό περιβάλλον. Οι επιρροές αυτές, βεβαίως, δεν είναι έντονες. Οι μετατοπίσεις που παρατηρούνται στις χαρακτηριστικές συχνότητες των δραστικών ομάδων, οφείλονται: Σε ηλεκτρονικές αλληλεπιδράσεις μέσα στο μόριο, όπως φαινόμενα συζυγίας ή επαγωγικά φαινόμενα ή φαινόμενα συντονισμού. Σε στερεοχημικές παρεμποδίσεις. Το φάσμα υπερύθρου μπορεί να χωριστεί στις παρακάτω περιοχές, με βάση τα άτομα ή τις ομάδες των οποίων οι δονήσεις προκαλούν την απορρόφηση: Περιοχή τάσεως υδρογόνου ( cm -1 ) Η απορρόφηση στην περιοχή αυτή προκαλείται από δονήσεις τάσεως: (C-H), (O-H), (N-H), (S-H). Άρα, η συχνότητα της απορρόφησης εξαρτάται από το άτομο με το οποίο συνδέεται (είναι ενωμένο) το υδρογόνο. Περιοχή τάσεως τριπλού δεσμού ( cm -1 ) Στην περιοχή αυτή απορροφούν 1) οι τριπλοί δεσμοί C C,C N και 2) οι δύο διπλοί δεσμοί στη σειρά C=C=,N=C=O κλπ. Περιοχή τάσεως διπλού δεσμού ( cm -1 ) Η απορρόφηση στην περιοχή αυτή οφείλεται στις δονήσεις των διπλών δεσμών C=C,C=O,C=N. Περιοχή τάσεως και κάμψεως απλού δεσμού ( cm -1 ) Στην περιοχή αυτή εμφανίζονται πολλές απορροφήσεις, όπως οι δονήσεις κάμψης των δεσμών C-H, οι δονήσεις τάσεως και κάμψεως που συνδέουν ομάδες μεθυλενίου, μεθυλίου και αμινομάδες. Σχήμα 11. Χαρακτηριστικές απορροφήσεις στο Υπέρυθρο, διάφορων ομάδων (cm -1 ) 20

21 Φασματοσκοπία υπερύθρου με μετασχηματισμό Fourier (FTIR) Στις συσκευές FTIR, η υπέρυθρη ακτινοβολία υφίσταται το φαινόμενο της συμβολής, με τη βοήθεια ενός συμβολόμετρου Michelson (ιντερφερόμετρο) (Σχήμα 8). Το ιντερφερόμετρο αποτελείται από ένα διαιρέτη ακτινοβολίας και δύο κάτοπτρα, κάθετα μεταξύ τους. Το ένα από τα κάτοπτρα αυτά, είναι ακίνητο και το άλλο κάτοπτρο κινείται, με τη βοήθεια εμβόλου. Στη διάταξη αυτή, η φωτεινή δέσμη προσπίπτει σε ένα διαχωριστή δέσμης, ο οποίος μεταδίδει ένα μέρος του φωτός και ένα άλλο μέρος του φωτός το ανακλά. Σχήμα 12. Χαρακτηριστικά φάσματα διαπερατότητας FTIR του HCl και του H 2 O Πλεονεκτήματα της τεχνικής FTIR είναι η δυνατότητα χρήσης της άπω-υπέρυθρης περιοχής, όπου η ενέργεια των φωτονίων είναι μικρή, ο αυξημένος λόγος σήματος προς θόρυβο, η μεγάλη διακριτική ικανότητα, η ταχεία σάρωση και καταγραφή του φάσματος. Το μειονέκτημα της μεθόδου αυτής είναι η δυσκολία στην ερμηνεία των λαμβανόμενων φασμάτων Περίθλαση Ακτίνων X κόνεως (Powder-XRD) Με τον όρο περίθλαση ακτίνων Χ, χαρακτηρίζεται μια οικογένεια μη καταστροφικών αναλυτικών τεχνικών. Οι τεχνικές αυτές παρέχουν πληροφορίες για την κρυσταλλογραφική δομή, για τη χημική σύσταση και για τις φυσικές ιδιότητες των υλικών και των λεπτών υμενίων. Οι τεχνικές αυτές βασίζονται στην καταγραφή της σκεδαζόμενης έντασης μια δέσμης ακτίνων Χ, που βομβαρδίζει ένα δείγμα. Το γράφημα γίνεται σε συνάρτηση της γωνίας πρόσπτωσης και σκέδασης, της πόλωσης και της ενέργειας ή του μήκους κύματος. Όταν οι ακτίνες Χ αλληλεπιδράσουν με ένα κρυσταλλικό υλικό, λαμβάνεται ένα διάγραμμα 21

22 περίθλασης, το οποίο, όπως και στην περίπτωση της φασματοσκοπίας υπερύθρου αποτελεί ένα είδος δακτυλικού αποτυπώματος [17]. Μεθοδολογία Όταν άτομα ή μόρια σε στέρεη κατάσταση διατάσσονται στο χώρο κατά τρόπο που να εμφανίζουν περιοδικότητα, σε έκταση τουλάχιστον μερικών ατομικών διαμέτρων, τότε η κατάσταση της ύλης αναφέρεται σαν κρυσταλλική. Στην αντίθετη περίπτωση, τα υλικά χαρακτηρίζονται άμορφα. Τα όρια μεταξύ άμορφης και κρυσταλλικής κατάστασης, δεν είναι αυστηρά προσδιορισμένα. Στον παρακάτω πίνακα, δίνονται τα κρυσταλλικά συστήματα και οι θεμελιώδεις δείκτες διεύθυνσής τους. Πίνακας 1. Τα επτά κρυσταλλικά συστήματα και οι δείκτες κρυσταλλογραφικού επιπέδου Οι ακτίνες X (ή ακτίνες Röntgen) είναι αόρατες ακτίνες, ηλεκτρομαγνητικής φύσεως, με πολύ μικρό μήκος κύματος, που κυμαίνεται από 1 ως 120 Å. Τις ανακάλυψε το 1985 ο Γερμανός φυσικός Wilhelm Conrad Röntgen, κάνοντας πειράματα πάνω στις καθοδικές ακτίνες. Οι ακτίνες X παράγονται κατά τον βομβαρδισμό μιας μεταλλικής επιφάνειας με ηλεκτρόνια που κινούνται με μεγάλη ταχύτητα. Η μεταλλική επιφάνεια είναι κατασκευασμένη κατά κανόνα από βολφράμιο. Όταν τα ηλεκτρόνια χτυπήσουν την επιφάνεια του βολφραμίου, η ταχύτητά τους μηδενίζεται. Ακολούθως, σύμφωνα με την αρχή διατήρησης της ενέργειας, η κινητική ενέργεια των ηλεκτρονίων μετατρέπεται κατά το μεγαλύτερο μέρος της σε θερμότητα, ενώ ένα μικρό μέρος μετατρέπεται σε ακτινοβολία X. Ο Max von Laue το 1911, διατύπωσε την ιδέα ότι επειδή οι ακτίνες X ήταν κυματικής φύσεως, θα πρέπει να παρατηρούνται φαινόμενα περίθλασης, κατά τη διέλευσή τους από τους κρυστάλλους. Πειραματικά αυτό απέδειξαν οι Friendrich και Knipping, με κρυστάλλους θειϊκού χαλκού στη διάταξη Laue. 22

23 Όταν μια δέσμη ακτίνων X, πέσει πάνω σε ένα κρύσταλλο διεγείρει τα άτομά του. Τα κύματα που εκπέμπονται συμβάλλουν μεταξύ τους προς ορισμένες εκλεκτικές διευθύνσεις. Το φαινόμενο αυτό καλείται περίθλαση ακτίνων X. Δηλαδή, αλληλεπίδραση ακτίνων X με την ύλη. Η περίθλαση ονομάζεται και ενισχυτική συμβολή των κυμάτων. Συμβαίνει μόνον όταν η διαφορά της απόστασης που διανύουν δύο όμοια περιθλώμενα κύματα, είναι ακέραιος αριθμός του μήκους κύματος, ώστε τα δύο κύματα να βρίσκονται στην ίδια φάση. Σχήμα 13. Περίθλαση Ακτίνων X από παράλληλα κρυσταλλικά επίπεδα Η εξίσωση που περιγράφει τις συνθήκες κάτω από τις οποίες συμβαίνει η περίθλαση, ονομάζεται Νόμος του Bragg. Η γωνία θ, ονομάζεται γωνία Bragg. Η εξίσωση Bragg εκφράζει τη συνθήκη που πρέπει να πληρούται για να προκύψει ανάκλαση. Ο αριθμός n είναι πάντα ακέραιος, συμβολίζοντας την τάξη ανάκλασης nλ=2d(sinθ). Η περίθλαση των ακτίνων X, βρίσκει εφαρμογές σε μονοκρυσταλλικά υλικά ή σε πολυκρυσταλλικά συστήματα, σαν περίθλαση ακτίνων X κόνεως. Κάθε διάγραμμα περίθλασης αποτελεί δακτυλικό αποτύπωμα της κόνεως και γι αυτό χρησιμοποιείται κυρίως για την ταυτοποίηση του υλικού. Στην πολυκρυσταλλική περίθλαση, είναι σημαντικό το δείγμα να έχει λεία και επίπεδη επιφάνεια, ώστε να εκτεθούν στην προσπίπτουσα ακτινοβολία όλοι οι δυνατοί προσανατολισμοί του κρυστάλλου. Για τον λόγο αυτό, το δείγμα κονιοποιείται, σχεδόν πάντα, πριν την ανάλυση. Υπάρχουν δύο τρόποι περιστροφής του δείγματος ώστε, με μεταβαλλόμενη τη γωνία πρόσπτωσης θ να προκύπτουν όλες οι πιθανές ανακλάσεις. α) Γωνιόμετρο θ-2θ. Σταθερή λυχνία ακτίνων X, κινητός ανιχνευτής με γωνία 2θ και στρεφόμενο δείγμα με γωνία θ. Μειονέκτημα της μεθόδου η πτώση μικρών ή χαλαρά συμπιεσμένων δειγμάτων. 23

24 β) Γωνιόμετρο θ-θ. Το δείγμα ακίνητο σε οριζόντια θέση. Η λυχνία ακτίνων X και ο ανιχνευτής, κινούνται με την ίδια γωνία θ ο συγχρόνως, πάνω στον κύκλο εστίασης. Πλεονέκτημα της μεθόδου είναι η αποφυγή της πτώσης του δείγματος. Μέθοδοι Debye-Scherrer και Bragg-Brentano Μια ευρέως διαδεδομένη μέθοδος για τη λήψη ακτινογραφημάτων από πολυκρυσταλλικά υλικά, όπως είναι πολλές φαρμακευτικές δραστικές ουσίες, αποτελεί η μέθοδος Debey- Scherrer. Η αρχή της μεθόδου συνίσταται στην πρόσπτωση μονοχρωματικής παράλληλης δέσμης ακτίνων X, επάνω στο δείγμα. Το δείγμα είναι, συνήθως, λεπτόκοκκη πολυκρυσταλλική σκόνη. Σχήμα 14. Διάταξη λήψης διαγραμμάτων XRD κόνεως με την αρχή της μεθόδου Debye - Scherrer Μια άλλη ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος είναι η μέθοδος Bragg- Brentano. Η μέθοδος αυτή χρησιμοποιεί αποκλίνουσα δέσμη, που ανακλώμενη από το δείγμα, εστιάζεται σε κάποιο σημείο, έτσι ώστε να πληρείται ο Νόμος του Bragg. Στο σημείο αυτό, εφαρμόζεται ο μετρητής, ο οποίος υπακούει στον κανόνα θ-2θ (όπου θ είναι η γωνία της προσπίπτουσας ακτινοβολίας και του επιπέδου του δείγματος, και 2θ η γωνία που σχηματίζεται μεταξύ προσπίπτουσας και ανακλώμενης δέσμης). 24

25 Σχήμα 15. Σχηματική αναπαράσταση λήψης ακτινογραφημάτων κόνεως με τη μέθοδο Bragg - Brentano Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η μέθοδος Bragg-Brentano χρησιμοποιείται κυρίως στις περιπτώσεις που εξετάζονται υλικά με ισχυρή απορρόφηση (όπως είναι πολλές φαρμακευτικές δραστικές ουσίες), στις περιπτώσεις που υπάρχει δυνατότητα χρησιμοποίησης πολλών δειγμάτων και, κυρίως, όπου δεν είναι επιτρεπτή η καταστροφή του προς εξέταση υλικού, όπως είναι ο έλεγχος φαρμακοτεχνικών σκευασμάτων. Ακολουθεί τυπικό διάγραμμα περίθλασης ακτίνων X: Σχήμα 16. Τυπικό διάγραμμα XRD Ακτινογράφημα 25

26 4. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Χαρακτηρισμός της ζιπρασιδόνης Ο χαρακτηρισμός της ζιπρασιδόνης πραγματοποιήθηκε με την βοήθεια αναλυτικών τεχνικών, όπως Φασματοσκοπία Υπερύθρου με μετασχηματισμούς Fourier (FTIR) και Περίθλαση Ακτίνων Χ (XRD). Η θερμική της σταθερότητα μελετήθηκε με Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης (DSC) και Θερμοσταθμική Ανάλυση (TGA). Οι διατάξεις που χρησιμοποιήθηκαν ώστε να καταγραφεί η θερμική απόκριση των δειγμάτων είναι αντίστοιχες για κάθε τεχνική. Α. Φασματοσκοπία Υπερύθρου με μετασχηματισμό Fourier (FTIR) Οι μετρήσεις διαπερατότητας FTIR (%transmittance) πραγματοποιήθηκαν στην περιοχή του μεσαίου υπερύθρου, wavenumber cm -1 με διακριτική ικανότητα 2cm -1 και αριθμό σαρώσεων 32, σε φασματοσκόπιο Spectrum 1000 της Perkin-Elmer. Όλα τα δείγματα ήταν σε μορφή σκόνης, από την οποία παρασκευάστηκαν δισκία (χάπια) KBr 1% περιεκτικότητας στο μελετούμενο κάθε φορά υλικό, διαμέτρου 13mm και λήφθηκαν φάσματα διαπερατότητας. Β. Περίθλαση Ακτίνων Χ (XRD) Οι μετρήσεις XRD πραγματοποιήθηκαν με χρήση περιθλασίμετρου Rigaku Ultima+ και ακτινοβολία λυχνίας CuKa. H περιοχή σάρωσης γωνίας 2θ ήταν 5-90, το βήμα γωνίας και χρόνου ήταν 0.05 ο και 3 sec αντίστοιχα, ενώ η συσκευή λειτουργεί στα 40kV και 30mA. Γ. Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης (DSC) - Θερμοσταθμική Ανάλυση (TGA) Η Θερμοσταθμική Ανάλυση έγινε με διάταξη SETARAM SetSys 16/18 TG-DTA. Τα καψάκια ήταν από αλουμίνα (alumina). Ζυγίστηκαν δείγματα περίπου 5.8 mg και ένα άδειο καψάκι αλουμίνας χρησιμοποιήθηκε ως αναφορά. Οι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν σε περιβάλλον Ν 2 και ξηρού αέρα, με ταχύτητα θέρμανσης 5 o C/min. Μελετούμε επίσης τη μεταβολή της παραγώγου της μάζας των δειγμάτων (DTG), γιατί προσδιορίζουμε ακριβώς την έναρξη, το τέλος και το μέγιστο ρυθμό της απώλειας μάζας της ουσίας ή του μίγματος. Οι μετρήσεις Διαφορικής Θερμιδομετρίας Σάρωσης έγιναν με διάταξη SETARAM-DSC 141. Τα καψάκια που χρησιμοποιήθηκαν ήταν από αλουμίνιο και η μέτρηση έγινε σε αέριο περιβάλλον Ν 2. Ζυγίστηκαν 8.9 mg κόνεως ζιπρασιδόνης και εκδόχων α-lactose monohydrate, Starch pregelatinized, Magnesium stearate καθώς και μίγματα αυτών. Μελετήθηκαν η ζιπρασιδόνη, τα έκδοχα και τα 1:1 μίγματα αυτών. Δηλαδή, ζιπρασιδόνη και α-μονοϋδρική λακτόζη 1/1, ζιπρασιδόνη και προζελατινοποιημένο άμυλο 1/1, καθώς και ζιπρασιδόνη και στεατικό μαγνήσιο 1/1. 26

27 Transmittance (A.U.) 5. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ - ΣΥΖΗΤΗΣΗ 5.1. Μετρήσεις ζιπρασιδόνης με Φασματοσκοπία Υπερύθρου με μετασχηματισμό Fourier (FTIR) Στο Σχήμα 17. φαίνεται το φάσμα FTIR της ζιπρασιδόνης. Το φάσμα της ζιπρασιδόνης είναι το ίδιο με αυτό που δημοσιεύτηκε στην ευρεσιτεχνία [15] και αντιστοιχεί σε μορφή F υδροχλωρικής ζιπρασιδόνης, που δείχνει τις ίδιες απότομες ζώνες σε cm -1. Ziprasidone Wavenumber (cm -1 ) Σχήμα 17. Φάσμα FTIR της ζιπρασιδόνης 5.2. Μετρήσεις ζιπρασιδόνης με Περίθλαση Ακτίνων X (XRD) Τα δείγματα μετρήθηκαν σε μορφή σκόνης. Στο ακτινογράφημα XRD της ζιπρασιδόνης (Σχήμα 18) παρατηρούνται οι κυριότερες κορυφές στις γωνίες 11.0 ο, 18.1 ο, 19.5 ο, 24.9 ο και 26.1 ο ±0.2 ο, οι οποίες φαίνονται αναλυτικά στον Πίνακα 2. Αυτές οι κορυφές αντιστοιχούν στη μορφή F της υδροχλωρικής ζιπρασιδόνης, όπως περιγράφεται στην ευρεσιτεχνία [15]. a/a Ιntensity (A.U.) 2θ ( ) Πίνακας 2. Τιμές των υψηλότερων κορυφών στο ακτινογράφημα XRD 27

28 INTENSITY (ARBITRARY UNITS) (degrees) Σχήμα 18. Ακτινογράφημα XRD της ζιπρασιδόνης 5.3. Μετρήσεις ζιπρασιδόνης με Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης (DSC) - Θερμοσταθμική Ανάλυση (TGA) Μετρήσεις ζιπρασιδόνης σε περιβάλλον N 2 Στο Σχήμα 19. παρουσιάζουμε τη μεταβολή της μάζας και της παραγώγου της ως προς τη θερμοκρασία με ταχύτητα θέρμανσης 5 o C/min. Από τις καμπύλες αυτές εξάγουμε τις εξής πληροφορίες: α) Το υλικό είναι θερμικά σταθερό, άρα μένει ανέπαφο έως τους 250 C. β) Διακρίνουμε μια μεγάλη περιοχή απώλειας μάζας με επικαλυπτόμενες κορυφές. Συγκεκριμένα, η πρώτη κορυφή (300.4 o C) εκτείνεται από τους 250 o C έως τους 341 ο C, η δεύτερη κορυφή από τους 341 o C έως τους 412 ο C και ακολουθούν μικρότερες κορυφές. γ) Το υλικό στους 800 C δεν έχει πλήρως διασπαστεί, αλλά αφήνει στερεό υπόλειμμα 31%. 28

29 mass (%) DTG T ( o C) Σχήμα 19. Μεταβολή της μάζας και της παραγώγου της μάζας ως προς τη θερμοκρασία με ρυθμό 5 ο C/min, σε περιβάλλον Ν 2 Έχουμε τη δυνατότητα να μετράμε ταυτόχρονα την απώλεια μάζας και την μεταβολή της ροής θερμότητας, όπως στο Σχήμα 20. Στη ροή θερμότητας, παρατηρούμε ότι η απώλεια μάζας εμφανίζεται πάντα σαν ενδόθερμη κορυφή (με κατεύθυνση προς τα κάτω), σε αντίθεση με τη διάσπαση, η οποία εμφανίζεται σαν εξώθερμη κορυφή (με κατεύθυνση προς τα πάνω). α) Η πρώτη κορυφή της ροή θερμότητας είναι ενδόθερμη, και αντιπροσωπεύει διάσπαση της δραστικής στους o C. Η θερμοκρασία που αντιστοιχεί στην κορυφή αυτή είναι χαμηλότερη από την αντίστοιχη θερμοκρασία (300.4 o C) της κορυφής απώλειας μάζας στην καμπύλη DTG. Θεωρητικά, όταν έχουμε μόνο απώλεια ή αύξηση μάζας, οι κορυφές της παραγώγου της μάζας και της ροής θερμότητας πρέπει να συμπίπτουν. Στη συγκεκριμένη όμως περίπτωση αυτό δεν παρατηρείται. Βλέπουμε λοιπόν την έναρξη ενός ενδόθερμου φαινομένου, το οποίο ολοκληρώνεται πολύ πιο γρήγορα από το αντίστοιχο φαινόμενο που αναδεικνύει η καμπύλη DTG. β) Η δεύτερη κορυφή της ροής θερμότητας είναι εξώθερμη (προς τα πάνω), και ερμηνεύεται ως αντίδραση της διάσπασης, που παριστάνεται σαν έντονο εξώθερμο φαινόμενο στην καμπύλη ροής θερμότητας. 29

30 heat flow (a.u.) DTG T ( o C) Σχήμα 20. Μεταβολή της ροής θερμότητας και της παραγώγου της μάζας ως προς τη θερμοκρασία με ρυθμό 5 ο C/min, σε περιβάλλον N 2 Μελετήσαμε το ίδιο φαινόμενο με όργανο Διαφορικής Θερμιδομετρίας Σάρωσης (DSC). Το δείγμα ζιπρασιδόνης εγκλείστηκε σε καψάκιο αλουμινίου με οπή εξόδου για τα προϊόντα της διάσπασης. Στο Σχήμα 21. φαίνεται καθαρά ότι η καταγραφή μεταβολών της θερμικής ροής που γίνεται με το όργανο DSC, σε σχέση με αυτήν από το TG, είναι πιο ακριβής. Από την καμπύλη αυτή εξάγουμε τις εξής πληροφορίες: α) Η πρώτη ενδόθερμη κορυφή στους 85 ο C περίπου αντιπροσωπεύει την απώλεια κρυσταλλικού νερού από τη δραστική. Στη βιβλιογραφία [18], αντιστοιχεί σε αφυδάτωση της μορφής F της υδροχλωρικής ζιπρασιδόνης. β) Η δεύτερη ενδόθερμη κορυφή στους ο C δείχνει διάσπαση της ζιπρασιδόνης, και αφορά την καταγραφή του αντίστοιχου αποτελέσματος του TG. γ) Και η πρώτη εξώθερμη κορυφή αντιστοιχεί σε ένα απότομο εξώθερμο φαινόμενο, που παριστάνει την αντίδραση της διάσπασης. 30

31 Heat Flow (A.U.) Ziprasidone Temperature ( o C) Σχήμα 21. Μεταβολή της ροής θερμότητας ως προς τη θερμοκρασία από όργανο DSC (σε περιβάλλον Ν 2 ) Αξίζει εδώ να σημειωθεί ότι, επειδή σκοπός της εργασίας αυτής δεν είναι η κινητική μελέτη της διάσπασης, δεν προχωρήσαμε σε περαιτέρω επεξεργασία των αποτελεσμάτων μας Μετρήσεις ζιπρασιδόνης σε περιβάλλον ξηρού αέρα Η θερμική σταθερότητα της ζιπρασιδόνης μελετήθηκε και σε περιβάλλον ξηρού αέρα. Από την καμπύλη απώλειας μάζας και της παραγώγου της (Σχήμα 22) εξάγουμε τις εξής πληροφορίες: Εμφανίζονται δύο κύριες περιοχές απώλειας μάζας της ζιπρασιδόνης, που αντιστοιχούν στις κορυφές που εμφανίζονται στην καμπύλη DTG, και είναι οι εξής: α) μια περιοχή από τους 260 o C έως τους 482 o C, η οποία συνίσταται από δύο διαδοχικές επικαλυπτόμενες κορυφές, και β) μια περιοχή που αρχίζει από τους 482 o C και ολοκληρώνεται στους 676 o C, με μηδενικό στερεό υπόλειμμα ζιπρασιδόνης. 31

32 mass (%) DTG T ( o C) Σχήμα 22. Μεταβολή της μάζας και της παραγώγου της μάζας ως προς τη θερμοκρασία με ρυθμό 5 ο C/min, σε περιβάλλον ξηρού αέρα Στο Σχήμα 23. παρουσιάζονται συγκριτικά η παράγωγος της μάζας και η ροή θερμότητας με στόχο τον προσδιορισμό φαινομένων διαφορετικών της απώλειας μάζας. Στην καμπύλη της ροής θερμότητας διακρίνουμε μια διάσπαση (στους o C), ενώ οι λοιπές απώλειες μάζας αθροίζονται και οδηγούν σε μηδενικό σήμα. Επομένως, κανένα νέο φαινόμενο δε φαίνεται να υπάρχει. 32

33 heat flow (a.u.) DTG T ( o C) Σχήμα 23. Μεταβολή της ροής θερμότητας και της παραγώγου της μάζας ως προς τη θερμοκρασία με ρυθμό 5 ο C/min, σε περιβάλλον ξηρού αέρα Κατόπιν, παρουσιάζεται η σύγκριση της απώλειας μάζας και της θερμικής ροής της ζιπρασιδόνης σε περιβάλλον ξηρού αέρα και αζώτου. α) Από το Σχήμα 25. διαπιστώνουμε ότι σε περιβάλλον αζώτου έχουμε μια μεγάλη περιοχή απώλειας μάζας, ενώ σε περιβάλλον ξηρού αέρα έχουμε εμφάνιση δύο κύριων περιοχών. Συγκεκριμένα, η δεύτερη περιοχή απώλειας μάζας δεν υπάρχει στο περιβάλλον αζώτου, ενώ η πρώτη είτε ποσοστιαία είτε σαν έναρξη συμπίπτει σε περιβάλλον αζώτου και ξηρού αέρα. Άρα, η δραστική ουσία ζιπρασιδόνη είναι θερμικά σταθερή έως τους 250 ο C, ανεξαρτήτως του περιβάλλοντος αερίου, μέσα στο οποίο καίγεται. β) Επειδή σε χαμηλές θερμοκρασίες βγάζουμε καλύτερα συμπεράσματα για την ροή θερμότητας, παρουσιάζεται συγκριτικά η ροή θερμότητας στα δύο περιβάλλοντα καύσης σε μεγέθυνση. Στο Σχήμα 26. παρατηρούμε ότι οι κορυφές δεν συμπίπτουν στα δύο περιβάλλοντα, αλλά ξεκινούν νωρίτερα στο περιβάλλον αζώτου. Το ενδόθερμο και εξώθερμο φαινόμενο, όμως, που παριστάνει τη διαδικασία της έντονης διάσπασης είναι πρακτικά το ίδιο στα δύο περιβάλλοντα καύσης. γ) Η πιο ενδιαφέρουσα παρατήρηση είναι ότι σε περιβάλλον αζώτου η ζιπρασιδόνη αφήνει στερεό υπόλειμμα 31% στους 800 C, ενώ σε περιβάλλον ξηρού αέρα από τους 676 C η ζιπρασιδόνη μηδενίζει το στερεό της υπόλειμμα (Σχήμα 24). 33

34 DTG mass (%) 100 carrier: N 2 carrier: dry air T ( o C) Σχήμα 24. Μεταβολή της μάζας ως προς τη θερμοκρασία με ρυθμό 5 ο C/min, σε περιβάλλον αζώτου και ξηρού αέρα carrier: N 2 carrier: dry air T ( o C) Σχήμα 25. Μεταβολή της παραγώγου της μάζας ως προς τη θερμοκρασία με ρυθμό 5 ο C/min, σε περιβάλλον αζώτου και ξηρού αέρα 34

35 heat flow (a.u.) carrier: N 2 carrier: dry air T ( o C) Σχήμα 26. Μεταβολή της ροής θερμότητας ως προς τη θερμοκρασία με ρυθμό 5 ο C/min, σε περιβάλλον αζώτου και ξηρού αέρα (μεγέθυνση) 5.4. Μελέτη της επίδρασης εκδόχων στη ζιπρασιδόνη σε περιβάλλον N 2 Πριν από τη μελέτη των μιγμάτων και τον προσδιορισμό της επίδρασης ή μη αυτών, χαρακτηρίσαμε το κάθε έκδοχο χωριστά, μόνο σε περιβάλλον αζώτου. Με τον τρόπο αυτό, μπορούμε να προσδιορίσουμε τις τυχόν αλληλεπιδράσεις στα μίγματα που μελετήθηκαν α-μονοϋδρική λακτόζη Στο Σχήμα 27. και στο Σχήμα 28. παρουσιάζονται το ακτινογράφημα XRD και το φασματογράφημα FTIR της α-μονοϋδρικής λακτόζης, τα οποία είναι ίδια με τα αντίστοιχα της βιβλιογραφίας [19]. 35

36 transmittance (a.u.) INTENSITY (ARBITRARY UNITS) (degrees) Σχήμα 27. Ακτινογράφημα XRD της α-μονοϋδρικής λακτόζης wavenumber (cm -1 ) Σχήμα 28. Φάσμα FTIR διαπερατότητας της α-μονοϋδρικής λακτόζης Στο Σχήμα 29. φαίνεται η απώλεια μάζας και η παράγωγος της μάζας κατά τη θέρμανση μέχρι τους 730 o C. Στις καμπύλες αυτές παρατηρούμε τέσσερις περιοχές απώλειας μάζας. Η τελευταία περιοχή απώλειας μάζας που είναι διακριτή στο TG, και όχι στο DTG, οφείλεται στην ανάπτυξή της σε υψηλές θερμοκρασίες. 36

37 mass % DTG α) Παρατηρείται απώλεια μάζας περίπου 5% από τους 94 o C έως τους 185 o C, η οποία οφείλεται σε απώλεια του κρυσταλλικού νερού. Αυτό συμφωνεί με τη βιβλιογραφία [20,21], όπου σε εύρος θερμοκρασιών ο C δείγμα κρυσταλλικής α-μονοϋδρικής λακτόζης χάνει περίπου 4.5% νερό. Σύμφωνα και με άλλη βιβλιογραφία [22,23], η καμπύλη του TG δείχνει ότι απώλεια μάζας συμβαίνει μεταξύ 110 ο C και 180 ο C, εξαιτίας της απώλειας του νερού της κρυστάλλωσης. β) Οι άλλες περιοχές απώλειας μάζας διαδέχονται η μία την άλλη, με αποτέλεσμα στην καμπύλη της παραγώγου της μάζας να αλληλεπικαλύπτονται. γ) Σημαντική παρατήρηση αποτελεί το ότι στους 730 o C περίπου, υπάρχει στερεό υπόλειμμα της τάξης του 4.1% T ( o C) Σχήμα 29. Μεταβολή της μάζας και της παραγώγου της μάζας ως προς τη θερμοκρασία με ρυθμό 5 ο C/min Μελετώντας την ροή θερμότητας στις καμπύλες του Σχήματος 30. διακρίνουμε μόνο δύο ενδόθερμες κορυφές (μαύρη καμπύλη). α) Η πρώτη ενδόθερμη κορυφή συμπίπτει με την απώλεια νερού της κρυστάλλωσης, που έχουμε ήδη προσδιορίσει, και η δεύτερη αφορά στο φαινόμενο της τήξης (216 o C). Βάσει της βιβλιογραφίας [22,23], διαγράμματα δείχνουν ότι η τήξη της άνυδρης μορφής της α- μονοϋδρικής λακτόζης πραγματοποιείται σε εύρος θερμοκρασιών ο C. β) Μετά την ολοκλήρωση της τήξης, ξεκινούν οι διαδοχικές διασπάσεις της α-μονοϋδρικής λακτόζης. Αυτές φαίνονται ως δεύτερη και τρίτη κορυφή στο DTG. 37