Ο ρόλος των φυσικοχημικών/μοριακών ιδιοτήτων στο σχεδιασμό των φαρμάκων. Πλοήγηση στο φαρμακομοριακό χώρο. Άννα Τσαντίλη-Κακουλίδου

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Ο ρόλος των φυσικοχημικών/μοριακών ιδιοτήτων στο σχεδιασμό των φαρμάκων. Πλοήγηση στο φαρμακομοριακό χώρο. Άννα Τσαντίλη-Κακουλίδου"

Σπύρο Ζαχαρίου
7 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Ο ρόλος των φυσικοχημικών/μοριακών ιδιοτήτων στο σχεδιασμό των φαρμάκων. Πλοήγηση στο φαρμακομοριακό χώρο. Άννα Τσαντίλη-Κακουλίδου Τομέας Φαρμακευτικής Χημείας, Τμήμα Φαρμακευτικής, Ε.Κ.Π.Α.

2 Από το μόριο στο φάρμακο-κόστος ανάπτυξης Β$ Αγορά 1.5 Φάση III 1.1 Β$ Β$ 1.0 Αγορά Φάση III Phase II Φάση I Φάση II Φάση I Προκλινική 0.5 Ανακάλυψη Προκλινική Ανακάλυψη

3 Από το μόριο στο φάρμακο- η ευθύνη του φαρμακοχημικού Ο φαρμακοχημικός δημιουργεί τους πυλώνες της όλης διαδικασίας που οδηγεί από το μόριο στο φάρμακο Έχει την ευθύνη να συνθέσει τα σωστά μόρια, που έχουν τις περισσότερες πιθανότητες να αναπτυχθούν ως φάρμακα

4 Από το μόριο στο φάρμακο- Λόγοι αποκλεισμού από την κλινική ανάπτυξη 10% 5% 10% 5% Διάφοροι Ανεπιθύμητες ενέργειες στον άνθρωπο Εμπορικοί λόγοι Μη αποτελεσματικότητα 40% 30% Φαρμακοκινητική Τοξικότητα σε ζώα

5 Από το μόριο στο φάρμακο- Λόγοι αποκλεισμού από την κλινική ανάπτυξη I. Kola et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2004, 3,

6 Από το μόριο στο φάρμακο- Που εστιάζει ο σχεδιασμός? στο επί μέρους? στο όλον? Προς μια ολιστική προσέγγιση για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων Πολύ-παραγοντικός σχεδιασμός φαρμάκων-multi-objective drug design

7 Ολιστική προσέγγιση για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων Στόχος Ένωση οδηγός Βελτιστοποίηση In silico σχεδιασμός QSAR/ Molecular Modeling Φαρμακοχημικές δραστηριότητες (σύνθεση- βιολογική δραση) Φυσικοχημικό προφιλ, in silico/in vitro ADMΕ/Tox

8 Η έννοια των φαρμακομοριακών χαρακτηριστικών Druglikeness Οι φυσικοχημικές/μοριακές ιδιότητες μελετώνται παράλληλα με τη συγγένεια για τον υποδοχέα fail fast -fail cheap

9 ..ποιές ιδιότητες αναζητούμε? λιποφιλία ιονισμός διαλυτότητα Φυσικοχημικές ιδιότητες σχήμα, όγκος, επιφάνεια, MΒ, διπολική ροπή, πολωσιμότητα. Μοριακές Ιδιότητες HA Πολική επιφάνεια, PSA HD Περιστρεφόμενοι δεσμοί Μερικά φορτία, ενέργειες, Είδος ατόμων Τύποι δεσμών μήκη δεσμών, γωνίες, δίεδρες γωνίες Συνδετικότητα, τοπολογικοί δείκτες..

10 Λιποφιλία, ιονισμός, διαλυτότητα QSAR QSPR πρόσδεση στον υποδοχέα απορρόφηση/διαπερατότητα λιποφιλία ιονισμός διαλυτότητα Γαστρεντερική απορρόφηση/μορφοποίηση

11 Διαλυτότητα- Βιοφαρμακευτικό Σύστημα Ταξινόμησης

12 Ο ρόλος της λιποφιλίας Λιποφιλία και διαπερατότητα Λιποφιλία και πρόσδεση στον υποδοχέα Λιποφιλία και πρωτείνες-μεταφορείς Λιποφιλία και ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ Λιποφιλία και μεταβολισμός Λιποφιλία και τοξικότητα

13 Η λιποφιλία στο σχεδιασμό των φαρμάκων Πως μετρείται? logp, logd στο σύστημα οκτανόλης νερού Hansch C, Fujita T, J.A.C.S., 1964 Η αρχή της ελάχιστης λιποφιλίας (Hansch et al, 1987) Κανόνας του 5 (Lipinski et al, 1997)

14 Αρχή της ελάχιστης λιποφιλίας Σύμφωνα με την αρχή της ελάχιστης λιποφιλίας, ο σχεδιασμός των φαρμάκων πρέπει να προσανατολίζεται σε ενώσεις που προκαλούν την επιθυμητή δράση και έχουν την ελάχιστη προς τούτο λιποφιλία Η αρχή της ελάχιστης λιποφιλίας είναι ιδιαίτερα σημαντική για ενώσεις που δρουν στην περιφέρεια και ενώσεις με διεγερτική δράση στο ΚΝΣ (π.χ. αναλγητικά), δεδομένου ότι η άριστη τιμή διαπερατότητας του ΑΕΦ (logp ~ 2) σχετίζεται με κατασταλτική δράση..

15 Κανόνας του 5 του Lipinski Ανα δύο μη ευνοϊκά μοριακά/φυσικοχημικά χαρακτηριστικά MW > 500 clogp > 5 HD > 5 HA > 10 Για την από του στόματος χορήγηση! μέγεθος λιποφιλία Ικανότητα σχηματισμού δεσμών υδρογόνου Lipinski et al Adv.Drug Deliv.Rev. 23, 3-25, 1997

16 Φαρμακομοριακά χαρακτηριστικά-property based drug design μεγεθος λιποφιλία Ικανότητα σχηματισμού δεσμών υδρογόνου MW 500 clogp 5 HD 5 HA 10 clogd 7.4 : -1 to 3 πολικότητα ευκαμψία PSA 120 Ǻ 2 RB 10 CMR 4-13 Å 3 Αριθμός δακτυλίων 2-4

17 Μοριακό βάρος Το χρυσό τρίγωνο Λιποφιλία Johnson et al, Biorg. Med. Chem Lett. 2009, 19,

18 Χαρακτηριστικά ενώσεων οδηγών, Leadlike Characteristics Σχεδιασμός μέσω μοριακών θραυσμάτων, fragment based lead discovery: MW 300 clogp 3 HD 3 HA 6 Drug Discovery Today 2003, 8,

19 Αποτελεσματικότητα προσδέματος, Ligand efficiency LE= ΔG Ν Η LE= RT*pIC 50 = Ν Η 1.4*pIC 50 Ν Η Ν Η αριθμός βαρέων ατόμων Hopkins et al Drug Discov. Today, 2004, 9, 430-1

20 Αποτελεσματικότητα προσδέματος ως προς τη λιποφιλία, Ligand Lipophilicity Efficiency, LLE LLE=pIC 50 -logp LLE 6 IC 50 10nM με logp 2 10 nm with logp 3 Σε συμφωνία με την αρχή της ελάχιστης λιποφιλίας LLE =5

εξειδικευμένων αλληλεπιδράσεων (ηλεκτροστατικών, δεσμών υδρογόνου) Αύξηση της εντροπίας μέσω

21 Ligand Lipophilicity Efficiency- θερμοδυναμική προσέγγιση -ΔG= -ΔH+TΔS Η συγγένεια του φαρμάκου προς τον υποδοχέα πρέπει να βελτιστοποιείται αναφορικά με την ενθαλπική συνιστώσα μέσω εξειδικευμένων αλληλεπιδράσεων (ηλεκτροστατικών, δεσμών υδρογόνου) Αύξηση της εντροπίας μέσω υδρόφοβης σύνδεσης αυξάνει τον κίνδυνο ανεπιθυμήτων ενεργειών (εκτός των προβλημάτων στις ιδιότητες ADME)

22 Άλλοι δείκτες ( metrics) Δείκτης % αποτελεσματικότητας, Percent Efficiency Index, PEI: % αναστολή (Inh) (ως κλάσμα μεταξύ 0 and 1) δια του MΒ (kda) PEI=f(Inh)/Mw Δείκτης αποτελεσματικότητας πρόσδεσης Binding Efficiency Index, BEI= pic 50 /Mw (kda) Δείκτης αποτελεσματικότητας ως προς την πολική επιφάνεια Surface Efficiency Index, SEI= pic 50 /PSA (in 100s Ǻ) Abad-Zapatero C, Expert Opin.Drug Discov..2007,2, Ligand Efficiency Dependent Lipophilicity, LEDL= logp/le Keseru et al, Nat.Rev. Drug Discov. 2009, 8,

23 Κανόνες του χεριού, Δείκτες. Πλεονεκτήματα: Είναι απλοί Είναι εύκολη η ερμηνεία τους Μειονεκτήματα : Είναι απλοί εύκολο να παρερμηνευτούν Δεν λαμβάνουν υπ όψη την αβεβαιότητα IC 50 λιποφιλία Δεν λαμβάνουν υπ οψη διαφορετικές θεραπευτικές κατηγορίες, εμφανίζονται ως γενικοί κανόνες.

24 Κανόνες του χεριού, Δείκτες.Πόσο αξιόπιστοι είναι?? Χρήση και κατάχρηση Πόσο αξιόπιστες είναι οι προβλέψεις των τιμών logp? Ποιες είναι οι απαιτήσεις του υποδοχέα-στόχου?

25 Αβεβαιότητα στην πρόβλεψη της λιποφιλίας Οι προβλέψεις της λιποφιλίας βασίζονται σε πειραματικές τιμές Για πολύπλοκες ενώσεις διαφορετικά υπολογιστικά συστήματα προβλέπουν διαφορετικές τιμές logp Μεγαλύτερες αποκλίσεις παρατηρούνται για τις τιμές logd ιονιζόμενων ενώσεων

26 Αβεβαιότητα στην πρόβλεψη της λιποφιλίας Tetko et al Chemistry & Biodiversity 2009,,

27 Αβεβαιότητα στην πρόβλεψη της λιποφιλίας clogd=clogp-q pka Σχηματισμός ιοντικών ζευγών

28 Αβεβαιότητα στην πρόβλεψη της λιποφιλίας Παράδειγμα: 18 παράγωγα του πυρρολυλο-οξικού οξέοςαναστολέων της αναγωγάσης της αλδόζης. Απόδοση 8 διαφορετικών υπολογιστικών συστημάτων. Αξιοπιστία υπολογιστικών τιμών logp Δ CDR AT AT6 ANN ANN 05 ClogP AΒ AlogPs Δ Δ Δ > MAE* *MAE: Mean Average Error M. Chrysanthakopoulos A. Tsantili-Kakoulidou., Quant. Struct.-Act. Relat., 28, 2009,

29 logit logit Παράγωγα του πυρρολυλο-οξικού οξέος: Συσχέτιση της ανασταλτικής δράσης με υπολογιστικές και πειραματικές τιμές logp logp clogp Predicted logp Experimental logp logit = -1.29( 0.27) ( 0.13)logPexp n=14 r=0.872 s=0.293

30 logp/logd ως παράμετροι σε QSAR/QSPR. Υπολογιστικές ή πειραματικές τιμές? Σε σειρές δομικώς συγγενών ενώσεων οι υπολογιστικές τιμές συχνά οδηγούν σε εσφαλμένα αποτελέσματα κατά τη συσχέτιση με τη βιολογική δράση. Για βιβλιοθήκες ενώσεων οι υπολογιστικές τιμές αποτελούν τη μοναδική λύση. Σε επόμενο στάδιο για τις επιλεγμένες ενώσεις που συντίθενται η λιποφιλία πρέπει να προσδιοριστεί πειραματικά.

31 Απαιτήσεις υποδοχέα-στόχου Παράδειγμα: Ο υποδοχέας PPAR α, γ, β/δ Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Πλοήγηση στο φαρμακομοριακό χώρο

32 Λιποφιλία 177 PPAR-γ αγωνιστών, ανάλογα θειαζολιδιμοδιονών και τυροσίνης..πλοήγηση στο χώρο Εύρος logp: Εύρος logd: Κατανομή τιμών logp για φαρμακευτικές ενώσεις Comprehensive Medicinal Chemistry (n=984) Μέγιστο της κατανομής Gauss logp ~ 2

33 No of compounds No of compounds..πλοήγηση στο φαρμακομοριακό χώρο των PPAR-γ αγωνιστών (Ν = 1152) Mean % 24% Min Max % 16% 8% 6% 2% 0% 1% 2% 0% MW % 19% Mean % Min % 14% Max % 6% 1% 2% 0% 0% 0% 0% ClogP 59% των ενώσεων παραβιάζουν τον κανόνα του 5 ως προς το ΜΒ, 24% ως προς ClogP. Διπλή παραβίαση του κανόνα του 5 ως προς ClogP και ΜΒ για 21% των ενώσεων (Giaginis.Tsantili-Kakoulidou, EuroQSAR Symposium, Rhodes, 2010)

34 No of compounds.. πλοήγηση στο φαρμακομοριακό χώρο των PPAR-γ αγωνιστών (Ν = 1152) % 16% ClogP : <= 5, MW: <= 500 ClogP : <= 5, MW: > % 13% 7% ClogP : > 5, MW : <= 500 ClogP: > 5, MW: > % 40% των ενώσεων με υψηλή συγγένεια για τον PPAR- (pec 50 >7) παραβιάζουν διπλά τον κανόνα του 5 ως προς ClogP και ΜΒ 20 2% 3% 0 7 pec50

35 No of compounds No of compounds.. πλοήγηση στο φαρμακομοριακό χώρο των PPAR-γ αγωνιστών (Ν = 1152) Κατανομή του αριθμού των περιστρεφόμενων δεσμών RB Κατανομή του αριθμού των δακτυλίων % RB > 10 30% Mean % Min 3 Max 23 19% 12% 11% 0% 2% 2% 0% 0% RB % RING 4 45% Mean 3.57 Min 0 Max 6 27% 14% 9% 2% 2% 1% RNG

36 No of compounds.. πλοήγηση στο φαρμακομοριακό χώρο των PPAR-γ αγωνιστών (Ν = 1152) No of compounds Κατανομή της μοριακής διαθλασιμότητας 53% CMR 12 Å % 34% Mean Min 5.04 Max % 11% 2% 3% 0% 0% 0% CMR Κατανομή του εμβαδού της πολικής επιφάνειας 8%>120 Α % 31% Mean Min % Max % 7% 50 2% 1% 0% 0% 0% TPSA Κατανομή θέσεων σε δεσμούς υδρογόνου

37 .πλοήγηση στο φαρμακομοριακό χώρο των PPAR-γ αγωνιστών: Ανάλογα τυροσίνης Ανάλογα ινδολίου Tyrosine analogs Violation Violation score score 2 SIMCA-P /9/2008 4:13:35 PM SIMCA-P /5/2008 7:11:32 PM

logpchem MW Halogen RB E LUMO O npsasagrid SASA gr arom Ring HBA VIP[3] 2-D QSAR PPAR-γ αγωνιστών με εφαρμογή ανάλυσης PLS Παράγωγα τυροσίνης Παράγωγα ινδολίου 1. 50 1. 0 0. 50 0.

38 logpchem MW Halogen RB E LUMO O npsasagrid SASA gr arom Ring HBA VIP[3] 2-D QSAR PPAR-γ αγωνιστών με εφαρμογή ανάλυσης PLS Παράγωγα τυροσίνης Παράγωγα ινδολίου Var ID Παράμετροι όγκου λιποφιλία λιποφιλία ΜΒ n = 93, Α=2, R 2 = 0.82, Q 2 = 0.78, RMSEE = 0.44 n = 101 A=3, R 2 =0.82, Q 2 =0.80, RMSE=0.60 C. Giaginis, S. Theocharis, A. Tsantili- Kakoulidou, Chem. Biol. Drug Des. 2008, 72: C. Giaginis, S. Theocharis, A. Tsantili- Kakoulidou, QSAR and Comb. Sci.2009, 8,

39 Στόχευση σε πολλαπλούς υποδοχείς: Διπλοί PPAR-α/γ αγωνιστές Μείωση των ανεπιθυμήτων ενεργειών από την ενεργοποίηση των PPAR-γ υποδοχέων. Διπλοί PPARα/γ αγωνιστές. Συνεργιστική δράση από την ενεργοποίηση των PPAR-α και γ υποδοχέων.

40 Ιστόγραμμα συντελεστών Σύγκριση μοντέλων PLS PPAR-α και PPAR-γ αγωνιστών Η λιποφιλία είναι περισσότερο σημαντική για τη συγγένεια στον PPAR-α R 2 =0.784, Q 2 = PPAR-α Παράμετροι όγκου είναι πιο σημαντικοί για τη συγγένεια στον PPAR-γ PPAR-γ Για τους διπλούς PPAR-α/γ αγωνιστές είναι αναμενόμενη διπλή παραβίαση του κανόνα του 5 R 2 =0.756, Q 2 : = 0.702

41 Συμπερασματικά Το φυσικοχημικό προφίλ των υποψηφίων φαρμακομορίων εξετάζεται παράλληλα με τη συγγένεια στον υποδοχέα Προτιμώνται μόρια με χαμηλότερη λιποφιλία και μικρότερο μέγεθος Oι γενικοί κανόνες και δείκτες είναι χρήσιμα εργαλεία, εφόσον εφαρμόζονται σωστά, λαμβάνοντας υπ όψη: Την υπεραπλούστευση των φαινομένων Την αβεβαιότητα στις προβλέψεις της λιποφιλίας Τις ιδιαίτερες απαιτήσεις των υποδοχέων-στόχων

42 Ευχαριστίες Κώστας Γιαγκίνης, PhD Μάριος Χρυσανθακόπουλος, PhD Θεοδοσία Βαλλιανάτου, μεταπτυχιακή φοιτήτρια Γιώργος Λαμπρινίδης, PhD

15 ο Πανελλήνιο Συμπόσιο Φαρμακοχημείας Συνδιοργάνωση: Ελληνική Εταιρεία Φαρμακοχημείας, Τμήμα Οργανικής και Φαρμακευτικής Χημείας, Ενωση

43 15 ο Πανελλήνιο Συμπόσιο Φαρμακοχημείας Συνδιοργάνωση: Ελληνική Εταιρεία Φαρμακοχημείας, Τμήμα Οργανικής και Φαρμακευτικής Χημείας, Ενωση Ελλήνων Χημικών Υπό την αιγίδα της European Federation of Medicinal Chemistry (EFMC) Αθήνα, Μαΐου 2012 Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών

Σχετικά έγγραφα

Ρόλος των φυσικοχημικών Ιδιοτήτων στο. Σχεδιασμό των Φαρμάκων

Ρόλος των φυσικοχημικών Ιδιοτήτων στο Σχεδιασμό των Φαρμάκων Από το μόριο στο φάρμακο-κόστος ανάπτυξης 2 1.7 Β$ Αγορά 1.5 Φάση III 1.1 Β$ Β$ 1.0 Αγορά Φάση III Phase II Φάση I Φάση II Φάση I Προκλινική