Ενδεικτικά Στάδια Ανάπτυξης Φαρµάκων (>10 έτη, >1 δισ. )

Transcript

1 1 Ενδεικτικά Στάδια Ανάπτυξης Φαρµάκων (>10 έτη, >1 δισ. ) εντοπισµός αρχικών βιοδραστικών δοµών (hit compounds), π.χ. pic 50 = log(1/ic 50 ) ~ 5-6 µετάβαση σε ενώσεις οδηγούς (lead compounds), π.χ. pic 50 = log(1/ic 50 ) ~ 7 δοµική βελτιστοποίηση των ενώσεων οδηγών προς νέες χηµικές οντότητες (new chemical entities, CEs): π.χ. διαλυτότητα, λιποφιλία, διαπερατότητα, in-vitro µεταβολισµός και τοξικότητα (AMES, herg channels, phospolipidosis), προ-κλινικές µελέτες CEs (in-vivo αποτελεσµατικότητα σε πειραµατόζωα) κλινικές µελέτες CEs [Phase I ( healthy volunteers), Phase II ( ill volunteers), Phase III ( ill volunteers)] οδηγούν σε κυκλοφορία (launch) νέου φαρµάκου [στη βιβλιογραφία αναφέρεται και ως new medical/molecular entity (ME) ή active pharmaceutical ingredient (API)] post-launch (Phase IV)

2 2 Σηµειώνεται ότι στο παραπάνω σχήµα δεν περιλαµβάνονται τα χηµειοθεραπευτικά µε χρήση στην αντιµετώπιση λοιµώξεων. Εάν συµπεριληφθούν και αυτά, τότε το ποσοστό διακοπής της ανάπτυξης των CEs για φαρµακοκινητικούς λόγους αγγίζει το 40%. Ο χηµικός χώρος (chemical space) ενώσεων µικρού µοριακού βάρους (<500 Da) που θα µπορούσαν να έχουν κάποια βιολογική/φαρµακολογική δράση είναι σχεδόν άπειρος. Ανεξερεύνητος Γνωστά µόρια ~100 εκατοµµύρια (10 8 ) στη CAS

3 3 Στερεοχηµικοί Παράγοντες και Βιολογική ράση 2 ατροπίνη 9-αµινοακριδίνη νικοτίνη Bασικές Θεωρήσεις οµικό Υπόβαθρο αρωµατικοί, κυκλοπεντανικός, ριβόζη, κυκλοπεντενικός ~ επίπεδοι κυκλοβουτανικός, κυκλοεξενικός, κυκλοεξανικός πτυχωµένοι (puckered) αµφεταµίνη S P logp 2,4 25,54 1,35 4,0 15,49 1,19 12,2 7,76 0,89 S: διαλυτότητα στο νερό, g/100ml P: συντελεστής µερισµού στο σύστηµα οκτανόλης/νερού Λιποφιλία = Υδροφοβία Πολικότητα

4 4 Στερεοχηµική Παρεµπόδιση εστεροποίηση Σταθερότητα σε σερινο-β-λακταµάσες βιολογική δράση µεθικιλλίνη S λιδοκαΐνη µειωµένος ρυθµός µεταβολικής υδρόλυσης διαµόρφωση??? Br βρετύλιο + I I 2 I I 2 I τριιωδοθυρονίνη I I θυροξίνη

5 5 Οπτικής Ισοµέρεια Tαυτόσηµη Βιολογική ράση (ΣΠΑΝΙΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ) in vitro & in-vivo α) δεν υπάρχει ειδικός υποδοχέας, ή β) το ασύµµετρο άτοµο του φαρµακοµορίου δεν συµµετέχει στην αλληλεπίδραση µε τον υποδοχέα, ή γ) η αλληλεπίδραση φαρµάκου-υποδοχέα γίνεται µόνο µε δύο σηµεία, R 1 R 2 5 δοµή βαρβιτουρικών Cl χλωροκίνη S προµεθαζίνη κοκαΐνη in vivo ή δ) γίνεται εκλεκτική in vivo µετατροπή του αδρανούς εναντιοµερούς στο δραστικό εναντιοµερές. ιµπουπροφαίνη

6 6 ιστιδάση Ανταγωνιστική Βιολογική ράση (ΣΠΑΝΙΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ) ντοπαµινεργική 2 ιστιδίνη αποµορφίνη ιαφορετικό Μέγεθος Βιολογικής ράσης (δηλ. Ευτοµερές και υστοµερές) (ΣΥΝΗΘΕΣ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ) + * * ακετυλο-β-µεθυλοχολίνη ισοπρεναλίνη * λεβορφανόλη νικοτίνη 2 * * * προπρανολόλη λαβετόλη

7 7 δεσοξυεπινεφρίνη (επινίνη) δόµηση οπτικής ισοµέρειας Cl * Cl Cl α-(2,4,5)-τριχλωροφαινοξυπροπιονικό οξύ

8 8 Βιοµετατροπές α) Ρυθµός * * προπρανολόλη εξοβαρβιτάλη β) Τρόπος 4 (+)-εναντιοµερές * (-)-εναντιοµερές γλουτεθιµίδη C3 * R(+)-εναντιοµερές R,S(-)-αλκοόλη 7 S(-)-εναντιοµερές βαρφαρίνη 7-υδροξυβαρφαρίνη ιάβαση Βιοµεµρανών µε Ενεργή Μεταφορά/Αποβολή

9 9 Πάντως, πρέπει να τονισθεί ότι η πλέον σηµαντική και πιθανή περιοχή εµφάνισης εναντιοεκλεκτικότητας είναι οι ειδικοί υποδοχείς/ένζυµα των φαρµακοµορίων. Γεωµετρική Ισοµέρεια στ 130 ο C, ευδιάλυτο pk a 1 = 1,9 pk a 2 = 6,2 µηλεϊνικό οξύ στ 287 ο C, δυσδιάλυτο pk a 1 = 3,0 pk a 2 = 4,5 φουµαρικό οξύ οιστραδιόλη διαιθυλοστιλβεστερόλη -: 1,099 nm -: 1,185 nm -: 0,711 nm

10 10 ιαµόρφωση & ιαµορφωµερή Θεωρίες Αλληλεπίδρασης

11 11 zipper RSMD = (Σx i ) 2 /n οµή µεθοτρεξάτης

12 12 induced feet ή conformational selection alpha-carbons ALR2: αναγωγάση της αλδόζης IRAP: ινσουλινο-ρυθµιζόµενη αµινοπεπτιδάση J. Med. Chem., 2017 (DI: /acs.jmedchem.6b01890)

13 13 µοριακή προσοµοίωση ιαµορφωµερή κρύσταλλοι Br - + βρωµιούχος ακετυλοχολίνη 3 C + C 3 C 3 µορφή ηµι-δακτυλίου της βρωµιούχου ακετυλοχολίνης σε κρυσταλική κατάσταση

14 14 διάλυµα + αντί + πλάγια + διαβαθµισµένες διαµορφώσεις εκλειπτική διαµόρφωση (ηµι)δύσκαµπτα I - + I - + ιωδιούχο Ε(trans)-2-ακετοξυκυκλοπρόπυλο τριµεθυλαµµώνιο ιωδιούχο Z(cis)-2-ακετοξυκυκλοπρόπυλο τριµεθυλαµµώνιο διαµορφωµερή F R: R R ισηµερινό-οη αξονικό-οη 4-(4-υδροξυπιπεριδινο)-4-φθοροβοuτυροφαινόνη (ηµι)δύσκαµπτα R R ισηµερινό-οη αξονικό-οη

15 15 διαµορφωµερές (ηµι)δύσκαµπτο 2 2 ντοπαµίνη αντι-διαµόρφωση αποµορφίνη διαµορφωµερές (ηµι)δύσκαµπτο 2 2 σεροτονίνη αντι-διαµόρφωση (ηµι)δύσκαµπτο παράγωγο της σεροτονίνης

16 16 Φυσικοχηµικές Ιδιότητες και Βιολογική ράση Λιποφιλία (Λιποφιλικότητα) (lipophilicity, la lipophilie) Λιποφιλία = Υδροφοβία Πολικότητα Η λιποφιλία αναφέρεται στην ενεργητική κίνηση µιας ουσίας προς το περισσότερο λιπόφιλο περιβάλλον Η υδροφοβία ορίζεται ως η παθητική αποµάκρυνση της ουσίας από το υδρόφιλο περιβάλλον Μόρια µη πολικών ουσιών όταν βρεθούν µέσα σε υδατικό περιβάλλον προσεγγίζουν µεταξύ τους ως αποτέλεσµα της αµοιβαίας άπωσης τους από το νερό έτσι ώστε να καταλαµβάνουν τη µικρότερη δυνατή επιφάνεια. Λιποφιλία συντελεστή µερισµού (P) αποτιµάται ως logp µιας-µοναδικής ηλεκτρονιακής µορφής (single electrical species) logp = log(c organic /C aqueous ) νόµος erst logp oct (ή logp o/w )

17 17 συντελεστής κατανοµής (D) σε συγκεκριµένο p αποτιµάται ως logd p logd p = log(f x P + f I x P I ) [το P I είναι 100 µε φορές µικρότερο του P και έτσι, για λόγους απλοποίησης της εξίσωσης, ο συντελεστής f I x P I µηδενίζεται] pk a =9.6 Αλπρενολόλη C 2 pk a =4.2 Μεφεναµικό οξύ

18 18 µ-αµινοφαινόλη (απλός αµφολύτης)

19 19 όχι εκτεταµένος ιονισµός logd p =log(f x P + 0) => logd p = logf + logp => logp=logd p + log(1/f Ν ) logp=logd p + Q Q µονοπρωτικά οξέα log( p pκa ) µονοπρωτικές βάσεις log( pκa - p ) διπρωτικά οξέα log( p - pκa p - pκa1 - pκa2 ), εάν pκ a1 < pκ a2 διπρωτικές βάσεις απλοί αµφολύτες (not zwitterionic). log( pκa1 - p + 10 pκa1 + pκa2-2p ), εάν pk a1 > pk a2 log( p - pka pka2-p ), εάν pκ a1 (οξύ) > pk a2 (βάση) enderson-asselbach για οξύ ΗΑ p=pk a + log{[a - ]/[ΗΑ]}=> log{[a - ]/[ΗΑ]}= p pk a => [A - p pka ]/[ΗΑ]=10 => {([A - ] + [A])/[A]} 1=10 p pka p pka => 1/f 1=10 => log(1/f )=log( p pka ) = Q enderson-asselbach για βάση Β p=pk a + log{[β]/[ηβ + ]}=> log{[β + ]/[Β]}= pk a p => [B + pka p ]/[B]=10 => {([B + ] + [B])/[B]} 1=10 pka p pka p => 1/f 1=10 => log(1/f )=log( pka p ) = Q

20 20 πολύ εκτεταµένος ιονισµός ιοντικό ζεύγος (ion pair) φωσφορικά ανιόντα ιόντα νατρίου & καλίου, χλωριούχα Σχέση logd/συγκέντρωσης του αντισταθµιστικού ιόντος. Συγκέντρωση 0,15 Μ ιόντων a, K και Cl => φυσιολογικές συνθήκες

21 21 αµφολύτες που σχηµατίζουν εσωτερικά άλατα [zwitterionic ampholytes, pκ a1 (οξύ) < pk a2 (βάση)] logd p = log(f x P + f Z x P Z + f A x P A + f C x P C ) µορφή διαγραµµάτων K Z = f Z / f (στο ισοηλεκτρικό σηµείο) Λαβετόλη ιάγραµα Α(bell-shaped): αµφολύτες µε µικρό ποσοστό σχηµατισµού εσωτερικού άλατος στη περιοχή του ισοηλεκτρικού σηµείου (π.χ. λαβετόλη, K Z =29, pk a =2 )

22 22 Κετιριζίνη ιάγραµα B (bell-shaped): αµφολύτες µε µεγάλο ποσοστό σχηµατισµού εσωτερικού άλατος (K Z >10 4, pk a 5 )που είναι όµως αρκετά λιπόφιλο λόγω ενδοµοριακής εξουδετέρωσης των φορτίων (π.x. α- αµινοξέα, διπεπτίδια, κετιριζίνη)

23 23 Κεφαλεξίνη ιάγραµα Γ (U-shapped): αµφολύτες µε µεγάλο ποσοστό σχηµατισµού υδρόφιλου εσωτερικού άλατος (K Z >10 4, pk a 5, π.χ.κεφαλεξίνη)

24 24 πειραµατικός προσδιορισµός logp ανακινούµενη φιάλη (shake-flask)

25 25 πρόβλεψη logp γραµµικές προσεγγίσεις συστήµατα θραυσµάτων logp=σa n f n + ΣQ Leo-ansch (ClogP) Χρήση ενώσεων Εξαγωγή 200 τιµών θραυσµάτων & 25 διορθωτικών σταθερών Q συστήµατα ατοµικών συνεισφορών logp=σa i α i Ghose-Crippen Χρήση 830 ενώσεων Εξαγωγή τιµών για 111 τύπους ατόµων µη-γραµµικών µοντέλων Νευρωνικά ίκτυα (ΑΝΝ: Artificial eural etworks). ALGPs MedChem Designer (S+logP) Χρήση > ενώσεων πρόβλεψη logd p υπολογισµό logp & υπολογισµό pκ a (µε εξισώσεις τύπου ammett ή Taft: δηλ. pka = pkao pσσ(ή Σσ*) MedChem Designer (S+logD p )

26 26 ιαπερατότητα µέσω βιολογικών µεµβρανών ρευστό µωσαϊκό φωσφολιπιδίων

27 27

28 28

29 29 Παθητική ιαπερατότητα αιµατοεγκεφαλικός φραγµός(bbb) Ιονιζόµενες ενώσεις: logd opt ~2 σε p=7.4. Γενικά: 1<logD 7,4 <3 διέρχονται τον ΑΕΦ Μη ιονιζόµενες ενώσεις: logp opt ~2 βλεννογόνος στόµατος logp opt =4,2 και logp opt =5,4 για οξέα και βάσεις αντίστοιχα γαστρεντερική απορρόφηση logp opt =2 και logp opt =1,4 για οξέα και βάσεις αντίστοιχα

30 30 αυξηµένη λιποφιλία οδηγεί σε Η αρχή της ελάχιστης λιποφιλίας παρατεταµένη παραµονή µιας ουσίας στον οργανισµό µε αποτέλεσµα την εµφάνιση αθροιστικών φαινοµένων, αύξηση της τοξικότητας. Έχει διαπιστωθεί από µελέτες ότι η τοξικότητα σχετίζεται θετικώς γραµµικά µε τη λιποφιλία. Ο Richer είχε διατυπώσει ήδη από τα τέλη του 19 ου αιώνα την άποψη, ότι όσο λιγότερο διαλυτές είναι οι ουσίες τόσο είναι και περισσότερο τοξικές (le moins soluble, le plus toxique), επαγωγή των µικροσωµικών ενζύµων, λόγω της τάσης του οργανισµού για άµυνα έναντι λιπόφιλων ουσιών (δεδοµένου ότι τα µικροσωµικά ένζυµα εµπλέκονται στο µεταβολισµό των φαρµάκων και άλλων ξενοβιοτικών οι συνέπειες είναι απρόβλεπτες), προβλήµατα στη µορφοποίηση του τελικού προϊόντος. Ο ansh διατύπωσε την αρχή της ελάχιστης λιποφιλίας, σύµφωνα µε την οποία ο σχεδιασµός των φαρµάκων θα πρέπει να προσανατολίζεται/στοχεύει σε ενώσεις που προκαλούν την επιθυµητή δράση και έχουν την ελάχιστη λιποφιλία Η αρχή της ελάχιστης λιποφιλίας είναι ιδιαίτερα σηµαντική για ενώσεις που διέρχονται τον αιµατοαιγκεφαλικό φραγµό και δρουν στο ΚΝΣ. Όπως ήδη αναφέρθηκε, η άριστη τιµή logd opt σε p=7,4 για τη διαπερατότητα του αιµατοεγκεφαλικού φραγµού είναι περίπου ίση µε 2. Ωστόσο έχει διαπιστωθεί ότι ενώσεις µε logp~2 προκαλούν, ανεξάρτητα από οποιαδήποτε άλλη δράση έχουν, καταστολή στο ΚΝΣ. Συνεπώς προκειµένου για αναλγητική δράση ο σχεδιασµός δεν πρέπει να εστιάσει σε ενώσεις µε logd~2. Για παράδειγµα, είναι προτιµότερο η εµφάνιση της κεντρικής αναλγητικής δράσης φαρµακοµορίων να οφείλεται στη µεγάλη συγγένεια των ενώσεων για τους υποδοχείς και όχι στην ευκολία τους ως προς το διέλθουν τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό. Χαρακτηριστικό παράδειγµα αποτελεί η µορφίνη, η οποία εµφανίζει χαµηλό συντελεστή κατανοµής (logd 7,4 =0,07), έχει όµως εξαιρετικά µεγάλη ενδογενή δραστικότητα, έτσι ώστε παρόλο που περνάει σε µικρά ποσοστά στο ΚΝΣ, εµφανίζει ισχυρή αναλγητική δράση.

31 31 Η αρχή της ελάχιστης λιποφιλίας είναι ιδιαίτερα σηµαντική επίσης στις περιπτώσεις που οι ενώσεις δρουν στην περιφέρεια και είναι επιθυµητός ο αποκλεισµός τους από το ΚΝΣ, ώστε να µειώνονται οι ανεπιθύµητες ενέργειες. για ουσίες µε χαµηλή συγγένεια προς τους υποδοχείς στο ΚΝΣ. Γενικά, εφόσον παρατηρείται παραβολική σχέση µεταξύ (ανεπιθύµητης) δράσης στο ΚΝΣ & λιποφιλίας, αποκλεισµός από το ΚΝΣ να γίνεται µε µείωση και όχι µε αύξηση της λιποφιλίας. Σηµειώνεται ότι η ανεπιθύµητη δράση, σε αυτό το διάγραµµα αντανακλά την ικανότητα των µορίων να διέρχονται τον ΑΕΦ. Η προπρανολόλη, β-αναστολέας πρώτης γενεάς είναι αρκετά λιπόφιλο µόριο (logd=3,03, σε φυσιολογικό p). Η διαπίστωση ότι για την εµφάνιση β-ανασταλτικής δράσης δεν είναι απαραίτητη υψηλή λιποφιλία οδήγησε σε υδρόφιλα µόρια όπως η ατενολόλη (logd=-2,00, σε φυσιολογικό p).

32 32 Φαινόµενα σύνδεσης και φυσικοχηµικές ιδιότητες. Η ενέργεια των δεσµών των µορίων που αλληλεπιδρούν είναι αντιστρόφως ανάλογη της διηλεκτρικής σταθεράς D του µέσου που βρίσκονται ισχυρότερη στο υδρόφοβο ενεργό κέντρο των πρωτεϊνών όπου D είναι 2-5 σε σύγκριση µε το νερό που είναι D~80.

33 33 υδρόφοβη σύνδεση µικροµορίου-µακροµορίου αύξηση της εντροπίας του νερού G= Η-T S υδρόφοβη σύνδεση µικροµορίων µε τα µακροµόρια γραµµική σχέση µε logp και όχι logd δοµικά συγγενείς ενώσεις τάση των µορίων του νερού να αποφύγουν τις υδρόφοβες επιφάνειες καθορίζεται από τα αντίστοιχα µη-πολικά τµήµατά τους

34 34 Ισοστέρεια Lagmuir (1919) ενώσεις ή οµάδες ατόµων µε ίδιο αριθµό ατόµων, ίδιο άθροισµα ηλεκτρονίων σθένους & ίδιο καθαρό φορτίο 2 & C (10 ηλεκτρόνια σθένους) 2 & C 2 (16 ηλεκτρόνια σθένους) - 3 & C - (16 ηλεκτρόνια σθένους) κετένιο (C 2 2 Ο, 2 C=C=, 16 ηλεκρόνια σθένους) & διαζωµεθάνιο (C 2 2, 2 C= + = -, 16 ηλεκτρόνια σθένους) ατόµων Grimm (1925) χηµικές οµάδες µε ίδιο συνολικό αριθµό ηλεκτρονίων σθένους αλλά όχι ίδιο αριθµό αρχή της εκτόπισης µε υδρίδιο (hydride displacement law) διαδοχική προσθήκη υδριδίου σε άτοµο οδηγεί σε «ψευδοάτοµο» (pseudoatom) µε ιδιότητες αντίστοιχες του ατόµου µε τον αµέσως επόµενο µεγαλύτερο ατοµικό αριθµό Grimm's ydride Displacement Law C F e C F C C 3 3 C 4 τα άτοµα/«ψευδοάτοµα» κάθε στήλης παρουσιάζουν ταυτόσηµο άθροισµα ηλεκτρονίων σθένους (4, 5, 6, 7 και 8 αντίστοιχα)

35 35 Erlenmeyer (1932) άτοµα, ιόντα ή µόρια που η περιφερική στοιβάδα ηλεκτρονίων (K, L, M,, P, Q) µπορεί να θεωρηθεί ταυτόσηµη άτοµα ίδιας στήλης στον περιοδικό πίνακα S &, F & Cl, C & Si Cl & C ή SC Lagmuir + Grimm + Erlenmeyer κλασσικά ισοστερή

36 36 Βιοϊσοστέρεια κλασσικά βιοϊσοστερή Friedman (1951) άτοµα ή µόρια που ακολουθούν σε γενικές γραµµές την κλασσική ισοστέρεια και παρουσιάζουν επιπλέον παρόµοια βιολογική δράση, η οποία µπορεί να είναι και ανταγωνιστική Thornber (1979) µη-κλασσικά βιοϊσοστερή οµάδες ή µόρια που έχουν παρόµοιες φυσικοχηµικές ιδιότητες και προκαλούν σε γενικές γραµµές παρόµοια βιολογική δράση Burger (1991) ενώσεις ή οµάδες µε περίπου ίδιο µοριακό όγκο και σχήµα και την ίδια κατανοµή ηλεκτρονίων και τα οποία εµφανίζουν ανάλογες φυσικές ιδιότητες Meanwell (2011) οµοιότητα στη βιοχηµική δράση (biochemical mimicry) δοµικών υποβάθρων που µπορεί να διαφέρουν σηµαντικά σε ηλεκτρονικές, φυσικοχηµικές και στερεο-τοπολογικές ιδιότητες µη-κλασσικά βιοϊσοστερή οµοιότητα στη βιοχηµική δράση (biochemical mimicry) + οµοιότητα σε µια ή περισσότερες φυσικοχηµικές ιδιότητες => µέγεθος, µορφή, ηλεκτρονιακή κατανοµή, πολωσιµότητα, διπολική ροπή, πολικότητα, λιποφιλία και βαθµός ιονισµού. χρησιµότητα => αύξηση της βιοδραστικότητας, τη διεύρυνσης της εκλεκτικότητας, την τροποποίηση των συνολικών φυσικών ιδιοτήτων, την ανακατεύθυνσης του µεταβολισµού, την τροποποίηση των µοριακών τοξικοφόρων και την απόκτηση πνευµατικών δικαιωµάτων σηµαντικό => οµάδες βιοϊσοστερείς προς ένα βιολογικό στόχο για άλλον ίσως όχι

37 37

38 38 Από τα παραπάνω µη-κλασσικά βιοϊσοστερή, ιδιαίτερη θέση κατέχει το άτοµο φθορίου ως βιοϊσοστερούς του υδρογόνου. Το φθόριο είναι µικρό άτοµο, παραπλήσιου µεγέθους µε το υδρογόνο (ακτίνες van der Waals/µοριακή διαθλασιµότητα: 1,35Å/0,92 και 1,2Å/1,03 αντίστοιχα). Επιπρόσθετα, το µήκος δεσµών φθορίου µε άνθρακα ( Å) βρίσκεται σε αποδεκτά όρια των αντίστοιχων δεσµών υδρογόνου-άνθρακα ( Å). Κατά συνέπεια, η αντικατάσταση του υδρογόνου µε φθόριο επιφέρει ελάχιστες µόνο αλλαγές στις στερεο-απαιτήσεις στον υποδοχέα. Σηµαντικές όµως τροποποιήσεις επέρχονται σε αριθµό φυσικοχηµικών ιδιοτήτων που επηρεάζουν τη φαρµακοκινητική και φαρµαδυναµική συµπεριφορά των νέων χηµικών οντοτήτων. Το φθόριο παρουσιάζει ισχυρό αρνητικό επαγωγικό φαινόµενο (-3,08) και η ισχύς του δεσµού του µε άνθρακα (~108 kcal/mol) είναι η µεγαλύτερη συγκριτικά µε δεσµό άνθρακα µε οποιοδήποτε άλλο άτοµο. Αντικατάσταση συνεπώς ενός ατόµου υδρογόνου µε φθόριο έχει ως αποτέλεσµα σηµαντική αναστολή της οξειδωτικής βιοµετατροπής στο µόριο (ιδιαίτερη προσοχή πάντως πρέπει να δίνεται σε µόρια που µπορούν να υποστούν καταβολισµό προς το ιδιαίτερα τοξικό φθορο-οξικό οξύ). Η ισοστερής αντικατάσταση υδρογόνου µε φθόριο αυξάνει, συνήθως, τη λιποφιλία της ένωσης κατά µέσο όρο 0,25 λογαριθµική µονάδα, που αντιστοιχεί κατά προσέγγιση σε τιµή υδρόφοβης σταθεράς (π) για άτοµο φθορίου που είναι 0,14. Αυτή η αύξηση της λιποφιλίας θα µπορούσε να οδηγήσει σε καλύτερη παθητική διέλευση βιοµεµβρανών και αποτελεσµατικότερη υδρόφοβη σύνδεση µε υποδοχείς. Η αύξηση της λιποφιλίας δεν είναι όµως γενικός κανόνας. Μείωση της λιποφιλίας είναι δυνατή και αφορά κυρίως σε απλή αλειφατική υποκατάσταση όπου η τιµή της υδρόφοβης σταθεράς (π) για το άτοµο φθορίου είναι -0,17. Επίσης, εάν ο φθορο-υποκαταστάτης γειτνιάζει µε άτοµο οξυγόνου σε διαµόρφωση ελάχιστης ενέργειας της ένωσης, τότε στο καινούργιο αυτό µόριο παρατηρείται µείωση του λιπόφιλου χαρακτήρα (logd σε φυσιολογικό p). Το φθόριο, ως το πλέον ηλεκτροαρνητικό άτοµο, έχει καθοριστική επίδραση στο βαθµό ιονισµού λειτουργικών οµάδων. Το άθροισµα των επιδράσεων καθορίζεται από τις επιµέρους ενδοµοριακές αποστάσεις και η µετατόπιση τιµών pk a µπορεί να είναι της τάξης αρκετών λογαριθµικών µονάδων. Παραδείγµατα pk a ανά ζεύγη: C 3 C 4,73 & CF 3 C 0,23, C 3 C ,07 & CF 3 C 2 2 5,7. Κατ αναλογία, η υποκατάσταση µε φθόριο σε θέση 3 ή 4 πιπεριδινικού δακτυλίου οδηγεί σε µείωση του pk a κατά περίπου δυο λογαριθµικές µονάδες.

39 39 Βιοϊσοστερής αντικατάσταση Η με -F Ινδολυλο-υποστρώματα των 5-ΗΤ 1D υποδοχέων της σεροτονίνης Ελάττωση μεταβολικής σταθερότητας (αντικατάσταση F) hard drug soft drug Αντιφλεγμονώδη που αναστέλλουν την CX-2.

40 40 Βιοϊσοστερής μορφοποίηση καρβοξυλικού οξέως µορφοποίηση π ανιόντος = -4,36 π ανιόντος = -3,55 ιµιδαζολυλο-διφαινυλο-καρβοξυλικό οξύ ιµιδαζολυλο-διφαινυλο-τετραζόλιο Ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ (αντιυπερτασικά) Η ισοστερής αντικατάσταση της καρβοξυλικής ομάδας επιδιώκεται ώστε να μειωθεί η πολικότητα του προσδέματος και να αυξηθεί η λιποφιλία του ώστε να βελτιωθεί η διαπερατότητα των βιομεμβρανών. Ένας άλλος λόγος είναι η ελάττωση των δυνητικών in vivo τοξικών φαινομένων των καρβοξυλικών οξέων, αφού αυτά βιοενεργοποιούνται προς δραστικούς μεταβολίτες, τους θειοεστέρες του συνενζύμου Α και τους ακυλογλυκουρονίδες. Οι θειοεστέρες του συνενζύμου Α είναι ισχυρά ηλεκτρονιόφιλα μόρια ενώ οι ακυλογλυκουρονίδες υφίστανται ενδομοριακές αναδιατάξεις και πυρηνόφιλες υποκαταστάσεις από πρωτεΐνες, που συνολικά οδηγούν στην εμφάνισης τοξικών φαινομένων.

41 41

42 42 Βιοϊσοστερής μορφοποίηση φαινόλης Βιοϊσοστερείς ντοπαμινεργικοί αγωνιστές Πολλές βιοδραστικές ενώσεις περιέχουν μια ή περισσότερες φαινολικές ομάδες. Σπανίως όμως χρησιμοποιούνται ως φάρμακα, διότι έχουν μικρή ημιπερίοδο ζωής λόγω του ταχέως μεταβολισμού τους με σύζευξη και αποβολή από τον οργανισμό.

43 43 κανόνας του πέντε (rule of five, Ro5) Lipinski (1997) => 2245 ενώσεις µη ευνοϊκά µοριακά χαρακτηριστικά για την απορρόφηση των φαρµάκων που χορηγούνται per os. Μη ευνοϊκά µοριακά χαρακτηριστικά είναι: µοριακό βάρος > 500 συντελεστής µερισµού logp > 5 [Το όριο της τιµής 5 ισχύει για την περίπτωση που η τιµή logp έχει υπολογισθεί µε το σύστηµα θραυσµάτων Leo-ansch (ClogP). Στην περίπτωση υπολογιστικής πρόβλεψης µε το σύστηµα των ατοµικών συνεισφορών Moriguchi (MlogP) το όριο είναι 4,15] περισσότερες από 5 θέσεις δότου πρωτονίου σε δεσµό υδρογόνου στο µόριο (εκφρασµένο ως το άθροισµα όλων των οµάδων s και s στο µόριο) περισσότερες από 10 θέσεις δέκτη πρωτονίου σε δεσµό υδρογόνου στο µόριο (εκφρασµένο ως το άθροισµα όλων των ατόµων s και s στο µόριο) Εάν µία ένωση έχει δυο τουλάχιστον από τα παραπάνω χαρακτηριστικά αναµένεται να εµφανίζει προβλήµατα στην παθητική διαπερατότητά της διαµέσου βιο-µεµβρανών, στην απορρόφησή της per os, στη διαλυτότητά της και γενικά στη βιοδιαθεσιµότητά της.

44 44 Βιοφαρµακευτικό σύστηµα ταξινόµησης των φαρµάκων (biopharmaceutical classification system, BCS) Τάξη 1: υψηλή διαλυτότητα υψηλή διαπερατότητα (S P) Τάξη 2: χαµηλή διαλυτότητα υψηλή διαπερατότητα (LS P) Τάξη 3: υψηλή διαλυτότητα χαµηλή διαπερατότητα (S LP) Tάξη 4: χαµηλή διαλυτότητα χαµηλή διαπερατότητα (LS LP) εµβαδόν πολικής επιφάνειας (polar surface area, PSA) επιφάνεια van der Waals Ν + Ο + Η(-Ν, -Ο) area, TPSA) τοπολογικό εµβαδόν της πολικής επιφάνειας των µορίων (topological polar surface Σ τιµών Ν, Ο, P, S