COVER 23:Layout 1 9/15/09 12:07 PM Page 3. Κλινική Πράξη. Επιδημιολογία - Παράγοντες Kινδύνου. Προτεινόμενη Βιβλιογραφία

Transcript

1 COVER 23:Layout 1 9/15/09 12:07 PM Page 3 ΤΡΙΜΗΝΙΑΙΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΤΕΥΧΟΣ 23 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009 Κλινική Πράξη 2 Επιδημιολογία - Παράγοντες Kινδύνου 17 Προτεινόμενη Βιβλιογραφία 32

2 COVER 23:Layout 1 9/15/09 12:07 PM Page 4 ΙΑ Υπεύθυνος Σύνταξης Μανώλης Γανωτάκης Διοικητικό Συμβούλιο Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης Μωυσής Ελισάφ Πρόεδρος Βασίλης Άθυρος Αντιπρόεδρος Hλίας Χειμώνας Γενικός Γραμματέας Δημοσθένης Παναγιωτάκος Ειδικός Γραμματέας Ελένη Μπιλιανού Ταμίας Μανώλης Γανωτάκης Μέλος Αστέριος Καραγιάννης Μέλος Γενοβέφα Κολοβού Μέλος Βασίλης Νικολάου Μέλος Χρήστος Πίτσαβος Μέλος Αλέξανδρος Τσελέπης Μέλος ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Μυαλγίες που Σχετίζονται με τη Λήψη Στατινών Α. Λιάτσου, Χ. Ρίζος, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Μύθοι και Αλήθειες στην Αντιμετώπιση των Δυσλιπιδαιμιών τα Σύγχρονα Δεδομένα, οι Διαφαινόμενες Προοπτικές Φλωρεντίν Ματίλντα, Επιστημονικός Συνεργάτης της Β' Παθολογικής Κλινικής Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων Μωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων Πρόληψη και Αντιμετώπιση του Προδιαβήτη Λ. Χριστογιάννης, Επιστημονικός Συνεργάτης του Ιατρείου Λιπιδίων Μωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Mεταβολικό Σύνδρομο και Κορτιζόλη. Μια Νέα Προσέγγιση της Παθογένειας της Νόσου Π. Αναγνωστής, Κ. Τζιόμαλος, Κ. Καργιώτης, Θ. Γρίβα, Ε. Μήτσιου, Β. Άθυρος, Α. Καραγιάννης Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ HDL-Xοληστερόλη: ένας Nέος Θεραπευτικός Στόχος Ε. Λιουδάκη, Ιατρός, Επιστημονικός Συνεργάτης του Μεταβολικού Ιατρείου ΠαΓΝΗ, Ε. Γανωτάκης, Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Κρήτης Πανεπιστημιακή Κλινική Γενικής Παθολογίας Πανεπιστημίου Κρήτης Πρόληψη Ισχαιμικών Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων Χαράλαμπος Μηλιώνης 1 *, Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Κωνσταντίνος Σπέγγος 2, Επίκουρος Καθηγητής Νευρολογίας Κωνσταντίνος Βέμμος 3, Αν. Διευθυντής Ε.Σ.Υ. 1 Τομέας Παθολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, 2 Α Νευρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών - Αιγινήτειο Νοσοκομείο, Ιατρική Σχολή Αθηνών, 3 Μονάδα Οξέων Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων, Νοσοκομείο Αλεξάνδρα, Θεραπευτική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

3 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 1 Εκδίδεται με την ευγενική χορηγία της Οι απόψεις στο κείμενο εκφράζουν μόνο τους συγγραφείς και δεν αντιπροσωπεύουν τη χορηγό εταιρεία

4 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 2 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009 Μυαλγίες που Σχετίζονται με τη Λήψη Στατινών Α. Λιάτσου, Χ. Ρίζος, Ε. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Εισαγωγή Οι στατίνες είναι τα πλέον αποτελεσματικά φάρμακα για τη μείωση της χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL- C) και την ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου [1]. Η χρήση των στατινών είναι εξαιρετικά ασφαλής, αλλά όπως όλα τα φάρμακα, μπορεί να προκαλέσουν ορισμένες παρενέργειες. Η εμφάνιση συμπτωμάτων από τους σκελετικούς μύες είναι μια από τις κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες των στατινών. Οι συνήθεις εκδηλώσεις της μυοπάθειας από στατίνες περιλαμβάνουν μυαλγίες, μυϊκές κράμπες, μυϊκή αδυναμία, αύξηση της κρεατινικής κινάσης (CK) και ραβδομυόλυση. Μυαλγίες μπορεί να εμφανισθούν σε ποσοστό έως και 10% των ασθενών που λαμβάνουν υψηλές δόσεις στατινών [2]. Αντίθετα, η θνητότητα από ραβδομυόλυση σε μια μελέτη με στατίνες [λοβαστατίνη, πραβαστατίνη, σιμβαστατίνη, φλουβαστατίνη, ατορβαστατίνη και σεριβαστατίνη (η οποία έχει αποσυρθεί εξαιτίας αυξημένης συχνότητας ραβδομυόλυσης)] εκτιμήθηκε σε 1.5 θανάτους ανά 10 εκατομμύρια συνταγές [3]. Δεδομένα από κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η συχνότητα μυοπάθειας από στατίνες είναι πολύ μικρή. Πράγματι, μια ανασκόπηση 35 κλινικών δοκιμών με στατίνες με ασθενείς δεν ανέδειξε διαφορές στη συχνότητα μυαλγίας, αυξημένης CK, ραβδομυόλυσης ή διακοπής της αγωγής μεταξύ ασθενών που έπαιρναν στατίνες ή εικονικό φάρμακο [4]. Ωστόσο τα άτομα που συμμετέχουν σε κλινικές δοκιμές δεν αντιπροσωπεύουν πάντα το γενικό πληθυσμό. Οι συμμετέχοντες σε κλινικές δοκιμές είναι συνήθως νεότεροι και πιθανά εμφανίζουν μεγαλύτερη ανεκτικότητα στα συμπτώματα της μυοπάθειας [5]. Επιπλέον, ορισμένες μελέτες αποκλείουν τη συμμετοχή ατόμων με αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια, όπως ηλικιωμένα άτομα με συνοδά νοσήματα ή άτομα με ταυτόχρονη λήψη φαρμάκων που επηρεάζουν το μεταβολισμό των στατινών. Επιπρόσθετα, πολλές κλινικές μελέτες περιλαμβάνουν μια αρχική δοκιμαστική περίοδο στην οποία ελέγχεται η ανεκτικότητα των ασθενών στις στατίνες με αποτέλεσμα τον αποκλεισμό ατόμων που εμφάνισαν κάποια παρενέργεια [6]. Ορισμός και ταξινόμηση μυοπαθειών από στατίνες Υπάρχουν διαφοροποιήσεις στα κριτήρια που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της μυοπάθειας από στατίνες από τους διάφορους διεθνείς οργανισμούς. Ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ορίζει ως μυοπάθεια τα αυξημένα επίπεδα της CK πάνω από 10 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (ΑΦΤ) και ως ραβδομυόλυση τα αυξημένα επίπεδα της CK πάνω από 50 φορές της ΑΦΤ σε συνδυασμό με βλάβες οργάνων, όπως των νεφρών [7]. Το Αμερικανικό Κολλέγιο Καρδιολογίας (ACC) και η Αμερικανική Ένωση Καρδιολογίας (AHA) [8] ορίζουν ως μυοπάθεια κάθε νόσο των μυών, ως μυαλγία το μυϊκό πόνο ή τη μυϊκή αδυναμία χωρίς αύξηση της CK, ως μυοσίτιδα τη συμπτωματολογία από τους μυς με αυξημένα επίπεδα της CK και ως ραβδομυόλυση τα μυϊκά συμπτώματα που συνυπάρχουν με σημαντική αύξηση της CK (>10 φορές της ΑΦΤ) σε συνδυασμό με αύξηση της κρεατινίνης (που συνοδεύεται συνήθως με καφεοειδή ούρα και μυοσφαιρινουρία). Η Αμερικανική Εθνική Ένωση Λιπιδίων (NLA) [9] ταξινομεί τη μυοπάθεια από στατίνες σε συμπτωματική (που περιλαμβάνει συμπτώματα, όπως μυαλγίες, αδυναμία και κράμπες) και ασυμπτωματική (αυξημένα επίπεδα CK χωρίς συμπτώματα ή αδυναμία). Η αύξηση της CK κατηγοριοποιείται ως ήπια (μεγαλύτερη του φυσιολογικού αλλά μικρότερη από 10 φορές της ΑΦΤ), μέτρια (>10 αλλά <50 φορές της ΑΦΤ) και σοβαρή (>50 φορές της ΑΦΤ). Παράγοντες κινδύνου για μυοπάθεια από στατίνες Οι παράγοντες που αυξάνουν τη συγκέντρωση των στατινών στον ορό συσχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο αύξησης των επιπέδων της CK (Πίνακας 1). Σε αυτούς τους παράγοντες περιλαμβάνεται η δόση των στατινών, η ηλικία, το θηλυκό γένος, συνυπάρχοντα νοσήματα (όπως ο σακχαρώδης διαβήτης και ο υποθυρεοειδισμός), η ηπατική και η νεφρική δυσλειτουργία, φάρμακα (ιδιαίτερα η γεμφιμπροζίλη) και ορισμένοι τροπικοί χυμοί φρούτων, όπως γκρέιπ φρουτ [8] και χυμός ροδιού [10]. Οι υδατοδιαλυτές στατίνες θεωρούνται λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν μυοπάθειες εξαιτίας της αδυναμίας τους να διαπερνούν το σαρκείλημμα [11]. Ωστόσο, υπάρχουν ελάχιστες συγκριτικές μελέτες μεταξύ διαφόρων στατινών για την αξιολόγηση αυτής της υπόθεσης. Μερικές από τις στατίνες μεταβολίζονται από το σύστημα του κυτοχρώματος P450 που αποτελεί μια από τις πιο σημαντικές οδούς καταβολισμού των φαρμάκων. Η συγχορήγηση στατινών με φάρμακα που μεταβολίζονται από το ίδιο συνένζυμο μειώνει τον καταβολισμό των στατινών αυξάνοντας τη συγκέντρωση τους, με αποτέλεσμα την αύξηση του κινδύνου για μυοπάθεια. Σε αυτή την κατηγορία φαρμάκων που παρεμποδίζουν το μεταβολισμό των στατινών διαμέσου αυτής της οδού ανήκουν η κυκλοσπορίνη, τα μακρολίδια, η 2

5 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 3 ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Πίνακας 1: Παράγοντες που σχετίζονται με μυοπάθεια από στατίνες Χαρακτηριστικά ασθενών Μεγάλη ηλικία Μικρός σωματότυπος Θηλυκό γένος Υποθυρεοειδισμός Σακχαρώδης διαβήτης Ηπατική νόσος Νεφρική νόσος Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Ιδιότητες στατινών Υψηλή δόση /συστηματική έκθεση Λιποφιλικότητα Υψηλή βιοδιαθεσιμότητα Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με στατίνες Αναστολείς CYP3A4 Ιτρακοναζόλη Κετοκοναζόλη Μακρολίδια Αναστολείς πρωτεασών Βεραπαμίλη, διλτιαζέμη Βαρφαρίνη Ερυθρομυκίνη Διάφοροι μηχανισμοί αλληλεπίδρασης Γεμφιμπροζίλη Διγοξίνη βαρφαρίνη, η διγοξίνη, οι αζόλες και τα αντιρετροικά φάρμακα [5, 8]. Το πιο συχνά φάρμακο που συσχετίζεται με μυοπάθεια από στατίνες είναι η γεμφιμπροζίλη, η οποία αν και έχει μικρή επίδραση στο μεταβολισμό διαμέσου του CYP450 αναστέλλει τη γλυκουρονιδίωση των στατινών, αυξάνοντας έτσι τα επίπεδά τους στο αίμα [12]. Αντίθετα, άλλες φιμπράτες όπως η φαινοφιμπράτη [13] και η μπεζαφιμπράτη [14] δεν φαίνεται να επιδρούν στη γλυκουρονιδίωση και στη συγκέντρωση των στατινών στον ορό. Επιπλέον, η συγχορήγηση αμιωδαρόνης με στατίνες μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα μυϊκών διαταραχών. Πράγματι, ο FDA συνιστά την αποφυγή συγχορήγησης σιμβαστατίνης άνω των 20 mg/ημέρα μαζί με αμιωδαρόνη εξαιτίας αυξημένου κινδύνου ραβδομυόλυσης [15]. Πιθανοί μηχανισμοί μυοπάθειας από στατίνες Οι μηχανισμοί με τους οποίους οι στατίνες προκαλούν μυοπάθεια δεν είναι γνωστοί. Οι στατίνες μειώνουν την παραγωγή χοληστερόλης, αναστέλλοντας την οδό του μεβαλονικού. Ωστόσο, αυτή η Χυμός γκρέιπ φρουτ / ροδιού Έντονη άσκηση Κατανάλωση αλκοόλ Κατάχρηση ναρκωτικών (κοκαΐνη, αμφεταμίνες, ηρωίνη) Φλεγμονώδεις ή κληρονομικές μεταβολικές μυϊκές παθήσεις Αναστολείς CYP2C9 Αμιωδαρόνη Ομεπραζόλη Κολχικίνη Νιασίνη δράση τους οδηγεί και σε μείωση επιπρόσθετων μεταβολικών παραγόντων, όπως του συνενζύμου Q10, καθώς και του μηχανισμού γερανυλ-γερανυλίωσης των πρωτεϊνών. Οι πιθανοί μηχανισμοί της μυοπάθειας από στατίνες περιλαμβάνουν τη μείωση της διαθέσιμης χοληστερόλης στο σαρκείλημμα [16] ή τη διαταραχή της ακεραιότητας των Τ-σωληνίσκων [17], καθώς και τη μείωση των G-πρωτεϊνών και του συνενζύμου Q10 (Co Q10). Επίσης, οι στατίνες μπορεί να αυξήσουν την ενεργότητα των LDL υποδοχέων των μυϊκών κυττάρων, με αποτέλεσμα την αυξημένη πρόσληψη των πλούσιων σε τριγλυκερίδια πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL) και την εμφάνιση λιπώδους μυοπάθειας [18]. Επιπρόσθετα, μπορεί να εμφανισθεί διαταραχή του μεταβολισμού των στερολών στους μυς με αποτέλεσμα αυξημένη μυϊκή πρόσληψη φυτοστερολών, που πιθανά συμβάλλει στην εμφάνιση της μυοπάθειας [19]. Επίσης οι στατίνες μπορεί να προκαλέσουν μεταβολές των πρωτεϊνών της οδού των πρωτεασών, με αποτέλεσμα τη διαταραχή του καταβολισμού των πρωτεϊνών του μυοκυττάρου [20, 21]. Άλλοι μηχανισμοί που έχουν προταθεί περιλαμβάνουν την οφειλόμενη σε στατίνες μιτοχονδριακή δυσλειτουργία που οδηγεί σε απόπτωση των σκελετικών μυοκυττάρων και μυοπάθεια. Οι στατίνες μειώνουν την ενεργοποίηση πρωτεϊνών που προάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, όπως των πρωτεϊνών Rho, Ras και Rac-GTP [22]. Επίσης, αυξάνουν την απελευθέρωση του κυτοχρώματος C από τα μιτοχόνδρια, το οποίο διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην έναρξη της απόπτωσης [23]. Πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι τα επίπεδα του CoQ10 στον ορό (ενός συνενζύμου που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο μιτοχονδριακό μεταβολισμό) μειώνονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με στατίνες εξαιτίας του γεγονότος ότι το CoQ10 μεταφέρεται με τα LDL σωματίδια [24]. Ωστόσο, η επίδραση των στατινών στα επίπεδα του CoQ10 στους σκελετικούς μύες ποικίλει [24]. Αντιμετώπιση ασθενών με μυοπάθεια από στατίνες Σε ασθενείς που λαμβάνουν μια στατίνη και έχουν αυξημένα επίπεδα CK είναι σημαντικό να διερευνηθεί η πιθανότητα άλλων αιτίων αύξησης των μυϊκών ενζύμων, όπως η αυξημένη σωματική δραστηριότητα, η λήψη φαρμάκων ή άλλες καταστάσεις. Για την απόφαση συνέχισης της θεραπείας με στατίνες σε τέτοιους ασθενείς απαιτείται να σταθμισθούν οι κίνδυνοι από τη διακοπή της στατίνης με την πιθανότητα εμφάνισης ραβδομυόλυσης (Πίνακας 2). Σε ασθενείς με μη ανεκτά μυϊκά συμπτώματα πρέπει να διακόπτεται η χορήγηση στατίνης. Σε ήπια συμπτωματικούς ασθενείς στους οποίους τα κέρδη της θεραπείας υπερτερούν των άμεσων κινδύνων πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα της CK. Εάν τα επίπεδα της CK είναι μεγαλύτερα από 10 φορές της ΑΦΤ πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία με στατίνη. Σε ασθενείς με CK μεγαλύτερη από 5 αλλά μικρότερη από 10 φορές της ΑΦΤ, πρέπει να γίνεται έλεγχος της CK κάθε μήνα και να δίνονται σαφείς οδηγίες στον ασθενή για άμεση αναφορά κάθε επιδείνωσης των συμπτωμάτων. Σε ασθενείς με CK μικρότερη από 5 φορές της 3

6 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 4 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009 Πίνακας 2: Αλγόριθμος αντιμετώπισης μυαλγίας που συσχετίζεται με στατίνες I. Ασυμπτωματικοί ασθενείς Α. Δεν απαιτείται μέτρηση των επιπέδων της CK με εξαίρεση τους ασθενείς υψηλού κινδύνου Β. Επίπεδα CK: 1. CK <5x ΑΦΤ: δεν απαιτείται παρέμβαση 2. CK >5x αλλά <10x ΑΦΤ: περιοδικός έλεγχος της CK και παρακολούθηση για ενδεχόμενη εμφάνιση συμπτωμάτων 3. CK >10x ΑΦΤ: διακοπή της στατίνης ΙΙ. Συμπτωματικοί ασθενείς Α. Επανεκτίμηση σχέσης οφέλους-κέρδους από τη θεραπεία με στατίνες Β. Ανεκτή συμπτωματολογία 1. Αντιμετώπιση με βάση τα επίπεδα της CK, όπως αναφέρθηκε παραπάνω. 2. Αν το πρωτεύον σύμπτωμα είναι κράμπες μπορεί να χορηγηθεί αφέψημα που περιέχει κινίνη πριν τον ύπνο 3. Δοκιμή χορήγησης συμπληρώματος με συνένζυμο Q10 Γ. Μη ανεκτή συμπτωματολογία, διακοπή στατίνης 1. Ασθενείς με συνοδό οξεία νεφρική ανεπάρκεια ή CK > U/L α. Μετά την ανάρρωση, επαναπροσδιορίζουμε τη σχέση οφέλους-κινδύνου της θεραπείας με στατίνες β. Σκέψη για τη χορήγηση εναλλακτικής υπολιπιδαιμικής αγωγής 2. Υπόλοιποι ασθενείς μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων και την ελάττωση της CK σε φυσιολογικά επίπεδα: α. Χορήγηση χαμηλότερης δόσης της ίδιας στατίνης β. Χορήγηση άλλης στατίνης γ. Χορήγηση χαμηλότερης δόσης στατίνης με ή χωρίς εζετιμίμπη δ. Χορήγηση άλλης κατηγορίας υπολιπιδαιμικών φαρμάκων ε. Χορήγηση εναλλακτικού σχήματος αγωγής με στατίνη i. Ατορβαστατίνη (10-40 mg) 3 φορές την εβδομάδα ii. Ατορβαστατίνη 10 mg 2 φορές την εβδομάδα και εζετιμίμπη 10 mg/ημέρα iii. Ροσουβαστατίνη (2,5-10 mg) 2 με 3 φορές την εβδομάδα στ. Θεραπεία ώσεως (επανειλημμένη χορήγηση της στατίνης, με αντίστοιχες διακοπές της αγωγής, για χρονικό διάστημα μικρότερο από αυτό που απαιτείται για την εμφάνιση των συμπτωμάτων) ζ. Χορήγηση συμπληρώματος συνενζύμου Q10 η. LDL αφαίρεση σε επιλεγμένους ασθενείς ΑΦΤ πρέπει να παρακολουθείται ο ασθενής ανά τακτά χρονικά διαστήματα. Ασυμπτωματικοί ασθενείς με αυξημένα επίπεδα CK αντιμετωπίζονται με τον ίδιο τρόπο, όπως αναφέρθηκε παραπάνω με βάση τα επίπεδα της CK. Οι μυαλγίες από στατίνες υποχωρούν συνήθως μέσα σε 1-2 εβδομάδες, αν και τα συμπτώματα μπορεί να διαρκέσουν έως και 2 μήνες μετά τη διακοπή της στατίνης [2]. Σε περίπτωση επιμονής των συμπτωμάτων ή επιμονής των υψηλών επιπέδων της CK μετά από αυτό το χρονικό διάστημα πρέπει να διερευνηθεί η πιθανότητα άλλων νοσολογικών οντοτήτων, όπως ινομυαλγία, ρευματική πολυμυαλγία ή κάποια αδιάγνωστη μυοπάθεια. Αφού υποχωρήσουν τα συμπτώματα του ασθενή πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία με χαμηλή δόση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης. Ωστόσο, συχνά οι ασθενείς παρουσιάζουν παρόμοια συμπτώματα που εμφανίζονται σχετικά σύντομα μετά την επανέναρξη του φαρμάκου [11]. Μια εναλλακτική λύση είναι η χορήγηση χαμηλών δόσεων στατινών μαζί με εζετιμίμπη για να επιτευχθούν τα επιθυμητά επίπεδα της LDL-C. Ωστόσο, πολλοί ασθενείς με μυαλγία από στατίνες δεν μπορούν να ανεχθούν καμία στατίνη. Σε αυτές τις περιπτώσεις πρέπει να χορηγηθούν άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα ή να γίνει LDL αφαίρεση [25] εάν βεβαίως πληρούνται οι προϋποθέσεις για μια τέτοια θεραπεία. Άλλες εναλλακτικές δυνατότητες για την αντιμετώπιση των μυαλγιών από στατίνες περιλαμβάνουν την ανά δεύτερη ημέρα θεραπεία με ατορβαστατίνη [26] ή ροσουβαστατίνη [27], καθώς και τη χορήγηση ροσουβαστατίνης δυο φορές την εβδομάδα [28]. Σε ασθενείς που χρήζουν αγωγής με στατίνη αλλά εμφανίζουν επανειλημμένα συμπτώματα μυαλγιών μετά από μερικές εβδομάδες θεραπείας, μπορεί να χορηγηθεί στατίνη επανειλημμένα για χρονικό διάστημα μικρότερο από αυτό που απαιτείται για την εμφάνιση των συμπτωμάτων (θεραπεία ώσεως) με αντίστοιχες διακοπές αγωγής. Επιπλέον, ασθενείς με νυχτερινές κράμπες που οφείλονται σε στατίνες μπορεί να ωφεληθούν από τη λήψη αφεψήματος που περιέχει κινίνη. Η χορήγηση του CoQ10 για την αντιμετώπιση μυαλγιών από στατίνες παραμένει αμφιλεγόμενη, αν και αυτό το συνένζυμο φαίνεται ότι είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς με μιτοχονδριακές μυοπάθειες. Σε ασθενείς που δεν ανέχονται τη θεραπεία με στατίνες η χορήγηση CoQ mg/ημέρα φαίνεται ότι έχει ευνοϊκή επίδραση. Ωστόσο, δεν γνωρίζουμε εάν αυτό το όφελος είναι αποτέλεσμα του φαινομένου του εικονικού φαρμάκου ή πρόκειται για πραγματική ανταπόκριση των ασθενών με μιτοχονδριακά νοσήματα που επιδεινώθηκαν μετά τη λήψη στατίνης [24]. Συμπεράσματα Οι στατίνες είναι πολύ αποτελεσματικά φάρμακα για τη μείωση της LDL-C και των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η χρήση τους ορισμένες φορές περιορίζεται εξαιτίας συμπτωμάτων από τους σκελετικούς μύες που συχνά εμφανίζεται ως μυαλγία. Η παθοφυσιολογία του μηχανισμού πρόκλησης μυοπάθειας από στατίνες δεν είναι γνωστή και δεν υπάρχει ομοφωνία για τον τρόπο αντιμετώπισή της [29]. Ο χειρισμός της μυοπάθειας από στατίνες πρέπει να διαφοροποιείται ανάλογα με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων και το βαθμό αύξησης της CK. Η αγωγή με άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα ή/και η μη καθημερινή χορήγηση στατινών μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως εναλλακτικές λύσεις σε άτομα που εμφανίζουν μυαλγίες από στατίνη. 4

7 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 5 ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Βιβλιογραφία 1. Murphy SA, Cannon CP, Wiviott SD, et al., Effect of intensive lipid-lowering therapy on mortality after acute coronary syndrome (a patient-level analysis of the Aggrastat to Zocor and Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 trials). Am J Cardiol 2007; 100: Bruckert E, Hayem G, Dejager S, et al., Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients--the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19: Staffa JA, Chang J, and Green L, Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med 2002; 346: Kashani A, Phillips CO, Foody JM, et al., Risks associated with statin therapy: a systematic overview of randomized clinical trials. Circulation 2006; 114: Ballantyne CM, Corsini A, Davidson MH, et al., Risk for myopathy with statin therapy in high-risk patients. Arch Intern Med 2003; 163: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: Sewright KA, Clarkson PM, and Thompson PD, Statin myopathy: incidence, risk factors, and pathophysiology. Curr Atheroscler Rep 2007; 9: Pasternak RC, Smith SC, Jr., Bairey- Merz CN, et al., ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol 2002; 40: McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, et al., Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol 2006; 97: 89C-94C. 10.Sorokin AV, Duncan B, Panetta R, et al., Rhabdomyolysis associated with pomegranate juice consumption. Am J Cardiol 2006; 98: Thompson PD, Clarkson P, and Karas RH, Statin-associated myopathy. JAMA 2003; 289: Goosen TC, Bauman JN, Davis JA, et al., Atorvastatin glucuronidation is minimally and nonselectively inhibited by the fibrates gemfibrozil, fenofibrate, and fenofibric acid. Drug Metab Dispos 2007; 35: Prueksaritanont T, Tang C, Qiu Y, et al., Effects of fibrates on metabolism of statins in human hepatocytes. Drug Metab Dispos 2002; 30: Kyrklund C, Backman JT, Kivisto KT, et al., Plasma concentrations of active lovastatin acid are markedly increased by gemfibrozil but not by bezafibrate. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: Food and Drug Administration. Information for healthcare professionals: Simvastatin (marketed as Zocor and generics), ezetimibe/simvastatin (marketed as Vytorin), niacin extended-release/simvastatin (marketed as Simcor), used with amiodarone (Cordarone, Pacerone).( drug/infosheets/hcp/simvastatin_amio daronehcp.htm). 16. Sirvent P, Mercier J, and Lacampagne A, New insights into mechanisms of statin-associated myotoxicity. Curr Opin Pharmacol 2008; 8: Draeger A, Monastyrskaya K, Mohaupt M, et al., Statin therapy induces ultrastructural damage in skeletal muscle in patients without myalgia. J Pathol 2006; 210: Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, et al., Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med 2002; 137: Paiva H, Thelen KM, Van Coster R, et al., High-dose statins and skeletal muscle metabolism in humans: a randomized, controlled trial. Clin Pharmacol Ther 2005; 78: Urso ML, Scrimgeour AG, Chen YW, et al., Analysis of human skeletal muscle after 48 h immobilization reveals alterations in mrna and protein for extracellular matrix components. J Appl Physiol 2006; 101: Hanai J, Cao P, Tanksale P, et al., The muscle-specific ubiquitin ligase atrogin- 1/MAFbx mediates statin-induced muscle toxicity. J Clin Invest 2007; 117: Smogorzewski M, The myopathy of statins. J Ren Nutr 2005; 15: Dirks AJ and Jones KM, Statin-induced apoptosis and skeletal myopathy. Am J Physiol Cell Physiol 2006; 291: C Marcoff L and Thompson PD, The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review. J Am Coll Cardiol 2007; 49: Thompsen J and Thompson PD, A systematic review of LDL apheresis in the treatment of cardiovascular disease. Atherosclerosis 2006; 189: Juszczyk MA, Seip RL, and Thompson PD, Decreasing LDL cholesterol and medication cost with every-other-day statin therapy. Prev Cardiol 2005; 8: Backes JM, Venero CV, Gibson CA, et al., Effectiveness and tolerability of every-other-day rosuvastatin dosing in patients with prior statin intolerance. Ann Pharmacother 2008; 42: Gadarla M, Kearns AK, and Thompson PD, Efficacy of rosuvastatin (5 mg and 10 mg) twice a week in patients intolerant to daily statins. Am J Cardiol 2008; 101: Siddiqi SA and Thompson PD, How do you treat patients with myalgia who take statins? Curr Atheroscler Rep 2009; 11:

8 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 6 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009 Μύθοι και Αλήθειες στην Αντιμετώπιση των Δυσλιπιδαιμιών τα Σύγχρονα Δεδομένα, οι Διαφαινόμενες Προοπτικές Φλωρεντίν Ματίλντα, Επιστημονικός Συνεργάτης της Β' Παθολογικής Κλινικής Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων Μωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων Εισαγωγή Η δυσλιπιδαιμία αποτελεί ένα από τους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Έτσι, πολύ συχνά στην κλινική πράξη υπάρχει η ανάγκη χορήγησης υπολιπιδαιμικής θεραπείας. Ωστόσο, ορισμένοι μύθοι που αφορούν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της υπολιπιδαιμικής αγωγής επηρεάζουν την ορθολογική χρήση των φαρμάκων. Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η αποσαφήνιση ορισμένων συνήθων ανακριβειών που αφορούν τη χορήγηση της υπολιπιδαιμικής θεραπείας. Μακροχρόνια ασφάλεια της υπολιπιδαιμικής αγωγής Συχνά εκφράζεται ανησυχία για τη μακροχρόνια ασφάλεια της υπολιπιδαιμικής αγωγής, ιδιαίτερα στο ήπαρ και το μυοσκελετικό σύστημα. Πριν την έναρξη της θεραπείας με στατίνες πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα των τρανσαμινασών και σε περίπτωση ανεύρεσης παθολογικών τιμών να γίνεται περαιτέρω διερεύνηση. Αν κατά τη διάρκεια της θεραπείας εμφανισθεί αύξηση των τρανσαμινασών (ιδιαίτερα της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης) >3 φορές από τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές σε 2 διαφορετικές μετρήσεις πρέπει να διακοπεί η συγκεκριμένη αγωγή και να δοκιμασθούν άλλες στατίνες σε μικρές δόσεις που γίνονται καλύτερα ανεκτές από τον ασθενή. Στη σπάνια περίπτωση που όλες οι στατίνες οδηγούν σε αύξηση των τρανσαμινασών πρέπει να επιλέγονται εναλλακτικά υπολιπιδαιμικά φάρμακα (εζετιμίμπη, κολεσεβελάμη) με παράλληλη καλή παρακολούθηση του ασθενή. Η παρουσία λιπώδους διήθησης του ήπατος δεν αποτελεί αντένδειξη για τη χορήγηση υπολιπιδαιμικής αγωγής, εφόσον δεν συνυπάρχει τριπλάσια αύξηση των τρανσαμινασών. Αντίθετα, η θεραπεία με στατίνες μακροπρόθεσμα μπορεί να ελαττώσει τόσο τα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων, όσο και την ίδια τη λιπώδη διήθηση του ήπατος. Πρέπει επίσης να τονισθεί ότι η αύξηση των επιπέδων της γ- γλουταμυλ-τρανσφεράσης (γgt) δεν αποτελεί κριτήριο για την έναρξη ή τη διακοπή της χορήγησης στατινών. Η γgt είναι αυξημένη σε αρκετές παθολογικές καταστάσεις και συγκεκριμένα σε ασθενείς με λιπώδη διήθηση του ήπατος, αλκοολική ηπατοπάθεια ή χολόσταση. Πρέπει, ωστόσο, να υπογραμμισθεί ότι σε ασθενείς με χρόνια ενεργό ηπατική νόσο (χρόνια ιογενή ηπατίτιδα, αλκοολική ηπατοπάθεια κλπ) πρέπει να αποφεύγεται ή να γίνεται πολύ προσεκτικά η χορήγηση στατινών. Η εμφάνιση μυαλγιών και η αύξηση των επιπέδων της κινάσης της κρεατινίνης [creatine kinase (CK)] >10 φορές από τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές αποτελούν συνήθη αίτια διακοπής της θεραπείας με στατίνες. Σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες και εμφανίζουν αύξηση της CK πρέπει αρχικά να αποκλεισθούν τα υπόλοιπα αίτια αύξησης των μυϊκών ενζύμων και συγκεκριμένα η μυϊκή καταπόνηση, οι ιογενείς λοιμώξεις, οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές (π.χ. υποκαλιαιμία), ο υποθυρεοειδισμός, η κατανάλωση αλκοόλ ή η λήψη άλλων φαρμάκων. Επιπρόσθετα, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στις αλληλεπιδράσεις των στατινών με άλλα φάρμακα, ιδιαίτερα με τα κουμαρινικά αντιπηκτικά, τα μακρολίδια, τα αντιμυκητιασικά φάρμακα, τις φιμπράτες, την κυκλοσπορίνη, τη βεραπαμίλη και την αμιωδαρόνη. Ο συνδυασμός στατίνης/φιμπράτης πρέπει να αποφεύγεται σε ηλικιωμένα άτομα, καθώς και σε άτομα με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Εφόσον κριθεί απαραίτητη η ταυτόχρονη θεραπεία με στατίνη και φιμπράτη, πρέπει να επιλεγεί η φαινοφιμπράτη, διότι η συγχορήγηση στατίνης/γεμφιβροζίλης αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης ραβδομυόλυσης. Τέλος, απαιτείται προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης του αντιπηκτικού σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες. Συσχέτιση με νεοπλασίες Αν και η επίτευξη πολύ χαμηλών επιπέδων χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL) έχει συσχετισθεί με μεγάλη ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, έχει εκφρασθεί ανησυχία για το ενδεχόμενο αύξησης των νεοπλασιών από τη χορήγηση στατινών. Πρέπει να τονισθεί ότι τα πολύ χαμηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης αποτελούν συχνά δείκτη υποκείμενης νεοπλασίας και δεν ευθύνονται για την εμφάνιση νεοπλασιών. Δεδομένα από ανασκοπήσεις μελετών και μετα-αναλύσεις πολλών μελετών επιβεβαιώνουν ότι οι στατίνες δεν αυξάνουν την επίπτωση των νεοπλασιών. Αντίθετα, σε μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης οι λιπόφιλες στατίνες συσχετίσθηκαν με δοσοεξαρτώμενη μείωση της επίπτωσης των νεοπλασιών. Επιπρόσθετα, η χορήγηση υψηλών δόσεων στατίνης ή ο συνδυασμός στατίνης/εζετιμίμπης δεν επηρεάζει τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου. Συγκεκριμένα, η προσεκτική ανασκόπηση 3 μεγάλων μελετών συγχορήγησης σιμβαστατίνης/ εζετιμίμπης (SEAS, SHARP, IMPRO- VE) δεν επιβεβαίωσε τους φόβους ότι η χορήγηση εζετιμίμπης αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης νεοπλασιών. 6

9 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 7 ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Μικρότερη αποτελεσματικότητα των στατινών στην πρωτογενή πρόληψη Συχνά εκφράζεται η λανθασμένη αντίληψη ότι η αποτελεσματικότητα της υπολιπιδαιμικής θεραπείας στην πρωτογενή πρόληψη είναι μικρότερη σε σύγκριση με τη δευτερογενή πρόληψη. Σε μια μετα-ανάλυση 7 μελετών με ασθενείς πρωτογενούς πρόληψης και μέσο όρο παρακολούθησης 4,3 έτη η χορήγηση στατινών συσχετίσθηκε με μια κατά 29,2% (p<0,001) ελάττωση των μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων, κατά 14,4% (p=0,02) ελάττωση των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (ΑΕΕ), κατά 33,8% (p<0,001) ελάττωση των επεμβάσεων επαναγγείωσης και κατά 8% (p=0,01) ελάττωση της ολικής θνητότητας. Σε μια πιο πρόσφατη μετα-ανάλυση 20 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών πρωτογενούς πρόληψης με ασθενείς η χορήγηση στατινών συσχετίσθηκε με μείωση της θνητότητας κατά 7% (p=0,03), των οξέων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου κατά 23% (p=0,01) και των καρδιαγγειακών θανάτων και συμβαμάτων κατά 11% (p=0,01) και 15% (p=0,004), αντίστοιχα. Στις παραπάνω μετα-αναλύσεις δεν παρατηρήθηκε αύξηση των νεοπλασιών, της ραβδομυόλυσης ή των επιπέδων των μυικών και των ηπατικών ενζύμων. Με την αφορμή μιας πρόσφατα δημοσιευμένης μελέτης (JUPI- TER) τέθηκε το ερώτημα της αναγκαιότητας χορήγησης επιθετικής υπολιπιδαιμικής θεραπείας στην πρωτογενή πρόληψη. Στη μελέτη αυτή η χορήγηση επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής (ροσουβαστατίνη 20 mg) σε ασθενείς πρωτογενούς πρόληψης με χαμηλή LDL χοληστερόλη (<130 mg/dl) και υψηλά επίπεδα υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης [high-sensitivity C-reactive protein (hs-crp)] ( 2 mg/l), τα οποία υποδήλωναν την παρουσία υποκλινικής φλεγμονής, οδήγησε σε εντυπωσιακή ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Συγκεκριμένα, η μελέτη διακόπηκε πρόωρα σχεδόν μετά από 2 έτη εξαιτίας μιας κατά 44% (p<0,00001) ελάττωσης των εμφραγμάτων του μυοκαρδίου, των ΑΕΕ, των επεμβάσεων επαναγγείωσης και των καρδιαγγειακών θανάτων στην ομάδα που έλαβε ροσουβαστατίνη. Στη μελέτη JUPITER το όφελος ήταν πολύ μεγαλύτερο από το αναμενόμενο από την ελάττωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης, ένα εύρημα που αποδόθηκε στη σημαντική μείωση των επιπέδων της hs-crp στα άτομα που έλαβαν ροσουβαστατίνη. Αξιοσημείωτο είναι ότι μέσα σε 2 μόλις χρόνια παρατηρήθηκε μια κατά 20% (p=0,02) ελάττωση της θνητότητας από κάθε αίτιο, ενώ δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση της ροσουβαστατίνης. Πρέπει να τονισθεί, ωστόσο, ότι πολλοί από τους συμμετέχοντες της μελέτης είχαν 1 παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Ο ρόλος της hs-crp στην κλινική πράξη Το μεγαλύτερο ίσως δίλημμα που τέθηκε από τη μελέτη JUPITER είναι αν πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα επίπεδα της hs-crp στην αντιμετώπιση των ασθενών χωρίς εγκατεστημένη αγγειακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη. Μελέτες έδειξαν ότι η hs-crp αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για την εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων στις γυναίκες, καθώς και για την εμφάνιση εμφράγματος του μυοκαρδίου και ΑΕΕ σε υγιείς άνδρες. Ωστόσο, δεν έχει επιβεβαιωθεί από όλες τις μελέτες ο ρόλος της hs-crp ως ανεξάρτητου παράγοντα κινδύνου. Επιπρόσθετα, η μέτρηση της hs-crp γίνεται μόνο σε εξειδικευμένα εργαστήρια και δεν αποτελεί ακόμη εξέταση ρουτίνας. Επομένως, αναμένονται οι νεότερες κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας, οι οποίες πιθανά να διευκρινίσουν το ρόλο της hs-crp στην κλινική πράξη. Αποτελεσματικότητα της θεραπείας με στατίνες σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Αν και δεν μπορούν να αμφισβητηθούν τα πολλαπλά οφέλη από τη χορήγηση των στατινών, δεν έχει επιβεβαιωθεί από κλινικές μελέτες η ευνοϊκή επίδραση των στατινών σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Επομένως, η αντίληψη ότι η θεραπεία με στατίνες είναι ευεργετική για όλους τους ασθενείς είναι λανθασμένη. Ποια είναι η πιο δόκιμη επιλογή υπολιπιδαιμικής αγωγής για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων; Η ευνοϊκή επίδραση των στατινών είναι αποτέλεσμα τόσο της ελάττωσης των επιπέδων της LDL χοληστερόλης, όσο και των πλειοτροπικών τους δράσεων. Στην κλινική πράξη τίθεται συχνά το δίλημμα αν για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων είναι προτιμότερο να χορηγηθεί μια στατίνη στη μέγιστη δόση που γίνεται καλά ανεκτή ή να συνδυασθεί μια στατίνη με κάποιο άλλο υπολιπιδαιμικό φάρμακο. Ο συνδυασμός φαρμάκων αποτελεί μια δόκιμη θεραπευτική επιλογή, δεδομένου ότι η εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών από τη χορήγηση στατινών είναι δοσοεξαρτώμενη, ενώ η αύξηση της δόσης μιας στατίνης οδηγεί σε μια μόνο κατά 6% περαιτέρω ελάττωση της LDL χοληστερόλης. Ωστόσο, η χορήγηση άλλων υπολιπιδαιμικών φαρμάκων δεν έχει συσχετισθεί με ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων ή με παράταση της επιβίωσης στις κλινικές μελέτες. Τα φάρμακα εκτός των στατινών που οδηγούν σε ελάττωση της συγκέντρωσης της LDL χοληστερόλης είναι η εζετιμίμπη, η οποία παρεμποδίζει την απορρόφηση της χοληστερόλης από το έντερο, και η κολεσεβελάμη, η νεότερη ρητίνη δέσμευσης χολικών οξέων. Ο συνδυασμός μιας στατίνης με εζετιμίμπη ή κολεσεβελάμη αποτελεί δόκιμη θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς στους οποίους δεν επιτυγχάνονται οι στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής με τη χορήγηση στατινών, καθώς και σε ασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν να ανεχθούν τις υψηλότερες δόσεις των στατινών. Επιπρόσθετα, η μονοθεραπεία με εζετιμίμπη ή κολεσεβελάμη ή ο συνδυασμός τους αποτελούν τις μοναδικές εναλλακτικές λύσεις για την ελάττωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη θεραπεία με στατίνες. Για παράδειγμα, έχουμε ένα ασθενή 52 ετών με >2 παράγον- 7

10 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 8 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ τες κινδύνου ο οποίος δεν ανέχεται τη θεραπεία με στατίνη και εμφανίζει επίπεδα LDL χοληστερόλης 160 mg/dl. Η χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg/ημέρα) ή κολεσεβελάμης (3,75 g/ημέρα) σε συνδυασμό με την υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση μπορούν να οδηγήσουν στην επίτευξη του θεραπευτικού στόχου (LDL χοληστερόλη <130 mg/dl). Συμπερασματικά, οι στατίνες αποτελούν τα φάρμακα πρώτης επιλογής, εφόσον είναι τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα στις δόσεις που γίνονται καλά ανεκτές. Ο συνδυασμός μιας στατίνης με εζετιμίμπη ή κολεσεβαλάμη είναι δόκιμος για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων όσον αφορά την LDL χοληστερόλη. Στην κλινική πράξη η αντιμετώπιση κάθε ασθενή πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων, τη συμμόρφωση των ασθενών και το κόστος κάθε θεραπευτικής αγωγής. Υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος Η επίπτωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων παραμένει αυξημένη σε άτομα υψηλού κινδύνου παρά τη χορήγηση επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής και την ελάττωση της LDL χοληστερόλης σε επίπεδα <100 ή ακόμα και <70 mg/dl. Ο υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος συσχετίζεται με την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου εκτός από την υπερλιπιδαιμία, (π.χ. αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα, σπλαγχνική παχυσαρκία), καθώς και με συνυπάρχουσες διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων [υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων, χαμηλά επίπεδα χοληστερόλης των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL)]. Μετά την επίτευξη του βασικού στόχου της υπολιπιδαιμικής αγωγής (επίπεδα LDL χοληστερόλης) πρέπει να βελτιωθεί και το υπόλοιπο λιπιδαιμικό προφίλ. Η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται από το λιπιδαιμικό προφίλ. Για την ελάττωση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων χορηγείται συνήθως μια φιμπράτη. Στη μελέτη SAFARI ο συνδυασμός σιμβαστατίνης (20 mg/ημέρα) με φαινοφιμπράτη (160 mg/ημέρα) συσχετίσθηκε με μεγαλύτερη ελάττωση της LDL χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων και της χοληστερόλης των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, καθώς και με μεγαλύτερη αύξηση της HDL χοληστερόλης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Η τρέχουσα μελέτη ACCORD αναμένεται να δώσει περισσότερες πληροφορίες για την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την επίδραση στα καρδιαγγειακά συμβάματα του συνδυασμού φαινοφιμπράτης/ στατίνης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Αποτελεσματικό θεραπευτικό σχήμα για την ελάττωση των τριγλυκεριδίων αποτελεί επίσης ο συνδυασμός μιας στατίνης με ω-3 λιπαρά οξέα. Ο συνδυασμός αυτός έχει συσχετισθεί με σημαντική ελάττωση των τριγλυκεριδίων, της απολιποπρωτεΐνης Β και της non- HDL χοληστερόλης (ολική-hdl χοληστερόλη), καθώς και με αύξηση της HDL χοληστερόλης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με στατίνη. Αξιοσημείωτα είναι τα αποτελέσματα της μελέτης JELIS, στην οποία η συγχορήγηση στατίνης με ω-3 λιπαρά οξέα σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία οδήγησε σε μια 19% (p=0,011) ελάττωση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με στατίνη. Οι σύγχρονες ενδείξεις χορήγησης των ω-3 λιπαρών οξέων είναι το έμφραγμα του μυοκαρδίου (σε δόση 1 gr/ημέρα) και η υπερτριγλυκεριδαιμία (σε δόση 2-4 gr/ημέρα). Ένα υπολιπιδαιμικό φάρμακο με ευνοϊκή επίδραση σε όλες τις παραμέτρους του λιπιδαιμικού προφίλ είναι η νιασίνη (νικοτινικό οξύ). Συγκεκριμένα, η χορήγηση νιασίνης έχει συσχετισθεί με αύξηση της HDL χοληστερόλης κατά 5-35% και με ελάττωση της LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων κατά 5-25% και 20-50%, αντίστοιχα. Επιπρόσθετα, η νιασίνη ελαττώνει τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης (α), η οποία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Ο συνδυασμός του νικοτινικού οξέος με μια στατίνη οδηγεί σε μεγαλύτερες και δοσοεξαρτώμενες μεταβολές στις λιπιδαιμικές παραμέτρους σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με στατίνη. Αξίζει να τονισθεί ότι το νικοτινικό οξύ είναι το μοναδικό φάρμακο εκτός των στατινών που έχει συσχετισθεί με ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και της ολικής θνητότητας. Ωστόσο, μέχρι πρόσφατα η χορήγηση νιασίνης στην κλινική πράξη ήταν περιορισμένη, εξαιτίας των ανεπιθύμητων ενεργειών της και ιδιαίτερα των εξάψεων. Οι εξάψεις, οι οποίες οφείλονται κυρίως στην απελευθέρωση της προσταγλανδίνης D2, φαίνεται ότι υποχωρούν με την ταυτόχρονη χορήγηση ενός αναστολέα του υποδοχέα των προσταγλανδινών (laropiprant). Έτσι, ένα νέο σκεύασμα (νικοτινικό οξύ/laropiprant) με εξίσου ευεργετικές επιδράσεις στο λιπιδαιμικό προφίλ και λιγότερες παρενέργειες θα βοηθήσει στην καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία. Το σκεύασμα αυτό έχει ήδη πάρει έγκριση από την Ευρωπαϊκή Ένωση για την αντιμετώπιση της μικτής δυσλιπιδαιμίας και της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας σε συνδυασμό με στατίνες ή σε μονοθεραπεία σε ασθενείς που δεν ανέχονται τη θεραπεία με στατίνες. Ο ρόλος των φιμπρατών στην κλινική πράξη Η χορήγηση των φιμπρατών έχει συσχετισθεί με σημαντική ελάττωση των τριγλυκεριδίων και αύξηση της HDL χοληστερόλης. Ωστόσο, δεν είναι σαφές αν οι φιμπράτες αποτελούν τα φάρμακα εκλογής για την αντιμετώπιση της αθηρογόνου δυσλιπιδαμίας (υψηλά τριγλυκερίδια, χαμηλή HDL χοληστερόλη). Μια μεγάλη μελέτη που σχεδιάσθηκε για να απαντήσει σε αυτό το ερώτημα, η μελέτη FIELD, συνέκρινε την επίδραση της φαινοφιμπράτης έναντι του εικονικού φαρμάκου στην ελάττωση των στεφανιαίων συμβαμάτων σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, ασθενείς δηλαδή υψηλού κινδύνου που τυπικά εμφανίζουν αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία. Αν και δεν παρατηρήθηκε σημαντική ελάττωση των στεφανιαίων συμβαμάτων με την ενεργό θεραπεία (-11%, p=0,16), η χορήγηση φαινοφιμπράτης συσχετίσθηκε με μείωση των μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου (-24%, p=0,01) και των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (- 11%, p=0,035), ένα εύρημα που έως ένα βαθμό αποδίδεται στην ελάττωση των επεμβάσεων στεφανιαίας επαναγγείωσης (-21%, p=0,003) και της εμφάνισης στηθάγχης (-18%, p=0,04). Επιπρόσθετα, παρατηρήθηκε σημαντική

11 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 9 ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ βελτίωση των μικροαγγειακών επιπλοκών και συγκεκριμένα ελάττωση των ακρωτηριασμών των κάτω άκρων (-38%, p=0,011), των επεμβάσεων laser για αμφιβληστροειδοπάθεια (-30%, p=0,0003) και της αλβουμινουρίας (-15%, p=0,002) στην ομάδα που έλαβε φαινοφιμπράτη. Ωστόσο, μεγάλος αριθμός ασθενών και στις 2 ομάδες έπαιρνε ταυτόχρονα θεραπεία με στατίνη, η οποία πιθανά επηρέασε τα αποτελέσματα της μελέτης. Οι στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής Τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης αποτελούν τον κύριο στόχο της υπολιπιδαιμικής αγωγής. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν την επίτευξη επιπρόσθετων στόχων (π.χ. μείωση της non-hdl χοληστερόλης και της απολιποπρωτεΐνης Β) για την ελάττωση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου, αφού επιτευχθεί ο κύριος στόχος της αγωγής. Το όφελος που αναμένεται από την αντιμετώπιση αυτών των δευτερευόντων στόχων στηρίζεται σε δεδομένα που υποστηρίζουν ότι αυτές οι παράμετροι του μεταβολισμού των λιπιδίων αποτελούν προγνωστικούς παράγοντες για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου. Επιθετική υπολιπιδαιμική αγωγή σε άτομα υψηλού κινδύνου Όπως ήδη αναφέρθηκε, η μελέτη JUPITER από μόνη της δεν μπορεί να υποστηρίξει την αναγκαιότητα χορήγησης επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής σε άτομα που δεν διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Ωστόσο, υπάρχουν αναμφισβήτητα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα της επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής σε άτομα υψηλού κινδύνου. Σύμφωνα με μια πρόσφατη μετα-ανάλυση 14 μελετών σε διαβητικούς ασθενείς η χορήγηση στατινών συσχετίσθηκε με σημαντική ελάττωση της ολικής θνητότητας (-9%/mmol/L ελάττωσης της LDL χοληστερόλης, p=0,02), της αγγειακής θνητότητας (-13%, p=0,008), των αγγειακών συμβαμάτων (-21%/mmol/L ελάττωσης της LDL χοληστερόλης, p<0,0001), των ΑΕΕ (-21%, p=0,0002), των οξέων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και των στεφανιαίων θανάτων (-22%, p<0,0001) και των επεμβάσεων επαναγγείωσης (-25%, p<0,0001). Σε μια μετα-ανάλυση 42 μελετών με ασθενείς η χορήγηση στατινών συσχετίσθηκε με ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης ΑΕΕ κατά 16%, της θνητότητας κατά 12% και των θρομβωτικών ΑΕΕ κατά 19%, χωρίς να αυξηθεί ο κίνδυνος εμφάνισης αιμορραγικών ΑΕΕ. Επιπρόσθετα, στη μελέτη Treat to New Target (TNT) η μείωση της LDL χοληστερόλης σε επίπεδα <100 mg/dl μετά από χορήγηση υψηλής δόσης ατορβαστατίνης οδήγησε σε περαιτέρω ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Αξιοσημείωτο είναι ότι τα ευεργετικά αυτά αποτελέσματα αφορούσαν όλες τις υποομάδες ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη (ηλικιωμένοι, γυναίκες, διαβητικά άτομα, άτομα με μεταβολικό σύνδρομο, ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, ασθενείς με αορτοστεφανιαία παράκαμψη με μόσχευμα). Συμπεράσματα Η επιθετική υπολιπιδαιμική θεραπεία με στατίνες είναι απαραίτητη σε άτομα υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου, τόσο στην πρωτογενή, όσο και στη δευτερογενή πρόληψη. Ο συνδυασμός υπολιπιδαιμικών φαρμάκων συνιστάται για την επίτευξη των στόχων της υπολιπιδαιμικής αγωγής και την ελάττωση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου. Βιβλιογραφία 1. Peto R, Emberson J, Landray M, Baigent C, Collins R, Clare R et al. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 2008; 359: Mills EJ, Rachlis B, Wu P, Devereaux PJ, Arora P, Perri D. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments: a network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008; 52: Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Jr., Kastelein JJ et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Bohm M, Cleland JG, Cornel JH et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007; 357: Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, Battisti WP, Brady WE, Palmisano J. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial). Am J Cardiol 2005; 95: Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007; 369: Ballantyne CM, Davidson MH, McKenney J, Keller LH, Bajorunas DR, Karas RH. Comparison of the safety and efficacy of a combination tablet of niacin extended release and simvastatin vs simvastatin monotherapy in patients with increased non-hdl cholesterol (from the SEACOAST I study). Am J Cardiol 2008; 101: Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371: O'Regan C, Wu P, Arora P, Perri D, Mills EJ. Statin therapy in stroke prevention: a meta-analysis involving 121,000 patients. Am J Med 2008; 121: LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352:

12 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 10 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009 Πρόληψη και Αντιμετώπιση του Προδιαβήτη Λ. Χριστογιάννης, Επιστημονικός Συνεργάτης του Ιατρείου Λιπιδίων Μωυσής Ελισάφ, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Κριτήρια για τη διάγνωση του προδιαβήτη Ως προδιαβήτης ορίζεται η διαταραχή της ομοιοστασίας της γλυκόζης που χαρακτηρίζεται από μειωμένη έκκριση ινσουλίνης ή αντίσταση των περιφερικών ιστών στη δράση της. Η Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία (ADA) έχει καθορίσει τα κριτήρια για τη διάγνωση του προδιαβήτη, τα οποία φαίνονται στον Πίνακα 1[1]. Επίπτωση του προδιαβήτη Η επίπτωση του προδιαβήτη αυξάνεται με αλματώδη ρυθμό. Σε όλο τον κόσμο οι ασθενείς που εμφανίζουν προδιαβήτη υπολογίσθηκαν σε 314 εκατομμύρια το 2003, ενώ μέχρι το 2025 αναμένεται να φθάσουν τα 472 εκατομμύρια (το 9% του ενήλικα πληθυσμού). Η επίπτωση του προδιαβήτη ποικίλει στις διάφορες περιοχές του πλανήτη και ανέρχεται στο 13,2% στη ΝΑ Ασία, στο 10,5% στην Ευρώπη και στο 5,7% στο Δυτικό Ειρηνικό Ωκεανό[2]. Προδιαθεσικοί παράγοντες Οι προδιαθεσικοί παράγοντες για την εμφάνιση προδιαβήτη είναι το οικογενειακό ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) τύπου 2 [3], το αυξημένο σωματικό βάρος [4], η ηλικία άνω των 45 ετών [5], η υπέρταση, συγκεκριμένες εθνικές ομάδες, όπως οι αφροαμερικάνοι, οι ασιάτες και οι κάτοικοι των νησιών του Ειρηνικού Ωκεανού[6], η αυξημένη περίμετρος της μέσης [7], το ιστορικό εμφάνισης ΣΔ στην κύηση ή η γέννηση ενός παιδιού με αυξημένο σωματικό βάρος [8], καθώς και η καθιστική ζωή [9]. Διάγνωση του προδιαβήτη Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, η διάγνωση του προδιαβήτη βασίζεται στη μέτρηση των επιπέδων της γλυκόζης πλάσματος νηστείας και στη μέτρηση των επιπέδων της γλυκόζης στο πλάσμα 2 ώρες μετά τη χορήγηση από του στόματος 75 gr γλυκόζης. Η μέτρηση μόνο της γλυκόζης πλάσματος νηστείας αδυνατεί να διαγνώσει το 30% των ασθενών με ΣΔ τύπου 2, οι οποίοι εμφανίζουν 2h PPBG 200mg/dl, ενώ ταυτόχρονα τα επίπεδα της FPG είναι <126 mg/dl [10-12]. Στη μελέτη Rancho Bernardo cohort, στο 70% των γυναικών και στο 48% των ανδρών ηλικίας ετών, η διάγνωση του ΣΔ τύπου 2 βασίσθηκε μόνο στην εύρεση τιμής 2h PPBG 200mg/dl [13]. Στη μελέτη DPP το 87% των περιστατικών νεοεμφανιζόμενου ΣΔ τύπου 2 διαγνώσθηκε μόνο με βάση την αυξημένη τιμή της 2h PPBG, σε αντίθεση με το 34% που διαγνώσθηκε με βάση μόνο τις μετρήσεις της γλυκόζης πλάσματος νηστείας [14]. Είναι λοιπόν σημαντική η μέτρηση των επιπέδων της 2h PPBG σε άτομα με IFG προκειμένου να διαγνωσθεί αν πρόκειται για προδιαβήτη ή για αδιάγνωστο ΣΔ τύπου 2. Η διάγνωση επηρεάζει την πρόγνωση των ασθενών, αφού οι ασθενείς με IFG και IGT έχουν διπλάσιο κίνδυνο να εκδηλώσουν Πίνακας 1 ADA Guidelines, 2009 FBG (mg/dl) 2h PPBG (mg/dl) Νορμογλυκαιμία <100 και <140 Προδιαβήτης (IFG) και / ή (IGT) Σακχαρώδης Διαβήτης 126 και / ή 200 ADA: Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία, FBG: γλυκόζη πλάσματος νηστείας, 2h PPBG: γλυκόζη πλάσματος 2 ώρες μετά από δοκιμασία φόρτισης με 75gr γλυκόζης, IFG: διαταραχή γλυκόζης νηστείας, IGT,\: διαταραχή ανοχής γλυκόζης ΣΔ τύπου 2 σε σύγκριση με τους ασθενείς που έχουν μόνο IFG ή IGT [15, 16]. Κίνδυνοι που συσχετίζονται με τον προδιαβήτη Υπάρχει μια βαθμιαία αύξηση της θνητότητας που συσχετίζεται με τη διαταραχή της ομοιοστασίας της γλυκόζης, η οποία κυμαίνεται από μια κατά 40% αύξηση του κινδύνου σε ασθενείς με διαταραχή ανοχής στη γλυκόζης (IGT) έως αύξηση του κινδύνου κατά 110% σε ασθενείς με εγκατεστημένο ΣΔ. Η αύξηση αυτή είναι ανεξάρτητη από την παρουσία άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου [17]. Τα άτομα με προδιαβήτη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν ΣΔ τύπου 2 σε σύγκριση με τα νορμογλυκαιμικά άτομα. Ο κίνδυνος της εμφάνισης ΣΔ τύπου 2 εξαρτάται από το βαθμό της υποκείμενης αντίστασης στην ινσουλίνη και την ανεπάρκεια έκκρισης της ινσουλίνης, καθώς και από την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου για την εκδήλωση ΣΔ τύπου 2 (ηλικία, οικογενειακό ιστορικό ΣΔ τύπου 2, παχυσαρκία, ιστορικό ΣΔ στην κύηση, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών). Ο κίνδυνος κατά έτος για την εμφάνιση ΣΔ τύπου 2 σε ένα νορμογλυκαιμικό άτομο είναι 0,7%, ενώ είναι 5-10% σε άτομα με IFG ή IGT [15, 18]. Αντιμετώπιση του προδιαβήτη Η πρόληψη και η αντιμετώπιση του προδιαβήτη μπορεί να επιτευχθεί με την τροποποίηση του τρόπου ζωής, καθώς και με τη χρησιμοποίηση φαρμακευτικών σκευασμάτων (Πίνακας 2). Αλλαγή του τρόπου ζωής Η καθιστική ζωή είναι ένας τροποποιήσιμος παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση προδιαβήτη. Τόσο η αερόβια, όσο και η αναερόβια άσκηση μειώνουν τον κίν- 10

13 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 11 ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Πίνακας 2 Μείωση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης διαβήτη με διαφορετικές θεραπευτικές προσεγγίσεις Εφαρμοσθείσα αγωγή Μελέτη Αριθμός ασθενών Σχεδιασμός της μελέτης Μείωση RR (%) Βιβλιογραφική αναφορά Υγιεινοδιαιτητική αγωγή Malmo feasibility 222 Δίαιτα vs. placebo 50 [20] Da Quing 577 Δίαιτα + άσκηση vs. placebo 39 [21] Finnish 522 Δίαιτα + άσκηση vs. placebo 58 [22] Απώλεια βάρους Nurse s health [23] Φαρμακευτική αγωγή Μετφορμίνη DPP 3234 vs. placebo 31 [24] Ακαρβόζη STOP-NIDDM 682 vs. placebo 25 [25] Θειαζολιδινεδιόνη TRIPOD 266 Τρογλιταζόνη vs. placebo 55 [26] PIPOD 86 Πιογλιταζόνη vs. placebo 62 [27] DREAM 5269 Ροσιγλιταζόνη vs. placebo 51 [28] Α-ΜΕΑ και ΑΤΙΙ CAPPP Καπτοπρίλη vs. θειαζίδη, 14 [29] β1 αποκλειστής LIFE 9193 Λοσαρτάνη vs. Ατενολόλη 25 [30] SCOPE 4964 Καντεσαρτάνη vs. placebo 25 [31] VALUE Βαλσαρτάνη vs. Αμλοδιπίνη 23 [32] ALLHAT Λισινοπρίλη και Αμλοδιπίνη vs. 30 [33] χλωροθαλιδόνη Φαρμακευτικοί XENDOS 3305 Ορλιστάτη vs. placebo [34] παράγοντες κατά της παχυσαρκίας Βαριατρική χειρουργική SOS [35] RR, σχετικός κίνδυνος; Α-ΜΕΑ, Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης; ATII, αποκλειστές των ΑΤ1 υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ; PIPOD, Pioglitazone In Prevention Of Diabetes; CAPPP, Captopril Prevention Project; LIFE, Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study; SCOPE, Study on Cognition and Prognosis in the Elderly; DREAM, Diabetes Reduction Approaches with ramipril and rosiglitazone Medications; VALUE, Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation; ALLHAT, Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial; SOS, Swedish Obese Subjects; XENDOS, XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects. δυνο εμφάνισης ΣΔ τύπου 2. Σε μία μεγάλη προοπτική μελέτη η αύξηση της κατανάλωσης ενέργειας με σωματική άσκηση κατά 500 kcal/εβδομάδα συσχετίσθηκε με μία μείωση του κινδύνου εμφάνισης ΣΔ τύπου 2 κατά 6%. Αυτό το όφελος παρατηρήθηκε κυρίως σε ομάδες πληθυσμού με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ τύπου 2, όπως είναι τα άτομα με αυξημένο δείκτη μάζας σώματος [19]. Στη μελέτη Malmo feasibility 181 ασθενείς με IGT ακολούθησαν υγιεινοδιαιτητική αγωγή για μια περίοδο 5 ετών. Μετά την ολοκλήρωση της μελέτης, η δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη έγινε φυσιολογική σε ένα ποσοστό >50%, ενώ μόνο το 10.6% των ασθενών ανέπτυξε ΣΔ τύπου 2 [20]. Στη μελέτη Finnish Diabetes Prevention Study ασθενείς με IGT και μέση τιμή δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) 31kg/m2 τυχαιοποιήθηκαν στην υιοθέτηση εντατικο - ποιημένων υγιεινοδιαιτητικών οδηγιών και σε τακτική παρακο- λούθηση για την επίτευξη απώλειας σωματικού βάρους και την αύξηση της σωματικής άσκησης (ομάδα παρέμβασης), ή στην υιοθέτηση μιας απλής παρακολούθησης και στην παροχή βασικών κανόνων υγιεινοδιαιτητικής αγωγής (ομάδα ελέγχου). Μόνο το 9% των ασθενών της ομάδας παρέμβασης εμφάνισε ΣΔ τύπου 2 σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου στην οποία το αντίστοιχο ποσοστό ήταν 20% (p=0,0001) [22]. Απώλεια σωματικού βάρους Έχει αποδειχθεί ότι η απώλεια σωματικού βάρους καθυστερεί την εμφάνιση ΣΔ τύπου 2 σε υπέρβαρους ασθενείς. Στη μελέτη Nurse s Health Study μελετήθηκε η συσχέτιση της αύξησης του σωματικού βάρους με τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ σε νοσηλεύτριες ηλικίας ετών. Ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ μειώθηκε κατά 50% σε γυναίκες που έχασαν 5 kg σωματικού βάρους σε ένα χρονικό διάστημα 10 ετών. Επιπρόσθετα, γυναίκες στις οποίες το σωματικό βάρος αυξήθηκε κατά kg ή kg είχαν αυξημένο σχετικό κίνδυνο για την εμφάνιση ΣΔ κατά 1.9 και 2.7 φορές αντίστοιχα [23]. Φαρμακευτική αγωγή Υπάρχουν αρκετές ενδείξεις όσον αφορά την ευεργετική επίδραση ορισμένων κατηγοριών φαρμάκων στην πρόληψη του προδιαβήτη και στην καθυστέρηση της εμφάνισης ΣΔ τύπου 2. Μετφορμίνη Στη μελέτη DPP 3234 ασθενείς με προδιαβήτη τυχαιοποιήθηκαν σε 3 ομάδες. Οι ασθενείς της πρώτης ομάδα έλαβαν μετφορμίνη (850 mg x2 ημερησίως), οι ασθενείς της δεύτερης ομάδας ακολούθησαν υγιεινοδιαιτητική αγωγή με στόχο απώλεια σωματικού βάρους κατά 7% και σωματική άσκηση τουλάχιστον για 150 λε-πτά την εβδομάδα, ενώ οι ασθενείς της τρίτης ομάδας δεν έλαβαν σαφείς 11

14 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 12 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009 Πίνακας 3. Κριτήρια ελέγχου για τη διάγνωση του προδιαβήτη και του ΣΔ τύπου 2 σε ασυμπτωματικά ενήλικα άτομα 1. Ο έλεγχος πρέπει να πραγματοποιείται σε όλα τα ενήλικα άτομα που είναι υπέρβαρα (BMI> 25 kg/m 2 ) και έχουν τουλάχιστον ένα παράγοντα κινδύνου από τους παρακάτω: Καθιστική ζωή Συγγενή 1ου βαθμού με ΣΔ τύπου 2 Γυναίκες που έχουν γεννήσει παιδί με αυξημένο σωματικό βάρος (>4kg) ή έχουν διαγνωσθεί με ΣΔ στην κύηση Αρτηριακή υπέρταση (ΑΠ> 140/90 mmhg ή αρτηριακή υπέρταση υπό αγωγή) HDL CHOL<35mg/dl και/ή τριγλυκερίδια >250 mg/dl Γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών IFG ή IGT σε προηγούμενο έλεγχο Κλινικές καταστάσεις που συσχετίζονται με αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης (παχυσαρκία, acanthosis nigricans) Ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου 2. Αν απουσιάζουν τα παραπάνω κριτήρια ο έλεγχος για τη διάγνωση του προδιαβήτη και του ΣΔ τύπου 2 πρέπει να πραγματοποιείται στην ηλικία των 45 ετών 3. Αν τα αποτελέσματα του ελέγχου είναι φυσιολογικά, ο έλεγχος πρέπει να επαναλαμβάνεται τουλάχιστον κάθε 3 χρόνια οδηγίες (ομάδα ελέγχου). Μετά από μια περίοδο παρακολούθησης 2.8 ετών, το ποσοστό των ασθενών της πρώτης και της δεύτερης ομάδας που εμφάνισαν ΣΔ τύπου 2 μειώθηκε κατά 31% και 58% αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου [24]. Ακαρβόζη Η μελέτη STOP-NIDDM έδειξε ότι η ακαρβόζη ενδέχεται να μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ τύπου 2 και να αυξάνει το ποσοστό της μετάπτωσης του προδιαβήτη σε φυσιολογική ανοχή γλυκόζης. Ωστόσο απαιτούνται περισσότερες μελέτες για να τεκμηριώσουν αυτές τις ενδείξεις [25]. Θειαζολιδινεδιόνες (γλιταζόνες) Στη μελέτη TRIPOD γυναίκες με ιστορικό ΣΔ της κύησης τυχαιοποιήθηκαν σε τρογλιταζόνη ή σε Πίνακας 4. Αντιμετώπιση ασθενών με προδιαβήτη. εικονικό φάρμακο. Μετά από 30 μήνες η επίπτωση ανά έτος του ΣΔ ήταν 5.4% και 12.1% αντίστοιχα [26]. Στη μελέτη PIPOD συμμετείχαν γυναίκες με ιστορικό ΣΔ της κύησης οι οποίες έλαβαν πιογλιταζόνη. Μετά από 3 χρόνια η επίπτωση ανά έτος του ΣΔ τύπου 2 ήταν μόνο 4.6% [27]. Στη μελέτη DREAM 5269 ασθενείς με προδιαβήτη τυχαιοποιήθηκαν σε ροσιγλιταζόνη (8 mg εφάπαξ ημερησίως) ή σε εικονικό φάρμακο. Μετά από 3 χρόνια το 11,6% των ασθενών που έλαβε ροσιγλιταζόνη εμφάνισε ΣΔ τύπου 2, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήταν 26% (p<0.0001). Το ποσοστό των ασθενών που έγιναν νορμογλυκαιμικοί ήταν 50,5% στην ομάδα των ασθενών που έλαβε ροσιγλιταζόνη και 30,3% στην ομάδα των ασθενών που έλαβε εικονικό Ασθενείς με IFG ή IGT πρέπει να ακολουθούν υγιεινοδιαιτητική αγωγή με στόχο απώλεια του σωματικού βάρους κατά 5-10% και αύξηση της σωματικής δραστηριότητας (μέτριας έντασης σωματική άσκηση,π.χ. περπάτημα, διάρκειας τουλάχιστον 150 λεπτών την εβδομάδα). Οι ασθενείς πρέπει να βρίσκονται υπό ιατρική παρακολούθηση. Επιπρόσθετα της υγιεινοδιαιτητικής αγωγής πρέπει να χορηγείται μετφορμίνη σε ασθενείς πολύ υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση ΣΔ τύπου 2(ασθενείς με IFG και IGT, με παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου, όπως γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη >6%, αρτηριακή υπέρταση, χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης, υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων ή οικογενειακό ιστορικό ΣΔ τύπου 2 σε συγγενή 1 ου βαθμού) και σε υπέρβαρους ασθενείς ηλικίας <60 ετών. Ασθενείς με προδιαβήτη πρέπει να υποβάλλονται ετησίως σε εργαστηριακό έλεγχο για τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ τύπου 2. φάρμακο (p<0.0001) [28]. Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και αποκλειστές των ΑΤ1 υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ Στη μελέτη Captopril Prevention Project η καπτοπρίλη μείωσε το σχετικό κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ κατά 14% (p=0,04) [29]. Στη μελέτη LIFE η χορήγηση λοσαρτάνης συσχετίσθηκε με μία κατά 25% (p<0,001) μικρότερη επίπτωση νεοεμφανιζόμενου ΣΔ σε σύγκριση με τη χορήγηση ατενολόλης σε υπερτασικούς ασθενείς με υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας [30]. Στη μελέτη Study on Cognition and Prognosis in the Elderly υπερτασικοί ασθενείς που έλαβαν καντεσαρτάνη εμφάνισαν μια μείωση κατά 25% της επίπτωσης ΣΔ τύπου 2 σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [31]. Η μελέτη Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation έδειξε ότι η χορήγηση βαλσαρτάνης μειώνει κατά 23% τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ τύπου 2 σε σύγκριση με τη χορήγηση αμλοδιπίνης [32]. Στη μελέτη Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), σε μη διαβητικούς ασθενείς που έλαβαν τον αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης λισινοπρίλη παρατηρήθηκε μια περαιτέρω μείωση της επίπτωσης του ΣΔ τύπου 2 κατά 30% μετά από μια περίοδο 4.9 ετών σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν χλωροθαλιδόνη [33]. Φαρμακευτικοί παράγοντες κατά της παχυσαρκίας Στη μελέτη Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects 3305 παχύσαρκοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ορλιστάτη ή εικονικό φάρμακο. Μετά από 4 χρόνια παρακολούθησης η χορήγηση της ορλιστάτης συσχετίσθηκε με μία μείωση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης ΣΔ κατά 37,3% (p=0,0 032) σε σύγκριση με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου [34]. Βαριατρική χειρουργική Οι Pories και συν. έδειξαν ότι μεταξύ 608 ασθενών με παθολογική παχυσαρκία που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση γαστρικής παράκαμψης, το 82,9% των ασθε- 12

15 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 13 ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ νών με ΣΔ τύπου 2 και το 98,7% αυτών με IGT παρουσίασαν ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο με φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης νηστείας, γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, καθώς και ινσουλίνης, σε ένα χρονικό διάστημα παρακολούθησης 14 ετών [35]. Σύγχρονες πρακτικές κατευθυντήριες οδηγίες Βιβλιογραφία Το 2009 η ADA δημοσίευσε κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και την αντιμετώπιση των ατόμων με προδιαβήτη όπως φαίνεται στους Πίνακες 3 και 4 [36]. Συμπεράσματα Συμπερασματικά, υπάρχουν αρκετά στοιχεία που υποστηρίζουν ότι ο προδιαβήτης είναι μια παθολογική κατάσταση η οποία απαιτεί έγκαιρη διάγνωση, αφού συσχετίζεται με υψηλή θνητότητα και θνησιμότητα. Είναι λοιπόν χρήσιμος ο εργαστηριακός έλεγχος που θα οδηγήσει στην έγκαιρη διάγνωση και στην κατάλληλη παρέμβαση (υγιεινοδιαιτητική και φαρμακευτική) για την πρόληψη ή την καθυστέρηση εμφάνισης ΣΔ.. 1. American Diabetes Association Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Diabetes Care 2009;32:S62-S Abstracts of the 18th Congress of the International Diabetes Federation. Paris, France, August Diabetologia 2003; 46 (Suppl. 2): A Lubin MB, Lin HJ, Vadheim CM, Rotter JI. Genetics of common diseases of adulthood. Implications for prenatal counseling and diagnosis. Clin Perinatol 1990; 17: Ishida K, Mizuno A, Murakami T, Shima K. Obesity is necessary but not sufficient for the development of diabetes mellitus. Metabolism 1996; 45: Harris MI. Undiagnosed NIDDM: clinical and public health issues. Diabetes Care 1993; 16: Harris MI, Flegal KM, Cowie CC et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, Diabetes Care 1998; 21: Ruderman N, Chisholm D, Pi-Sunyer X, Schneider S. The metabolically obese, normal-weight individual revisited. Diabetes 1998; 47: Harris MI. Gestational diabetes may represent discovery of preexisting glucose intolerance. Diabetes Care 1988; 11: Helmrich SP, Ragland DR, Leung RW, Paffenbarger RS Jr. Physical activity and reduced occurrence of non-insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1991; 325: World Health Organization/International Diabetes Federation 2006 Definition and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Intermediate Hyperglycemia : report of a WHO/IDF consultation. int/diabetes/publications/definition%20and%20diagnosis%20of%20diabetes_new.pdf. Accessed April 28, DECODE Study Group Will new diagnostic criteria for diabetes mellitus change phenotype of patients with diabetes? Reanalysis of European epidemiological data. BMJ 1998;317: The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20: Barrett-Connor E, Ferrara A: Isolated postchallenge hyperglycemia and the risk of fatal cardiovascular disease in older women and men: The Rancho Bernardo Study. Diabetes Care 1998; 21: Diabetes Prevention Program 2006 Repeat glucose testing to confirm glucose tolerance status: implications for diagnosing diabetes in high risk adults. Diabetes 2006; 55:S1 (Abstract 209). 15. Gerstein HC, Santaguida P, Raina P, Morrison KM, Balion C, Hunt D, Yazdi H, Booker L. Annual incidence and relative risk of diabetes in people with various categories of dysglycemia: A systematic overview and meta-analysis of prospective studies. Diabetes Res Clin Pract 2007; 78(3): Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo RA, Heine RJ, Henry RR, Pratley R, Zinman B. Impaired Fasting Glucose and Impaired Glucose Tolerance. Diabetes Care 2007; 30: Saydah SH, Loria CM, Eberhardt MS, Brancati FL. Subclinical states of glucose intolerance and risk of death in the U.S. Diabetes Care 2001; 24: National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion. Diabetes Public Health Resource: frequently asked questions. prediabetes Accessed May 15, Warburton DE, Nicol CW, Bredin SS. Health benefits of physical activity: the evidence. CMAJ 2006; 174: Eriksson KF, Lindgarde F. Prevention of type 2 (non-insulindependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-year Malmo feasibility study. Diabetologia 1991; 34: Pan XR, Li GW, Hu YH et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997; 20: Lindstrom J, Louheranta A, Mannelin M et al. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): lifestyle intervention and 3- year results on diet and physical activity. Diabetes Care 2003; 26: Carey VJ, Walters EE, Colditz GA et al. Body fat distribution and risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. The Nurses Health Study. Am J Epidemiol 1997; 145: Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: Kaiser T, Sawicki PT. Acarbose for prevention of diabetes, hypertension and cardiovascular events? A critical analysis of the STOPNIDDM data. Diabetologia 2004; 47: Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK et al. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women. Diabetes 2002; 51: Xiang AH, Peters RK, Kjos SL et al. Effect of pioglitazone on pancreatic betacell function and diabetes risk in Hispanic women with prior gestational diabetes. Diabetes 2006; 55: Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: Fournier A, Pruna A, Esper NE et al. Captopril Prevention Project what shall we do about captopril and the risk of stroke? Nephrol Dial Transplant 2000; 15: Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: Degl Innocenti A, Elmfeldt D, Hansson L et al. Cognitive function and health-related quality of life in elderly patients with hypertension baseline data from the Study On Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Blood Press 2002; 11: Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet 2004; 363: Barzilay JI, Davis BR, Cutler JA et al. Fasting glucose levels and incident diabetes mellitus in older nondiabetic adults randomized to receive 3 different classes of antihypertensive treatment: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2006; 166: Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjostrom L. XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004; 27: Pories WJ, Swanson MS, MacDonald KG et al. Who would have thought it? An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus. Ann Surg 1995; 222: American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes Diabetes Care. 2009;32 Suppl 1:S

16 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 14 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009 Mεταβολικό Σύνδρομο και Κορτιζόλη. Μια Νέα Προσέγγιση της Παθογένειας της Νόσου Π. Αναγνωστής, Κ. Τζιόμαλος, Κ. Καργιώτης, Θ. Γρίβα, Ε. Μήτσιου, Β. Άθυρος, Α. Καραγιάννης Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη. Το Μεταβολικό Σύνδρομο (ΜΣ), που περιγράφηκε αρχικά από τον Reaven το 1988 ως «Σύνδρομο Χ» ή «Σύνδρομο Αντίστασης στην ινσουλίνη», αποτελεί ένα σύμπλεγμα παραγόντων αυξημένου κινδύνου αθηροσκλήρωσης και καρδιαγγειακής νόσου [1]. Συνιστώσες του συνδρόμου είναι η κεντρικού τύπου (κοιλιακή) παχυσαρκία, η αντίσταση στην ινσουλίνη και/ή η συνοδός υπερινσουλιναιμία, η αρτηριακή υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία (αυξημένη συγκέντρωση τριγλυκεριδίων, χαμηλή συγκέντρωση υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών-ηdl, μικρά πυκνά μόρια χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών-ldl) και η διαταραχή στην ομοιοστασία της γλυκόζης. Τα τελευταία έτη το ΜΣ έχει αποτελέσει αντικείμενο πολλών ερευνών και συζητήσεων σχετικά με τον ακριβή προσδιορισμό του και τους παθογενετικούς του μηχανισμούς [2-4]. Ο ορισμός του ΜΣ είναι πολύ δύσκολος και έχει δημιουργήσει πολλές αντιθέσεις μεταξύ των ασχολούμενων με το θέμα. Δεν υπάρχει διεθνώς αποδεκτός ενιαίος ορισμός του ΜΣ. Ο αρχικός ορισμός του από τον Reaven περιλάμβανε την διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη, τα υψηλά επίπεδα ινσουλίνης, τη μειωμένη ευαισθησία στη δράση της ινσουλίνης, την υπέρταση, τα αυξημένα τριγλυκερίδια και τη χαμηλή HDL [1]. Έκτοτε προτάθηκαν πολλοί διευρυμένοι ορισμοί που περιλάμβαναν διαταραχές του ουρικού οξέος, του PAI-1, κλπ. Σήμερα επικρατούντες ορισμοί είναι: κατά τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO), το International Diabetes Federation (IDF), την Ευρωπαϊκή Ομάδα για την Αντίσταση στην Ινσουλίνη (EGIR) και το National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel-III (NCEP- ATP III) [2-4]. Ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος είναι ο ορισμός με τα κριτήρια του NCEP-ATP III. Σύμφωνα με αυτό απαιτείται η παρουσία 3 από τα ακόλουθα: α) Κεντρικού τύπου παχυσαρκίαπερίμετρος μέσης 102 cm για τους άνδρες και 88 cm για τις γυναίκες β) Τριγλυκερίδια 150 mg/dl γ) HDL <40 mg/dl για τους άνδρες και <50 mg/dl για τις γυναίκες δ) Αρτηριακή Υπέρταση 130/85 mmhg ε) Γλυκόζη νηστείας 110 mg/dl [4]. To ΜΣ παρουσιάζει αρκετές ομοιότητες με το σύνδρομο Cushing, όπως κεντρική παχυσαρκία, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία και διαταραχή ανοχής γλυκόζης. Μπορεί λοιπόν να πιθανολογηθεί ότι τα υψηλά επίπεδα κορτιζόλης συμβάλλουν στην κοινή παθοφυσιολογία των δύο αυτών καταστάσεων [5,6]. Πράγματι, αρκετές μελέτες έχουν καταδείξει την θετική συσχέτιση της αυξημένης δραστηριότητας του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (hypothalamic-pituitary-adrenal-hpa) με την εμφάνιση των κλινικών σημείων του ΜΣ [7-12]. Υπάρχουν επαρκή δεδομένα ότι τόσο η διαταραχή του HPA σε κεντρικό επίπεδο, όσο και του περιφερικού μεταβολισμού της κορτιζόλης παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της κοιλιακής παχυσαρκίας [5,9]. Έχει βρεθεί εξάλλου ότι τα επίπεδα της κυκλοφορούσας κορτιζόλης (τόσο σε πρωινές μετρήσεις όσο και μετά από δοκιμασίες διέγερσης και καταστολής) είναι υψηλότερα σε ασθενείς με υπέρταση και διαταραχή ανοχής γλυκόζης [7-9,13]. Θετική συσχέτιση επίσης υπάρχει μεταξύ της συγκέντρωσης της κορτιζόλης και της αντίστασης στην ινσουλίνη, καθώς και των τιμών των τριγλυκεριδίων [13]. Επιπλέον, η απώλεια βάρους φαίνεται ότι συνοδεύεται από ελάττωση των επιπέδων κορτιζόλης και βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη [14]. Η βάση της αυξημένης δραστηριότητας του HPA και της σχετικής υπερκορτιζολαιμίας μπορεί να αποδοθεί στην επίδραση του χρόνιου stress (που είναι αυξημένη στα άτομα με ΜΣ) [2,11,12, 15] και σε διαταραχές του μεταβολισμού που οφείλονται σε παθολογικές καταστάσεις από τη νεογνική κιόλας ηλικία, όπως το χαμηλό βάρος γέννησης [13,15]. Σε ασθενείς με ΜΣ βρέθηκε αυξημένη απέκκριση μεταβολιτών κορτιζόλης και νορμετανεφρίνης στα ούρα 24h, καθώς των επιπέδων ιντερλευκίνης-6 (IL-6) και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) στο αίμα, σε σχέση με τα άτομα χωρίς ΜΣ [12]. Επιπλέον, έχει δειχθεί ότι σε άτομα χαμηλής κοινωνικοοικονομικής στάθμης, που χαρακτηρίζονται από αυξημένο stress, η συχνότητα του ΜΣ είναι μεγαλύτερη [2]. Υποστηρίζεται έτσι η υπόθεση ότι το ψυχοκοινωνικό stress και η συνεπαγόμενη αυξημένη νευροενδοκρινική δραστηριότητα συμβάλλουν αιτιοπαθογενετικά στην ύπαρξη ΜΣ. Από την άλλη πλευρά, το χαμηλό βάρος γέννησης φαίνεται ότι συσχετίζεται θετικά με αυξημένη επίπτωση στεφανιαίας νόσου και εμφάνισης ΜΣ στην ενήλικο ζωή [13]. Αν και οι ακριβείς μηχανισμοί δεν είναι γνωστοί, έχει προταθεί η αναδιαμόρφωση των βασικών ενδοκρινικών αξόνων που ελέγχουν την ανάπτυξη και τη σωματική διάπλαση, όπως ο άξονας HPA, ως πιθανή εξήγηση της παραπάνω συσχέτισης. Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι επιδράσεις του περιβάλ- 14

17 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 15 ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ λοντος κατά την προγεννητική και την πρώιμη νεογνική περίοδο σε πειραματόζωα (όπως δίαιτα χαμηλή σε πρωτεΐνη, αλκοόλ, μητρικές λοιμώξεις) προκαλούν μόνιμη μεταβολή της νευροενδοκρινικής απάντησης στο stress καθ όλη τη διάρκεια της ζωής [16]. Φαίνεται ότι ήπιες διαταραχές του ΗPA αποτελούν το βασικό παθογενετικό κρίκο που συνδέει το χαμηλό βάρος γέννησης με την εμφάνιση αντίστασης στην ινσουλίνη στην ενήλικο ζωή. Πράγματι έχει βρεθεί ότι η νεογνική υποθρεψία συνοδεύεται από υπερπαραγωγή κορτιζόλης [13, 15]. Η υπερδραστηριότητα αυτή του HPA όμως δεν φάνηκε σε όλες τις μελέτες [17]. Οι διαφορές πιθανόν να οφείλονται στη διαφορετική εκτίμηση του HPA από τους ερευνητές. Η συγκέντρωση της κορτιζόλης στο αίμα των ασθενών με ΜΣ είναι συνήθως φυσιολογική, καθώς η αυξημένη δραστηριότητα του άξονα HPA που παρατηρείται στους παχύσαρκους εξισορροπείται από την αυξημένη αποβολή των μεταβολιτών της στα ούρα και την μεταβολική της κάθαρση [18]. Παρατηρείται όμως αυξημένη έκφραση ενός ενζύμου, της δεϋδρογενάσης τύπου 1 των 11β-υδρουστεροειδών (11β-HSD1), η οποία παράγεται κυρίως στο ήπαρ και το λιπώδη ιστό και μετατρέπει την ανενεργό κορτιζόνη σε ενεργό κορτιζόλη [18]. Η αυξημένη δραστηριότητα του ενζύμου αυτού οδηγεί σε αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης κορτιζόλης και της ηπατικής νεογλυκογένεσης [17-19]. Έχει καταδειχθεί επίσης ο διεγερτικός ρόλος των κυτταροκινών των παραγόμενων από το λιπώδη ιστό (αδιποκινών, όπως ο TNF-a, η IL-1β) στην μεταγραφική δραστηριότητα του γονιδίου της 11β-HSD1 σε ανθρώπινα κύτταρα [20]. Πρέπει να σημειωθεί ότι η υπερέκφραση της 11β-HSD1, εκτός από αύξηση των συγκεντρώσεων των γλυκοκορτικοειδών στο λιπώδη ιστό, συνοδεύεται και από αυξημένη έκφραση του υποδοχέα alpha των γλυκοκορτικοειδών (GRa) [21]. Στους ανθρώπους βρέθηκε ότι η μετάφραση του mrna της 11β-HSD1 στο λιπώδη ιστό συσχετίζεται θετικά με την παχυσαρκία (τόσο με το αυξημένο BMI όσο και την κοιλιακή παχυσαρκία), την αντίσταση στην ινσουλίνη, τα επίπεδα της λεπτίνης, των ρεζιστινών, του TNF-a και της IL-6 [22, 23]. Φάρμακα επίσης που μειώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη, όπως οι PPAR-α (κλοφιμπράτη) και PPAR-γ αγωνιστές (ροσιγλιταζόνη), καθώς και η μετφορμίνη δρουν κατασταλτικά στη δραστηριότητα του εν λόγω γονιδίου [6]. Τα στοιχεία αυτά φανερώνουν έναν επιπλέον μηχανισμό αύξησης της ευαισθησίας στην ινσουλίνη που επιτυγχάνεται από τα φάρμακα αυτά. Μελέτες σε επίμυες έδειξαν ότι η υπερέκφραση του γονιδίου της 11β-HSD1 συνεπάγεται την ανάπτυξη παχυσαρκίας με όλες τις συνιστώσες του ΜΣ, ενώ η διαγραφή του γονιδίου τούς προστατεύει από το ΜΣ [24, 25]. H φαρμακευτική καταστολή της 11β- HSD1 στους επίμυες συνοδεύεται από αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, ελάττωση των τιμών της γλυκόζης και απώλεια βάρους [26]. Νέες κατηγορίες φαρμάκων αναπτύσσονται σε πειραματικό στάδιο που έχουν σαν στόχο την αναστολή της δραστικότητας της 11β-HSD1. Οι αναστολείς αυτοί είναι τόσο ισχυροί όσο και εκλεκτικοί. Ενδεικτικά αναφέρονται οι αρυλσουλφοναμινοθειαζόλες, οι αδαμαντυλτριαζόλες και οι ανιλινοθειαζολόνες. Οι χορήγησή τους σε επίμυες έχει συσχετισθεί με την ελάττωση του σωματικού βάρους, τη βελτίωση της ινσουλινοευαισθησίας και την αναστολή της προόδου της αθηροσκλήρωσης [6]. Τα παραπάνω δεδομένα ανοίγουν νέους θεραπευτικούς ορίζοντες στην αντιμετώπιση ασθενών με ΜΣ θέτοντας σαν στόχο τη δραστηριότητα της 11β-HSD1. Αξίζει να σημειωθεί επίσης η θετική συσχέτιση των συνιστωσών του ΜΣ (υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, διαταραχή ανοχής γλυκόζης, κοιλιακή παχυσαρκία) με την σχετική υπερκορτιζολαιμία που ανακαλύπτεται κατά την εργαστηριακή διερεύνηση ασθενών με τυχαίους, φαινομενικά ασυμπτωματικούς επινεφριδιακούς όζους (incidentalomas) [27, 28]. Το γεγονός αυτό ενισχύεται επίσης από το ότι η χειρουργική αφαίρεση αυτών των όζων συνεπάγεται την οριστική ύφεση των παραπάνω διαταραχών [27, 28]. Μένει να επιβεβαιωθεί από μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες αν οι ασθενείς που πάσχουν από αυτή την κατάσταση (γνωστή και ως υποκλινικό σύνδρομο Cushing) βρίσκονται πραγματικά σε αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Συμπερασματικά, η θεωρία της σχετικής υπερκορτιζολαιμίας και της αυξημένης συγκέντρωσης των γλυκοκορτικοειδών στο λιπώδη ιστό σαν βάση της αιτιοπαθογένειας του ΜΣ είναι αρκετά ελκυστική. Φαίνεται ότι στα άτομα με ΜΣ τα επίπεδα της κορτιζόλης αίματος (καθώς και σιέλου ή ούρων) είναι υψηλότερα από εκείνα των ατόμων χωρίς ΜΣ. Υπάρχει αυξημένη δραστηριότητα του άξονα HPA συνεπεία του χρόνιου stress, καθώς και αυξημένη ενεργότητα του ενζύμου 11β-HSD1 σε τοπικό επίπεδο (στο λιπώδη ιστό και το ήπαρ). Το ένζυμο αυτό ίσως αποτελέσει στο μέλλον στόχο για μια ενιαία θεραπευτική (και όχι απλά των επιμέρους συνιστωσών) προσέγγιση του ΜΣ. Βιβλιογραφία 1. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37: Hjemdahl P. Stress and the metabolic syndrome: an interesting but enigmatic association. Circulation 2002;106: Hansen BC. The metabolic syndrome X. Ann NY Acad Sci 1999; 892: Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106: Pasquali R, Vicennati V, Cacciari M, Pagotto U. The hypothalamic-pituitaryadrenal axis activity in obesity and the metabolic syndrome. Ann N Y Acad Sci 2006;1083: Angnostis P, Athyros VG, Tziomalos K, Karagiannis A, Mikhailidis DP. The pathogenetic Role of Cortisol in the 15

18 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 16 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009 Metabolic Syndrome: A Hypothesis. J Clin Endocrinol Metab May 26. [Epub ahead of print] 7. Sen Y, Aygun D, Yilmaz E, Ayar A. Children and adolescents with obesity and the metabolic syndrome have high circulating cortisol levels. Neuro Endocrinol Lett 2008;29: Duclos M, Marquez Pereira P, Barat P, Gatta B, Roger P. Increased cortisol bioavailability, abdominal obesity, and the metabolic syndrome in obese women. Obes Res 2005;13: Weigensberg MJ, Toledo-Corral CM, Goran MI. Association between the metabolic syndrome and serum cortisol in overweight Latino youth. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: Duclos M, Gatta B, Corcuff JB, Rashedi M, Pehourcq F, Roger P. Fat distribution in obese women is associated with subtle alterations of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity and sensitivity to glucocorticoids. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55: Chrousos GP. The role of stress and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the pathogenesis of the metabolic syndrome: neuro-endocrine and target tissue-related causes. Int J Obes Relat Metab Disord 2000;24 Suppl 2:S Brunner EJ, Hemingway H, Walker BR, Page M, Clarke P, Juneja M, Shipley MJ, Kumari M, Andrew R, Seckl JR, Papadopoulos A, Checkley S, Rumley A, Lowe GD, Stansfeld SA, Marmot MG. Adrenocortical, autonomic, and inflammatory causes of the metabolic syndrome: nested case-control study. Circulation 2002;106: Phillips DI, Barker DJ, Fall CH, Seckl JR, Whorwood CB, Wood PJ, Walker BR. Elevated plasma cortisol concentrations: a link between low birth weight and the insulin resistance syndrome? J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Reinehr T, Andler W. Cortisol and its relation to insulin resistance before and after weight loss in obese children. Horm Res 2004;62: Bj rntorp P, Rosmond R. Hypothalamic origin of the metabolic syndrome X. Ann N Y Acad Sci 1999;892: Barbazanges A, Piazza PV, Le Moal M, Maccari S. Maternal glucocorticoid secretion mediates long-term effects of prenatal stress. J Neurosci 1996;16: Kajantie E, Eriksson J, Osmond C, Wood PJ, Fors n T, Barker DJ, Phillips DI. Size at birth, the metabolic syndrome and 24-h salivary cortisol profile. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;60: Terzolo M, Bovio S, Pia A, Osella G, Borretta G, Angeli A, Reimondo G. Subclinical Cushing's syndrome. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007;51: Rask E, Olsson T, S derberg S, Andrew R, Livingstone DE, Johnson O, Walker BR. Tissue-specific dysregulation of cortisol metabolism in human obesity. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Iwasaki Y, Takayasu S, Nishiyama M, Tsugita M, Taguchi T, Asai M, Yoshida M, Kambayashi M, Hashimoto K. Is the metabolic syndrome an intracellular Cushing state? Effects of multiple humoral factors on the transcriptional activity of the hepatic glucocorticoidactivating enzyme (11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1) gene. Mol Cell Endocrinol 2008;285: Masuzaki H, Paterson J, Shinyama H, Morton NM, Mullins JJ, Seckl JR, Flier JS. A transgenic model of visceral obesity and the metabolic syndrome. Science 2001;294: Wake DJ, Rask E, Livingstone DE, S derberg S, Olsson T, Walker BR. Local and systemic impact of transcriptional up-regulation of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in adipose tissue in human obesity. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Tomlinson JW, Moore J, Cooper MS, Bujalska I, Shahmanesh M, Burt C, Strain A, Hewison M, Stewart PM. Regulation of expression of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in adipose tissue: tissue-specific induction by cytokines. Endocrinology 2001;142: Masuzaki H, Yamamoto H, Kenyon CJ, Elmquist JK, Morton NM, Paterson JM, Shinyama H, Sharp MG, Fleming S, Mullins JJ, Seckl JR, Flier JS. Transgenic amplification of glucocorticoid action in adipose tissue causes high blood pressure in mice. J Clin Invest 2003;112: Morton NM, Paterson JM, Masuzaki H, Holmes MC, Staels B, Fievet C, Walker BR, Flier JS, Mullins JJ, Seckl JR. Novel adipose tissue-mediated resistance to diet-induced visceral obesity in 11 betahydroxysteroid dehydrogenase type 1- deficient mice. Diabetes 2004;53: Hermanowski-Vosatka A, Balkovec JM, Cheng K, Chen HY, Hernandez M, Koo GC, Le Grand CB, Li Z, Metzger JM, Mundt SS, Noonan H, Nunes CN, Olson SH, Pikounis B, Ren N, Robertson N, Schaeffer JM, Shah K, Springer MS, Strack AM, Strowski M, Wu K, Wu T, Xiao J, Zhang BB, Wright SD, Thieringer R. 11beta-HSD1 inhibition ameliorates metabolic syndrome and prevents progression of atherosclerosis in mice. J Exp Med 2005;202: Barzon L, Fallo F, Sonino N, Boscaro M. Development of overt Cushing's syndrome in patients with adrenal incidentaloma. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Terzolo M, Pia A, Al A, Osella G, Reimondo G, Bovio S, Daffara F, Procopio M, Paccotti P, Borretta G, Angeli A. Adrenal incidentaloma: a new cause of the metabolic syndrome? J Clin Endocrinol Metab 2002;87:

19 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 17 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ HDL-χοληστερόλη: ένας νέος θεραπευτικός στόχος Ε. Λιουδάκη, Ιατρός, Επιστημονικός Συνεργάτης του Μεταβολικού Ιατρείου ΠαΓΝΗ, Ε. Γανωτάκης, Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Κρήτης Πανεπιστημιακή Κλινική Γενικής Παθολογίας Πανεπιστημίου Κρήτης ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία αποτελεί μείζονα παράγοντα κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ) και συνδέεται άμεσα με την πρώιμη ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης. Πρόκειται ουσιαστικά για διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ των επιπέδων χοληστερόλης που κυκλοφορεί με τη μορφή των προαθηρογόνων λιποπρωτεϊνών που περιέχουν απολιποπρωτεΐνες (apo) Β (λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας -LDL, λιποπρωτεΐνη πολύ χαμηλής πυκνότητας VLDL και λιποπρωτεΐνη ενδιάμεσης πυκνότητας ΙDL) και των επιπέδων της χοληστερόλης που κυκλοφορεί με τη μορφή των αντιαθηρογόνων λιποπρωτεϊνών που περιέχουν apoa (λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας -HDL). Ο ρόλος των πλούσιων σε apob λιποπρωτεϊνών (LDL, IDL, VLDL) στην ανάπτυξη και εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης είναι καλά τεκμηριωμένος και έχει αποτελέσει τον κύριο στόχο των φαρμακολογικών προσεγγίσεων όλα αυτά τα χρόνια. Στη μελέτη INTER- HEART μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση, ο λόγος apob/apoa (ανώτερο vs κατώτερο τεταρτημόριο) αναγνωρίστηκε - μαζί με το κάπνισμα - σαν ο πιο ισχυρός παράγοντας κινδύνου για έμφραγμα μυοκαρδίου (ΕΜ) (odds ratio: 4 73 [99% CI ]), με το σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ), την υπέρταση, τους ψυχολογικούς παράγοντες και την έλλειψη φυσικής δραστηριότητας να ακολουθούν. 1 Οι διεθνείς συστάσεις για την πρόληψη της ΚΑΝ τονίζουν την αναγκαιότητα μείωσης των επιπέδων της LDL σε άτομα αυξημένου κίνδυνου ή με ήδη εγκατεστημένη ΚΑΝ. 2 Αρκετές προοπτικές μελέτες έχουν αναδείξει τις στατίνες σαν το φάρμακο επιλογής καθώς πέρα από την αποτελεσματική μείωση της LDL πετυχαίνουν την ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβάντων τόσο στην πρωτογενή όσο και τη δευτερογενή πρόληψη. 2 Ωστόσο, παρά την επιθετική μείωση των επιπέδων της LDL με τη χρήση στατινών, η οποία συνδέεται με ελάττωση του κινδύνου κατά 25-40%, σημαντική μερίδα των ασθενών εξακολουθεί να εμφανίζει νέα καρδιαγγειακά επεισόδια. 3,4 HDL ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ Προοπτικές επιδημιολογικές μελέτες όπως η Framingham Heart Study, 5 η Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) Study 6 και η Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study 7 έχουν αναγνωρίσει τα χαμηλά επίπεδα της HDL στο πλάσμα (<40 mg/dl και για τα δύο φύλα ή <40 mg/dl για τους άνδρες και <50 mg/dl για τις γυναίκες) 8 σαν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου ανάπτυξης στεφανιαίας νόσου (ΣΝ) τόσο σε διαβητικά όσο και σε μη διαβητικά άτομα. 9 Συγκεκριμένα, στη Framingham Heart Study, 43% των στεφανιαίων συμβάντων αφορούσαν άτομα με επίπεδα HDL <40 mg/dl (22% του συνολικού πληθυσμού της μελέτης). 10 Παλαιότερες προοπτικές μελέτες ανέδειξαν αύξηση του κινδύνου ΣΝ κατά 2% και 3% για τους άνδρες και τις γυναίκες αντίστοιχα για κάθε 1 mg/dl μείωση της HDL. Αντιστρόφως, η αύξησή της κατά 1 mg/dl συσχετίστηκε με 6% μείωση του κινδύνου θανάτου από ΣΝ, ανεξάρτητα από τα επίπεδα της LDL. 8,11 Ωστόσο, εκτός από την αυξημένη επίπτωση ΣΝ, τα χαμηλά επίπεδα συνδέονται επίσης με μεγαλύτερο κίνδυνο καρωτιδικής νόσου, υψηλότερη θνητότητα μετά από ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο καθώς και επιθετικότερη εξέλιξη της στεφανιαίας αθηρωμάτωσης (βάσει αγγειογραφικών και υπερηχογραφικών δεδομένων). 9,12 Επιπλέον, στη μελέτη Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) που συμπεριέλαβε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα, φάνηκε ότι τα επίπεδα έναρξης της HDL προέβλεπαν με μεγαλύτερη ακρίβεια την εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβάντων σε σύγκριση με αυτά της LDL. 13 Τέλος, σημαντική είναι η παρατήρηση ότι ο κίνδυνος καρδιαγγειακών συμβάντων είναι χαμηλότερος μεταξύ ατόμων με υψηλά επίπεδα HDL, 9,12,14 ενώ οι ιδιαίτερα υψηλές τιμές (>60 mg/dl) είναι συνδεμένες με μακροζωία. 15,16 ΧΑΜΗΛΑ ΕΠΙΠΕΔΑ HDL Χαμηλά επίπεδα HDL αποτελούν σχετικά κοινό εύρημα στο γενικό πληθυσμό με συχνότητα που αγγίζει το 20%, ποσοστό που φτάνει το τριπλάσιο σε ασθενείς με ΣΝ. 17 Η συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων αφορά δευτεροπαθή διαταραχή. Συνήθεις καταστάσεις που συνοδεύονται από χαμηλά επίπεδα HDL είναι η παχυσαρκία (ιδίως η κοιλιακή μορφή της), η αντίσταση στην ινσουλίνη, ο ΣΔ τύπου 2 και η υπερτριγλυκεριδαιμία. Τα παραπάνω συνδέονται με χαμηλά επίπεδα, είτε σαν μεμονωμένες καταστάσεις, είτε σε συνδυασμό με τη μορφή του μεταβολικού συνδρόμου. Επιπλέον, η έλλειψη άσκησης, οι δίαιτες με πολύ υψηλή περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες (>60%), η λήψη φαρμάκων όπως μη εκλεκτικοί β-αποκλειστές, αναβολικά στεροειδή, ισοτρετινοΐνη, προβουκόλη, μπορούν επίσης να έχουν σαν αποτέλεσμα την ελάττωση της HDL. 2 Σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί η διαταραχή να είναι πρωτοπαθής οφειλόμενη σε γενετικά αίτια όπως μεταλλαγές που αφορούν τα γονίδια της ακυλοτρανσφεράσης της λεκιθίνης - χοληστερόλης (LCAT), της apoa-i, της πρωτεΐνης μεταφοράς εστέρων χοληστερόλης (Cholesteryl 17

20 ATHIR 23:Layout 1 9/15/09 12:59 PM Page 18 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009 Πίνακας 1: Τροποποιήσεις του τρόπου ζωής και επίπεδα HDL. 32 Αλλαγή τρόπου ζωής Αύξηση HDL Σχόλια Άσκηση 3% - 6% Αυξάνει με αεροβική άσκηση Απώλεια Βάρους 1% για κάθε 1 kg μείωση Υπάρχει αντίστροφη σχάση μεταξύ ΔΜΣ και HDL Διακοπή καπνίσματος 3% - 6% Τα επίπεδα της HDL είναι κατά 5.7% υψηλότερα στους μη-καπνιστές Μέτρια κατανάλωση οινοπνεύματος 8% 30 g οινοπνεύματος ημερησίως αυξάνουν την HDL κατά 8.3% ΔΜΣ = Δείκτης Μάζας Σώματος, HDL = λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας Ester Transfer Protein CETP) ή του ABCA1 μεταφορέα (adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1). 18,19 Σημαντικό πρόβλημα εκτός από τα χαμηλά επίπεδα, είναι οι διαταραχές της λειτουργικότητας της HDL. Άλλωστε, τα επίπεδα της δεν είναι απαραίτητα αντιπροσωπευτικά και της λειτουργικότητάς της. Είναι γνωστό ότι η HDL υφίσταται δραματική τροποποίηση της δομής και της σύστασης της υπό την επίδραση φλεγμονωδών διεργασιών και αντιδράσεων οξείας φάσης. 20,21 Η στενή αυτή συσχέτιση μεταξύ φλεγμονής, οξειδωτικού στρες, δυσλιπιδαιμίας και αθηροσκλήρωσης υποδεικνύει ότι οι μεταβολές που υφίσταται η HDL διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην εξέλιξη της αθηροσκληρωτικής διεργασίας. Η HDL χάνει προοδευτικά τις φυσιολογικές προστατευτικές της δράσεις, αποκτά προαθηρογόνες ιδιότητες και χαρακτηρίζεται ως «δυσλειτουργική». 22 Οι μεταβολές στις οποίες υπόκειται η HDL, μπορεί να αφορούν την περιεκτικότητα της σε απολιποπρωτεΐνες, 20 ένζυμα 23 και λιπίδια, 20,24 τη δραστικότητα των ενζύμων της, 23,25 καθώς και το μεταβολικό μονοπάτι της. Ο εμπλουτισμός της HDL σε τριγλυκερίδια αποτελεί τη συχνότερη και ίσως τη σπουδαιότερη μετατροπή που υφίσταται. Είναι το αποτέλεσμα της αυξημένης ανταλλαγής εστέρων χοληστερόλης με τριγλυκερίδια μεταξύ HDL και VLDL μέσω της CETP. Η δραστηριότητα του ενζύμου αυξάνεται επί υπερτριγλυκεριδαιμίας, καθώς βρίσκει άφθονο υπόστρωμα στις πλούσιες σε τριγλυκερίδια VLDL. 26 Οι πλούσιες σε τριγλυκερίδια HDL υδρολύονται από την ηπατική λιπάση με αποτέλεσμα το σχηματισμό μικρών πυκνών HDL. Αυτές, εκτός από διαταραγμένη σύσταση (ελαττωμένη αναλογία CE/TG), παρουσιάζουν και βραχύτερο χρόνο ημιζωής στο πλάσμα σε σχέση με τις μεγάλες HDL με συνέπεια τη μείωση των επιπέδων. 27 Επιπλέον, τα μικρά πυκνά HDL σωματίδια εμφανίζουν εξασθενημένη αντιοξειδωτική δράση σε σχέση με τα μεγαλύτερα. Η παρατήρηση αυτή έγινε σε μελέτη που συνέκρινε πλάσμα και ορό ασθενών με μεταβολικό σύνδρομο σε σχέση με υγιείς μάρτυρες με φυσιολογικά επίπεδα λιπιδίων. Το πλάσμα των ασθενών με μεταβολικό σύνδρομο παρουσίαζε έντονο οξειδωτικό στρες και μικρές, πυκνές HDL. 28 Τα χαρακτηριστικά αυτά σε συνδυασμό με τη γλυκοζυλίωση της apoa-i λόγω των αυξημένων τιμών γλυκόζης, που συχνά παρουσιάζουν αυτοί οι ασθενείς, εξασθενούν τις αντιαθηρογόνες δράσεις της HDL, συμπεριλαμβανομένης και της ικανότητας της να δρα σαν δέκτης λιπιδίων και να προάγει την έξοδο χοληστερόλης από τα κύτταρα. 29,30 Ωστόσο, όπως προαναφέρθηκε, οι μικρές πυκνές HDL με τις αλλοιωμένες φυσικοχημικές ιδιότητες και τη μειωμένη αντιοξειδωτική ικανότητα χαρακτηρίζουν και άλλες καταστάσεις εκτός από το μεταβολικό σύνδρομο όπως το ΣΔ τύπου Οπότε οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα HDL βρίσκονται σε επιπρόσθετο κίνδυνο, αφού η HDL τους είναι δυσλειτουργική. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΓΙΑ ΕΥΝΟΪΚΟΤΕΡΑ ΕΠΙΠΕΔΑ HDL Θεραπευτικοί στόχοι για ασθενείς με χαμηλά επίπεδα HDL δεν έχουν τεκμηριωθεί, οι οδηγίες όμως της Εθνικής Επιτροπής για την Χοληστερόλη των ΗΠΑ [National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III)] έχουν αναγνωρίσει ασθενείς υψηλού κινδύνου με επίπεδα HDL <40 mg/dl, ιδιαιτέρως αν συνδέονται με αντίσταση στην ινσουλίνη ή με μεταβολικό σύνδρομο (δηλ. κεντρικού τύπου παχυσαρκία, TG 150 mg/dl, HDL <40 mg/dl στους άνδρες και <50 mg/dl στις γυναίκες, αρτηριακή πίεση (ΑΠ) 130/85 mm Hg, και γλυκόζη νηστείας 110 mg/dl). 2 Ιδιαίτερες παρεμβάσεις στους ασθενείς με χαμηλή HDL συμπεριλαμβάνουν την μείωση του σωματικού βάρους, την άσκηση, την διακοπή του καπνίσματος και τη φαρμακευτική παρέμβαση με νικοτινικό οξύ και φιμπράτες. Αλλαγές του τρόπου ζωής Η άσκηση, ο έλεγχος του σωματικού βάρους, η διακοπή του καπνίσματος και η μέτρια κατανάλωση οινοπνεύματος έχουν δείξει ότι αυξάνουν τα επίπεδα της HDL (Πίνακας 1). 32 Παρά το γεγονός ότι η αύξηση που παρατηρείται είναι μέτρια, οι αλλαγές του τρόπου ζωής συνιστώνται σαν εναρκτήρια θεραπεία. Οι οδηγίες του NCEP ATP III συστήνουν τον περιορισμό στη πρόσληψη λίπους <30% των συνολικών θερμίδων, το κεκορεσμένο λίπος <7%, χωρίς καθόλου trans λίπη. Επίσης, ενθαρρύνεται η χρήση φυτικών εστέρων, στανολών και ω-3 λιπαρών οξέων για τη μείωση των τριγλυκεριδίων. 2 Φαρμακοθεραπεία Αναστολείς της CETP Οι αναστολείς της CETP είναι πολλά υποσχόμενοι νέοι θεραπευτικοί παράγοντες, οι οποίοι μειώνουν σημαντικά τη δραστικότητα του ενζύμου στο πλάσμα. 33 Η θεραπευτική αυτή προσέγγιση έχει την αρχή της στην παρατήρηση ότι η γενετικά καθοριζόμενη ανεπάρκεια του ενζύμου οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα HDL και μειωμένα επίπεδα LDL, ένα τυπικό αντιαθηρογόνο λιπιδικό προφίλ. 33 Συγκεκριμένα, ετεροζυγώτες για την ανεπάρκεια της CETP με HDL >60 mg/dl παρουσιάζουν μειωμένο κίνδυνο ΣΝ. 34 Αυτά τα άτομα εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα α1- και μειωμένα επίπεδα α3- και pre-β1- HDL, εικόνα που συνάδει με την αντιαθηρογόνο δράση της HDL. 35 Επίσης, στη Framingham Offspring Study και τη VA-HIT 18