Η μείωση της καρδιακής συχνότητας στην Καρδιακή Ανεπάρκεια

Transcript

1 Η μείωση της καρδιακής συχνότητας στην Καρδιακή Ανεπάρκεια Κανονίδης Ιωάννης Καθηγητής Kαρδιολογίας Α.Π.Θ., Β' Καρδιολογική Κλινική Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκοµείο Θεσσαλονίκης

2 Καρδιακή Παροχή l CO = HR x SV

3 Ο Φυσιολογικός Ρόλος της ΚΣ Η Καρδιακή Συχνότης αποτελεί τον καθοριστικό προσδιοριστικό παράγοντα l της Καρδιακής Παροχής l των Καρδιακών απαιτήσεων σε οξυγόνο l Της αιμάτωσης των στεφανιαίων

4 Καρδιακή Συχνότητα & Επιβίωση 3 billion heart beats/lifetime Levine H. J Am Coll Cardiol 1997;3:114 6

5 Γενικός Πληθυσμός: ΚΣ & Καρδιαγγειακή & θνητότητα κάθε αιτίας 45 4 Κίνδ 35 υνος 3 θνητ ότητ 5 ας / The MATISS Project Κάθε αιτίας Μη καρδιαγγειακή Καρδιαγγειακή ΚΣ (bpm) Seccareccia F, et al. Am J Public Health. 1;91:158.

6 Καρδιακή Ανεπάρκεια: Η ΚΣ ως παράγοντας κινδύνου 14 Θ ν η τ ό τ η τ α ε ν ό ς έ τ ο ς Καρδιακή ( Συχνότητα % ) Κατά την έναρξη 7 bpm 7< Κατά την έναρξη 84 bpm Κατά την έναρξη > 84 bpm placeb o bisoprolo l CIBIS II, Circulation. 1:13:148.

7 Μείωση ΚΣ και μείωση θνητότητας σε ασθενείς με Καρδιακή Ανεπάρκεια Μ ε τ α β ο λ ή θ ν η τ ό τ η τ ANZ XAMOTEROL - 6 CONSENSU S Μεταβολή ΚΣ (bpm) PROFIL E PROMIS VHeFT E (prazosin ) CIBIS VHeFT - BHAT SOLVD (HDZ/ISDN ) NOR TIMOLO L MOCH A GESIC A US CARVEDILOL Swedberg K et al. Eur Heart J. 1999;:

8 Η μείωση της ΚΣ παρατείνει την επιβίωση Ο Σχετικός Κίνδυνος δείχνει την % µεταβολή του κινδύνου ανά µονάδα της µεταβλητής ΚΣ κατά την έναρξη: αύξηση θνητότητας 1,5% ανά 1 bpm Μείωση ΚΣ: µείωση θνητότητας % ανά 1 bpm CIBIS II, Circulation, 1:13:148.

9 ΚΣ & λειτουργία της ΑΚ σε ασθενείς με Καρδιακή Ανεπάρκεια Τελοδιαστολικοί/ Τελοσυστολικοί Όγκοι Κλάσµα Εξώθησης 8 bpm 6 bpm 6 bpm 8 bpm Cleland J et al, Am Heart J 6;15:713

10 Στεφανιαία Ροή κατά τον Καρδιακό Κύκλο

11 Καρδιακή Συχνότητα και Διαστολικός χρόνος Boudoulas H. Circulation 1979;6:

12 Καρδιακή Συχνότητα και Κατανάλωση Ο Κατανάλωση Ο (ml/min/1g) 1 DOG 4 1 DOG 5 1 DOG 6 Κατανάλωση Ο (ml/beat/1g) DOG DOG DOG Heart rate (min- 1) 1 Tanaka et al., Jap J Physiol 4: 53-51, 199

13 Επίδραση της ΚΣ στην αιμάτωση του μυοκαρδίου Spaan JAE, Piek JJ, Siebes M: Coronary circulation and hemodynamics. In Kurachi Y, Terzic A, Cohen M, et al [eds]: Heart Physiology and Pathophysiology. 4th ed. Boston, Academic Press, 1

14 Τμηματική μυοκαρδιακή αιματική ροή και συσταλτικότητα Σχετική συστολική τοιχωµατική πάχυνση Σχετική διατοιχωµατική αιµατική ροή Gallagher et al., Am J Physiol 47: H77-H738, 1984

15 Thus, there is evidence both in animals and in human beings that an elevated heart rate is conducive to atherosclerosis and its clinical manifestations. Palatini P, Benetos A, Grassi G, Julius S, Kjeldsen SE, Mancia G, Narkiewicz K, Parati G,. Pessina AC, Ruilope LM and Zanchetti A: Identification and management of the hypertensive patient with elevated heart rate: statement of a European Society of Hypertension Consensus Meeting Journal of Hypertension 6, 4:63 61

16 Συμπεράσματα Η Καρδιακή Συχνότητα [ΚΣ] έχει ερευνηθεί ευρέως. Είναι κοινά αποδεκτό ότι η υψηλή ΚΣ οδηγεί σε αύξηση των συµβαµάτων. Η µείωση της ΚΣ µπορεί να οδηγήσει σε µείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Οι µέχρι σήµερα αγωγές που µειώνουν την ΚΣ έχουν κι άλλες επιδράσεις εκτός της µείωσης αυτής. Νέοι παράγοντες που µειώνουν αποκλειστικά την ΚΣ χωρίς να επιδρούν σε άλλες παραµέτρους της καρδιακής λειτουργίας αποκτούν ιδιαίτερο ενδιαφέρον. European Heart Journal 6; 7:

17 Ο δίαυλος f είναι ειδικός στόχος για τη μείωση της καρδιακής συχνότητας Ivabradine Σημείο δέσμευσης DiFrancesco D. Curr Med Res Opin. 5;7:

18 Φλεβοκομβικό κύτταρο Ο βηματοδότης της καρδιάς Ακετυλοχολίνη Μουσκαρινικός υποδοχέας Νορεπινεφρίνη AC Gs G i Δίαυλος Ca τύπου T + Δίαυλος f camp P Δίαυλος Ca τύπου L -υποδοχέας P Δίαυλος K

19 Ειδική δέσμευση στους διαύλους f Ivabradine Προσαρμογή από DiFrancesco D, Camm AJ. Drugs. 4;64:

20 Εκλεκτική αναστολή του ρεύματος If Δυναμικό ενέργειας στο φλεβόκομβο mv -4 mv R R Αποκλειστική μείωση της καρδιακής συχνότητας -7 mv PROCORALAN Ivabradine Η αναστολή του ρεύματος Ιf οδηγεί σε μείωση της κλίσης διαστολικής εκπόλωσης στα κύτταρα του φλεβόκομβου Προσαρμογή από Thollon C et al. Br J Pharmacol 1994; 11:37-4.

21 Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial

22 Η μεγαλύτερη μελέτη στην καρδιακή ανεπάρκεια 6.55 ασθενείς, 37 χώρες, 677 κέντρα, Μέση διάρκεια: 3 μήνες

23 Κύριος στόχος Να αξιολογηθεί εάν ο αναστολέας του If ιβαµπραδίνη βελτιώνει τις καρδιαγγειακές εκβάσεις σε ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, µειωµένο κλάσµα εξώθησης αριστερής κοιλίας και καρδιακή συχνότητα 7bpm, που ακολουθούν τη συνιστώµενη αγωγή

24 Σχεδιασμός Πολυκεντρική, διπλά-τυφλή ελεγχόµενη έναντι placebo µελέτη, 655 ασθενείς Μέση διάρκεια µελέτης:,9 µήνες Κατάταξη ΙΙ έως IV κατά NYHA Καρδιακή Συχνότητα 7 bpm Ισχαιµική/ µη ισχαιµική αιτιολογία Φλεβοκοµβικός ρυθµός Συστολική δυσλειτουργία ΑΚ (ΚΕ 35%) Νοσηλεία λόγω επιδεινούµενης ΚΑ 1 µήνες Έλεγχος 7 έως 3 ηµ. ιβαµπραδίνη 5 mg bid Αντίστοιχο placebo, bid ιβαµπραδίνη 7,5/5/,5 mg bid ανάλογα µε ΚΣ και ανοχή Η Η14 Η8 M4 3,5 έτη Κάθε 4 µήνες Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 1;1:75-81.

25 Τελικά σημεία της μελέτης Κύριο σύνθετο τελικό σηµείο Καρδιαγγειακός θάνατος. Νοσηλεία λόγω επιδεινούµενης καρδιακής ανεπάρκειας. Άλλα τελικά σηµεία Θάνατος κάθε αιτιολογίας / καρδιαγγειακός / λόγω ΚΑ. Νοσηλεία κάθε αιτιολογίας / καρδιαγγειακή / λόγω ΚΑ. Σύνθετο κ/α θανάτου, νοσηλείας λόγω ΚΑ ή µη µοιραίου ΕΜ. Κατηγορία κατά NYHA / Συνολική αξιολόγηση ασθενή & γιατρού. Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 1;1:75-81.

26 Βασικά χαρακτηριστικά Procoralan 3.41 Placebo 3.64 Μέση ηλικία, έτη Άνδρες, % Ισχαιµική αιτιολογία, % NYHA II, % NYHA III/IV, % Προηγούµενο ΕΜ, % Διαβήτης, % 3 31 Υπέρταση, % Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 1;1:75-81.

27 Βασικά χαρακτηριστικά Ιβαµπραδίνη 341 Placebo 364 Μέση ΚΣ, bpm 8 8 Μέσο ΚΕΑΚ, % 9 9 Μέση ΣΑΠ, mm Hg 1 11 Μέση ΔΑΠ, mm Hg egfr (υπολογιζόµενος Ρυθµός Σπειραµατικής Διήθησης), ml/min/1.73m Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 1;1:75-81.

28 Προηγούμενη αγωγή χρόνιας ΚΑ Ασθενείς (%) β- αποκλειστές αμεα και/ ARB ή s 8 3 Διουρητικά Ανταγωνιστές αλδοστερόνη ς Δακτυλίτιδ α Ιβαµπραδίνη Placeb o 3 4 ICD/CRT Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 1;1:75-81.

29 Προηγούμενη αγωγή με β-αποκλειστή Ασθενείς (%) β-αποκλειστής στην τυχαιοποίηση Τουλάχιστον 5% της ηµερήσιας δόσης-στόχος 6 6 Ηµερήσια δόσηστόχος Ιβαµπραδίνη Placeb o Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 1;1:75-81.

30 Προηγούμενη αγωγή με β-αποκλειστή Κύριοι λόγοι µη χορήγησης β-αποκλειστή, % Κύριοι λόγοι µη επίτευξης της δόσης-στόχος του β- αποκλειστή, % Ιβαµπραδίνη n=34 Placebo n=34 Ιβαµπραδίνη n=99 Placebo n=16 ΧΑΠ 37 3 Υπόταση 17 Άσθµα 1 1 Αρρυθµία 7 9 Κόπωση 5 6 Υπόταση Κόπωση 3 3 Δύσπνοια Ζάλη 13 1 Bραδυκαρδία 6 6 Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 1;1:75-81.

31 Μείωση της Καρδιακής Συχνότητας 9 7% των ασθενών έλαβαν Ιβαµπραδίνη 7,5mg bid Καρδιακή Συχνότητα 7 (bpm) Placebo Ιβαµπραδίνη 5 Εβδοµάδες Μήνες Swedberg K, et al. Lancet. 1;online August 9.

32 Πρωτεύον τελικό σημείο (κ/α θάνατος ή νοσηλεία για επιδείνωση της ΚΑ) 4 HR =.8 [95% CI.75-.9] P<.1 Αθρ οισ τικ ή συχ νότ ητα (%) 3 Placebo -18% Ιβαµπραδίνη 1 3 µήνες 6 1 Μήνες Swedberg K, et al. Lancet. 1;online August 9.

33 Νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας 3 HR =.74 [95% CI ] P<.1 Αθρ οισ τικ ή συχ νότ ητα (%) 1 Placebo - 6% Ιβαµπραδίνη µήνες Μήνες Swedberg K, et al. Lancet. 1;online August 9.

34 Θάνατος λόγω καρδιακής ανεπάρκειας 1 HR =.74 [95% CI=.58;.94] P=.14 Αθρ οισ τικ ή συχ νότ ητα (%) 5 Placebo - 6% Ιβαµπραδίνη µήνες Μήνε ς Swedberg K, et al. Lancet. 1;online August 9.

35 Δράση σε προκαθορισμένες υποομάδες Ηλικία <65 ετών 65 ετών Φύλο Άνδρες Γυναίκες β-αποκλειστές Όχι Ναι Αιτιολογία καρδιακής ανεπάρκειας Μη ισχαιµική Κατηγορία Ισχαιµική NYHA Κατηγ. ΙΙ κατά NYHA Κατηγ. ΙΙΙ ή IV κατά ΝΥΗΑ Διαβήτη ς Όχι Υπέρταση Ναι Όχι Ναι Αρχική καρδιακή συχνότητα <77 bpm 77 bpm Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 1;1: Σχετικός Υπέρ Ιβαµπραδίνηκίνδυνος Δοκιµή για αλληλεπίδραση p=. 9 Υπέρ placebo 1. 5

36 Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών Ασθενείς µε επεισόδιο Ιβαµπραδίνη N=33, n (%) Placebo N=36, n (%) Τιµή p Όλες οι σοβαρές ανεπ. ενέργειες 145 (45%) 1453 (48%),5 Όλες οι ανεπιθύµητες ενέργειες 439 (75%) 43 (74%),33 Καρδιακή ανεπάρκεια 84 (5%) 937 (9%) <,1 Συµπτωµατική βραδυκαρδία 15 (5%) 3 (1%) <,1 Ασυµπτωµατική βραδυκαρδία 184 (6%) 48 (1%) <,1 Κολπική µαρµαρυγή 36 (9%) 51 (8%),1 Φωτοψίες 89 (3%) 17 (1%) <,1 Θαµπή όραση 17 (,5%) 7 (,%),4 Μόλις 1% των ασθενών αποσύρθηκε μόνιμα από τη μελέτη λόγω βραδυκαρδίας Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 1;1:75-81.

37 Συμπεράσματα Η Ιβαµπραδίνη µείωσε την κ/α θνησιµότητα ή νοσηλεία λόγω ΚΑ κατά 18% (p<,1). Η προσθήκη Ιβαµπραδίνης στη συνιστώµενη θεραπεία µειώνει σηµαντικά (6%) το θάνατο και τη νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας. Ο NNT για πρόληψη στον 1 χρόνο Ενός κύριου τελικού σηµείου είναι 6 Μίας νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας είναι 7

38 Ασθενείς της SHIfT Καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας II έως IV κατά NYHA. Ισχαιµικής / µη ισχαιµικής αιτιολογίας. Συστολική δυσλειτουργία ΑΚ (ΚΕ 35%). Καρδιακή συχνότητα 7 bpm. Φλεβοκοµβικός ς ρυθµός. Τεκµηριωµένη νοσηλεία λόγω επιδεινούµενης καρδιακής ανεπάρκειας 1 µ µήνες. Υπό καλή αγωγή σύµφωνα µε τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες. Swedberg K et al. Eur J Heart Fail. 1;1:75-81.

39 Δόσεις β-αποκλειστών σε έρευνες για την ΚΑ: Το πρόγραμμα IMPACT-RECO Ασθενείς (%) 6 5 RECO I RECO II Δόση-στόχος >5% των δόσεων-στόχος Δόση-στόχος >5% των δόσεων-στόχος de Groote et al. Eur J Heart Fail. 9;11:85 91.

40 Μετα- ανάλυση: η δόση των β-αποκλειστών και η μείωση της ΚΣ σε ασθενείς με ΣΚΑ 3 μελέτες σε 19.9 ασθενείς με Καρδιακή Ανεπάρκεια σε αγωγή με β-αποκλειστή (μέσο ΚΕ= 17-36%) Καµία συσχέτιση ανάµεσα στη µείωση της θνητότητας µε τη δόση του β-αποκλειστή McAlister FA et al. Ann Intern Med. 9;15: