ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡOΪΟΝΤΟΣ ιαδερµικό έµπλαστρο EVRA 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣYNΘEΣH Κάθε διαδερµικό έµπλαστρο EVRA περιέχει 6 mg norelgestromin (NGMN) και 750 µικρογραµµάρια ethinyl estradiol (EE). Κάθε διαδερµικό έµπλαστρο απελευθερώνει 150 µικρογραµµάρια NGMN και 20 µικρογραµµάριαee ανά 24 ώρες. Για τα έκδοχα, βλέπε Ενότητα ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ιαδερµικό έµπλαστρο. Το EVRA είναι ένα λεπτό, τύπου πλέγµατος διαδερµικό έµπλαστρο που αποτελείται από τρία στρώµατα. Το εξωτερικό του υποστρώµατος είναι χρώµατος µπεζ και έχει εντυπωθεί θερµικά σε αυτό η ένδειξη EVRA 150/ ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Γυναικεία αντισύλληψη Το EVRA προορίζεται για γυναίκες που βρίσκονται σε γόνιµη ηλικία. Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητά του έχουν διαπιστωθεί σε γυναίκες ηλικίας από 18 έως 45 ετών. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης οσολογία Προς επίτευξη µέγιστης αντισυλληπτικής αποτελεσµατικότητας, θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να χρησιµοποιούν το EVRA ακριβώς σύµφωνα µε τις οδηγίες. Για οδηγίες έναρξης χρήσης, βλέπε «Πώς να αρχίσετε να χρησιµοποιείτε το EVRA» κατωτέρω. Κάθε φορά θα πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο ένα έµπλαστρο. Κάθε χρησιµοποιηµένο έµπλαστρο αφαιρείται και αντικαθίσταται αµέσως από νέο την ίδια ηµέρα της εβδοµάδας (Ηµέρα Αλλαγής) την Ηµέρα 8 και την Ηµέρα 15 του κύκλου. Οι αλλαγές του εµπλάστρου µπορούν να πραγµατοποιηθούν σε οποιαδήποτε ώρα κατά την προγραµµατισµένη Ηµέρα Αλλαγής. Η τέταρτη εβδοµάδα διανύεται δίχως έµπλαστρο και ξεκινά την Ηµέρα 22. Ο νέος κύκλος αντισύλληψης ξεκινά την ηµέρα που ακολουθεί της εβδοµάδας δίχως έµπλαστρο. Το επόµενο έµπλαστρο EVRA θα πρέπει να εφαρµόζεται ακόµη και αν δεν έχει εµφανισθεί αιµορραγία ή αν η αιµορραγία δεν έχει σταµατήσει ακόµη. 2

3 Σε καµιά περίπτωση δεν πρέπει να παρεµβληθεί µεταξύ των κύκλων δοσολογίας διάστηµα δίχως έµπλαστρο µεγαλύτερο των 7 ηµερών. Αν παρεµβληθεί διάστηµα δίχως έµπλαστρο µεγαλύτερο των 7 ηµερών, η χρήστης ενδέχεται να µην προστατεύεται από την εγκυµοσύνη. Τότε, θα πρέπει να χρησιµοποιηθεί παράλληλα µη-ορµονικό αντισυλληπτικό για 7 ηµέρες. Όπως συµβαίνει και µε τα συνδυασµένα, από του στόµατος χορηγούµενα αντισυλληπτικά, µε κάθε περαιτέρω ηµέρα υπέρβασης της συνιστώµενης περιόδου δίχως αντισυλληπτικά ο κίνδυνος ωορρηξίας ολοένα και µεγαλώνει. Αν υπήρξε συνουσία κατά τη διάρκεια τέτοιου τύπου παράτασης του παρεµβαλλόµενου διαστήµατος δίχως έµπλαστρο, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο γονιµοποίησης. Τρόπος χορήγησης Το EVRA πρέπει να εφαρµόζεται σε καθαρή, στεγνή, άνευ τριχών, άθικτη υγιή επιδερµίδα στο γλουτό, στην κοιλιά, στον άνω έξω βραχίονα ή στο άνω τµήµα του κορµού, σε σηµείο όπου δεν θα τρίβεται λόγω επαφής µε στενό ένδυµα. Το EVRA δεν πρέπει να τοποθετείται στο στήθος ή σε επιδερµίδα όπου υφίσταται ερυθρότητα, ερεθισµός ή ανοικτή πληγή. Κάθε διαδοχικό έµπλαστρο θα πρέπει να εφαρµόζεται σε διαφορετικό σηµείο της επιδερµίδας ώστε να αποφεύγεται πιθανός ερεθισµός, αν και µπορεί να τοποθετείται στο ίδιο σηµείο του σώµατος. Το έµπλαστρο θα πρέπει να εφαρµόζεται µε σταθερή πίεση έως ότου οι άκρες του κολλήσουν καλά. Προς αποφυγή επίδρασης στις ιδιότητες επικόλλησης του εµπλάστρου, η περιοχή του δέρµατος όπου έχει εφαρµοστεί ή όπου πρόκειται εντός ολίγου να εφαρµοστεί το έµπλαστρο δεν πρέπει να αλείφεται µε µέικ-απ, κρέµες, λοσιόν, σκόνες ή άλλο προϊόν τοπικής επάλειψης. Συνιστάται καθηµερινός οπτικός έλεγχος του εµπλάστρου από πλευράς του χρήστη ώστε να επιβεβαιώνεται συνεχώς η ορθή επικόλλησή του. Τα χρησιµοποιηµένα έµπλαστρα θα πρέπει να απορρίπτονται προσεκτικά σύµφωνα µε τις οδηγίες στην παράγραφο 6.6. Πώς να αρχίσετε να χρησιµοποιείτε το EVRA Όταν κατά τον προηγούµενο κύκλο δεν έχετε χρησιµοποιήσει ορµονικά αντισυλληπτικά. Η αντισύλληψη µε το EVRA ξεκινά την πρώτη ηµέρα της εµµήνου ρύσης. Ένα έµπλαστρο εφαρµόζεται και παραµένει για µία πλήρη εβδοµάδα (7 ηµέρες). Η ηµέρα εφαρµογής του πρώτου εµπλάστρου (Ηµέρα 1/Ηµέρα Εκκίνησης) καθορίζει τις Ηµέρες Αλλαγής που θα ακολουθήσουν. Η Ηµέρα Αλλαγής του εµπλάστρου θα είναι αυτή η ηµέρα κάθε εβδοµάδα (Ηµέρες κύκλου 8, 15, 22 και Ηµέρα 1 του εποµένου κύκλου). Η τέταρτη εβδοµάδα διανύεται δίχως έµπλαστρο και ξεκινά την Ηµέρα 22. Αν η αγωγή του Κύκλου 1 αρχίσει έπειτα από την πρώτη ηµέρα του εµµήνου κύκλου, και µόνο για τις πρώτες 7 συναπτές ηµέρες του πρώτου κύκλου αγωγής, θα πρέπει να χρησιµοποιείται παράλληλα, ένα µη-ορµονικό αντισυλληπτικό. Αλλαγή αγωγής από, από του στόµατος χορηγούµενο συνδυασµένο αντισυλληπτικό Η αγωγή µε το EVRA θα πρέπει να ξεκινήσει την πρώτη ηµέρα της αιµορραγίας απόσυρσης. Αν δεν υπάρξει αιµορραγία απόσυρσης εντός 5 ηµερών από τη χορήγηση του τελευταίου ενεργού (ορµονικού) δισκίου, η αγωγή µε το EVRA θα πρέπει να αρχίσει αφού αποκλειστεί το ενδεχόµενο εγκυµοσύνης. Αν η αγωγή ξεκινήσει έπειτα από την πρώτη ηµέρα της αιµορραγίας απόσυρσης, για 7 ηµέρες θα πρέπει να χρησιµοποιείται παράλληλα, ένα µη-ορµονικό αντισυλληπτικό. Αν παρέλθουν περισσότερες από 7 ηµέρες έπειτα από τη λήψη του τελευταίου ενεργού, από του στόµατος χορηγούµενου αντισυλληπτικού δισκίου, η γυναίκα ενδέχεται να έχει ωορρηξία και θα πρέπει να της υποδειχθεί να συµβουλευτεί γιατρό προτού ξεκινήσει αγωγή µε το EVRA. Αν υπήρξε συνουσία κατά τη διάρκεια τέτοιου τύπου παράτασης του παρεµβαλλόµενου διαστήµατος δίχως δισκίο, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο εγκυµοσύνης. 3

4 Αλλαγή αγωγής από αποκλειστικά προγεσταγονική µέθοδο Η αλλαγή αγωγής από το minipill (από το εµφύτευµα την ηµέρα απόσυρσής του, από το ενέσιµο όταν έχει φτάσει το χρονικό σηµείο για την επόµενη έγχυση), µπορεί να γίνει οιαδήποτε ηµέρα. Κατά τις πρώτες 7 µέρες, ωστόσο, θα πρέπει να χρησιµοποιείται συµπληρωµατική αντισυλληπτική µέθοδος φραγµού. Έπειτα από άµβλωση ή αποβολή Έπειτα από άµβλωση ή αποβολή που λάβει χώρα πριν από την 20 η εβδοµάδα κύησης, η χρήστης µπορεί να ξεκινήσει να χρησιµοποιεί το EVRA αµέσως. Στην περίπτωση αυτή, δε χρειάζεται συµπληρωµατική µέθοδος αντισύλληψης. Έχετε υπόψη σας ότι η ωορρηξία είναι δυνατόν να λάβει χώρα εντός 10 ηµερών έπειτα από έκτρωση ή αποβολή. Έπειτα από άµβλωση ή αποβολή που λάβει χώρα την 20 η εβδοµάδα κύησης (ή έπειτα από αυτή), η χρήστης µπορεί να αρχίσει να χρησιµοποιεί το EVRA είτε την Ηµέρα 21 έπειτα από την άµβλωση είτε την πρώτη ηµέρα της πρώτης φυσιολογικής έµµηνου ρύσης, όποια προηγηθεί. Η συχνότητα ωορρηξίας την Ηµέρα 21 έπειτα από την άµβλωση (έπειτα από κύηση 20 εβδοµάδων) δεν είναι γνωστή. Έπειτα από τοκετό Όποια χρήστης επιλέξει να µη θηλάσει µπορεί να αρχίσει την αντισυλληπτική αγωγή µε το EVRA αφού παρέλθουν 4 εβδοµάδες από τον τοκετό. Αν την αρχίσει αργότερα, καλό θα ήταν να χρησιµοποιήσει συµπληρωµατική µέθοδο φραγµού για τις πρώτες 7 ηµέρες. Αν, ωστόσο, έχει ήδη προηγηθεί συνουσία, θα πρέπει πρώτα να αποκλειστεί το ενδεχόµενο εγκυµοσύνης ή να αναµένει έως την πρώτη έµµηνο ρύση της. Για τις θηλάζουσες µητέρες, βλέπε ενότητα 4.6. Αν το έµπλαστρο ανασηκωθεί ή αποκολληθεί πλήρως Αν το έµπλαστρο EVRA ανασηκωθεί ή αποκολληθεί πλήρως και παραµείνει αποκολληµένο, η διοχέτευση του φαρµακευτικού προϊόντος είναι ανεπαρκής. Αν το EVRA παραµείνει ακόµη και µερικώς αποκολληµένο: - για λιγότερο από µία ηµέρα (µέχρι 24 ώρες): θα πρέπει να εφαρµοστεί εκ νέου στο ίδιο σηµείο ή να αντικατασταθεί από νέο έµπλαστρο EVRA αµέσως. ε χρειάζεται επιπλέον αντισυλληπτικό. Το νέο έµπλαστρο EVRA θα πρέπει να εφαρµοστεί τη συνήθη Ηµέρα Αλλαγής. - για πέραν της µιας ηµέρας (24 ώρες ή περισσότερο) ή αν η χρήστης δε γνωρίζει πότε το έµπλαστρο ανασηκώθηκε ή αποκολλήθηκε: η χρήστης ενδέχεται να µην προστατεύεται από την εγκυµοσύνη: Η χρήστης θα πρέπει να διακόψει τον τρέχοντα κύκλο αντισύλληψης και να ξεκινήσει αµέσως ένα νέο κύκλο εφαρµόζοντας νέο έµπλαστρο EVRA. Εγκαινιάζονται πλέον νέα Ηµέρα 1 και νέα Ηµέρα Αλλαγής. Μόνο για τις πρώτες 7 συναπτές ηµέρες του πρώτου κύκλου αγωγής, θα πρέπει να χρησιµοποιείται παράλληλα, ένα µη-ορµονικό αντισυλληπτικό. Eνα έµπλαστρο δεν θα πρέπει να εφαρµόζεται εκ νέου αν έχει απολέσει την ιδιότητα επικόλλησής του και θα πρέπει να αντικαθίσταται άµεσα από νέο. Το έµπλαστρο EVRA δεν πρέπει να διατηρείται στη θέση του µέσω συµπληρωµατικών υλικών προσκόλλησης ή µε επιδέσµους. 4

5 Σε περίπτωση καθυστέρησης της ηµέρας αλλαγής µεταξύ διαδοχικών εµπλάστρων EVRA Στην αρχή οποιουδήποτε κύκλου εµπλάστρων (Εβδοµάδα Πρώτη /Ηµέρα 1): Η χρήστης ενδέχεται να µην προστατεύεται από την εγκυµοσύνη. Η χρήστης θα πρέπει να εφαρµόσει το πρώτο έµπλαστρο του νέου κύκλου µόλις το θυµηθεί. Εγκαινιάζονται πλέον νέα Ηµέρα Αλλαγής και νέα Ηµέρα 1. Για τις πρώτες 7 ηµέρες του νέου κύκλου αγωγής, θα πρέπει να χρησιµοποιείται παράλληλα, ένα µη-ορµονικό αντισυλληπτικό. Αν υπήρξε συνουσία κατά τη διάρκεια τέτοιου τύπου παράτασης του παρεµβαλλόµενου διαστήµατος δίχως έµπλαστρο, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο γονιµοποίησης. Στο µέσον του κύκλου (Εβδοµάδα εύτερη/ηµέρα 8 ή Εβδοµάδα Τρίτη/Ηµέρα 15): - για µία ή δύο ηµέρες (έως 48 ώρες): Η χρήστης θα πρέπει να εφαρµόσει άµεσα νέο έµπλαστρο EVRA. Το νέο έµπλαστρο EVRA θα πρέπει να εφαρµόζεται τη συνήθη Ηµέρα Αλλαγής. Αν τις επτά ηµέρες που προηγήθηκαν της πρώτης ηµέρας που παραλείψατε να το χρησιµοποιήσετε, το έµπλαστρο είχε εφαρµοστεί σωστά, δεν απαιτείται χρήση επιπλέον αντισυλληπτικού. - για πέραν των δύο ηµερών (48 ώρες ή περισσότερο): Η χρήστης ενδέχεται να µην προστατεύεται από την εγκυµοσύνη. Η χρήστης θα πρέπει να διακόψει τον τρέχοντα κύκλο αντισύλληψης και να ξεκινήσει άµεσα ένα νέο κύκλο τεσσάρων εβδοµάδων αµέσως εφαρµόζοντας νέο έµπλαστρο EVRA. Εγκαινιάζονται πλέον νέα Ηµέρα 1 και νέα Ηµέρα Αλλαγής. Για τις πρώτες 7 συναπτές ηµέρες του νέου κύκλου, θα πρέπει να χρησιµοποιείται παράλληλα, ένα µη-ορµονικό αντισυλληπτικό. - στο τέλος του κύκλου (Εβδοµάδα Τέταρτη /Ηµέρα 22): Αν το έµπλαστρο EVRA δεν έχει αφαιρεθεί στην αρχή της Εβδοµάδας 4 (Ηµέρα 22), θα πρέπει να αφαιρεθεί το δυνατό συντοµότερο. Ο επόµενος κύκλος θα πρέπει να ξεκινήσει τη συνήθη Ηµέρα Αλλαγής, δηλ. την ηµέρα έπειτα από την Ηµέρα 28. εν απαιτείται χρήση επιπλέον αντισυλληπτικού. Ρύθµιση Ηµέρας Αλλαγής Προκειµένου να µεταθέσετε την έµµηνο ρύση σας για µία φορά, πρέπει να εφαρµόσετε άλλο έµπλαστρο στην αρχή της Εβδοµάδας 4 (Ηµέρα 22), να µην τηρήσετε δηλαδή το παρεµβαλλόµενο διάστηµα δίχως έµπλαστρο. Ενδέχεται να προκύψει αιµορραγία εκ διαφυγής ή εµφάνιση κηλίδων. Έπειτα από 6 συναπτές εβδοµάδες εφαρµογής του εµπλάστρου, θα πρέπει να παρεµβληθούν 7 ηµέρες δίχως έµπλαστρο. Στη συνέχεια, ξαναρχίστε την τακτική εφαρµογή του EVRA. Αν η χρήστης επιθυµεί να αλλάξει την Ηµέρα Αλλαγής, ο τρέχοντας κύκλος θα πρέπει να ολοκληρώνεται και το τρίτο έµπλαστρο EVRA να αφαιρείται τη σωστή ηµέρα. Κατά την εβδοµάδα δίχως έµπλαστρο είναι δυνατόν να επιλεχθεί µια νέα Ηµέρα Αλλαγής, εφαρµόζοντας το πρώτο έµπλαστρο EVRA του εποµένου κύκλου την πρώτη φορά που θα συντρέξει η επιθυµητή ηµέρα. Σε καµιά περίπτωση δεν πρέπει να παρεµβληθούν πάνω από 7 συναπτές ηµέρες δίχως έµπλαστρο. Όσο βραχύτερο είναι το παρεµβαλλόµενο διάστηµα δίχως έµπλαστρο, τόσο µεγαλύτερο κίνδυνο διατρέχει η χρήστης να µην παρουσιάσει αιµορραγία απόσυρσης, και ενδέχεται να προκύψει αιµορραγία εκ διαφυγής ή εµφάνιση κηλίδων στους διαδοχικούς κύκλους της αγωγής. Σε περίπτωση ήσσονος ερεθισµού του δέρµατος Αν η χρήση του εµπλάστρου προκαλέσει δυσάρεστο ερεθισµό, ένα νέο έµπλαστρο είναι δυνατό να εφαρµοστεί σε άλλο σηµείο έως την επόµενη Ηµέρα Αλλαγής. Μόνο ένα έµπλαστρο θα πρέπει να τοποθετείται κάθε φορά. 5

6 Ειδικές πληθυσµιακές οµάδες Σωµατικό βάρος ίσο ή άνω των 90 kg: η αντισυλληπτική αποτελεσµατικότητα του EVRA σε χρήστες µε σωµατικό βάρος ίσο ή άνω των 90 Kg ενδέχεται να είναι µειωµένη. Νεφρική διαταραχή: το EVRA δεν έχει µελετηθεί σε γυναίκες µε νεφρική διαταραχή. εν απαιτείται προσαρµογή της δόσης αλλά καθώς υπάρχει σύσταση στη βιβλιογραφία το αδέσµευτο κλάσµα EE να είναι υψηλότερο, το EVRA θα πρέπει να χρησιµοποιείται σε άτοµα της οµάδας αυτής, υπό επίβλεψη. Ηπατική διαταραχή: το EVRA δεν έχει µελετηθεί σε γυναίκες µε ηπατική διαταραχή. Το EVRA αντενδείκνυται σε γυναίκες µε ηπατική διαταραχή (βλέπε ενότητα 4.3). Γυναίκες µετά την εµµηνόπαυση: το EVRA δεν προορίζεται για χρήση ως θεραπεία ορµονικής υποκατάστασης. Παιδιά και έφηβες: η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του EVRA έχει επαληθευτεί µόνο σε γυναίκες µεταξύ 18 και 45 ετών. 4.3 Αντενδείξεις Το EVRA δεν θα πρέπει να χρησιµοποιείται όπου συντρέχει οιαδήποτε από τις ακόλουθες διαταραχές. Αν κάποια από τις διαταραχές αυτές λάβει χώρα για πρώτη φορά κατά τη χρήση του EVRA, διακόψτε τη χρήση του EVRA αµέσως. Υπερευαισθησία στις ενεργούς ουσίες ή σε οιοδήποτε έκδοχό τους. Παρουσία ή ιστορικό φλεβικής θρόµβωσης, µε ή δίχως εµπλοκή πνευµονικής εµβολής Παρουσία ή ιστορικό αρτηριακής θρόµβωσης (π.χ. αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έµφραγµα του µυοκαρδίου, θρόµβωση του αµφιβληστροειδούς) ή πρόδροµα συµπτώµατα θρόµβωσης (π.χ. στηθάγχη ή παροδική ισχαιµική προσβολή) Ηµικρανία µε εστιακή αύρα Παρουσία ενός ή περισσοτέρων σοβαρών ή πολλαπλών παραγόντων κινδύνου για την εµφάνιση αρτηριακής θρόµβωσης: - Σοβαρή υπέρταση (εµµένουσες τιµές 160+/100+ mmhg) - Σακχαρώδης ιαβήτης µε αγγειακή εµπλοκή - Κληρονοµική δυσλιποπρωτεϊναιµία Πιθανή κληρονοµική προδιάθεση για φλεβική ή αρτηριακή θρόµβωση, όπου συµπεριλαµβάνονται η αντίσταση στην ενεργοποιηµένη πρωτεΐνη C (APC-), η ανεπάρκεια αντιθροµβίνης-ιιι, η ανεπάρκεια πρωτεΐνης C, η ανεπάρκεια πρωτεΐνης S, η υπεροµοκυστεϊναιµία και τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώµατα (αντικαρδιολιπινικά αντισώµατα, αντιπηκτικό λύκου). Εγνωσµένο ή υποπτευόµενο καρκίνωµα του στήθους Καρκίνωµα του ενδοµήτριου ή άλλη εγνωσµένη ή υποπτευόµενη οιστρογονοεξαρτώµενη νεοπλασία Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία σχετιζόµενη µε οξεία ή χρόνια ηπατοκυτταρική ασθένεια Ηπατικά αδενώµατα ή καρκινώµατα Αγνώστου αιτιολογίας, µη φυσιολογική αιµορραγία του γεννητικού συστήµατος. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ειδικές προφυλάξεις κατά τη χρήση εν υπάρχουν κλινικά στοιχεία τα οποία να υποδηλώνουν ότι το διαδερµικό έµπλαστρο είναι, από οιαδήποτε πλευρά, ασφαλέστερο από τα συνδυασµένα, από του στόµατος χορηγούµενα αντισυλληπτικά. Αν συντρέχει οιαδήποτε από τις ακόλουθες συνθήκες ή οιοσδήποτε από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου, τα οφέλη από τη χρήση του EVRA θα πρέπει να σταθµίζονται έναντι των πιθανών κινδύνων που διατρέχει η κάθε χρήστης ξεχωριστά και να συζητούνται µαζί της προτού 6

7 αποφασίσει να αρχίσει να χρησιµοποιεί το EVRA. Θα πρέπει να τονιστεί ιδιαίτερα στη χρήστη ότι σε περίπτωση επιβάρυνσης, επιδείνωσης ή πρώτης εµφάνισης οιασδήποτε/οιουδήποτε συνθήκης/παράγοντα κινδύνου, θα πρέπει να επικοινωνήσει µε το γιατρό της, που θα κρίνει αν θα πρέπει να διακοπεί η αγωγή της. Θροµβοεµβολικές και άλλες αγγειακές διαταραχές Επιδηµιολογικές µελέτες έχουν συσχετίσει τη χρήση συνδυασµένων, από του στόµατος χορηγούµενων αντισυλληπτικών (COCs) µε αυξηµένο κίνδυνο για εν τω βάθει φλεβικό (εν τω βάθει φλεβική θρόµβωση, πνευµονική εµβολή) ή αρτηριακό (έµφραγµα του µυοκαρδίου, παροδική ισχαιµική προσβολή) θροµβοεµβολισµό. Σε αυτές τις µελέτες, η συχνότητα εµφάνισης φλεβικού θροµβοεµβολισµού (ΦΘΕ) σε χρήστες από του στόµατος χορηγούµενων αντισυλληπτικών που περιέχουν λίγα οιστρογόνα (<50 µg ethinyl estradiol) κυµαίνεται από 20 περίπου έως 40 περιστατικά ανά περιπτώσεις, αλλά αυτός ο κίνδυνος ποικίλει ανάλογα µε τα προγεσταγόνα (για COCs που περιέχουν levonorgestrel, η συχνότητα εµφάνισης είναι περίπου 20 περιστατικά ανά περιπτώσεις). Αυτό σε σύγκριση µε 5-10 περιστατικά ανά περιπτώσεις µη χρηστών. Η χρήση οιουδήποτε συνδυασµένου, από του στόµατος χορηγούµενου αντισυλληπτικού εγκυµονεί αυξηµένο κίνδυνο φλεβικού θροµβοεµβολισµού (ΦΘΕ) σε σχέση µε τη µη χρήση. Ο επιπλέον κίνδυνος αυτός για ΦΘΕ είναι µεγαλύτερος κατά τον πρώτο χρόνο χρήσης συνδυασµένου, από του στόµατος χορηγούµενου αντισυλληπτικού. Αυτός ο αυξηµένος κίνδυνος είναι µικρότερος από τον κίνδυνο ΦΘΕ που σχετίζεται µε την εγκυµοσύνη, που εκτιµάται να ανέρχεται σε 60 περιστατικά ανά περιπτώσεις. Ο ΦΘΕ αποβαίνει µοιραίος σε ποσοστό 1%-2% των περιπτώσεων. εν είναι ακόµα γνωστός ο τρόπος µε τον οποίο το EVRA επηρεάζει τον κίνδυνο εµφάνισης ΦΘΕ συγκριτικά µε τα από του στόµατος χορηγούµενα αντισυλληπτικά. Εξαιρετικά σπάνια, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θρόµβωσης σε άλλα αιµοφόρα αγγεία, π.χ. σε ηπατικές, µεσεντερικές, νεφρικές, εγκεφαλικές ή αµφιβληστροειδικές φλέβες και αρτηρίες, σε χρήστες COCs. εν υπάρχει οµοφωνία σχετικά µε το αν η εµφάνιση των επιδράσεων αυτών σχετίζονται µε τη χρήση COCs. Στα συµπτώµατα της φλεβικής ή της αρτηριακής θρόµβωσης µπορεί να συµπεριλαµβάνονται: Μονοµερές άλγος στο πόδι, ή/και οίδηµα Αιφνίδιο σοβαρό άλγος στο θώρακα µε πιθανή µετάθεση στον αριστερό βραχίονα Αιφνίδια δύσπνοια, απροσδόκητος βήχας δίχως εµφανές αίτιο Oιαδήποτε ασυνήθιστη, σοβαρή, παρατεταµένη κεφαλαλγία Αιφνίδια µερική ή ολική απώλεια της όρασης ιπλωπία Κακή εκφορά λόγου ή αφασία Ίλιγγος, κατάρρευση µε ή δίχως εστιακή κρίση Αδυναµία ή πολύ έντονη αιµωδία στη µια πλευρά ή σε ένα τµήµα του σώµατος Κινητικές διαταραχές Οξύ κοιλιακό άλγος. Ο κίνδυνος φλεβικού θροµβοεµβολισµού στους χρήστες συνδυασµένων αντισυλληπτικών αυξάνεται από τους ακόλουθους παράγοντες: - Προχωρηµένη ηλικία - Θετικό οικογενειακό ιστορικό (π.χ. περιστατικό φλεβικού θροµβοεµβολισµού που παρουσίασε αµφιθαλής αδελφός/αδελφή ή γονέας σε σχετικά νεαρή ηλικία). Αν υπάρχει υποψία κληρονοµικής προδιάθεσης, η χρήστης θα πρέπει να παραπεµφθεί σε ειδικό για συµβουλή, και έπειτα να αποφασίσει αν θα αρχίσει τη χρήση ορµονικών αντισυλληπτικών, 7

8 - Παρατεταµένη ακινητοποίηση, σηµαντική χειρουργική επέµβαση στο πόδι, ή σοβαρός τραυµατισµός. Στις περιπτώσεις αυτές, συνιστάται να διακόπτεται τη χρήση (στην περίπτωση προγραµµατισµένης χειρουργικής επέµβασης τουλάχιστον 4 εβδοµάδες πριν) και να µην συνεχίζεται παρά µόνο αφού παρέλθουν δύο εβδοµάδες από την πλήρη επανακινητοποίηση, - Παχυσαρκία (δείκτης σωµατικής µάζας πάνω από 30 kg/m 2 ), - Πιθανώς επίσης από την επιφανειακή θροµβοφλεβίτιδα και τους κιρσούς. εν υπάρχει οµοφωνία σχετικά µε τον πιθανό ρόλο των καταστάσεων αυτών στην αιτιολογία της φλεβικής θρόµβωσης. Ο κίνδυνος αρτηριακών θροµβοεµβολικών επιπλοκών στους χρήστες συνδυασµένων αντισυλληπτικών αυξάνεται από τους ακόλουθους παράγοντες: - Προχωρηµένη ηλικία, - Κάπνισµα (όσο συστηµατικότερο το κάπνισµα και όσο µεγαλύτερη η ηλικία τόσο µεγαλύτερος και ο κίνδυνος, ειδικά στις γυναίκες άνω των 35 ετών), - υσλιποπρωτεϊναιµία, - Παχυσαρκία (δείκτης σωµατικής µάζας πάνω από 30 kg/m 2, - Υπέρταση, - Βαλβιδική καρδιοπάθεια, - Κολπική µαρµαρυγή, - Θετικό οικογενειακό ιστορικό (π.χ. περιστατικό αρτηριακής θρόµβωσης που παρουσίασε αµφιθαλής αδελφός/αδελφή ή γονέας σε σχετικά νεαρή ηλικία). Αν υπάρχει υποψία κληρονοµικής προδιάθεσης, η χρήστης θα πρέπει να παραπεµφθεί σε ειδικό για συµβουλή, και έπειτα να αποφασίσει αν θα αρχίσει τη χρήση ορµονικών αντισυλληπτικών. Στους βιοχηµικούς παράγοντες που ίσως να είναι ενδεικτικοί κληρονοµικής ή επίκτητης προδιάθεσης για φλεβική ή αρτηριακή θρόµβωση συµπεριλαµβάνονται η αντίσταση στην Ενεργοποιηµένη Πρωτεΐνη C (APC), η υπεροµοκυστεϊναιµία, η ανεπάρκεια αντιθροµβίνης-ιιι, η ανεπάρκεια πρωτεΐνης C, η ανεπάρκεια πρωτεΐνης S, και τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώµατα (αντικαρδιολιπινικά αντισώµατα, αντιπηκτικό λύκου). Μεταξύ άλλων ιατρικών καταστάσεων που έχουν συσχετιστεί µε ανεπιθύµητες ενέργειες επί του κυκλοφορικού, συµπεριλαµβάνονται: ο σακχαρώδης διαβήτης, ο συστηµατικός ερυθηµατώδης λύκος, το αιµολυτικό ουραιµικό σύνδροµο, οιαδήποτε χρόνια φλεγµονώδης νόσος του εντέρου (π.χ. η νόσος του Crohn ή η ελκώδης κολίτιδα). Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ο αυξηµένος κίνδυνος θροµβοεµβολισµού κατά τη λοχεία (για πληροφορίες σχετικά µε κύηση και γαλουχία, βλέπε ενότητα 4.6). Αύξηση στη συχνότητα ή στη σοβαρότητα της κεφαλαλγίας (που µπορεί να αποτελεί πρόδροµο στάδιο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου) ίσως να αποτελεί λόγο άµεσης διακοπής των συνδυασµένων αντισυλληπτικών. Στους χρήστες συνδυασµένων αντισυλληπτικών θα πρέπει να τονιστεί ιδιαίτερα ότι σε περίπτωση πιθανών συµπτωµάτων θρόµβωσης, θα πρέπει να επικοινωνήσουν µε το γιατρό τους. Σε περίπτωση υποπτευόµενης ή επιβεβαιωµένης θρόµβωσης, η χρήση ορµονικών αντισυλληπτικών θα πρέπει να διακόπτεται. Η χρήστης θα πρέπει να ξεκινήσει να λαµβάνει κατάλληλα µέτρα αντισύλληψης λόγω της τερατογενετικότητας της αντιπηκτικής αγωγής (κουµαρίνες). Όγκοι Σε ορισµένες επιδηµιολογικές µελέτες, έχει αναφερθεί αυξηµένος κίνδυνος για καρκίνο στον τράχηλο, στους µακροχρόνιους χρήστες COCs. Κατά πόσο, ωστόσο, τα ευρήµατα αυτά οφείλονται στον αστάθµητο παράγοντα της σεξουαλικής συµπεριφοράς ή σε άλλους παράγοντες όπως ο ανθρώπινος ιός θηλώµατος (HPV), εξακολουθεί να είναι αµφιλεγόµενο. 8

9 Σύµφωνα µε µια ετεροχρονισµένη ανάλυση 54 επιδηµιολογικών µελετών, χρήστες που χρησιµοποιούν επί του παρόντος COCs, διατρέχουν ελαφρώς αυξηµένο κίνδυνο (RR=1,24) να τους διαγνωστεί καρκίνος του στήθους. Ο επιπλέον κίνδυνος σταδιακά εκλείπει στην πορεία των 10 ετών έπειτα από τη διακοπή της χρήσης των COCs. εδοµένου ότι η εµφάνιση καρκίνου του στήθους είναι σπάνια σε γυναίκες κάτω των 40 ετών, ο επιπλέον αριθµός των διαγνώσεων καρκίνου του στήθους σε σηµερινούς ή πρόσφατους χρήστες COCs είναι µικρός σε σχέση µε το συνολικό κίνδυνο εµφάνισης καρκίνου του στήθους. Οι καρκίνοι του στήθους που έχουν διαγνωστεί στους µόνιµους χρήστες τείνουν να είναι λιγότερο προχωρηµένοι από κλινική άποψη σε σχέση µε τους καρκίνους που έχουν διαγνωστεί στις γυναίκες που δεν έχουν χρησιµοποιήσει ποτέ COCs. Το µοντέλο αυξηµένου κινδύνου που έχει παρατηρηθεί ενδέχεται να οφείλεται σε πρότερη διάγνωση καρκίνου του στήθους σε χρήστες COCs, στις βιολογικές επιδράσεις των COCs, ή σε συνδυασµό των δύο παραγόντων. Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι χρήστες COCs έχει αναφερθεί να έχουν εµφανίσει καλοήθεις ηπατικούς όγκους, και ακόµη πιο σπάνια, κακοήθεις ηπατικούς όγκους. Σε µεµονωµένες περιπτώσεις, οι όγκοι αυτοί έχουν οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή ενδοκοιλιακή αιµορραγία. Κατά συνέπεια, στην περίπτωση που χρήστης του EVRA παρουσιάσει σοβαρό άλγος της άνω κοιλίας, διόγκωση του ήπατος ή ενδείξεις ενδοκοιλιακής αιµορραγίας, στα πλαίσια της διαφορικής διάγνωσης θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη το ενδεχόµενο ηπατικού όγκου. Άλλες καταστάσεις Η αντισυλληπτική αποτελεσµατικότητα του EVRA σε χρήστες µε σωµατικό βάρος ίσο ή άνω των 90 Kg ενδέχεται να είναι µειωµένη (Βλέπε ενότητες 4.2 και 5.1). Χρήστες µε υπερτριγλυκεριδαιµία, ή µε οικογενειακό ιστορικό αυτής, ενδέχεται να διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο να εµφανίσουν παγκρεατίτιδα όταν χρησιµοποιούν συνδυασµό ορµονικών αντισυλληπτικών. Αν και µικρές αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης έχουν αναφερθεί σε πολλές περιπτώσεις χρηστών ορµονικών αντισυλληπτικών, οι κλινικά σηµαντικές αυξήσεις είναι σπάνιες. Σαφής σύνδεση µεταξύ των ορµονικών αντισυλληπτικών και της κλινικής υπέρτασης δεν έχει διαπιστωθεί. Αν, κατά τη χρήση συνδυασµένων ορµονικών αντισυλληπτικών παρουσία προϋπάρχουσας υπέρτασης, οι σταθερά αυξηµένες τιµές της αρτηριακής πίεσης ή η σηµαντική αύξηση της αρτηριακής πίεσης δεν ανταποκρίνονται στην αντιϋπερτασική αγωγή, τα συνδυασµένα ορµονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να αποσύρονται. Η χρήση συνδυασµού ορµονικών αντισυλληπτικών µπορεί να συνεχιστεί αν η αντιϋπερτασική αγωγή οδηγήσει σε νορµοτασικές τιµές. Οι ακόλουθες καταστάσεις έχει αναφερθεί ότι προκύπτουν ή επιδεινώνονται τόσο από την εγκυµοσύνη όσο και από τη χρήση COCs, αλλά δεν υπάρχουν καταληκτικά στοιχεία συσχετισµού µε τη χρήση COCs: Ίκτερος ή/και κνησµός σχετιζόµενοι µε τη χολόσταση, χολόλιθοι, πορφυρία, συστηµατικός ερυθηµατώδης λύκος, αιµολυτικό ουραιµικό σύνδροµο, χορεία του Sydenham, έρπης της κυήσεως, απώλεια της ακοής σχετιζόµενη µε την ωτοσκλήρυνση. Οξείες ή χρόνιες διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας ενδέχεται να απαιτούν διακοπή των συνδυασµένων ορµονικών αντισυλληπτικών έως ότου οι δείκτες της ηπατικής λειτουργίας επιστρέψουν σε φυσιολογικά επίπεδα. Η επανεµφάνιση κνησµού σχετιζόµενου µε τη χολόσταση, που έλαβε χώρα κατά τη διάρκεια προηγούµενης εγκυµοσύνης ή προηγούµενης χρήσης γεννητικών στεροειδών απαιτεί τη διακοπή των συνδυασµένων ορµονικών αντισυλληπτικών. Αν και τα συνδυασµένα ορµονικά αντισυλληπτικά ενδέχεται να επηρεάσουν την περιφερική ανθεκτικότητα στην ινσουλίνη και την ανοχή στη γλυκόζη, δεν υπάρχουν στοιχεία που να υπαγορεύουν την αλλαγή του θεραπευτικού σχήµατος όταν χορηγείται σε διαβητικούς ενώ γίνεται χρήση συνδυασµένων ορµονικών αντισυλληπτικών. Οι χρήστες που είναι διαβητικοί, ωστόσο, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, ειδικά στο αρχικό στάδιο χρήσης του EVRA. Με τη χρήση COCs έχει αναφερθεί επιδείνωση της ενδογενούς κατάθλιψης, της επιληψίας, της νόσου του Crohn, καθώς και της ελκώδους κολίτιδας. Η χρήση ορµονικής αντισύλληψης ενδέχεται περιστασιακά να συνοδεύεται από χλόασµα, ειδικά σε χρήστες µε ιστορικό χλοάσµατος της εγκύου. Χρήστες µε τάση προς χλόασµα θα 9

10 πρέπει να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο ή στην υπεριώδη ακτινοβολία ενόσω χρησιµοποιούν το EVRA. Το χλόασµα είναι συχνά µη πλήρως αναστρέψιµο. Ιατρική Εξέταση/Συµβουλή Πριν από την έναρξη ή τη συνέχιση της χρήσης του EVRA, θα πρέπει να λαµβάνεται πλήρες ιατρικό ιστορικό (συµπεριλαµβανοµένου του οικογενειακού ιστορικού) και να έχει αποκλειστεί το ενδεχόµενο εγκυµοσύνης. Θα πρέπει να πραγµατοποιείται µέτρηση της αρτηριακής πίεσης και κλινική εξέταση λαµβάνοντας υπόψη τις αντενδείξεις (Βλέπε ενότητα 4.3.) και τις προειδοποιήσεις (Βλέπε ενότητα 4.4). Επίσης, θα πρέπει να υποδεικνύεται στη χρήστη να διαβάσει προσεχτικά το συνοδευτικό φυλλάδιο και να τηρεί τις παρεχόµενες συµβουλές. Η συχνότητα και η φύση των εξετάσεων που θα ακολουθήσουν θα πρέπει να βασίζονται στις καθιερωµένες κατευθυντήριες οδηγίες και να προσαρµόζονται βάσει της κλινικής εικόνας του εκάστοτε χρήστη. Η χρήστης θα πρέπει να ενηµερώνεται ότι τα ορµονικά αντισυλληπτικά δεν την προστατεύουν από τον ιό HIV (AIDS) ούτε από άλλες σεξουαλικά µεταδιδόµενες ασθένειες. Αιµορραγικές ανωµαλίες Με κάθε τύπου συνδυασµένα ορµονικά αντισυλληπτικά, είναι πιθανή η εµφάνιση ανώµαλης απώλειας αίµατος (εµφάνιση κηλίδων ή αιµορραγία εκ διαφυγής), ειδικά κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 µηνών χρήσης. Γι αυτό το λόγο, έπειτα από µια περίοδο προσαρµογής περίπου τριών κύκλων, καλό θα ήταν να αναζητήσετε τη γνώµη ειδικού επί της ανώµαλης απώλειας αίµατος. Αν η αιµορραγία εκ διαφυγής επιµένει ή εµφανιστεί έπειτα από πρότερα τακτικούς κύκλους ενώ το EVRA έχει χρησιµοποιηθεί σύµφωνα µε το προτεινόµενο σχήµα, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόµενο άλλης αιτιολογίας. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόµενο τα αίτια να είναι µη-ορµονικά και, αν απαιτείται, να ληφθούν κατάλληλα διαγνωστικά µέτρα ώστε να αποκλειστούν τα ενδεχόµενα οργανικής ασθένειας ή εγκυµοσύνης. Σε αυτά µπορεί να συµπεριλαµβάνεται και η απόξεση. Ορισµένες γυναίκες ενδέχεται να µην παρουσιάσουν αιµορραγία απόσυρσης κατά την περίοδο δίχως έµπλαστρο. Αν το EVRA έχει χρησιµοποιηθεί σύµφωνα µε τις οδηγίες που παρέχονται στην ενότητα 4.2, το ενδεχόµενο εγκυµοσύνης αποκλείεται. Αν το EVRA, ωστόσο, δεν έχει χρησιµοποιηθεί σύµφωνα µε τις οδηγίες αυτές πριν από την πρώτη απουσία αιµορραγίας απόσυρσης ή αν έχουν απουσιάσει δύο αιµορραγίες απόσυρσης, η χρήση του EVRA θα πρέπει να συνεχιστεί µόνο αφού αποκλειστεί το ενδεχόµενο εγκυµοσύνης. Ορισµένοι χρήστες ενδέχεται να παρουσιάσουν αµηνόρροια ή ολιγοµηνόρροια έπειτα από τη διακοπή των ορµονικών αντισυλληπτικών, ειδικά σε περίπτωση που τέτοιου τύπου κατάσταση προϋπάρχει. Όσο χρησιµοποιείτε το EVRA, δεν πρέπει να χρησιµοποιείτε φυτικά παρασκευάσµατα που να περιέχουν το St John s Wort (Hypericum perforatum) (Βλέπε 4.5 Αλληλεπιδράσεις) 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης. Η επίδραση άλλων φαρµάκων επί του EVRA Αλληλεπιδράσεις φαρµακευτικών προϊόντων που οδηγούν σε αυξηµένη κάθαρση των γεννητικών ορµονών ενδέχεται να προκαλέσουν αιµορραγία εκ διαφυγής και αποτυχία των ορµονικών αντισυλληπτικών. Αυτό έχει εξακριβωθεί µε τις υδαντοΐνες, τα βαρβιτουρικά, την πριµιδόνη, την καρβαµαζεπίνη και τη ριφαµπικίνη. Υποψίες υπάρχουν επίσης για την οξκαρβαµαζεπίνη, την τοπιραµάτη, τη φελβαµάτη, τη ριτοναβίρη, τη γκριζεοφουλβίνη, τη µοδαφινίλη και τη φαινυλοβουταζόνη. Ο µηχανισµός των αλληλεπιδράσεων αυτών µοιάζει να βασίζεται στις ιδιότητες αυτών των φαρµακευτικών προϊόντων να επάγουν ηπατικά ένζυµα. Η µέγιστη ενζυµική επαγωγή δεν είναι γενικά ορατή για 2-3 εβδοµάδες αλλά µπορεί να διατηρηθεί για τουλάχιστον 4 εβδοµάδες έπειτα από τη διακοπή της αγωγής. 10

11 Το φυτικό παρασκεύασµα St John s Wort (Hypericum perforatum) δεν πρέπει να λαµβάνεται παράλληλα µε το εν λόγω φαρµακευτικό προϊόν καθώς αυτό θα µπορούσε να οδηγήσει πιθανώς σε απώλεια της αντισυλληπτικής δράσης. Έχουν αναφερθεί περιστατικά αιµορραγίας εκ διαφυγής και ακούσιας εγκυµοσύνης. Αυτό οφείλεται στην επαγωγή µεταβολικών ενζύµων από το St John s Wort. Η επαγωγική δράση µπορεί να επιµείνει για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες έπειτα από τη διακοπή της αγωγής µε το St John s Wort. Η ανεπάρκεια των αντισυλληπτικών έχει επίσης αναφερθεί µε αντιβιοτικά, όπως η αµπικιλλίνη ή οι τετρακυκλίνες. Ο µηχανισµός αυτής της επίδρασης δεν έχει διασαφηνιστεί. Σε µια φαρµακοκινητική µελέτη αλληλεπίδρασης, η από του στόµατος χορήγηση 500 mg υδροχλωρικής τετρακυκλίνης, τέσσερις φορές την ηµέρα, για 3 ηµέρες πριν και κατά τη διάρκεια 7 ηµερών χρήσης του EVRA, δεν επηρέασε σηµαντικά τη φαρµακοκινητική της norelgestromin ή της EE. Χρήστες που ακολουθούν αγωγή µε οιοδήποτε από τα φαρµακευτικά αυτά προϊόντα θα πρέπει προσωρινά να χρησιµοποιήσουν παράλληλα µε το EVRA και µία συµπληρωµατική µέθοδο φραγµού ή να επιλέξουν άλλη µέθοδο αντισύλληψης. Με τα µικροσωµιακά φάρµακα επαγωγής ηπατικών ενζύµων, η µέθοδος φραγµού θα πρέπει να χρησιµοποιείται όσο διαρκεί η παράλληλη χορήγηση αυτών των φαρµακευτικών προϊόντων και για 28 ηµέρες έπειτα από τη διακοπή αυτής. Οι χρήστες που ακολουθούν αγωγή µε αντιβιοτικά (εξαιρείται η τετρακυκλίνη) θα πρέπει να χρησιµοποιούν µέθοδο φραγµού έως την 7η ηµέρα έπειτα από τη διακοπή αυτής. Αν η παράλληλη χορήγηση των φαρµακευτικών προϊόντων εξακολουθήσει πέρα από τις 3 εβδοµάδες αγωγής µε το έµπλαστρο, θα πρέπει να ξεκινήσει αµέσως ένας νέος κύκλος αγωγής δίχως την παρεµβολή διαστήµατος δίχως έµπλαστρο. Για τις χρήστες µακροχρόνιας αγωγής µε επαγωγείς ηπατικών ενζύµων, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόµενο άλλης αντισύλληψης. Η επίδραση του EVRA επί άλλων φαρµάκων Τα προγεσταγόνα και τα οιστρογόνα αναστέλλουν µια ποικιλία ενζύµων P450 (όπως CYP 3A4, CYP 2C19) στα ανθρώπινα ηπατικά µικροσωµάτια. Αν και, σύµφωνα µε το συνιστώµενο δοσολογικό σχήµα, οι in vivo συγκεντρώσεις της norelgestromin και των µεταβολιτών της, ακόµη και στα µέγιστα επίπεδα στον ορό, είναι σχετικά χαµηλές συγκρινόµενες µε την σταθερά αναστολής (Κi), υποδηλώνουν µια µικρή πιθανότητα για κλινική αλληλεπίδραση. Παρ όλα αυτά, οι γιατροί καλούνται να ανατρέξουν στις συνταγογραφικές πληροφορίες σε περίπτωση που πρέπει να χειριστούν περιστατικά µε ταυτόχρονη χορήγηση άλλων ουσιών, ιδιαίτερα για παράγοντες µε στενό θεραπευτικό δείκτη µεταβολιζόµενα από αυτά τα ένζυµα (π.χ. κυκλοσπορίνη). Εργαστηριακές δοκιµασίες Ορισµένες δοκιµασίες σχετικά µε την ενδοκρινική και την ηπατική λειτουργία, καθώς και ορισµένα συστατικά του αίµατος ενδέχεται να επηρεαστούν από τα ορµονικά αντισυλληπτικά: - Η προθροµβίνη και οι παράγοντες VII, VIII, IX και X παρουσιάζουν αυξηµένη τιµή, η αντιθροµβίνη III µειωµένη, η πρωτεΐνη S µειωµένη, και η από τη νορεπινεφρίνη (νοραδρεναλίνη) προκληθείσα συσσώρευση αιµοπεταλίων αυξηµένη. - Η θυρεοειδική δεσµευτική σφαιρίνη (TBG) παρουσιάζεται αυξηµένη και οδηγεί σε αυξηµένη κυκλοφορία συνολικής θυρεοειδικής ορµόνης, όπως µετράται από το πρωτεϊνικά συνδεδεµένο ιώδιο (PBI), από την T4 ανά στήλη ή µέσω ραδιοανοσοπροσδιορισµού. Η πρόσληψη της αδέσµευτης ρητίνης Τ3 έχει µειωθεί, αντανακλώντας την αύξηση της TBG, ενώ η συγκέντρωση αδέσµευτης Τ4 παραµένει αµετάβλητη. Άλλες δεσµευτικές πρωτεΐνες ενδέχεται να παρουσιάσουν αυξηµένες τιµές στον ορό. Οι σφαιρίνες δέσµευσης γεννητικών ορµονών (SHBG) παρουσιάζουν αυξηµένες τιµές και οδηγούν σε αυξηµένα επίπεδα συνολικής κυκλοφορίας ενδογενών γεννητικών στεροειδών. Τα ελεύθερα ή 11

12 βιολογικά ενεργά επίπεδα συνολικής κυκλοφορίας ενδογενών γεννητικών στεροειδών, ωστόσο, παρουσιάζονται είτε µειωµένα είτε αµετάβλητα. Η υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL-C), η συνολική χοληστερόλη (Total-C), η χαµηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL-C) και τα τριγλυκερίδια ενδέχεται όλα να παρουσιάσουν ελαφρώς αυξηµένες τιµές µε το EVRA, ενώ ο λόγος LDL-C/HDL-C ενδέχεται να παραµείνει αµετάβλητος. Η ανοχή στη γλυκόζη ενδέχεται να µειωθεί. Τα επίπεδα φολικού στον ορό ενδέχεται να παρουσιάσουν µείωση λόγω της ορµονικής αντισυλληπτικής θεραπείας. Αυτό έχει δυνητικά κλινική σηµασία αν η γυναίκα καταστεί έγκυος λίγο µετά αφού διακόψει τα ορµονικά αντισυλληπτικά. Όλες οι γυναίκες συµβουλεύονται πλέον να λαµβάνουν συµπληρωµατικό φολικό οξύ κατά τη διάρκεια της περιόδου σύλληψης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Το EVRA δεν ενδείκνυται κατά την κύηση. Επιδηµιολογικές µελέτες δεν υποδεικνύουν αυξηµένο κίνδυνο γεννητικών ανωµαλιών σε νεογέννητα γυναικών που χρησιµοποίησαν ορµονικά αντισυλληπτικά πριν από την εγκυµοσύνη. Η πλειονότητα πρόσφατων µελετών επίσης δεν υποδεικνύει τερατογενετική δράση, όταν τα ορµονικά αντισυλληπτικά χρησιµοποιούνται ακούσια κατά τη διάρκεια πρώιµης εγκυµοσύνης. Σε ό,τι αφορά το EVRA, δεν υπάρχουν κλινικά στοιχεία σχετικά µε τις εγκυµοσύνες τα οποία να επιτρέπουν την εξαγωγή συµπερασµάτων σχετικά µε την ασφάλεια χρήσης του κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης. Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (Βλέπε ενότητα 5.3). Βάσει των διαθέσιµων δεδοµένων, πιθανός κίνδυνος αρρενοποίησης ως συνέπεια της υπερβολικής ορµονικής δράσης, δεν µπορεί να αποκλειστεί. Αν κατά την περίοδο χρήσης του EVRA προκύψει εγκυµοσύνη, η χρήση του EVRA θα πρέπει να διακοπεί αµέσως. Η γαλουχία ενδέχεται να επηρεαστεί από τα συνδυασµένα ορµονικά αντισυλληπτικά δεδοµένου ότι αυτά µπορεί να µειώσουν την ποσότητα και να µεταβάλλουν τη σύνθεση του µητρικού γάλακτος. Κατά συνέπεια, η χρήση του EVRA δεν συνιστάται έως ότου η θηλάζουσα µητέρα απογαλακτίσει πλήρως το παιδί της. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Το EVRA δεν έχει καµία επίδραση ή έχει αµελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι πολύ συχνά αναφερόµενες (>1/10) ανεπιθύµητες ενέργειες στις κλινικές δοκιµές του EVRA, ήταν συµπτώµατα στο στήθος, κεφαλαλγία, αντιδράσεις στο σηµείο εφαρµογής, και ναυτία. Στις κλινικές δοκιµές του EVRA, όπου συµµετείχαν γυναίκες, έχουν αναφερθεί οι ακόλουθες ανεπιθύµητες ενέργειες και σε ορισµένες περιπτώσεις έχουν θεωρηθεί ότι είναι τουλάχιστον πιθανά σχετιζόµενες µε την αγωγή. 12

13 ιαταραχές σηµείου εφαρµογής Γενικές ιαταραχές Καρδιαγγειακές ιαταραχές ιαταραχές του κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήµατος Ενδοκρινικές διαταραχές Γαστρεντερικές διαταραχές ιαταραχές καρδιακού ρυθµού και συχνότητας ιαταραχές ήπατος και χοληφόρων ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης ιαταραχές µυοσκελετικού συστήµατος Συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες, από 1/100 έως < 1/10 Συµπτώµατα τύπου - γρίπης Άλγος στην πλάτη Τραύµα Κόπωση Αλλεργία Ζάλη Ηµικρανία Κοιλιακό Άλγος Έµετος ιάρροια Γαστρεντερίτιδα Μετεωρισµός υσπεψία Αύξηση βάρους Μυαλγία Μη συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες, από 1/1.000 έως < 1/100 Αλλεργική αντίδραση Εξάψεις Θωρακικό άλγος Άλγος στα κάτω άκρα Άλγος Αδυναµία Οίδηµα Συγκοπικό επεισόδιο Υπέρταση Κράµπες στα κάτω άκρα Ίλιγγος Παραισθησία Υπαισθησία Σπασµοί Τρόµος υσκοιλιότητα Γαστρίτιδα Αιµορροΐδες Οδοντική διαταραχή Ουλίτιδα Αίσθηµα παλµών Υπερτριγλυκεριδαιµία Υπερχοληστερολαιµία Τενόντια διαταραχή Αρθραλγία Μυϊκή αδυναµία Σπάνιες ανεπιθύµητες ενέργειες από > 1/ έως < 1/1.000 Κυτταρίτιδα ιογκωµένη κοιλία υσανεξία στο αλκοόλ Ανώµαλος κλαυθµός Υπόταση Υπερτονία Ανωµαλία συντονισµού υσφωνία Ηµιπληγία Υποτονία Επιτεινόµενη ηµικρανία Νευραλγία Εµβροντησία ιαταραχή του λιπώδη ιστού Υπερπρολακτιναιµία Ενάνθηµα Γαστρεντερική διαταραχή Ξηροστοµία Αυξηµένη έκκριση σίελου Κολίτιδα Χολοκυστίτιδα Αυξηµένη τιµή SGPT Χολολιθίαση Αυξηµένη τιµή SGOT Ανώµαλη ηπατική Λειτουργία Ξηροφθαλµία Μείωση βάρους Παχυσαρκία Νεοπλάσµατα ιαταραχές στα αιµοπετάλια, αιµορραγικές και πηκτικότητας Ψυχιατρικές διαταραχές Σχηµατισµός ινοαδενώµατος στο στήθος οκιµασία τραχηλικού επιχρίσµατος θετική Συναισθηµατική αστάθεια Κατάθλιψη Κύστη σε ωοθήκη Μειωµένη σεξουαλική επιθυµία Άγχος Αυξηµένη όρεξη Αϋπνία Ανορεξία υσπαρεύνια Υπνηλία Καλοήθης όγκος στο στήθος Τραχηλικό καρκίνωµα in situ Πορφύρα Πνευµονική εµβολή Θρόµβωση Αυξηµένη σεξουαλική επιθυµία Αποπροσωποποίηση Απάθεια Επιτεινόµενη κατάθλιψη Παράνοια 13

14 ιαταραχές των ερυθρών αιµοσφαιρίων ιαταραχές της Αναπαραγωγής ιαταραχές του αµυντικού µηχανισµού ιαταραχές του αναπνευστικού συστήµατος ιαταραχές του δέρµατος και των εξαρτηµάτων ιαταραχές του ουροποιητικού συστήµατος Αγγειακές (εξωκαρδιακές) διαταραχές ιαταραχές της όρασης ιαταραχές των λευκών αιµοσφαιρίων και του δικτυο-ενδοθηλιακού συστήµατος υσµηνόρροια Κολπίτιδα Αιµορραγία µεταξύ των κύκλων έµµηνου ρύσης Εµµηνορραγία ιόγκωση του στήθους ιαταραχή των κύκλων έµµηνου ρύσης Λοίµωξη της άνω αναπνευστικής οδού Ιγµορίτιδα Κνησµός Ακµή Εξάνθηµα Λοίµωξη της ουροφόρου οδού Αναιµία ιαταραχή του αιδοίου Τραχηλική βλάβη Μη επιλόχειος γαλακτογονία Μητριαίος σπασµός ιαταραχή σε ωοθήκη Κολπική αιµορραγία Αιµορραγία απόσυρσης Μαστίτιδα Απόστηµα ύσπνοια Άσθµα Αποχρωµατισµός του δέρµατος ιαταραχή του δέρµατος Έκζεµα Αυξηµένη εφίδρωση Κνίδωση Αλωπεκία Αντίδραση φωτοευαισθησίας Ξηροδερµία ερµατίτιδα εξ επαφής Ποµφολυγώδες εξάνθηµα Κιρσοί Επιπεφυκίτιδα Ανώµαλη όραση Λεµφαδενοπάθεια Περινεϊκό άλγος Έλκωση των γεννητικών οργάνων Ατροφία του στήθους Μελάνωση Ανώµαλη χρώση Απώλεια της χρωστικής του δέρµατος Χλόασµα Ψυχρό-υγρό δέρµα Άλγος κατά την ούρηση Ερυθρίαση Εν τω βάθει φλεβική θρόµβωση Πνευµονική εµβολή* Θροµβοφλεβίτιδα Επιφανειακή φλεβική διαταραχή Φλεβικό άλγος Ανωµαλία του οφθαλµού * Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν στοιχεία που επιτρέπουν την εξαγωγή του συµπεράσµατος ότι το EVRA ενδέχεται να δηµιουργεί θροµβώσεις σε µεγαλύτερο βαθµό από ό,τι τα συνδυασµένα από του στόµατος αντισυλληπτικά. 4.9 Υπερδοσολογία Σοβαρές νοσηρές επιδράσεις δεν έχουν αναφερθεί έπειτα από τυχαία κατάποση µεγάλων δόσεων από του στόµατος χορηγούµενων αντισυλληπτικών. Τυχόν υπερδοσολογία µπορεί να προκαλέσει ναυτία και έµετο. Ενδέχεται να προκύψει κολπική αιµορραγία στις γυναίκες. Σε περίπτωση που υπάρχει υποψία υπερδοσολογίας, όλα τα διαδερµικά συστήµατα αντισύλληψης θα πρέπει να αποµακρυνθούν και να χορηγηθεί συµπτωµατική θεραπεία. 14

15 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική οµάδα: προγεσταγόνα και οιστρογόνα κωδικός ATC: GO3AA. Το EVRA ενεργεί διαµέσου του µηχανισµού καταστολής της γοναδοτροπίνης από την οιστρογόνο και προγεστερονική δράση της ethinyl estradiol και της norelgestromin. Ο πρωτογενής µηχανισµός δράσης είναι η αναστολή της ωορρηξίας, οι µεταβολές, ωστόσο, στη βλέννη του τραχήλου και στο ενδοµήτριο είναι δυνατόν να συµβάλλουν επίσης στην αποτελεσµατικότητα του προϊόντος. είκτες Pearl (βλέπε πίνακα): Οµάδα µελέτης CONT-002 EVRA CONT- 003 EVRA CONT- 003 COC* CONT- 004 EVRA CONT- 004 COC** Όλα τα υποκεί- µενα του EVRA #κύκλων Ολικοί είκτες 0,73 0,89 0,57 1,28 2,27 0,90 Pearl (95% CI) (0,15, (0,02, (0, 1,35) (0,16, (0,59, 3,96) (0,44, είκτες Pearl αποτυχία µεθόδου (95% CI) 1,31) 0,61 (0,0, 1,14) 1,76) 0,67 (0, 1,42) 0,28 (0, 0,84) 2,39) 1,02 (0,02, 2,02) 1,30 (0,03, 2,57) *: DSG 150 µg + 20 µg EE **: 50 µg LNG +30 µg για τις ηµέρες 1-6, 75 µg LNG + 40 µg EE για τις ηµέρες 7-11, 125 µg LNG + 30 µg EE για τις ηµέρες ,35) 0,72 (0,31, 1,13) ιεξήχθησαν διερευνητικές αναλύσεις ώστε να προσδιοριστεί αν κατά τις µελέτες της Φάσης III (n=3319) τα πληθυσµιακά χαρακτηριστικά ηλικίας, φυλής και βάρους σχετίζονταν µε την εγκυµοσύνη. Οι αναλύσεις δεν υπέδειξαν συσχετισµό ηλικίας ή φυλής µε την εγκυµοσύνη. Αναφορικά µε το βάρος, 5 από τις 15 εγκυµοσύνες που αναφέρθηκαν µε το EVRA σηµειώθηκαν µεταξύ γυναικών µε σωµατικό βάρος στο αρχικό επίπεδο ίσο ή άνω των 90 Kg, που αποτελούσαν ποσοστό µεγαλύτερο του 3% του πληθυσµού της µελέτης. Κάτω των 90 Kg δεν υπήρξε συσχετισµός µεταξύ σωµατικού βάρους και εγκυµοσύνης. Αν και µόνο ένα 10 20% της διακύµανσης των φαρµακοκινητικών δεδοµένων µπορεί να εξηγηθεί κατά βάρος (βλέπε Φαρµακοκινητικές Ιδιότητες, Ειδικές πληθυσµιακές οµάδες), η µεγαλύτερη αναλογία περιστατικών εγκυµοσύνης µεταξύ γυναικών µε 90 Kg ή περισσότερα, ήταν στατιστικά σηµαντική και υποδηλώνει ότι το EVRA είναι λιγότερο αποτελεσµατικό στις γυναίκες αυτές. Με τη χρήση υψηλότερων δόσεων COCs (50 µικρογραµµάρια ethinyl estradiol) ο κίνδυνος για καρκίνο του ενδοµητρίου ή στις ωοθήκες είναι µειωµένος. Το αν αυτό ισχύει και για τις χαµηλότερες δόσεις συνδυασµένων ορµονικών αντισυλληπτικών παραµένει ανεπιβεβαίωτο. 5.1 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Έπειτα από την εφαρµογή του EVRA, τα επίπεδα της norelgestromin και της ethinyl estradiol στον ορό, αποκτούν ένα σταθερό επίπεδο µέσα σε περίπου 48 ώρες. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης για την norelgestromin και την EE κατά τη διάρκεια µιας εβδοµάδας χρήσης του εµπλάστρου είναι κατά προσέγγιση 0,8 ng/ml και 50 pg/ml, αντίστοιχα. Σε µελέτες πολλαπλών δόσεων, οι συγκεντρώσεις norelgestromin και EE στον ορό καθώς και οι συγκεντρώσεις AUC βρέθηκαν να αυξάνονται ελαφρώς µε την πάροδο του χρόνου όταν συγκρίθηκαν µε την Εβδοµάδα 1 του Κύκλου 1. 15

16 Η απορρόφηση της norelgestromin και της ethinyl estradiol έπειτα από την εφαρµογή του EVRA µελετήθηκε σε συνθήκες που συναντά κανείς σε ένα κέντρο υγείας (προγράµµατα σάουνας, ανάδευσης-whirlpool, κυλιόµενου τάπητα-treadmill ή άλλου τύπου αεροβικής γυµναστικής ) καθώς και σε λουτρό κρύου νερού. Τα αποτελέσµατα υπέδειξαν ότι για τη norelgestromin δεν υπήρξαν σηµαντικές επιδράσεις στις συγκεντρώσεις C ss ή AUC σε σύγκριση µε τη φυσιολογική φθορά. Για την EE, σηµειώθηκαν µικρές αυξήσεις λόγω των προγραµµάτων κυλιόµενου τάπητα-treadmill ή άλλου τύπου αεροβικής γυµναστικής. Οι τιµές της C ss, ωστόσο, κατόπιν αυτών των προγραµµάτων κυµάνθηκαν εντός του εύρους αναφοράς. Το κρύο νερό δεν επέδρασε σοβαρά επί αυτών των παραµέτρων. Τα αποτελέσµατα µιας µελέτης για την παρατεταµένη εφαρµογή του EVRA, και ειδικότερα αναφορικά µε τη χρήση ενός µόνο αντισυλληπτικού εµπλάστρου για 7 ηµέρες και για 10 ηµέρες, υπέδειξε ότι οι συγκεντρώσεις στόχος C ss της norelgestromin και της ethinyl estradiol για µια περίοδο παράτασης του EVRA 3 ηµερών (10 ηµέρες) διατηρήθηκαν. Τα ευρήµατα αυτά υποδηλώνουν ότι η κλινική αποτελεσµατικότητα διατηρείται ακόµη και αν µια προγραµµατισµένη αλλαγή καθυστερήσει για 2 ολόκληρες ηµέρες. Κατανοµή Η norelgestromin και η norgestrel (ένας µεταβολίτης της norelgestromin στον ορό) δεσµεύονται από τις πρωτεΐνες του ορού σε µεγάλο βαθµό (> 97 %). Η norelgestromin δεσµεύεται από την αλβουµίνη και όχι από την SHBG, ενώ η norgestrel δεσµεύεται κυρίως από την SHBG, η οποία περιορίζει τη βιολογική της δραστηριότητα. Η ethinyl estradiol δεσµεύεται εκτενώς από την αλβουµίνη του ορού. Βιοµετασχηµατισµός Ο ηπατικός µεταβολισµός της norelgestromin πραγµατοποιείται και στους µεταβολίτες συµπεριλαµβάνονται η norgestrel, που δεσµεύεται σε µεγάλο βαθµό από την SHBG, καθώς και διάφοροι υδροξυλιωµένοι και συζευγµένοι µεταβολίτες. Η ethinyl estradiol µεταβολίζεται επίσης σε διάφορα υδροξυλιωµένα προϊόντα καθώς και στα γλυκουρονικά και θειικά συζυγή τους. Αποβολή Έπειτα από την αφαίρεση του εµπλάστρου, η µέση ηµιζωή αποβολής της norelgestromin και της ethinyl estradiol ήταν περίπου 28 ώρες και 17 ώρες, αντίστοιχα. Οι µεταβολίτες της norelgestromin και της ethinyl estradiol αποβάλλονται διαµέσου των νεφρών και των κοπράνων. Πώς επιδρούν η ηλικία, το σωµατικό βάρος, και η επιφάνεια της περιοχής του σώµατος Η επίδραση της ηλικίας, του σωµατικού βάρους, και της επιφάνειας της περιοχής του σώµατος στη φαρµακοκινητική της norelgestromin και της ethinyl estradiol εκτιµήθηκε σε 230 υγιείς γυναίκες από εννέα φαρµακοκινητικές µελέτες µονής 7-ήµερης εφαρµογής του EVRA. Τόσο για την norelgestromin όσο και για την EE, η αύξηση της ηλικίας, του σωµατικού βάρους και της επιφάνειας της περιοχής του σώµατος συσχετίστηκαν η κάθε µία µε ελαφρά µειωµένες τιµές των C ss και AUC. Μόνο ένα µικρό κλάσµα (10-20%), ωστόσο, της συνολικής µεταβλητότητας της φαρµακοκινητικής της norelgestromin και της EE έπειτα από την εφαρµογή του EVRA ενδέχεται να συσχετίζεται µε κάποιον ή µε όλες τις ανωτέρω δηµογραφικές παραµέτρους. 5.2 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Τα προκλινικά δεδοµένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο βάσει των τυπικών µελετών για την ασφάλεια, τη φαρµακολογία, την επανειληµµένη τοξικότητα, τη γενοτοξικότητα, και το δυναµικό καρκινογένεσης. Όσον αφορά στην τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή, η norelgestromin επέδειξε εµβρυακή τοξικότητα στα κουνέλια, µε ένα περιθώριο ασφαλείας, ωστόσο, αρκετά υψηλό. εν υπάρχουν δεδοµένα σχετικά µε την τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή για το συνδυασµό norelgestromin/ethinyl estradiol. Τα δεδοµένα σχετικά µε το συνδυασµό της norgestimate (πρόδροµος 16

17 της norelgestromin) µε την ethinyl estradiol, υποδεικνύουν για τα ζώα θηλυκού γένους, µείωση της γονιµότητας και της αποτελεσµατικότητας της εµφύτευσης (σε επίµυες), αύξηση της εµβρυακής απορρόφησης (σε επίµυες, κουνέλια) και, µε τις υψηλότερες δόσεις, µείωση της βιωσιµότητας και της γονιµότητας των απογόνων θηλυκού γένους (σε επίµυες). Τα δεδοµένα αυτά δεν έχουν µεγάλη βαρύτητα όσον αφορά στην έκθεση του ανθρώπου, δεδοµένου ότι οι επιδράσεις αυτές µπορούν να θεωρηθούν ως ευρέως γνωστές από φαρµακοδυναµικής άποψης ή χαρακτηριστικές για τα συγκεκριµένα είδη. Μελέτες που διεξάχθηκαν για να εξετάσουν τις επιπτώσεις του EVRA στο δέρµα υποδεικνύουν ότι το εν λόγω σύστηµα δεν είναι δυνατόν να επιφέρει ευαισθητοποίηση και µόνο όταν εφαρµοστεί σε δέρµα κουνελιού προκαλεί ήπιο ερεθισµό. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Υπόστρωµα:χαµηλής πυκνότητας χρωσµένο εξωτερικό στρώµα από πολυαιθυλένιο και εσωτερικό στρώµα από πολυεστέρα. Ενδιάµεσο στρώµα:polyisobutylene/polybutene (υλικό επικόλλησης), crospovidone, ύφασµα µη πλεγµένου πολυεστέρα και lauryl lactate Τρίτο στρώµα: µεµβράνη από polyethylene terephthalate (PET) µε επικάλυψη από polydimethylsiloxane 6.2 Ασυµβατότητες Προς αποφυγή παρεµβολής στις ιδιότητες επικόλλησης του EVRA, η περιοχή του δέρµατος όπου το διαδερµικό έµπλαστρο EVRA πρόκειται να εφαρµοστεί δεν πρέπει να αλείφεται µε κρέµες, λοσιόν ή σκόνες. 6.3 ιάρκεια Ζωής 2 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσεται στον αρχικό περιέκτη. Να µην ψύχεται ή καταψύχεται 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Υλικό Πρωτογενούς Συσκευασίας Κάθε φακελλίσκος αποτελείται από τέσσερα στρώµατα: µία µεµβράνη από πολυαιθυλένιο χαµηλής πυκνότητας (εσώτατο στρώµα), µία επένδυση από αλουµίνιο, µία µεµβράνη από πολυαιθυλένιο χαµηλής πυκνότητας, και ένα εξωτερικό στρώµα λευκασµένου χαρτιού. Υλικό ευτερεύουσας Συσκευασίας Οι φακελλίσκοι τοποθετούνται σε χάρτινο κουτί Κάθε χάρτινο κουτί έχει 3, 9 ή 18 διαδερµικά έµπλαστρα EVRA σε ατοµικό φακελλίσκο µε επένδυση. 17

18 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού, διάθεση Εφαρµόστε το αµέσως µετά την αφαίρεση από τον προστατευτικό φακελλίσκο. Μετά την εφαρµογή το έµπλαστρο περιέχει σηµαντικές ποσότητες από δραστικά συστατικά. Τα ορµονικά δραστικά συστατικά που αποµένουν στο έµπλαστρο µπορεί να έχουν βλαβερές επιδράσεις αν καταλήξουν σε υδάτινο περιβάλλον. Γι αυτό, µετά την αφαίρεση, το χρησιµοποιηµένο έµπλαστρο πρέπει να διπλώνεται στα δύο, µε την όψη προσκόλλησης προς τα µέσα ώστε ή µεµβράνη απελευθέρωσης να µην είναι εκτεθειµένη, να τοποθετηθεί στον αρχικό φακελλίσκο και στη συνέχεια απορρίψτε το µε ασφάλεια µακριά από σηµείο το οποίο προσεγγίζουν παιδιά. Τα χρησιµοποιηµένα ή αχρησιµοποίητα έµπλαστρα θα πρέπει να απορριφθούν σύµφωνα µε τις κατά τόπους απαιτήσεις ή να επιστραφούν στο φαρµακείο. Τα χρησιµοποιηµένα έµπλαστρα δεν θα πρέπει να απορρίπτονται στην τουαλέτα αλλά ούτε και σε συστήµατα απορριµάτων που χρησιµοποιούν υγρά. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V. Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse Βέλγιο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 18

19 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ A. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ B. ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 19

20 A ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Επωνυµία και διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων Janssen Pharmaceutica N.V., Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Βέλγιο. B ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ Ο κάτοχος αυτής της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να ενηµερώσει την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τα σχέδια εµπορίας του φαρµακευτικού προϊόντος που εγκρίνεται µε την παρούσα απόφαση. 20

21 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΕΩΣ 21

22 Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 22

23 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΟΥΤΙ ΤΩΝ 3 ΕΜΠΛΑΣΤΡΩΝ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ιαδερµικό έµπλαστρο EVRA 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) 1 έµπλαστρο των 20cm 2 περιέχει: 6 mg norelgestromin και 750 µικρογραµµάρια ethinylestradiol 1 έµπλαστρο απελευθερώνει: 150 µικρογραµµάρια norelgestromin και 20 µικρογραµµάρια ethinyl estradiol ανά 24 ώρες 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Άλλα συστατικά: polyisobutylene, polybutene, lauryl lactate, crospovidone, ύφασµα µη πλεγµένου πολυεστέρα 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 3 διαδερµικά έµπλαστρα 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ιαδερµική χρήση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χρήση 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 23

24 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΙΑΤΗΡΗΣΗΣ Φυλάσσεται στον αρχικό φακελλίσκο και στο αρχικό κουτί Μην ψύχετε ή καταψύχετε το προϊόν 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ Να µην απορρίπτετε τα χρησιµοποιηµένα ή αχρησιµοποίητα έµπλαστρα στην τουαλέτα. Βλέπε το εσώκλειστο φυλλάδιο για οδηγίες απόρριψης. 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Kάτοχος αδειας κυκλοφορίας: Janssen-Cilag International N.V. Turhoutseweg, 30 B-2340 Beerse, Βέλγιο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/0/00/000/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Xoρηγείται µε ιατρική συνταγή 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 24