ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΥΡΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΩΝ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΙΚΟΙ ΟΔΟΙ

Transcript

1 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΥΡΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΩΝ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΙΚΟΙ ΟΔΟΙ

2 Κύρια Ιδιότητα του Νευρικού Συστήµατος Το κύριο χαρακτηριστικό του νευρικού συστήµατος ειναι η επεξεργασία και η αποθήκευση πληροφοριών. Η επιστήµη των Υπολογιστών κατέδειξε οτι απαραίτητη και ικανή συνθήκη για την επεξεργασία και αποθήκευση πληροφοριών ειναι η δηµιουγία δικτύων.

3 Οι Νευρώνες συνδέονται µεταξύ τους και σχηµατίσουν δίκτυα. Ενα νευρωνικό δίκτυο περιγράφει έναν πληθυσµό νευρώνων συνδεδεµένων µεταξύ τους.

4 Επικοινωνία µεταξύ νευρώνων. Η δοµή που επιτρέπει την επικοινωνία µεταξύ δύο νευρώνων είναι η ΣΥΝΑΨΗ. Ο Νευρώνας που στέλνει το σήµα λέγεται Προσυναπτικός & αυτός που δέχεται το σήµα Μετασυναπτικός. Ένας νευρώνας µπορεί να δέχεται από συνάψεις. Το σήµα είναι ο ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗΣ Και ο µηχανισµός η ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΗ.

5 Ακολουθία γεγονότων κατά την Νευροδιαβίβαση 1. Παραγωγή ΝΔ στον προσυναπτικό νευρώνα (1ος µηνύτωρας) 2. Έκριση ΝΔ στο συναπτικό χάσµα 3. Δέσµευση ΝΔ στην ειδική θέση πρόσδεσης του ΥΠΟΔΟΧΕΑ. 4. Η πρόσδεση του Ν.Δ στην εξωκυττάρια περιοχή του υποδοχέα προκαλεί αλλαγές στην στερεοδιατακτική δοµή ολόκληρου του υποδοχέα (διαµεµβρανική και κυτταροπλασµατική περιοχή).

6 Νευροδιαβιβαστές (Χηµική δοµή) 1. ΑΜΙΝΕΣ: α) Ακετυλοχολίνη (Ach) β) Μονοαµίνες: Σεροτονίνη και κατεχολαµίνες 2. ΑΜΙΝΟΞΕΑ: α) Γλουταµικό και ασπαρτικό οξύ β) GABA γ) Γλυκίνη 3. ΠΕΠΤΙΔΙΑ: α) Ουσία P (substance P) β) Β-Ενδορφίνη γ) Δυνορφίνη 4. Άλλοι: NO (Μονοξίδιο του αζώτου), Αδενοσίνη

7 Νευροδιαβιβαστές (Χρόνο δράσης) 1. Πολύ αργής δράσης: περιλαµβάνουν τους ενδοκυττάριους Ν.Δ 2. Αργής δράσης: περιλαµβάνουν ΝΔ που ενεργοποιούν υποδοχείς συνδεδεµένους µε G- πρωτεΐνες και δεύτερους αγγελιοφόρους (µονοαµίνες). 3. Γρήγορης δράσης: περιλαµβάνουν Ν.Δ που ενεργοποιούν υποδοχείς που διαθέτουν δίαυλο στο πρωτεϊνικό τους µόριο, όπως οι αµινοξικοί ΝΔ GABA και γλουταµικό οξύ και η αµίνη Ach.

8 Μετα-συναπτική Απόκριση Η δράση του ΝΔ στον µετα-συναπτικό νευρώνα καθορίζει την µετασυναπτική απόκριση. Υπάρχουν πολλοί υποτύποι υποδοχέων για κάθε ΝΔ

9 Μοντέλο κλειδαριάς-κλειδί Πρόσδεση ΝΔ στον υποδοχέα ΝΔ = κλειδί Υποδοχέας = κλειδαριά Η πρόσδεση του ΝΔ στον υποδοχέα επάγει στερεοδιαταξικές αλλαγές στο πρωτεϊνικό µόριο του υποδοχέα. Το είδος της δράσης (διεγερτική ή ανασταλτική) που προκαλεί η πρόσδεση του ΝΔ στον υποδοχέα ενός κυττάρου καθορίζεται από τον τύπο του υποδοχέα οχι του ΝΔ.

10 Υποδοχείς Ν.Δ Οι υποδοχείς Ν.Δ είναι πρωτεΐνες που συντίθενται στο σώμα των νευρώνων. Έχουν καθορισμένη διάρκεια ζωής στην μετασυναπτική μεμβράνη (εγκολπώνονται, αποδομούνται και ανακυκλώνονται). Η παραγωγή και αποδόμησή τους είναι κάτω από ισχυρή κυτταρική ρύθμιση (διατήρηση νευροδιαβιβαστικής ισορροπίας).

11 Ρύθµιση Πυκνότητας Υποδοχέων Οι νευρώνες διαθέτουν προκαθορισμένο άνω και κάτω όριο επιθυμητής διέγερσης. Αύξηση ή μείωση του ΝΔ πέραν ενός ανώτατου ή κατώτατου ορίου συχνά προκαλεί την μείωση ή αύξηση τού αριθμού των υποδοχέων στον μετασυναπτικό νευρώνα.

12 Ρύθµιση Υποδοχέων Η ρύθμιση τού αριθμού των υποδοχέων στους νευρώνες λαμβάνει χώρα σε περίοδο βδομάδων και όχι ωρών. Αυτός ο μηχανισμός ρύθμισης εξηγεί το λόγο που συχνά αγωνιστές Ν.Δ χάνουν την αποτελεσματικότητά τους με την πάροδο του χρόνου. Χρόνος δράσης αντικαταθληπτικών.

13 Τύποι Υποδοχέων Υποδοχείς που διαθέτουν ως δια αναπόσπαστο τµήµα τους δίαυλο ιόντων. Ιοντοτροπικοί Υποδοχείς µε ενζυµική ενεργότητα, πρωτεϊνικές Κινάσες (φωσφορυλίωση) π.χ Υποδοχείς Νευροτροφινών Υποδοχείς συνδεδεµένοι µε G-πρωτεϊνες. Μεταβολοτρόποι Ενδοκυττάριοι υποδοχείς

14 Υποδοχείς οι οποίοι Ενεργοποιούν Ένζυμα Ιοντοτροπικ οί Υποδοχείς Υποδοχείς που σχετίζονται με G πρωτεΐνες Src RasGEF SOS Ras PYK2 FAK GTP GDP GTP PLC-β P Κυτταρική Μεμβράνη P P P P P PKC Ενδοκυτταρικοί Υποδοχείς ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΑΣΜΑ Σύνδεση υποδοχέα µε ΝΔ ΠΥΡΗΝΑΣ

15 Σχέση Προσφήματος ήματος-υποδοχέα (1) Ανεξάρτητα από την παρουσία ή όχι προσφύματος οι υποδοχείς υπάρχουν σε ανενεργή (Υα) και ενεργή (Υε) μορφή. ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ: Μόρια τα οποία δεσμεύονται σε υποδοχείς και αυξάνουν την πιθανότητα ενεργοποίησης του υποδοχέα. Μπορεί να είναι ενδογενή ή εξωγενη (φάρμακα) τα οποία μιμούνται τη ρυθμιστική δράση ενδογενών σηματοδοτικών μορίων.

16 Σχέση Προσφήματος ήματος-υποδοχέα (2) ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ: Μόρια (φάρμακα) τα οποία δεσμεύονται σε υποδοχείς ΧΩΡΙΣ η δέσμευση τους αυτή να έχει κάποιο βιολογικό αποτέλεσμα. Συναγωνιστικός (Εκτοπίζεται σε ικανή συγκέντρωση αγωνιστού) Μη συναγωνιστικός (Μη αναστρέψιµη σύνδεση µε τον υποδοχέα)

17 Ενεργοποίηση ενός υποδοχέα (1) Οι αλλαγές στην στερεοδιατακτική δοµή ολόκληρου του υποδοχέα µπορεί να προκαλέσει: Α) το άνοιγµα του πόρου ενός διαύλου (διαµεµβρανική περιοχή υποδοχέα) που θα επιτρέψει την ροή ιόντων. Β) πρόσδεση στον υποδοχέα µιάς G-πρωτείνης (τριµερές σύµπλεγµα µιάς α, µιάς β, και µιάς γ υποµονάδας και ενός µορίου GDP). Γ) Ενεργοποίηση ενζυµικής δραστηριότητας (κινάση) στο ενδοκυττάριο τµήµα του υποδοχέα.

18 Ενεργοποίηση ενός υποδοχέα (2). Η πρόσδεση του συµπλέγµατος G-πρωτείνη-GDP στον υποδοχέα επιφέρει αλλαγές στην στερεοδιάταξη της G-πρωτείνης µε αποτέλεσµα να µειώνεται η χηµική της συγγένεια για GDP, και να αποκτά µεγαλύτερη χηµική συγγένεια για GTP. Η πρόσδεση GTP στην G-πρωτείνη προκαλεί την διάσπαση της α υποµονάδας Ga απο τις βγ Gβγ και την αποδέσµευση της Gα-GTP και των Gβγ

19 Υποδοχείς G-πρωτεινών Πολλές και διαφορετικές απαντήσεις από την ενεργοποίηση ενός συγκεκριμένου GPC υποδοχέα στο ίδιο κύταρο Ενδοκύττωση απευαισθητοποίηση Διαφορετικοί GPLRs ανάλογα με το περιβάλλον του κυττάρου

20 Καταγραφή ενεργοποίησης ιοντοτροπικού υποδοχέα (3) Με την µέθοδο patch clamp

21 Η µέθοδος Patch-clamp Επιτρέπει την καθύλωση του δυναµικού της µεµβράνης

22 Δυναµικό αναστροφής Το δυναµικό στο οποίο τα ρέοντα ιόντα αλλάζουν κατεύθυνση ροής. Μας δίνει πηροφορίες για τον τύπο ιόντων που άγει ο δίαυλος

23 Υποδοχείς Νευροδιαβιβαστών Ακετυλοχολίνη Νικοτινικός (3) Μουσκαρινικός (Μ1- Μ5) Γλουταμινικό οξύ ΑΜΡΑ, ΚΑ, NMDA Μεταβοτροπικοί υποδοχείς (8) GABA GABA-A GABA-B GABA-C Ντοπαμίνη D1 (D1, D5) D2 (D2, D3, D4) Σεροτονίνη 5-HT 1 & 5 5-HT 2 5-HT 3 5-HT 4, 6 και 7 Νορεπινεφρίνη α1, α2 β1, β2

24 Χολινεργικό σύστηµα (Ach)

25 Ακετυλοχολίνη (Ach) Νευρώνες που απελευθερώνουν Ach αναφέρονται και ως χολινεργικοί νευρώνες Κατανοµή: ΠΝΣ και ΚΝΣ

26 Ακετυλοχολίνη Αυτόνομο ΝΣ: Συµπαθητικό: προγαγγλιακά και παρασυμπαθητικό: προ- και μετα-γαγγλιακά κύτταρα) Σωματικό: Νευρομυϊκή σύναψη ΚΝΣ: Προ-μετωπιαίο φλοιό- Βασικά γάγγλια διάμεσοι νευρώνες και Βασικό πυρήνα

27 Τερµατισµός δράσης από: Ένζυµο Χολινεστεράση- Χολίνη+ ακετικό Επαναπρόσληψη χολίνης

28 Υποδοχείς Ach Ιοντοτροπικός (Νικοτινικός) και Μεταβολοτροπικοί (Μουσκαρινικοί 1-5) Οι Νικοτινικοί υποδοχείς εκφράζονται κυρίως στην ΝΜΣ καί το ΑΝΣ αλλά και στο ΚΝΣ. Αντισώµατα έναντι των Νικοτινικών υποδοχέων προκαλούν µυασθένεια Gravis M1-5 µουσκαρινικοί υποδοχείς εκφράζονται στον εγκέφαλο. M2 και 4 µειώνουν το camp και οι M1,3,5 δρούν µέσω PI Αποκλειστές των µουσκαρινικών υποδοχέων αυξάνουν τον καρδιακό ρυθµό, µειώνουν την κινητικότητα του εντέρου, διαστέλλουν την ίριδα, και προκαλούν διαταραχές µνήµης.

29 Μοριακή δοµή Ν.Υ

30 Λειτουργία Νικοτ.Υποδοχέα Προκαλεί διεγερτικά µετασυναπτικά δυναµικά

31 Ακετυλοχολίνη Κλινική Σηµασία (1) Εµπλέκεται: Μνήµη και προσοχή Επαγωγή του ύπνου REM Ρύθµιση συµπεριφοράς Λειτουργία της κίνησης ΑΝΣ

32 Κλινική Σηµασία (2) Η Ακετυλοτρανσφεράση -Choline acetyltransferase (CAT)- είναι το ένζυµο που µετέχει στην σύνθεση της Ach, το ένζυµο είναι µειωµένο στην νόσο Alz. Η Βουτυλοτοξίνη αναστέλει την απελευθέρωση Ach, (καταβολίζει την SNAP-25 SNARE πρωτεΐνη καί αναστέλλει την απελευθέρωση των κυστιδίων). Αναστολείς του ενζύµου της Ακετυλοχολινεστεράσης χρησηµοποιούνται για την θεραπεία της νόσου Alz. Το ίδιο και τροποποιητές των Νικοτινικών υποδοχέων.

33 Σεροτονεργικό σύστηµα 5-HT Νευρώνες στους Πυρήνες της Ραφής (9 ζεύγη) σχηµατίζουν ένα σύστηµα νευροδιαβίβασης που στέλνει νευράξονες σε κάθε τµήµα του εγλεφάλου.

34 Σεροτονίνη 5-HT Κυτταρικά σώµατα Σεροτονεργικοί νευρώνες βρίσκονται κυρίως στο µεσεγκέφαλο (πυρήνες ραφής) και προβάλλουν διάχυτα στο ραβδωτό σώµα, στο µεταιχµιακό σύστηµα, στο φλοιό και τη παρεγκεφαλίδα. Οι νευρώνες πού προβάλλουν στη γέφυρα και το νωτιαίο µυελό φαίνεται να παίζουν ρόλο στη διαµεσολάβηση του πόνου στο ραχιαίου κέρας του νωτιαίου µυελού.

35 Σύνθεση 5-HT Η διαθεσιµότητα τρυπτοφάνης είναι το περιοριστικό βήµα στη σύνθεση της σεροτονίνης

36 Τρυπτοφάνη 1 5-OH-tryptophan Ριζερπίνη καταστρέφει τα κυστίδια Fenfluramine αυξάνει απελευθ. 6 LSD αγωνιστή ς 2 5-HT 5-HT 5-HT HT MAO Αναστολή MAO µειώνει τον καταβολισµό 4 Φλουοξετίνη και τρικυκλικά tεµποδίζουν την επαπ/ληψη 5-HIAA 5

37 Κλινική Σηµασία (1) Το σεροτονεργικό σύστηµα µετέχει στην: Επάγωγη του ύπνου Διάθεση πόνο/πονοκέφαλο Ναυτία Άγχος Εξωπυραµιδικό σύστηµα Ευχαρίστηση Ψύχωση

38 Κλινική Σηµασία (2) Παραγωγή σεροτονίνης εξαρτάται απο: α) διαθεσιµότητα τρυπτοφάνης, β) ενεργότητα υδροξυλάσης της τρυπτοφάνης Η Ρεζερπίνη αδειάζει τα κυστίδια. Ετσι η χρήση της µπορεί να επιδεινώσει την κατάθλιψη Η φενφλουραµίνη επάγει απελευθέρωση ΝΔ Οι αναστολείς της MAO δρουν προ- και µέτα συναπτικά προκαλόντας επιβράδυνση του µεταβολισµού του ΝΔ Οι τρικυκλικές ουσίες δρούν ως αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης. Αντικαταθλιπτικά

39 Υποδοχείς Σεροτονίνης Έχουν ταυτοποιηθεί 7 κύριοι υποδοχείς 5-HT (1-7) καί σε κάθε ένα από αυτούς έχουν βρεθεί και υπότυποι. 5-HT 1 σχετίζονται µε την αδενυλική κυκλάση. Αγωνιστές αυτών χρησιµοποιούνται στήν ηµικρανία. 5-HT υποδοχείς επηρεάζουν το σύστηµα PrePulseInhibition (LSD) 5-HT 3 ανταγωνιστές είναι ισχυρά αντιεµετικά

40 Κατεχολαµίνες Ντοπαµίνη Νορεπινεφρίνη Επινεφρίνη

41 Βιοσύνθεση Κατεχολαµινών Φαινυλαλανίνη Υδροξυλάση της Φαινυλαλανίνη

42 Ντοπαµινεργικό σύστηµα (DΑ) Η DA παράγεται στο σώµα νευρώνων της Μέλαινας ουσίας, περιοχή της καλύπτρας καί τον υποθάλαµο.

43 Ντοπαµινεργικές οδοί Μεγάλοι οδοί Μέλαινα ουσία κυρίως στο ραβδωτό σώµα. Κοιλιακή περιοχή της καλύπτρας ραβδωτό σώµα, το µεσο-µεταιχµιακό σύστηµα και τον φλοιό (προµετωπιαίο) Ενδιάµεσοι Υποθάλαµος- υπόφυση (DA αναστέλει προλακτίνη) Μικροί Οσφρητική οδό Αµφιβληστροειδή

44 Χρώση Weigert του Μεσεγκεφάλου SN=µέλαινα ουσία, VTA= Κοιλιακή περιοχή της καλύπτρας, DR=πυρήνας της ραφής VTA SN Ντοπαµινεργικά κύτταρα και οδοί DR

45 Περιοριστικό Βήµα σύνθεσης και Τερµατισµός δράσης DA Η δράση της υδροξυλάσης της τυροσίνης ειναι το περιοριστικό βήµα στην παραγωγή της DA Ο τερµατισµός της δράσης των µονοαµινών ειναι η προσυναπτική επαναπρόσληψη Μονοάµινo-Οξειδάση (Μonoamine oxidase (MAO B )), κατεχολ-ο- Μεθυλοτρανσφεράση (COMT)

46 Υποδοχείς Μονοαµινών Οι υποδοχείς για τις Μονοαµίνες είναι µεταβολοτρόποι και ασκούν την δράση τους µέσω 2ων, 3ων και 4ων µηνυτώρων, που συνήθως προκαλούν την φωσφορυλίωση πρωτεϊνών και ρύθµιση διαύλων. Εχουν εξαιρετικά συντηριµένη πρωτεϊνική δοµή, οι µικρές αλλαγές στην ακολουθία των αµινοξέων οδηγούν σε αλλαγές στην χηµική συγγένεια

47 Υποδοχείς DA Έχουν αναγνωριστεί 5 υπότυποι υποδοχέων της DA. D1: o πιό κοινός υποδοχέας της DA, δρά µέσω αύξησης του κυκλικού AMP. Εκφράζονται στο ραβδωτό σώµα αλλά και σε φλοιώδεις και µεταιχµιακές περιοχές D2: εκφράζεται κυρίως στο ραβδωτό σώµα και αναστέλει την παραγωγή camp. Οι D3, D4 και D5 εκφράζονται κυρίως σε φλοιώδεις και µεταιχµιακές περιοχές

48 Μεταβολισµός Τερµατισµός δράσης Επαναπρόσληψη COMT Νορµοµετενεφρίνη + MAO VMA (3-µεθόξυ 4-υδρόξυ-µανδελικό οξύ) MAO MHPG (3-µεθόξυ 4-υδρόξυφαινυλγλυκόλη)

49

50 Κλινική Σηµασία Περίσσεια DA µπορεί να προκαλέσει ευφορία, σύγχυση και ψύχωση. Μειωµένη DA προκαλεί Παρκινσονισµό. Η DΑ δεν διαπερνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό. Η κοκαϊνη δρά σαν αποκλειστής επαναπρόσληψης. Η αµανταδίνη και η αµφεταµίνη ευοδώνουν την προσυναπτική απελευθέρωση. Αναστολείς της MAO-B ειναι εκλεκτικοί αποκλειστές της αποδόµηση της DA.

51 Δράση Κοκαΐνης

52 Νοραδρεναλίνη (NΕ) Οι Νοραδρενεργικοί νευρώνες εδράζονται στο εγκεφαλικό στέλεχος.

53 A και B υποδοχείς σε Νοραδρενεργικές ΝΕ συνάψεις

54 Υποδοχείς Νοραδρεναλίνης Η φαινοξυβενζαµίνη και η φαιντολαµίνη είναι αντιυπερτασικά και είναι αποκλειστές των A1 υποδοχέων. Α2 ειναι προ-συναπτικοί αυτο- υποδοχείς. Αγωνιστές τους ελλατώνουν τον συµπαθητικό τόνο, ενώ οι αποκλειστές τους αυξάνουν τον συµπαθητικό τόνο.

55 Κλινική Σηµασία Η αµυγδαλή στην περιοχή του υπο-µέλαινος τόπου (locus ceruleus) νευρώνεται εκτενώς από νοραδρενεργικούς νευρώνες. Η ΝΕ διαδραµατίζει σηµαντικό ρόλο Διαταραχή πανικού, συγκέντρωση και διαβίβαση ευχάριστων ερεθισµάτων µέσω του δικτυωτού συστήµατος του εγκεφαλικού στελέχους και της διάµεσης δέσµης του πρόσθιου λοβού. Ενισχύει συναισθηµατικές αναµνήσεις (βαναστολείς µπορούν να εµποδίσουν το σχηµατισµό συναισθηµατικών αναµνήσεων). Ασθενείς µε νόσο του Πάρκισον εµφανίζουν µείωση ΝΑ νευρώνων στο locus ceruleus αυτό ίσως συµβάλει στην υψηλή συχνότητα εµφάνισης κατάθλιψης και άγχους στους ασθενείς αυτούς.

56 Αµινοξικοί διαβιβαστές

57 Γλουταµικό Οξύ Ο κύριος διεγερτικός Ν.Δ του ΚΝΣ των θηλαστικών. Εµπλέκεται στόν, µνήµη, µάθηση, άγχος, νευροτοξικό τραυµατισµό, επιληψία, κατάθλιψη, ψύχωση. Αποκλεισµός των υποδοχέων του γλουταµικού µπορεί να προκαλέσει ψύχωση. Σε περίπτωση τραύµατος ή αιµοραγικού εγκεφαλικού προστατεύουν από την νευροτοξικότητα του γλουταµικού.

58 Υποδοχείς Γλουταµικού οξέως Ιοντοτρόποι: NMDA, AMPA, KA Μεταβολοτρόποι: 8 διαφορετικές υποοµάδες που κατατάσονται σε 3 οµάδες Ι, ΙΙ, ΙΙΙ

59 Ιοντοτροποικοί Υποδοχείς Γλουταµικού οξέως

60 Λειτουργία των Γλουταµινικών Υποδοχέων Το Glu όταν προσδένεται στους NMDA υποδοχείς προκαλεί το άνοιγµα ενός διαύλου που επιτρέπει την δίοδο ιόντων Ca +2 and Na +.Ο NMDA υποδοχέας είναι αποκλεισµένος απο το Mg το οποίο µετακινήται µε την εκπόλωση της µεµβράνης Η επαναπρόσληψη του Γλουταµικού είναι κάτω από ισχυρή ρύθµιση

61 Ιοντοτροποικοί Υποδοχείς Γλουταµικού οξέως Διαχωρισµός NMDA και Μή-NMDA

62 Ο υποδοχέας NMDA Ο NMDA υποδοχέας στο δυναµικό ηρεµείας της µεµβράνης ειναι µπλοκαρισµένος απο ιόντα µαγνησίου.

63 Ρεύµατα απο NMDA Υποδοχείς µε και χωρίς Μg++

64 Μακρόχρονη ενδυνάµωση Long-term potentiation (LTP) Μακροπρόθεσµη αύξηση στην διεγερσιµότητας ενός νευρώνα σε ένα συγκεκριµένο συναπτικό ερέθισµα η οποία προκαλείται από επαναλαµβανόµενους υψηλής συχνότητας ερεθισµούς.

65 LTP και µάθηση Μεταλλάξεις στη Ca/καλµοδουλίνης κινάση (CαΜΚΙΙ) έχουν καταδείξει τον ρόλο της κινάσης στην µακροχρόνια ενδυνάµωση. Έχουν βρεθεί 28 ισοµορφές. Απορρύθµιση της CaMKII συνδέεται µε τη νόσο Alzheimer.

66 Υποδοχείς ΑΜΡΑ Οι εκφραστές της µακρόχρονης µνήµης Προσωρινή µακρόχρονη µνήµη Μόνιµη µακρόχρονη µνήµη

67 Δοµικές αλλαγές στους νευρώνες Κεφάλαιο 36 Σιδηροπούλου-Νευρβιολογία 67

68 Το Γλουταµικό οξύ ενεργοποιεί και µεταβολοτρόπους υποδοχείς. Οι υποδοχείς αυτοί δεν εχουν άμμεση σύνδεση με δίαυλο Ενεργοποίησή τους οδηγεί στην επαγωγή δευτέρων μηνυτώρων. Ο ρόλος του ειναι λιγότερο κατανοητός απο αυτόν των ιοντοτρόπων.

69 GABA Κατανοµή Ο κύριος ανασταλτικός Ν.Δ στόν εγκέφαλο Εκτενή κατανοµή µε Υψηλή συγκέντρωση στο Ραβδωτό σώµα, Υποθάλαµο, Νωτιαίο µυελό και τον έσω κροταφικό λοβό Σύνθεση Το Γλουταµικό οξύ είναι το πρόδροµο µόριο Αποκαρβοξυλάση του Γλουταµικού οξέως (GAD) GABA Το GAD είναι δείκτης GABAεργικών νευρώνων.

70 Υποδοχέας GABA-A GABA A-Ιοντοτροπικός Υποδοχέας Πρόσδεση GABA ανοίγει δίαυλο χλωρίου (υπερπόλωση) Διαθέτει θέση πρόσδεσης για Βενζοδιαζεπίνες (αλλοστερική ενίσχυση της χηµική συγγένειας του υποδοχέα για το µόριο του GABA. Ανταγωνιστές των υποδοχέων GABA προκαλούν επιληπτικές κρίσεις. Αγωνιστές των υποδοχέων αυτών έχουν ηρεµιστική και αντιεπιληπτική δράση.

71 GABA Neuron

72 Σύνθεση του GABA Η σύνθεση του GABA γίνεται απο το ένζυμο GAD Γλυκόζη + Γλουταμικό οξύ GABA Χρειάζεται ένα συμπαράγοντα (pyrodoxal phosphate) που προέρχεται από την βιταμίνη B6 Έτσι B6 αναστολή σύνθεσης - επιληπτικές κρίσεις Μεταφέρεται στα κυστίδια από VIATT Διάσπαση GABA: από μιτοχονδριακά ένζυμα Απομάκρυνση: Μεταφορέας GABA (GAT)

73 Υποδοχείς GABA GABA-A: ιοντοτρόπος ο υποδοχέας διαθέτει δίαυλο ιόντων Cl - GABA-B: µεταβολοτρόπος συνδεδεµένος µε G-πρωτείνη Ενεργοποιεί διαύλους Κ+ Αναστέλει διαύλους Ca++ GABA-C:ιοντοτρόπος ο υποδοχέας διαθέτει δίαυλο ιόντων Cl -

74 Περιοχές πρόσδεσης του Υποδοχέα GABA A Βενζοδιαζεπίνες Βαρβιτουρικά Αλκοόλη Νευροστεροειδεί

75 Περιοχη Δρα σης Ανασταλτικών Συνάψεων Οι πλειοψηφι α των ανασταλτικω ν συνα ψεων στο ΚΝΣ είναι GABA και Γλυκίνης (Glycine). 30% των συνα ψεων στο ΚΝΣ ει ναι GABA Η κύρια ανασταλτική σύναψη στο Ν. Μυελό είναι Γλυκίνης

76 NO cgmp Glu G ΝΟ G Ca++ NO NOS Ca++ Το NO είναι αέριο Μπορείνα διαπερνά τη μεμβράνη Διαχέεται μέσα από το εξωκυτταρικό υγρό και διαπερνά τις μεμβράνες γειτονικών κυττάρων