ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI. Produsul medicinal nu mai este autorizat

Transcript

1 ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1

2 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon de 0,8 ml conţine 40 mg adalimumab. Adalimumabul este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Poliartrita reumatoidă Trudexa în combinaţie cu metotrexat este indicat în: tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală, inclusiv metotrexat, este inadecvat. tratamentul poliartritei reumatoide active, severe şi progresive, la pacienţii adulţi netrataţi anterior cu metotrexat. Trudexa poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat. S-a demonstrat că Trudexa reduce rata progresiei distrucţiei articulare evidenţiată radiologic şi ameliorează funcţionalitatea articulară, atunci când este administrată în asociere cu metotrexat. Artrita psoriazică Trudexa este indicat în tratamentul artritei psoriazice active şi progresive, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală este inadecvat. Spondilita anchilozantă Trudexa este indicat în tratamentul spondilitei anchilozante active severe, la pacienţi adulţi, atunci când răspunsul la tratamentul convenţional este inadecvat. Boala Chron Trudexa este indicat în tratamenul bolii Chron active severe, la pacienţii care nu au răspuns la un tratament corespunzător şi complet cu medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare; sau la pacienţii care au intoleranţă la acest tratament sau cărora le este contraindicat. La iniţierea tratamentului, Trudexa trebuie utilizat concomitent cu medicamentele corticosteroidiene. Trudexa poate fi utilizat în monoterapie în cazul intoleranţei la corticosteroizi sau atunci când continuarea tratamentului cu corticosteroizi nu este recomandată (vezi pct. 4.2). 2

3 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Trudexa trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul poliartritei reumatoide, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante sau a bolii Chron. Pacienţii trataţi cu Trudexa trebuie să primească un card special de atenţionare. După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să-şi autoadministreze Trudexa dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală în funcţie de necesităţi. În timpul tratamentului cu Trudexa, terapiile concomitente (de exemplu medicamentele corticosteroidiene şi/sau imunomodulatoare) trebuie ajustate. Adulţi Poliartrita reumatoidă Doza recomandată de Trudexa pentru pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă este de 40mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată. Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu Trudexa. Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilaţi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului cu Trudexa. În ceea ce priveşte asocierea cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, în afară de metotrexat, vezi pct. 4.4 şi 5.1. Atunci când este utilizat în monoterapie, unii pacienţi care prezintă o diminuare a răspunsului la Trudexa, pot beneficia de creşterea dozei de adalimumab la 40mg, o dată pe săptămână. Artrita psoriazică şi spondilita anchilozantă Doza recomandată de Trudexa pentru pacienţii adulţi cu artrită psoriazică şi spondilită anchilozantă este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată. Pentru toate indicaţiile terapeutice menţionate mai sus, datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade. Boala Chron La iniţierea tratamentului, doza recomandată de Trudexa pentru pacienţii adulţi cu boala Chron severă este de 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg în sătămâna 0 (doza se administrează sub forma a patru injecţii într-o zi sau două injecţii pe zi, două zile consecutiv), 80 mg în săptămâna 2, cu atenţionarea că riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la iniţierea tratamentului. După iniţierea tratamentului, doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni sub forma injecţiei subcutanate. Altă variantă, dacă un pacient a întrerupt tratamentul cu Trudexa şi semnele şi simptomele bolii au reapărut, Trudexa se poate readministra. Experienţa privind readministrarea după mai mult de 8 săptămâni de la ultima doză este limitată. În timpul tratamentului de întreţinere, medicamnetele corticosteroidiene se întrerup progresiv conform ghidurilor de practică medicală. Unii pacienţi care au avut un răspuns redus la tratament pot beneficia de o creştere a dozei de Trudexa la 40 mg săptămânal. 3

4 Unii pacienţi, care nu au răspuns la tratament până în săptămâna 4, pot beneficia de un tratament continuu de întreţinere timp de 12 săptămâni. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au răspuns în timpul acestei perioade de timp. Pacienţii vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Copii şi adolescenţi Nu sunt date privind utilizarea la copii. Pacienţi cu funcţie renală/hepatică alterată Trudexa nu a fost studiată în cadrul acestor populaţii de pacienţi. Nu se pot face recomandări asupra dozei. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Tuberculoză activă sau alte infecţii severe cum sunt stări septice şi infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4). Insuficienţă cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Infecţii Pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea detectării infecţiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul şi după tratamentul cu Trudexa. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la cinci luni, monitorizarea trebuie continuată pe întreg parcursul acestei perioade. Tratamentul cu Trudexa nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie pe durata tratamentului cu Trudexa trebuie monitorizaţi atent. Administrarea Trudexa trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecţie gravă, până când aceasta este controlată. Este necesară prudenţă din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu Trudexa la pacienţii cu antecedente de infecţii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecţii, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare. În timpul tratamentului cu Trudexa s-au raportat infecţii grave, sepsis, tuberculoză, şi alte infecţii oportuniste, incluzând decese. Infecţii severe: În studii clinice s-a demontrat o creştere a riscului de infecţii la pacienţii care utilizează Trudexa şi aceasta a fost confirmată de rapoartele studiilor de după punere pe piaţă. O importanţă deosebită o au infecţiile cum sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică şi septicemia. Tuberculoza: S-au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii care utilizează Trudexa. Trebuie notat că în majoritatea acestor cazuri, localizarea tuberculozei era extrapulmonară, ca de exemplu forma diseminată. 4

5 Înainte de iniţierea tratamentului cu Trudexa, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea tuberculozei active şi inactive (latente). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliată care să cuprindă antecedente personale privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu pacienţi cu tuberculoză activă, precum şi tratament imunosupresor anterior şi/sau prezent. Testele de screening adecvate, adică intradermoreacţia la tuberculină şi radiografia toracică, trebuie efectuate la toţi pacienţii (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea acestor teste să fie înregistrată pe Cardul de alertare al pacientului. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament, riscul apariţiei rezultatelor fals negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii cu grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă. Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Trudexa nu trebuie iniţiat (vezi pct. 4.3). Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Trudexa trebuie iniţiată o profilaxie antituberculoasă adecvată conform recomandărilor locale. În această situaţie, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului cu Trudexa. Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Trudexa apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de ex. tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate). Alte infecţii oportuniste: Au fost raportate infecţii opotuniste importante şi grave asociate cu tratamentul cu Trudexa, de exemplu pneumonia cu pneumocistis carinii, histoplasmoză diseminată, listerioză şi aspergiloză. Trebuiesc luate în considerare posibilitatea apariţiei infecţiilor oportuniste dacă la un pacient care primeşte Trudexa apar semnele specifice infecţiei trenante/simptome atipice sau deteriorarea stării generale. Reactivarea hepatitei B Reactivarea hepatitei B are loc la pacienţii purtători cronici ai acestui virus care primesc antagonişti de TNF, inclusiv Trudexa. Unele cazuri au avut un rezultat letal. Înaintea iniţierii tratamentului cu Trudexa, pacienţii cu risc de infecţie cu VHB trebuie evaluaţi din punct de vedere al prezenţei infecţiei VHB. Purtătorii VHB care necesită tratament cu Trudexa trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele şi simptomele infecţiei active cu VHB în timpul tratamentului şi câteva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării HVB la pacienţii purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratmentul cu antagonişti de TNF. Administrarea Trudexa trebuie întreruptă la pacienţii la care apare reactivarea hepatitei B şi trebuie iniţiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susţinere adecvat. Evenimente neurologice Antagoniştii TNF (factor de necroză tumorală), printre care şi Trudexa, au fost asociaţi în cazuri rare cu exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiologici ai bolii demielinizante. Medicii care prescriu tratamentul cu Trudexa trebuie să fie prudenţi în cazul pacienţilor cu afecţiuni demielinizante ale sistemului nervos central, pre-existente sau cu debut recent. Reacţii alergice În timpul studiilor clinice, nu au fost raportate reacţii adverse alergice grave în cazul administrării subcutanate de Trudexa. În timpul studiilor clinice, reacţiile alergice non-grave asociate tratamentului cu Trudexa au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente. În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, reacţiile alergice grave după administrarea de Trudexa, inclusiv anafilaxia, au fost raportate ca fiind foarte rare. Dacă apare o reacţie anafilactică sau altă reacţie alergică gravă, administrarea de Trudexa trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător. 5

6 Capacul de protecţie pentru acul seringii conţine cauciuc natural (latex). Acesta poate cauza reacţii alergice importante în cazul pacienţilor alergici la latex. Imunosupresia În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 64 pacienţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu Trudexa, nu s-au evidenţiat scăderea hipersensibilităţii de tip întârziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule T şi B efectoare, de celule NK, de monocite/macrofage şi de neutrofile. Afecţiuni maligne şi limfoproliferative În etapa de control a studiilor clinice privind antagoniştii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecţiuni maligne inclusiv limfom în cazul pacienţilor care au primit antagonişti TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Totuşi, incidenţa a fost rară. În plus, există o creştere a riscului iniţial privind apariţia limfoamelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă şi de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoştiinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor sau a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF. Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienţi cu afecţiuni maligne în antecedente sau pacienţi care au continuat tratamentul cu Trudexa după apariţia de boli maligne în timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precauţii suplimentare atunci când se ia în considerare iniţierea tratamentului cu Trudexa la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8). Într-un studiu clinic de tatonare evaluând utilizarea altui medicament anti-tnf, infliximab au fost raportate la pacienţii trataţi cu inflixumab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecţiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului. Toţi pacienţii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagonişti TNF la pacienţii BPOC precum şi la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiunile maligne cauzate de fumatul intens. Reacţii hematologice Au fost raportate rare cazuri de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu antagonişti de TNF. În cazul folosirii Trudexa au fost raportate rareori reacţii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (ex. trombocitopenie, leucopenie). Toţi pacienţii care primesc Trudexa trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugerează tulburări hematologice (ex. febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Trudexa trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor care au tulburări hematologice semnificative. Vaccinări Într-un studiu la 226 subiecţi adulţi cu artrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 şi la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei de către vaccinurile cu virus viu la pacienţii care primesc Trudexa. Pacienţii trataţi cu Trudexa pot primi vaccinările curente, cu excepţia vaccinurilor cu virus viu. Insuficienţă cardiacă congestivă Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienţei cardiace congestive şi creşterea mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienţei cardiace congestive la pacienţii care au primit tratament cu Trudexa. Trudexa trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Trudexa este contraindicată în cazul insuficienţei cardiace moderate/severe (vezi 6

7 pct. 4.3). Tratamentul cu Trudexa trebuie întrerupt la pacienţii la care apar simptome noi de insuficienţă cardiacă congestivă sau se agravează cele preexistente. Reacţii autoimune Tratamentul cu Trudexa poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu Trudexa privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Trudexa dacă la un pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Trudexa şi este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8). Administrarea simultană de antagonişti TNF şi de anakinra În cadrul studiilor clinice în care s-au folosit simultan anakinra şi un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecţii severe fără evidenţierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacţii adverse întâlnite în cazul administrării terapiei simultane de etanercept şi anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea, şi în cazul administrării concomitente de anakirna şi un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab şi anakinra. Chirurgie Există experienţă limitată cu privire la siguranţa procedurilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu Trudexa. Dacă se intenţionează să se efectueze o intervenţie chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire lung al adalimumabului. În cazul în care un pacient necesită intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu Trudexa, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecţiilor şi trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experienţă limitată privind siguranţa la pacienţii la care se efectuează artroplastie şi sunt în tratament cu Trudexa. Ocluzie intestinală Eşecul tratmentului bolii Chron poate indica prezenţa unei stricturi fibroase fixe care necesită tratment chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu Trudexa nu agravează sau nu determină apariţia stricturilor. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Trudexa a fost studiată atât la pacienţi cu poliartrită reumatoidă şi artrită psoriazică cărora li se administra Trudexa în monoterapie, cât şi la pacienţi care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută (< 1%) atunci când Trudexa a fost administrată împreună cu metotrexatul, comparativ cu utilizarea acesteia în monoterapie. Administrarea Trudexa fără metotrexat a determinat creşterea formării de anticorpi, creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului (vezi pct. 5.1). 4.6 Sarcina şi alăptarea Pentru Trudexa, nu există date clinice privind expunerea gravidelor. Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuţe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală şi efectele adalimumab asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNFα. Administrarea de adalimumab nu este recomandată în timpul sarcinii. Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă imperios să utilizeze mijloace contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puţin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Trudexa. 7

8 Utilizarea în timpul alăptării Nu se ştie dacă adalimumab este excretat în laptele uman sau absorbit în circulaţia sistemică după ingerare. Totuşi, deoarece imunoglobulinele umane sunt excretate în lapte, femeile trebuie să evite alăptarea timp de cel puţin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Trudexa. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Studii clinice Trudexa a fost studiat la 5293 pacienţi în cadrul unor studii clinice placebo-controlate şi deschise. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă de lungă durată saucu instalare recentă, precum şi pacienţi cu artrită psoriazică, spondilită anchilozantă şi boală Chron. Datele din tabelul 1 au la bază studiile (I-IX, CLASSIC I, GAIN şi CHARM) (descrise la pct. 5.1) în care sunt implicaţi 3271 pacienţi care au primit Trudexa şi 1809 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control. Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată dublu- orb din cadrul studiilor I-IX, CLASSIC I, GAIN şi CHARM a fost de 5,7% pentru pacienţii care au primit Trudexa şi 5,3% pentru grupul de control. Evenimentele adverse raportate in cadrul studiilor I-IX, CLASSIC I, GAIN şi CHARM, atât cele clinice cât şi cele de laborator, considerate ca având o legătură cel puţin posibilă cu administrarea de adalimumab, sunt prezentate în funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă (foarte frecvente 1/10; frecvente 1/100 la < 1/10; mai puţin frecvente 1/1000 la < 1/100) şi rare < 1/1000 în Tabelul 1 următor. În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, efectele adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a severităţii. Tabelul 1 Efecte adverse în cadrul studiilor clinice Sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adverse Infecţii şi infestări Frecvente Mai puţin frecvente Rare infecţii ale tractului respirator inferior (inclusiv pneumonie, bronşită), infecţii virale (inclusiv gripă, infecţii cu virusul herpetic), candidoză, infecţii bacteriene (inclusiv infecţiile tractului urinar), infecţii ale tractului respirator superior. sepsis, infecţii oportuniste (inclusiv tuberculoză, histoplasmoză), abces, infecţii articulare, infecţii ale plăgilor, infecţii cutanate (inclusiv celulită şi impetigo), infecţii micotice superficiale (inclusiv ale pielii, unghiilor şi ale piciorului). fasceită necrozantă, meningită virală, diverticulită. Tumori maligne şi benigne (incluzând chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente papilom cutanat 8

9 Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Rare limfom, tumori solide ale organelor (inclusiv ale sânului, ale ovarelor, ale testiculelor), carcinom cutanat cu celule scoamoase. limfopenie neutropenie (inclusiv agranulocitoză), leucopenie, trombocitopenie, anemie, limfadenopatie. pancitopenie, trombocitopenie idiopatică, purpură lupus eritematos sistemic, angioedem, hipersensibilitate la medicament, alergie sezonieră boala serului Tulburări endocrine Rare afecţiuni ale tiroidei (inclusiv guşă) Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente hipopotasemie, creşterea lipidelor serice, tulburări ale apetitului (inclusiv anorexie). hipercalcemie tulburări ale dispoziţiei, anxietate (inclusiv nervozitate şi agitaţie) ameţeală (inclusiv vertij), cefalee, tulburări senzoriale neurologice (inclusiv parestezie) sincopă, migrenă, tremor, tulburări ale somnului scleroză multiplă infecţie, iritaţie sau inflamaţie ale ochiului tulburări de vedere, tulburări ale senzaţiei oculare panoftalmie, irită, glaucom tinitus, tulburări acustice (inclusiv durere şi bosă) pierderea auzului Rare aritmie, tahicardie, palpitaţii stop cardiac, insuficienţă coronariană, angină pectorală, exudat pericardic Tulburări vasculare Mai puţin hipertensiune, hiperemie facială, hematom 9

10 frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Rare Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente ocluzii vasculare, stenoză aortică, tromboflebită, anevrism aortic tuse, dureri nazofaringiene astm, dispnee, disfonie, congestie nazală edem pulmonar, edem faringian, exudat pleural, pleurezie diaree, dureri abdominale, stomatită şi ulceraţii ale gurii, greaţă hemoragii rectale, gastrită, vărsături, dispepsie, flatulenţă, constipaţie stenoză intestinală, colită, enterită, esofagită enzime hepatice serice crescute necroză hepatică, hepatită erupţii cutanate, dermatită şi eczemă, prurit, căderea părului urticarie, psoriazis, echimoze şi accentuarea echimozelor, purpură eritem multiform, hipodermită dureri musculo-scheletice rabdomioliză hematurie, insuficienţă renală, simptome ale vezicii urinare şi uretrale proteinurie, dureri renale tulburări ale ciclului menstrual şi ale sângerării uterine. reacţie la locul injectării (inclusiv durere, tumefacţie, roşeaţă sau prurit) Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente pirexie,fatigabilitate (inclusiv astenie şi stare de rău), dureri la nivelul toracelui, edem, sindrom de tip gripal creşterea concentraţiei sanguine a creatinin fosfochinazei, prelungirea timpului de tromboplastină parţial activată, autoanticorpi 10

11 prezenţi Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Reacţii la locul injectării Mai puţin frecvente leziuni accidentale, tulburări ale vindecării În cele douăsprezece studii clinice placebo controlate, 16% dintre pacienţii trataţi cu Trudexa au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 10% din pacienţi cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ. În general, reacţiile la locul injecţiei nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului. Infecţii În cele douăsprezece studii clinice controlate, rata infecţiilor a fost de 1,49 per pacient-an de tratament la pacienţii trataţi cu Trudexa şi de 1,42 per pacient-an de tratament la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate în primul rând de infecţii ale tractului respirator superior, bronşită şi infecţii ale tractului urinar. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu Trudexa după vindecarea infecţiilor. Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,03 per pacient-an în cazul pacienţilor trataţi cu Trudexa şi de 0,03 per pacient-an de tratament în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ. În studiile clinice controlate şi deschise în care s-a folosit Trudexa, au fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale, care au aparut rar), incluzând tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară şi localizări extra-pulmonară) şi infecţii oportuniste invazive (ex. histoplasmoză diseminată, pneumonie cu pneumocistis carini, aspergiloză şi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului şi poate reflecta recrudescenţa unei boli latente. Afecţiuni maligne şi limfoproliferative Pe parcursul perioadelor de control din zece studii cu durata de cel puţin 12 săptămâni (I-IX şi CHARM) cu Trudexa la pacienţii cu artită reumatoidă activă moderată până la severă, cu artrită psoriazică, spondilită anchilozantă şi boala Chron, s-au observat afecţiunile maligne altele decât limfomul şi cancerul cutanat de tip ne-melanom în proporţie de 5,7 (3,3-10,1) per 1000 ani pacient dintre 2887 pacienţi trataţi cu Trudexa (interval de siguranţă 95%), versus o proporţie de 4,1 (1,5-10,9) per 1000 ani- pacient dintre 1570 pacienţi din grupul control (durata medie de tratament a fost de 5,7 luni pentru Trudexa şi 5,5 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia de cancer cutanat de tip nemelanom a fost de 7,6 (4,7-12,4) per 1000 de ani -pacient dintre pacienţii trataţi cu Trudexa (interval de siguranţă 95%) şi de 2,0 (0,5-8,2) per 1000 ani -pacient dintre pacienţii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scoamoase au avut o proporţie de 2,4 (1,0-5,7) per 1000 ani -pacient dintre pacienţii trataţi cu Trudexa (interval de siguranţă 95%) şi 0 per 1000 ani pacient dintre pacienţii grupului control. Procentul limfoamelor (interval de siguranţă 95%) a fost de 1,0 (0,2-3,8) per 1000 ani- pacient dintre pacienţii trataţi cu Trudexa şi de 1,0 (0,1-7,3) per 1000 ani pacient dintre pacienţii grupului control. Combinând cele zece studii controlate (I-IX şi CHARM) şi studiile de extensie deschise în desfăşurare cu o durată medie de aproximativ 2 ani, incluzând 4843 pacienţi şi peste ani-pacient de tratament, s-a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele decât limfom şi cancerul cutanat de tip ne-melanom, de aproximativ 13,6 per 1000 ani-pacient. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip ne-melanom este de aproximativ 9 per 1000 ani-pacient şi rata de apariţie a limfomului de aproximativ 1,2 per 1000 ani-pacient. În experienţa de după punere pe piaţă, începând cu ianuarie 2003, mai ales la pacienţii cu artrită reumatoidă, a fost raportată o rată a afecţiunilor maligne altele decât cancerul cutanat de tip ne-melanom de aproximativ 1,7 per 1000 ani-pacient. Rata raportată pentru cancerul cutanat de tip 11

12 ne-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,4 per 1000 ani-pacient (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi În cadrul studiilor I-V, pacienţilor li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% din pacienţii trataţi cu Trudexa şi la 8,1% din pacienţii care au primit placebo şi comparatorul activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive la 24 săptămâni. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu Trudexa în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă şi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central. Creşterea enzimelor hepatice Studii clinice privind poliartrita reumatoidă: în studiile clinice controlate privind poliartrita reumatoidă (Studiile I-IV), creşterea ALT a fost similară la pacienţii care au primit adalimumab sau placebo. La pacienţii cu poliartrită reumatoidă incipentă (durata bolii mai mică de 3 ani) (Studiul V), creşterea ALT a fost mai frecventă la grupul care a primit terapie asociată (Trudexa/metotrexat) comparativ cu grupurile care au primit metotrexat sau Trudexa în monoterapie. Studii clinice privind artrita psoriazică: creşterea ALT a fost mai frecventă la pacienţii cu artită psoriazică (Studiile VI-VII) comparativ cu pacienţii înrolaţi în studiile clinice privind poliartrita reumatoidă. În toate studiile (I-VII), pacienţii a căror ALT era crescută au fost asimptomatici şi în majoritate cazurilor creşterea ALT a fost tranzitorie şi s-a normalizat pe parcursul continuării tratamentului. Studii clinice privind boala Chron: în studiile clinice controlate, la pacienţii care au primit adalimumab şi la pacienţii care au primit placebo, creşterea ALT a fost asemănătoare. Reacţii adverse adiţionale raportate în studii clinice de Fază IV sau din supravegherea de după punerea pe piaţă Reacţiile adverse adiţionale enumerate în tabelul 2 au fost raportate după punerea pe piaţă sau din studiile clinice de fază IV: Tabelul 2 Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă şi din studiile de fază IV Sisteme şi organe Tulburări hepatobiliare Tulburări ale sistemului nervos Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii adverse Reactivarea hepatitei B Tulburări de demielinizare (ex. nevrită optică) Afecţiuni pulmonare interstiţiale, inclusiv fibroză pulmonară Vasculită cutanată 4.9 Supradozaj Anafilaxie În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos. 12

13 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupă farmacoterapeutică: medicamente imunosupresoare selective. Cod ATC: L04A A17 Mecanism de acţiune Adalimumab se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF blocând interacţiunea acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei. De asemenea, adalimumab modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 şi ICAM-1 cu un CI 50 de 1-2 X M). Efecte farmacodinamice La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu Trudexa, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (proteina C reactivă (CRP) şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) şi a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu niveurile iniţiale. Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 şi MMP-3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de Trudexa. Pacienţii trataţi cu Trudexa au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice. O scădere rapidă a nivelurilor CRP a fost, de asemenea, observată la pacienţii cu boala Chron. Studii clinice Poliartrita reumatoidă Administrarea Trudexa a fost evaluată la peste 3000 pacienţi în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă mai mare de 36 luni. Eficacitatea şi siguranţa Trudexa în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate. În Studiul I au fost evaluaţi 271 pacienţi, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate, şi la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg Trudexa sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni. În Studiul II au fost evaluaţi 544 pacienţi, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg Trudexa subcutanat au fost administrate fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis nici un alt medicament antireumatic modificator de boală. În Studiul III au fost evaluaţi 619 pacienţi cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care administrarea săptămânală de metotrexat în doze de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 12,5-25 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s-au administrat injecţii cu placebo, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al doilea grup 13

14 s-a administrat Trudexa în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al treilea grup s-a administrat Trudexa în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. Ulterior, pacienţii au fost înrolaţi într-o fază de extensie deschisă, în care s-a administrat Trudexa în doză de 40 mg din două în două săptămâni. Studiul IV a evaluat în primul rând siguranţa medicamentului la 636 pacienţi cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admişi în studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină şi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu Trudexa în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni. În Studiul V au fost evaluaţi 799 pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor precum şi rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării Trudexa 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitent cu metotrexat, Trudexa 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie şi metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. Obiectivul principal final al studiilor I, II şi III şi obiectivul secundar final al studiului IV, a fost procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR 20 (ameliorare clinică cu 20% în funcţie de criteriile Colegiului American de Reumatologie) în săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 în săptămâna 52. Studiile III şi V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni şi anume întârzierea progresiei bolii (evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul III a mai avut ca obiectiv primar final şi modificarea calităţii vieţii. Răspunsul ACR Procentul de pacienţi trataţi cu Trudexa care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent în studiile I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în tabelul 3. Tabelul 3: Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo controlate (Procentul de pacienţi) Răspunsul Studiul I a * Studiul II a * Studiul III a * Placebo/ Trudexa b / MTX c Placebo Trudexa b Placebo/ Trudexa b / MTX c n = 60 n = 63 n = 110 n = 113 MTX c n = 200 MTX c n = 207 ACR 20 6 luni 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 luni NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 luni 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 luni NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 luni 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 luni NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Studiul I la 24 săptămâni, studiul II la 26 săptămâni, şi studiul III la 24 şi 52 săptămâni b 40 mg Trudexa administrate din două în două săptămâni c MTX = metotrexat *p < 0,01, Trudexa faţă de placebo 14

15 În studiile I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulaţii dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În studiul III, aceste ameliorări s-au menţinut pe o durată de 52 săptămâni. În plus, ratele de răspuns ACR au fost menţinute la majoritatea pacienţilor monitorizaţi în faza de extensie, deschisă a studiului, până la săptămâna 104. În studiul IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu Trudexa şi tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratamentul standard (p < 0,001). În studiile I-IV, pacienţii trataţi cu Trudexa atinseseră deja atît răspuns ACR 20, cât şi ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la iniţierea tratamentului. În studiul V, la săptămâna 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu Trudexa şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie şi Trudexa în monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute până la săptămâna 104 (vezi tabelul 4). Tabelul 4: Răspunsul ACR în cadrul studiului V (Procentul de pacienţi) valuare valuare Răspuns MTX Trudexa Trudexa/ MTX valuare n = 257 n = 274 n = 268 p- a p- b p- c ACR 20 Săptămâna 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043 Săptămâna ,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50 Săptămâna 52 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317 Săptămâna ,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70 Săptămâna 52 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656 Săptămâna ,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864 a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia Trudexa/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Trudexa monoterapie şi combinaţia Trudexa/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Trudexa monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney În săptămâna 52, 42,9% din pacienţii care au primit un tratament concomitent cu Trudexa şi metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 < 2,6) comparativ cu 20,6% din pacienţi care au primit metotrexat în monoterapie şi 23,4% din pacienţii care au primit Trudexa în monoterapie. Tratamentul concomitent cu Trudexa şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic în ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p < 0,001) sau Trudexa în monoterapie (p < 0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447). Răspunsul radiografic În studiul III, în care pacienţii trataţi cu Trudexa au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a scorului Sharp total modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni pacienţii care au primit Trudexa concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă decât pacienţii care au 15

16 primit doar metotrexat. Datele din faza de extensie deschisă, arată că reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menţinută pe durata a 104 săptămâni (vezi tabelul 5). Tabelul 5: Modificări radiografice medii timp de 12 luni în cadrul Studiului III Placebo/ TRUDEXA/MTX Placebo/MTX- Valoarea p MTX a 40 mg din două în două săptămâni TRUDEXA/MTX (Interval b de siguranţă 95%) Scor Sharp total 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) < 0,001 c Scor de uzură 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) < 0,001 Scor JSN d 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002 a metotrexat b intervale de siguranţă de 95% pentru diferenţele de modificare a scorurilor între metotrexat şi Trudexa. c Pe baza analizei scorurilor d Îngustarea spaţiului articular În studiul V, distrucţia structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca schimbare în scorul total Sharp (vezi tabelul 6). Tabelul 6: Modificări medii radiografice în săptămâna 52, în cadrul Studiului V MTX Trudexa Trudexa/ valuare valuare valuare p- c n = 257 (95% interval de siguranţă) n = 274 (95% interval de siguranţă) MTX n = 268 (95% interval de siguranţă) p- a p- b Scor Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 total Scor de 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 eroziune Scor JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia Trudexa/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Trudexa monoterapie şi combinaţia Trudexa/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Trudexa monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney După 52 şi respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienţilor la care nu s-a observat progresie (modificare faţă de valoarea iniţială a scorului total Sharp 0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu Trudexa şi metotrexat (63,8% şi respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% şi respectiv 33,5%, p < 0,001) şi grupul tratat cu Trudexa în monoterapie (50,7%, p < 0,002 şi respectiv 44,5%, p < 0,001). Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară Calitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de disabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire HAQ) în toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat la săptămâna 52 în studiul III. Toate dozele/schemele de administrare a Trudexa în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ faţă de situaţia iniţială, în săptămâna 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată în studiul III la săptămâna 52. Rezulatatele SF36 (Short Form Health Survay- Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) 16

17 pentru toate dozele/schemele de administrare a Trudexa din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componentei fizice precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile I, III, IV ), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT). În studiului III, ameliorarea funcţiei motorii şi a calităţii vieţii a fost menţinută până în săptămâna 104 de tratament de tip "deschis". În studiul V îmbunătăţirea indecelui de disabilitate HAQ şi componenta fizică a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare în tratamentul concomitent cu Trudexa şi metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat şi Trudexa în monoterapie, îmbunatăţire care s-a menţinut pe parcursul a 104 săptămâni (p < 0,001). Artrita psoriazică Administrarea Trudexa, 40 mg la două săptămâni, a fost studiată la pacienţi cu artrită psoriazică moderată până la severă în două studii clinice placebo-controlate, studiile VI şi VII. În studiul VI, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi 313 pacienţi adulţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, dintre aceştia aproximativ 50% primeau metotrexat. În studiul VII, cu o durată de 12 săptămâni, au fost incluşi 100 pacienţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul DMARD. Nu sunt date suficiente privind eficacitatea Trudexa la pacienţii cu artrită psoriazică asemănătoare spondilitei ankilopoetice, datorită numărului mic de pacienţi evaluaţi în studii (vezi tabelul 7). Tabelul 7: Răspunsul ACR în cadrul studiilor palcebo controlate privind artrita psoriazică (Procentul de pacienţi) Studiul VI Răspuns Placebo Trudexa Placebo N = 162 N = 151 N = 49 ACR 20 Săptămâna 12 14% 58% 16% Săptămâna 24 15% 57% N/A ACR 50 Săptămâna 12 4% 36% 2% Săptămâna 24 6% 39% N/A ACR 70 Săptămâna 12 1% 20% 0% Săptămâna 24 1% 23% N/A a p < 0,001 pentru toate comparaţiile între Trudexa şi placebo. b p < 0,05 pentru toate comparaţiile între Trudexa şi placebo N/A nu este cazul Studiul VII Trudexa N = 51 39% b N/A 25% a N/A 14% b N/A Răspunsul ACR în studiul VI a fost similar cu şi fără tratament concomitent cu metotrexat. Pacienţii trataţi cu Trudexa au prezentat îmbunătăţire a funcţiei motorii aşa cum s-a evaluat prin HAQ şi Short Form Health Survey (SF 36), de la iniţiere până la săptămâna 24. Spondilita anchilozantă În două studii clinice dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi cu Trudexa 40 mg din două în două săptămâni, 393 pacienţi cu spondilită anchilozantă activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost de 6,3 pentru toate grupurile) care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obişnuit. 79 pacienţi (20,1%) au fost trataţi concomitent cu medicamente antireumatice modificatoare de boală şi 17

18 37 pacienţi (9,4%) au fost trataţi cu glucocorticoizi. Perioda de studiu orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp în care pacienţii au primit tratament cu Trudexa 40 mg administrat subcutanat din două în două săptămâni pentru încă 28 săptămâni. Subiecţii (n = 215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 în săptămâna 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg săptămânal de la începutul perioadei de studiu deschis şi s-a considerat ulterior în analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament. Într-un studiu mai mare (VIII) în care au fost înrolaţi 315 pacienţi, rezultatele au arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a semnelor şi simptomelor la pacienţi cu spondilită anchilozantă trataţi cu Trudexa comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată în săptămîna 2 şi s-a menţinut timp de 24 săptămâni (Tabel 8). Tabelul 8: Rezultate privind eficacitatea în studiul SA placebo-controlat -Studiul VIII Reducerea semnelor şi simptomelor Răspuns Placebo N = 107 Trudexa N = 208 ASAS a 20 Săptămâna 2 16% 42% *** Săptămâna 12 21% 58% *** Săptămâna 24 19% 51% *** ASAS 50 Săptămâna 2 3% 16% *** Săptămâna 12 10% 38% *** Săptămâna 24 11% 35% *** ASAS 70 Săptămâna 2 0% 7% ** Săptămâna 12 5% 23% *** Săptămâna 24 8% 24% *** BASDAI b 50 Săptămâna 2 4% 20% *** Săptămâna 12 16% 45% *** Săptămâna 24 15% 42% *** ***,** Semnificativ statistic la p < 0,001, < 0,01 pentru toate comparaţiile între Trudexa şi placebo în săptămânile 2,12 şi 24. a Evaluare în spondilita anchilozantă b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante Pacienţii trataţi cu Trudexa au avut SF36 şi indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate (ASQoL) semnificativ îmbunătăţite în săptămâna 12 şi s-a menţinut în săptămâna 24. Evoluţii similare (nu toate semnficative statistic) au fost observate într-un studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat (IX) la 82 pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă activă. Boala Chron Siguranţa şi eficacitate Trudexa au fost evaluate la peste 1400 pacienţi cu boală Chron activă moderată până la severă (Index de Activitate a bolii Chron (IABC) 220 şi 450) în studii placebo controlate dublu orb, randomizate. 478 din pacienţii înrolaţi (32%) au fost definiţi ca având o boală severă (scorul IABC > 300 şi medicamentaţie concomitentă corticosteroidiană şi/sau imunosupresoare) corespunzător populaţiei definite în indicaţii (vezi pct. 4.1). Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulaloare şi 79% din pacienţi au primit în continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente. Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC < 150) a fost evaluată în două studii, CLASSIC I şi GAIN. La unul din patru grupuri de tratament din studiul CLASSIC I, au fost randomizaţi 299 pacienţi 18

19 fără antagnişti TNF; placebo în săptămâna 0 şi 2, 160 mg Trudexa în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2. În studiul GAIN, 325 pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească ori 160 mg Trudexa în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 sau placebo în săptămâna 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluşi din studiu şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi în continuare. În studiul CHARM a fost evaluată menţinerea remisiei clinice. În studiul CHARM, 854 pacienţi au primit deschis 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC 70) în săptămâna 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic în săptămâna 4. Tratamentul cu corticosteroizi a fost permis după săptămâna 8. Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din studiile CLASSIC I ŞI GAIN sunt prezentate în Tabelul 9. Tabelul 9: Inducerea Remisiei Clinice şi Răspuns (Procentul Pacienţilor) CLASSIC I: Pacienţi care nu au primit anterior infliximab Placebo Trudexa Trudexa N = 74 80/40 mg 160/80 mg GAIN: Pacienţi care au primit anterior infliximab Placebo Trudexa N = /80 mg N = 75 N = 76 N = 159 Săptămâna 4 Remisie clinică 12% 24% 36% * 7% 21% * Răspuns clinic (CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38% ** Toate valorile p sunt comparaţii pereche ale rapoartelor Trudexa versus placebo * p< 0,001 ** p< 0,01 Rate de remisie asemănătoare s-au observat în săptămâna 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacţii adverse. În studiul CHARM, în săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi în analiza iniţială. Din cei cu răspuns clinic în săptămâna 4, 48% au fost expuşi anterior unui alt tratament anti TNF. Menţinerea remisiei şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate în Tabelul 10. Rezulatatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii TNF. Tabelul 10: Menţinerea Remisiei Clinice şi Răspunsul (Procentul Pacienţilor) Placebo 40 mg Trudexa la două săptămâni 40 mg Trudexa săptămânal Săptămâna 26 N= 170 N= 172 N= 157 Remisie clinică 17% 40% * 47% * Răspuns clinic (CR-100) 27% 52% * 52%** Pacienţi cu remisie fără steroizi 3% (2/66) 19% (11/58) ** 15% (11/74) ** timp de > = 90zile a Săptămâna 56 N = 170 N = 172 N =

20 Remisie clinică 12% 36% * 41% * Răspuns clinic (CR-100) 17% 41% * 48%** * Pacienţi cu remisie fără steroizi timp de > = 90zile a 5% (3/66) 29% (17/58) ** 20% (15/74) ** p <0,001 pentru Trudexa versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor ** p <0,02 pentru Trudexa versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor a Pentru cei care au primit de la început corticosteroizi Din pacienţii care nu au răspuns în săptămâna 4, 43% dintre pacienţii care au primit în continuare Trudexa au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30% dintr pacienţii care au primit în continuare placebo. Aceste rezulate arată că unii pacienţi care nu au răspuns până în săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului pe parcursul a 12 săptămâni. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezulatat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct.4.2). Calitatea vieţii În studiile CLASSIC I şi GAIN, îmbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienţii rabdomizaţi cu Trudexa 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată de asemenea, în studiul CHARM, în săptămâna 26 şi 56 la pacienţii din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo. Imunogenicitatea Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezenţa anticorpilor anti-adalimumab şi evenimentele adverse. Pacienţii din studiile I, II şi III au fost testaţi repetat, în perioada cuprinsă între luna 6 şi luna 12, în vederea depistării apariţiei anticorpilor faţă de adalimumab. În studiile pivot, au fost identificaţi anticorpi anti-adalimumab la 58/1053 (5,5%) pacienţi trataţi cu adalimumab, faţă de 2/370 (0,5%) cărora li se administra placebo. În cazul pacienţilor cărora nu li se administrat concomitent metotrexat, incidenţa a fost de 12,4%, faţă de 0,6% atunci când adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului. La pacienţii cu artrită psoriazică, au fost identificaţi anticorpi anti-adalimumab la 38/376 subiecţi (10%) trataţi cu adalimumab. La pacienţii care nu au primit metotrexat concomitent, incidenţa a fost de 13,5% (24/178 subiecţi), comparativ cu 7% (14 din 198 subiecţi) atunci când adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului. La pacienţii cu spondilită anchilozantă au fost identificaţi anticorpii la 17/204 subiecţi (8,3%) trataţi cu adalimumab. La pacienţii care nu au primit metotrexat concomitent, incidenţa a fost de 16/185 (8,6%), comparativ cu 1/19 (5,3%) atunci când adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului. La pacienţii cu boala Chron, anticorpii anti-adalimumab au fost identificaţi la 7/269 subiecţi trataţi cu adalimumab (2,6%). Deoarece analiza imunogenicităţii este specifică produsului, comparaţia ratelor apariţiei anticorpilor cu cele pentru celelalte produse nu este relevantă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 20

21 După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbţia şi distribuţia adalimumab a fost lentă, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii în urma admnistrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 şi 10 mg/kg, concentraţiile au fost proporţionale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat între 11 şi 15 ml/oră, volumul de distribuţie (V ss ) a variat între 5 şi 6 litri, iar timpul de înjumătăţire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni. Concentraţiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulţi pacienţi cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96% din concentraţiile plasmatice. După administrarea subcutanată a 40 mg Trudexa la două săptămâni la pacienţii cu artrită reumatoidă, (AR) media concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 µg/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) şi respectiv de 8 până la 9 µg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentraţiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporţional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 şi 80 mg la două săptămâni şi săptămânal. La pacienţii cu boala Chron, se ating concentaţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere la doza de încărcare Trudexa 80 mg în săptămâna 0 urmată de Trudexa 40 mg în săptămâna 2. La doza de încărcare Trudexa 160 mg în săptămâna 0 urmată de Trudexa 80 mg în săptămâna 2, se ating concentaţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere. S-a observat la pacienţii cu boală Chron care au primit o doză de întreţinere Trudexa 40 mg la două săptămâni, o medie a concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 µg/ml. Analizele farmacocinetice populaţionale cu date de la peste 1300 pacienţi au dezvăluit o tendinţă către un clearance aparent mai mare al adalimumab odată cu creşterea greutăţii corporale. După ajustarea dozei în funcţie de diferenţele de greutate, sex şi vârstă au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentraţiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacienţii cu AAA măsurabili. Trudexa nu a fost studiată la copii sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele ne-clinice din studii de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate, nu indică un risc special la om. Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluţiei perinatale a fost efectuat la maimuţe cynomologous cu doze de 0, 30 şi 100 mg/kg (9-17 maimuţe/grup) şi nu a evidenţiat leziuni ale feţilor datorate administrării adalimumab. Studiile de carcinogenicitate şi evaluarea standard a fertilităţii şi a toxicităţii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucişată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor şi din cauza prezenţei unor anticorpi neutralizanţi la rozătoare. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol Acid citric monohidrat Citrat de sodiu Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat Clorură de sodiu Polisorbat 80 Hidroxid de sodiu Apă pentru preparate injectabile 21

22 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest produs medicamentos nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 18 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2 C 8 C). A se păstra flaconul în ambalajul original. A nu se congela. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în flacon de unică folosinţă (sticlă de tip I), fixată cu dop din cauciuc, sistem de prindere din aluminiu şi sistem etanş de închidere de tip flip-off. Cutii cu: Un blister cu 1 flacon (0,8 ml soluţie sterilă), pungă cu 1 seringă sterilă goală şi 2 tampoane de alcool. 6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/257/ DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 1 septembrie DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} 22

23 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare seringă pre-umplută de 0,8 ml conţine adalimumab 40 mg. Adalimumabul este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în seringă preumplută. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Poliartrita reumatoidă Trudexa în combinaţie cu metotrexat este indicat în: tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală, inclusiv metotrexat, este inadecvat. tratamentul poliartritei reumatoide active, severe şi progresive, la pacienţii adulţi netrataţi anterior cu metotrexat. Trudexa poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat. S-a demonstrat că Trudexa reduce rata progresiei distrucţiei articulare evidenţiată radiologic şi ameliorează funcţionalitatea articulară, atunci când este administrată în asociere cu metotrexat. Artrita psoriazică Trudexa este indicată în tratamentul artritei psoriazice active şi progresive, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală este inadecvat. Spondilita anchilozantă Trudexa este indicat în tratamentul spondilitei anchilozante active severe, la pacienţi adulţi, atunci când răspunsul la tratamentul convenţional este inadecvat. Boala Chron Trudexa este indicat în tratamenul bolii Chron active severe, la pacienţii care nu au răspuns la un tratament corespunzător şi complet cu medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare; sau la pacienţii care au intoleranţă la acest tratament sau cărora le este contraindicat. La iniţierea tratamentului, Trudexa trebuie utilizat concomitent cu medicamentele corticosteroidiene. Trudexa 23

24 poate fi utilizat în monoterapie în cazul intoleranţei la corticosteroizi sau atunci când continuarea tratamentului cu corticosteroizi nu este recomandat (vezi pct. 4.2). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Trudexa trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul poliartritei reumatoide, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante sau a bolii Chron. Pacienţii trataţi cu Trudexa trebuie să primească un card special de atenţionare. După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să-şi autoadministreze Trudexa dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală în funcţie de necesităţi. În timpul tratamentului cu Trudexa, terapiile concomitente (de exemplu medicamentele corticosteroidiene şi/sau imunomodulatoare) trebuie ajustate. Adulţi Poliartrita reumatoidă Doza recomandată de Trudexa pentru pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată. Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu Trudexa. Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilaţi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului cu Trudexa. În ceea ce priveşte asocierea cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, în afară de metotrexat, vezi pct. 4.4 şi 5.1. Atunci când este utilizat în monoterapie, unii pacienţi care prezintă o diminuare a răspunsului la Trudexa, pot beneficia de creşterea dozei de adalimumab la 40 mg, o dată pe săptămână. Artrita psoriazică şi spondilita anchilozantă Doza recomandată de Trudexa pentru pacienţii adulţi cu artrită psoriazică şi spondilită anchilozantă este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată. Pentru toate indicaţiile terapeutice menţionate mai sus, datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade. Boala Chron La iniţierea tratamentului, doza recomandată de Trudexa pentru pacienţii adulţi cu boala Chron severă este de 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg în sătămâna 0 (doza se administrează sub forma a patru injecţii într-o zi sau două injecţii pe zi, două zile consecutiv), 80 mg în săptămâna 2, cu atenţionarea că riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la iniţierea tratamentului. După iniţierea tratamentului, doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni sub forma injecţiei subcutanate. Altă variantă, dacă un pacient a întrerupt tratamentul cu Trudexa şi semnele şi simptomele bolii au reapărut, Trudexa se poate readministra. Experienţa privind readministrarea după mai mult de 8 săptămâni de la ultima doză este limitată. În timpul tratamentului de întreţinere, medicamnetele corticosteroidiene se întrerup progresiv conform ghidurilor de practică medicală. 24

25 Unii pacienţi care au avut un răspuns redus la tratament pot beneficia de o creştere a dozei de Trudexa la 40 mg săptămânal. Unii pacienţi care nu au răspuns la tratament până în săptămâna 4 pot beneficia de un tratament continuu de întreţinere timp de 12 săptămâni. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au răspuns în timpul acestei perioade de timp. Pacienţii vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Copii şi adolescenţi Nu sunt date privind utilizarea la copii. Pacienţi cu funcţie renală/hepatică alterată Trudexa nu a fost studiată în cadrul acestor populaţii de pacienţi. Nu se pot face recomandări asupra dozei. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Tuberculoză activă sau alte infecţii severe cum sunt stări septice şi infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4). Insuficienţă cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Infecţii Pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea detectării infecţiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul şi după tratamentul cu Trudexa. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la cinci luni, monitorizarea trebuie continuată pe întreg parcursul acestei perioade. Tratamentul cu Trudexa nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie pe durata tratamentului cu Trudexa trebuie monitorizaţi atent. Administrarea Trudexa trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecţie gravă, până când aceasta este controlată. Este necesară prudenţă din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu Trudexa la pacienţii cu antecedente de infecţii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecţii, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare. În timpul tratamentului cu Trudexa s-au raportat infecţii grave, sepsis, tuberculoză, şi alte infecţii oportuniste, incluzând decese. Infecţii severe: În studii clinice s-a demontrat o creştere a riscului de infecţii la pacienţii care utilizează Trudexa şi aceasta a fost confirmată de rapoartele studiilor de după punere pe piaţă. O importanţă deosebită o au infecţiile cum sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică şi septicemia. Tuberculoza: 25

26 S-au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii care utilizează Trudexa. Trebuie notat că în majoritatea acestor cazuri, localizarea tuberculozei era extrapulmonară, ca de exemplu forma diseminată. S-au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii care utilizează Trudexa. Trebuie notat că în majoritatea acestor cazuri, localizarea tuberculozei era extrapulmonară, de exemplu forma diseminată. Înainte de iniţierea tratamentului cu Trudexa, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea tuberculozei active şi inactive (latente). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliată care să cuprindă antecedente personale privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu pacienţi cu tuberculoză activă, precum şi tratament imunosupresor anterior şi/sau prezent. Testele de screening adecvate, adică intradermoreacţia la tuberculină şi radiografia toracică, trebuie efectuate la toţi pacienţii (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea acestor teste să fie înregistrată pe Cardul de alertare al pacientului. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament, riscul apariţiei rezultatelor fals negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii cu grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă. Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Trudexa nu trebuie iniţiat (vezi pct. 4.3). Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Trudexa trebuie iniţiată o profilaxie antituberculoasă adecvată conform recomandărilor locale. În această situaţie, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului cu Trudexa. Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Trudexa apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de ex. tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate). Alte infecţii oportuniste: Au fost raportate infecţii opotuniste importante şi grave asociate cu tratamentul cu Trudexa, de exemplu pneumonia cu pneumocistis carinii, histoplasmoză diseminată, listerioză şi aspergiloză. Trebuiesc luate în considerare posibilitatea apariţiei infecţiilor oportuniste dacă la un pacient care primeşte Trudexa apar semnele specifice infecţiei trenante/simptome atipice sau deteriorarea stării generale. Reactivarea hepatitei B Reactivarea hepatitei B are loc la pacienţii purtători cronici ai acestui virus care primesc antagonişti de TNF, inclusiv Trudexa. Unele cazuri au avut un rezultat letal. Înaintea iniţierii tratamentului cu Trudexa, pacienţii cu risc de infecţie cu VHB trebuie evaluaţi din punct de vedere al prezenţei infecţiei VHB. Purtătorii VHB care necesită tratament cu Trudexa trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele şi simptomele infecţiei active cu VHB în timpul tratamentului şi câteva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării HVB la pacienţii purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratmentul cu antagonişti de TNF. Administrarea Trudexa trebuie întreruptă la pacienţii la care apare reactivarea hepatitei B şi trebuie iniţiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susţinere adecvat. Evenimente neurologice Antagoniştii TNF (factor de necroză tumorală), printre care şi Trudexa, au fost asociaţi în cazuri rare cu exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiologici ai bolii demielinizante. Medicii care prescriu tratamentul cu Trudexa trebuie să fie prudenţi în cazul pacienţilor cu afecţiuni demielinizante ale sistemului nervos central, pre-existente sau cu debut recent. Reacţii alergice 26

27 În timpul studiilor clinice, nu au fost raportate reacţii adverse alergice grave în cazul administrării subcutanate de Trudexa. În timpul studiilor clinice, reacţiile alergice non-grave asociate tratamentului cu Trudexa au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente. În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, reacţiile alergice grave după administrarea de Trudexa, inclusiv anafilaxia, au fost raportate ca fiind foarte rare. Dacă apare o reacţie anafilactică sau altă reacţie alergică gravă, administrarea de Trudexa trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător. Capacul de protecţie pentru acul seringii conţine cauciuc natural (latex). Acesta poate cauza reacţii alergice importante în cazul pacienţilor alergici la latex. Imunosupresia În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 64 pacienţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu Trudexa, nu s-au evidenţiat scăderea hipersensibilităţii de tip întârziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule T şi B efectoare, de celule NK, de monocite/macrofage şi de neutrofile. Afecţiuni maligne şi limfoproliferative În etapa de control a studiilor clinice privind antagoniştii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecţiuni maligne inclusiv limfom în cazul pacienţilor care au primit antagonişti TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Totuşi, incidenţa a fost rară. În plus, există o creştere a riscului iniţial privind apariţia limfoamelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă şi de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoştiinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor sau a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF. Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienţi cu afecţiuni maligne în antecedente sau pacienţi care au continuat tratamentul cu Trudexa după apariţia de boli maligne în timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precauţii suplimentare atunci când se ia în considerare iniţierea tratamentului cu Trudexa la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8). Într-un studiu clinic de tatonare evaluând utilizarea altui medicament anti-tnf, infliximab au fost raportate la pacienţii trataţi cu inflixumab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecţiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului. Toţi pacienţii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagonişti TNF la pacienţii BPOC precum şi la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiunile maligne cauzate de fumatul intens. Reacţii hematologice Au fost raportate rare cazuri de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu antagonişti de TNF. În cazul folosirii Trudexa au fost raportate rareori reacţii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (ex. trombocitopenie, leucopenie). Toţi pacienţii care primesc Trudexa trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugerează tulburări hematologice (ex. febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Trudexa trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor care au tulburări hematologice semnificative. Vaccinări Într-un studiu la 226 subiecţi adulţi cu artrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 şi la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei de către vaccinurile cu virus viu la pacienţii care primesc Trudexa. Pacienţii trataţi cu Trudexa pot primi vaccinările curente, cu excepţia vaccinurilor cu virus viu. Insuficienţă cardiacă congestivă 27

28 Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienţei cardiace congestive şi creşterea mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienţei cardiace congestive la pacienţii care au primit tratament cu Trudexa. Trudexa trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Trudexa este contraindicată în cazul insuficienţei cardiace moderate/severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Trudexa trebuie întrerupt la pacienţii la care apar simptome noi de insuficienţă cardiacă congestivă sau se agravează cele preexistente. Reacţii autoimune Tratamentul cu Trudexa poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu Trudexa privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Trudexa dacă la un pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Trudexa şi este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8). Administrarea simultană de antagonişti TNF şi de anakinra În cadrul studiilor clinice în care s-au folosit simultan anakinra şi un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecţii severe fără evidenţierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacţii adverse întâlnite în cazul administrării terapiei simultane de etanercept şi anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea, şi în cazul administrării concomitente de anakirna şi un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab şi anakinra. Chirurgie Există experienţă limitată cu privire la siguranţa procedurilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu Trudexa. Dacă se intenţionează să se efectueze o intervenţie chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire lung al adalimumabului. În cazul în care un pacient necesită intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu Trudexa, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecţiilor şi trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experienţă limitată privind siguranţa la pacienţii la care se efectuează artroplastie şi sunt în tratament cu Trudexa. Ocluzie intestinală Eşecul tratmentului bolii Chron poate indica prezenţa unei stricturi fibroase fixe care necesită tratment chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu Trudexa nu agravează sau nu determină apariţia stricturilor. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Trudexa a fost studiată atât la pacienţi cu poliartrită reumatoidă şi artrită psoriazică cărora li se administra Trudexa în monoterapie, cât şi la pacienţi care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută (< 1%) atunci când Trudexa a fost administrată împreună cu metotrexatul, comparativ cu utilizarea acesteia în monoterapie. Administrarea Trudexa fără metotrexat a determinat creşterea formării de anticorpi, creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului (vezi pct. 5.1). 4.6 Sarcina şi alăptarea Pentru Trudexa, nu există date clinice privind expunerea gravidelor. Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuţe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală şi efectele adalimumab asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 28

29 Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNFα. Administrarea de adalimumab nu este recomandată în timpul sarcinii. Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă imperios să utilizeze mijloace contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puţin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Trudexa. Utilizarea în timpul alăptării Nu se ştie dacă adalimumab este excretat în laptele uman sau absorbit în circulaţia sistemică după ingerare. Totuşi, deoarece imunoglobulinele umane sunt excretate în lapte, femeile trebuie să evite alăptarea timp de cel puţin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Trudexa. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Studii clinice Trudexa a fost studiat la 5293 pacienţi în cadrul unor studii clinice placebo-controlate şi deschise. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă de lungă durată saucu instalare recentă, precum şi pacienţi cu artrită psoriazică, spondilită anchilozantă şi boală Chron. Datele din tabelul 1 au la bază studii (I-IX, CLASSIC I, GAIN şi CHARM) (descrise la pct. 5.1) în care sunt implicaţi 3271 pacienţi care au primit Trudexa şi 4809 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control. Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată dublu- orb din cadrul studiilor I-IX, CLASSIC I, GAIN şi CHARM a fost de 5,7% pentru pacienţii care au primit Trudexa şi 5,3% pentru grupul de control. Evenimentele adverse raportate in cadrul studiilor I-IX, CLASSIC I, GAIN şi CHARM, atât cele clinice cât şi cele de laborator, considerate ca având o legătură cel puţin posibilă cu administrarea de adalimumab, sunt prezentate în funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă (foarte frecvente 1/10; frecvente 1/100 la <1/10; mai puţin frecvente 1/1000 la < 1/100) şi rare < 1/1000 în Tabelul 1 următor. În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, efectele adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a severităţii. Tabelul 1 Efecte adverse în cadrul studiilor clinice Sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adverse Infecţii şi infestări Frecvente Mai puţin frecvente infecţii ale tractului respirator inferior (inclusiv pneumonie, bronşită infecţii virale (inclusiv gripă, infecţii cu virusul herpetic), candidoză, infecţii bacteriene (inclusiv infecţiile tractului urinar), infecţii ale tractului respirator superior sepsis, infecţii oportuniste (inclusiv tuberculoză, histoplasmoză), abces, infecţii articulare, infecţii ale plăgilor, infecţii cutanate (inclusiv celulită şi impetigo), infecţii micotice superficiale (inclusiv ale pielii, unghiilor şi ale piciorului) 29

30 Tumori maligne şi benigne (incluzând chisturi şi polipi) Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Rare Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Rare fasceită necrozantă, meningită virală, diverticulită papilom cutanat limfom, tumori solide ale organelor (inclusiv ale sânului, ale ovarelor, ale testiculeleor), carcinom cutanat cu celule scoamoase limfopenie neutropenie (inclusiv agranulocitoză), leucopenie, trombocitopenie, anemie, limfadenopatie pancitopenie, trombocitopenie idiopatică, purpură lupus eritematos sistemic, angioedem, hipersensibilitate la medicament, alergie sezonieră boala serului Tulburări endocrine Rare afecţiuni ale tiroidei (inclusiv guşă) Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente hipopotasemie, creşterea lipidelor serice, tulburări ale apetitului (inclusiv anorexie) hipercalcemie tulburări ale dispoziţiei, anxietate (inclusiv nervozitate şi agitaţie) ameţeală (inclusiv vertij), cefalee, tulburări senzoriale neurologice (inclusiv parestezie) sincopă, migrenă, tremor, tulburări ale somnului scleroză multiplă infecţie, iritaţie sau inflamaţie ale ochiului tulburări de vedere, tulburări ale senzaţiei oculare panoftalmie, irită, glaucom Rare tinitus, tulburări acustice (inclusiv durere şi bosă) pierderea auzului 30

31 Tulburări cardiace Mai puţin frecvente aritmie, tahicardie, palpitaţii Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Rare Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Foarte frecvente stop cardiac, insuficienţă coronariană, angină pectorală, exudat pericardic hipertensiune, hiperemie facială, hematom ocluzii vasculare, stenoză aortică, tromboflebită, anevrism aortic tuse, dureri nazofaringiene astm, dispnee, disfonie, congestie nazală edem pulmonar, edem faringian, exudat pleural, pleurezie diaree, dureri abdominale, stomatită şi ulceraţii ale gurii, greaţă hemoragii rectale, gastrită, vărsături, dispepsie, flatulenţă, constipaţie stenoză intestinală, colită, enterită, esofagită enzime hepatice serice crescute necroză hepatică, hepatită erupţii cutanate, dermatită şi eczemă, prurit, căderea părului urticarie, psoriazis, echimoze şi accentuarea echimozelor, purpură eritem multiform, hipodermită dureri musculo-scheletice rabdomioliză hematurie, insuficienţă renală, simptome ale vezicii urinare şi uretrale proteinurie, dureri renale tulburări ale ciclului menstrual şi ale sângerării uterine. reacţie la locul injectării (inclusiv durere, tumefacţie, roşeaţă sau prurit) Frecvente pirexie, fatigabilitate (inclusiv astenie şi stare de rău) 31

32 Investigaţii diagnostice Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Reacţii la locul injectării Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente dureri la nivelul toracelui, edem, sindrom de tip gripal creşterea concentraţiei sanguine a creatinin fosfochinazei, prelungirea timpului de tromboplastină parţial activată, autoanticorpi prezenţi leziuni accidentale, tulburări ale vindecării În cele douăsprezece studii clinice placebo controlate, 16% dintre pacienţii trataţi cu Trudexa au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 10% din pacienţi cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ. În general, reacţiile la locul injecţiei nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului. Infecţii În cele douăsprezece studii clinice controlate, rata infecţiilor a fost de 1,49 per pacient-an de tratament la pacienţii trataţi cu Trudexa şi de 1,42 per pacient-an de tratament la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate în primul rând de infecţii ale tractului respirator superior, bronşită şi infecţii ale tractului urinar. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu Trudexa după vindecarea infecţiilor. Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,03 per pacient-an în cazul pacienţilor trataţi cu Trudexa şi de 0,03 per pacient-an de tratament în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ. În studiile clinice controlate şi deschise în care s-a folosit Trudexa, au fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale, care au aparut rar), incluzând tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară şi localizări extra-pulmonară) şi infecţii oportuniste invazive (ex. histoplasmoză diseminată, pneumonie cu pneumocistis carini, aspergiloză şi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului şi poate reflecta recrudescenţa unei boli latente. Afecţiuni maligne şi limfoproliferative Pe parcursul perioadelor de control din zece studii (I-IX şi CHARM) cu Trudexa la pacienţii cu artită reumatoidă activă moderată până la severă, cu artrită psoriazică, spondilită anchilozantă şi boală Chron, cu o durată de cel puţin 12 săptămâni, s-au observat afecţiunile maligne altele decât limfomul şi cancerul cutanat de tip ne-melanom în proporţie de 5,7 (3,3-10,1) per 1000 ani pacient dintre 2887 pacienţi trataţi cu Trudexa (interval de siguranţă 95%), versus o proporţie de 4,1 (1,5-10,9) per 1000 ani- pacient dintre 1570 pacienţi din grupul control (durata medie de tratament a fost de 5,7 luni pentru Trudexa şi 5,5 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia de cancer cutanat de tip ne-melanom a fost de 7,6 (4,7-12,4) per 1000 de ani -pacient dintre pacienţii trataţi cu Trudexa (interval de siguranţă 95%) şi de 2,0 (0,5-8,2) per 1000 ani -pacient dintre pacienţii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scoamoase au avut o proporţie de 2,4 (1,0-5,7) per 1000 ani -pacient dintre pacienţii trataţi cu Trudexa (interval de siguranţă 95%) şi 0 per 1000 ani pacient dintre pacienţii grupului control. Procentul limfoamelor (interval de siguranţă 95%) a fost de 1,0 (0,2-3,8) per 1000 ani- pacient dintre pacienţii trataţi cu Trudexa şi de 1,0 (0,1-7,3) per 1000 ani pacient dintre pacienţii grupului control. Combinând cele zece studii controlate (I-IX şi CHARM)şi studiile de extensie deschise în desfăşurare cu o durată medie de aproximativ 2ani, incluzând 4843 pacienţi şi peste ani-pacient de tratament, s-a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele decât limfom şi cancerul cutanat 32

33 de tip ne-melanom, de aproximativ 13,6 per 1000 ani-pacient. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip ne-melanom este de aproximativ 9,0 per 1000 ani-pacient şi rata de apariţie a limfomului de aproximativ 1,2 per 1000 ani-pacient. În experienţa de după punere pe piaţă, începând cu ianuarie 2003, mai ales la pacienţii cu artrită reumatoidă, a fost raportată o rată a afecţiunilor maligne altele decât cancerul cutanat de tip ne-melanom de aproximativ 1,7 per 1000 ani-pacient. Rata raportată pentru cancerul cutanat de tip ne-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,4 per 1000 ani-pacient (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi În cadrul studiilor I-V, pacienţilor li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% din pacienţii trataţi cu Trudexa şi la 8,1% din pacienţii care au primit placebo şi comparatorul activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive la 24 săptămâni. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu Trudexa în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă şi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central. Creşterea enzimelor hepatice Studii clinice privind poliartrita reumatoidă: în studiile clinice controlate privind poliartrita reumatoidă (Studiile I-IV), creşterea ALT a fost similară la pacienţii care au primit adalimumab sau placebo. La pacienţii cu poliartrită reumatoidă incipentă (durata bolii mai mică de 3 ani) (Studiul V), creşterea ALT a fost mai frecventă la grupul care a primit terapie asociată (Trudexa/metotrexat) comparativ cu grupurile care au primit metotrexat sau Trudexa în monoterapie. Studii clinice privind artrita psoriazică: creşterea ALT a fost mai frecventă la pacienţii cu artită psoriazică (Studiile VI-VII) comparativ cu pacienţii înrolaţi în studiile clinice privind poliartrita reumatoidă. În toate studiile (I-VII), pacienţii a căror ALT era crescută au fost asimptomatici şi în majoritate cazurilor creşterea ALT a fost tranzitorie şi s-a normalizat pe parcursul continuării tratamentului. Studii clinice privind boala Chron: în studiile clinice controlate, la pacienţii care au primit adalimumab şi la pacienţii care au primit placebo, creşterea ALT a fost asemănătoare. Reacţii adverse adiţionale raportate în studii clinice de Fază IV sau din supravegherea de după punerea pe piaţă Reacţiile adverse adiţionale enumerate în tabelul 2 au fost raportate după punerea pe piaţă sau din studiile clinice de fază IV: Sisteme şi organe Tabelul 2 Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă şi din studiile de fază IV Tulburări hepatobiliare Tulburări ale sistemului nervos Reacţii adverse Reactivarea hepatitei B Tulburări de demielinizare (ex. nevrită optică) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Afecţiuni pulmonare interstiţiale, inclusiv fibroză pulmonară Vasculită cutanată 33

34 Tulburări ale sistemului imunitar Anafilaxie 4.9 Supradozaj În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupă farmacoterapeutică: medicamente imunosupresoare selective. Cod ATC: L04A A17 Mecanism de acţiune Adalimumab se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF blocând interacţiunea acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei. De asemenea, adalimumab modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 şi ICAM-1 cu un CI 50 de 1-2 X M). Efecte farmacodinamice La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu Trudexa, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (proteina C reactivă (CRP) şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) şi a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu niveurile iniţiale. Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 şi MMP-3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de Trudexa. Pacienţii trataţi cu Trudexa au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice. O scădere rapidă a nivelurilor CRP a fost, de asemenea, observată la pacienţii cu boala Chron. Studii clinice Poliartrita reumatoidă Administrarea Trudexa a fost evaluată la peste 3000 pacienţi în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă mai mare de 36 luni. Eficacitatea şi siguranţa Trudexa în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate. În Studiul I au fost evaluaţi 271 pacienţi, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate, şi la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg Trudexa sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni. În Studiul II au fost evaluaţi 544 pacienţi, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg Trudexa subcutanat au fost administrate fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis nici un alt medicament antireumatic modificator de boală. 34

35 În Studiul III au fost evaluaţi 619 pacienţi cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care administrarea săptămânală de metotrexat în doze de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 12,5-25 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s-au administrat injecţii cu placebo, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al doilea grup s-a administrat Trudexa în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al treilea grup s-a administrat Trudexa în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. Ulterior, pacienţii au fost înrolaţi într-o fază de extensie deschisă, în care s-a administrat Trudexa în doză de 40 mg din două în două săptămâni. Studiul IV a evaluat în primul rând siguranţa medicamentului la 636 pacienţi cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admişi în studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină şi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu Trudexa în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni. În Studiul V au fost evaluaţi 799 pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor precum şi rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării Trudexa 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitent cu metotrexat, Trudexa 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie şi metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. Obiectivul principal final al studiilor I, II şi III şi obiectivul secundar final al studiului IV, a fost procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR 20 (ameliorare clinică cu 20% în funcţie de criteriile Colegiului American de Reumatologie) în săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 în săptămâna 52. Studiile III şi V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni şi anume întârzierea progresiei bolii (evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul III a mai avut ca obiectiv primar final şi modificarea calităţii vieţii. Răspunsul ACR Procentul de pacienţi trataţi cu Trudexa care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent în studiile I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în tabelul 3. Tabelul 3: Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo controlate (Procentul de pacienţi) Răspunsul Studiul I a * Studiul II a * Studiul III a * Placebo/ Trudexa b / MTX c Placebo Trudexa b Placebo/ Trudexa b / MTX c n = 60 n = 63 n = 110 n = 113 MTX c n = 200 MTX c n = 207 ACR 20 6 luni 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 luni NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 luni 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 luni NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 luni 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 luni NA NA NA NA 4,5% 23,2% 35

36 a Studiul I la 24 săptămâni, studiul II la 26 săptămâni, şi studiul III la 24 şi 52 săptămâni b 40 mg Trudexa administrate din două în două săptămâni c MTX = metotrexat *p < 0,01, Trudexa faţă de placebo În studiile I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulaţii dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În studiul III, aceste ameliorări s-au menţinut pe o durată de 52 săptămâni. În plus, ratele de răspuns ACR au fost menţinute la majoritatea pacienţilor monitorizaţi în faza de extensie, deschisă a studiului, până la săptămâna 104. În studiul IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu Trudexa şi tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratamentul standard (p < 0,001). În studiile I-IV, pacienţii trataţi cu Trudexa atinseseră deja atît răspuns ACR 20, cât şi ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la iniţierea tratamentului. În studiul V, la săptămâna 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu Trudexa şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie şi Trudexa în monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute până la săptămâna 104 (vezi tabelul 4). Tabelul 4: Răspunsul ACR în cadrul studiului V (Procentul de pacienţi) valuare valuare Răspuns MTX Trudexa Trudexa/ MTX valuare n = 257 n = 274 n = 268 p- a p- b p- c ACR 20 Săptămâna 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043 Săptămâna ,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50 Săptămâna 52 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317 Săptămâna ,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70 Săptămâna 52 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656 Săptămâna ,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864 a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia Trudexa/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Trudexa monoterapie şi combinaţia Trudexa/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Trudexa monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney În săptămâna 52, 42,9% din pacienţii care au primit un tratament concomitent cu Trudexa şi metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 < 2,6) comparativ cu 20,6% din pacienţi care au primit metotrexat în monoterapie şi 23,4% din pacienţii care au primit Trudexa în monoterapie. Tratamentul concomitent cu Trudexa şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic în ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p < 0,001) sau Trudexa în monoterapie (p < 0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447). Răspunsul radiografic 36

37 În studiul III, în care pacienţii trataţi cu Trudexa au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a scorului Sharp total modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni pacienţii care au primit Trudexa concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă decât pacienţii care au primit doar metotrexat. Datele din faza de extensie deschisă, arată că reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menţinută pe durata a 104 săptămâni (vezi tabelul 5). Tabelul 5: Modificări radiografice medii timp de 12 luni în cadrul Studiului III Placebo/ TRUDEXA/MTX Placebo/MTX- Valoarea p MTX a 40 mg din două în două săptămâni TRUDEXA/MTX (Interval b de siguranţă 95%) Scor Sharp total 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) < 0,001 c Scor de uzură 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) < 0,001 Scor JSN d 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002 a metotrexat b intervale de siguranţă de 95% pentru diferenţele de modificare a scorurilor între metotrexat şi Trudexa. c Pe baza analizei scorurilor d Îngustarea spaţiului articular În studiul V, distrucţia structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca schimbare în scorul total Sharp (vezi tabelul 6). Tabelul 6: Modificări medii radiografice în săptămâna 52, în cadrul Studiului V MTX Trudexa Trudexa/ valuare valuare valuare p- c n = 257 (95% interval de siguranţă) n = 274 (95% interval de siguranţă) MTX n = 268 (95% interval de siguranţă) p- a p- b Scor Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 total Scor de 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 eroziune Scor JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia Trudexa/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Trudexa monoterapie şi combinaţia Trudexa/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Trudexa monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney După 52 şi respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienţilor la care nu s-a observat progresie (modificare faţă de valoarea iniţială a scorului total Sharp 0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu Trudexa şi metotrexat (63,8% şi respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% şi respectiv 33,5%, p < 0,001) şi grupul tratat cu Trudexa în monoterapie (50,7%, p < 0,002 şi respectiv 44,5%, p < 0,001). Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară Calitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de disabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire HAQ) în 37

38 toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat la săptămâna 52 în studiul III. Toate dozele/schemele de administrare a Trudexa în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ faţă de situaţia iniţială, în săptămâna 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată în studiul III la săptămâna 52. Rezulatatele SF36 (Short Form Health Survay- Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare a Trudexa din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componentei fizice precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile I, III, IV ), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT). În studiului III, ameliorarea funcţiei motorii şi a calităţii vieţii a fost menţinută până în săptămâna 104 de tratament de tip "deschis". În studiul V îmbunătăţirea indecelui de disabilitate HAQ şi componenta fizică a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare în tratamentul concomitent cu Trudexa şi metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat şi Trudexa în monoterapie, îmbunatăţire care s-a menţinut pe parcursul a 104 săptămâni (p<0,001). Artrita psoriazică Administrarea Trudexa, 40 mg la două săptămâni, a fost studiată la pacienţi cu artrită psoriazică moderată până la severă în două studii clinice placebo-controlate, studiile VI şi VII. În studiul VI, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi 313 pacienţi adulţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, dintre aceştia aproximativ 50% primeau metotrexat. În studiul VII, cu o durată de 12 săptămâni, au fost incluşi 100 pacienţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul DMARD. Nu sunt date suficiente privind eficacitatea Trudexa la pacienţii cu artrită psoriazică asemănătoare spondilitei ankilopoetice, datorită numărului mic de pacienţi evaluaţi în studii (vezi tabelul 7). Tabelul 7: Răspunsul ACR în cadrul studiilor palcebo controlate privind artrita psoriazică (Procentul de pacienţi) Studiul VI Răspuns Placebo Trudexa Placebo N = 162 N = 151 N = 49 ACR 20 Săptămâna 12 14% 58% 16% Săptămâna 24 15% 57% N/A ACR 50 Săptămâna 12 4% 36% 2% Săptămâna 24 6% 39% N/A ACR 70 Săptămâna 12 1% 20% 0% Săptămâna 24 1% 23% N/A a p<0,001 pentru toate comparaţiile între Trudexa şi placebo. b p<0,05 pentru toate comparaţiile între Trudexa şi placebo N/A nu este cazul Studiul VII Trudexa N = 51 39% b N/A 25% a N/A 14% b N/A Răspunsul ACR în studiul VI a fost similar cu şi fără tratament concomitent cu metotrexat. Pacienţii trataţi cu Trudexa au prezentat îmbunătăţire a funcţiei motorii aşa cum s-a evaluat prin HAQ şi Short Form Health Survey (SF 36), de la iniţiere până la săptămâna 24. Spondilita anchilozantă 38

39 În două studii clinice dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi cu Trudexa 40 mg din două în două săptămâni, 393 pacienţi cu spondilită anchilozantă activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost de 6,3 pentru toate grupurile) care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obişnuit. 79 pacienţi (20,1%) au fost trataţi concomitent cu medicamente antireumatice modificatoare de boală şi 37 pacienţi (9,4%) au fost trataţi cu glucocorticoizi. Perioda de studiu orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp în care pacienţii au primit tratament cu Trudexa 40 mg administrat subcutanat din două în două săptămâni pentru încă 28 săptămâni. Subiecţii (n=215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 în săptămâna 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg săptămânal de la începutul perioadei de studiu deschis şi s-a considerat ulterior în analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament. Într-un studiu mai mare (VIII) în care au fost înrolaţi 315 pacienţi, rezultatele au arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a semnelor şi simptomelor la pacienţi cu spondilită anchilozantă trataţi cu Trudexa comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată în săptămîna 2 şi s-a menţinut timp de 24 săptămâni (Tabel 8). Tabelul 8: Rezultate privind eficacitatea în studiul SA placebo-controlat -Studiul VIII Reducerea semnelor şi simptomelor Răspuns Placebo N = 107 Trudexa N = 208 ASAS a 20 Săptămâna 2 16% 42% *** Săptămâna 12 21% 58% *** Săptămâna 24 19% 51% *** ASAS 50 Săptămâna 2 3% 16% *** Săptămâna 12 10% 38% *** Săptămâna 24 11% 35% *** ASAS 70 Săptămâna 2 0% 7% ** Săptămâna 12 5% 23% *** Săptămâna 24 8% 24% *** BASDAI b 50 Săptămâna 2 4% 20% *** Săptămâna 12 16% 45% *** Săptămâna 24 15% 42% *** ***,** Semnificativ statistic la p < 0,001, < 0,01 pentru toate comparaţiile între Trudexa şi placebo în săptămânile 2,12 şi 24. a Evaluare în spondilita anchilozantă b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante Pacienţii trataţi cu Trudexa au avut SF36 şi indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate (ASQoL) semnificativ îmbunătăţite în săptămâna 12 şi s-a menţinut în săptămâna 24. Evoluţii similare (nu toate semnficative statistic) au fost observate într-un studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat (IX) la 82 pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă activă. Boala Chron Siguranţa şi eficacitate Trudexa au fost evaluate la peste 1400 pacienţi cu boală Chron activă moderată până la severă (Index de Activitate a bolii Chron (IABC) 220 şi 450) în studii placebo controlate dublu orb, randomizate. 478 din pacienţii înrolaţi (32%) au fost definiţi ca având o boală severă (scorul IABC > 300 şi medicamentaţie concomitentă corticosteroidiană şi/sau imunosupresoare) corespunzător populaţiei definite în indicaţii (vezi pct. 4.1). Au fost permise doze fixe concomitente de 39

40 aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulaloare şi 79% din pacienţi au primit în continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente. Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC < 150) a fost evaluată în două studii, CLASSIC I şi GAIN. La unul din patru grupuri de tratament din studiul CLASSIC I, au fost randomizaţi 299 pacienţi fără antagnişti TNF; placebo în săptămâna 0 şi 2, 160 mg Trudexa în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2. În studiul GAIN, 325 pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească ori 160 mg Trudexa în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 sau placebo în săptămâna 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluşi din studiu şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi în continuare. În studiul CHARM a fost evaluată menţinerea remisiei clinice. În studiul CHARM, 854 pacienţi au primit deschis 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptămâni, 40mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC 70) în săptămâna 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic în săptămâna 4. Tratamentul cu corticosteroizi a fost permis după săptămâna 8. Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din studiile CLASSIC I ŞI GAIN sunt prezentate în Tabelul 9. Tabelul 9: Inducerea Remisiei Clinice şi Răspuns (Procentul Pacienţilor) CLASSIC I: Pacienţi care nu au primit infliximab Placebo Trudexa Trudexa N = 74 80/40 mg 160/80 mg GAIN: Pacienţi care au primit anterior infliximab Placebo Trudexa N = /80 mg N = 75 N = 76 N = 159 Săptămâna 4 Remisie clinică 12% 24% 36% * 7% 21% * Răspuns clinic (CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38% ** Toate valorile p sunt comparaţii pereche ale rapoartelor Trudexa versus placebo * p<0,001 ** p<0,01 Rate de remisie asemănătoare s-au observat în săptămâna 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacţii adverse. În studiul CHARM, în săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi în analiza iniţială.din cei cu răspuns clinic în săptămâna 4, 48% au fost expuşi anterior unui alt tratament anti TNF. Menţinerea remisiei şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate în Tabelul 10. Rezulatatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii TNF. Tabelul 10: Menţinerea Remisiei Clinice şi Răspunsul (Procentul Pacienţilor) Placebo 40 mg Trudexa la două săptămâni 40 mg Trudexa săptămânal Săptămâna 26 N = 170 N = 172 N = 157 Remisie clinică 17% 40% * 47% * 40

41 Răspuns clinic (CR-100) 27% 52% * 52%** Pacienţi cu remisie fără steroizi 3% (2/66) 19% (11/58) ** 15% (11/74) ** timp de > = 90zile a Săptămâna 56 N = 170 N = 172 N = 157 Remisie clinică 12% 36% * 41% * Răspuns clinic (CR-100) 17% 41% * 48%** * Pacienţi cu remisie fără steroizi timp de > = 90zile a 5% (3/66) 29% (17/58) ** 20% (15/74) ** p< 0,001 pentru Trudexa versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor ** p< 0,02 pentru Trudexa versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor a Pentru cei care au primit de la început corticosteroizi Din pacienţii care nu au răspuns în săptămâna 4, 43% dintre pacienţii care au primit în continuare Trudexa, au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30% dintr pacienţii care au primit în continuare placebo. Aceste rezulate arată că unii pacienţi care nu au răspuns până în săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului pe parcursul a 12 săptămâni. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezulatat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct.4.2). Calitatea vieţii În studiile CLASSIC I şi GAIN, îmbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienţii rabdomizaţi cu Trudexa 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată de asemenea, în studiul CHARM, în săptămâna 26 şi 56 la pacienţii din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo. Imunogenicitatea Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezenţa anticorpilor anti-adalimumab şi evenimentele adverse. Pacienţii din studiile I, II şi III au fost testaţi repetat, în perioada cuprinsă între luna 6 şi luna 12, în vederea depistării apariţiei anticorpilor faţă de adalimumab. În studiile pivot, au fost identificaţi anticorpi anti-adalimumab la 58/1053 (5,5%) pacienţi trataţi cu adalimumab, faţă de 2/370 (0,5%) cărora li se administra placebo. În cazul pacienţilor cărora nu li se administrat concomitent metotrexat, incidenţa a fost de 12,4%, faţă de 0,6% atunci când adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului. La pacienţii cu artrită psoriazică, au fost identificaţi anticorpi anti-adalimumab la 38/376 subiecţi (10%) trataţi cu adalimumab. La pacienţii care nu au primit metotrexat concomitent, incidenţa a fost de 13,5% (24/178 subiecţi), comparativ cu 7% (14 din 198 subiecţi) atunci când adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului. La pacienţii cu spondilită anchilozantă au fost identificaţi anticorpii la 17/204 subiecţi (8,3%) trataţi cu adalimumab. La pacienţii care nu au primit metotrexat concomitent, incidenţa a fost de 16/185 (8,6%), comparativ cu 1/19 (5,3%) atunci când adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului. Deoarece analiza imunogenicităţii este specifică produsului, comparaţia ratelor apariţiei anticorpilor cu cele pentru celelalte produse nu este relevantă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 41

42 După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbţia şi distribuţia adalimumab a fost lentă, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii în urma admnistrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 şi 10 mg/kg, concentraţiile au fost proporţionale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~ 40 mg), clearance-ul a variat între 11 şi 15 ml/oră, volumul de distribuţie (V ss ) a variat între 5 şi 6 litri, iar timpul de înjumătăţire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni. Concentraţiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulţi pacienţi cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96% din concentraţiile plasmatice. După administrarea subcutanată a 40 mg Trudexa la două săptămâni, la pacienţii cu artrită reumatoidă, (AR), media concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 µg/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) şi respectiv de 8 până la 9 µg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentraţiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporţional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 şi 80 mg la două săptămâni şi săptămânal. La pacienţii cu boala Chron, se ating concentaţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere la doza de încărcare Trudexa 80 mg în săptămâna 0 urmată de Trudexa 40 mg în săptămâna 2. La doza de încărcare Trudexa 160 mg în săptămâna 0 urmată de Trudexa 80 mg în săptămâna 2, se ating concentaţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere. S-a observat la pacienţii cu boală Chron care au primit o doză de întreţinere Trudexa 40 mg la două săptămâni, o medie a concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 µg/ml. Analizele farmacocinetice populaţionale cu date de la peste 1300 pacienţi au dezvăluit o tendinţă către un clearance aparent mai mare al adalimumab odată cu creşterea greutăţii corporale. După ajustarea dozei în funcţie de diferenţele de greutate, sex şi vârstă au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentraţiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacienţii cu AAA măsurabili. Trudexa nu a fost studiată la copii sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele ne-clinice din studii de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate, nu indică un risc special la om. Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluţiei perinatale a fost efectuat la maimuţe cynomologous cu doze de 0, 30 şi 100 mg/kg (9-17 maimuţe/grup) şi nu a evidenţiat leziuni ale feţilor datorate administrării adalimumab. Studiile de carcinogenicitate şi evaluarea standard a fertilităţii şi a toxicităţii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucişată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor şi din cauza prezenţei unor anticorpi neutralizanţi la rozătoare. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol Acid citric monohidrat Citrat de sodiu Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat Clorură de sodiu Polisorbat 80 Hidroxid de sodiu 42

43 Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest produs medicamentos nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 18 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2 C 8 C). A se păstra flaconul în ambalajul original. A nu se congela. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută (sticlă de tip I) pentru utilizarea de către pacient: Cutie cu: - un blister ce conţine o seringă pre-umplută (0,8 ml soluţie sterilă) şi un tampon cu alcool. - un blister ce conţine 2 seringi pre-umplute (0,8 ml soluţie sterilă) şi un tampon cu alcool. - un blister ce conţine 4 seringi pre-umplute (0,8 ml soluţie sterilă) şi un tampon cu alcool. - un blister ce conţine 6 seringi pre-umplute (0,8 ml soluţie sterilă) şi un tampon cu alcool. Este posibil să nu fie comercilizate toate dimensiunile de ambalaj. 6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/257/002 EU/1/03/257/003 EU/1/03/257/004 EU/1/03/257/ DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 1 septembrie DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} 43

44 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută cu apărătoare pentru ac. 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare seringă pre-umplută de 0,8 ml conţine adalimumab 40 mg. Adalimumabul este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în seringă pre-umplută cu apărătoare pentru ac. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Poliartrita reumatoidă Trudexa în combinaţie cu metotrexat este indicat în: tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală, inclusiv metotrexat, este inadecvat. tratamentul poliartritei reumatoide active, severe şi progresive, la pacienţii adulţi netrataţi anterior cu metotrexat. Trudexa poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat. S-a demonstrat că Trudexa reduce rata progresiei distrucţiei articulare evidenţiată radiologic şi ameliorează funcţionalitatea articulară, atunci când este administrată în asociere cu metotrexat. Artrita psoriazică Trudexa este indicată în tratamentul artritei psoriazice active şi progresive, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală este inadecvat. Spondilita anchilozantă Trudexa este indicat în tratamentul spondilitei anchilozante active severe, la pacienţi adulţi, atunci când răspunsul la tratamentul convenţional este inadecvat. Boala Chron Trudexa este indicat în tratamenul bolii Chron active severe, la pacienţii care nu au răspuns la un tratament corespunzător şi complet cu medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare; sau la pacienţii care au intoleranţă la acest medicament sau cărora le este contraindicat. La iniţierea tratamentului, Trudexa trebuie utilizat concomitent cu medicamentele corticosteroidiene. Trudexa 44

45 poate fi utilizat în monoterapie în cazul intoleranţei la corticosteroizi sau atunci când continuarea tratamentului cu corticosteroizi este inadecvat (vezi pct. 4.2). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Trudexa trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul poliartritei reumatoide, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante sau a bolii Chron. Pacienţii trataţi cu Trudexa trebuie să primească un card special de atenţionare. După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să-şi autoadministreze Trudexa dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală în funcţie de necesităţi. În timpul tratamentului cu Trudexa, terapiile concomitente (de exemplu medicamentele corticosteroidiene şi/sau imunomodulatoare) trebuie ajustate. Adulţi Poliartrita reumatoidă Doza recomandată de Trudexa pentru pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată. Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu Trudexa. Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilaţi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului cu Trudexa. În ceea ce priveşte asocierea cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, în afară de metotrexat, vezi pct. 4.4 şi 5.1. Atunci când este utilizat în monoterapie, unii pacienţi care prezintă o diminuare a răspunsului la Trudexa, pot beneficia de creşterea dozei de adalimumab la 40 mg, o dată pe săptămână. Artrita psoriazică şi spondilita anchilozantă Doza recomandată de Trudexa pentru pacienţii adulţi cu artrită psoriazică şi spondilită anchilozantă este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată. Pentru toate indicaţiile terapeutice menţionate mai sus, datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade. Boala Chron La iniţierea tratamentului, doza recomandată de Trudexa pentru pacienţii adulţi cu boala Chron severă este de 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg în sătămâna 0 (doza se administrează sub forma a patru injecţii într-o zi sau două injecţii pe zi, două zile consecutiv), 80 mg în săptămâna 2, cu atenţionarea că riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la iniţierea tratamentului. După iniţierea tratamentului, doza recomandată este de 40mg la două săptămâni sub forma injecţiei subcutanate. Altă variantă, dacă un pacient a întrerupt tratamentul cu Trudexa şi semnele şi simptomele bolii au reapărut, Trudexa se poate readministra. Experienţa privind readministrarea după mai mult de 8 săptămâni de la ultima doză este limitată. În timpul tratamentului de întreţinere, medicamnetele corticosteroidiene se întrerup progresiv conform ghidurilor de practică medicală. 45

46 Unii pacienţi care au avut un răspuns redus la tratament pot beneficia de o creştere a dozei de Trudexa la 40 mg săptămânal. Unii pacienţi care nu au răspuns la tratament până în săptămâna 4 pot beneficia de un tratament continuu de întreţinere timp de 12 săptămâni. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au răspuns în timpul acestei perioade de timp. Pacienţii vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Copii şi adolescenţi Nu sunt date privind utilizarea la copii. Pacienţi cu funcţie renală/hepatică alterată Trudexa nu a fost studiată în cadrul acestor populaţii de pacienţi. Nu se pot face recomandări asupra dozei. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Tuberculoză activă sau alte infecţii severe cum sunt stări septice şi infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4). Insuficienţă cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Infecţii Pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea detectării infecţiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul şi după tratamentul cu Trudexa. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la cinci luni, monitorizarea trebuie continuată pe întreg parcursul acestei perioade. Tratamentul cu Trudexa nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie pe durata tratamentului cu Trudexa trebuie monitorizaţi atent. Administrarea Trudexa trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecţie gravă, până când aceasta este controlată. Este necesară prudenţă din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu Trudexa la pacienţii cu antecedente de infecţii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecţii, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare. În timpul tratamentului cu Trudexa s-au raportat infecţii grave, sepsis, tuberculoză, şi alte infecţii oportuniste, incluzând decese. Infecţii severe: În studii clinice s-a demontrat o creştere a riscului de infecţii la pacienţii care utilizează Trudexa şi aceasta a fost confirmată de rapoartele studiilor de după punere pe piaţă. O importanţă deosebită o au infecţiile cum sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică şi septicemia. Tuberculoza: 46

47 S-au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii care utilizează Trudexa. Trebuie notat că în majoritatea acestor cazuri, localizarea tuberculozei era extrapulmonară, ca de exemplu forma diseminată. Înainte de iniţierea tratamentului cu Trudexa, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea tuberculozei active şi inactive (latente). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliată care să cuprindă antecedente personale privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu pacienţi cu tuberculoză activă, precum şi tratament imunosupresor anterior şi/sau prezent. Testele de screening adecvate, adică intradermoreacţia la tuberculină şi radiografia toracică, trebuie efectuate la toţi pacienţii (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea acestor teste să fie înregistrată pe Cardul de alertare al pacientului. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament, riscul apariţiei rezultatelor fals negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii cu grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă. Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Trudexa nu trebuie iniţiat (vezi pct. 4.3). Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Trudexa trebuie iniţiată o profilaxie antituberculoasă adecvată conform recomandărilor locale. În această situaţie, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului cu Trudexa. Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Trudexa apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de ex. tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate). Alte infecţii oportuniste: Au fost raportate infecţii opotuniste importante şi grave asociate cu tratamentul cu Trudexa, de exemplu pneumonia cu pneumocistis carinii, histoplasmoză diseminată, listerioză şi aspergiloză. Trebuiesc luate în considerare posibilitatea apariţiei infecţiilor oportuniste dacă la un pacient care primeşte Trudexa apar semnele specifice infecţiei trenante/simptome atipice sau deteriorarea stării generale. Reactivarea hepatitei B Reactivarea hepatitei B are loc la pacienţii purtători cronici ai acestui virus care primesc antagonişti de TNF, inclusiv Trudexa. Unele cazuri au avut un rezultat letal. Înaintea iniţierii tratamentului cu Trudexa, pacienţii cu risc de infecţie cu VHB trebuie evaluaţi din punct de vedere al prezenţei infecţiei VHB. Purtătorii VHB care necesită tratament cu Trudexa trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele şi simptomele infecţiei active cu VHB în timpul tratamentului şi câteva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării HVB la pacienţii purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratmentul cu antagonişti de TNF. Administrarea Trudexa trebuie întreruptă la pacienţii la care apare reactivarea hepatitei B şi trebuie iniţiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susţinere adecvat. Evenimente neurologice Antagoniştii TNF (factor de necroză tumorală), printre care şi Trudexa, au fost asociaţi în cazuri rare cu exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiologici ai bolii demielinizante. Medicii care prescriu tratamentul cu Trudexa trebuie să fie prudenţi în cazul pacienţilor cu afecţiuni demielinizante ale sistemului nervos central, pre-existente sau cu debut recent. Reacţii alergice În timpul studiilor clinice, nu au fost raportate reacţii adverse alergice grave în cazul administrării subcutanate de Trudexa. În timpul studiilor clinice, reacţiile alergice non-grave asociate tratamentului cu Trudexa au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente. În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, reacţiile alergice grave după administrarea de Trudexa, inclusiv anafilaxia, au fost raportate ca 47

48 fiind foarte rare. Dacă apare o reacţie anafilactică sau altă reacţie alergică gravă, administrarea de Trudexa trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător. Capacul de protecţie pentru acul seringii conţine cauciuc natural (latex). Acesta poate cauza reacţii alergice importante în cazul pacienţilor alergici la latex. Imunosupresia În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 64 pacienţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu Trudexa, nu s-au evidenţiat scăderea hipersensibilităţii de tip întârziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule T şi B efectoare, de celule NK, de monocite/macrofage şi de neutrofile. Afecţiuni maligne şi limfoproliferative În etapa de control a studiilor clinice privind antagoniştii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecţiuni maligne inclusiv limfom în cazul pacienţilor care au primit antagonişti TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Totuşi, incidenţa a fost rară. În plus, există o creştere a riscului iniţial privind apariţia limfoamelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă şi de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoştiinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor sau a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF. Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienţi cu afecţiuni maligne în antecedente sau pacienţi care au continuat tratamentul cu Trudexa după apariţia de boli maligne în timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precauţii suplimentare atunci când se ia în considerare iniţierea tratamentului cu Trudexa la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8). Într-un studiu clinic de tatonare evaluând utilizarea altui medicament anti-tnf, infliximab au fost raportate la pacienţii trataţi cu inflixumab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecţiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului. Toţi pacienţii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagonişti TNF la pacienţii BPOC precum şi la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiunile maligne cauzate de fumatul intens. Reacţii hematologice Au fost raportate rare cazuri de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu antagonişti de TNF. În cazul folosirii Trudexa au fost raportate rareori reacţii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (ex. trombocitopenie, leucopenie). Toţi pacienţii care primesc Trudexa trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugerează tulburări hematologice (ex. febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Trudexa trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor care au tulburări hematologice semnificative. Vaccinări Într-un studiu la 226 subiecţi adulţi cu artrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 şi la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei de către vaccinurile cu virus viu la pacienţii care primesc Trudexa. Pacienţii trataţi cu Trudexa pot primi vaccinările curente, cu excepţia vaccinurilor cu virus viu. Insuficienţă cardiacă congestivă Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienţei cardiace congestive şi creşterea mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienţei cardiace congestive la pacienţii care au primit 48

49 tratament cu Trudexa. Trudexa trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Trudexa este contraindicată în cazul insuficienţei cardiace moderate/severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Trudexa trebuie întrerupt la pacienţii la care apar simptome noi de insuficienţă cardiacă congestivă sau se agravează cele preexistente. Reacţii autoimune Tratamentul cu Trudexa poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu Trudexa privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Trudexa dacă la un pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Trudexa şi este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8). Administrarea simultană de antagonişti TNF şi de anakinra În cadrul studiilor clinice în care s-au folosit simultan anakinra şi un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecţii severe fără evidenţierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacţii adverse întâlnite în cazul administrării terapiei simultane de etanercept şi anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea, şi în cazul administrării concomitente de anakirna şi un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab şi anakinra. Chirurgie Există experienţă limitată cu privire la siguranţa procedurilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu Trudexa. Dacă se intenţionează să se efectueze o intervenţie chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire lung al adalimumabului. În cazul în care un pacient necesită intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu Trudexa, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecţiilor şi trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experienţă limitată privind siguranţa la pacienţii la care se efectuează artroplastie şi sunt în tratament cu Trudexa. Ocluzie intestinală Eşecul tratmentului bolii Chron poate indica prezenţa unei stricturi fibroase fixe care necesită tratment chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu Trudexa nu agravează sau nu determină apariţia stricturilor. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Trudexa a fost studiată atât la pacienţi cu poliartrită reumatoidă şi artrită psoriazică cărora li se administra Trudexa în monoterapie, cât şi la pacienţi care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută (< 1%) atunci când Trudexa a fost administrată împreună cu metotrexatul, comparativ cu utilizarea acesteia în monoterapie. Administrarea Trudexa fără metotrexat a determinat creşterea formării de anticorpi, creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului (vezi pct. 5.1). 4.6 Sarcina şi alăptarea Pentru Trudexa, nu există date clinice privind expunerea gravidelor. Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuţe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală şi efectele adalimumab asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNFα. Administrarea de adalimumab nu este recomandată în timpul sarcinii. Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă imperios să utilizeze 49

50 mijloace contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puţin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Trudexa. Utilizarea în timpul alăptării Nu se ştie dacă adalimumab este excretat în laptele uman sau absorbit în circulaţia sistemică după ingerare. Totuşi, deoarece imunoglobulinele umane sunt excretate în lapte, femeile trebuie să evite alăptarea timp de cel puţin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Trudexa. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Studii clinice Trudexa a fost studiat la 5293 pacienţi în cadrul unor studii clinice placebo-controlate şi deschise. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă de lungă durată sau cu instalare recentă, precum şi pacienţi cu artrită psoriazică, spondilită anchilozantă şi boală Chron. Datele din tabelul 1 au la bază studii (I-IX, CLASSIC I, GAIN şi CHARM) (descrise la pct. 5.1) în care sunt implicaţi 3271 pacienţi care au primit Trudexa şi 1809 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control. Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată dublu- orb din cadrul studiilor I-IX, CLASSIC I, GAIN şi CHARM a fost de 5,7% pentru pacienţii care au primit Trudexa şi 5,3% pentru grupul de control. Evenimentele adverse raportate in cadrul studiilor I-IX, CLASSIC I, GAIN şi CHARM atât cele clinice cât şi cele de laborator, considerate ca având o legătură cel puţin posibilă cu administrarea de adalimumab, sunt prezentate în funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă (foarte frecvente 1/10; frecvente 1/100 la < 1/10; mai puţin frecvente 1/1000 la < 1/100) şi rare< 1/1000 în Tabelul 1 următor. În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, efectele adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a severităţii. Tabelul 1 Efecte adverse în cadrul studiilor clinice Sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adverse Infecţii şi infestări Frecvente Mai puţin frecvente Rare infecţii ale tractului respirator inferior (inclusiv pneumonie, bronşită), infecţii virale (inclusiv gripă, infecţii cu virusul herpetic), candidoză, infecţii bacteriene (inclusiv infecţiile tractului urinar), infecţii ale tractului respirator superior. sepsis, infecţii oportuniste (inclusiv tuberculoză, histoplasmoză), abces, infecţii articulare, infecţii ale plăgilor, infecţii cutanate (inclusiv celulită şi impetigo), infecţii micotice superficiale (inclusiv ale pielii, unghiilor şi ale piciorului) fasceită necrozantă, meningită virală, diverticulită. 50

51 Tumori maligne şi benigne (incluzând chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente papilom cutanat Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente limfom, tumori solide ale organelor (inclusiv ale sânului, ale ovarelor, ale testiculeleor), carcinom cutanat cu celule scoamoase. limfopenie neutropenie (inclusiv agranulocitoză), leucopenie, trombocitopenie, anemie, limfadenopatie pancitopenie, trombocitopenie idiopatică, purpură lupus eritematos sistemic, angioedem, hipersensibilitate la medicament, alergie sezonieră boala serului hipopotasemie, creşterea lipidelor serice, tulburări ale apetitului (inclusiv anorexie) hipercalcemie tulburări ale dispoziţiei, anxietate (inclusiv nervozitate şi agitaţie) ameţeală (inclusiv vertij), cefalee, tulburări senzoriale neurologice (inclusiv parestezie) sincopă, migrenă, tremor, tulburări ale somnului scleroză multiplă infecţie, iritaţie sau inflamaţie ale ochiului tulburări de vedere, tulburări ale senzaţiei oculare panoftalmie, irită, glaucom tinitus, tulburări acustice (inclusiv durere şi bosă) pierderea auzului Rare aritmie, tahicardie, palpitaţii stop cardiac, insuficienţă coronariană, angină pectorală, exudat pericardic Tulburări vasculare Mai puţin hipertensiune, hiperemie facială, hematom 51

52 frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Rare Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente ocluzii vasculare, stenoză aortică, tromboflebită, anevrism aortic tuse, dureri nazofaringiene astm, dispnee, disfonie, congestie nazală edem pulmonar, edem faringian, exudat pleural, pleurezie diaree, dureri abdominale,, stomatită şi ulceraţii ale gurii, greaţă hemoragii rectale, gastrită, vărsături, dispepsie, flatulenţă, constipaţie ocluzie intestinală, colită, enterită, esofagită enzime hepatice serice crescute necroză hepatică, hepatită erupţii cutanate, dermatită şi eczemă, prurit, căderea părului urticarie, psoriazis, echimoze şi accentuarea echimozelor, purpură eritem multiform, hipodermită dureri musculo-scheletice rabdomioliză hematurie, insuficienţă renală, simptome ale vezicii urinare şi uretrale proteinurie, dureri renale tulburări ale ciclului menstrual şi ale sângerării uterine. reacţie la locul injectării (inclusiv durere, tumefacţie, roşeaţă sau prurit) Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente pirexie, fatigabilitate (inclusiv astenie şi stare de rău) dureri la nivelul toracelui, edem, sindrom de tip gripal creşterea concentraţiei sanguine a creatinin fosfochinazei, prelungirea timpului de tromboplastină parţial activată, autoanticorpi 52

53 prezenţi Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Reacţii la locul injectării Mai puţin frecvente leziuni accidentale, tulburări ale vindecării În cele douăsprezece studii clinice placebo controlate, 16% dintre pacienţii trataţi cu Trudexa au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 10% din pacienţi cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ. În general, reacţiile la locul injecţiei nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului. Infecţii În cele douăsprezece studii clinice controlate, rata infecţiilor a fost de 1,49 per pacient-an de tratament la pacienţii trataţi cu Trudexa şi de 1,42 per pacient-an de tratament la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate în primul rând de infecţii ale tractului respirator superior, bronşită şi infecţii ale tractului urinar. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu Trudexa după vindecarea infecţiilor. Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,03 per pacient-an în cazul pacienţilor trataţi cu Trudexa şi de 0,03 per pacient-an de tratament în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ. În studiile clinice controlate şi deschise în care s-a folosit Trudexa, au fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale, care au aparut rar), incluzând tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară şi localizări extra-pulmonară) şi infecţii oportuniste invazive (ex. histoplasmoză diseminată, pneumonie cu pneumocistis carini, aspergiloză şi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului şi poate reflecta recrudescenţa unei boli latente. Afecţiuni maligne şi limfoproliferative Pe parcursul perioadelor de control din zece studii (I-IX şi CHARM) cu Trudexa la pacienţii cu artită reumatoidă activă moderată până la severă, cu artrită psoriazică,spondilită anchilozantă şi boală Chron, cu o durată de cel puţin 12 săptămâni, s-au observat afecţiunile maligne altele decât limfomul şi cancerul cutanat de tip ne-melanom în proporţie de 5,7 (3,3-10,1) per 1000 ani pacient dintre 2887 pacienţi trataţi cu Trudexa (interval de siguranţă 95%), versus o proporţie de 4,1 (1,5-10,9) per 1000 ani- pacient dintre 1570 pacienţi din grupul control (durata medie de tratament a fost de 5,7 luni pentru Trudexa şi 5,5 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia de cancer cutanat de tip ne-melanom a fost de 7,6 (4,7-12,4) per 1000 de ani -pacient dintre pacienţii trataţi cu Trudexa (interval de siguranţă 95%) şi de 2,0 (0,5-8,2) per 1000 ani -pacient dintre pacienţii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scoamoase au avut o proporţie de 2,4 (1,0-5,7) per 1000 ani -pacient dintre pacienţii trataţi cu Trudexa (interval de siguranţă 95%) şi 0 per 1000 ani pacient dintre pacienţii grupului control. Procentul limfoamelor (interval de siguranţă 95%) a fost de 1,0 (0,2-3,8) per 1000 ani- pacient dintre pacienţii trataţi cu Trudexa şi de 1,0 (0,1-7,3) per 1000 ani pacient dintre pacienţii grupului control. Combinând cele zece studiicontrolate (I-IX şi CHARM) şi studiile de extensie deschise în desfăşurare cu o durată medie de aproximativ 2ani, incluzând 4843 pacienţi şi peste ani-pacient de tratament, s-a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele decât limfom şi cancerul cutanat de tip ne-melanom, de aproximativ 13,6 per 1000 ani-pacient. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip ne-melanom este de aproximativ 9 per 1000 ani-pacient şi rata de apariţie a limfomului de aproximativ 1,2 per 1000 ani-pacient. În experienţa de după punere pe piaţă, începând cu ianuarie 2003, mai ales la pacienţii cu artrită reumatoidă, a fost raportată o rată a afecţiunilor maligne altele decât cancerul cutanat de tip ne-melanom de aproximativ 1,7 per 1000 ani-pacient. Rata raportată pentru cancerul cutanat de tip 53

54 ne-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,4 per 1000 ani-pacient (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi În cadrul studiilor I-V, pacienţilor li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% din pacienţii trataţi cu Trudexa şi la 8,1% din pacienţii care au primit placebo şi comparatorul activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive la 24 săptămâni. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu Trudexa în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă şi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central. Creşterea enzimelor hepatice Studii clinice privind poliartrita reumatoidă: în studiile clinice controlate privind poliartrita reumatoidă (Studiile I-IV), creşterea ALT a fost similară la pacienţii care au primit adalimumab sau placebo. La pacienţii cu poliartrită reumatoidă incipentă (durata bolii mai mică de 3 ani) (Studiul V), creşterea ALT a fost mai frecventă la grupul care a primit terapie asociată (Trudexa/metotrexat) comparativ cu grupurile care au primit metotrexat sau Trudexa în monoterapie. Studii clinice privind artrita psoriazică: creşterea ALT a fost mai frecventă la pacienţii cu artită psoriazică (Studiile VI-VII) comparativ cu pacienţii înrolaţi în studiile clinice privind poliartrita reumatoidă. În toate studiile (I-VII), pacienţii a căror ALT era crescută au fost asimptomatici şi în majoritate cazurilor creşterea ALT a fost tranzitorie şi s-a normalizat pe parcursul continuării tratamentului. Studii clinice privind boala Chron: în studiile clinice controlate, creşterea ALT a fost asemănătoare la pacienţii care au primit adalimumab şi la pacienţii care au primit placebo. Reacţii adverse adiţionale raportate în studii clinice de Fază IV sau din supravegherea de după punerea pe piaţă Reacţiile adverse adiţionale enumerate în tabelul 2 au fost raportate după punerea pe piaţă sau din studiile clinice de fază IV: Tabelul 2 Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă şi din studiile de fază IV Sisteme şi organe Tulburări hepatobiliare Tulburări ale sistemului nervos Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii adverse Reactivarea hepatitei B Tulburări de demielinizare (ex. nevrită optică) Afecţiuni pulmonare interstiţiale, inclusiv fibroză pulmonară Vasculită cutanată 4.9 Supradozaj Anafilaxie În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos. 54

55 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupă farmacoterapeutică: medicamente imunosupresoare selective. Cod ATC: L04A A17 Mecanism de acţiune Adalimumab se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF blocând interacţiunea acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei. De asemenea, adalimumab modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 şi ICAM-1 cu un CI 50 de 1-2 X M). Efecte farmacodinamice La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu Trudexa, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (proteina C reactivă (CRP) şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) şi a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu niveurile iniţiale. Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 şi MMP-3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de Trudexa. Pacienţii trataţi cu Trudexa au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice. O scădere rapidă a nivelurilor CRP a fost, de asemenea, observată la pacienţii cu boala Chron. Studii clinice Poliartrita reumatoidă Administrarea Trudexa a fost evaluată la peste 3000 pacienţi în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă mai mare de 36 luni. Eficacitatea şi siguranţa Trudexa în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate. În Studiul I au fost evaluaţi 271 pacienţi, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate, şi la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg Trudexa sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni. În Studiul II au fost evaluaţi 544 pacienţi, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg Trudexa subcutanat au fost administrate fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis nici un alt medicament antireumatic modificator de boală. În Studiul III au fost evaluaţi 619 pacienţi cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care administrarea săptămânală de metotrexat în doze de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 12,5-25 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s-au administrat injecţii cu placebo, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al doilea grup 55

56 s-a administrat Trudexa în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al treilea grup s-a administrat Trudexa în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. Ulterior, pacienţii au fost înrolaţi într-o fază de extensie deschisă, în care s-a administrat Trudexa în doză de 40 mg din două în două săptămâni. Studiul IV a evaluat în primul rând siguranţa medicamentului la 636 pacienţi cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admişi în studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină şi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu Trudexa în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni. În Studiul V au fost evaluaţi 799 pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor precum şi rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării Trudexa 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitent cu metotrexat, Trudexa 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie şi metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. Obiectivul principal final al studiilor I, II şi III şi obiectivul secundar final al studiului IV, a fost procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR 20 (ameliorare clinică cu 20% în funcţie de criteriile Colegiului American de Reumatologie) în săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 în săptămâna 52. Studiile III şi V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni şi anume întârzierea progresiei bolii (evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul III a mai avut ca obiectiv primar final şi modificarea calităţii vieţii. Răspunsul ACR Procentul de pacienţi trataţi cu Trudexa care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent în studiile I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în tabelul 3. Tabelul 3: Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo controlate (Procentul de pacienţi) Răspunsul Studiul I a * Studiul II a * Studiul III a * Placebo/ Trudexa b / MTX c Placebo Trudexa b Placebo/ Trudexa b / MTX c n = 60 n = 63 n = 110 n = 113 MTX c n = 200 MTX c n = 207 ACR 20 6 luni 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 luni NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 luni 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 luni NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 luni 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 luni NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Studiul I la 24 săptămâni, studiul II la 26 săptămâni, şi studiul III la 24 şi 52 săptămâni b 40 mg Trudexa administrate din două în două săptămâni c MTX = metotrexat *p < 0,01, Trudexa faţă de placebo 56

57 În studiile I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulaţii dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În studiul III, aceste ameliorări s-au menţinut pe o durată de 52 săptămâni. În plus, ratele de răspuns ACR au fost menţinute la majoritatea pacienţilor monitorizaţi în faza de extensie, deschisă a studiului, până la săptămâna 104. În studiul IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu Trudexa şi tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratamentul standard (p<0,001). În studiile I-IV, pacienţii trataţi cu Trudexa atinseseră deja atît răspuns ACR 20, cât şi ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la iniţierea tratamentului. În studiul V, la săptămâna 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu Trudexa şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie şi Trudexa în monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute până la săptămâna 104 (vezi tabelul 4). Tabelul 4: Răspunsul ACR în cadrul studiului V (Procentul de pacienţi) valuare valuare Răspuns MTX Trudexa Trudexa/ MTX valuare n = 257 n = 274 n = 268 p- a p- b p- c ACR 20 Săptămâna 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043 Săptămâna ,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50 Săptămâna 52 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317 Săptămâna ,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70 Săptămâna 52 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656 Săptămâna ,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864 a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia Trudexa/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Trudexa monoterapie şi combinaţia Trudexa/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Trudexa monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney În săptămâna 52, 42,9% din pacienţii care au primit un tratament concomitent cu Trudexa şi metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 <2,6) comparativ cu 20,6% din pacienţi care au primit metotrexat în monoterapie şi 23,4% din pacienţii care au primit Trudexa în monoterapie. Tratamentul concomitent cu Trudexa şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic în ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p < 0,001) sau Trudexa în monoterapie (p < 0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447). Răspunsul radiografic În studiul III, în care pacienţii trataţi cu Trudexa au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a scorului Sharp total modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni pacienţii care au primit Trudexa concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă decât pacienţii care au 57

58 primit doar metotrexat. Datele din faza de extensie deschisă, arată că reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menţinută pe durata a 104 săptămâni (vezi tabelul 5). Tabelul 5: Modificări radiografice medii timp de 12 luni în cadrul Studiului III Placebo/ TRUDEXA/MTX Placebo/MTX- Valoarea p MTX a 40 mg din două în două săptămâni TRUDEXA/MTX (Interval b de siguranţă 95%) Scor Sharp total 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) < 0,001 c Scor de uzură 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) < 0,001 Scor JSN d 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002 a metotrexat b intervale de siguranţă de 95% pentru diferenţele de modificare a scorurilor între metotrexat şi Trudexa. c Pe baza analizei scorurilor d Îngustarea spaţiului articular În studiul V, distrucţia structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca schimbare în scorul total Sharp (vezi tabelul 6). Tabelul 6: Modificări medii radiografice în săptămâna 52, în cadrul Studiului V MTX Trudexa Trudexa/ valuare valuare valuare p- c n = 257 (95% interval de siguranţă) n = 274 (95% interval de siguranţă) MTX n = 268 (95% interval de siguranţă) p- a p- b Scor Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 total Scor de 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 eroziune Scor JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia Trudexa/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Trudexa monoterapie şi combinaţia Trudexa/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Trudexa monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney După 52 şi respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienţilor la care nu s-a observat progresie (modificare faţă de valoarea iniţială a scorului total Sharp 0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu Trudexa şi metotrexat (63,8% şi respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% şi respectiv 33,5%, p < 0,001) şi grupul tratat cu Trudexa în monoterapie (50,7%, p < 0,002 şi respectiv 44,5%, p < 0,001). Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară Calitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de disabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire HAQ) în toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat la săptămâna 52 în studiul III. Toate dozele/schemele de administrare a Trudexa în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ faţă de situaţia iniţială, în săptămâna 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată în studiul III la săptămâna 52. Rezulatatele SF36 (Short Form Health Survay- Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) 58

59 pentru toate dozele/schemele de administrare a Trudexa din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componentei fizice precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile I, III, IV ), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT). În studiului III, ameliorarea funcţiei motorii şi a calităţii vieţii a fost menţinută până în săptămâna 104 de tratament de tip "deschis". În studiul V îmbunătăţirea indecelui de disabilitate HAQ şi componenta fizică a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare în tratamentul concomitent cu Trudexa şi metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat şi Trudexa în monoterapie, îmbunatăţire care s-a menţinut pe parcursul a 104 săptămâni (p < 0,001). Artrita psoriazică Administrarea Trudexa, 40 mg la două săptămâni, a fost studiată la pacienţi cu artrită psoriazică moderată până la severă în două studii clinice placebo-controlate, studiile VI şi VII. În studiul VI, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi 313 pacienţi adulţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, dintre aceştia aproximativ 50% primeau metotrexat. În studiul VII, cu o durată de 12 săptămâni, au fost incluşi 100 pacienţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul DMARD. Nu sunt date suficiente privind eficacitatea Trudexa la pacienţii cu artrită psoriazică asemănătoare spondilitei ankilopoetice, datorită numărului mic de pacienţi evaluaţi în studii (vezi tabelul 7). Tabelul 7: Răspunsul ACR în cadrul studiilor palcebo controlate privind artrita psoriazică (Procentul de pacienţi) Studiul VI Răspuns Placebo Trudexa Placebo N = 162 N = 151 N = 49 ACR 20 Săptămâna 12 14% 58% 16% Săptămâna 24 15% 57% N/A ACR 50 Săptămâna 12 4% 36% 2% Săptămâna 24 6% 39% N/A ACR 70 Săptămâna 12 1% 20% 0% Săptămâna 24 1% 23% N/A a p < 0,001 pentru toate comparaţiile între Trudexa şi placebo. b p < 0,05 pentru toate comparaţiile între Trudexa şi placebo N/A nu este cazul Studiul VII Trudexa N = 51 39% b N/A 25% a N/A 14% b N/A Răspunsul ACR în studiul VI a fost similar cu şi fără tratament concomitent cu metotrexat. Pacienţii trataţi cu Trudexa au prezentat îmbunătăţire a funcţiei motorii aşa cum s-a evaluat prin HAQ şi Short Form Health Survey (SF 36), de la iniţiere până la săptămâna 24. Spondilita anchilozantă În două studii clinice dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi cu Trudexa 40 mg din două în două săptămâni, 393 pacienţi cu spondilită anchilozantă activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost de 6,3 pentru toate grupurile) care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obişnuit. 79 pacienţi (20,1%) au fost trataţi concomitent cu medicamente antireumatice modificatoare de boală şi 59

60 37 pacienţi (9,4%) au fost trataţi cu glucocorticoizi. Perioda de studiu orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp în care pacienţii au primit tratament cu Trudexa 40 mg administrat subcutanat din două în două săptămâni pentru încă 28 săptămâni. Subiecţii (n = 215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 în săptămâna 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg săptămânal de la începutul perioadei de studiu deschis şi s-a considerat ulterior în analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament. Într-un studiu mai mare (VIII) în care au fost înrolaţi 315 pacienţi, rezultatele au arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a semnelor şi simptomelor la pacienţi cu spondilită anchilozantă trataţi cu Trudexa comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată în săptămîna 2 şi s-a menţinut timp de 24 săptămâni (Tabel 8). Tabelul 8: Rezultate privind eficacitatea în studiul SA placebo-controlat -Studiul VIII Reducerea semnelor şi simptomelor Răspuns Placebo N = 107 Trudexa N = 208 ASAS a 20 Săptămâna 2 16% 42% *** Săptămâna 12 21% 58% *** Săptămâna 24 19% 51% *** ASAS 50 Săptămâna 2 3% 16% *** Săptămâna 12 10% 38% *** Săptămâna 24 11% 35% *** ASAS 70 Săptămâna 2 0% 7% ** Săptămâna 12 5% 23% *** Săptămâna 24 8% 24% *** BASDAI b 50 Săptămâna 2 4% 20% *** Săptămâna 12 16% 45% *** Săptămâna 24 15% 42% *** ***,** Semnificativ statistic la p < 0,001, < 0,01 pentru toate comparaţiile între Trudexa şi placebo în săptămânile 2,12 şi 24. a Evaluare în spondilita anchilozantă b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante Pacienţii trataţi cu Trudexa au avut SF36 şi indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate (ASQoL) semnificativ îmbunătăţite în săptămâna 12 şi s-a menţinut în săptămâna 24. Evoluţii similare (nu toate semnficative statistic) au fost observate într-un studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat (IX) la 82 pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă activă. Boala Chron Siguranţa şi eficacitate Trudexa au fost evaluate la peste 1400 pacienţi cu boală Chron activă moderată până la severă (Index de Activitate a bolii Chron (IABC) 220 şi 450) în studii placebo controlate dublu orb, randomizate. 478 din pacienţii înrolaţi (32%) au fost definiţi ca având o boală severă (scorul IABC > 300 şi medicamentaţie concomitentă corticosteroidiană şi/sau imunosupresoare) corespunzător populaţiei definite în indicaţii (vezi pct. 4.1). Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulaloare şi 79% din pacienţi au primit în continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente. Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC < 150) a fost evaluată în două studii, CLASSIC I şi GAIN. La unul din patru grupuri de tratament din studiul CLASSIC I, au fost randomizaţi 299 pacienţi 60

61 fără antagnişti TNF; placebo în săptămâna 0 şi 2, 160 mg Trudexa în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2. În studiul GAIN, 325 pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească ori 160 mg Trudexa în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 sau placebo în săptămâna 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluşi din studiu şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi în continuare. În studiul CHARM a fost evaluată menţinerea remisiei clinice. În studiul CHARM, 854 pacienţi au primit deschis 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC 70) în săptămâna 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic în săptămâna 4. Tratamentul cu corticosteroizi a fost permis după săptămâna 8. Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din studiile CLASSIC I ŞI GAIN sunt prezentate în Tabelul 9. Tabelul 9: Inducerea Remisiei Clinice şi Răspuns (Procentul Pacienţilor) CLASSIC I: Pacienţi care nu au primit infliximab Placebo Trudexa Trudexa N = 74 80/40mg 160/80mg GAIN: Pacienţi care au primit anterior infliximab Placebo Trudexa N = /80mg N = 75 N = 76 N = 159 Săptămâna 4 Remisie clinică 12% 24% 36% * 7% 21% * Răspuns clinic (CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38% ** Toate valorile p sunt comparaţii pereche ale rapoartelor Trudexa versus placebo * p<0,001 ** p<0,01 Rate de remisie asemănătoare s-au observat în săptămâna 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacţii adverse. În studiul CHARM, în săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi în analiza iniţială.din cei cu răspuns clinic în săptămâna 4, 48% au fost expuşi anterior unui alt tratament anti TNF. Menţinerea remisiei şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate în Tabelul 10. Rezulatatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii TNF. Tabelul 10: Menţinerea Remisiei Clinice şi Răspunsul (Procentul Pacienţilor) Placebo 40 mg Trudexa la două săptămâni 40 mg Trudexa săptămânal Săptămâna 26 N = 170 N = 172 N = 157 Remisie clinică 17% 40% * 47% * Răspuns clinic (CR-100) 27% 52% * 52%** Pacienţi cu remisie fără steroizi 3% (2/66) 19% (11/58) ** 15% (11/74) ** timp de > = 90zile a Săptămâna 56 N = 170 N = 172 N =

62 Remisie clinică 12% 36% * 41% * Răspuns clinic (CR-100) 17% 41% * 48%** * Pacienţi cu remisie fără steroizi timp de > = 90zile a 5% (3/66) 29% (17/58) ** 20% (15/74) ** p < 0,001 pentru Trudexa versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor ** p < 0,02 pentru Trudexa versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor a Pentru cei care au primit de la început corticosteroizi Din pacienţii care nu au răspuns în săptămâna 4, 43% dintre pacienţii care au primit în continuare Trudexa, au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30% dintr pacienţii care au primit în continuare placebo. Aceste rezulate arată că unii pacienţi care nu au răspuns până în săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului pe parcursul a 12 săptămâni. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezulatat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct.4.2). Calitatea vieţii În studiile CLASSIC I şi GAIN, îmbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienţii rabdomizaţi cu Trudexa 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată de asemenea, în studiul CHARM, în săptămâna 26 şi 56 la pacienţii din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo. Imunogenicitatea Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezenţa anticorpilor anti-adalimumab şi evenimentele adverse. Pacienţii din studiile I, II şi III au fost testaţi repetat, în perioada cuprinsă între luna 6 şi luna 12, în vederea depistării apariţiei anticorpilor faţă de adalimumab. În studiile pivot, au fost identificaţi anticorpi anti-adalimumab la 58/1053 (5,5%) pacienţi trataţi cu adalimumab, faţă de 2/370 (0,5%) cărora li se administra placebo. În cazul pacienţilor cărora nu li se administrat concomitent metotrexat, incidenţa a fost de 12,4%, faţă de 0,6% atunci când adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului. La pacienţii cu artrită psoriazică, au fost identificaţi anticorpi anti-adalimumab la 38/376 subiecţi (10%) trataţi cu adalimumab. La pacienţii care nu au primit metotrexat concomitent, incidenţa a fost de 13,5% (24/178 subiecţi), comparativ cu 7% (14 din 198 subiecţi) atunci când adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului. La pacienţii cu spondilită anchilozantă au fost identificaţi anticorpii la 17/204 subiecţi (8,3%) trataţi cu adalimumab. La pacienţii care nu au primit metotrexat concomitent, incidenţa a fost de 16/185 (8,6%), comparativ cu 1/19 (5,3%) atunci când adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului. La pacienţii cu boala Chron, anticorpii anti-adalimumab au fost identificaţi la 7/269 subiecţi trataţi cu adalimumab (2,6%). Deoarece analiza imunogenicităţii este specifică produsului, comparaţia ratelor apariţiei anticorpilor cu cele pentru celelalte produse nu este relevantă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 62

63 După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbţia şi distribuţia adalimumab a fost lentă, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii în urma admnistrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 şi 10 mg/kg, concentraţiile au fost proporţionale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~ 40 mg), clearance-ul a variat între 11 şi 15 ml/oră, volumul de distribuţie (V ss ) a variat între 5 şi 6 litri, iar timpul de înjumătăţire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni. Concentraţiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulţi pacienţi cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96% din concentraţiile plasmatice. După administrarea subcutanată a 40 mg Trudexa la două săptămâni, la pacienţii cu artrită reumatoidă, (AR), media concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 µg/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) şi respectiv de 8 până la 9 µg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentraţiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporţional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 şi 80 mg la două săptămâni şi săptămânal. La pacienţii cu boala Chron, se ating concentaţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere la doza de încărcare Trudexa 80 mg în săptămâna 0 urmată de Trudexa 40 mg în săptămâna 2. La doza de încărcare Trudexa 160 mg în săptămâna 0 urmată de Trudexa 80 mg în săptămâna 2, se ating concentaţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere. S-a observat la pacienţii cu boală Chron care au primit o doză de întreţinere Trudexa 40 mg la două săptămâni, o medie a concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 µg/ml. Analizele farmacocinetice populaţionale cu date de la peste 1300 pacienţi au dezvăluit o tendinţă către un clearance aparent mai mare al adalimumab odată cu creşterea greutăţii corporale. După ajustarea dozei în funcţie de diferenţele de greutate, sex şi vârstă au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentraţiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacienţii cu AAA măsurabili. Trudexa nu a fost studiată la copii sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele ne-clinice din studii de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate, nu indică un risc special la om. Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluţiei perinatale a fost efectuat la maimuţe cynomologous cu doze de 0, 30 şi 100 mg/kg (9-17 maimuţe/grup) şi nu a evidenţiat leziuni ale feţilor datorate administrării adalimumab. Studiile de carcinogenicitate şi evaluarea standard a fertilităţii şi a toxicităţii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucişată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor şi din cauza prezenţei unor anticorpi neutralizanţi la rozătoare. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol Acid citric monohidrat Citrat de sodiu Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat Clorură de sodiu Polisorbat 80 Hidroxid de sodiu 63

64 Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest produs medicamentos nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 18 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2 C 8 C). A se păstra flaconul în ambalajul original. A nu se congela. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută (sticlă de tip I) cu apărătoare pentru ac pentru utilizarea în spital şi în instituţiile de îngrijire. Cutie cu: 1 blister ce conţine o seringă pre-umplută cu apărătoare pentru ac (0,8 ml soluţie sterilă) şi un tampon cu alcool. 6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/257/ DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 1 septembrie DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} 64

65 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în pen pre-umplut 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare pen pre-umplut de 0,8 ml conţine 40 mg adalimumab. Adalimumabul este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă în pen pre-umplut. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Poliartrita reumatoidă Trudexa în combinaţie cu metotrexat este indicat în: tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală, inclusiv metotrexat, este inadecvat. tratamentul poliartritei reumatoide active, severe şi progresive, la pacienţii adulţi netrataţi anterior cu metotrexat. Trudexa poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat. S-a demonstrat că Trudexa reduce rata progresiei distrucţiei articulare evidenţiată radiologic şi ameliorează funcţionalitatea articulară, atunci când este administrată în asociere cu metotrexat. Artrita psoriazică Trudexa este indicată în tratamentul artritei psoriazice active şi progresive, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală este inadecvat. Spondilita anchilozantă Trudexa este indicat în tratamentul spondilitei anchilozante active severe, la pacienţi adulţi, atunci când răspunsul la tratamentul convenţional este inadecvat. Boala Chron Trudexa este indicat în tratamenul bolii Chron active severe, la pacienţii care nu au răspuns la tratament, chiar dacă au primit un tratament corespunzător şi complet cu medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare; sau la pacienţii care au intoleranţă la acest tratament sau cărora le este contraindicat. La iniţierea tratamentului, Trudexa trebuie utilizat concomitent cu medicamentele corticosteroidiene. Trudexa poate fi utilizat în monoterapie în cazul intoleranţei la 65

66 corticosteroizi sau atunci când continuarea tratamentului cu corticosteroizi nu este recomandat (vezi pct. 4.2). 4.2 Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Trudexa trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul poliartritei reumatoide, artritei psoriazice, spondilitei anchilozante sau a bolii Chron. Pacienţii trataţi cu Trudexa trebuie să primească un card special de atenţionare. După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să-şi autoadministreze Trudexa dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală în funcţie de necesităţi. În timpul tratamentului cu Trudexa, terapiile concomitente (de exemplu medicamentele corticosteroidiene şi/sau imunomodulatoare) trebuie ajustate. Adulţi Poliartrita reumatoidă Doza recomandată de Trudexa pentru pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată. Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu Trudexa. Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilaţi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului cu Trudexa. În ceea ce priveşte asocierea cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, în afară de metotrexat, vezi pct. 4.4 şi 5.1. Atunci când este utilizat în monoterapie, unii pacienţi care prezintă o diminuare a răspunsului la Trudexa, pot beneficia de creşterea dozei de adalimumab la 40 mg, o dată pe săptămână. Artrita psoriazică şi spondilita anchilozantă Doza recomandată de Trudexa pentru pacienţii adulţi cu artrită psoriazică şi spondilită anchilozantă este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată. Pentru toate indicaţiile terapeutice menţionate mai sus, datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade. Boala Chron La iniţierea tratamentului, doza recomandată de Trudexa pentru pacienţii adulţi cu boala Chron severă este de 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg în sătămâna 0 (doza se administrează sub forma a patru injecţii într-o zi sau două injecţii pe zi, două zile consecutiv), 80 mg în săptămâna 2, cu atenţionarea că riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la iniţierea tratamentului. După iniţierea tratamentului, doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni sub forma injecţiei subcutanate. Altă variantă, dacă un pacient a întrerupt tratamentul cu Trudexa şi semnele şi simptomele bolii au reapărut, Trudexa se poate readministra. Experienţa privind readministrarea după mai mult de 8 săptămâni de la ultima doză este limitată. În timpul tratamentului de întreţinere, medicamnetele corticosteroidiene se întrerup progresiv conform ghidurilor de practică medicală. 66

67 Unii pacienţi care au avut un răspuns redus la tratament pot beneficia de o creştere a dozei de Trudexa la 40 mg săptămânal. Unii pacienţi care nu au răspuns la tratament până în săptămâna 4 pot beneficia de un tratament continuu de întreţinere timp de 12 săptămâni. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au răspuns în timpul acestei perioade de timp. Pacienţii vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Copii şi adolescenţi Nu sunt date privind utilizarea la copii. Pacienţi cu funcţie renală/hepatică alterată Trudexa nu a fost studiată în cadrul acestor populaţii de pacienţi. Nu se pot face recomandări asupra dozei. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Tuberculoză activă sau alte infecţii severe cum sunt stări septice şi infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4). Insuficienţă cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Infecţii Pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea detectării infecţiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul şi după tratamentul cu Trudexa. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la cinci luni, monitorizarea trebuie continuată pe întreg parcursul acestei perioade. Tratamentul cu Trudexa nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie pe durata tratamentului cu Trudexa trebuie monitorizaţi atent. Administrarea Trudexa trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecţie gravă, până când aceasta este controlată. Este necesară prudenţă din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu Trudexa la pacienţii cu antecedente de infecţii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecţii, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare. În timpul tratamentului cu Trudexa s-au raportat infecţii grave, sepsis, tuberculoză, şi alte infecţii oportuniste, incluzând decese. Infecţii severe: În studii clinice s-a demontrat o creştere a riscului de infecţii la pacienţii care utilizează Trudexa şi aceasta a fost confirmată de rapoartele studiilor de după punere pe piaţă. O importanţă deosebită o au infecţiile cum sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică şi septicemia. Tuberculoza: 67

68 S-au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii care utilizează Trudexa. Trebuie notat că în majoritatea acestor cazuri, localizarea tuberculozei era extrapulmonară, ca de exemplu forma diseminată. Înainte de iniţierea tratamentului cu Trudexa, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea tuberculozei active şi inactive (latente). Această evaluare trebuie să includă o anamneză medicală detaliată care să cuprindă antecedente personale privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu pacienţi cu tuberculoză activă, precum şi tratament imunosupresor anterior şi/sau prezent. Testele de screening adecvate, adică intradermoreacţia la tuberculină şi radiografia toracică, trebuie efectuate la toţi pacienţii (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea acestor teste să fie înregistrată pe Cardul de alertare al pacientului. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament, riscul apariţiei rezultatelor fals negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii cu grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă. Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Trudexa nu trebuie iniţiat (vezi pct. 4.3). Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Trudexa trebuie iniţiată o profilaxie antituberculoasă adecvată conform recomandărilor locale. În această situaţie, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului cu Trudexa. Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Trudexa apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de ex. tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate). Alte infecţii oportuniste: Au fost raportate infecţii opotuniste importante şi grave asociate cu tratamentul cu Trudexa, de exemplu pneumonia cu pneumocistis carinii, histoplasmoză diseminată, listerioză şi aspergiloză. Trebuiesc luate în considerare posibilitatea apariţiei infecţiilor oportuniste dacă la un pacient care primeşte Trudexa apar semnele specifice infecţiei trenante/simptome atipice sau deteriorarea stării generale. Reactivarea hepatitei B Reactivarea hepatitei B are loc la pacienţii purtători cronici ai acestui virus care primesc antagonişti de TNF, inclusiv Trudexa. Unele cazuri au avut un rezultat letal. Înaintea iniţierii tratamentului cu Trudexa, pacienţii cu risc de infecţie cu VHB trebuie evaluaţi din punct de vedere al prezenţei infecţiei VHB. Purtătorii VHB care necesită tratament cu Trudexa trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele şi simptomele infecţiei active cu VHB în timpul tratamentului şi câteva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării HVB la pacienţii purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratmentul cu antagonişti de TNF. Administrarea Trudexa trebuie întreruptă la pacienţii la care apare reactivarea hepatitei B şi trebuie iniţiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susţinere adecvat. Evenimente neurologice Antagoniştii TNF (factor de necroză tumorală), printre care şi Trudexa, au fost asociaţi în cazuri rare cu exacerbarea simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiologici ai bolii demielinizante. Medicii care prescriu tratamentul cu Trudexa trebuie să fie prudenţi în cazul pacienţilor cu afecţiuni demielinizante ale sistemului nervos central, pre-existente sau cu debut recent. Reacţii alergice În timpul studiilor clinice, nu au fost raportate reacţii adverse alergice grave în cazul administrării subcutanate de Trudexa. În timpul studiilor clinice, reacţiile alergice non-grave asociate tratamentului cu Trudexa au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente. În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, reacţiile alergice grave după administrarea de Trudexa, inclusiv anafilaxia, au fost raportate ca 68

69 fiind foarte rare. Dacă apare o reacţie anafilactică sau altă reacţie alergică gravă, administrarea de Trudexa trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător. Capacul de protecţie pentru acul seringii conţine cauciuc natural (latex). Acesta poate cauza reacţii alergice importante în cazul pacienţilor alergici la latex. Imunosupresia În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 64 pacienţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu Trudexa, nu s-au evidenţiat scăderea hipersensibilităţii de tip întârziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule T şi B efectoare, de celule NK, de monocite/macrofage şi de neutrofile. Afecţiuni maligne şi limfoproliferative În etapa de control a studiilor clinice privind antagoniştii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecţiuni maligne inclusiv limfom în cazul pacienţilor care au primit antagonişti TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Totuşi, incidenţa a fost rară. În plus, există o creştere a riscului iniţial privind apariţia limfoamelor la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă şi de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoştiinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor sau a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF. Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienţi cu afecţiuni maligne în antecedente sau pacienţi care au continuat tratamentul cu Trudexa după apariţia de boli maligne în timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precauţii suplimentare atunci când se ia în considerare iniţierea tratamentului cu Trudexa la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8). Într-un studiu clinic de tatonare evaluând utilizarea altui medicament anti-tnf, infliximab au fost raportate la pacienţii trataţi cu inflixumab comparativ cu un grup control, cazuri de afecţiuni pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecţiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului. Toţi pacienţii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie precauţie atunci când se utilizează antagonişti TNF la pacienţii BPOC precum şi la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiunile maligne datorită fumatului intens. Reacţii hematologice Au fost raportate rare cazuri de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu antagonişti de TNF. În cazul folosirii Trudexa au fost raportate rareori reacţii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (ex. trombocitopenie, leucopenie). Toţi pacienţii care primesc Trudexa trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugerează tulburări hematologice (ex. febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Trudexa trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor care au tulburări hematologice semnificative. Vaccinări Într-un studiu la 226 subiecţi adulţi cu artrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 şi la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei de către vaccinurile cu virus viu la pacienţii care primesc Trudexa. Pacienţii trataţi cu Trudexa pot primi vaccinările curente, cu excepţia vaccinurilor cu virus viu. Insuficienţă cardiacă congestivă Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienţei cardiace congestive şi creşterea mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienţei cardiace congestive la pacienţii care au primit 69

70 tratament cu Trudexa. Trudexa trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Trudexa este contraindicată în cazul insuficienţei cardiace moderate/severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Trudexa trebuie întrerupt la pacienţii la care apar simptome noi de insuficienţă cardiacă congestivă sau se agravează cele preexistente. Reacţii autoimune Tratamentul cu Trudexa poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu Trudexa privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Trudexa dacă la un pacient după tratamentul Trudexa apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului şi este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8). Administrarea simultană de antagonişti TNF şi de anakinra În cadrul studiilor clinice în care s-au folosit simultan anakinra şi un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecţii severe fără evidenţierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacţii adverse întâlnite în cazul administrării terapiei simultane de etanercept şi anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea, şi în cazul administrării concomitente de anakirna şi un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab şi anakinra. Chirurgie Există experienţă limitată cu privire la siguranţa procedurilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu Trudexa. Dacă se intenţionează să se efectueze o intervenţie chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire lung al adalimumabului. În cazul în care un pacient necesită intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu Trudexa, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecţiilor şi trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experienţă limitată privind siguranţa la pacienţii la care se efectuează artroplastie şi sunt în tratament cu Trudexa. Ocluzie intestinală Eşecul tratmentului bolii Chron poate indica prezenţa unei stricturi fibroase fixe care necesită tratment chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu Trudexa nu agravează sau nu determină apariţia stricturilor. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Trudexa a fost studiată atât la pacienţi cu poliartrită reumatoidă şi artrită psoriazică cărora li se administra Trudexa în monoterapie, cât şi la pacienţi care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută (< 1%) atunci când Trudexa a fost administrată împreună cu metotrexatul, comparativ cu utilizarea acesteia în monoterapie. Administrarea Trudexa fără metotrexat a determinat creşterea formării de anticorpi, creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului (vezi pct. 5.1). 4.6 Sarcina şi alăptarea Pentru Trudexa, nu există date clinice privind expunerea gravidelor. Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuţe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală şi efectele adalimumab asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNFα. Administrarea de adalimumab nu este recomandată în timpul sarcinii. Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă imperios să utilizeze 70

71 mijloace contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puţin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Trudexa. Utilizarea în timpul alăptării Nu se ştie dacă adalimumab este excretat în laptele uman sau absorbit în circulaţia sistemică după ingerare. Totuşi, deoarece imunoglobulinele umane sunt excretate în lapte, femeile trebuie să evite alăptarea timp de cel puţin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Trudexa. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Studii clinice Trudexa a fost studiat la 5293 pacienţi în cadrul unor studii clinice placebo-controlate şi deschise. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă de lungă durată saucu instalare recentă, precum şi pacienţi cu artrită psoriazică, spondilită anchilozantă şi boală Chron. Datele din tabelul 1 au la bază studii (I-IX, CLASSIC I, GAIN ŞI CHARM) (descrise la pct. 5.1) în care sunt implicaţi 3271 pacienţi care au primit Trudexa şi 1809 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control. Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată dublu- orb din cadrul studiilor I-IX, CLASSIC I, GAIN şi CHARM a fost de 5,7% pentru pacienţii care au primit Trudexa şi 5,3% pentru grupul de control. Evenimentele adverse raportate in cadrul studiilor I-IX, CLASSIC I, GAIN şi CHARM, atât cele clinice cât şi cele de laborator, considerate ca având o legătură cel puţin posibilă cu administrarea de adalimumab, sunt prezentate în funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă (foarte frecvente 1/10; frecvente 1/100 la < 1/10; mai puţin frecvente 1/1000 la < 1/100) şi rare < 1/1000 în Tabelul 1 următor. În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, efectele adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a severităţii. Tabelul 1 Efecte adverse în cadrul studiilor clinice Sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adverse Infecţii şi infestări Frecvente Mai puţin frecvente Rare infecţii ale tractului respirator inferior (inclusiv pneumonie, bronşită), infecţii virale (inclusiv gripă, infecţii cu virusul herpetic), candidoză, infecţii bacteriene (inclusiv infecţiile tractului urinar), infecţii ale tractului respirator superior sepsis, infecţii oportuniste (inclusiv tuberculoză, histoplasmoză), abces, infecţii articulare, infecţii ale plăgilor, infecţii cutanate (inclusiv celulită şi impetigo), infecţii micotice superficiale (inclusiv ale pielii, unghiilor şi ale piciorului) fasceită necrozantă, meningită virală, diverticulită 71

72 Tumori maligne şi benigne (incluzând chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente papilom cutanat Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Rare limfom, tumori solide ale organelor (inclusiv ale sânului, ale ovarelor, ale testiculeleor), carcinom cutanat cu celule scoamoase limfopenie, neutropenie (inclusiv agranulocitoză) leucopenie, trombocitopenie, anemie, limfadenopatie pancitopenie, trombocitopenie idiopatică, purpură lupus eritematos sistemic, angioedem, hipersensibilitate la medicament, alergie sezonieră boala serului Tulburări endocrine Rare afecţiuni ale tiroidei (inclusiv guşă) Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente hipopotasemie, creşterea lipidelor serice, tulburări ale apetitului (inclusiv anorexie). hipercalcemie tulburări ale dispoziţiei, anxietate (inclusiv nervozitate şi agitaţie) ameţeală (inclusiv vertij), cefalee, tulburări senzoriale neurologice (inclusiv parestezie) sincopă, migrenă, tremor, tulburări ale somnului scleroză multiplă infecţie, iritaţie sau inflamaţie ale ochiului tulburări de vedere, tulburări ale senzaţiei oculare panoftalmie, irită, glaucom tinitus, tulburări acustice (inclusiv durere şi bosă) pierderea auzului aritmie, tahicardie, palpitaţii Rare stop cardiac, insuficienţă coronariană, angină pectorală, exudat pericardic 72

73 Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Tulburări hepatobiliare Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjuctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Rare Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvente Rare Mai puţin frecvente Rare Mai puţin frecvente Foarte frecvente Frecvente hipertensiune, hiperemie facială, hematom ocluzii vasculare, stenoză aortică, tromboflebită, anevrism aortic tuse, dureri nazofaringiene, astm, dispnee, disfonie, congestie nazală, edem pulmonar, edem faringian, exudat pleural, pleurezie diaree, dureri abdominale,, stomatită şi ulceraţii ale gurii, greaţă hemoragii rectale, gastrită, vărsături, dispepsie, flatulenţă, constipaţie ocluzie intestinală, colită, enterită, esofagită enzime hepatice serice crescute necroză hepatică, hepatită erupţii cutanate, dermatită şi eczemă, prurit, căderea părului urticarie, psoriazis, echimoze şi accentuarea echimozelor, purpură eritem multiform, hipodermită dureri musculo-scheletice rabdomioliză hematurie, insuficienţă renală, simptome ale vezicii urinare şi uretrale proteinurie, dureri renale tulburări ale ciclului menstrual şi ale sângerării uterine Mai puţin frecvente reacţie la locul injectării (inclusiv durere, tumefacţie, roşeaţă sau prurit) pirexie,fatigabilitate (inclusiv astenie şi stare de rău) dureri la nivelul toracelui, edem, sindrom de tip gripal Investigaţii diagnostice Mai puţin creşterea concentraţiei sanguine a creatinin 73

74 Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Reacţii la locul injectării frecvente Mai puţin frecvente fosfochinazei, prelungirea timpului de tromboplastină parţial activată, autoanticorpi prezenţi leziuni accidentale, tulburări ale vindecării În cele douăsprezece studii clinice placebo controlate, 16% dintre pacienţii trataţi cu Trudexa au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 10% din pacienţi cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ. În general, reacţiile la locul injecţiei nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului. Infecţii În cele douăsprezece studii clinice controlate, rata infecţiilor a fost de 1,49 per pacient-an de tratament la pacienţii trataţi cu Trudexa şi de 1,42 per pacient-an de tratament la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate în primul rând de infecţii ale tractului respirator superior, bronşită şi infecţii ale tractului urinar. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu Trudexa după vindecarea infecţiilor. Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,03 per pacient-an în cazul pacienţilor trataţi cu Trudexa şi de 0,03 per pacient-an de tratament în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ. În studiile clinice controlate şi deschise în care s-a folosit Trudexa, au fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale, care au aparut rar), incluzând tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară şi localizări extra-pulmonară) şi infecţii oportuniste invazive (ex. histoplasmoză diseminată, pneumonie cu pneumocistis carini, aspergiloză şi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului şi poate reflecta recrudescenţa unei boli latente. Afecţiuni maligne şi limfoproliferative Pe parcursul perioadelor de control din zece studii (I-IX şi CHARM) cu Trudexa la pacienţii cu artită reumatoidă activă moderată până la severă, cu artrită psoriazică, spondilită anchilozantă şi boală Chron, cu o durată de cel puţin 12 săptămâni, s-au observat afecţiunile maligne altele decât limfomul şi cancerul cutanat de tip ne-melanom în proporţie de 5,7 (3,3-10,1) per 1000 ani pacient dintre 2887 pacienţi trataţi cu Trudexa (interval de siguranţă 95%), versus o proporţie de 4,1 (1,5-10,9) per 1000 ani- pacient dintre 1570 pacienţi din grupul control (durata medie de tratament a fost de 5,7 luni pentru Trudexa şi 5,5 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia de cancer cutanat de tip ne-melanom a fost de 7,6 (4,7-12,4) per 1000 de ani -pacient dintre pacienţii trataţi cu Trudexa (interval de siguranţă 95%) şi de 2,0 (0,5-8,2) per 1000 ani -pacient dintre pacienţii grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scoamoase au avut o proporţie de 2,4 (1,0-5,7) per 1000 ani -pacient dintre pacienţii trataţi cu Trudexa (interval de siguranţă 95%) şi 0 per 1000 ani pacient dintre pacienţii grupului control. Procentul limfoamelor (interval de siguranţă 95%) a fost de 1,0 (0,2-3,8) per 1000 ani- pacient dintre pacienţii trataţi cu Trudexa şi de 1,0 (0,1-7,3) per 1000 ani pacient dintre pacienţii grupului control. Combinând cele zece studii controlate (I-IX şi CHARM) şi studiile de extensie deschise în desfăşurare cu o durată medie de aproximativ 2 ani, incluzând 4843 pacienţi şi peste ani-pacient de tratament, s-a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele decât limfom şi cancerul cutanat de tip ne-melanom, de aproximativ 13,6 per 1000 ani-pacient. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip ne-melanom este de aproximativ 9 per 1000 ani-pacient şi rata de apariţie a limfomului de aproximativ 1,2 per 1000 ani-pacient. 74

75 În experienţa de după punere pe piaţă, începând cu ianuarie 2003, mai ales la pacienţii cu artrită reumatoidă, a fost raportată o rată a afecţiunilor maligne altele decât cancerul cutanat de tip ne-melanom de aproximativ 1,7 per 1000 ani-pacient. Rata raportată pentru cancerul cutanat de tip ne-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,4 per 1000 ani-pacient (vezi pct. 4.4). Autoanticorpi În cadrul studiilor I-V, pacienţilor li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% din pacienţii trataţi cu Trudexa şi la 8,1% din pacienţii care au primit placebo şi comparatorul activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive la 24 săptămâni. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu Trudexa în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă şi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central. Creşterea enzimelor hepatice Studii clinice privind poliartrita reumatoidă: în studiile clinice controlate privind poliartrita reumatoidă (Studiile I-IV), creşterea ALT a fost similară la pacienţii care au primit adalimumab sau placebo. La pacienţii cu poliartrită reumatoidă incipentă (durata bolii mai mică de 3 ani) (Studiul V), creşterea ALT a fost mai frecventă la grupul care a primit terapie asociată (Trudexa/metotrexat) comparativ cu grupurile care au primit metotrexat sau Trudexa în monoterapie. Studii clinice privind artrita psoriazică: creşterea ALT a fost mai frecventă la pacienţii cu artită psoriazică (Studiile VI-VII) comparativ cu pacienţii înrolaţi în studiile clinice privind poliartrita reumatoidă. În toate studiile (I-VII), pacienţii a căror ALT era crescută au fost asimptomatici şi în majoritate cazurilor creşterea ALT a fost tranzitorie şi s-a normalizat pe parcursul continuării tratamentului. Studii clinice privind boala Chron: în studiile clinice controlate, la pacienţii care au primit adalimumab şi la pacienţii care au primit placebo, creşterea ALT a fost asemănătoare. Reacţii adverse adiţionale raportate în studii clinice de Fază IV sau din supravegherea de după punerea pe piaţă Reacţiile adverse adiţionale enumerate în tabelul 2 au fost raportate după punerea pe piaţă sau din studiile clinice de fază IV: Sisteme şi organe Tabelul 2 Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă şi din studiile de fază IV Tulburări hepatobiliare Tulburări ale sistemului nervos Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii adverse Reactivarea hepatitei B Tulburări de demielinizare (ex. nevrită optică) Afecţiuni pulmonare interstiţiale, inclusiv fibroză pulmonară Vasculită cutanată Anafilaxie 4.9 Supradozaj 75

76 În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupă farmacoterapeutică: medicamente imunosupresoare selective. Cod ATC: L04A A17 Mecanism de acţiune Adalimumab se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF blocând interacţiunea acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei. De asemenea, adalimumab modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 şi ICAM-1 cu un CI 50 de 1-2 X M). Efecte farmacodinamice La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu Trudexa, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (proteina C reactivă (CRP) şi viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) şi a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu niveurile iniţiale. Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 şi MMP-3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de Trudexa. Pacienţii trataţi cu Trudexa au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice. O scădere rapidă a nivelurilor CRP a fost, de asemenea, observată la pacienţii cu boala Chron. Studii clinice Poliartrita reumatoidă Administrarea Trudexa a fost evaluată la peste 3000 pacienţi în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă mai mare de 36 luni. Eficacitatea şi siguranţa Trudexa în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate. În Studiul I au fost evaluaţi 271 pacienţi, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate, şi la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg Trudexa sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni. În Studiul II au fost evaluaţi 544 pacienţi, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg Trudexa subcutanat au fost administrate fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis nici un alt medicament antireumatic modificator de boală. În Studiul III au fost evaluaţi 619 pacienţi cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care administrarea săptămânală de metotrexat în doze de 12,5-25 mg (10 mg dacă 76

77 manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 12,5-25 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s-au administrat injecţii cu placebo, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al doilea grup s-a administrat Trudexa în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al treilea grup s-a administrat Trudexa în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. Ulterior, pacienţii au fost înrolaţi într-o fază de extensie deschisă, în care s-a administrat Trudexa în doză de 40 mg din două în două săptămâni. Studiul IV a evaluat în primul rând siguranţa medicamentului la 636 pacienţi cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admişi în studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină şi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu Trudexa în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni. În Studiul V au fost evaluaţi 799 pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce priveşte reducerea semnelor şi simptomelor precum şi rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării Trudexa 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitent cu metotrexat, Trudexa 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie şi metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. Obiectivul principal final al studiilor I, II şi III şi obiectivul secundar final al studiului IV, a fost procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR 20 (ameliorare clinică cu 20% în funcţie de criteriile Colegiului American de Reumatologie) în săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 în săptămâna 52. Studiile III şi V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni şi anume întârzierea progresiei bolii (evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul III a mai avut ca obiectiv primar final şi modificarea calităţii vieţii. Răspunsul ACR Procentul de pacienţi trataţi cu Trudexa care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent în studiile I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în tabelul 3. Tabelul 3: Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo controlate (Procentul de pacienţi) Răspunsul Studiul I a * Studiul II a * Studiul III a * Placebo/ Trudexa b / MTX c Placebo Trudexa b Placebo/ Trudexa b / MTX c n = 60 n = 63 n = 110 n = 113 MTX c n = 200 MTX c n = 207 ACR 20 6 luni 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 luni NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 luni 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 luni NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 luni 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 luni NA NA NA NA 4,5% 23,2% 77

78 a Studiul I la 24 săptămâni, studiul II la 26 săptămâni, şi studiul III la 24 şi 52 săptămâni b 40 mg Trudexa administrate din două în două săptămâni c MTX = metotrexat *p < 0,01, Trudexa faţă de placebo În studiile I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulaţii dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În studiul III, aceste ameliorări s-au menţinut pe o durată de 52 săptămâni. În plus, ratele de răspuns ACR au fost menţinute la majoritatea pacienţilor monitorizaţi în faza de extensie, deschisă a studiului, până la săptămâna 104. În studiul IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu Trudexa şi tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratamentul standard (p < 0,001). În studiile I-IV, pacienţii trataţi cu Trudexa atinseseră deja atît răspuns ACR 20, cât şi ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la iniţierea tratamentului. În studiul V, la săptămâna 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu Trudexa şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie şi Trudexa în monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute până la săptămâna 104 (vezi tabelul 4). Tabelul 4: Răspunsul ACR în cadrul studiului V (Procentul de pacienţi) valuare valuare Răspuns MTX Trudexa Trudexa/ MTX valuare n = 257 n = 274 n = 268 p- a p- b p- c ACR 20 Săptămâna 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043 Săptămâna ,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50 Săptămâna 52 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317 Săptămâna ,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70 Săptămâna 52 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656 Săptămâna ,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864 a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia Trudexa/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Trudexa monoterapie şi combinaţia Trudexa/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Trudexa monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney În săptămâna 52, 42,9% din pacienţii care au primit un tratament concomitent cu Trudexa şi metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 < 2,6) comparativ cu 20,6% din pacienţi care au primit metotrexat în monoterapie şi 23,4% din pacienţii care au primit Trudexa în monoterapie. Tratamentul concomitent cu Trudexa şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic în ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p < 0,001) sau Trudexa în monoterapie (p < 0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447). Răspunsul radiografic 78

79 În studiul III, în care pacienţii trataţi cu Trudexa au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a scorului Sharp total modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni pacienţii care au primit Trudexa concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă decât pacienţii care au primit doar metotrexat. Datele din faza de extensie deschisă, arată că reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menţinută pe durata a 104 săptămâni (vezi tabelul 5). Tabelul 5: Modificări radiografice medii timp de 12 luni în cadrul Studiului III Placebo/ TRUDEXA/MTX Placebo/MTX- Valoarea p MTX a 40 mg din două în două săptămâni TRUDEXA/MTX (Interval b de siguranţă 95%) Scor Sharp total 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) < 0,001 c Scor de uzură 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) < 0,001 Scor JSN d 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002 a metotrexat b intervale de siguranţă de 95% pentru diferenţele de modificare a scorurilor între metotrexat şi Trudexa. c Pe baza analizei scorurilor d Îngustarea spaţiului articular În studiul V, distrucţia structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca schimbare în scorul total Sharp (vezi tabelul 6). Tabelul 6: Modificări medii radiografice în săptămâna 52, în cadrul Studiului V MTX Trudexa Trudexa/ valuare valuare valuare p- c n = 257 (95% interval de siguranţă) n = 274 (95% interval de siguranţă) MTX n = 268 (95% interval de siguranţă) p- a p- b Scor Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 total Scor de 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 eroziune Scor JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia Trudexa/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Trudexa monoterapie şi combinaţia Trudexa/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor Trudexa monoterapie şi metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney După 52 şi respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienţilor la care nu s-a observat progresie (modificare faţă de valoarea iniţială a scorului total Sharp 0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu Trudexa şi metotrexat (63,8% şi respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% şi respectiv 33,5%, p< 0,001) şi grupul tratat cu Trudexa în monoterapie (50,7%, p< 0,002 şi respectiv 44,5%, p< 0,001). Calitatea vieţii şi funcţionalitatea articulară Calitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de disabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire HAQ) în 79

80 toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat la săptămâna 52 în studiul III. Toate dozele/schemele de administrare a Trudexa în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ faţă de situaţia iniţială, în săptămâna 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată în studiul III la săptămâna 52. Rezulatatele SF36 (Short Form Health Survay- Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare a Trudexa din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componentei fizice precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile I, III, IV ), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT). În studiului III, ameliorarea funcţiei motorii şi a calităţii vieţii a fost menţinută până în săptămâna 104 de tratament de tip "deschis". În studiul V îmbunătăţirea indecelui de disabilitate HAQ şi componenta fizică a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare în tratamentul concomitent cu Trudexa şi metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat şi Trudexa în monoterapie, îmbunatăţire care s-a menţinut pe parcursul a 104 săptămâni (p < 0,001). Artrita psoriazică Administrarea Trudexa, 40 mg la două săptămâni, a fost studiată la pacienţi cu artrită psoriazică moderată până la severă în două studii clinice placebo-controlate, studiile VI şi VII. În studiul VI, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi 313 pacienţi adulţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, dintre aceştia aproximativ 50% primeau metotrexat. În studiul VII, cu o durată de 12 săptămâni, au fost incluşi 100 pacienţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul DMARD. Nu sunt date suficiente privind eficacitatea Trudexa la pacienţii cu artrită psoriazică asemănătoare spondilitei ankilopoetice, datorită numărului mic de pacienţi evaluaţi în studii (vezi tabelul 7). Tabelul 7: Răspunsul ACR în cadrul studiilor palcebo controlate privind artrita psoriazică (Procentul de pacienţi) Studiul VI Răspuns Placebo Trudexa Placebo N = 162 N = 151 N = 49 ACR 20 Săptămâna 12 14% 58% 16% Săptămâna 24 15% 57% N/A ACR 50 Săptămâna 12 4% 36% 2% Săptămâna 24 6% 39% N/A ACR 70 Săptămâna 12 1% 20% 0% Săptămâna 24 1% 23% N/A a p < 0,001 pentru toate comparaţiile între Trudexa şi placebo. b p < 0,05 pentru toate comparaţiile între Trudexa şi placebo N/A nu este cazul Studiul VII Trudexa N = 51 39% b N/A 25% a N/A 14% b N/A Răspunsul ACR în studiul VI a fost similar cu şi fără tratament concomitent cu metotrexat. Pacienţii trataţi cu Trudexa au prezentat îmbunătăţire a funcţiei motorii aşa cum s-a evaluat prin HAQ şi Short Form Health Survey (SF 36), de la iniţiere până la săptămâna 24. Spondilita anchilozantă 80

81 În două studii clinice dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi cu Trudexa 40 mg din două în două săptămâni, 393 pacienţi cu spondilită anchilozantă activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost de 6,3 pentru toate grupurile) care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obişnuit. 79 pacienţi (20,1%) au fost trataţi concomitent cu medicamente antireumatice modificatoare de boală şi 37 pacienţi (9,4%) au fost trataţi cu glucocorticoizi. Perioda de studiu orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp în care pacienţii au primit tratament cu Trudexa 40 mg administrat subcutanat din două în două săptămâni pentru încă 28 săptămâni. Subiecţii (n = 215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 în săptămâna 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg săptămânal de la începutul perioadei de studiu deschis şi s-a considerat ulterior în analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament. Într-un studiu mai mare (VIII) în care au fost înrolaţi 315 pacienţi, rezultatele au arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a semnelor şi simptomelor la pacienţi cu spondilită anchilozantă trataţi cu Trudexa comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată în săptămîna 2 şi s-a menţinut timp de 24 săptămâni (Tabel 8). Tabelul 8: Rezultate privind eficacitatea în studiul SA placebo-controlat -Studiul VIII Reducerea semnelor şi simptomelor Răspuns Placebo N = 107 Trudexa N = 208 ASAS a 20 Săptămâna 2 16% 42% *** Săptămâna 12 21% 58% *** Săptămâna 24 19% 51% *** ASAS 50 Săptămâna 2 3% 16% *** Săptămâna 12 10% 38% *** Săptămâna 24 11% 35% *** ASAS 70 Săptămâna 2 0% 7% ** Săptămâna 12 5% 23% *** Săptămâna 24 8% 24% *** BASDAI b 50 Săptămâna 2 4% 20% *** Săptămâna 12 16% 45% *** Săptămâna 24 15% 42% *** ***,** Semnificativ statistic la p < 0,001, < 0,01 pentru toate comparaţiile între Trudexa şi placebo în săptămânile 2,12 şi 24. a Evaluare în spondilita anchilozantă b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante Pacienţii trataţi cu Trudexa au avut SF36 şi indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate (ASQoL) semnificativ îmbunătăţite în săptămâna 12 şi s-a menţinut în săptămâna 24. Evoluţii similare (nu toate semnficative statistic) au fost observate într-un studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat (IX) la 82 pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă activă. Boala Chron Siguranţa şi eficacitate Trudexa au fost evaluate la peste 1400 pacienţi cu boală Chron activă moderată până la severă (Index de Activitate a bolii Chron (IABC) 220 şi 450) în studii placebo controlate dublu orb, randomizate. 478 din pacienţii înrolaţi (32%) au fost definiţi ca având o boală severă (scorul IABC > 300 şi medicamentaţie concomitentă corticosteroidiană şi/sau imunosupresoare) corespunzător populaţiei definite în indicaţii (vezi pct. 4.1). Au fost permise doze fixe concomitente de 81

82 aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulaloare şi 79% din pacienţi au primit în continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente. Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC < 150) a fost evaluată în două studii, CLASSIC I şi GAIN. La unul din patru grupuri de tratament din studiul CLASSIC I, au fost randomizaţi 299 pacienţi fără antagnişti TNF; placebo în săptămâna 0 şi 2, 160 mg Trudexa în săptămâna 0 şi 80mg în săptămâna 2, 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2. În studiul GAIN, 325 pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească ori 160 mg Trudexa în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 sau placebo în săptămâna 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluşi din studiu şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi în continuare. În studiul CHARM a fost evaluată menţinerea remisiei clinice. În studiul CHARM, 854 pacienţi au primit deschis 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC 70) în săptămâna 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic în săptămâna 4. Tratamentul cu corticosteroizi a fost permis după săptămâna 8. Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din studiile CLASSIC I ŞI GAIN sunt prezentate în Tabelul 9. Tabelul 9: Inducerea Remisiei Clinice şi Răspuns (Procentul Pacienţilor) CLASSIC I: Pacienţi care nu au primit infliximab Placebo Trudexa Trudexa N = 74 80/40 mg 160/80 mg GAIN: Pacienţi care au primit anterior infliximab Placebo Trudexa N = /80 mg N = 75 N = 76 N = 159 Săptămâna 4 Remisie clinică 12% 24% 36% * 7% 21% * Răspuns clinic (CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38% ** Toate valorile p sunt comparaţii pereche ale rapoartelor Trudexa versus placebo * p<0,001 ** p<0,01 Rate de remisie asemănătoare s-au observat în săptămâna 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacţii adverse. În studiul CHARM, în săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi în analiza iniţială.din cei cu răspuns clinic în săptămâna 4, 48% au fost expuşi anterior unui alt tratament anti TNF. Menţinerea remisiei şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate în Tabelul 10. Rezulatatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii TNF. Tabelul 10: Menţinerea Remisiei Clinice şi Răspunsul (Procentul Pacienţilor) Placebo 40 mg Trudexa la două săptămâni 40 mg Trudexa săptămânal Săptămâna 26 N = 170 N = 172 N =1 57 Remisie clinică 17% 40% * 47% * 82

83 Răspuns clinic (CR-100) 27% 52% * 52%** Pacienţi cu remisie fără steroizi 3% (2/66) 19%(11/58) ** 15%(11/74) ** timp de > = 90zile a Săptămâna 56 N = 170 N = 172 N = 157 Remisie clinică 12% 36% * 41% * Răspuns clinic (CR-100) 17% 41% * 48%** * Pacienţi cu remisie fără steroizi timp de > = 90zile a 5% (3/66) 29% (17/58) ** 20% (15/74) ** p < 0,001 pentru Trudexa versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor ** p < 0,02 pentru Trudexa versus placebo comparaţii pereche ale rapoartelor a Pentru cei care au primit de la început corticosteroizi Din pacienţii care nu au răspuns în săptămâna 4, 43% dintre pacienţii care au primit în continuare Trudexa, au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30% dintr pacienţii care au primit în continuare placebo. Aceste rezulate arată că unii pacienţi care nu au răspuns până în săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului pe parcursul a 12 săptămâni. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezulatat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct.4.2). Calitatea vieţii În studiile CLASSIC I şi GAIN, îmbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienţii rabdomizaţi cu Trudexa 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată de asemenea, în studiul CHARM, în săptămâna 26 şi 56 la pacienţii din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo. Imunogenicitatea Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezenţa anticorpilor anti-adalimumab şi evenimentele adverse. Pacienţii din studiile I, II şi III au fost testaţi repetat, în perioada cuprinsă între luna 6 şi luna 12, în vederea depistării apariţiei anticorpilor faţă de adalimumab. În studiile pivot, au fost identificaţi anticorpi anti-adalimumab la 58/1053 (5,5%) pacienţi trataţi cu adalimumab, faţă de 2/370 (0,5%) cărora li se administra placebo. În cazul pacienţilor cărora nu li se administrat concomitent metotrexat, incidenţa a fost de 12,4%, faţă de 0,6% atunci când adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului. La pacienţii cu artrită psoriazică, au fost identificaţi anticorpi anti-adalimumab la 38/376 subiecţi (10%) trataţi cu adalimumab. La pacienţii care nu au primit metotrexat concomitent, incidenţa a fost de 13,5% (24/178 subiecţi), comparativ cu 7% (14 din 198 subiecţi) atunci când adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului. La pacienţii cu spondilită anchilozantă au fost identificaţi anticorpii la 17/204 subiecţi (8,3%) trataţi cu adalimumab. La pacienţii care nu au primit metotrexat concomitent, incidenţa a fost de 16/185 (8,6%), comparativ cu 1/19 (5,3%) atunci când adalimumab a fost utilizat ca medicaţie suplimentară metotrexatului. La pacienţii cu boala Chron, anticorpii anti-adalimumab au fost identificaţi la 7/269 subiecţi trataţi cu adalimumab (2,6%). 83

84 Deoarece analiza imunogenicităţii este specifică produsului, comparaţia ratelor apariţiei anticorpilor cu cele pentru celelalte produse nu este relevantă. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbţia şi distribuţia adalimumab a fost lentă, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii în urma admnistrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 şi 10 mg/kg, concentraţiile au fost proporţionale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat între 11 şi 15 ml/oră, volumul de distribuţie (V ss ) a variat între 5 şi 6 litri, iar timpul de înjumătăţire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni. Concentraţiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulţi pacienţi cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96% din concentraţiile plasmatice. După administrarea subcutanată a 40 mg Trudexa la două săptămâni, la pacienţii cu artrită reumatoidă (AR), media concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 µg/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) şi respectiv de 8 până la 9 µg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentraţiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporţional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 şi 80 mg la două săptămâni şi săptămânal. La pacienţii cu boala Chron, se ating concentaţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 µg/ml în timpul perioadei de iniţiere la doza de încărcare Trudexa 80 mg în săptămâna 0 urmată de Trudexa 40 mg în săptămâna 2. La doza de încărcare Trudexa 160 mg în săptămâna 0 urmată de Trudexa 80 mg în săptămâna 2, se ating concentaţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12µg/ml în timpul perioadei de iniţiere. S-a observat la pacienţii cu boală Chron care au primit o doză de întreţinere Trudexa 40 mg la două săptămâni, o medie a concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 µg/ml. Analizele farmacocinetice populaţionale cu date de la peste 1300 pacienţi au dezvăluit o tendinţă către un clearance aparent mai mare al adalimumab odată cu creşterea greutăţii corporale. După ajustarea dozei în funcţie de diferenţele de greutate, sex şi vârstă au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentraţiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacienţii cu AAA măsurabili. Trudexa nu a fost studiată la copii sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele ne-clinice din studii de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate şi de genotoxicitate, nu indică un risc special la om. Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluţiei perinatale a fost efectuat la maimuţe cynomologous cu doze de 0, 30 şi 100 mg/kg (9-17 maimuţe/grup) şi nu a evidenţiat leziuni ale feţilor datorate administrării adalimumab. Studiile de carcinogenicitate şi evaluarea standard a fertilităţii şi a toxicităţii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucişată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor şi din cauza prezenţei unor anticorpi neutralizanţi la rozătoare. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Manitol Acid citric monohidrat Citrat de sodiu 84

85 Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat Clorură de sodiu Polisorbat 80 Hidroxid de sodiu Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi În absenţa studiilor de compatibilitate, acest produs medicamentos nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 18 luni 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2 C 8 C). A se păstra flaconul în ambalajul original. A nu se congela. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în pen pre-umplut de unică folosinţă. Cutii cu: Un blister cu 1 pen pre-umplut şi 1 tampon cu alcool. Un blister cu 2 unităţi pen pre-umplute şi 1 tampon cu alcool. Un blister cu 4 unităţi pen pre-umplute şi 1 tampon cu alcool. Un blister cu 6 unităţi pen pre-umplute şi 1 tampon cu alcool. Este posibil să nu fie comercilizate toate dimensiunile de ambalaj. 6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/257/007 EU/1/03/257/008 EU/1/03/257/009 EU/1/03/257/ DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 1 septembrie

86 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} 86

87 ANEXA II A. PRODUCĂTORUL(II) SUBSTANŢEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 87

88 A. PRODUCĂTORUL(II) SUBSTANŢEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL(II) AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa producătorului substanţei biologic active Abbott Bioresearch Center 100 Research Drive Worcester MA SUA şi Abbott Biotechnology Ltd. Road No. 2, Km Barceloneta Puerto Rico Numele şi adresa producătorului responsabil pentru eliberarea seriei Abbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D Wiesbaden Germania B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, 4.2). CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI Nu este cazul. ALTE CONDIŢII Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă se obligă să efectueze studii şi activităţi suplimentare de farmacovigilenţă descrise în planul de farmacovigilenţă. Un plan actualizat privind controlul riscului trebuie să fie furnizat conform ghidului CHMP privind sistemul controlului riscului pentru medicamentele de uz uman. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie: 1. să depună rapoartele periodice actualizate privind siguranţa la interval de 6 luni. 88

89 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 89

90 A. ETICHETAREA 90

91 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă Adalimumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un flacon de 0,8 ml conţine 40 mg adalimumab 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: manitol, acid citric monohidrat, citrat de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, clorură de sodiu, polisorbat 80, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Pentru informaţii suplimentare consultaţi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 1 flacon care conţine 40 mg adalimumab 1 seringă sterilă cu ac fixat 2 tampoane cu alcool 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Injectabil subcutanat A se citi prospectul înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. Păstraţi flaconul în ambalajul original. A nu se congela. 91

92 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/257/ SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Trudexa 40 mg 92

93 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ TEXT SUPORT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă Adalimumab A se păstra la frigider. 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Ltd. 3. DATA DE EXPIRARE EXP {LL/AAAA} 4. SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 5. ALTE INFORMAŢII 93

94 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE MICI ETICHETĂ FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă Injectabil subcutanat 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP {LL/AAAA} 4. SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 40 mg/0,8 ml 6. ALTE INFORMAŢII 94

95 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută Adalimumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE O seringă pre-umplută de 0,8 ml conţine 40 mg adalimumab 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: manitol, acid citric monohidrat, citrat de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, clorură de sodiu, polisorbat 80, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Pentru informaţii suplimentare consultaţi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 1 seringă pre-umplută care conţine 40 mg adalimumab 1 tampon cu alcool 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Injectabil subcutanat A se citi prospectul înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. Păstraţi seringa în ambalajul original. A nu se congela. 95

96 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/257/ SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Trudexa 40 mg 96

97 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută Adalimumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE O seringă pre-umplută de 0,8 ml conţine 40 mg adalimumab 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: manitol, acid citric monohidrat, citrat de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, clorură de sodiu, polisorbat 80, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Pentru informaţii suplimentare consultaţi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 2 seringi pre-umplute care conţin 40 mg adalimumab fiecare 2 tampoane cu alcool 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Injectabil subcutanat A se citi prospectul înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. Păstraţi seringa în ambalajul extern. A nu se congela. 97

98 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/257/ SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Trudexa 40 mg 98

99 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută Adalimumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE O seringă pre-umplută de 0,8 ml conţine 40 mg adalimumab 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: manitol, acid citric monohidrat, citrat de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, clorură de sodiu, polisorbat 80, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Pentru informaţii suplimentare consultaţi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 4 seringi pre-umplute care conţin 40 mg adalimumab fiecare 4 tampoane cu alcool 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Injectabil subcutanat A se citi prospectul înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. Păstraţi seringa în ambalajul extern. A nu se congela. 99

100 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/257/ SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Trudexa 40 mg 100

101 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută Adalimumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE O seringă pre-umplută de 0,8 ml conţine 40 mg adalimumab 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: manitol, acid citric monohidrat, citrat de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, clorură de sodiu, polisorbat 80, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Pentru informaţii suplimentare consultaţi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 6 seringi pre-umplute care conţin 40 mg adalimumab fiecare 6 tampoane cu alcool 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Injectabil subcutanat A se citi prospectul înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. Păstraţi seringa în ambalajul extern. A nu se congela. 101

102 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/256/ SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Trudexa 40 mg 102

103 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ TEXT SUPORT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută Adalimumab A se păstra la frigider 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Ltd. 3. DATA DE EXPIRARE EXP {LL/AAAA} 4. SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 5. ALTE INFORMAŢII 103

104 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE MICI ETICHETĂ SERINGĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă Injectabil subcutanat 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP {LL/AAAA} 4. SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 40 mg/0,8 ml 6. ALTE INFORMAŢII 104

105 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR SAU, ÎN CAZUL ÎN CARE NU EXISTĂ AMBALAJ SECUNDAR; PE AMBALAJUL PRIMAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută cu apărătoare pentru ac Adalimumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE O seringă pre-umplută cu apărătoare pentru ac, de 0,8 ml, conţine 40 mg adalimumab 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: manitol, acid citric monohidrat, citrat de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, clorură de sodiu, polisorbat 80, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Pentru informaţii suplimentare consultaţi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 1 seringă pre-umplută care conţine 40 mg adalimumab 1 tampoane cu alcool 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Injectabil subcutanat A se citi prospectul înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. Păstraţi seringa în cutie. A nu se congela. 105

106 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/257/ SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Trudexa 40 mg 106

107 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ TEXT SUPORT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută cu apărătoare pentru ac Adalimumab A se păstra la frigider 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Ltd. 3. DATA DE EXPIRARE EXP {LL/AAAA} 4. SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 5. ALTE INFORMAŢII 107

108 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE MICI ETICHETĂ SERINGĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă Injectabil subcutanat 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP {LL/AAAA} 4. SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 40 mg/0,8 ml 6. ALTE INFORMAŢII 108

109 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în pen pre-umplut Adalimumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un pen pre-umplut de 0,8 ml conţine 40 mg adalimumab 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: manitol, acid citric monohidrat, citrat de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, clorură de sodiu, polisorbat 80, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Pentru informaţii suplimentare consultaţi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 1 pen pre-umplut care conţin 40 mg adalimumab 1 tampon cu alcool 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Injectabil subcutanat A se citi prospectul înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. Păstraţi seringa în ambalajul extern. A nu se congela. 109

110 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/257/ SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Trudexa 40 mg 110

111 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în pen pre-umplut Adalimumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un pen pre-umplut de 0,8 ml conţine 40 mg adalimumab 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: manitol, acid citric monohidrat, citrat de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, clorură de sodiu, polisorbat 80, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Pentru informaţii suplimentare consultaţi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 2 unităţi pen pre-umplute care conţin 40 mg adalimumab fiecare 2 tampoane cu alcool 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Injectabil subcutanat A se citi prospectul înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. Păstraţi seringa în ambalajul extern. A nu se congela. 111

112 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/257/ SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Trudexa 40 mg 112

113 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în pen pre-umplut Adalimumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un pen pre-umplut de 0,8 ml conţine 40 mg adalimumab 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: manitol, acid citric monohidrat, citrat de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, clorură de sodiu, polisorbat 80, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Pentru informaţii suplimentare consultaţi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 4 unităţi pen pre-umplute care conţin 40 mg adalimumab fiecare 4 tampoane cu alcool 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Injectabil subcutanat A se citi prospectul înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. Păstraţi seringa în ambalajul extern. A nu se congela. 113

114 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/257/ SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Trudexa 40 mg 114

115 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în pen pre-umplut Adalimumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Un pen pre-umplut de 0,8 ml conţine 40 mg adalimumab 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Excipienţi: manitol, acid citric monohidrat, citrat de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, clorură de sodiu, polisorbat 80, hidroxid de sodiu, apă pentru preparate injectabile. Pentru informaţii suplimentare consultaţi prospectul. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL 6 unităţi pen pre-umplute care conţin 40 mg adalimumab fiecare 6 tampoane cu alcool 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Injectabil subcutanat A se citi prospectul înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP: {LL/AAAA} 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. Păstraţi seringa în ambalajul extern. A nu se congela. 115

116 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/1/03/257/ SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Trudexa 40 mg 116

117 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ TEXT SUPORT 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în pen pre-umplut Adalimumab A se păstra la frigider 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Abbott Laboratories Ltd. 3. DATA DE EXPIRARE EXP {LL/AAAA} 4. SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 5. ALTE INFORMAŢII 117

118 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE MICI ETICHETĂ PEN 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Trudexa 40 mg soluţie injectabilă Injectabil subcutanat 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP {LL/AAAA} 4. SERIA DE FABRICAŢIE LOT: 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 40 mg/0,8 ml 6. ALTE INFORMAŢII 118

119 TEXTUL ETICHETEI DE ATENŢIONARE (inclus în pachet) Trudexa Notaţi în calendarul dumneavoastră cu ajutorul etichetelor furnizate pentru a vă reaminti data dozei următoarei. 119

120 TEXTUL DE PE CARDUL DE ALERTARE AL PACIENTULUI (neinclus în pachet sau în prospectul din interiorul ambalajului) Trudexa Card de Alertare a Pacientului Acest card de alertare conţine informaţii importante privind siguranţa medicamentului, de care trebuie să luaţi cunoştiinţă înainte de a vi se administra Trudexa şi pe parcursul tratamentului cu Trudexa. Arătaţi acest card fiecărui medic implicat în tratamentul dumneavoastră. Infecţii Trudexa creşte riscul de producere a infecţiilor. Infecţiile pot progresa mai rapid şi pot avea forme mai grave. Printre acestea se numără şi tuberculoza. Înainte de tratamentul cu Trudexa: Nu trebuie să fiţi tratat cu Trudexa dacă aveţi o infecţie severă. Trebuie să fiţi examinaţi pentru depistarea tuberculozei. Este foarte important să-i comunicaţi medicului dumneavoastră dacă aţi avut vreodată tuberculoză sau dacă aţi fost în contact direct cu cineva care a avut tuberculoză. Vă rugăm să înregistraţi datele ultimului control medical pentru depistarea tuberculozei: Testul la tuberculină: Radiografie toracică: Pe parcursul tratamentului cu Trudexa: Dacă manifestaţi simptome care sugerează infecţii, cum ar fi febră, tuse persistentă, scădere în greutate sau apatie, adresaţi-vă imediat unui medic. Insuficienţă cardiacă Înainte de tratamentul cu Trudexa: Trudexa nu trebuie utilizată dacă aveţi insuficienţă cardiacă moderată sau severă Pe parcursul tratamentului cu Trudexa: Dacă manifestaţi simptome de insuficienţă cardiacă (dispnee sau umflarea picioarelor) adresaţi-vă imediat unui medic. Datele tratamentului cu Trudexa: Prima injecţie: Următoarele injecţii: Pentru informaţii suplimentare, citiţi prospectul din interiorul ambalajului de Trudexa. Vă rugăm să vă asiguraţi că aveţi la dumneavoastră şi o listă cu toate celelalte medicamente pe care le utilizaţi, la fiecare vizită la un medic. Nume pacient: Nume medic: Telefon medic: Purtaţi asupra dumneavoastră acest card pe toată durata tratamentului cu Trudexa şi timp de 5 luni după ultima doză de Trudexa, deoarece pot apărea reacţii adverse după o perioadă îndelungată de la ultima doză de Trudexa utilizată de dumneavoastră. 120

121 B. PROSPECTUL 121

122 PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în flacon Adalimumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Medicul dumneavoastră vă va da de asemenea un Card de Alertare al Pacientului care conţine informaţii importante privind siguranţa de care aveţi nevoie să fiţi atenţionaţi înainte de a utiliza Trudexa şi în timpul tratamentului cu Trudexa. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Trudexa şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să utilizaţi Trudexa 3. Cum să utilizaţi Trudexa 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Trudexa 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE TRUDEXA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ Trudexa este destinată tratamentului poliartritei reumatoide, artritei psoriazice şi spondilitei anchilozante.este un medicament care diminuează procesul de inflamaţie articulară caracteristic acestor boli. Substanţa activă, adalimumab, este un anticorp monoclonal uman produs pe celule de cultură. Anticorpii monoclonali sunt proteine care recunosc şi se leagă de alte proteine specifice. Adalimumab se leagă de o proteină specifică (factorul de necroză tumorală sau TNFα), prezentă în concentraţie mare în cazul bolilor inflamatorii cum sunt poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică şi spondilita anchilozantă. Poliartrita reumatoidă Poliartrita reumatoidă este o boală inflamatorie a articulaţiilor. Dacă suferiţi de poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, este posibil să vi se administreze întâi alte medicamente care modifică evoluţia bolii,cum este metotrexatul. Dacă nu răspundeţi suficient de bine la aceste medicamente, vi se va administra Trudexa în vederea tratării poliartritei dumneavoastră reumatoide. Trudexa poate fi de asemenea folosită pentru a trata poliartrita reumatoidă activă severă şi progresivă fără să se fi administrat anterior tratament cu metotrexat. S-a arătat că tratamentul cu Trudexa încetineşte leziunile cartilajului şi ale osului de la nivelul articulaţiilor afectate de boală şi îmbunătăţeste activitatea fizică. De obicei, Trudexa se admnistrează împreună cu metotrexat. Dacă medicul dumneavoastră stabileşte că metotrexatul nu este adecvat, Trudexa poate fi administrată singură. Artrita psoriazică Artrita psoriazică este o inflamaţie a articulaţiilor asociată psoriazisului. 122

123 Spondilita anchilozantă Spondilita anchilozantă este o afecţiune inflamatorie a coloanei vertebrale. Dacă aveţi spondilită anchilozantă vi se vor administra iniţial alte medicamente. Dacă nu răspundeţi bine la aceste medicamente, vi se va administra Trudexa pentru a reduce semnele şi simptomele acestei boli. Boala Chron Boala Chron este o afecţiune inflamatorie a tractului digestiv. Dacă aveţi boala Chron, vi se vor administra iniţial alte medicamente. Dacă nu răspundeţi bine la aceste medicamente, vi se va administra Trudexa pentru a reduce semnele şi simptomele acestei boli. 2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI TRUDEXA Nu utilizaţi Trudexa: Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la adalimumab sau la oricare dintre componentele produsului Trudexa. Dacă aveţi o infecţie severă, inclusiv tuberculoză activă (vezi Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Trudexa ). Este important să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome ale unei infecţii, de exemplu febră, plăgi, senzaţia de oboseală, probleme dentare. Dacă aveţi insuficienţă cardiacă moderată sau severă. Este important să-i comunicaţi medicului dacă aţi suferit sau suferiţi de o afecţiune cardiacă gravă (vezi Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Trudexa ). Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Trudexa: Dacă prezentaţi reacţii alergice precum presiune toracică, respiraţie şuierătoare, ameţeli, edeme sau erupţii cutanate întrerupeţi injecţiile cu Trudexa şi adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Capacul acului conţine cauciuc natural (latex). Acesta poate cauza reacţii alergice severe pacienţilor sensibili la latex. Pacienţii care au o sensibilitate cunoscută la latex trebuie sfătuiţi să evite atingerea învelişului interior. Dacă aveţi o infecţie, inclusiv o infecţie de lungă durată sau una localizată (de exemplu, o ulceraţie a membrului inferior) spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a începe să luaţi Trudexa. Dacă nu sunteţi sigur, vă rugăm să-l contactaţi pe medicul dumneavoastră. Puteţi face mai uşor infecţii în timpul tratamentului cu Trudexa, inclusiv infecţii severe, tuberculoză, infecţii oportuniste şi sepsis care, în rare cazuri, vă pot pune viaţa în pericol. Este important să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome precum febră, plăgi, senzaţie de oboseală, probleme dentare. Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii trataţi cu Trudexa, medicul dumneavoastră vă va examina, în ceea ce priveşte semnele şi simptomele de tuberculoză înainte de iniţierea tratamentului cu Trudexa. Această examinare va include un istoric medical amănunţit, o radiografie toracică şi un test la tuberculină. Efectuarea acestor teste trebuie înregistrată pe Cardul dumneavoastră de alertare. Este foarte important să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi avut vreodată tuberculoză sau dacă aţi fost în contact direct cu cineva care a avut tuberculoză. Dacă pe parcursul tratamentului sau după încheierea acestuia, apar simptome de tuberculoză (tuse persistentă, pierdere în greutate, apatie, febră uşoară), sau orice alte infecţii, comunicaţi acest lucru imediat medicului dumneavoastră. 123

124 Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi antecedente de infecţii recidivante sau alte afecţiuni care cresc riscul de infecţii. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi purtător al virului hepatitei B (VHB), dacă aveţi hepatită B activă sau credeţi că aveţi un risc crescut să dobândiţi VHB. Trudexa poate cauza reactivarea VHB la pacienţii purtători ai acestui virus. Rar, în unele cazuri, în special dacă luaţi alte medicamente care scad sistemul imun, reactivarea VHB poate ameninţa viaţa. Dacă sunteţi programat să efectuaţi intervenţii chirurgicale sau dentare informaţi medicul dumneavoastră că sunteţi sub tratament cu Trudexa. Dacă aveţi scleroză multiplă, medicul dumneavoastră va decide dacă trebuie să primiţi Trudexa. Unele vaccinuri nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Trudexa. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra orice vaccin. Dacă aveţi insuficienţă cardiacă uşoară şi sunteţi tratat cu Trudexa, evoluţia insuficienţei cardiace trebuie monitorizată îndeaproape de către medicul dumneavoastră. Este important să-i comunicaţi medicului dacă aţi suferit sau suferiţi de o afecţiune cardiacă gravă. Dacă prezentaţi simptome noi sau agravante de insuficienţă cardiacă (de ex. dificultăţi în respiraţie sau umflarea picioarelor), adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. La unii pacienţi, organismul poate să nu mai producă suficiente celulelor sanguine care ajută organismul dumneavoastră în lupta contra infecţiilor sau vă ajută în oprirea sângerărilor. Dacă apar febră persistentă, vânătăi sau sângeraţi foarte uşor sau sunteţi foarte palid, anunţaţi medicul imediat. Medicul dumneavoastră poate decide întreruperea tratamentului. Există rare cazuri de anumite forme de cancer la pacienţii trataţi cu Trudexa sau cu alţi blocanţi ai TNF. Persoanele cu poliartrită reumatoidă mai severă care, au avut afecţiunea timp îndelungat, au un risc mai mare decât media în dezvoltarea unei forme de cancer care afectează sistemul limfatic, numită limfom. Dacă luaţi Trudexa riscul poate creşte. În plus, au fost observate cazuri foarte rare de cancer cutanat de tip ne-melanom la pacienţii care utilizează Trudexa. Au fost raportate cazuri de cancer, altele decât limfom, la pacienţii cu un anumit tip de afecţiune pulmonară numită Boală Pulmonară Obstructivă Cronică (BPOC) trataţi cu un alt blocant de TNF. Dacă aveţi BPOC, sau sunteţi un mare fumător, trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă tratamentul cu blocanţi de TNF este adecvat pentru dumneavoastră. Utilizarea altor medicamente Trudexa se poate utiliza împreună cu metotrexat sau cu alte medicamente anti-reumatice modificatoare de boală (sulfasalazină, hidroxiclorochină, leflunomidă şi preparate injectabile pe bază de aur) steroizi sau medicamente pentru durere inclusiv medicamentele anti inflamatorii nesteroidiene. Vă rugăm spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente inclusiv cele obţinute fără prescripţie medicală. Nu trebuie să luaţi Trudexa împreună cu medicamente care conţin substanţa activă, anakinra. Dacă aveţi întrebări, vă rugăm consultaţi medicul dumneavoastră. Utilizarea Trudexa cu alimente şi băuturi Deoarece Trudexa se administrează subcutanat, alimentele şi băuturile nu influenţează Trudexa. Sarcina şi alăptarea 124

125 Efectele Trudexa la femeile gravide nu sunt cunoscute şi, de aceea, utilizarea Trudexa la femeile gravide nu este recomandată. Se recomandă să evitaţi să rămâneţi gravidă şi trebuie să folosiţi măsuri de contracepţie corespunzătoare în perioada în care luaţi Trudexa şi pe o perioadă de minim 5 luni după ultimul tratament cu Trudexa. Nu se cunoaşte dacă adalimumab trece sau nu în laptele matern. Dacă alăptaţi, se recomandă să întrerupeţi alăptarea în timpul tratamentului cu Trudexa şi pe o perioadă de minim 5 luni după ultimul tratament cu Trudexa. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Trudexa nu vă afectează abilitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Informaţii importante privind unele componente ale Trudexa Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, în principal fără sodiu. 3. CUM SĂ UTILIZAŢI TRUDEXA Luaţi întotdeauna Trudexa exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, trebuie să intrebaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul. Trudexa se injectează sub piele (utilizare subcutanată). Doza obişnuită pentru adulţi cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică şi spondilită anchilozantă este de 40 mg adalimumab, administrată din două în două săptămâni, sub forma unei doze unice. Doza obişnuită pentru boala Chron este de 80 mg în săptămâna 0 şi urmată apoi de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid, medicul dumneavoastră vă poate prescrie o doză de 160 mg în săptămâna 0 (sub formă de 4 injecţii într-o zi sau 2 injecţii pe zi, două zile consecutiv), 80 mg (2 injecţii) în săptămâna 2 şi apoi 40 mg (1 injecţie) la două săptămâni. În funcţie de răspunsul dumneavoastră la tratament, medicul dumneavoastă poate creşte doza la 40 mg săptămânal. Trebuie să continuaţi injecţiile cu Trudexa cât timp vă recomandă medicul dumneavoastră. Pentru poliartrita reumatoidă, tratamentul cu metotrexat este continuat în perioada în care utilizaţi Trudexa. Dacă medicul dumneavoastră stabileşte că metotrexatul nu este adecvat, Trudexa poate fi utilizată şi singură. Dacă aveţi poliartrită reumatoidă şi nu vi se administrează metotrexat concomitent cu Trudexa, medicul dumneavoastră poate decide să vă administreze 40 mg de adalimumab săptămânal. Instrucţiuni de pregătire şi administrare a unei injecţii cu Trudexa: Următoarele instrucţiuni vă explică modul în care trebuie injectată Trudexa. Vă rugăm să citiţi cu atenţie instrucţiunile şi să le urmaţi pas cu pas. Medicul dumneavoastră sau asistentul/asistenta vă va învăţa tehnica auto-administrării. Nu încercaţi să vă autoadmnistraţi injecţia până când nu sunteţi sigur că înţelegeţi cum trebuie pregătită şi realizată injecţia. După o pregătire corespunzătoare, injecţia poate fi autoadministrată sau administrată de o altă persoană, de exemplu un membru al familiei sau un prieten. Această injecţie nu trebuie amestecată în aceeaşi seringă sau fiolă cu nici un alt medicament. 1) Pregătirea Spălaţi-vă bine pe mâini. Pregătiţi următoarele articole pe o suprafaţă curată. 125

126 o Un flacon Trudexa pentru injecţie o O seringă cu ac fixat o Două tampoane cu alcool Uitaţi-vă la data de expirare de pe flacon. Nu utilizaţi produsul după luna şi anul indicate. 2) Alegerea şi pregătirea locului pentru injecţie Alegeţi un loc pe coapsă sau pe abdomen. Fiecare nouă injecţie trebuie efectuată la cel puţin 3 cm distanţă de locul ultimei injecţii. o Nu injectaţi într-o zonă în care pielea este înroşită, prezintă echimoză, sau este tare. Aceste lucruri pot fi semne de infecţie o Ştergeţi locul pentru injecţie cu tamponul cu alcool furnizat în pachet, efectuând mişcare circulară. o Nu atingeţi din nou zona respectivă înainte de injectare. 3) Injectarea Trudexa Pregătirea dozei de Trudexa pentru injectare NU agitaţi flaconul. Îndepărtaţi capacul din plastic al flaconului de Trudexa. NU îndepărtaţi capacul gri sau inelul din aluminiu din jurul părţii superioare a flaconului. Folosiţi un tampon cu alcool nou pentru a curăţa capacul gri al flaconului. După curăţire, nu atingeţi capacul cu mâinile. Îndepărtaţi capacul acului de seringă, având grijă să nu atingeţi acul sau să nu-l lăsaţi să atingă nici o suprafaţă. 126

127 Asiguraţi-vă că pistonul este introdus complet în seringă. Ţineţi flaconul drept pe o suprafaţă plană, cum este masa, introduce-ţi acul exact prin cercul din mijlocul capacului gri. Dacă acul este aliniat corect, trebuie să simţiţi o uşoară rezistenţă şi apoi un pocnet când acul trece prin centrul capacului. Uitaţi-vă la extremitatea acului în interiorul ferestrei dopului. Dacă acul nu este aliniat corect cu centrul dopului, veţi simţi o rezistenţă constantă când acesta trece prin dop şi nu va fi un pocnet. Acul va putea intra apoi sub un unghi şi se va îndoi, rupe sau va împiedica scoaterea corespunzătoare a conţinutului flaconului.dacă acest lucru se întâmplă, nu folosiţi flaconul sau seringa. Cu acul încă în flacon, răsturnaţi flaconul cu partea inferioară în sus, la nivelul ochilor dumneavoastră. Verificaţi ca acul să fie sub nivelul soluţiei. Retrageţi încet pistonul pentru ca soluţia să fie aspirată în seringă. Cu acul încă introdus în flacon, verificaţi dacă există bule de aer în seringă. Tapotaţi uşor seringa pentru a face ca bulele de aer să se ridice în partea superioară a seringii, lângă ac. Apăsaţi uşor pistonul pentru a împinge bulele de aer din seringă în flacon. Dacă din greşală aţi introdus o parte din soluţie înapoi în flacon atunci când faceţi această manevră, trageţi uşor înapoi pistonul pentru a introduce întregul conţinut al flaconului înapoi în seringă. Trageţi complet acul din flacon. Din nou, NU atingeţi acul sau nu lăsaţi să atingă nici o suprafaţă. Injectarea Trudexa Cu o mână, prindeţi uşor zonele de piele curăţate şi ţineţi ferm. Cu cealaltă mână ţineţi seringa în unghi de 45 de grade faţă de piele, cu partea cu orificiul în sus. Cu o mişcare rapidă şi scurtă, împingeţi acul complet în piele. Eliberaţi pielea ţinută cu cealaltă mână. Apăsaţi pe piston pentru a injecta soluţia golirea seringii poate lua între 2 şi 5 secunde. Atunci când seringa este goală, scoateţi acul din piele, având grijă să-l menţineţi în acelaşi unghi sub care l-aţi introdus. Cu ajutorul degetului mare sau a unei bucăţi de tifon, aplicaţi presiune pe locul injecţiei timp de 10 secunde. Se poate produce o uşoară sângerare. Nu masaţi locul injecţiei. Folosiţi un plasture dacă doriţi. 4) Aruncarea materialelor Seringa de Trudexa nu trebuie NICIODATĂ refolosită. Nu reacoperiţi NICIODATĂ acul. După ce aţi injectat Trudexa, aruncaţi imediat seringa folosită într-un container special, după cum v-a arătat medicul dumneavoastră, asistentul sau farmacistul. Nu lăsaţi acest container la îndemâna şi vederea copiilor. Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Trudexa 127

128 Dacă vă administraţi accidental Trudexa mai des decât v-a indicat medicul dumneavoastră, trebuie să anunţaţi medicul şi să-i spuneţi acestuia/acesteia că aţi utilizat mai mult Trudexa. Purtaţi mereu la dumneavoastră ambalajul exterior de carton, chiar dacă este gol. Dacă uitaţi să utilizaţi Trudexa Dacă uitaţi să vă faceţi o injecţie, trebuie să vă admnistraţi următoarea doză de Trudexa imediat ce vă aduceţi aminte. Apoi administraţi-vă următoarea doză în ziua programată iniţial, ca şi cum nu aţi fi uitat să vă administraţi o doză. Dacă aveţi alte întrebări suplimentare privind utilizarea acestui medicament, întrebaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE Ca toate medicamentele, Trudexa poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare sau moderate. Totuşi, unele pot fi grave şi pot necesită tratament. Reacţiile adverse pot apărea până la cel puţin 5 luni după ultima administrare. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre următoarele manifestări: Erupţie cutanată gravă, urticarie sau alte semne de reacţie alergică. Umflarea feţei, a mâinilor, a picioarelor. Dificultăţi la respiraţie, la înghiţire. Dificultate în respiraţie la efort sau în poziţie orizontală sau umflarea picioarelor. Semne şi simptome care sugerează tulburări sanguine cum sunt febră persistentă, vînătăi, sângerări. Adresaţi-vă cât mai repede medicului dumneavoastră dacă observaţi oricare dintre următoarele manifestări: Semne de infecţie cum sunt febră, stare generală de rău, plăgi, probleme dentare, senzaţie de arsură la urinare Senzaţie de slăbiciune sau de oboseală Tuse Zgomote în urechi Amorţeală Vedere dublă Slăbiciune a mâinilor sau a picioarelor Simptomele descrise mai sus pot fi semne ale reacţiilor adverse enumerate mai jos, care au fost observate la administrarea de Trudexa: Foarte frecvente ( 1/10 pacienţi): reacţii la locul admnistrării (inclusiv durere, inflamaţie, roşeaţă sau mâncărimi la locul injecţiei). Frecvente ( 1/100 şi < 1/10 pacienţi): infecţii ale căilor respiratorii inferioare (cum sunt bronşită, pneumonie); infecţii ale căilor respiratorii superioare (inclusiv răceală, rinoree, sinuzită); infecţii ale tractului urinar, herpes, zona zoster;; ameţeli, inclusiv vertij, dureri de cap; edem ocular; tuse, dureri în gât; greaţă, diaree, dureri abdominale, ulceraţii ale gurii; creşterea enzimelor hepatice; rash, prurit, pierderea părului; oboseală 128

129 febră Puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100 pacienţi): infecţii severe (cum sunt septicemia [infecţia sângelui]), infecţia articulaţiei, infecţii micotice; negi tegumentari; anemie, număr scăzut de leucocite; reacţii alergice; creşterea valorilor lipidelor plasmatice, tulburări ale apetitului; anxietate, depresie, somnolenţă şi insomnie; tulburări ale sistemului nervos (cum sunt scleroza multiplă şi edemul nervului optic), tulburări ale gustului; tulburări vizuale; disconfort vizual senzaţie de bătăi cardiace cu ritm crescut,hipertensiune arterială; astm, respiraţii scurte; tulburări abdominale (cum sunt vărsături, indigestie, constipaţie), sângerări rectale; afecţiuni cutanate (cum sunt psoriazis, eczeme sau infecţii); prurit, întârzierea vindecării rănilor; slăbiciune musculară; tulburări urinare (cum sunt hematurie, creşterea frecvenţei micţiunilor); accentuarea sângerărilor menstruale; sindrom gripaldureri ale pieptului, umflarea picioarelor. Rare (< 1/1000) glaucom; cancer de piele; tulburări ale tiroidei; proteinurie. Alte reacţii adverse care au fost observate în timpul tratamentului cu Trudexa: tuberculoză şi alte infecţii oportuniste (infecţii care apar atunci când este mai mică rezistenţa organismului la boală); boli pulmonare. Dacă vreunul dintre efectele adverse devine grav sau dacă manifestaţi orice efect advers şi nu este menţionat în acest prospect, vă rugăm spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ TRUDEXA A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. A nu se utiliza flaconul de Trudexa după data de expirare înscrisă pe etichetă/blister/cutie după EXP:. Data expirării se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 C 8 C). A se păstra flaconul în ambalajul original. A nu se congela. 6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în flacon este disponibil sub forma unei soluţii sterile de 40 mg adalimumab dizolvată în 0,8 ml soluţie. Ce conţine Trudexa Substanţa activă este adalimumab. 129

130 Celelalte componente sunt manitol, acid citric monohidrat, citrat de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat, hidrogenofosfat de disodiu dihidrat, clorură de sodiu, polisorbat 80, hidroxid de sodiu şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Trudexa şi conţinutul ambalajului Flaconul de Trudexa este un flacon sticlă care conţine o soluţie de adalimumab. Fiecare ambalaj conţine 1 flacon cu o seringă goală sterilă şi 2 tampoane cu alcool. Trudexa este de asemenea disponibilă sub formă de seringă pre-umplută sau de pen pre-umplut. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL Marea Britanie Producătorul Abbott Biotechnology Deutschland GmbH Max-Planck-Ring 2 D Wiesbaden Germania Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă: België/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tél/Tel: България Т.П. Абот Лабораторис С.А. ул. Оборище 45 София 1504 Teл.: Česká republika Abbott Laboratories s. r. o. Hadovka Office Park Evropská 2590/33d CZ Praha 6 Tel: Danmark Abbott Laboratories A/S Smakkedalen 6 DK-2820 Gentofte Tlf: Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél/Tel: Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft. Teve u. 1/a-c. H-1139 Budapest Tel.: Malta V.J.Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta. Tel: Nederland Abbott BV Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu 130

131 D Wiesbaden Tel: + 49 (0) Martin Linges vei 25, N-1367 Snarøya Tlf: Eesti Abbott Laboratories Baltics Vienibas 87h LV-1004 Riia Läti Tel: Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε. Λεωφόρος Βουλιαγµένης 512 GR Άλιµος, Αθήνα Τηλ: España Abbott Laboratories, S.A. Avenida de Burgos, 91 E Madrid Tel: France Abbott France 10, rue d Arcueil BP F Rungis Cedex Tél: + 33 (0) Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL Dublin 24, Tel: (0) Ísland Vistor hf. Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: Italia Abbott SpA I Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Θεοτόκη 4Β 1055 Λευκωσία Τηλ.: Österreich Abbott Ges.m.b.H. Perfektastrasse 84A A-1230 Wien Tel: Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. ul. Domaniewska 41 PL Warszawa Tel.: Portugal Abbott Laboratórios, Lda. Estrada de Alfragide, nº 67 Alfrapark, Edifício D, P Amadora Tel: (0) România Abbott Laboratories S.A. Bucharest Business Park Şos. Bucureşti-Ploieşti 1A Corp B, etaj 3, sector Bucureşti Tel: Slovenija Abbott Laboratories d.o.o. Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: (1) Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o. Trnavská cesta 70 SK Bratislava 2 Tel: (0) Suomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1A/Gårdsbrinken 1B FIN Espoo/Esbo Puh/Tel: (0) Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/Gårdsvägen 8 S Solna/S Solna Tel: + 46 (0) Latvija United Kingdom 131

132 Abbott Laboratories Baltics Vienibas 87h LV-1004 Rīga Tel: Lietuva Abbott Laboratories Baltics Vienibas 87h LV-1004 Rīga Latvia Tel: Acest prospect a fost aprobat în {LL/AAAA} Abbott Laboratories Ltd Abbott House Unit 2, Vanwall Road Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE - UK Tel: + 44 (0)

133 PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR Trudexa 40 mg soluţie injectabilă în seringă pre-umplută Adalimumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Medicul dumneavoastră vă va da de asemenea un Card de Alertare al Pacientului care conţine informaţii importante privind siguranţa de care aveţi nevoie să fiţi atenţionaţi înainte de a utiliza Trudexa şi în timpul tratamentului cu Trudexa. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravǎ sau dacă observaţi orice reacţie adversǎ nemenţionatǎ în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Trudexa şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să utilizaţi Trudexa 3. Cum să utilizaţi Trudexa 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Trudexa 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE TRUDEXA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ Trudexa este destinată tratamentului poliartritei reumatoide, artritei psoriazice şi spondilitei anchilozante.este un medicament care diminuează procesul de inflamaţie articulară caracteristic acestor boli. Substanţa activă, adalimumab, este un anticorp monoclonal uman produs pe celule de cultură. Anticorpii monoclonali sunt proteine care recunosc şi se leagă de alte proteine specifice. Adalimumab se leagă de o proteină specifică (factorul de necroză tumorală sau TNFα), prezentă în concentraţie mare în cazul bolilor inflamatorii cum sunt poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică şi spondilita anchilozantă. Poliartrita reumatoidă Poliartrita reumatoidă este o boală inflamatorie a articulaţiilor. Dacă suferiţi de poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, este posibil să vi se administreze întâi alte medicamente care modifică evoluţia bolii,cum este metotrexatul. Dacă nu răspundeţi suficient de bine la aceste medicamente, vi se va administra Trudexa în vederea tratării poliartritei dumneavoastră reumatoide. Trudexa poate fi de asemenea folosită pentru a trata poliartrita reumatoidă activă severă şi progresivă fără să se fi administrat anterior tratament cu metotrexat. S-a arătat că tratamentul cu Trudexa încetineşte leziunile cartilajului şi ale osului de la nivelul articulaţiilor afectate de boală şi îmbunătăţeste activitatea fizică. De obicei, Trudexa se admnistrează împreună cu metotrexat. Dacă medicul dumneavoastră stabileşte că metotrexatul nu este adecvat, Trudexa poate fi administrată singură. Artrita psoriazică Artrita psoriazică este o inflamaţie a articulaţiilor asociată psoriazisului. 133

134 Spondilita anchilozantă Spondilita anchilozantă este o afecţiune inflamatorie a coloanei vertebrale. Dacă aveţi spondilită anchilozantă vi se vor administra iniţial alte medicamente. Dacă nu răspundeţi bine la aceste medicamente, vi se va administra Trudexa pentru a reduce semnele şi simptomele acestei boli. Boala Chron Boala Chron este o afecţiune inflamatorie a tractului digestiv. Dacă aveţi boala Chron, vi se vor administra iniţial alte medicamente. Dacă nu răspundeţi bine la aceste medicamente, vi se va administra Trudexa pentru a reduce semnele şi simptomele acestei boli. 2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI TRUDEXA Nu utilizaţi Trudexa: Dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la adalimumab sau la oricare dintre componentele produsului Trudexa. Dacă aveţi o infecţie severă, inclusiv tuberculoză activă (vezi Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Trudexa ). Este important să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome ale unei infecţii, de exemplu febră, plăgi, senzaţia de oboseală, probleme dentare. Dacă aveţi insuficienţă cardiacă moderată sau severă. Este important să-i comunicaţi medicului dacă aţi suferit sau suferiţi de o afecţiune cardiacă gravă (vezi Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Trudexa ). Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Trudexa: Dacă prezentaţi reacţii alergice precum presiune toracică, respiraţie şuierătoare, ameţeli, edeme sau erupţii cutanate întrerupeţi injecţiile cu Trudexa şi adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. Capacul acului conţine cauciuc natural (latex). Acesta poate cauza reacţii alergice severe pacienţilor sensibili la latex. Pacienţii care au o sensibilitate cunoscută la latex trebuie sfătuiţi să evite atingerea învelişului interior. Dacă aveţi o infecţie, inclusiv o infecţie de lungă durată sau una localizată (de exemplu, o ulceraţie a membrului inferior) spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a începe să luaţi Trudexa. Dacă nu sunteţi sigur, vă rugăm să-l contactaţi pe medicul dumneavoastră. Puteţi face mai uşor infecţii în timpul tratamentului cu Trudexa, inclusiv infecţii severe, tuberculoză, infecţii oportuniste şi sepsis care, în rare cazuri, vă pot pune viaţa în pericol. Este important să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi simptome precum febră, plăgi, senzaţie de oboseală, probleme dentare. Deoarece s-au raportat cazuri de tuberculoză la pacienţii trataţi cu Trudexa, medicul dumneavoastră vă va examina, în ceea ce priveşte semnele şi simptomele de tuberculoză înainte de iniţierea tratamentului cu Trudexa. Această examinare va include un istoric medical amănunţit, o radiografie toracică şi un test la tuberculină. Efectuarea acestor teste trebuie înregistrată pe Cardul dumneavoastră de alertare. Este foarte important să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă aţi avut vreodată tuberculoză sau dacă aţi fost în contact direct cu cineva care a avut tuberculoză. Dacă pe parcursul tratamentului sau după încheierea acestuia, apar simptome de tuberculoză (tuse persistentă, pierdere în greutate, apatie, febră uşoară), sau orice alte infecţii, comunicaţi acest lucru imediat medicului dumneavoastră. 134

135 Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi antecedente de infecţii recidivante sau alte afecţiuni care cresc riscul de infecţii. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi purtător al virului hepatitei B (VHB), dacă aveţi hepatită B activă sau credeţi că aveţi un risc crescut să dobândiţi VHB. Trudexa poate cauza reactivarea VHB la pacienţii purtători ai acestui virus. Rar, în unele cazuri, în special dacă luaţi alte medicamente care scad sistemul imun, reactivarea VHB poate ameninţa viaţa. Dacă sunteţi programat să efectuaţi intervenţii chirurgicale sau dentare informaţi medicul dumneavoastră că sunteţi sub tratament cu Trudexa. Dacă aveţi scleroză multiplă, medicul dumneavoastră va decide dacă trebuie să primiţi Trudexa. Unele vaccinuri nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu Trudexa. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră înainte de a vi se administra orice vaccin. Dacă aveţi insuficienţă cardiacă uşoară şi sunteţi tratat cu Trudexa, evoluţia insuficienţei cardiace trebuie monitorizată îndeaproape de către medicul dumneavoastră. Este important să-i comunicaţi medicului dacă aţi suferit sau suferiţi de o afecţiune cardiacă gravă. Dacă prezentaţi simptome noi sau agravante de insuficienţă cardiacă (de ex. dificultăţi în respiraţie sau umflarea picioarelor), adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră. La unii pacienţi, organismul poate să nu mai producă suficiente celulelor sanguine care ajută organismul dumneavoastră în lupta contra infecţiilor sau vă ajută în oprirea sângerărilor. Dacă apar febră persistentă, vânătăi sau sângeraţi foarte uşor sau sunteţi foarte palid, anunţaţi medicul imediat. Medicul dumneavoastră poate decide întreruperea tratamentului. Există rare cazuri de anumite forme de cancer la pacienţii trataţi cu Trudexa sau cu alţi blocanţi ai TNF. Persoanele cu poliartrită reumatoidă mai severă care, au avut afecţiunea timp îndelungat, au un risc mai mare decât media în dezvoltarea unei forme de cancer care afectează sistemul limfatic, numită limfom. Dacă luaţi Trudexa riscul poate creşte. În plus, au fost observate cazuri foarte rare de cancere cutanate de tip ne-melanom la pacienţii care utilizează Trudexa. Au fost raportate cazuri de cancer, altele decât limfom, la pacienţii cu un anumit tip de afecţiune pulmonară numită Boală Pulmonară Obstructivă Cronică (BPOC) trataţi cu un alt blocant de TNF. Dacă aveţi BPOC, sau sunteţi un mare fumător, trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă tratamentul cu blocanţi de TNF este adecvat pentru dumneavoastră. Utilizarea altor medicamente Trudexa se poate utiliza împreună cu metotrexat sau cu alte medicamente anti-reumatice modificatoare de boală (sulfasalazină, hidroxiclorochină, leflunomidă şi preparate injectabile pe bază de aur) steroizi sau medicamente pentru durere inclusiv medicamentele anti inflamatorii nesteroidiene. Vă rugăm spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente inclusiv cele obţinute fără prescripţie medicală. Nu trebuie să luaţi Trudexa împreună cu medicamente care conţin substanţa activă, anakinra. Dacă aveţi întrebări, vă rugăm consultaţi medicul dumneavoastră. Utilizarea Trudexa cu alimente şi băuturi Deoarece Trudexa se administrează subcutanat, alimentele şi băuturile nu influenţează Trudexa. Sarcina şi alăptarea 135

136 Efectele Trudexa la femeile gravide nu sunt cunoscute şi, de aceea, utilizarea Trudexa la femeile gravide nu este recomandată. Se recomandă să evitaţi să rămâneţi gravidă şi trebuie să folosiţi măsuri de contracepţie corespunzătoare în perioada în care luaţi Trudexa şi pe o perioadă de minim 5 luni după ultimul tratament cu Trudexa. Nu se cunoaşte dacă adalimumab trece sau nu în laptele matern. Dacă alăptaţi, se recomandă să întrerupeţi alăptarea în timpul tratamentului cu Trudexa şi pe o perioadă de minim 5 luni după ultimul tratament cu Trudexa. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Trudexa nu vă afectează abilitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Informaţii importante privind unele componente ale Trudexa Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, în principal fără sodiu. 3. CUM SĂ UTILIZAŢI TRUDEXA Luaţi întotdeauna Trudexa exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Dacă nu sunteţi sigur, trebuie să intrebaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul. Trudexa se injectează sub piele (utilizare subcutanată). Doza obişnuită pentru adulţi cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică şi spondilită anchilozantă este de 40 mg adalimumab, administrată din două în două săptămâni, sub forma unei doze unice. Doza obişnuită pentru boala Chron este de 80mg în săptămâna 0 şi urmată apoi de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid, medicul dumneavoastră vă poate prescrie o doză de 160 mg în săptămâna 0 (sub formă de 4 injecţii într-o zi sau 2 injecţii pe zi, două zile consecutiv), 80 mg (2 injecţii) în săptămâna 2 şi apoi 40 mg (1 injecţie) la două săptămâni. În funcţie de răspunsul dumneavoastră la tratament, medicul dumneavoastă poate creşte doza la 40 mg săptămânal. Trebuie să continuaţi injecţiile cu Trudexa cât timp vă recomandă medicul dumneavoastră. Pentru poliartrita reumatoidă, tratamentul cu metotrexat este continuat în perioada în care utilizaţi Trudexa. Dacă medicul dumneavoastră stabileşte că metotrexatul nu este adecvat, Trudexa poate fi utilizată şi singură. Dacă aveţi poliartrită reumatoidă şi nu vi se administrează metotrexat concomitent cu Trudexa, medicul dumneavoastră poate decide să vă administreze 40 mg de adalimumab săptămânal. Instrucţiuni de pregătire şi administrare a unei injecţii cu Trudexa: Următoarele instrucţiuni vă explică modul în care trebuie injectată Trudexa. Vă rugăm să citiţi cu atenţie instrucţiunile şi să le urmaţi pas cu pas. Medicul dumneavoastră sau asistentul/asistenta vă va învăţa tehnica auto-administrării. Nu încercaţi să vă autoadmnistraţi injecţia până când nu sunteţi sigur că înţelegeţi cum trebuie pregătită şi realizată injecţia. După o pregătire corespunzătoare, injecţia poate fi autoadministrată sau administrată de o altă persoană, de exemplu un membru al familiei sau un prieten. Această injecţie nu trebuie amestecată în aceeaşi seringă sau fiolă cu nici un alt medicament. 1) Pregătirea Spălaţi-vă bine pe mâini. Pregătiţi următoarele articole pe o suprafaţă curată. 136

137 o O seringă pre-umplută Trudexa pentru injecţie o Un tampon cu alcool Uitaţi-vă la data de expirare de pe seringă. Nu utilizaţi produsul după luna şi anul indicate. 2) Alegerea şi pregătirea locului pentru injecţie Alegeţi un loc pe coapsă sau pe abdomen. Fiecare nouă injecţie trebuie efectuată la cel puţin 3 cm distanţă de locul ultimei injecţii. o Nu injectaţi într-o zonă în care pielea este înroşită, prezintă echimoză, sau este tare. Aceste lucruri pot fi semne de infecţie o Ştergeţi locul pentru injecţie cu tamponul cu alcool furnizat în pachet, efectuând mişcare circulară. o Nu atingeţi din nou zona respectivă înainte de injectare. 3) Injectarea Trudexa NU agitaţi seringa. Îndepărtaţi capacul acului de seringă, având grijă să nu atingeţi acul şi să nu-l lăsaţi să atingă nici o suprafaţă. Cu o mână, apucaţi uşor zona de piele curăţată şi ţineţi ferm. 137