REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transcript

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 1236/2008/ Anexa /2008/ /2008/ Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Ciclosporina IDL 25 mg, capsule moi Ciclosporina IDL 50 mg, capsule moi Ciclosporina IDL 100 mg, capsule moi 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Capsule care conţin ciclosporină 25 mg, 50 mg respectiv 100 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1 O capsulă Ciclosporina IDL 25 mg conţine ricinoleat de macrogolglicerină 149,5 mg şi sorbitol 6,7 mg. O capsulă Ciclosporina IDL 50 mg conţine ricinoleat de macrogolglicerină mg şi sorbitol 14.1 mg. O capsulă Ciclosporina IDL 100 mg conţine ricinoleat de macrogolglicerină mg şi sorbito l21.6 mg. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Capsule moi Capsulele de 25 mg sunt capsule moi, de culoare roşu-brun, ovale, inscripţionate cu CSH25 cu cerneală albă. Capsulele de 50 mg sunt capsule moi, de culoare gri, ovale inscripţionate cu CSH50 cu cerneală albă. Capsulele de 100 mg sunt capsule moi, de culoare albă, ovale, inscripţionate cu CSH100 cu cerneală neagră. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Indicaţii în transplant Transplant de organ Prevenirea rejetului transplantului de organe solide. Capsulele de Ciclosporina IDL se pot administra în monoterapie sau în asociere cu doze mici de corticosteroizi sau alte imunosupresoare pentru prevenirea rejetului transplantului alogen de rinichi, ficat, inimă, inimă şi plămân, plămân, pancreas, respectiv rinichi şi pancreas. Tratamentul rejetului transplantului renal la pacienţii la care s-a administrat în prealabil alt tratament imunosupresor. Transplant de măduvă osoasă Prevenirea rejetului grefei după transplantul de măduvă osoasă. Prevenţia şi tratamentul bolii grefăcontra-gazdă (graft-versus-host disease GVHD). 1

2 Indicaţii non-transplant Psoriazis Tratamentul este rezervat pentru pacienţii cu psoriazis sever la care tratamentul convenţional este ineficient sau inadecvat. Dermatita atopică Forme severe, rezistente la tratament de dermatită atopică la adult. Sindrom nefrotic Sindrom nefrotic rezistent la tratamentul cu corticosteroizi, datorat glomerulonefritei cu modificări minime, glomerulosclerozei focale sau segmentare, atât la adult cât şi la copil. Ciclosporina IDL poate fi folosit pentru a induce şi menţine remisiunea. Poliartrita reumatoidă Poliartrita reumatoidă severă, activă la adulţii la care tratamentul cu dozajul recomandat de inhibitori de prostaglandin-sintetază convenţionali nu este suficient de eficace şi la care tratamentul cu medicamente antireumatice cu acţiune lentă, cum ar fi metotrexat sau săruri de aur, este contraindicat sau nu este tolerat sau nu este considerat suficient de eficace. 4.2 Doze şi mod de administrare Recomandările de dozaj furnizate au caracter orientativ.. Doza zilnică de Ciclosporina IDL trebuie administrată în două prize. Indicaţii în transplant Monitorizarea de rutină a valorilor concentraţiei sanguine de ciclosporină este esenţială. Rezultatele obţinute folosesc ca orientare pentru identificarea dozei necesare pentru atingerea concentraţiei dorite (vezi pct. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare ) Transplant de organ Tratamentul cu Ciclosporina IDL trebuie iniţiat cu maximum 12 ore înainte de transplant în doză de 10 până la 15 mg/kg greutate corporală, administrată în două prize. Ca regulă generală, tratamentul trebuie continuat cu o doză de 10 până la 15 mg/kg pe zi administrată în două prize pentru una sau două săptămâni postoperator. Doza trebuie apoi redusă treptat până la atingerea unei doze de 2 până la 6 mg/kg pe zi. Când ciclosporina este administrată împreună cu alte imunosupresoare (de exemplu, cu corticosteroizi sau ca parte a unei terapii triple sau cvadruple), se pot folosi pentru tratamentul iniţial doze mai mici (de exemplu, 3 până la 6 mg/kg pe zi, administrate oral, în două prize). Transplantul de măduvă osoasă Doza iniţială trebuie administrată în ziua dinaintea transplantului. Este de obicei preferat un tratament iniţial cu un concentrat de ciclosporină administrat într-o soluţie perfuzabilă. Dacă tratamentul este iniţiat prin administrare orală, doza recomandată de Ciclosporina IDL este de 12,5-15 mg/kg pe zi, divizată în două prize. Tratamentul de întreţinere trebuie să continue cu Ciclosporina IDL în doză de 12,5 mg/kg şi zi, administrată în două prize, pentru cel puţin trei dar preferabil şase luni înainte de a scădea doza spre zero. În unele cazuri nu este posibilă oprirea tratamentului cu ciclosporină înainte de un an de la transplantul de măduvă. Creşterea dozelor de ciclosporină poate fi necesară în cazul unor tulburări gastro-intestinale care pot diminua absorbţia. În cazul unor pacienţi poate apare boala grefă-contra-gazdă (GVHD) la întreruperea tratamentului cu Ciclosporina IDL. Boala răspunde de obicei favorabil la reluarea tratamentului cu Ciclosporina IDL. Doza recomandată este cea indicată în cazul transplantului de măduvă osoasă. 2

3 Dacă după oprirea administrării ciclosporinei apare GVHD, de obicei aceasta răspunde la reluarea tratamentului. În cazul unei forme uşoare, cronice de GVHD trebuie folosite doze mici de Ciclosporina IDL. Indicaţii non-transplant Psoriazis Datorită variabilităţii acestei boli, tratamentul trebuie individualizat. Pentru a induce remisiunea, doza iniţială recomandată de ciclosporină este de 2,5 mg/kg şi zi, administrată oral, în două prize. Dacă nu apare nici o ameliorare după 1 lună, doza zilnică se poate creşte treptat, dar fără a depăşi 5 mg/kg. Tratamentul trebuie întrerupt dacă nu se obţine un răspuns adecvat în 6 săptămâni la doze de 5 mg/kg şi zi, sau dacă dozele eficace nu sunt compatibile cu recomandările de siguranţă la administrare furnizate în continuare (vezi Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare ). Pentru tratamentul de întreţinere, doza de ciclosporină trebuie stabilită individual până la doza minimă eficace, care nu trebuie să depăşească 5 mg/kg şi zi administrată oral, în două prize. Dacă sunt obţinute rezultate satisfăcătoare, tratamentul cu Ciclosporina IDL se poate reduce treptat cu câte 0,5-1 mg/kg greutate corporală. Dacă continuă ameliorarea clinică, tratamentul cu Ciclosporina IDL trebuie întrerupt. În cazul posibilelor recăderi, administrarea Ciclosporina IDL trebuie reluată de la doza eficace observată anterior. La unii pacienţi poate fi necesar un tratament de întreţinere. Doza în cazul tratamentului de întreţinere trebuie determinată individual la cea mai mică doză eficace posibilă, fără a depăşi 5 mg/kg şi zi, administrată oral, în două prize. Dermatita atopică Datorită variabilităţii tabloului clinic, tratamentul trebuie individualizat. Doza recomandată de ciclosporină este de 2,5-5 mg/kg şi zi administrată oral, în două prize. Dacă la doza iniţială de 2,5 mg/kg şi zi nu este atins un răspuns clinic favorabil în 2 săptămâni, doza trebuie crescută rapid la un maxim de 5 mg/kg şi zi. În cazurile foarte severe, controlul rapid şi adecvat al bolii este mai probabil la o doză iniţială de 5 mg/kg pe zi administrată oral, în două prize. După obţinerea unor rezultate satisfăcătoare, doza trebuie scăzută treptat şi, dacă este posibil, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Ciclosporina IDL. Eventualele recăderi se pot trata cu o nouă cură de tratament. Deşi o cură de tratament de 8 săptămâni ar trebui să fie suficientă pentru dispariţia simptomelor, tratamentul pe perioade de până la un an pare să fie eficient şi bine tolerat, în condiţiile respectării măsurilor de monitorizare recomandate. Sindrom nefrotic Pentru a induce remisiunea, doza recomandată este de 5 mg/kg şi zi administrată oral, în două prize pentru adulţi, şi de 6 mg/kg şi zi administrată oral divizat în două prize pentru copii, dacă (cu excepţia proteinuriei) funcţia renală este normală. La pacienţii cu alterarea funcţiei renale, doza iniţială nu trebuie să depăşească 2,5 mg/kg şi zi, oral. În glomeruloscleroza focală segmentară poate fi benefică administrarea concomitentă de ciclosporină şi corticosteroizi în doze mici. În absenţa eficacităţii după 3 luni de tratament cu Ciclosporina IDL pentru glomerulonefrita cu modificări minime sau glomeruloscleroză focală segmentară, tratamentul trebuie întrerupt. Pentru tratamentul de întreţinere doza maximă recomandată este de 5 mg/kg şi zi, oral, la adulţi, sau de 6 mg/kg şi zi, oral la copii. Dozele trebuie reduse individual lent, conform eficacităţii (proteinurie) şi siguranţei la administrare (în primul rând creatinina serică), până la doza minimă eficientă. Pentru tratamentul de întreţinere dozele trebuie reduse până la valoaorea cea mai mică dar încă eficace. Poliartrita reumatoidă Pentru primele 6 săptămâni de tratament, doza recomandată este de 2,5 mg/kg şi zi, administrată oral, divizată în două prize. 3

4 Dacă răspunsul clinic este inadecvat doza se poate creşte treptat pe baza tolerabilitătii. Pentru întreţinere, tratamentul trebuie ajustat până la doza minimă eficace posibilă. În general, doza de întreţinere trebuie să fie de 3-4 mg/kg şi zi. Doza maximă este de 5 mg/kg şi zi, dar experienţa cu doze mai mari de 4 mg/kg şi zi este limitată. Ciclosporina IDL se poate administra în asociere cu corticosteroizi în doze mici şi/sau cu antiinflamatoare nesteroidiene (vezi Atenţionări şi precauţii speciale în utilizare ). Dacă după 3 luni de tratament la doza maximă permisă sau tolerabilă răspunsul este considerat inadecvat, tratamentul trebuie întrerupt. Doza zilnică totală de Ciclosporina IDL trebuie administrată întotdeauna divizată în două prize. Datorită posibilelor interferenţe cu sistemul enzimatic al citocromului P450, capsulele nu se pot administra cu suc de grepfrut. Capsulele trebuie înghiţite întregi. Copii: Experienţa administrării ciclosporinei la copii este încă limitată. Vârstnici Experienţa administrării ciclosporinei la vârstnici este de asemenea limitată, dar nu s-au raportat încă probleme pentru acest grup de vârstă la administrarea dozelor recomandate. 4.3 Contraindicaţii Generale: Hipersensibilitate la substanţa activă (ciclosporină) sau la oricare dintre excipienţi. Pentru modul de administrare în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală, vezi pct. 4.4, Atenţionări şi precauţii specifice în utilizare). Administrarea concomitentă de tacrolimus este contraindicată în mod special. Suplimentar, în psoriazis, poliartrită reumatoidă şi dermatita atopică: (a se citi mai întâi contraindicaţiile generale) Tulburări funcţionale renale, hipertensiune arterială diagnosticată, infecţii sau malignităţi diagnosticate. Preparatele fitoterapeutice care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) nu se pot administra în timpul tratamentului cu Ciclosporina IDL, deoarece pot duce la scăderea concentraţiei plasmatice şi scăderea eficacităţii Ciclosporina IDL (vezi pct. 4.5, "Interacţiuni cu alte medicamente şi alte interacţiuni ). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Ciclosporina IDL trebuie prescris numai de către medicii cu experienţă în administrarea terapiei imunosupresoare şi care pot asigura monitorizarea corespunzătoare care include: examinări fizice periodice, măsurări periodice ale tensiunii arteriale şi evaluarea periodică a unor parametri de laborator relevanţi. Pacienţii cu transplant la care se administrează Ciclosporina IDL trebuie trataţi în unităţi în care sunt disponibile servicii adecvate de laborator şi personal medical cu experienţă,pe specialităţile medicale necesare. Medicul responsabil pentru continuarea tratamentului trebuie să obţină informaţii detaliate asupra monitorizării pacientului. Similar altor imunosupresoare, ciclosporina creşte posibilitatea de apariţie a bolilor limfoproliferative şi maligne,în special ale pielii. Riscul crescut pare să fie corelat mai degrabă cu gradul şi durata imunosupresiei decât cu administrarea unei medicaţii specifice. Din acest motiv tratamentul cu diferite imunosupresoare trebuie administrat cu precauţie, deoarece poate provoca tulburări limfoproliferative şi tumori solide de organ, uneori cu consecinţe letale. 4

5 Similar altor imunosupresoare, ciclosporina creşte susceptibilitatea pacienţilor la infecţii bacteriene, fungice, parazitare şi virale, adesea determinate de agenţi patogeni oportunişti. Deoarece acestea pot avea consecinţe letale, trebuie aplicate strategii preventive şi terapeutice eficiente, în special la pacienţii la care se administrează tratamente imunosupresoare multiple prelungite. Ciclosporina poate afecta funcţia renală. Monitorizarea atentă a concentraţiei serice de creatinină şi uree este necesară, şi poate impune modificarea dozei. Creşterile concentraţiei serice de creatinină şi uree survenite în primele săptămâni de tratament cu ciclosporină sunt în general dependente de doză şi reversibile şi răspund de obicei la scăderea dozei. În tratamentul pe termen lung, unii pacienţi pot prezenta modificări structurale renale (de exemplu fibroză interstiţială) care, în cazul primitorilor de transplant renal, trebuie diferenţiate de rejetul cronic. Ciclosporina poate de asemenea afecta funcţia hepatică şi poate fi necesară ajustarea dozei în funcţie de valorile bilirubinemiei şi a enzimelor hepatice. Monitorizarea atentă şi repetată a parametrilor pentru evaluarea funcţiilor renală şi hepatică este prin urmare esenţială. Valorile anormale pot necesita scăderea dozelor. Este esenţială monitorizarea periodică a valorilor tensiunii arteriale; dacă apare hipertensiune arterială, aceasta trebuie tratată corespunzător. Ciclosporina IDL creşte riscul de hiperkalemie, în special la pacienţii cu disfuncţie renală. Este necesară prudenţă la administrarea ciclosporinei împreună cu diuretice economisitoare de potasiu, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagonişti de receptori ai angiotensinei II şi medicamente care conţin potasiu, precum şi la pacienţii cu dietă bogată în potasiu. Este recomandată în acest caz monitorizarea potasiului seric. Ciclosporina creşte eliminarea magneziului. Aceasta poate duce la hipomagnezemie simptomatică, în special în perioada peri-transplant. Monitorizarea valorilor magneziului seric este prin urmare recomandată în perioada peri-transplant, în special în prezenţa semnelor/simptomelor neurologice. Dacă este necesar, se recomandă administrarea unor suplimente de magneziu. Este necesară prudenţă la tratarea pacienţilor cu hiperuricemie. În timpul tratamentului cu Ciclosporina IDL, vaccinarea poate fi mai puţin eficace, şi este necesară evitarea administrării de vaccinuri vii atenuate. Apariţia edemului pulmonar non-cardiogen ca urmare a sindromului de fragilitate capilară este posibilă. Ciclosporina creşte riscul de hipertensiune intracraniană benignă. În cazul hipertensiunii intracraniene benigne administrarea de ciclosporină trebuie întreruptă pentru a evita riscul pierderii permanente a vederii. În cazuri rare s-a notat o creştere uşoară şi tranzitorie a lipidelor plasmatice. Este prin urmare recomandată măsurarea lipidelor plasmatice înainte de iniţierea tratamentului şi apoi la o lună după tratament. Dacă creşte concentraţia lipidelor, se recomandă scăderea dozelor sau limitarea consumului alimentelor cu conţinut ridicat de grăsimi. Există mai multe metode de determinare a valorilor ciclosporinei. Comparaţia valorilor menţionate în literatură cu valorile obţinute de la pacient (cu posibilitatea existenţei unor metode de determinare mai actuale) trebuie efectuată numai dacă sunt disponibile informaţii precise legate de metoda de identificare. Există metode prin care se poate determina ciclosporina nemodificată (HPLC, teste imunologice monoclonale) şi metode nespecifice prin care se pot identifica diferiţi metaboliţi. Rezultatele diferitelor metode de determinare nu sunt interschimbabile. Trebuie folosită o metodă conform instrucţiunilor de utilizare. 5

6 Dacă este folosită plasma, valorile depind de temperatura la care s-a produs separarea de sângele integral. Valorile plasmatice pot varia de la o cincime până la jumătate din valorilor sanguine. Trebuie avut în vedere faptul că valoarea concentraţiei sanguine, serice sau plasmatice a ciclosporinei este numai unul dintre factorii multipli care determină tabloul clinic al pacientului. Determinarea serveşte de asemenea numai ca reper pentru tratament, alături de alte teste de laborator şi de alţi parametri clinici. Dacă în cazul pacienţilor cu transplant renal, parametrii funcţiei renale se deteriorează progresiv în prezenţa unor valori crescute sanguine cu un răspuns inadecvat la scăderea dozei, sunt necesare mai multe teste diagnostice dintre care efectuarea unei biopsii renale este obligatorie. Administrarea tratamentului antihipertensiv la pacienţii cu transplant de cord poate deveni esenţială. În cazul transplantului de măduvă osoasă pacientul trebuie monitorizat continuu în timpul tratamentului cu Ciclosporina IDL, pentru semne de boală grefă-contra-gazdă. Dacă apar semne severe trebuie evaluată trecerea la alte medicamente imunosupresoare. În reacţiile de rejet după transplant de organ trebuie folosită, de exemplu, administrarea de corticosteroizi în bolus. Precauţii speciale în indicaţii non-transplant: Pacienţilor cu funcţia renală redusă (cu excepţia pacienţilor cu sindrom nefrotic la care este permis un grad de disfuncţie renală), cu hipertensiune arterială sau infecţii care nu pot fi controlate şi pacienţilor cu orice formă de malignitate nu trebuie să li se administreze nici o formă de ciclosporină. Precauţii suplimentare în psoriazis: (A se citi mai întâi prezentarea generală de la pct. 4.4.) Ţinând cont de gravitatea reacţiilor adverse potenţiale şi raportate, administrarea pe termen lung a Ciclosporina IDL în psoriazis trebuie evitată. Deoarece Ciclosporina IDL poate altera funcţia renală trebuie determinată cu exactitate (prin cel puţin două determinări înainte de iniţierea tratamentului) valoarea de bază a creatininei serice. În primele trei luni de tratament, valoarea creatininei serice trebuie determinată la fiecare două săptămâni. Dacă valoarea creatininei serice rămâne stabilă, aceste determinări trebuie efectuate ulterior lunar. Doza trebuie redusă cu 25-50% dacă valoarea creatininei serice este cu mai mult de 30% peste valoarea de bază şi rămâne la acel nivel pentru mai mult de o determinare, chiar dacă aceste valori sunt încă în intervalul normal. Dacă scăderea dozei nu are efectul dorit în 1 lună, tratamentul cu Ciclosporina IDL trebuie oprit. Întreruperea tratamentului cu Ciclosporina IDL este recomandată şi dacă în timpul tratamentului apare hipertensiune arterială care nu poate fi controlată prin tratament adecvat. Pacienţii vârstnici vor fi trataţi cu Ciclosporina IDL numai în cazul unui psoriazis debilitant iar funcţia lor renală trebuie monitorizată cu atenţie sporită. Incidenţa malignităţilor (în special cutanate) a fost raportată la pacienţii cu psoriazis care au fost trataţi cu ciclosporină şi medicamente imunosupresoare convenţionale. Se recomandă insistent inspectarea regulată a tegumentelor şi examinarea histologică a leziunilor suspecte. Modificările cutanate care nu sunt tipice pentru psoriazis şi în care se suspectează forme maligne sau pre-maligne trebuie analizate histologic şi efectuate biopsii înainte de începerea tratamentului cu Ciclosporina IDL. 6

7 În unele cazuri în care pacienţii cu psoriazis au fost trataţi cu ciclosporină, au apărut boli limfoproliferative. Acestea au răspuns bine la întreruperea medicaţiei. O atenţie deosebită trebuie acordată în cazul pacienţilor sub tratament imunosupresor trataţi în prealabil cu PUVA sau cu lumină UVB timp îndelungat, deoarece aceasta creşte şi mai mult riscul apariţiei formelor cutanate maligne la aceşti pacienţi. Pacienţii care sunt trataţi cu Ciclosporina IDL nu trebuie trataţi cu PUVA- sau cu lumină UVB. După finalizarea tratamentului cu Ciclosporina IDL, se va acorda un interval fără tratament de 2-3 zile înainte de a iniţia orice terapie cu PUVA- sau fototerapie UVB. În tratamentul psoriazisului nu există corelaţii certe între concentraţiile ciclosporinei şi rezultatele tratamentului. Dozarea pentru Ciclosporina IDL se va face prin urmare conform instrucţiunilor parametrilor clinici şi de laborator pentru eficacitate şi siguranţă la administrare. În cazul ineficacităţii inexplicabile precum şi în cazul reacţiilor adverse neaşteptate, este indicată dozarea valorilor ciclosporinei pentru a evidenţia tratamentul inadecvat,. Precauţii suplimentare în dermatita atopică: (A se citi mai întâi prezentarea generală de la pct. 4.4.) Deoarece Ciclosporina IDL poate altera funcţia renală trebuie determinată cu exactitate (prin cel puţin două determinări înainte de iniţierea tratamentului) valoarea de bază a creatininei serice. În primele trei luni de tratament, valoarea creatininei serice trebuie determinată la fiecare două săptămâni. Dacă valoarea creatininei serice rămâne stabilă, aceste determinări trebuie efectuate ulterior lunar. Doza trebuie redusă cu 25-50% dacă valoarea creatininei serice creşte cu mai mult de 30% peste valoarea de bază şi rămâne la acel nivel pentru mai mult de o determinare, chiar dacă aceste valori sunt încă în intervalul normal. Dacă scăderea dozei nu are efectul dorit în 1 lună, tratamentul cu Ciclosporina IDL trebuie oprit. Întreruperea tratamentului cu Ciclosporina IDL este recomandată şi dacă în timpul tratamentului apare hipertensiune arterială care nu poate fi controlată prin tratamentul adecvat. Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu Ciclosporina IDL numai în cazul unei dermatite atopice debilitante, iar funcţia lor renală trebuie monitorizată cu atenţie sporită. Limfadenopatia benignă este asociată frecvent cu exacerbările dermatitei atopice şi dispare întotdeauna spontan sau la ameliorarea formei clinice. În timpul tratamentului cu ciclosporină, limfadenopatia apărută trebuie evaluată periodic. Dacă limfadenopatia persistă, deşi boala este ameliorată, trebuie efectuată o biopsie ca precauţie pentru a exclude posibilitatea unui limfom. Înainte de iniţierea tratamentului cu Ciclosporina IDL trebuie vindecate toate infecţiile active cu herpes simplex. Apariţia acestor infecţii în timpul tratamentului cu Ciclosporina IDL nu este un motiv absolut de întrerupere a tratamentului decât în formele severe ale infecţiei. Infecţiile cutanate cu Staphylococcus aureus nu sunt o contraindicaţie absolută pentru tratamentul cu ciclosporină, dar necesită control cu antibacteriene adecvate. Administrarea orală de eritromicină, cunoscută ca putând creşte concentraţia sanguină a ciclosporinei (vezi pct. 4.5, Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune ), trebuie evitată sau dacă nu există alte alternative, administrarea concomitentă trebuie însoţită de monitorizarea atentă a ciclosporinei sanguine. 7

8 Pacienţii aflaţi în tratament cu Ciclosporina IDL sunt insistent sfătuiţi să evite expunerea excesivă la soare fără luarea unor măsuri de protecţie. Ţinând cont de posibilitatea riscului de apariţie a cancerelor cutanate, pacienţii aflaţi în tratament cu Ciclosporina IDL capsule nu pot urma concomitent cu acesta tratament cu PUVA- sau fototerapie UVB. După finalizarea tratamentului cu Ciclosporina IDL, este necesară păstrarea unui interval fără tratament de 2-3 zile înainte de a iniţia orice tratament cu PUVA- sau fototerapie UVB. Înainte de iniţierea tratamentului cu Ciclosporina IDL trebuie efectuată biopsia oricărei leziuni cutanate atipice pentru boala de bază şi care poate fi malignă sau pre-malignă. Pacienţii cu modificări maligne sau premaligne ale pielii pot fi trataţi cu Ciclosporina IDL numai după tratamentul corect al acestor leziuni şi numai dacă nu există alte opţiuni pentru un tratament eficace. Precauţii suplimentare în sindromul nefrotic: (A se citi mai întâi prezentarea generală de la pct. 4.4.) Deoarece ciclosporina poate altera funcţia renală este necesară evaluarea periodică a funcţiei renale; doza de ciclosporină trebuie redusă cu 25-50% dacă valoarea creatininei serice creşte cu mai mult de 30% peste valoarea de bază şi rămâne la acel nivel pentru mai mult de o determinare. Dacă scăderea dozei nu are efectul dorit în 1 lună, tratamentul cu Ciclosporina IDL trebuie oprit. Pacienţii cu disfuncţii renale la iniţierea tratamentului sunt expuşi unui risc mai mare. Aceştia trebuie trataţi iniţial cu 2,5 mg/kg şi zi, oral şi trebui monitorizaţi foarte atent. La unii pacienţi poate fi dificilă identificarea disfuncţiei renale induse de ciclosporină deoarece aceste modificări pot fi provocate şi de boala renală de bază. Aceasta explică de ce în unele cazuri se pot observa modificări structurale renale la administrarea de ciclosporină chiar şi fără creşterea valorilor creatininei serice. Din acest motiv biopsia renală este indicată în cazul sindromului nefrotic când este necesară continuarea tratamentului cu Ciclosporina IDL pentru mai mult de un an. Dacă sunt identificate leziuni vasculo-interstiţiale, continuarea tratamentului cu Ciclosporina IDL este recomandată numai dacă beneficiile clinice sunt considerabile şi nu se pot obţine cu nici un alt tratament. În unele cazuri la pacienţi cu sindrom nefrotic trataţi cu imunosupresoare (inclusiv ciclosporina) a fost raportată apariţia unor boli maligne (printre altele şi limfom Hodgkin). Precauţii suplimentare în poliartrita reumatoidă: (A se citiţi mai întâi prezentarea generală de la pct. 4.4.) Deoarece ciclosporina poate altera funcţia renală trebuie determinată cu exactitate (prin cel puţin două determinări înainte de iniţierea tratamentului) valoarea de bază a creatininei serice; creatinina serică trebuie monitorizată la fiecare 2 săptămâni pentru primele 3 luni de tratament. Deoarece Ciclosporina IDL poate altera funcţia renală trebuie determinată cu exactitate (prin cel puţin două determinări înainte de iniţierea tratamentului) valoarea de bază a creatininei serice. Dacă creatinina serică are valori acceptabile şi rămâne stabilă, evaluarea se poate face mai puţin regulat, dar nu mai puţin de odată la 4-8 săptămâni în funcţie de stabilitatea bolii, medicaţia concomitentă şi alte boli. Sunt necesare evaluări mai frecvente dacă dozele de Ciclosporina IDL sunt mari sau dacă se administrează concomitent şi un antiinflamator nesteroidian sau dacă sunt necesare creşteri ale dozei. Doza de Ciclosporina IDL trebuie redusă cu 25-50% dacă valoarea creatininei serice creşte cu mai mult de 30% peste valoarea de bază şi rămâne la acel nivel pentru mai mult de o determinare. Dacă apare creşterea creatininei serice cu mai mult de 50% este necesară cel puţin înjumătăţirea dozei de 8

9 Ciclosporina IDL. Aceste recomandări sunt valabile chiar dacă valorile sunt încă în intervalul normal. Dacă scăderea dozei nu duce la scăderea creatininei serice în decurs de o lună, tratamentul cu Ciclosporina IDL trebuie întrerupt. Întreruperea tratamentului cu Ciclosporina IDL este recomandată şi dacă în timpul tratamentului apare hipertensiune arterială care nu poate fi controlată prin tratamentul antihipertensiv adecvat. Similar tuturor tratamentelor imunosupresoare trebuie avut în vedere că riscul apariţiei unor boli limfoproliferative este crescut. Este necesară prudenţă deosebită în special la administrarea tratamentului cu Ciclosporina IDL în asociere cu metotrexat. Pacienţii cu boli ereditare rare de tip intoleranţă la fructoză nu trebuie să primească acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni cu alimente Administrarea simultană cu suc de grepfrut creşte biodisponibilitatea ciclosporinei. Interacţiuni medicamentoase Dintre multiplele medicamente care au fost raportate ca interacţionând cu ciclosporina sunt enumerate în continuare acelea ale căror interacţiuni sunt bine documentate şi care se consideră că au implicaţii clinice. Diferite medicamente pot creşte sau scădea concentraţiile plasmatice sau sanguine ale ciclosporinei, de obicei prin inhibarea sau inducţia unor enzime implicate în metabolizarea ciclosporinei, în special ale citocromului P450. Medicamente care scad concentraţia ciclosporinei Barbiturice; carbamazepină; fenitoină; rifampicină; octreotid; orlistat; Hypericum perforatum (sunătoare); ticlopidină; nafcilină; sulfadimidină (perfuzie intravenoasă); probucol; troglitazonă; terbinafină. Medicamente care cresc concentraţia ciclosporinei Antibiotice macrolide (în principal eritromicină şi claritromicină); ketoconazol, fluconazol, itraconazol; diltiazem, nicardipină, verapamil; metoclopramidă; contraceptive orale; danazol; metilprednisolon (doze mari); alopurinol; amiodaronă; acizi biliari şi derivaţi. Alte interacţiuni medicamentoase relevante Trebuie manifestată prudenţă la administrarea ciclosporinei împreună cu alte medicamente cu efecte sinergice nefrotoxice: aminoglicozide (incluzând gentamicină, tobramicină), amfotericină B, ciprofloxacină, vancomicină, trimetoprim (+ sulfametoxazol); medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (incluzând diclofenac, naproxen, sulindac); melfalan. Administrarea concomitentă de nifedipină cu ciclosporină poate duce la creşterea frecvenţei hiperplaziei gingivale comparativ cu administrarea numai a ciclosporinei. Administrarea concomitentă de diclofenac şi ciclosporină duce la creşteri semnificative ale biodisponibilităţii diclofenacului, cu posibile implicaţii asupra alterării reversibile a funcţiei renale. Creşterea biodisponibilităţii diclofenacului este cel mai probabil rezultatul unei scăderi a metabolizării la primul pasaj. Dacă se administrează antiinflamatoare nesteroidiene cu metabolizare minimă la primul pasaj (de exemplu, acid acetilsalicilic) alături de ciclosporină, nu este de aşteptat modificarea biodisponibilităţii acestora. 9

10 Ciclosporina poate reduce clearance-ul pentru digoxină, colchicină, lovastatină, pravastatină, simvastatină, atorvastatină şi prednisolon, şi poate provoca intoxicaţii digitalice sau creşte riscul de apariţie a toxicităţii musculare induse de colchicină, lovastatină, pravastatină, simvastatină şi atorvastatină incluzând crampe şi slăbiciune musculară, miozită şi uneori rabdomioliză. Recomandări Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă a unor medicamente care interacţionează cu ciclosporina, se vor respecta următoarele recomandări de bază: În timpul administrării concomitente a unui medicament care poate prezenta sinergie nefrotoxică, se va realiza monitorizarea atentă a funcţiei renale (în special prin creatinina serică). Dacă apare o insuficienţă renală semnificativă doza medicamentului administrat concomitent trebuie redusă sau trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Medicamente cunoscute că reduc sau cresc biodisponibilitatea ciclosporinei: La pacienţii cu transplant este necesară măsurarea frecventă a valorilor ciclosporinei şi, la nevoie, ajustarea dozelor de ciclosporină, în special la introducerea sau retragerea medicamentului administrat concomitent. La pacienţii fără transplant este discutabilă monitorizarea valorilor ciclosporinei sanguine, deoarece la aceşti pacienţi este mai puţin bine stabilită relaţia dintre valorile sanguine şi efectele clinice. Dacă sunt administrate concomitent medicamente cunoscute pentru creşterea concentraţiei ciclosporinei, poate fi mai indicată evaluarea frecventă a funcţiei renale şi monitorizarea atentă a reacţiilor adverse ale ciclosporinei decât determinarea concentraţiilor sanguine. Administrarea concomitentă de sunătoare (Hypericum perforatum) poate duce la scăderea valorilor plasmatice sau sanguine ale ciclosporinei ca urmare a inducţiei enzimatice (hepatice) provocate de sunătoare. Prin urmare nu se recomandă administrarea de preparate fitoterapeutice care conţin sunătoare concomitent cu Ciclosporina IDL. Efectul inductiv poate persista mai bine de două săptămâni de la întreruperea tratamentului cu sunătoare. Dacă un pacient foloseşte deja sunătoarea, se va întrerupe administrarea acesteia şi se vor determina valorile sanguine ale ciclosporinei. Concentraţiile de ciclosporină pot creşte după renunţarea la administrarea sunătoarei. Poate fi necesară ajustarea dozelor de ciclosporină. Administrarea concomitentă de nifedipină trebuie evitată la pacienţii la care hiperplazia gingivală apare ca reacţie adversă la ciclosporină. Antiinflamatoarele nesteroidiene care sunt metabolizate intens la primul pasaj hepatic, cum este diclofenacul, se pot administra în doze mai mici decât cele în care ar fi prescrise în mod normal la pacienţii la care nu se administrează ciclosporină. Dacă se administrează concomitent digoxină, colchicină, lovastatină, pravastatină, simvastatină sau atorvastatină şi ciclosporină, sunt necesare evaluări medicale meticuloase pentru a identifica orice fenomen toxic în stadiu precoce, caz în care dozele se pot scade sau tratamentul se poate întrerupe. 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina Ciclosporina traversează placenta.,experienţa legată de ciclosporină la femeile gravide este limitată. Datele disponibile de la primitorii de organ transplantat, nu arată un risc crescut de reacţii adverse. comparativ cu alte medicamente imunosupresoare. Există riscul naşterii premature sau hiperkalemiei la nou-născut după tratamentul cu imunosupresoare. Ciclosporina IDL nu s-a dovedit teratogenă în studiile la animale, dar provoacă toxicitate embrionară la doze toxice materne (vezi pct. 5.3). Ciclosporina IDL trebuie administrată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile potenţiale pentru mamă justifică riscurile potenţiale pentru făt. Alăptarea 10

11 Ciclosporina trece în laptele matern. Mamele aflate în tratament cu ciclosporină nu trebuie să îşi alăpteze copiii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Majoritatea reacţiilor adverse asociate tratamentului cu ciclosporină sunt dependente de doză şi răspund la reducerea dozei. Pentru diferitele indicaţii, spectrul global al reacţiilor adverse este practic acelaşi; există totuşi diferenţe legate de incidenţă şi severitate. Ca o consecinţă a necesităţii dozelor iniţiale mai mari şi a tratamentului de întreţinere mai îndelungat după transplant, reacţiile adverse sunt mai frecvente şi de obicei mai severe la pacienţii cu transplant decât în cazul celorlalte indicaţii. Estimarea frecvenţei: Foarte frecvente ( 10%), Frecvente ( 1% până la <10%), Mai puţin frecvente ( 0,1% până la <1%), Rare ( 0,01% până la < 0,1%), Foarte rare (<0,01%), Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi): Posibilitatea de apariţie a unor malignităţi şi/sau boli limfoproliferative creşte în comparaţie cu pacienţii fără tratament imunosupresor, deşi incidenţa este aceeaşi cu cea pentru pacienţii trataţi cu altă formă de tratament imunosupresor. Prezente şi în psoriazis, artrită reumatoidă şi dermatita atopică. Tulburări hematologice şi limfatice: Anemie uşoară şi/sau retenţie de fluide apar în unele cazuri. S-a mai raportat trombocitopenie, uneori împreună cu anemie hemolitică microangiopatică şi insuficienţa renală (sindrom hemolitic uremic),(pot duce la pierderea funcţiei renale). Tulburări ale sistemului imunitar: În unele cazuri apare edemul facial. Tuburări endocrine: Ginecomastie. Tulburări metabolice şi de nutriţie: Foarte frecvente: Hiperlipidemie. Frecvente: Hiperuricemie, hiperkaliemie, hipomagneziemie. Rare: Hiperglicemie. Până în prezent nu au fost evidenţiate clinic modificări funcţionale ale celulelor beta. La pacienţii cu transplant de pancreas trataţi cu ciclosporină şi prednisolon s-a observat alterarea toleranţei la glucoză dependentă de doză şi reversibilă. Acest efect poate fi pus pe seama rezistenţei la insulină indusă de ciclosporină. Tulburări ale sistemului nervos: Foarte frecvente: Tremor, cefalee Frecvente: Senzaţie de arsură la nivelul mâinilor şi picioarelor (apare de obicei în prima săptămână de tratament) Rare: Semne de encefalopatie, cum ar fi convulsii, confuzie, dezorientare, scăderea responsivităţii, agitaţie, insomnie, tulburări vizuale, cecitate corticală, comă, pareze, ataxie cerebeloasă, parestezii. 11

12 Rare: Polineuropatie motorie. Foarte rare: Edem de disc optic, incluzând edem papilar cu posibilă alterare a vederii secundar hipertensiunii intracraniene benigne. Tulburări acustice şi vestibulare Rare: Surditate de percepţie Tulburări cardiovasculare: Foarte frecvente: Hipertensiune arterială Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rare: Detresă respiratorie acută, dispnee şi wheezing ca urmare a sindromului de fragilitate capilară. Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Anorexie, greaţă, vărsături, durere anormală, diaree Rare: Pancreatită. Tulburări hepatobiliare: Frecvente: Insuficienţă hepatică funcţională. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: Frecvente: Hipertricoză, hipertrofie gingivală. Mai puţin frecvente: erupţii cutanate alergice. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: Frecvente: Crampe musculare, mialgie Rare: Slăbiciune musculară, miopatie. Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente: Disfuncţie renală (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare ) Tulburări ale aparatului genital şi sânului Rare: Tulburări menstruale. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: Frecvente: Oboseală Mai puţin frecvente: Edeme, creştere ponderală. 4.9 Supradozaj Simptome: În caz de supradozaj au fost observate următoarele reacţii adverse: insuficienţă renală şi hipertensiune (intracraniană). Tratament: Dacă este absolut necesar, trebuie luate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale. Deoarece ciclosporina nu se elimină mai eficient prin dializă sau hemoperfuzie decât prin administrarea de cărbune activat, eliminarea se poate face numai prin intermediul unor măsuri nespecifice, cum ar fi lavajul gastric. De asemenea, inducerea vărsăturilor în primele câteva ore de la administrare poate fi benefică. Tratamentul simptomatic trebuie administrat în toate cazurile de supradozaj. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 12

13 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de calcineurină; codul ATC: L04AD01. Ciclosporina (cunoscută şi sub numele de ciclosporină A) este un polipeptid ciclic care conţine 11 aminoacizi. Este un imunosupresor puternic care, conform studiilor la animale, creşte şansa de viabilitate susţinută în cazul unei varietăţi de transplanturi alogene. Din studiile preclinice se poate trage concluzia că ciclosporina inhibă apariţia reacţiilor celulare, inclusiv rejetul transplanturilor alogene, hipersensibilitatea cutanată întârziată, encefalomielita alergică experimentală, artrita adjuvantă Freund, reacţiile grefă-contra-gazdă precum şi formarea de anticorpi dependentă de celulele T. La nivel celular, ciclosporina inhibă sinteza şi eliberarea de limfokine, inclusiv interleukina 2 (factorul de creştere pentru celulele T, TCGF). Se pare că ciclosporina blochează limfocitele dormante în stadiile G 0 sau G 1 ale ciclului celular şi inhibă eliberarea de limfokine indusă de antigen în celulele T activate. Toate informaţiile disponibile sugerează că ciclosporina are un efect specific şi reversibil asupra limfocitelor. Spre deosebire de citostatice, ciclosporina nu are efecte clinice asupra hematopoiezei. Transplantul de organe solide a fost efectuat cu succes la oameni, în cazuri în care ciclosporina s-a administrat pentru a preveni rejetul şi de asemenea pentru a trata boala grefă-contra-gazdă şi rejetul. În cazul multor altor boli în care mecanismele imunologice joacă un rol important, tratamentul cu ciclosporină a fost încununat de succes. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Ciclosporina IDL este o formă de prezentare pre-concentrată de ciclosporină, care suferă un proces de micro-emulsificare în prezenţa apei, fie sub formă de băutură, fie sub formă de secreţii gastrointestinale. Comparativ cu medicamentele fără principiul de micro-emulsificare, Ciclosporina IDL prezintă o mai mică variabilitate farmacocinetică intra-individuală şi o mai bună corelare între concentraţia minimă la starea de echilibru şi cantitatea totală de ciclosporină absorbită (ASC b ). Evaluarea de rutină a concentraţiilor sanguine de ciclosporină rămâne totuşi esenţială pentru Ciclosporina IDL. În schema de administrare pentru Ciclosporina IDL nu este necesară temporizarea meselor. La dozele semnificative clinic Ciclosporina IDL prezintă o corelaţie liniară între doza administrată şi cantitatea totală de ciclosporină absorbită (ASC b ). Cantitatea de ciclosporină absorbită în timpul zilei prezintă o variabilitate relativ redusă; aceasta este aplicabilă atât în terapia de întreţinere cât şi în legătură cu cantităţile absorbite de la o zi la alta. Rezultatele diferitelor studii au indicat că monitorizarea ariei de sub curba timp-concentraţie în primele 4 ore de la administrarea dozei de ciclosporină (ASC 0-4 ) duce la o mai bună apreciere a cantităţii de ciclosporină absorbită decât în cazul monitorizării standard (C 0 ). Rezultatul studiilor suplimentare a indicat că valoarea scăzută a concentraţiei de ciclosporină la 2 ore după administrare (C 2 ) se corelează bine cu (ASC 0-4 ) la primitorii de transplant. Prin urmare monitorizarea valorilor (C 2 ) ale ciclosporinei poate fi folosită pentru ajustarea individuală a dozelor de Ciclosporina IDL capsule la pacienţii cu transplant. Ciclosporina IDL capsule este rapid absorbit: T max mediu este de 1,2 ore. La pacienţii cu transplant renal stabil trataţi cu dozele uzuale, C max mediu este 968 ng/ml iar ASC b mediu este de 3343ng.h/ml. Distribuţie 13

14 În mare măsură ciclosporina se distribuie în alte ţesuturi decât sângele, cu un volum mediu de distribuţie de 3,5l/Kg. În sânge, 33-47% este prezent în plasmă, 4-9% este în limfocite, 5-12% în granulocite, şi 41-58% în eritrocite. La concentraţii mai mari apare saturarea absorbţiei în leucocite şi eritrocite. În plasmă, aproximativ 90% este legată de proteine, predominant lipoproteine. Distribuţia sanguină a ciclosporinei se poate modifica în funcţie de hematocritul pacientului şi profilul lipo-proteic. Biotransformare şi eliminare Ciclosporina este biotransformată extensiv în aproximativ 15 metaboliţi. Biotransformarea are loc în special prin intermediul sistemului mono-oxigenază dependent de citocromul P450 din ficat şi cele mai importante modalităţi de biotransformare constau din mono- şi dihidroxilarea şi N-demetilarea diferitelor porţiuni ale moleculei. Medicamentele care induc sau inhibă sistemul enzimatic al citocromului P-450 cresc sau scad concentraţiie ciclosporinei. Toţi metaboliţii identificaţi până în prezent conţin structura peptidică intactă a compusului nemodificat, unii dintre aceştia exercitând o slabă activitate imunosupresoare (până la o zecime din cea a substanţei nemodificate). Excreţia are loc în bilă, numai 6% din doza administrată oral fiind excretată în urină; numai 0,1% din compusul iniţial este excretat nemodificat prin urină. Cinetica de eliminare a ciclosporinei variază în general şi este dependentă de evoluţia bolii, de tipul de organ transplantat şi de tratamentul asociat. Prin urmare, se recomandă evaluarea periodică a valorilor sanguine. Informaţiile raportate referitoare la timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a ciclosporinei prezintă o variabilitate mare, în funcţie de metoda folosită şi de populaţia investigată. Timpul de înjumătăţire terminal variază între 6,3 ore la voluntari sănătoşi şi 20,4 ore la pacienţii cu boală hepatică severă. 5.3 Date preclinice de siguranţă Ciclosporina nu a demonstrat efecte mutagene sau teratogene în sisteme de testare adecvate. La dozele toxice pentru mamă ciclosporina a fost embriotoxică şi fetotoxică aşa cum o arată creşterea mortalităţii pre- şi post-natale şi scăderea greutăţii la naştere în legătură cu întârzierea dezvoltării scheletice. În două studii de cercetare publicate, iepurii expuşi la ciclosporină intrauterin au prezentat un număr redus de nefroni, hipertrofie renală, hipertensiune arterială sistemică şi insuficienţă renală progresivă până la vârsta de 35 săptămâni. Femelele de şobolan gestante la care s-au administrat intravenos 12 mg/kg şi zi (dublul echivalentului dozei recomandate intravenos la oameni) au născut feţi cu incidenţa crescută a defectului de sept ventricular. Studiile de carcinogeneză au fost efectuate la masculi şi femele de şobolan şi şoareci. În studiul la şoareci cu durata de 78 săptămâni, la doze de 1, 4 şi 16 mg/kg şi zi, s-a identificat tendinţa semnificativă statistic de depăşire a valorilor de control pentru apariţia limfoamelor limfocitare la femele, şi a carcinoamelor hepatocelulare la masculi, pentru doza medie. În studiul cu durata de 24 săptămâni efectuat la şobolani cu doze zilnice de 0,5, 2 şi 8 mg/zi, s-a observat pentru schema de dozare inferioară depăşirea valorilor de control la apariţia adenoamelor celulelor insulare pancreatice. Carcinoamele hepatocelulare şi adenoamele celulelor insulare pancreatice nu au fost dependente de doză. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 14

15 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei Monocaprilat de glicerină Ricinoleat de macrogolglicerină Caprilocaproil de macrogolgliceride Trigliceride cu lanţ mediu α-tocoferol (vitamina E) (E306) Capsula Gelatină (E485) Glicerină (E422) Sorbitol (E420) Apă (purificată) Oxid roşu de fer (E172) (capsule de 25 mg) Oxid negru de fer (E172) (capsule de 50 mg) Dioxid de titan (E171) (capsule de 50 mg şi 100 mg) Cerneala de inscripţionare Albă (25 mg 50 mg) Polipropilen glicol Shellac Neagră (100 mg) Pigment negru 11 Pigment roşu 101 Oxid galben de fer Shellac 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 30 luni. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 30 C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 30, 50, 60, 100, 250 capsule în blistere din OPA-Al-PVC/Al Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Nu este cazul. 15

16 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ IDL 36 avenue Hoche Paris Franţa 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 1236/2008/ /2008/ /2008/ DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare: Decembrie DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai