DPP-4 : Υπάρχουνδιαφορές

Transcript

1 DPP-4 : Υπάρχουνδιαφορές ρ Ιωαννίδης Ιωάννης Παθολόγος ιαβητολόγος Υπεύθυνος ιατρείου παχυσαρκίας και διαβήτη Κωνσταντοπούλειο Νοσοκοµείο Νέας Ιωνίας

2 Πολλές νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις σε μια πολύπλοκη παθοφυσιολογία για τον ΣΔ τύπου 2 Νησίδιο παγκρέατος β-κύτταρο Έντερο Λιπώδης ιστός Νησίδιο παγκρέατος α-κύτταρο ιαταραχή έκκρισης ινσουλίνης Αυξηµένη έκκριση γλυκαγόνης Υπεργλυκαιµία Μειωμένο φαινόμεν ο ινκρετίν ης Αύξηση λιπόλυσης Νεφρά Αυξημένη επαναρρόφη ση γλυκόζης Αυξηµένη νεογλυκογένεση Ήπαρ Εγκέφαλος Δυσλειτουρ γία νευρομεταβ ιβαστών Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης Μυς

3 Στην κλινική πράξη : Τα 3 βήματα στην θεραπεία της υπεργλυκαιμίας στα άτομα με ΣΔ τύπου 2 1 ο βήμα : Αποφασίζουμε τον στόχο (ΣΤΟΧΟΣ) Για τους περισσότερους <7%. Για νεοδιαγνωσμένους ασθενείς χωρίς επιπλοκές, χωρίς συννοσηρότητες <6.5%. Για όσους μπορούμε να το πετύχουμε χωρίς υπογλυκαιμίες <6.5%. Για ασθενείς που είναι σε φυσιολογικές τιμές προσπαθούμε να τους διατηρήσουμε εκεί. Για ασθενείς με σημαντικές συννοσηρότητες, μικρό προσδόκιμο επιβίωσης 7-7.9% 2ο βήμα : Αποφασίζουμε πόσο γρήγορα τροποποιούμε την δόση (ΤΑΧΥΤΗΤΑ) Κάθε3 μήνεςαναπροσαρμογήτηςθεραπείαςανάλογαμετην HbA1c. Ποιο γρήγορα αν οι τιμές του σακχάρου μετά από κάθε αλλαγή το υποδεικνύουν. 3ο βήμα- Αποφασίζουμε πως- εξατομικεύουμε με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς (ΜΕΣΟ) (παρενέργειες, αποτελεσματικότητα, κίνδυνος υπογλυκαιμιών, σωματικό βάρος, διάρκεια νόσου, συννοσηρότητες, κοινωνικο-οικονομικό περιβάλλον)

4 Εξατομίκευση στόχου Πολύ αυστηρός (εγγύς του φυσιολογικού)<6% 6.5% 7% <8% ιάρκεια νόσου Νεοδιαγνωσθείς Νεοδιαγνωσθείς ιάθεση συνεργασίας, κίνητρο και συµµόρφωση Υψηλά Χαµηλά Κίνδυνος υπογλυκαιµίας ή των συνεπειών της Χαµηλός Υψηλός Προσδόκιµο επιβίωσης Μεγάλο Μικρό Σηµαντικές συννοσηρότητες Πολλές Απούσες Εγκατεστηµένες αγγειακές επιπλοκές Απούσες Παρούσες Οικονοµική υποστήριξη, πόροι υγείας Απόντες Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο ιαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Παρόντες Νοσοκοµείο

5 HbA1c <8.5% Χωρίς συµπτώµατα HbA1c >8.5% Με συµπτώµατα HbA1c >9% ίαιτα, άσκηση ίαιτα, άσκηση + µετφορµίνη + µετφορµίνη + 2 ο φάρµακο Μη επίτευξη των στόχων µε µετρήσεις γλυκόζης σε λίγες µέρες ή µε HbA1c >7% σετρειςµήνες ίαιτα, άσκηση + µετφορµίνη + 2 ο φάρµακο + 3 ο φάρµακο ΜΕΤ+ SU + PIO MET + SU + SITA MET + PIO + SITA MET + PIO + GLP-1 RA MET + SU + GLP-1 RA Μη επίτευξη των στόχων µε µετρήσεις γλυκόζης σε λίγες µέρες ή µε HbA1c >7% και< 8.5% σε τρεις µήνες Μη επίτευξη των στόχων µε µετρήσεις γλυκόζης σε λίγεςµέρεςήµε HbA1c >8.5% σε τρεις µήνες ίαιτα, άσκηση + µετφορµίνη + βασική ινσουλίνη ±άλλαδισκία(µε βάση τις επίσηµες εγκρίσεις) ίαιτα, άσκηση + µετφορµίνη + βασική ινσουλίνη ±άλλαδισκία(µε βάση τις επίσηµες εγκρίσεις)

6 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations

7 1 ο ερώτημα; Υπάρχουν διαφορές με τις άλλες ομάδες; Διαφορετικός τρόπος δράσης Κόστος Σωματικό βάρος Υπογλυκαιμίες

8 Θεραπευτικός αλγόριθμος (ΕΔΕ αλλά και ADΑ-EASD) Μετφορµίνη Σουλφονυλουρία DPP-4 Πιογλιταζόνη Βασική ινσουλίνη GLP-1 RA Κριτήριαεπιλογής: Κόστος ΧΑΜΗΛΟ ΥΨΗΛΟ ΥΨΗΛΟ ΥΨΗΛΟ(εξαρτάται) ΥΨΗΛΟ Αποτελεσµατικότητα ΥΨΗΛΗ ΜΕΤΡΙΑ ΥΨΗΛΗ ΜΕΓΙΣΤΗ ΥΨΗΛΗ ΣΒ ΑΥΞΗΣΗ ΟΧΙ ΑΥΞΗΣΗ ΑΥΞΗΣΗ ΜΕΙΩΣΗ Υπογλυκαιµίες ΝΑΙ(ΜΕΤΡΙΑ) ΟΧΙ ΟΧΙ ΝΑΙ ΟΧΙ Παρενέργειες ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ ΣΠΑΝΙΕΣ ΚΑ, οίδηµα, ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ ΓΕΣ κατάγµατα DPP-4 Ins SU Ins SU Ins DPP-4 GLP-1 RA Pio Ins PIO GLP-1 RA PIO DPP-4 GLP-1 RA Pio SU Σε τριπλό συνδυασµό µόνο η σιταγλιπτίνη. Σε συνδυασµό µε ινσουλίνη σιταγλιπτίνη ή σαξαγλιπτίνη

9 2 ο ερώτημα : Διαφέρουν μεταξύ τους; Χηµική δοµή Φαρµακοκινητική, µεταβολισµός ΝΑΙ ΝΑΙ Ειδικότητα αναστολής DPP-4. Αποτελεσµατικότητα Ασφάλεια Ενδείξεις Θέσηστηνθεραπείαειδικώνοµάδων(νεφροπαθείς, ηπατοπαθείς, ηλικιωµένοι) ΝΑΙ ΟΧΙ ΟΧΙ ΝΑΙ ΝΑΙ

10 Διπεπτιδυλική Πεπτιδάση 4 (DPP-4) Η DPP-4 είναι ένα εκτοένζυμο (εξωκυττάριο ένζυμο που βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη και δρα εξωκυττάρια). Βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη σε κύτταρα σε πολυάριθμες περιοχές : νεφρά, ήπαρ, αλλά και σε όλο το αγγειακό δίκτυο. Έχει ειδικότητα υποστρώματος και διασπά ένα διπεπτίδιο από το αμινοτελικό άκρο πεπτιδίων στα οποία το προτελευταίο αμινοξύ είναι προλίνη ή αλανίνη. Η (DPPIV ή CD26) είναι ένα ομοδιμερές μεμβρανικής γλυκοπρωτεΐνης που υποδιαρείται σε μια περιοχή που μοιάζει με προπέλα (propeller domain) και μια περιοχή με ιδιότητες υδρολάσης. Ως διπεπτιδάση διασπά διάφορα βιολογικά σημαντικά πεπτίδια ενώ δρα και ως υποδοχέας για την αμαμινάση της αδενοσίνης (ADA), υποβοηθώντας την διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων. C C N N Κυτταρική μεμβράνη Κυτοσόλιο Η DPP-4 είναι μία σερινική πρωτεάση της ενζυμικής οικογένειας των προλυλ-ολιγοπεπτιδασών που υπάρχει σε δύο μορφές Συνδεδεμένη με τη μεμβράνη (ευρέως εκφραζόμενη) Διαλυτή Προσαρμοσμένο από Evans DM IDrugs 2002;5: ; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87 100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:19 25.

11 Τµήµα σχετιζόµενο µε ανοσολογική απάντηση DPP-4 inhibitors

12 Δομή του DPP-IV Clinical Science (2010) 118, 31 41

13 Nature Structural Biology 10, (2002) Crystal structure of human dipeptidyl peptidase IV/CD26 in complex with a substrate analog Hanne B. Rasmussen et al. A H DPP-IV είναιέναοµοδιµερές (ηυποοµάδαα πράσινη, ηυποοµάδαβµωβ). Κάθε υποοµάδα αποτελείται από δυο τοµείς: έναν τοµέα υδρολάσης καιέναντοµέαδίκηνπροπέλας. Το µόριο συνολικά είναι µια διαµεµβρανική πρωτεΐνη στην οποία τα αµινοξέα 7-28 αποτελούν το διαµεµβρανικό της τµήµα. Ο τοµέας της υδρολάσης είναι πλησιέστερα σην µεµβράνη και αποτελείται από τα αµινοξέα και , ενώ περιέχειτηνενεργότριάδα Ser630, Asp708 και His740. Η περιοχή δίκην προπέλας αποτελείται από οκτώ περιοχές ως λεπίδες και είναι το τµήµα Ο αναστολέας Val- Pyr στην πάνω εικόνα φαίνεται µε χρωµατισµό ανάλογα µε το στοιχείο : άνθρακας (γκρι), άζωτο (µπλε) και οξυγόνο (κόκκινο). Πέντεγέφυρες S S (κίτρινες) Cys328 Cys339 (blade 5), Cys385 Cys394 (blade 6), Cys444 Cys447 (blade 7), Cys454 Cys472 (blade 8) και Cys649 Cys762 (hydrolase). Υδατάνθρακες (µπλε) σε εννιά περιοχές όπου έχει γίνει N- γλυκοσυλίωση. Οι περιοχές αυτές(πλην µιας) βρίσκονται στην περιοχή προπέλλας και βρίσκονται στην υποπεριοχή 2 (λεπίδες 205). B, Σχηµατική αναπαράστασητου DPP-IV

14 Crystal Structure of CD26/Dipeptidyl-peptidase IV in Complex with Adenosine Deaminase THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 279, No. 41, Issue of October 8, pp , 2004

15 Ο αναστολέας στην καταλυτική θήκη (Σαξαγλιπτίνη µε µωβ χρώµα)

16 Nature Structural Biology 10, 3-5 (2003) First bite Mark D. Gorrell

17 Το φυσικό GLP-1: Αποδομείται ταχύτατα από το DPP-4 1 Mentlein R. Regul Pept. 1999;85:9-24. Mentlein, R Regulatory Peptides 85:9-24, 1999

18 Το GLP-1 που εκκρίνεται αποδομείται ταχύτατα GLP-1 (πράσινο) απελευθερώνεται στα εντερικά τριχοειδή και εκτίθεται άμεσαστηνδράσητου DPP-4 (κόκκινο). 1 >40% τουκυκλοφορούντος GLP-1 έχει ήδη αποδομηθεί πριν φτάσει τα βκύτταρα 2 >50% του εκκρινόμενου GLP-1 έχει ήδη αποδομηθεί πριν φτάσει την συστηματικήκυκλοφορία 2

19 Το iv εξωγενώς χορηγούµενο GLP-1 έχει µικρό χρόνο ηµιζωής Πρωτεολυτική αδρανοποίηση από DPP-4 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser 7 Lys Glu Phe Ala 9 Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Asp Val Ser 37 Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Ενζυµική διάσπαση Ser Αδιάσπαστο GLP-1 (pmol/l) i.v. έγχυση GLP-1 (15 nmol/l) Υγιή άτοµα (n=6) ιαβήτης τύπου 2 (n=6) Χρόνος (λεπτά) Ταχεία αποµάκρυνση (4 9 L/min) t ½ = λεπτά (i.v. έγχυση nmol/l) Adapted from Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220 4

20 Γρήγορη αποδόμηση του GLP-1 από το DPP-IV περιορίζει την διάρκεια της δράσης του όταν χορηγείται ΥΔ. Mean ± SEM;N = 4-7 (rats); P <.05. Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53: ; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:

21 Η οικογένεια των πρωτεασών που σχετίζονται με το DPP4 J. Med. Chem. 2004, 47, Ένα μόριο που μοιάζει πολύ με το DPP-IV είναι το Fibroplast Fibroblast activation protein R (FAP-R, γνωστό και ως σερπάση). Το ένζυμο αυτό βρίσκεται σε σημεία ιστικής αποκατάστασης και σε όγκους. (εμπλέκεται σε επούλωση πληγών και διήθησηόγκων). Δυοάλλαμόριαπουμοιάζουνπολύείναιτα DPP-8 και DPP-9,τα οποία είναι διαλυτά κυταροπλασματικά ένζυμα. (η αναστολή τους προκαλείαλωπεκία, θρομβοπενία, σπληνομεγαλία) Το DPP-8 είναι up-regulated σε ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα ενώ το DPP-9 ευρίσκονται στους σκελετικούς μυς, στην καρδιά και στο ήπαρ. Η βιολογική τους δράση δεν είναι γνωστή. Η Quiescent cell proline dipeptidase (QPP), γνωστή και ως DPP7, βρίσκεται σε ενδοκυττάρια κυστίδια και εμπλέκεται στην απόπτωση των μονοκυττάρων. Η DPP-4 είναιτοίδιομόριομετο CD-26 που εμπλέκεται στην ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων.

22 Η οικογένεια των πρωτεασών που σχετίζονται με το DPP4 Clinical Science (2010) 118, 31 41

23 Πολλάυποστρώµατατου DPP-4 ιασπά : (όχι πλήρης κατάλογος) GLP-1 GLP-2 GIP Glucagon GRH NPY PYY Substance P RANTES PACAP Mentlein Reg Peptides 85: 9-24 Μερικάµπορείναεµπλέκονταικαιστηνδράσητωνφαρµάκων: GIP, καιτο νευροπεπτίδιο PACAP. ΧηµοκίνεςόπωςRANTES, eotaxin, IP-10, καιsdf-1r, Νευροπεπτίδια όπως substance P, α-casomorphin, NPY, and PYY. Η παράταση της δράσης αυτών των πεπτιδίων µπορεί να προάγει την φλεγµονή (επίδραση πεπτιδίου P), να αυξήσει την αρτηριακή πίεση(επίδραση νευροπεπτιδίου Y), ήναπροκαλέσειαλλεργικέςαντιδράσεις(επίδρασηχηµοκινών). J. Med. Chem. 2004, 47,

24 To DPP-4 είναι μέλος πεπτιδασών με ειδικότητα την προλίνη. Dipeptidyl peptidase 9 (DPP-9) Dipeptidyl peptidase 8 (DPP-8) DPP-4 Gene Family Fibroblast activation protein a (FAP) (seprase) Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) Dipeptidyl peptidase 6 (DPP-6) Other Proline Specific Peptidases Prolyl endopeptidase (PEP) Quiescent cell prolyl peptidase (DPP7, DPP-11)/DPP-11 Aminopeptidase P (APP) Prolidase

25 Εκλεκτικότητα αναστολέων DPP-4 Enzyme Sitagliptin IC 50 (nm) Vildagliptin IC 50 (nm) Saxagliptin IC 50 (nm) Alogliptin IC 50 (nm) Linagliptin IC 50 (nm) DPP DPP-8 > >14000 >40000 DPP-9 > >14000 >10,000 QPP/ DPP-2 >5550 >100,000 >50000 >14000 >100,000 FAP > >4000 > PEP > >14000 >100,000 C.F. Deacon. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7 18, 2011

26 Αναστολείς DPP IV: Διαφορές στη χημική δομή Σιταγλιπτί νη Βιλδαγλιπτ ίνη Σαξαγλιπτί νη Λιναγλιπτί νη Αλογλιπτίν η Χημική δομή Βασίζεται σε Β- αμινοξύ Κυανοπυρολιδ ίνη Κυανοπυρολιδ ίνη Βασίζεται στην ξανθίνη Πυριμιδινεδι όνη Μιµητικά της διπεπτιδικής δοµής του υποστρώµατος DPP IV Μη πεπτιδοµιµητικά του υποστρώµατος DPP IV Deacon CF, Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7-18,2011

27 DPP-IV αναστολείς Αναστολείς που µιµούνται την διπεπτιδική δοµή των υποστρωµάτων του DPP-4 A. Vildagliptin, Novartis-Winmedica Galvus- Jalra Januvia- Xelevia Nitrile containing Inhibitors. Ongyza C. Saxagliptin, Bristol-Myers Squibb, Astra Zaneca Demuth et al. 2005; Biochim Biophys Acta 1751: 33-44

28 DPP-IV αναστολείς Αναστολείς του DPP-4 µη πεπτιδοµιµητικά. Tradjenta Nesina (Ιαπωνία) xanthine-based modified pyrimidinedione

29 Αναστολείς DPP IV: Αποτελεσματικότητα Αναστολής DPP IV Βιλδαγλιπτίνη: ελλάτωση στο 50% της αναστολής µετά από 24ώρες χορήγησης 50mg ανάγκη δοσολογίας BID Deacon CF, Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7-18,2011

30 DPP-IV αναστολείς Είναιόλοι competitive reversible inhibitors(ανταγωνιστικοί αναστρέψιμοι αναστολείς) με υψηλή συγγένεια(εκφράζεται με σταθερά Κ αναστολής (Ki) σε λίγα nanomol. ) Η σιταγλιπτίνη, η λιναγλιπτίνη και η αλογλιπτίνη συνδέονται με μη ομοιοπολικούς δεσμούς με υπολείμματα αμινοξέων στην καταλυτική θέση του DPP-IV. Η αναστολή από την βιλδαγλιπτίνη και την σαξαγλιπτίνη είναι διαδικασία δυοβημάτων. Αρχικά δημιουργείται ένας αναστρέψιμοςομοιοπολικόςδεσμός. Σεαυτότοβήμαυπάρχειαργός ρυθμός σύνδεσης του αναστολέα και αργός ρυθμός αποσύνδεσης του υποδοχέα με αποτέλεσμα το ένζυμο να φτάνει σε ισορροπία μεταξύ ενεργού και ανενεργού μορφής. Η καταλυτική δραστηριότητα αναστέλλεται ακόμα και αν το ελεύθερο φάρμακο απομακρυνθεί από την κυκλοφορία και αυτό εξηγεί την μεγαλύτερη δραστηριότητα τους σεσχέσημετονμικρόχρόνοημισείας ζωής.

31 Χαρακτηριστικά των DPP-4 Σιταγλιπτίνη Χηµική δοµή Μεταβολισµός Οδός απέκκρισης Βασίζεται σε Β- αµινοξύ Πρακτικά δεν µεταβολίζεται (Ελάχιστη ηπατική CYP3A4 και CYP2C8) Βιλδαγλιπτίνη Κυανοπυρολιδίνη Ηπατικός µεταβολισµός (ανενεργός µεταβολίτης, δεν εξαρτάται από P450) Σαξαγλιπτίνη Κυανοπυρολιδίνη Ηπατικός µεταβολισµός (ενεργός µεταβολίτης, εξαρτάται από P450 (CYP3A4/5)). Νεφρική (80% ωςηµητρικήουσία) Νεφρική (22% µητρική ουσία, 55% µεταβολίτης) Νεφρική (12-29% µητρικήουσία, % µεταβολίτης) Κόπρανα (22%) Λιναγλιπτίνη Βασίζεται στην ξανθίνη ενµεταβολίζεται Χοληφόρα (>70% αµετάβλητα) <6% από τα νεφρά Αλογλιπτίνη Πυριµιδινεδιόνη εν µεταβολίζεται Νεφρική(>70% αµετάβλητο). Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7 18, 2011

32 Χαρακτηριστικά των DPP-4 (in vitro εκλεκτικότητα) DPP- II PEP FAPa DPP-8 DPP-9 Σιταγλιπτίνη Βιλδαγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη 50000? Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7 18, 2011

33 Κλινικές διαφορές Νεφρική ανεπάρκεια Ηπατική ανεπάρκεια Ήπια (Cl cr >50 ml/min) Μέτρια (Cl cr ml/min) Σοβαρή (Cl cr <30 ml/min) Ήπια/ Μέτρια Σοβαρή Σιταγλιπτίνη Βιλδαγλιπτίνη ½δόση ¼ δόση ½ δόσης(50 mg)? εν συνιστάται Σαξαγλιπτίνη ½ δόση ½ δόση? Λιναγλιπτίνη Αλογλιπτίνη?? ½δόση ¼ δόση Έλεγχος ηπατικής βιοχηµείας στην βιλδαγλιπτίνη, έλεγχος περιοδικός νεφρικής λειτουργίας στην σαξαγλιπτίνη

34 Φαρµακοκινητικά χαρακτηριστικά των διαφόρωναναστολέωντης Dipeptidyl Peptidase-4. Parameter Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Alogliptin Half-life (hrs) ~12.4 ~2.1 ~ Frequency of Dosing Elimination (%) q.d. q.d. or b.i.d. q.d. q.d. Hepatic ~13 ~ ~40 Renal ~87 ~ ~60 NR = not recommended. a Elevated hepatic enzyme levels have been observed in patients receiving vildagliptin 100 mg once/day; manufacturer recommends avoiding this drug in patients with hepatic impairment. Pharmacotherapy. 2010;30(5):

35 Σύγκριση αναστολέων DPP-IV Ενδείξεις Μονοθεραπεία Διπλή θεραπεία Τριπλή θεραπεία Συνδ. Με Ινσουλίνη Σιταγλιπ τίνη Ναι Ναι Ναι Ναι Βιλνταγ λιπτίνη Ναι (New) Ναι Οχι Οχι Σαξαγλ ιπτίνη Οχι Ναι Οχι Ναι (New) Χορήγηση πάντα 1 φορά την ημέρα Εκλεκτικότητα για το ένζυμο DPP-IV Καμία αναπροσαρμοηή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία Προσαρμογή δοσολογίας σε ασθενείς με μέτρια/ σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία Καμία αναπροσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια/μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Καμία ανάγκη για έλεγχο ηπατικής Αλληλεπιδράσεις λειτουργίας με άλλο φαρμακα Αναπροσαρμογή δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικία >65 ετών) Ναι Οχι Ναι Πολύ Εκλεκτικό Εκλεκτικό εκλεκτικό Ναι Ναι Ναι Ναι (με ένδειξη χορήγησης) Ναι Ναι(με έγδειξη χορήγησης) Οχι Ναι Οχι Ναι Όχι Όχι Ναι Όχι Όχι Όχι Ναι(με έγδειξη χορήγησης) Με προσοχή

36 Μερικά κομβικά σημεία συζήτησης στην επιλογή της θεραπείας 1. Σχετικάµετηνµετφορµίνη: Ανοασθενήςδενµπορείναλάβειµετφορµίνηστο1 ο βήµα τι µπορεί να λάβει; Σε ποια επίπεδα νεφρικής νόσου δεν επιτρέπεται τελικά η µετφορµίνη; 2. Σχετικάµετην 2 η επιλογή: Ποιοείναιτοκαλύτερο2 ο φάρµακο(µετάτην µετφορµίνη); Πως γίνεται η επιλογή(εξατοµίκευση); 3. Σχετικάµετο 3 ο βήµα: Πρέπειναπάµεσε3 ο συνδυασµόήναπεράσουµεστην ινσουλίνη;

37 Φάρμακα που έχουν ένδειξη μονοθεραπείας Μετφορμίνη. Σουλφονυλουρία. Σιταγλιπτίνη, Βιλδαγλιπτίνη. Ακαρβόζη. Πιογλιταζόνη. Ρεπαγλινίδη.

38 1o Περιστατικό : έναρξη θεραπείας Ασθενής, άνδρας 62 ετών, μενεοεμφανισθέντασδτύπου2, ΒΜΙ30 kg/m 2, σάκχαρονηστείας145 mg% και HbA1c 7.2%, έχεικάθαρση κρεατινίνης 45 ml/min. Δεν έχει ιστορικό ΚΑ νόσου. Θαχορηγήσετεμετφορμίνη; 1. ΝΑΙ 2. ΟΧΙ

39 Χειρισμός μετφορμίνης ανάλογα με επίπεδα νεφρικής νόσου egfr (ml/min/1.73 m2) Συστάσεις χρήσης µετφορµίνης εν υπάρχει αντένδειξη χορήγησης >60 Παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας ετησίως Συνεχίστε την χρήση µετφορµίνης Πιο συχνός έλεγχος νεφρικής λειτουργίας(3-6 µήνες) Συνταγογράφηση µετφορµίνης µε προσοχή Μικρότερη δόση(50% δόσης) Έλεγχος νεφρικής λειτουργίας ανά 3µηνο Μην αρχίζετε νέους ασθενείς <30 Σταµατήστε την µετφορµίνη Diabetes Care June 2011 vol. 34 no

40 Τι άλλο επιτρέπεται λοιπόν ΗγλικλαζίδηεπιτρέπεταισεήπιακαιμέτριαΝΝ(ήτοικάθαρση>30 ml/min). Αρχίζουμε με ένα δισκίο και φτάνουμε μέχρι 4. Η αύξηση γίνεται ανάμήνα(ήτοπολύανά 15ημερο). Ηβιλδαγλιπτίνηεπιτρέπεταισεδόση50 mg x1 σεκάθεβαθμόνν. Η σαξαγλιπτίνη σε κάθαρση <50 επιτρέπεται σε μειωμένη δόση. (2.5 mg) Η σιταγλιπτίνη επιτρέπεται σε δόση 50 και 25 mg αντίστοιχα σε κάθαρση και <25 mm/min αντίστοιχα. Ηλιναγλιπτίνηεπιτρέπεταιστηνίδιαδόση(5 mg x1 )σεόλαταστάδιατης ΝΝ. Η ρεπαγλινίδη επιτρέπεται ακόμα και σε σοβαρή ΝΝ.

41 Ερώτηση 2 η : 4 τυπικοί ασθενείς Άνδρας, 55 ετών Άνδρας, 55 ετών Άνδρας, 55 ετών Άνδρας, 55 ετών ΈχειΣ από2 ετίαςκαιλαµβάνει ΈχειΣΔαπό2 ετίαςκαιλαμβάνει ΈχειΣ από2 ετίαςκαιλαµβάνει ΈχειΣ από2 ετίαςκαιλαµβάνει µετφορµίνη 850mg x2. μετφορμίνη 850mg x2. µετφορµίνη 850mg x2. µετφορµίνη 850mg x2. Ελεύθερος επαγγελµατίας Χειρίζεται μηχανήματα. ηµόσιος υπάλληλος. Είναι άνεργος, ανασφάλιστος. (οδηγεί). Έχει HbA1c 7.5% Έχει HbA1c 7.5% Έχει HbA1c 7.5% Έχει HbA1c 7.5% Είναι υπέρβαρος (ΒΜΙ 29 kg/m2) Είναι παχύσαρκος (ΒΜΙ 42 kg/m2) Είναι παχύσαρκος (ΒΜΙ 32 kg/m2) Είναι παχύσαρκος (ΒΜΙ 31 kg/m2) Δεν έχει σταθερό πρόγραμμα Έχειυψηλάτριγλυκερίδια, διατροφής, ούτε εργασίας. χαµηλή HDL και λιπώδες ήπαρ Γλιπτίνη Πιογλιταζόνη GLP-1 αγωνιστής υποδοχέων Γλικλαζίδη MR 30

42 Συνήθης πρακτική Αλγόριθμος NICE SU Όταν ο έλεγχος είναι ανεπαρκής µε την µέγιστη ανεκτή δόση µετφορµίνης HbA 1C 6.5%* µετάαπό προσπάθειααλλαγήςτρόπουζωής Μετφορµίνη Σκεφτείτε την Σουλφονυλουρία σε άτοµα που Ηλικιωµένοι εν είναι υπέρβαρα Νεφροπαθείς Απαιτούν ταχεία µείωση λόγω συµπτωµάτων Ηπατοπαθείς υπεργλυκαιµίας εν µπορούν να ανεχτούν την µετφορµίνη λόγω Αλκοόλ ΓΕΣ ή η µετφορµίνη αντενδείκνυται. Ανεπίγνωστες υπογλυκαιµίες HbA 1C 6.5%* Ασθενείς µε ΚΑ νοσήµατα ΆνθρωποιΕναλλακτικά που µένουν µόνοι DPP-4 inhibitor Σκεφτείτετοαντίγια SU όπου Οι ασθενείς είναι σε σηµαντικό κίνδυνο υπογλυκαιµίας ή των συνεπειών της Οι ασθενείς δεν µπορούν να ανεχτούν την SU Είναι προτιµότερες από την πιογλιταζόνη όπου ενείναιεπιθυµητήηαύξησητουβάρους (πιθανή επιδείνωση προβληµάτων που σχετίζονται µε την αύξηση του βάρους) Οι γλιταζόνες αντενδείκνυνται Όταν και τα δυο είναι κατάλληλα λαµβάνεται υπόψιν η προτίµηση του ασθενούς TZD (πιογλιταζόνη) Σκεφτείτετοαντίγια SU όπου Οι ασθενείς είναι σε σηµαντικό κίνδυνο υπογλυκαιµίας ή των συνεπειών της Οιασθενείςδενµπορούνναανεχτούντην SU Είναιπροτιµότερεςαπό DPP-4 inhibitors όπου Ο ασθενής έχει σηµαντική αντίσταση στην ινσουλίνη Οι DPP-4 αντενδείκνυνται Όταν και τα δυο είναι κατάλληλα λαµβάνεται υπόψιν η προτίµηση του ασθενούς * Or individually agreed target. Monitor patient following initiation of a new therapy and continue only if beneficial metabolic response occurs (refer to guideline for suggested metabolic responses). Discuss potential risks and benefits of treatments with patients so informed decision can be made. When selecting a TZD take into account up-to-date advice from the relevant regulatory bodies, cost, safety and prescribing issues. Do not commence or continue a TZD in people who have heart failure, or who are at higher risk of fracture.

43 Στοιχείο εξατομίκευσης : profile σακχάρων Μεγάλη διακύμανση μεταξύ διαφορετικών ατόμων με την ίδια HbA1c Γλυκόζη νηστείας Μεταγευµατική γλυκόζη Avinion. Diabetes Care 1997

44 DPP-4 Ησαξαγλιπτίνηείναιµηκατώτερητης SU στηµείωσητης HbA 1c ωςπροσθήκηστημετστις 52 εβδοµάδες 0.0 Μέση µεταβολή στηνhba 1c από την έναρξη της µελέτης έως την εβδοµάδα52 Μέση αρχικήhba 1c : 7.5% 7.5% Προσαρµοσµένη µέση µεταβολή στηνhba 1c (%) ±SE GPZ: γλιπιζίδη MET: µετφορµίνη SAXA: σαξαγλιπτίνη Μη κατώτερη MET + SAXA (n=293) MET + GPZ (n=293) Απόλυτη διαφορά ανάµεσα στις οµάδες: 0.06%, 95% CI: Ο συνδυασµός MET+SAXA ήταν µη κατώτερος από το συνδυασµό MET+GPZ καθώς το ανώτατο όριο εµπιστοσύνης (95% CI) της διαφοράς της µεταβολής της HbA 1c από την έναρξη έως την εβδοµάδα 52 ήταν <0.35% Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010;64(12):

45 DPP-4 Σηµαντικά λιγότεροι ασθενείς εµφανίζουν υπογλυκαιµία µε τη σαξαγλιπτίνη έναντι της SU ως προσθήκη στη MET Ποσοστό ασθενών(%) ±CI Ποσοστό ασθενών(%) µε 1 υπογλυκαιµικά επεισόδια την εβδοµάδα * 36.3 *p< µεταξύ των οµάδων 0 - MET + SAXA (n=428) MET + GPZ (n=430) Σοβαρά υπογλυκαιµικά επεισόδια ή επεισόδια που έχρηζαν ιατρικής βοήθειας: 0 µε τη σαξαγλιπτίνη έναντι11 για τη γλιπιζίδη GPZ: γλιπιζίδη. MET: µετφορµίνη. SAXA: σαξαγλιπτίνη. Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010;64(12):

46 DPP-4 H διαφορά στη µεταβολή τους βάρους µεταξύ της σαξαγλιπτίνης καιτης SU ωςπρόσθετηθεραπείαστη METήτανσηµαντική. Mέση µεταβολή στο σωµατικό βάρος: από την έναρξη έως την εβδοµάδα 52 Μέση µεταβολή στο σωµατικό βάρος(kg) ± SE , * MET + SAXA (n=424) *p< MET + GPZ (n=426) GPZ: γλιπιζίδη. MET: µετφορµίνη. SAXA: σαξαγλιπτίνη. Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010;64(12):

47 DPP-4 Σιταγλιπτίνη vs. Γλιπιζίδη όταν προστίθενται στην Μετφορμίνη (52 Weeks) Mean Change in HbA 1c HbA1c distribution at baseline, n (%) HbA1c < 8% 375 (64.0) 381 (65.5) HbA1c 8 to <9% 151 (25.8) 141 (24.2) HbA1c > 9% 60 (10.2) 60 (10.3) Duration of diabetes mellitus (years) 6.5 yrs. 6.2 yrs. Mean change from baseline (for both groups)*: % Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, Glipizide (n=411) Time (weeks) Sitagliptin 100 mg qd (n=382) *per-protocol analysis; -0.51% and -0.56% for sitagliptin and glipizide in LOCF analysis

48 DPP-4 HbA 1c -Η αποτελεσματικότητα της σιταγλιπτίνης δεν ήταν κατώτερη στην 30 η εβδομάδα σε σύγκριση με την γλιμεπιρίδη σε ασθενείς ανεπαρκώς ρυθμισμένους με μετφορμίνη. 1 LS Mean (±SE) HbA 1c, % Per-Protocol Population Sitagliptin 100 mg + metformin (n=443) Glimepiride a + metformin (n=436) Prespecified noninferiority margin = 0.40% (95% CI) 0.07% ( 0.03, 0.16) 6.0 LS=least squares; SE=standard error Week a Mean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):

49 DPP-4 Σιταγλιπτίνη vs. Γλιμεπιρίδη : Σωματικό βάρος APaT Population LS Mean Change (±SE) in Body Weight From Baseline, kg Sitagliptin 100 mg + metformin Glimepiride a + metformin 1.2 kg b 0.8 kg b = 2.0 kg (P<0.001) Week APaT=all patients as treated; LS=least squares; SE=standard error. a Mean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. b LS mean body weight change at 30 weeks. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):

50 DPP-4 Σιταγλιπτίνη vs. Γλιμεπιρίδη : Υπογλυκαιμίες APaT Population (95% CI) 15.0% ( 19.3, 10.9) (P<0.001) Patients With 1 Hypoglycemic Episode, % Sitagliptin 100 mg + metformin (n=516) Glimepiride a + metformin (n=518) 0 APaT=all patients as treated; CI=confidence interval. a Mean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):

51 DPP-4 Λιγότερες υπογλυκαιμίες Επεισόδια υπογλυκαιµίας 1.Μέτρηση stick <70 mg/dl 2.Όλα τα επεισόδια ακόµα και χωρίς µέτρηση 3.Μέτρηση stick < 50 mg/dl 4. Σοβαρές(χρειάστηκαν βοήθεια ή είχαν νευρολογικά σηµεία) Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , 2011

52 DPP-4 Σιταγλιπτίνη vs Ροσιγλιταζόνη μετά την μετφορμίνη : Λιγότερο ΣΒ. 55% vs 63% πέτυχαν τον στόχο (<7%) σιταγλιπτίνη vs ροσιγλιταζόνη ω ω ω ιαφορά : 1.9 κιλάστοσβ R. Scott et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008,

53 DPP-4 Γιατί και που γλιπτίνη και όχι πιογλιταζόνη : Σιταγλιπτίνη vs Ροσιγλιταζόνη μετά την μετφορμίνη R. Scott et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008,

54 Συμπεράσματα-Σύνοψη