Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΓΥΝ/ΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝ/ΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

Transcript

1 ΠΕΤΡΟΣ ΡΑΚΑΚΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΙΕΥΤΚΗΣ-ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΑΣ Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΓΥΝ/ΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝ/ΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

2

3 ΤΕΧΝΗΤΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΡΡΗΞΙΑΣ ΛΗΨΗ ΩΑΡΙΩΝ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΕΜΒΡΥΟΜΕΤΑΦΟΡΑ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗ ΚΥΗΣΗ ΤΟΚΕΤΟΣ

4 Βελτίωση καλλιεργητικών συνθηκών Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με γοναδοτροπίνες Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με την χρήση GnRH αναλόγων Δωρεά ωαρίων Μικρογονιμοποίηση Αύξηση η ποσοστού εμφύτευσης

5 Μόνο το 50 60% των κυήσεων φθάνουν πέρα από την 20η εβδομάδα. Από τις κυήσεις που χάνονται στην ΕΓ, το 75% οφείλονται σε αποτυχία εμφύτευσης (Wilcox, 1988)

6 Αριθμός συλλήψεων που φθάνει σε κάθε στάδιο της κύησης (Rai 2006)

7 Ο εμβρυικός θάνατος κατά την εμφύτευση είναι συνηθισμένος στα θηλαστικά Αποτελεί ένα σημαντικό είδος «φυσικής επιλογής»

8 Η εμφύτευση της βλαστοκύστης στο ενδομήτριο αποτελεί καθοριστικό γεγονός για την επίτευξη μιας επιτυχούς κύησης. Η διαδικασία της εμφύτευσης χαρακτηρίζεται από την εναρμόνιση μιας αλληλουχίας λ γεγονότων με κύριους πρωταγωνιστές το έμβρυο και το ενδομήτριο.

9 Διάφοροι παράγοντες που προέρχονται είτε από το έμβρυο ή από το ενδομήτριο συμβάλλουν για την επιτυχή εμφύτευση της βλαστοκύστης. Η αποτυχία εμφύτευσης είναι αποτέλεσμα ανωμαλιών της βλαστοκύστης, του ενδομητρίου ή διαταραχής της αλληλεπίδρασης ης μεταξύ βλαστοκύστης και ενδομητρίου.

10

11 Aποτυχία εμφύτευσης μετά από 3 μεταφορές 3 καλής ποιότητας εμβρύων ή μετά από μεταφορά >10 εμβρύων σε πολλαπλές μεταφορές (μετά από 2 μεταφορές 3 καλής ποιότητας εμβρύων σε γυναίκες > 37 ετών) ESHRE PGD Consortium 2005

12 Recurrent implantation failure refers to failure to achieve a clinical pregnancy after transfer of at least four good quality embryos in a minimum of three fresh or frozen cycles in a woman under the age of 40 years (Coughlan et al, Reprod Biomed Online 2014)

13 pre implantation losses (προεμφυτευτικές απώλειες) non detectable post implantation (occult) losses (μη αντιληπτές μετεμφυτευτικές απώλειες) Βιοχημικές κυήσεις Κλινικές αποβολές

14 Χρηματοδότηση από ΕΥΡΩΠΑΙΚΗ ΕΝΩΣΗ Έρευνα στην αποτυχία εμφύτευσης σε όσο το δυνατόν περισσότερα εργαστήρια European Network of Excellence Embryo Implantation Control

15 ΕΡΕΥΝΑ Ανοσολογία Γενετική Θρομβοφιλία Ενδοκρινολογία

16 Ενδομητρια κοιλοτηταυδροσαλπιγγες Ενδομήτριο Εμβρυο Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας Θρομβοφιλία (JuanGarcia Garcia Velasco, ESHRE 2013)

17 Είναι η τάση για δημιουργία θρομβώσεων

18 Σύστημα πήξης Σύστημα πήξης ινωδόλυσης

19 Souleir J et al. Avortements a repetition thromboses et anticoagulant circulant antithromboplastine: Trois observations. Nouv Presse Md1980 Med 1980;9:

20 ΑΠΟΒΟΛΕΣ Αποβολή είναι η εκβολή του κυήματος από την μήτρα

21 Αποβολή (μέχρι την 25 η εβδομάδα) Παλίνδρομος κύηση (μέχρι έ την 25 η εβδομάδα) ) Ενδομήτριος θάνατος (μετά την 25 η εβδομάδα)

22 Σποραδικές Επανειλλημμένες ή καθ έξιν

23 Σποραδικές αποβολές: 10 15% 15% των κλινικών κυήσεων (80% στο 1ο τρίμηνο κύησης, 50 60% γενετικές ανωμαλίες) Κίνδυνος απώλειας της κύησης μετά την αναγνώριση εμβρυικής καρδιακής λειτουργίας: 2 5% 5% των γυναικών: 2 αποβολές 1% των γυναικών: 3 αποβολές

24 α τριμήνου (μέχρι την 12 η ή 20 η εβδομάδα) β τριμήνου Ενδομήτριος θάνατος

25 ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Κολπική αιμόρροια Αλγος υπογαστρίου

26 Οι αποβολές θεωρούνται μια από τις πιο συχνές επιπλοκές κατά την κύηση Το ποσοστό των κλινικά αναγνωρισμένων αποβολών (με εμφάνιση μετά την 6η εβδομάδα της κύησης) ) είναι 12 15%

27 Οι καθ έξιν αποβολές αποτελούν ένα ιδιαίτερο πρόβλημα με σωματικά αλλά και ψυχολογικά επακόλουθα για τις γυναίκες. Η συχνότητα εμφάνισης των καθ έξιν αποβολών είναι δυστυχώς αρκετά μεγάλη (μία για κάθε 300 κυήσεις)

28 Οι καθ έξιν αποβολές ( περισσότερες από τρεις διαδοχικές εμβρυϊκές απώλειες πριν τις 20 εβδομάδες) αποτελούν ένα ιδιαίτερο πρόβλημα με σωματικά αλλά και ψυχολογικά επακόλουθα για τις γυναίκες. Η συχνότητα εμφάνισης των καθ έξιν αποβολών είναι δυστυχώς αρκετά μεγάλη (μία για κάθε 300 κυήσεις)

29 ΟΡΟΛΟΓΙΑ Επανειλημμένες αποβολές Καθ έξιν εκτρώσεις Καθ έξιν αποβολές Επαναλαμβανόμενες αποβολές

30 ΟΡΙΣΜΟΣ Δύο ή περισσότερες αποβολές κλινικών κυήσεων ASRM 2012 Τρεις ή περισσότερες αποβολές 1ου τριμήνου ή 1 ή περισσότερες αποβολές 2ου τριμήνου RCOG 2011 Τρεις ή περισσότερες αποβολές < 14 εβδομάδες κύησης CNGOF 2016

31 ΚΑΘ ΈΞΙΝ ΑΠΟΒΟΛΕΣ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ

32 Η έγκυος γυναίκα βρίσκεται σε μία κατάσταση αυξημένης η τάσεως για πηκτικότητα (hypercoagulable state). Η δράση του ινωδολυτικού συστήματος ελαττώνεται στην εγκυμοσύνη και ιδίως στον πλακούντα, κυρίως λόγω αυξήσεως των αναστολέων του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου.

33 Αύξηση των προδρόμων ουσιών της πήξεως (procoagulant factors) Ελάττωση των επιπέδων των φυσιολογικώς υπαρχόντων αντιπηκτικών παραγόντων (naturally occurring anticoagulants)

34 Ελάττωση της ινωδογονολύσεως Τροποποιημένη μητρική απόκριση στους μηχανισμούς αιμόστασης ( disordered maternal hemostatic response)

35 Parameter Platelet count Major changes in haemostasis factors during pregnancy in relation to the non-pregnant state. Fibrinogen, von-willebrand factor Factors VII, VIII, IX, X, XII Factor XI Factors V, XIII Antithrombin, protein C Protein S Tissue plasminogen activator Plasminogen activator inhibitor-1, thrombin-activatible fibrinolysis inhibitor Prothrombin fragment 1+2, thrombin-antithrombin complex, D-dimer, fibrinopeptide A * The symbols represent:, increase;, decrease; =, no change Change* =/ / = Franchini 2006

36 ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΟΧΙ ΑΠΟΛΥΤΩΣ ΣΑΦΗΣ Η εγκυμοσύνη είναι μία κατάσταση υπερπηκτικότητας ούτως ή άλλως (hypercoaguable state). Οι παράγοντες αυτοί δεν προκαλούν οπωσδήποτε θρόμβωση (και σε πολλές από τις ασθενείς με αποβολές δεν έχουν προκαλέσει).

37 Η προδιάθεση αυτή για θρόμβωση δυνατόν να οδηγήσει σε μικροθρομβώσεις στην εμβρυοπλακουντιακή μονάδα

38 Μια διαταραχή στην ισορροπία μεταξύ ενεργοποιητών και αναστολέων του πλασμινογόνου μπορεί να οδηγήσει σε ελαττωματική πλακουντοποίηση.

39 Η διείσδυση της τροφοβλάστης στις τοξοειδείς αρτηρίες είναι βασική για την εμφύτευση, την πλακουντοποίηση και κατά συνέπεια την ομαλή συνέχιση της κύησης. Ελαττωματική διείσδυση είναι κοινό παθολογοανατομικό εύρημα σε παρασκευάσματα πλακούντα από γυναίκες με αποβολή, αλλά και προεκλαμψία ή ενδομήτρια καθυστέρηση του εμβρύου.

40 Υπερβολική διείσδυση (excessive implantation) i Διεισδυτικός πλακούντας

41

42 ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΑ ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΣΤΗΝ ΕΜΦΥΤΕΥΣΗ (ΑΡΧΙΚΑ ΣΤΑΔΙΑ)????? ΚΑΙ ΣΤΗΝ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ?????

43 Κληρονομικές θρομβοφιλίες (γενετικές θρομβοφιλικές μεταλλάξεις) Επίκτητες θρομβοφιλίες

44 Έλλειψη Antithrombin III Έλλειψη Protein C Έλλειψη Protein S Ελαττωμένη αντίσταση στην ενεργοποιημένη Πρωτεΐνη C (Ελαττωμένη APC R)

45 Factor V (Leiden) G1691A μετάλλαξη (Bertina et al, 1994) Prothrombin gene G20210A μετάλλαξη (Poort et al, 1994) Mεταλλάξεις της methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) (Frosst et al, 1995)

46 GPI α gene μετάλλαξη (Poortetal, 1994) PAI 1 gene μετάλλαξη (5G/4G) (Poort et al, 1994) Πολυμορφισμοί του γονιδίου του παράγοντα ΧΙΙΙ

47 Ελλειψη Factor XII (Hagemann)

48 Γνωστά αίτια συστηματικών θρομβώσεων Πιθανά αίτια ΕΑ Πιθανά αίτια Αποτυχίας Εμφύτευσης

49 Οι ασθενείς με θρομβοφιλία έχουν αυξημένες πιθανότητες για αποβολές (όχι όμως σε όλες τις μελέτες). Τελευταία υπάρχουν αναφορές για συσχέτισή τους με την αποτυχία εμφύτευσης

50 Ανευρίσκονται σε 15% περίπου των ατόμων του Δυτικού Κόσμου και σε 50% των ασθενών με θρομβοφλεβίτιδα (Pabinger et al, 2005)

51 Θρομβοφιλία στο γενικό πληθυσμό Incidence Antithrombin deficiency i 01% 0.1% Protein C deficiency Activated protein C resistance % 0.3% % Protein S deficiency 0220% % 20% 2.0% FVL Factor II mutation 3-7% % Hyperhomocysteinemia % Anticardiolipin antibodies %

52 Πολλαπλά θρομβοφιλικά ελλείμματα αυξάνουν τον κίνδυνο ίδ αποβολών βλώ αλλά και αποτυχίας εμφύτευσης Preston, F.E., Lancet 1996; 348: Coulam C et al, RBMOnline 2006; 12(3): 322 7

53 Σημειακή μετάλλαξη του γονιδίου του παράγοντα V στο νουκλεοτίδιο 1691, που επιφέρει αλλαγή στη θέση σύνδεσης του παράγοντα με την ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C οδηγώντας σε αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C. Ο μεταλλαγμένος παράγοντας αδρανοποιείται με πιο αργό ρυθμό και παραμένει για μεγαλύτερο διάστημα στην κυκλοφορία υπερπαραγωγή θρομβίνης και ινικής και αύξηση της πηκτικότητας. Rai RS et al, Br J Obstet Gynaecol. 1996; 103(8): 842 4

54 Dahlbäck B, Blood, 2008; 112(1): 19-27

55 3 έως 7% στη λευκή φυλή Preston, F.E., Lancet 1996; 348: έως 40% σε ασθενείς με θρόμβωση Ετεροζυγώτες (5 8%) 4 8 φορές αύξηση τουκινδύνουγια θρόμβωση Ομοζυγώτες (1/1600) 80 φορές αύξηση του κινδύνου. Rosendaal FR, Blood. 1995;85:

56 Αυξημένη επίπτωση της μετάλλαξης του FVL σε γυναίκες με επανειλημμένες αποτυχίες εμφύτευσης σε σχέση με ομάδα ελέγχου (Quiblan ( 2006, Grandone 2001) ) Άλλες μελέτες δεν κατάφεραν να επιβεβαιώσουν β ανάλογη συσχέτιση (Martinelli 2003,Azem 2004) None of the common thrombophilias tested was found to be significantly associated with the number of IVF cycles or with lower fertility success rate. Rather, women who had APCR and /or factor V Leiden and lupus anticoagulant had significantly higher live birth rates (12.3% and 12.6%, respectively) in comparison to women who were tested negative (9.0% and 9.7%, respectively) (Thromb Haemost 2012)

57 2 έως 3% στη λευκή φυλή 20% σε ασθενείς με θρόμβωση Συνδέεται με 2 4 φορές αύξηση του κινδύνου για θρόμβωση Martinelli I at al, N Engl J Med. 1998;338: Poort SR et al, Blood. 1996; 88: Ridker PM et al, N Engl J Med. 1995;332:

58 Dahlbäck B, Blood, 2008; 112(1): 19-27

59 Πιο ασαφής συσχέτιση με ΕΑ από ό,τι η μετάλλαξη του Factor V. Δεν φαίνεται να υπάρχει σαφής συσχέτιση με τις επανειλημμένες αποτυχίες εμφύτευσης.

60 Μόνο 1 σε 2000 έως 5000 στη λευκή φυλή 1% σε ασθενείς με θρόμβωση 50% κίνδυνος για θρόμβωση (life chance risk) ik) Όχι μεγάλοι αριθμοί ασθενών

61 Η πρωτεΐνη S πιθανόν ενισχύει την δέσμευση της APC στην φωσφολιπιδική μεμβράνη 0.1% στην λευκή φυλή 2.2% σε ασθενείς με θρόμβωση Ελαττωμένη στην κύηση (όχι η πρωτεΐνη C)

62 Αυτοσωματική υπολειπόμενη έλλειψη (C677T μετάλλαξη)( 6% 12% στη λευκή φυλή) Η ετεροζυγωτία είναι φυσιολογικό εύρημα αντίθετα με την ομοζυγωτία Συνοδεύεται με αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης Έλλειψη του ενζύμου εκδηλώνεται ισχυρότερα με έλλειψη φυλλικού οξέος και βιταμίνης B6 ή B12

63 Ένζυμο που σχετίζεται με τον μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης Η ομοκυστεΐνη είναι αμινοξύ του μεταβολισμού της μεθειονίνης

64 Έχει ρόλο στην αλληλεπίδραση ενδοθηλίου και συστήματος πήξης Δίνει εύκολα ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (αυτοοξειδώνεται) Ελαττώνει την δραστικότητα της πρωτεΐνης C Αυξάνει τον κίνδυνο προεκλαμψίας

65 Όχι σαφή δεδομένα για την σχέση με ΕΑ Ετεροζυγώτες φυσιολογικός πληθυσμός

66 Η επίπτωση της ομοζυγωτίας σε ασθενείς με προεκλαμψία, ΕΑ, IUGR κλπ έχει αναφερθεί μέχρι και 22%

67 Ομοζυγωτία όχι επιβαρυντική Διπλή ετεροζυγωτία παράγων κινδύνου 40% μείωση της δραστικότητας του ενζύμου Δεν φαίνεται να συνοδεύεται με αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης

68 Women with a history of unexplained infertility displayed a higher prevalence of MTHFR C677T polymorphisms than control women (Coulam et al, Fertil Steril, 2009) Our study suggests that MTHFR 677C>T mutation does not affect the IVF outcome and patients without thrombophilic risk factors undergoing an IVF cycle should not all be screened for thrombophilic disorders (Marci et al, Genet Test Molecul Biomarkers, 2012)

69 Επιτρέπει την τοπική ΟΡΑΙ 1 1 είναι αντι λύση των θρόμβων ινωδογονολυτικός χωρίς ωστόσο να παράγοντας. προκαλεί συστηματική αιμορραγία. Όταν υπάρχει σε αυξημένα επίπεδα αναστέλλει την φυσιολογική αποδόμηση των θρόμβων. Μετάλλαξη 4G/4G/ ή 4G/5G.

70 Η εμφύτευση της τροφοβλάστης εξαρτάται από την παραγωγή της πλασμίνης από το πλασμινογόνο, που καθορίζεται από την αρμονική ισορροπία μεταξύ των ενεργοποιητώνπλασμινογόνου και των αναστολέων των ενεργοποιητών πλασμινογόνου (PAI 1). Το 4G αλλήλιο του PAI 1 γονιδίου θεωρείται υπεύθυνο για την αποτυχία εμφύτευσης λόγω αδυναμίας πρόσφυσης της τροφοβλάστης στο ενδομήτριο και πιθανόν συνδέεται με τις καθ έξιν αποβολές. Aflalo ED et al, FertilSteril 2004; 81(S1): Gris JC et al, NOHA Study, Thromb Haemost 1997; 77(6): Goodman CS et al, Am J Reprod Immunol 2006; 56(4): 230 6

71 Αυξημένη συχνότητα της PAI 1 4G/5G μετάλλαξης σε γυναίκες με ιστορικό αποτυχίας εμφύτευσης μετά από IVF Coulam CB et al, Am J Reprod Immunol 2006; 55(5): 360 8

72 Factor XII δραστικότητα <60% Επίπτωση στη λευκή φυλή %.

73 Στην Ελλάδα υπολογίζεται σε 2.9% (Στοιχεία από Α Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Παν/μίου Αθηνών, Nοσοκομείο ΑΛΕΞΑΝ ΡΑ και Νοσοκομείο ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ)

74 Αυτοαντισώματα έναντι του FXII, παρά ηέλλειψη του παράγοντα FXII αποτελεί πιθανό παράγοντα για καθ έξιν αποβολές. Inomo A et al, Thromb Haemost Feb;99(2):316 23

75 Δεν υπάρχουν μελέτες συσχέτισης του πολυμορφισμού C46T του FXII η της ελάττωσης της δραστικότητας του με την αποτυχία εμφύτευσης

76 Αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης επιπλοκών κύησης (θρόμβωση, προεκλαμψία, εμβρυϊκή απώλεια). 14 φορές υψηλότερος κίνδυνος για αποβολές δευτέρου τριμήνου σε σχέση με μόνο 4 φορές αύξηση του κινδύνου όταν υπάρχει μόνο μια διαταραχή Περισσότερες από τρεις γονιδιακές μεταλλάξεις θρομβοφιλίας ανευρέθη στο 68% των γυναικών με καθ έξιν αποβολές σε σχέση με το 21% στην ομάδα ελέγχου

77 Δεν υπάρχει πρωτόκολλο για έλεγχο συγκεκριμένων παραμέτρων ακόμη Όλες οι παράμετροι των καθ έξιν αποβολών και στην αποτυχία εμφύτευσης (πολλαπλά ελλείμματα) Leiden V, Prothrombin 20210A, MTHFR, PAI 1, ομοκυστεΐνη, Πρωτείνη C, Πρωτείνη S, APC R, FXII, LA

78 Πιθανόν και άλλοι πολυμορφισμοί ειδικοί για συγκεκριμένες ομάδες

79

80 Ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) Ηπαρίνη

81 Μία ένεση καθημερινά Follow up με anti Xa όχι απαραίτητο Μικρότερος κίνδυνος οστεοπόρωσης (Adelberg et al, 2002)

82 Ασφαλής για το έμβρυο Μικρότερος κίνδυνος θρομβοκυτταροπενίας (Brenner et al, 2000) (Forestier et al, 1984) Δεν περνάει τον πλακούντα

83 Αλλεργία στο φάρμακο Αιμορραγία Ιστορικό HIT Λήψη ασπιρίνης >300 mg Βαρύ άσθμα, βαριά νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια

84 Καλύτερη μαιευτική έκβαση και στις ΕΑ και στις μαιευτικές επιπλοκές (Pabinger, 2005)

85 Σε επανειλημμένες αποτυχίες εμφύτευσης η ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους χορηγείται από την παραμονή της εμβρυομεταφορά ς (τουλάχιστον) Το φυλικό οξύ από την αρχή της προσπάθειας

86 Ασθενείς με πολλαπλά θρομβοφιλικά ελλείμματα έχουν πιθανόν καλύτερη έκβαση και στην αποτυχία εμφύτευσης.

87 Οι μελέτες για την αποτυχία εμφύτευσης είναι λίγες και ο αριθμός των ασθενών μικρός Σύντομα θα υπάρχουν καλύτερες μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών Η μοριακή βιολογία μπορεί να φανερώσει κάποιες νέες μεταλλάξεις πιο σημαντικές από τις ςγνωστές

88 The effects of heparin are not restricted to anticoagulation. It is directly or indirectly (e.g. via heparan sulfate proteoglycans or heparin binding EGF) involved in the adhesion of the blastocyst to the endometrial epithelium and the subsequent invasion (Eur J Med Res, 2004)

89 Ποιες ασθενείς να ελέγξουμε στην αποτυχία εμφύτευσης 1. Γυναίκες με > 3 αποτυχίες στην ΕΓ με καλά έμβρυα 2. Γυναίκες με > 10 μεταφερθέντα έμβρυα ΚΑΙ

90 Ποιες ασθενείς να ελέγξουμε Ιστορικό θρομβώσεων ή ΑΦΣ Με > 2 ή 3 ΑΕ α τριμήνου ή 1 αποβολή β τριμήνου Ιστορικό προεκλαμψίας, IUGR ή ενδομητρίου θανάτου

91 Ποιες ασθενείς να ελέγξουμε Με οικογενειακό ιστορικό θρομβοφιλίας χωρίς κλινικές εκδηλώσεις

92 Ποιες ασθενείς να ελέγξουμε Γυναίκες οι οποίες θέλουν να ελεγχθούν (???)

93 Ποιες ασθενείς θα πάρουν αγωγή Όλες όσες ελέγχθηκαν και βρέθηκε κάποια παθολογία

94 Ποιες ασθενείς θα πάρουν αγωγή Καλύτερα αποτελέσματα αν συνυπάρχουν πολλαπλά ευρήματα Καλύτερα αποτελέσματα σε γυναίκες με >3-6 αποτυχημένες προσπάθειες με καλά έμβρυα

95 Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σε μελέτες για συσχέτιση αυξημένου κινδύνου θρόμβωσης από την ορμονική πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας και την συνύπαρξη θρομβοφιλικών διαταραχών χωρίς κλινικό ιστορικό Δεν δικαιολογείται το screening όλων των γυναικών στην ΕΓ για θρομβοφιλία

96 Molecular Biology

97 Νέες τεχνικές στη Μοριακή Βιολογία και τη Γενετική Αναγνώριση της σημασίας της «εντοπιότητας» για τις μεταλλάξεις Ανίχνευση νέων μεταλλάξεων και σε ανοσολογικά και άλλα μόρια που ενέχονται στην παθοφυσιολογία των αποβολών

98 Investigation of the Annexin A5 M2 haplotype in 500 white European couples who have experienced recurrent spontaneous abortion Demetriou et al, RBM Online, 2015 Identification and functional characterization of a novel F5 mutation (Ala512Val, FV<sub>B</sub> <sub>onn</sub> ) associated with activated protein C resistance. Pezeshkpoor Bet al, J Thromb Haemost Apr 19. Polymorphisms in tumornecrosis factor alpha alpha ( 863C>A, 857C>T and +488G>A) are associated with idiopathic recurrent pregnancy loss in Korean women. Jang HG et al, Hum Immunol Apr 12

99 Δ. ΛΟΥΤΡΑΔΗΣ Π. ΔΡΑΚΑΚΗΣ Δ.ΜΑΥΡΟΓΙΑΝΝΗ ΒΙΟΛΟΓΟΣ Κ.ΚΑΛΛΙΑΝΙΔΗΣ Γ.ΠΑΡΤΣΙΝΕΒΕΛΟΣ Ε.ΑΝΑΓΝΩΣΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ Ο Ο Ο Χ.ΘΕΟΦΑΝΑΚΗΣ ΕΥΑ ΜΑΜΑ Β.ΝΤΙΝΟΠΟΥΛΟΥ ΒΙΟΛΟΓΟΣ Ρ. ΜΠΛΕΤΣΑ ΜΑΙΑ Α.ΒΛΗΣΜΑΣ Δ.ΜΑΛΑΜΑΣ Ε.ΠΑΤΣΟΥΛΑ ΒΙΟΛΟΓΟΣ

100 Detection of single nucleotide polymorphisms (SNPs) mir 196a2 and interleukin 18(Il 18) 105G>A and 656C>A in women with recurrent miscarriages Association of tumor necrosis factor α (TNF α) gene promoter polymorphism 238 G/A with unexplained recurrent spontaneous abortion (RSA) 4G/5G polymorphism of PAI 1 as risk factor for recurrent miscarriage in Greek population p Detection of single nucleotide polymorhism 137G>C of Interleukin 18 in womenwithrecurrent with abortions

101 Association study of the mir 196a2T>C and mir 499A>G polymorphisms with the incidence of idiopathic recurrent miscarriages Detection of the rs polymorphism of the FAS Lin women with recurrent miscarriages

102 Detection of RUNX2 gene expression in cumulus cells in women undergoing controlled ovarian stimulation. Papamentzelopoulou et al, Reprod Biol Endocrinol 2012 Interleukin 18 gene promoter polymorphisms and reccurrent spontaneous miscarriage. i Zeimpeki et al, J Reprod Immunol, In press Association study of the mir 196a2T>C and mir 499A>G polymorphisms with the incidence of idiopathic recurrent spontaneous abortions. Siahami A et al, Reprod Immunology, In press

103 CHERCHER LA FEMME?? CHERCHER LA FEMME??

104 IT TAKES TWO TO DANCE ΙT TAKES TWO TO TANGO

105 IT TAKES TWO TO DANCE ΙT TAKES TWO TO MISCARRY

106 paternal contribution Chromosomal abnormalities Alloimmunity i Relationship between sperm aneuploidy, sperm DNA integrity, chromatin packaging, traditional semen parameters, and recurrent pregnancy loss. Jidi Zrah et al, Fertil Steril 2016, jan The increase in abnormal sperm parameters, sperm DNA fragmentation, nuclear chromatin decondensation, and spermaneuploidy suggest possible causes of unexplained RPL.

107 συμμετοχή πατέρα J Thromb Haemost May;12(5): Paternal factor V Leiden and recurrent pregnancy loss: a new concept behind fetal genetics? Udry s et al Paternal and maternal carriage of the annexin A5 M2 haplotype are equal risk factors for recurrent pregnancy loss: a pilot study. Rogenhofer et al, Fertil Steril Investigation ofthe Annexin A5M2haplotype in 500white European Investigation of the Annexin A5 M2 haplotype in 500 white European couples who have experienced recurrent spontaneous abortion Demetriou et al, RBM Online, 2015

108

109