Μυκητιασική ρινοκολπίτιδα και ο ρόλος του σταφυλοκόκκου: βιβλιογραφική ανασκόπηση

Transcript

1 ΑνασκοπήσΗ / Review Μυκητιασική ρινοκολπίτιδα και ο ρόλος του σταφυλοκόκκου: βιβλιογραφική ανασκόπηση Fungal sinusitis and the role of staphylococcus: Literature review Σεβαστίδου Κ 1, MD, MSc Κατωτομιχελάκης Μ 1, MD, MSc, PhD Ρήγα Μ 1, MD, PhD Δανιηλίδης Β 2, MD, PhD 1 Πανεπιστημιακή ΩΡΛ Κλινική, Ιατρική Σχολή, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης, Αλεξανδρούπολη 2 Πανεπιστημιακή ΩΡΛ Κλινική, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Πατρών, Πάτρα Ελληνική Ωτορινολαρυγγολογία, Τόμος 36 - Τεύχος 3, 2015 Διεύθυνση αλληλογραφίας: Επ. Καθ. ΩΡΛ Μιχαήλ Κατωτομιχελάκης, MD, PhD, MSc Πανεπιστημιακή ΩΡΛ Κλινική, Ιατρική Σχολή, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης, Αλεξανδρούπολη 68100, Ελλάδα katotomihelakism@yahoo.gr Η βιβλιογραφική αυτή ανασκόπηση αποτελεί τμήμα της Μεταπτυχιακής Διπλωματικής Εργασίας της κα. Σεβαστίδου Κυριακή, που κατατέθηκε στα πλαίσια του Μεταπτυχιακού Προγράμματος Σπουδών με τίτλο: «Ρινολογία-Ρινοχειρουργική», στην Ιατρική Σχολή του Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης. Sevastidou K 1,M.D, MSc Katotomichelakis M 1, MD, MSc, PhD Riga M 1, MD, PhD Danielides V 2, MD, PhD Hellenic Otorhinolaryngology Volume 36 - Issue 3, 2015 Correspondence to: Αss. Prof. Michael Katotomichelakis, MD, MSc, PhD Department of Otorhinolaryngology, University Hospital of Alexandroupolis, Alexandroupolis 68100, Greece katotomihelakism@yahoo.gr Π Ε Ρ Ι Λ Η Ψ Η Εισαγωγή: Υποκατηγορία της χρόνιας ρινοκολπίτιδας είναι η μυκητιασική ρινοκολπίτιδα και ειδικά η μη διηθητική μορφή της- η αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα. Ο ρόλος τους χρυσίζοντα σταφυλοκόκκου και κατ επέκταση των εντεροτοξινών του, οι οποίες δρουν ως υπεραντιγόνα, μελετάται στην παθογένεια της χρόνιας ρινοκολπίτιδας. Κύρια ευρήματα: Ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος θωρείται πως κυρίως διαδραματίζει τροποποιητικό ρόλο, καθώς αποτελεί συχνό ανιχνεύσιμο παθογόνο τόσο σε ασθενείς όσο σε υγιείς μάρτυρες. Πιθανώς η συν-παρουσία μυκήτων και σταφυλοκόκκου να σχετίζεται με την έναρξη και διατήρηση των φλεγμονωδών αντιδράσεων στο ρινικό βλεννογόνο με τελική εκδήλωση την αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα. Συμπεράσματα: Η σημασία της παθογένεσης και του αιτιολογικού παράγοντα που οδηγεί στην κλινική εκδήλωση της αλλεργικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας σε ορισμένα άτομα ενώ σε άλλα όχι, έχει μεγάλη σημασία καθώς θα οδηγήσει στην κατανόηση τόσο αυτής καθώς και άλλων συναφών παθήσεων όπως της ατοπικής δερματίτιδας, της αλλεργικής βρογχοπνευμονίας από ασπέργιλλλο και το σοβαρό άσθμα, παθήσεις με τεράστια οικονομική και κοινωνική επιβάρυνση έως και σήμερα. Κατανοώντας επίσης τη παθογένεσή τους, ενδεχομένως να μπορεί να γίνει πρόληψη της εκδήλωση εμφάνισης της κλινικής εικόνας αναστέλλοντας το αρχικό αίτιο που πυροδοτεί τον ανοσολογικό καταρράκτη σε ορισμένα άτομα ενώ σε άλλα όχι. Λέξεις κλειδιά: αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα, χρυσίζων σταφυλόκοκκος, μύκητες, παθογένεια, υπεραντιγόνα. A B S T R A C T Introduction: Fungal sinusitis, especially the non-invasive form- allergic fungal rhinosinusitis (AFRS), belongs to the category of chronic sinusitis (CRS). Staphylococcus aureus with its enterotoxins as superantigens, is studied of having a potential role in AFRS. Main findings: Staphylococcus is considered mostly to act as disease modifier since is often detected to patients as much as to healthy controls. Most probably the co-existence of fungus with staphylococcus triggers and preserves the inflammatory stimulators in the nasal mucosa with the final clinical manifestation of AFRS. Conclusions: The pathogenesis and the primary cause that leads to the clinical manifestation of AFRS to some individuals and not to others, is of great importance since it will result in better understanding of it as much and other relevant pathologies like atopic dermatitis, severe asthma and allergic bronchopulmonary aspergillosis, diseases with great socio-economic cost up to today. Knowing the pathogenesis will provide more benefits because it could prevent the clinical manifestation inhibiting the initial cause that triggers the immune cascade in some people but not in others. Key words: allergic fungal rhinosinusitis, staphylococcus aureus, fungus, pathogenesis, superantigens. 167

2 Μυκητιασική ρινοκολπίτιδα και ο ρόλος του σταφυλοκόκκου: βιβλιογραφική ανασκόπηση Η μυκητιασική ρινοκολπίτιδα (ΜΡΚ) αποτελεί ξεχωριστή κατηγορία της χρόνιας ρινοκολπίτιδας. 1 Το 1965 ο Hora περιέγραψε επίσημα για πρώτη φορά την ταξινόμηση της μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας σε δύο κατηγορίες, τη μη διηθητική, που είχε ουσιαστικά χαρακτηριστικά χρόνιας βακτηριακής λοίμωξης και τη διηθητική μορφή που προσποιείται εικόνα κακοήθειας με διαβρώσεις ιστών και επέκταση κατά συνέχεια ιστών. 2 Παρά την γενικότερη σύγχυση που επικρατεί αυτός ο διαχωρισμός παραμένει σήμερα ο πιο ευρέως αποδεκτός. Έτσι λοιπόν η ταξινόμηση της μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας, της ρινοκολπίτιδας δηλαδή που έχει τεκμηριωθεί η ύπαρξη μύκητα, διακρίνεται ευρέως σε δύο μεγάλες ομάδες: τις διηθητικές μορφές όπου οι μύκητες εντοπίζονται εντός του βλεννογόνου και τις μη διηθητικές όπου οι μύκητες βρίσκονται επιφανειακώς του βλεννογόνου χωρίς να τον διηθούν. 3,4 Στην πρώτη ομάδα, τις διηθητικές, βάσει της κλινικής κατάστασης, της ιστοπαθολογίας και της μυκητιασικής φλεγμονής διακρίνουμε: 5,6 1. την οξεία (κεραυνοβόλο) διηθητική με υψηλό δείκτη θνησιμότητας, 2. την χρόνια διηθητική και 3. την κοκκιωματώδη διηθητική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα. Στις μη διηθητικές μυκητιασικές ρινοκολπίτιδες ανήκουν: 5,6 1. η μυκητιασική μπάλα 2. ο σαπροφυτικός μυκητιασικός αποικισμός και 3. η εωσινοφιλική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα η οποία περιλαμβάνει και την αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα, αν και ορισμένοι τις διαχωρίζουν σε διαφορετικές ομάδες. 3 Εδώ αξίζει να επισημανθεί ότι οι ευρέως αναφερόμενες μορφές μη διηθητικής ρινοκολπίτιδας είναι η μυκητιασική μπάλα και η αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα για αυτό και πολλοί συγγραφείς αναφέρουν πέντε στο σύνολο μορφές μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας. Ο σαπροφυτικός μυκητιασικός αποικισμός δεν περιγράφεται συχνά από συγγραφείς/ερευνητές ως ξεχωριστή οντότητα. Για να χαρακτηριστεί μια ρινοκολπίτιδα ως οξεία μυκητιασική πρέπει να αναφέρεται σε νόσο διάρκειας λιγότερο των τεσσάρων εβδομάδων σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, ενώ ως χρόνια διάρκειας τουλάχιστον τριών μηνών. Επίσης προτείνεται ο ορισμός υποξεία μυκητιασική ρινοκολπίτιδα όταν ανήκει στην ενδιάμεση χρονική περίοδο, δηλαδή μεταξύ πρώτου μήνα και τρίτου. 4 Η επιδημιολογία της εμφάνισης της μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας ποικίλει, καθώς η έκθεση στον μύκητα μέσω του εισπνεόμενου αέρα διαφέρει από περιοχή σε περιοχή. Ως εκ τούτου διαφέρει η παθοβιολογία και η παθογένεια της χρόνιας μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας, επηρεαζόμενη από γεωγραφικούς και τοπικούς παράγοντες. Επίσης θεωρείται πως κοινωνικο-οικονομικοί λόγοι συντείνουν στην εμφάνιση της μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας. Λόγω των διαφόρων ανωτέρων προδιαθεσικών παραγόντων περιγράφονται οι διαφορετικές κλινικές εκδηλώσεις της μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας. 7,8 Αξίζει να επισημανθεί ότι σε ασθενείς με ρινοκολπίτιδα με πολύποδες συχνή αιτία αποτελεί η αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα, και λόγω των συχνών υποτροπών της πρέπει να υπάρχει υψηλός δείκτης υποψίας εκδήλωσης της για την ορθότερη και αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση της Η διάγνωση της αλλεργικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας συνοπτικά απαιτεί: Χειρουργικά χαρακτηριστικά ύπαρξης εωσινοφιλικής βλεννίνης και ιστοπαθολογικώς επιβεβαιωμένα, 2. θετική ανίχνευση μυκήτων στην εωσινοφιλική αλλεργική βλεννίνη ή θετικές καλλιέργειες σε μύκητες σε ασθενείς με χαρακτηριστικά μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας, 3. ιστοπαθολογικά επιβεβαιωμένη απουσία στοιχείων διηθητικής μυκητιασικής νόσου, χωρίς ενδείξεις νεκρώσεων, κοκκιωμάτων ή γιγαντοκυττάρων, 4. άλλες μορφές μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας πρέπει να αποκλειστούν ως πρώτη διάγνωση. Από το 1994, όταν οι Bent και Kuhn έθεσαν τα πέντε βασικά κριτήρια διάγνωσης της αλλεργικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας, έγιναν διάφορες προσπάθειες επαναπροσδιορισμού των αλλά αυτά εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται μέχρι και σήμερα. 11 Έτσι ως μείζονα κριτήρια τα οποία πρέπει και να πληρούνται ορίζονται: 1. τύπου Ι υπερευαισθησία σε μύκητες βάσει ιστορικού, θετικά δερματικά αλλεργικά τεστ ή ορολογικές εξετάσεις, 2. ρινική πολυποδίαση, 3. χαρακτηριστικά ευρήματα στην αξονική τομογραφία/μαγνητική τομογραφία, 4. παρουσία μυκήτων άμεσα στο μικροσκόπιο ή σε καλλιέργειες, 5. αλλεργική βλεννίνη περιέχουσα στοιχεία μυκήτων χωρίς ενδείξεις διήθησης, και ως ελάσσονα κριτήρια που ενισχύουν τη διάγνωση αλλά δεν είναι απαραίτητα ορίζονται: 1. η συνύπαρξη άσθματος, 2. η μονόπλευρος εκδήλωση νόσου, 3. η διάβρωση οστικών δομών, 4. οι θετικές καλλιέργειες σε μύκητες, 5. η παρουσία κρυστάλλων Charcot Leyden και 6. η παρουσία οριακής εωσινοφιλίας. Όσον αφορά τον παθογενετικό μηχανισμό της νόσου, οι μυκητιασικοί σπόροι ή αλλιώς κονίδια, είναι αερομεταφερόμενοι και ως εκ τούτου πύλη εισόδου στον ανθρώπινο οργανισμό είναι η αναπνευστική οδός μέσω του εισπνεόμενου αέρα. Τα περισσότερα κονίδια επικάθονται στο ρινικό βλεννογόνο κατά την εισπνοή. Τα μυκητιασικά στοιχεία, που εναποτίθενται στο αναπνευστικό βλεννογόνο, καταπολεμούνται με φυσικούς και επίκτητους μηχανισμούς άμυνας Η φυσική άμυνα σχετίζεται κυρίως με μηχανισμούς μη ειδικούς και δεν έχει ειδική αντιγονική μνήμη και αφορά μηχανικούς βλεννογονικούς φραγμούς, την απομάκρυνση σωματιδίων μέσω του βλεννοκροσσωτού συστήματος, το επιθήλιο με τους δικούς του μη ειδικούς μηχανισμούς άμυνας συμπεριλαμβανομένου της φαγοκυττάρωσης και τα μη ειδικά αντιγονικά προϊόντα που υπάρχουν στη βλέννη που καλύπτει. 15 Η φυσική άμυνα είναι απόλυτα συνδεδεμένη με την επίκτητη ανοσοποιητική απάντηση. Η επίκτητος ανοσοποιητική απάντηση έχεις ως πρωταρχικό βήμα τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, τα οποία βρίσκονται εγκατεστημένα στο επιθηλιακό στρώμα και στους υποβλεννογόνιους ιστούς.

3 Σεβαστίδου Κ, Κατωτομιχελάκης Μ, Ρήγα Μ, Δανιηλίδης Β Τα δενδριτικά κύτταρα διαδραματίζουν πρωταρχικό ρόλο στην παρουσίαση αντιγόνων στο επίκτητο ανοσοποιητικό σύστημα, έχοντας την ικανότητα να φαγοκυτταρώνουν σπόρους μυκήτων και υφές. Ακολούθως τα δενδριτικά κύτταρα ωριμάζουν τροποποιώντας τους υποδοχείς των, παρουσιάζοντας πλέον μυκητιασικά θραύσματα ως αντιγόνα πια, στα μητρικά CD4 (+) Τ βοηθητικά κύτταρα (Th cells). Αναλόγως των κυτοκινών που βρίσκονται στην περιοχή και των διάφορων συν-διεγερτικών σημάτων κατά την αντιγονοπαρουσίαση, εξελίσσεται η ανοσολογική απάντηση προς Τh1- Th2- ή της πιο προσφάτως γνωστής Th17- απάντησης. Οι κυτοκίνες που εκλύονται κατά τη διάρκεια αντιγονοπαρουσίασης, οδηγούν στη δημιουργία και σταθερότητα διαφορετικών υποτύπων Τ βοηθητικών κυττάρων. 16 Η Th1 απάντηση ενεργοποιείται από την παρουσία IL12 και χαρακτηρίζεται κυρίως από την παραγωγή ιντερφερόνης γ. Η Th2 σειρά χαρακτηρίζεται από την παραγωγή IL4 και υπεύθυνη προς Th2 διαφοροποίηση είναι η IL4. Η νέο ανακαλυφθείσα Th17 απάντηση χαρακτηρίζεται από την παραγωγή IL17, IL21 και IL22 και ενεργοποιείται υπό την επιρροή της IL6 και του TGF-β με πλήρη διαφοροποίηση και σταθεροποίηση υπό την επιρροή της IL23. Η Th1 αντίδραση σχετίζεται κυρίως με την άμυνα κατά εξωκυττάριων παθογόνων ενώ η Th2 με την άμυνα του ξενιστή κατά παρασίτων και η Th17 με τη συρροή ουδετερόφιλων στην περιοχή της φλεγμονής και την άμυνα του οργανισμού κατά βακτηρίων και μυκήτων. Διάφορες μελέτες προτείνουν βέβαια πως τελικά με το χρόνο εκδηλώνεται συνδυασμός Th1/Th2/Th17 απάντησης στους μύκητες. 16 Η παθογένεση της εωσινοφιλικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας δεν είναι πλήρως κατανοητή και αποτελεί αντικείμενο διφορούμενων απόψεων. 14,17 Τα μέχρι σήμερα δεδομένα όσο αφορά την παθοφυσιολογία της αλλεργικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας υποστηρίζουν πως η έναρξη της φλεγμονώδους διαδικασίας είναι πολυπαραγοντική και αφορά τη συνεχή εμφάνιση ΙgE μεσολαβούμενης ευαισθησίας, ειδικά Τ κύτταρα με έκφραση HLA υποδοχέων και έκθεση σε συγκεκριμένο μύκητα. 4 Όσον αφορά το ρόλο των μυκήτων, υποστηρίζεται από ορισμένους ερευνητές η άποψη πως τα μυκητιασικά αντιγόνα έχουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της χρόνιας ρινοκολπίτιδας, αλλά ταυτόχρονα η άποψη αυτή αμφισβητείται από άλλους. 18, Η αιτιολογία της επίσης παραμένει αμφιλεγόμενη. Αρχικά θεωρείτο πως αφορούσε κυρίως αντίδραση υπερευαισθησίας σε μυκητιασικά αντιγόνα με την παραγωγή ειδικών ανοσοσφαιρινών Ε και G, όπως υποστήριξαν οι Manning και Holman. 19 Βάσει των κριτηρίων των Bent και Kuhn, 11 η αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα φαίνεται να είναι μια ειδική IgE μεσολαβούμενη Τh2 απάντηση σε μυκητιασικά αντιγόνα που επικάθονται στο αναπνευστικό βλεννογόνο. 1 Στην αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα συχνά παρατηρείται τοπική παραγωγή ΙgE στον αναπνευστικό βλεννογόνο μέσω της Τh2 ανοσιακής απάντησης, χωρίς όμως συστηματική αύξηση της IgE. 20 Βέβαια θα μπορούσε η τοπική Τh2 απάντηση να μην αποτελεί ειδική απάντηση σε συγκεκριμένο αντιγόνο αλλά να αφορά απάντηση σε υπεραντιγόνα. Συνεπώς η παρουσία μυκητιασικών ΙgΕ στην βλεννίνη ή στον βλεννογόνο μπορεί να είναι αποτέλεσμα μιας απάντησης μη σχετιζόμενης με την πραγματική παρουσία μυκήτων. 21 Πιστεύεται πως σε ατοπικά άτομα, τα μυκητιασικά αντιγόνα- όπου οι μύκητες δεν έχουν διηθητική συμπεριφορά- ενισχύουν μια ΙgΕ μεσολαβούμενη αλλεργική και πιθανώς τύπου ΙΙΙ μεσολαβούμενη βλεννογονική φλεγμονή. Έτσι όταν τα ευαισθητοποιημένα αυτά άτομα εκτεθούν σε περιβάλλον με αυξημένο φορτίο μυκήτων, η συμπτωματολογία από το αναπνευστικό, ανώτερο και κατώτερο, βρίσκεται σε έξαρση, έτσι η φυσική οδός παροχέτευσης των κόλπων διαταράσσεται λόγω της γενικότερης φλεγμονής του βλεννογόνου και της παρουσίας εωσινοφιλικής βλεννίνης. Έτσι η παγίδευση των μυκήτων τοπικά διεγείρει το ανοσοποιητικό σύστημα στην περιοχή, με επέκταση και στις παρακείμενες περιοχές και κόλπους οδηγώντας σε διάταση της κοιλότητας των κόλπων και διάβρωση των οστικών δομών. Αυτή η συσσώρευση της εωσινοφιλικής βλεννίνης διεγείρει την αύξηση των επιπέδων συγκέντρωσης διαφόρων μεσολαβητών φλεγμονής όπως ΜΒΡ, εωσινοφιλική υπεροξειδάση, TNF-β και ιντερλευκίνες IL-4, IL-10 και IL-13. Συνήθως η πορεία εξέλιξης της νόσου είναι σταδιακή χωρίς κεραυνοβόλες μορφές, αν και ορισμένες φορές χωρίς γνωστή μέχρι σήμερα αιτία, σοβαρές οξείες επιπλοκές μπορούν να εμφανισθούν, όπως απώλεια όρασης και δυσμορφίες προσώπου. 4 Παρά το γεγονός ότι η αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα είναι μια χρόνια μορφή υπερτροφικής ρινοκολπίτιδας που χαρακτηρίζεται από χρόνια αλλεργική αντίδραση, παρουσία μυκήτων στην εωσινοφιλική βλεννίνη, ο ρόλος του μύκητα δεν είναι ξεκάθαρος. Η προτεινόμενη από ορισμένους θεωρία της ανοσολογικής απάντησης υπερευαισθησίας τύπου Ι στους μύκητες στην αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα απορρίπτεται από άλλους. 22 Ο Hutcheson και οι συν. επιβεβαίωσαν την αλλεργική φύση της αλλεργικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας από τα αυξημένα επίπεδα ολικής IgE και ειδικής IgE κατά των μυκήτων που παρατηρούνται. 1 Σε πολλούς ασθενείς με εικόνα όμοια-αλλεργικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας και με ειδική IgΕ κατά μυκήτων, δεν μπόρεσε να επιβεβαιωθεί η πραγματική παρουσία μυκήτων σε καλλιέργειες ή σε ιστοπαθολογικές μελέτες. Καθώς ακόμα δεν έχει αποδειχθεί η ύπαρξη Τ κυττάρων μέσα στους κόλπους που να απαντούν σε μυκητιασικά αντιγόνα, ούτε πως με την απομάκρυνση των αντιγόνων αυτών μπορεί η πάθηση να περιοριστεί, η ανάμειξη των μυκήτων στην παθογένεια της χρόνιας ρινοκολπίτιδας δεν έχει αποδειχθεί άμεσα. 4 Ο ρόλος του μύκητα στην ανοσοπαθογένεση της χρόνιας ρινοκολπίτιδας θα επιβεβαιωθεί όταν τα Τ κύτταρα μέσα στους κόλπους ασθενών αποδειχθεί πως είναι ενεργά προς μυκητιασικά αντιγόνα και ο περιορισμός τους θα αναιρέσει την πάθηση. 23 Λαμβανομένου υπ όψιν όλων των ανωτέρων, ο ρόλος των μυκήτων στην χρόνια ρινοκολπίτιδα παραμένει αδιευκρίνιστος. 24 Η παραγωγή IgE ειδικών αντισωμάτων κατά μυκητιασικών αντιγόνων και η απόδειξη ύπαρξης των sige, θα μπορούσε να αποτελεί επαρκές αποδεικτικό στοιχείο ανίχνευσης μύκητα όταν και οι καλλιέργειες είναι αρνητικές και στις ιστολογικές εξετάσεις δεν εντοπίζεται μύκητας, και έτσι να διαγιγνώσκεται η αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα σε ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα στα αρχικά στάδια αυτής. Σε ασθενείς με αλλεργική μυκητιασική ρι-

4 Μυκητιασική ρινοκολπίτιδα και ο ρόλος του σταφυλοκόκκου: βιβλιογραφική ανασκόπηση νοκολπίτιδα με τη μέθοδο RAST παρατηρούνται υψηλά επίπεδα ειδικών IgG κατά μυκήτων που φαίνεται να συσχετίζονται με την επιδείνωση της σοβαρότητας της νόσου, αλλά ο ρόλος των, παραμένει άγνωστος. Ενδεχομένως ο ανιχνευτικός έλεγχος με RAST για ειδικές ΙgE στον ορό ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτδα με παρουσία πολυπόδων να συμβάλλει στην έγκαιρη διάγνωση της αλλεργικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας πριν την πλήρη κλινική εκδήλωση της. Βέβαια περαιτέρω εργασίες απαιτούνται προς στήριξη της άποψης αυτής. 25 Όσο αφορά την παθογένεια της εωσινοφιλικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας, ειδικότερα, έχει προταθεί πως τα μυκητιασικά στοιχεία που υπάρχουν στον βλεννογόνο προάγουν την παραγωγή ανοσοσφαιρινών Ε, G και Α. Αλλά και άλλοι ερεθιστικοί παράγοντες μπορεί να είναι υπεύθυνοι ή συνυπεύθυνοι, συμπεριλαμβανομένου του πιθανού ρόλου των βακτηρίων καθώς και των υπεραντιγόνων που προέρχονται από τα βακτήρια. 4 Η παραγωγή ειδικών αντισωμάτων IgE κατά μυκήτων και μη μυκήτων τοπικά στο βλεννογόνο της ρινός και των παραρρινίων κόλπων επιβεβαιώθηκε από εργασία των Ahn και συνεργατών του, όπου και μελέτησαν την ύπαρξη των σε βλεννογόνο που λήφθηκε από την κάτω ρινική κόγχη και τους κόλπους. 26 Η ανίχνευση υψηλών τίτλων ολικής ανοσοσφαιρίνης ορού Ε και ειδικής αντιμυκητιασικής ΙgE σε ασθενείς με αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα σε σύγκριση με ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα μη μυκητιασικής αιτιολογίας, υποστηρίζει την αλλεργική σχέση στην παθοφυσιολογία της νόσου και ως εκ τούτου δικαιολογεί την κατηγοριοποίηση της νόσου ως ξεχωριστή παθολογική οντότητα. 27 Η εκδήλωση αλλεργίας στους μύκητες αμφισβητείται από τον Pant και συν. ως έχουσα ξεχωριστό παθογενετικό ρόλο στην αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα. Μελέτησαν ομάδες ασθενών με εωσινοφιλική βλεννίνη ρινοκολπίτιδα και χρόνια ρινοκολπίτιδα, και βρήκαν μη αλλεργική ανοσολογική απάντηση ανεξαρτήτως της ύπαρξης ή όχι αλλεργίας σε μύκητες ή της παρουσίας μυκήτων στην βλεννίνη. Ο μόνος δείκτης που φαινόταν να διαφοροποιείται από τις εργασίες τους ήταν η ειδική σε μύκητες IgG3 στην ομάδα ασθενών με εωσινοφιλική βλεννίνη χρόνια ρινοκολπίτιδα (EMCRS) από εκείνους με χρόνια ρινοκολπίτιδα και αυτούς με αλλεργική ρινίτιδα με αλλεργία στους μύκητες (ARFA). 28 Ενώ αρχικά πιστευόταν πως ο μύκητας ήταν το υπεύθυνο παθογόνο αίτιο χρόνιας ρινοκολπίτιδας σε συγκεκριμένο αριθμό μόνο ασθενών, σε ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα της τάξεως του 98% αποδείχθηκε μεν η παρουσία μύκητα αλλά, ούτε στο 1/4 αυτών δεν αποδείχθηκε αντίδραση υπερευαισθησίας τύπου Ι. 4 Οι μύκητες ανιχνεύονται στο ρινικό βλεννογόνο σχεδόν σε ποσοστό 100% τόσο σε ασθενείς όσο και σε υγιείς μάρτυρες. 29,30 Παρατηρήθηκε πως μια ομάδα ασθενών με κλινική εικόνα αλλεργικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας δεν έχουν αλλεργίες, αλλά παρατηρείται μια Τ κυτταρική απάντηση στην παρουσία μυκήτων με αποτέλεσμα τη χημειοταξία και την ενεργοποίηση εωσινοφίλων. 29 Είναι άγνωστο μέχρι τώρα γιατί ενώ οι μύκητες είναι τόσο κοινά εντοπιζόμενα παθογόνα στο ρινικό βλεννογόνο, με ποιά άγνωστη μέχρι τώρα ανοσολογική αντίδραση ορισμένα 170 άτομα θα εκδηλώσουν αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα ενώ άλλα όχι. Μελέτες έδειξαν παραγωγή κυτοκινών από περιφερικά λεμφοκύτταρα ασθενών όταν αυτά εκτέθηκαν στην παρουσία μυκήτων ενώ σε υγιείς μάρτυρες όχι. 30 Λαμβανομένου υπ όψιν την πιθανότητα αλλεργικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας χωρίς όμως την εκδήλωση αλλεργιών, προτάθηκε και η θεωρία της τοπικής μη συστηματικής υπερευαισθησίας στους μύκητες τύπου Ι, βάσει της ανίχνευσης ειδικής ανοσοσφαιρίνης Ε στη βλεννίνη ασθενών με και χωρίς κλινική εκδήλωση αλλεργικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας. Αυτή η τύπου Ι υπερευαισθησία μπορεί να περιορίζεται μόνο στη μύτη και στους παραρρίνιους κόλπους χωρίς όμως συστηματική ανάμειξη. 31 Η παραγωγή σε ασθενείς με αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα τοπικά στο επιθήλιο και ειδικά στο υποεπιθήλιο, υψηλότερων επιπέδων ειδικής ανοσοσφαιρίνης Ε από ότι σε ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα, η οποία παραγωγή δεν φαίνεται να αφορά μόνο μυκητιασικά αντιγόνα, υποστηρίζει τον ρόλο που ενδεχομένως διαδραματίζει η τύπου Ι υπερευαισθησία και οι τοπικές αλλεργικές εκδηλώσεις σε αυτούς τους ασθενείς. 32 Επίσης η διαφοροποίηση της αλλεργικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας από τις υπόλοιπες μορφές χρόνιας ρινοκολπίτιδας με εωσινοφιλική βλεννίνη στηριζόμενη στους μύκητες και στην αλλεργική αντίδραση του οργανισμού σε αυτούς αμφισβητείται, καθώς και στις δύο κλινικές μορφές παρατηρήθηκε αύξηση εωσινοφίλων και CD8+ λεμφοκυττάρων και πολλαπλασιασμός ειδικών μυκητιασικών λεμφοκυττάρων ανεξαρτήτως της παρουσίας ή όχι αλλεργίας στους μύκητες. Η ειδική αυτή μυκητιασική κυτταρική απάντηση και στις δύο μορφές αλλά όχι στις υπόλοιπες μορφές χρόνιας ρινοκολπίτιδας προτείνει μια μη αλλεργική μυκητιασική ανοσολογική απάντηση. 33 Ο ρόλος των βακτηρίων στη χρόνια ρινοκολπίτιδα αμφισβητείται, καθώς βρέθηκε να εκκρίνονται από τα εωσινόφιλα στη βλέννη υψηλά επίπεδα τοξικής πρωτεΐνης ΜΒΡ, η οποία επιτίθεται και καταστρέφει το ρινικό επιθήλιο επιτρέποντας έτσι τη δευτερογενή επιλοίμωξη από βακτήρια. Επίσης μια άποψη είναι πως ορισμένοι μύκητες μπορούν να ενεργοποιήσουν εωσινοφιλική φλεγμονή στην απουσία αντίδρασης υπερευαισθησίας τύπου Ι σε ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα. Αυτή η άποψη της μη ατοπικής εωσινοφιλίας από μύκητες, ενισχύεται από την απάντηση περιφερικών μονοπύρηνων κυττάρων ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα όταν εκτέθηκαν σε κοινούς αερομεταφερόμενους μύκητες (Alternaria species) με χημική και κυτταρική απάντηση τόσο τύπου Th1 όσο και Th2, κάτι το οποίο δεν παρατηρείται σε υγιείς μάρτυρες. Βάσει αυτών θα μπορούσε να θεωρηθεί πως η ανώμαλη ανοσιακή και φλεγμονώδης απάντηση στους κοινούς αερομεταφερόμενους μύκητες μπορεί να εξηγήσει τη χρόνια εωσινοφιλική φλεγμονή στη χρόνια ρινοκολπίτιδα. 4 Πολλές χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις συσχετίστηκαν με πολυμορφισμούς στα γονίδια HLA και ειδικά του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας κλάση ΙΙ (MHCII), όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, τύπου Ι σακχαρώδης διαβήτης, κατά πλάκας σκλήρυνση κ.ά. Τόσο στην αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα

5 Σεβαστίδου Κ, Κατωτομιχελάκης Μ, Ρήγα Μ, Δανιηλίδης Β (AFRS), όσο και στην αλλεργική βρογχοπνευμονία από ασπέργιλλο (ABPA) βρέθηκε επίσης συσχέτιση του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας τάξη ΙΙ (MHC II) με βήτα αλυσίδες των αντιγόνων των λευκοκυττάρων του ανθρώπου/αντιγόνα ιστοσυμβατότητας (HLA), για την ρινοκολπίτιδα με τις DQB1*0301 και DQB1*0302 ενώ για την βρογχοπνευμονία με τις DQB1*1501 και DQB* ,32,33 Αυτό υποδεικνύει ανάμειξη του επίκτητου ανοσοποιητικού συστήματος με αντιγονοπαρουσιαστικά και Τ κύτταρα και στις δύο παθήσεις, παρόμοια με αυτή που παρατηρείται σε άλλες κοινές χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις. Η συσχέτιση των δύο παθήσεων είναι σημαντική καθώς πρόκειται για δυο χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις της αναπνευστικής οδού που συσχετίζονται με αντιδράσεις υπερευαισθησίας τύπου Ι στον αιτιολογικό υφομύκητα που αποικίζει τον αεραγωγό. Όπως αναφέρθηκε και οι δύο παθήσεις βρέθηκε να έχουν σχέση με MHCII αλλήλια με διάφορους πιθανούς ανοσοπαθογονικούς ρόλους. Μένει να διευκρινιστεί αν η συσχέτιση με πολυμορφισμούς των γονιδίων του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHCII) σε αυτές τις χρόνιες παθήσεις υποδεικνύουν βασικές διαφορές μεταξύ των ή ουσιαστική συσχέτιση όσο αφορά την παθογένεση του. 10,34 Το άσθμα και η χρόνια ρινοκολπίτιδα σχετίζονται με ατοπία και αλλεργική φλεγμονή. Στο άσθμα θεωρείται πως η Th2 απάντηση και οι παραγόμενες κυτοκίνες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο, αλλά ποιος είναι ο περιβαλλοντικός παράγοντας που εκλύει την απάντηση ακόμα δεν είναι κατανοητός. Ο Porter και συν. θεωρούν πως πιθανώς οι μύκητες να αποτελούν την πηγή πρωτεϊνασών, που διεγείρουν την αλλεργική απάντηση αποτελούμενοι έτσι την πιθανή πρωταρχική αιτία πρόκλησης νόσου τόσο στο άσθμα, στην ατοπία όσο και στη χρόνια ρινοκολπίτιδα, με κοινούς μηχανισμούς. 35 Η ανοσολογική απάντηση στους μύκητες θεωρείται αιτιολογικός παράγοντας παθογένεσης, με αδιευκρίνιστο μηχανισμό, με ποικίλη απάντηση και κλινική εικόνα. Ο Orlandi και συν. το 2009 μελετώντας και βλέποντας τη μη συσχέτιση των επιπέδων της ολικής και ειδικής ανοσοσφαιρίνης Ε με τις κυτοκίνες IL5, IL3, IL4 που εκλύονται από τα περιφερικά μονοκύτταρα (PMC) μετά από έκθεση αυτών σε μύκητες, όπως αναμενόταν, σε διαφορετικούς γεωγραφικά πληθυσμούς από ότι είχαν μελετήσει μέχρι σήμερα, έθεσαν ως πιθανότητα η ετερογένεια της απάντησης αυτής να σχετίζεται και με γεωγραφικούς παράγοντες, τον ατοπικό χαρακτήρα του ασθενούς και άλλους άγνωστους μέχρι σήμερα παράγοντες Ποιος ο ρόλος του Χρυσίζοντος Σταφυλοκόκκου; Ο Χρυσίζων Σταφυλόκοκκος και οι εντεροτοξίνες του, έχουν μελετηθεί εκτενώς και έχουν συσχετισθεί με την ανοσοπαθογένεια διαφόρων κοινών μορφών χρόνιας ρινοκολπίτιδας με πολύποδες. Ο Χρ. Σταφυλόκοκκος καλλιεργείται συχνά από ασθενείς με αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα που υποβάλλονται σε επέμβαση παραρρινίων κόλπων και μπορεί να ανευρεθεί επίσης σε πολλές μορφές χρόνιας ρινοκολπίτιδας μη διηθώντας τον βλεννογόνο. Η παρουσία ειδικής ανοσοσφαιρίνης Ε κατά των υπεραντιγόνων του Χρ. Σταφυλόκοκκου και η συσχέτιση της με την παρουσία αυξημένων επιπέδων ολικής ανοσοσφαιρίνης Ε ορού σε ασθενείς με αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα, προτείνει τον πιθανό ρόλο των υπεραντιγόνων ως συμπαράγοντα στην ανοσοπαθολογία της μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας. 10 Πολλές εργασίες έχουν χαρακτηρίσει τον Χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο ως ένα από τα πιο κοινά και επικρατούντα βακτήρια που εντοπίζονται στον ανθρώπινο αεραγωγό και ο οποίος παράγει εντεροτοξίνες. 19,37 Έχει απομονωθεί από το ρινικό βλεννογόνο στο 25% ενήλικων μαρτύρων και ατόμων με χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς πολύποδες καθώς και στην πλειονότητα των ατόμων με μαζική πολυποδίαση. 18 Ο Σταφυλόκοκκος είτε προστατεύεται από βιομεμβράνες είτε απομονώνεται εντός των επιθηλιακών κυττάρων. 24 Ως βιομεμβράνες χαρακτηρίζονται κοινότητες βακτηρίων οι οποίες περιβάλλονται από κάλυκα από πολυσακχαρίτες που έχει παραχθεί από τα ίδια τα βακτήρια τα οποία βρίσκονται στενά προσκολλημένα σε επιφάνειες γενικώς. Επειδή όταν μια πάθηση συσχετίζεται με βιομεμβράνες, τότε έχει συγκεκριμένο χαρακτήρα, όπως ότι πρόκειται για μια χρόνια πάθηση με εξάρσεις οξέων περιστατικών, με ποικίλες τιμές καλλιεργειών και με ισχυρή αντίσταση στα αντιβιοτικά, και επειδή όλα αυτά χαρακτηρίζουν την χρόνια ρινοκολπίτιδα με πολύποδες, τέθηκε ως πιθανή η υπόθεση για το αν και πως μπορεί οι βιομεμβράνες να συσχετίζονται με την παθογένεια της χρόνιας ρινοκολπίτιδας. 38,39 Η ύπαρξη των βιομεμβρανών στην χρόνια ρινοκολπίτιδα έχει αποδειχθεί, ειδικά οι βιομεμβράνες του σταφυλόκοκκου και οι βιομεμβράνες της ινφλουέντσας χωρίς όμως να έχει διευκρινιστεί ο ρόλος τους ακριβώς στην παθογένεια της νόσου. Ο Foreman και οι συν. υποστηρίζουν μια εκ νέου θεωρία σύνδεσης ανάμεσα στις βιομεμβράνες του Χρ. Σταφυλόκοκκου και της Τ ανοσολογικής απάντησης προς Th2, ανεξαρτήτως της δράσης των υπεραντιγόνων. Δεν είναι γνωστό κατά πόσο προ-υπάρχοντα Th2 στον ρινικό βλεννογόνο προωθούν τον σχηματισμό σταφυλοκοκκικών βιομεμβρανών, ή αν αυτά προ υπάρχουν και προωθούν σε Th2 ανοσολογική απάντηση και με τη σειρά τους, τις συγκεκριμένες βλεννογονικές αλλοιώσεις. 40 Η ύπαρξη μυκητιασικών στοιχείων στις βακτηριακές βιομεμβράνες σε ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα θέτει ως πιθανή τη θεωρία μύκητες και βακτήρια να συμβιούν συνεργικά προκειμένου να στηρίζουν τις μεταβολικές τους ανάγκες και να αναπτύσσουν μηχανισμούς άμυνας. Οι μύκητες ενδεχομένως να υποκινούν χρόνια φλεγμονώδη απάντηση του ξενιστή με αποτέλεσμα τη μη αποτελεσματική αντιμετώπιση της αποίκισης από βακτήρια. Η ύπαρξη μάλιστα βιομεμβρανών και σε περιστατικά αλλεργικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας έχει πλέον αποδειχθεί. 41 Οι βιομεμβράνες επηρεάζουν σημαντικά την παθογένεση, και η εις βάθος κατανόηση του τρόπου επίδρασης των και της συμπεριφοράς του μικροβιακού πληθυσμού θα προσφέρει σημαντικά στις θεραπευτικές προσεγγίσεις. 39 Φαίνεται πως ο μικροβιακός πληθυσμός των βιομεμβρανών επηρεάζει την σοβαρότητα της κλινικής εικόνας, με την πιο ήπια εκδήλωση στους μονομικροβιακούς εν σύγκριση με τους πολυμικροβιακούς γενικώς. Οι βι-

6 Μυκητιασική ρινοκολπίτιδα και ο ρόλος του σταφυλοκόκκου: βιβλιογραφική ανασκόπηση ομεμβράνες όμως του Χρυσίζοντα Σταφυλόκοκκου φαίνεται να παρουσιάζουν σοβαρότερη κλινική εικόνα και περισσότερες μετεγχειρητικές επιπλοκές. 42 Ανωμαλίες έκφρασης της λακτοφερίνης στις ρινικές εκκρίσεις, γνωστό αντιμικροβιακό πεπτίδιο, μπορεί να αποτελεί αιτιολογικό παράγοντα που καθιστά ορισμένα άτομα ευάλωτα σε βακτηριακές αποικίσεις, στην ανάπτυξη βιομεμβρανών και σε υποτροπιάζουσες ρινοκολπίτιδες. 43 Οι μύκητες και οι εντεροτοξίνες του σταφυλόκοκκου, ανευρίσκονται τόσο συχνά στο ρινικό βλεννογόνο ασθενών και δεν αποκλείεται να συνυπάρχουν και να δρουν συνεργικά. Η δράση δηλαδή των εντεροτοξινών/υπεραντιγόνων να ενισχύεται από την παρουσία μυκητιασικών αντιγόνων, όπως φαίνεται από τη δράση των στις καλλιέργειες περιφερικών λεμφοκυττάρων (PBL) ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα με ή χωρίς πολύποδες. 24,43 Παρά το ότι τα μυκητιασικά παράγωγα έχουν μικρή επίδραση από μόνα τους στα περιφερικά λεμφοκύτταρα, η προσθήκη των ενισχύει τη δράση της εντεροτοξίνης Β και δρουν συνεργικά στη προ φλεγμονώδη επίδρασή της. 44 Αξίζει να σημειωθεί πως τοπικές θεραπείες με αμφοτερικίνη έχουν αποτύχει παρά τα αρχικά πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα. 24 των MHC τάξης ΙΙ μορίων, τα οποία έχουν ήδη δεσμεύσει, χωρίς πρώτα να επεξεργάζονται και να διασπώνται σε πεπτίδια από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APC) όπως γίνεται κατά τη συμβατική αντιγονική παρουσίαση, μέσω υποδοχέα (TCR) στα Τ-λεμφοκύτταρα που εκφράζουν την ειδική Vβ αλυσίδα. 19 Ο υποδοχέας του Τ λεμφοκύτταρου (TCR) είναι ετεροδιμερής υποδοχέας αντιγόνου με δύο ειδικές αλυσίδες, α και β αλυσίδες. Η αναγνώριση του συμπλέγματος από τα Τ κύτταρα απαιτεί μόνο τη μεταβλητή περιοχή (Vβ) της β αλυσίδας του υποδοχέα TCR για ενεργοποίηση. 19,44,46 Αναλόγως δεσμεύονται από την εξωτερική επιφάνεια και της αλυσίδας α του αντιγόνου HLA τάξης ΙΙ του συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας που βρίσκεται στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα. Έτσι τα υπεραντιγόνα δεσμεύουν την Vβ περιοχή πληθώρας υποδοχέων CD4 Τ κυττάρων διεγείροντας την μαζική ενεργοποίηση τους που οδηγεί στη συστηματική τοξίτητα και την καταστολή της επίκτητης ανοσολογικής απάντησης με την μαζική απελευθέρωση κυτοκινών και την τοπική παραγωγή IgE από τα T κύτταρα, που με τη σειρά τους διεγείρουν την εωσινοφιλική απάντηση και συνεπώς όλα τα ιστοπαθολογικά και κλινικά ευρήματα της χρόνιας ρινοκολπίτιδας με πολύποδες. 19,24,37,46 Συγκρίνοντας την απάντηση του επιθηλίου παρουσία μυκητιασικών αντιγόνων και σταφυλοκοκκικής εντεροτοξίνης SEB, φαίνεται πως τότε παράγονται υψηλότερα επίπεδα κυτοκινών IL5 και IL13 καθώς και RANTES μετά από έκθεση στις εντεροτοξίνες εν σύγκριση με τα μυκητιασικά αντιγόνα, έτσι και η προκαλούμενη εωσινοφιλία είναι σημαντικότερη λόγω της έκκρισης των ανωτέρω. Η διαφορά στην απάντηση θεωρείται πως οφείλεται στο γεγονός πως η απάντηση στα μυκητιασικά αντιγόνα είναι ειδική ενώ στην εντεροτοξίνη Β είναι μεγαλύτερη λόγω της δράσης της τελευταίας ως υπεραντιγόνου. Λαμβανομένου υπ όψιν των ανωτέρω και πως οι μύκητες ανιχνεύονται πολύ συχνά στο ρινικό βλεννογόνο υγιών μαρτύρων, θεωρείται πως οι μύκητες πιθανόν να μην διαδραματίζουν τόσο σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της χρόνιας ρινοκολπίτιδας με πολύποδες, εκτός της υποκατηγoρίας αυτής, την αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα που είναι γνωστή η δράση των μυκήτων με αλλεργική απάντηση τύπου Ι και ΙΙ. 45 Τα υπεραντιγόνα είναι πρωτεΐνες, αποτελούν μια ξεχωριστή κατηγορία αντιγόνων που προέρχονται από πολλά διαφορετικά παθογόνα, όπως βακτήρια, ιούς και μυκοπλάσματα, και η επικρατούσα δράση των είναι η διέγερση της Τ κυτταρικής απάντησης. 19 Η αντίδραση που διεγείρουν δεν είναι φιλική για το ξενιστή αλλά για το παθογόνο. Έχουν μέχρι σήμερα κατηγορηθεί ως παθογενετικοί παράγοντες σε πολλές παθήσεις, ειδικά ανοσολογικής φύσης (ρευματοειδή αρθρίτιδα, νόσο Kawasaki, ατοπική δερματίτιδα). 19,20 Τα υπεραντιγόνα χαρακτηρίζονται έτσι επειδή διεγείρουν το 30% του συνόλου των λεμφοκυττάρων ενώ τα συμβατικά αντιγόνα διεγείρουν περίπου από 10 μέχρι 100 λεμφοκύτταρα από τα εκατομμύρια που υπάρχουν. 19,44 Αυτό γίνεται επειδή τα υπεραντιγόνα παρουσιάζονται κατά παράδοξο τρόπο, δεν διασπώνται σε πεπτίδια προ της αναγνώρισης των από τα Τ κύτταρα, αλλά συνδέονται κατευθείαν ως πρωτεΐνες στην εξωτερική επιφάνεια 172 Τα υπεραντιγόνα φαίνεται να σχετίζονται με την πολυκλωνική ενεργοποίηση των Τ- κυττάρων, την απελευθέρωση κυρίως κυτοκινών Th2 απάντησης, την ενίσχυση της εωσινοφιλικής φλεγμονής, την ενεργοποίηση Β κυττάρων, την παραγωγή πολυκλωνικής ανοσοσφαιρίνης Ε, και την παραγωγή ανοσοσφαιρίνης G και ειδικά G4, την καταστολή των Τ-ρυθμιστικών κυττάρων, την εωσινοφιλική απόπτωση και την έκκριση χημοκινών από τα επιθηλιακά κύτταρα. 47 Οι σταφυλοκοκκικές εντεροτοξίνες θεωρούνται ένα από τα βασικά υπεραντιγόνα που έχουν αναγνωριστεί έως σήμερα. Οι κυτοκίνες που συνήθως ρυθμίζονται από τα υπεραντιγόνα είναι οι TNFa, IL1β, IL4 και IL5. 19 Η πρώτη ένδειξη πως μπορεί οι εντεροτοξίνες να αναμειγνύονται στην παθογένεια των ρινικών πολυπόδων ήταν όταν το 2001 ο Bachert και συν. 21 απέδειξαν την παρουσία ειδικών αντισωμάτων ανοσοσφαιρίνης Ε (IgE) κατά του Χρυσίζοντα Σταφυλόκοκκου στους ρινικούς πολύποδες τοπικά. Έκτοτε πολλές έρευνες/εργασίες προσπαθούν να αποδείξουν την παρουσία του Χρυσίζοντα Σταφυλόκοκκου στο ρινικό βλεννογόνο και τον ακριβή ρόλο του στην παθογένεια της χρόνιας ρινοκολπίτιδας. Ο J. Bernstein και οι συν. στην προσπάθεια τους να εντοπίσουν πιο είναι το πρωταρχικό γεγονός που οδηγεί στην ανάπτυξη πολυπόδων, απέδειξαν για πρώτη φορά την παρουσία εντεροτοξινών στον ρινικό βλεννογόνο σε μεγάλο ποσοστό ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα. Υπέθεσαν πως οι σταφυλοκοκκικές τοξίνες μπορεί να οδηγήσουν σε φλεγμονώδεις ανωμαλίες του επιθηλίου, όπως διαφοροποιώντας τους ηλεκτρολύτες (χλώριο και κάλιο) και την μετακίνηση του νερού μέσα στα κύτταρα του πλαγίου τοιχώματος της ρινός. 20 Έτσι υποστηρίχτηκε η θεωρία των υπεραντιγόνων στην παθοφυσιολογία της χρόνιας ρινοκολπίτιδας με πολύποδες. Οι υποψίες τους στηρίχθηκαν στην ήδη τότε αποδεκτή ανάμειξη του Χρυσίζοντα Σταφυλόκοκκου και των τοξινών του σε ανοσολογικές

7 Σεβαστίδου Κ, Κατωτομιχελάκης Μ, Ρήγα Μ, Δανιηλίδης Β παθήσεις και ειδικά στην ατοπική δερματίτιδα. Παρόμοιοι μηχανισμοί μπορεί να αφορούν και παθήσεις του αναπνευστικού όπως τη ρινοκολπίτιδα και το άσθμα. 37 Οι τοξίνες στις δερματικές αλλοιώσεις αυξάνουν την παραγωγή IL4 και IL5, τις δύο πολύ γνωστές Th2 κυτοκίνες που αυξάνουν τον αριθμό των Β κυττάρων που παράγουν IgE αλλά και εωσινοφίλων. Έτσι ο Χρ. Σταφυλόκοκκος μέσω των εντεροτοξινών/ υπεραντιγόνων του, ενεργοποιεί της Th2 κυτοκίνες, οι οποίες μπορεί να είναι υπεύθυνες για τη μαζική εωσινοφιλική και λεμφοκυτταρική διήθηση που επικρατεί στους ρινικούς πολύποδες. 19 Οι σταφυλοκοκκικές τοξίνες έχουν εντοπιστεί σε ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα με πολύποδες αλλά είναι απούσες σε υγιείς μάρτυρες. 24 Σε πειραματικές μελέτες in vitro φαίνεται πως τα σταφυλοκοκκικά υπεραντιγόνα προτιμούν την απελευθέρωση Th2 κυτοκινών και η σταφυλοκοκκική πρωτεΐνη προωθεί την αποκοκκίωση (degranulation) μαστοκυττάρων στο ρινικό βλεννογόνο. 24,48 Την παρουσία του Χρ. Σταφυλόκοκκου ενισχύει επίσης ο εντοπισμός Τ κυττάρων με παρουσία Vβ μεταβλητή σε περισσότερο από 50% των περιστατικών με χρόνια ρινοκολπίτιδα με πολύποδες, ενός υποδοχέα που είναι γνωστό ότι ενεργοποιείται από υπεραντιγόνα. Έχει αποδειχθεί επίσης ότι ο Χρ.Σταφυλόκοκκος αποικίζει πιο συχνά τους ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα με πολύποδες παρά αυτούς με χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς πολύποδες, και ακόμη περισσότερο τις υπό-ομάδες με άσθμα και με ευαισθησία στην ασπιρίνη. 18,44 Επίσης όπου εντοπίσθηκαν αντισώματα `IgE κατά του Χρ.Σταφυλόκοκκου τα επίπεδα της IL5, της εοταξίνης και της ECP ήταν επίσης αυξημένα. 18 Οι συγκεντρώσεις της IL5 και αντισωμάτων IgE στους ρινικούς πολύποδες υπονοούν πως ο Χρ. Σταφυλόκοκκος μπορεί να τροποποιήσει όχι μόνο τα Τ κύτταρα αλλά και τα Β κύτταρα όσο και τα πλασματοκύτταρα και να επηρεάσει άμεσα τη συχνότητα και ενεργοποίηση της παρακαταθήκης (repertoire) των Β κυττάρων. Επίσης ανευρέθηκαν υψηλές συγκεντρώσεις ανοσοσφαιρίνης Α και G (όλοι οι υποτύποι) στους ρινικούς πολύποδες. 18 Δεν είναι ξεκάθαρο ακόμη πως και γιατί ορισμένα άτομα αναπτύσσουν πολύποδες, και γιατί από αυτούς που έχουν χρόνια ρινοκολπίτιδα με πολύποδες σε ένα ποσοστό περίπου 50% ανιχνεύεται ειδική IgE κατά των σταφυλοκοκκικών τοξινών σε αντίθεση με τα χαμηλά επίπεδα που ανευρίσκονται στο ρινικό ιστό ατόμων με χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς πολύποδες καθώς και σε μάρτυρες χωρίς παθολογία. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να συνδέουν τον Σταφυλόκοκκο με τη χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς πολύποδες για αυτό θα μπορούσε να θεωρηθεί η τελευταία μια τελείως ξεχωριστή πάθηση με διαφορετική αιτιολογία Βάσει των ανωτέρω ευρημάτων ολοένα και ενισχύεται η άποψη πως ο ρόλος των βακτηρίων και των μυκήτων είναι περισσότερο δρώντες ως νοσογόνοι τροποποιητές, παρά σαν πρωταρχικοί αιτιολογικοί παράγοντες, στα πλαίσια μιας δυσλειτουργίας των μηχανικών και ανοσολογικών φραγμών του ρινικού βλεννογόνου. Επίσης γενετικές και επιγενετικές μεταβλητές πιθανώς να προϊδεάζουν ορισμένα άτομα σε αποτυχία των ανωτέρων φραγμών στην παρουσία περιβαλλοντικών στρεσσογόνων καταστάσεων οδηγώντας στην ανάπτυξη χρόνιας ρινοκολπίτιδας. Η σχέση του Χρυσίζοντα Σταφυλόκοκκου με άλλες παθήσεις όπως ατοπική δερματίτιδα έμμεσα υποστηρίζει αυτή τη θεωρία. 18,24 Η σχέση της ολικής IgE, της ειδικής ΙgE και της σοβαρότητας της εωσινοφιλικής φλεγμονής στους ρινικούς πολύποδες αναφέρεται για πρώτη φορά το 2001 από τον Bachert και συν. Σε δύο ομάδες ασθενών, η μια με ρινικούς πολύποδες και η άλλη χωρίς, μέτρησαν σε ρινικό ιστό τις συγκεντρώσεις IL5, IL4, εοταξίνης, ισταμίνης, λευκοτριενίων, ECP, τρυπτάσης, ολικής ανοσοσφαιρίνης Ε και ειδικά ανοσοσφαιρίνης Ε σε εισπνεόμενα αλλεργιογόνα καθώς και στις εντεροτοξίνες του Χρ. Σταφυλόκοκκου. Οι συγκεντρώσεις ήταν υψηλότερες στην ομάδα των ασθενών με πολύποδες και παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση τους με τα επίπεδα ολικής IgE και τον αριθμό των εωσινοφίλων στους ρινικούς πολύποδες. Επίσης βρέθηκε μια ομάδα ασθενών να παρουσιάζουν τοπικά ειδική πολυκλωνική ανοσοσφαιρίνη Ε συμπεριλαμβανομένου των εντεροτοξινών του Σταφυλόκοκκου με υψηλά επίπεδα ολικής IgE και υψηλά ποσοστά συνυπάρχοντος άσθματος. Υποστηρίζεται πως οι σταφυλοκοκκικές εντεροτοξίνες δρώντας ως υπεραντιγόνα συμμετέχουν στην εκδήλωση και συντήρηση της εωσινοφιλικής φλεγμονής που παρατηρείται στους ρινικούς πολύποδες. 21,22 Πιθανώς ρόλος των πολυκλωνικών ανοσοσφαιρινών IgE που παράγονται από τη δράση των σταφυλοκοκκικών υπεραντιγόνων είναι η συνεχής ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων της αναπνευστικής οδού, γεγονός που συντείνει στη χρόνια φλεγμονή που παρατηρείται στις παθήσεις αυτές. 49 Τα προϊόντα του Χρυσίζοντα Σταφυλόκοκκου επιδρούν με διάφορους τρόπους στο ρινικό βλεννογόνο διεγείροντας τη φλεγμονή που παρατηρείται σε ασθενείς με ρινικούς πολύποδες. Η πρωτεΐνη Α επάγει την αποκοκκίωση μαστοκυττάρων, και οι εντεροτοξίνες την απελευθέρωση κυτοκινών Th2 απάντησης όταν βλεννογόνος από την κάτω ρινική κόγχη εκτέθηκε σε αυτές. 48 Ο Χρυσίζων Σταφυλόκοκκος όπως είναι πλέον αποδεκτό συσχετίζεται μέσω της υπεραντιγονικής του δράσης με διάφορες χρόνιες παθήσεις όπως την ατοπική δερματίτιδα και το βρογχικό άσθμα. Η υπόθεση του Χρ. Σταφυλόκοκκου να δρα ως συν-παθογόνο στην αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα αναφέρεται για πρώτη φορά το 2001 από τον Schubert και συν. όταν προσπάθησαν να εντοπίσουν κοινό μηχανισμό παθογένειας που να συνδέει την αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα, το χρόνιο άσθμα και την αλλεργική βρογχοπνευμονία από ασπέργιλλο, ως παθήσεις με εωσινοφιλικό χαρακτήρα και εκεί υποστήριξε την υπόθεση των υπεραντιγόνων και για τις τρεις χρόνιες εωσινοφιλικές-λεμφοκυτταρικές φλεγμονώδεις παθήσεις της αναπνευστικής οδού, την αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα, την αλλεργική βρογχοπνευμονία από Ασπέργιλλο και το σοβαρό άσθμα. 50 Η Th2 απάντηση στο βλεννογόνο ρινικών πολυπόδων που ενισχύεται από την παρουσία Χρυσίζοντα Σταφυλόκοκκου, χαρακτηρίζεται από εωσινοφιλική φλεγμονή και παρουσία αντισωμάτων IgE. Αυτός ο φαινότυπος φαίνεται να σχετίζεται με τη συνύπαρξη άσθματος σε ασθενείς με ρινικούς πολύποδες, όπως

8 Μυκητιασική ρινοκολπίτιδα και ο ρόλος του σταφυλοκόκκου: βιβλιογραφική ανασκόπηση φαίνεται μέσα από μελέτη του Bachert και συν. σε καυκάσιους και Ασιάτες πληθυσμούς αναλύοντας το είδος της φλεγμονής, την παρουσία κυτοκινών και τα αντισταφυλοκοκκικά αντισώματα IgE κατά εντεροτοξινών αυτού. Οι υψηλοί τίτλοι IL5 και ολικής IgE μπορεί να προβλέπουν τη συνύπαρξη άσθματος. 51 Η αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα έχει συγκριθεί και σχολιασθεί για την ομοιότητά της με την αλλεργική βρογχοπνευμονία από ασπέργιλλο, μια πάθηση του κατώτερου αναπνευστικού. Είδη ασπέργιλλου αποικίζουν το κατώτερο αναπνευστικό και μέσα από αντίδραση υπερευαισθησίας προκαλούν την εκδήλωση της παθολογίας. 4 Η διήθηση του ρινικού βλεννογόνου στους ασθενείς με αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα με λεμφοκύτταρα, εωσινόφιλα και πλασματοκύτταρα είναι όμοια με τη διήθηση που παρατηρείται στο βλεννογόνων των βρόγχων σε ασθενείς με άσθμα,η βλεννίνη που παρατηρείται μικροσκοπικά και μακροσκοπικά είναι όμοια και στις δύο παθήσεις. 17 Η ανοσοπαθογένεια της αλλεργικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας φαίνεται να είναι ανάλογη με αυτή της αλλεργικής βρογχοπνευμονίας από ασπέργιλλο (ABPA), μια πάθηση που χαρακτηρίζεται από ανοσολογική και αλλεργική αντίδραση στην παρουσία υφομύκητα Aspergillus fumigates στο βλεννογόνο των βρόγχων. Η ΑΒΡΑ συχνά εκδηλώνεται με άσθμα, ομοίως και η AFRS. Και οι δύο παθήσεις παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα πολυκλωνικής ολικής ανοσοσφαιρίνης Ε και ειδικά αντιμυκητιασικά IgG. Η ABPA βρέθηκε πως απαντά περισσότερο προς τα κορτικοστεροειδή παρά προς τα αντιμυκητιασικά σκευάσματα και η αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα περιγράφεται ως η ανάλογη πάθηση με την ΑΒPA, αλλά στο ανώτερο αναπνευστικό, και ουσιαστικά τη ρίνα και τους κόλπους. 4,50 Ο Mark Schubert λοιπόν σε ορόσημο άρθρο του, 50 έθεσε την υπόθεση πως σε γενετικά καθορισμένα άτομα μπορεί η ύπαρξή μικροβιακών αντιγόνων να διεγείρουν την ενεργοποίηση του ανοσολογικού συστήματος και να ενισχύουν την αντιγονοπαρουσίαση. Το ρόλο αυτό θα μπορούσε να διαδραματίζει ο σταφυλόκοκκος καθώς έχει εντοπιστεί πολύ συχνά σε καλλιέργειες ασθενών με αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα και είναι γνωστός ο ρόλος του στην ατοπική δερματίτιδα, επίσης μια πάθηση με κοινή ανοσοπαθολογία. Επίσης οι εντεροτοξίνες του σταφυλόκοκκου είναι ικανές να προωθήσουν μια τέτοια αντίδραση καθώς βρέθηκε πως η παρουσία αντί-seb ΙgE συσχετίζεται με την παρουσία IL5 και εοταξίνης (που προωθούν την συσσώρευση εωσινοφίλων). Οι εντεροτοξίνες του σταφυλόκοκκου έχουν απομονωθεί από τους ιστούς διαφόρων χρόνιων παθήσεων πχ ατοπική δερματίτιδα αλλά πιο πιθανόν δεν αποτελούν το μοναδικό παράγοντα που οδηγεί στην εκδήλωση παθολογίας. Η τύπου Ι απάντηση υπερευαισθησίας και άλλοι πιθανώς γενετικοί άγνωστοι μέχρι στιγμή παράγοντες μπορεί να προκαλούν την έναρξη της ανοσοπαθολογίας που ακολούθως ενισχύεται από την ενεργοποίηση αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων από υπεραντιγόνα με τελική εκδήλωση τη χρονιότητα και ένταση της φλεγμονής που παρατηρείται. 50 Βασιζόμενοι λοιπόν αφενός μεν στην υπόθεση που τέθηκε από 174 τον Schubert το πως ο σταφυλόκοκκος με τις εντεροτοξίνες του δρα ως συν-παθογόνο και αφετέρου πως οι σταφυλοκοκκικές εντεροτοξίνες ως υπεραντιγόνα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και συντήρηση εωσινοφιλικής ρινοκολπίτιδας στους ρινικούς πολύποδες, ο Clark και οι συν. το 2013 προσπάθησαν να επιβεβαιώσουν το μεγαλύτερο επιπολασμό του Χρ. Σταφυλόκοκκου στην αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα σε σχέση με τις υπόλοιπες μορφές χρόνιας ρινοκολπίτιδας με πολύποδες. Πάρθηκαν καλλιέργειες από δύο ομάδες ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα, αυτούς που πληρούσαν τα κριτήρια για αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα και αυτούς με χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς πολύποδες. 22 Σε αυτή τη μελέτη βρέθηκε πως υπήρχε υψηλός επιπολασμός Χρ. Σταφυλόκοκκου στους ασθενείς με αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα παρά στους ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα με πολύποδες (μη αλλεργική μυκητιασική). 22 Μπορεί ο ρόλος του μύκητα στη παθογένεια της χρόνιας ρινοκολπίτιδας να μην έχει γίνει γενικά αποδεκτός λόγω του υψηλού επιπολασμού του σε ασθενείς και υγιείς μάρτυρες, ούτε ο ρόλος της τύπου Ι υπερευαισθησίας και των ειδικών μυκητιασικών IgE αντισωμάτων στην αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα καθώς δεν ανιχνεύονται ούτε ιστοπαθολογικώς ούτε σε καλλιέργεια πάντα μύκητες στους ασθενείς με θετικά sige, αλλά αυτό που όλοι αποδέχονται είναι πως η εωσινοφιλική φλεγμονή είναι παρούσα σε όλα τα περιστατικά ρινοκολπίτιδας. Παράλληλα ο Χρ.Σταφυλόκοκκος έχει γενικώς παρουσιασθεί ως κοινός οργανισμός στην χρόνια ρινοκολπίτιδα και σε πολλές μελέτες υποστηρίζεται η όλο και πιο αποδεκτή θεωρία πως οι σταφυλοκοκκικές εντεροτοξίνες λειτουργούν ως υπεραντιγόνα και ενισχύουν την εωσινοφιλική απάντηση σε ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα με πολύποδες. 21,22 Υποστηρίζεται η άποψη πως στο εωσινοφιλικό περιβάλλον και παρουσία εωσινοφιλικής βλεννίνης ο Χρ.Σταφυλόκοκκος δεν λειτουργεί ως απλός παθογόνος οργανισμός. 22 Οπότε σε συνδυασμό με την παρατήρηση πως ενδεχομένως ο Χρ. Σταφυλόκοκκος με τις εντεροτοξίνες του να δρουν ως υπεραντιγόνα, να ενισχύουν την εωσινοφιλική φλεγμονή στους ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα με πολύποδες, ο Clark και συν. θεωρούν πως η διαφορά που παρατηρήθηκε στις δύο ομάδες στην παρουσία του Σταφυλόκοκκου αντικατοπτρίζει πιο σοβαρή εωσινοφιλική φλεγμονή η οποία ενισχύεται από την παρουσία του Χρ. Σταφυλόκοκκου, πιο πιθανά μέσω της δράσης των εντεροτοξινών/υπεραντιγόνων του. 22 Τα υπεραντιγόνα του Χρ. Σταφυλόκοκκου που εντοπίζονται συχνά στον αεραγωγό, ενισχύουν την ανοσιακή απάντηση Th2 στην χρόνια ρινοκολπίτιδα με πολύποδες και στο άσθμα, με αποτέλεσμα την τοπική παραγωγή πολυκλωνικών ανοσοσφαιρινών Ε και G αντισωμάτων. Ενώ είναι αποδεκτό πως οι μύκητες (είδη Ασπέργιλλου) προκαλούν παραγωγή τοπικών ανοσοσφαιρινών, η αύξηση της ολικής ανοσοσφαιρίνης Ε του ορού στην αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα δεν εξηγείται. Συνέπεια αυτού, θεωρήθηκε από τους Dutre και συν. 52 πως πιθανώς ο ασπέργιλλος συμβιεί με τον Χρ. Σταφυλόκοκκο διαδραματίζοντας σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της αλλεργικής μυκητιασικής ρινοκολπί-

9 Σεβαστίδου Κ, Κατωτομιχελάκης Μ, Ρήγα Μ, Δανιηλίδης Β τιδας. Μάλλον τα υπεραντιγόνα του Χρ. Σταφυλόκοκκου είναι ο επιπλέον ερεθιστικός παράγοντας που εκμεταλλεύεται ή συνεργάζεται με τη δράση του ασπέργιλλου καταστρέφοντας τη δομή του επιθηλίου και ενισχύοντας την Th2 απάντηση, με αποτέλεσμα την υψηλή παραγωγή ολικής IgE, ευρήματα τυπικά της αλλεργικής μυκητιασικής ρινοκολπίτιδας. Στο συμπέρασμα αυτό κατέληξαν μετρώντας την ειδική IgE στον Asp. Fumigatus, την ολική IgE και την έκφραση IgE κατά της εντεροτοξίνης (SE-IgE) σε ασθενείς με αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα, σε ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα με πολύποδες και σε υγιείς μάρτυρες. Επίσης με in situ υβριδισμό μελέτησαν την ύπαρξη σταφυλόκοκκου και μύκητα σε υλικό βιοψίας και βρέθηκε λοιπόν πως συνυπάρχουν και πως η ολική IgE συσχετιζόταν με την αύξηση της SE-IgE. 52 Ο ρόλος των υπεραντιγόνων του σταφυλόκοκκου στην αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα και πιθανώς στην βρογχοπνευμονία από ασπεργίλλωση μπορεί να είναι πολύ βασικός και να τροποποιήσει τη διάγνωση και τη θεραπευτική προσέγγιση των (παράδειγμα θεραπεία με πολυκλωνικά IgE αντισώματα). 52 Η αναγνώριση και η εξάλειψη ή η καταστολή των συνυπεύθυνων υπεραντιγόνων μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικές θεραπευτικές οδούς ενδεχομένως και την πλήρη ίαση από χρόνιες παθήσεις καθώς η επιπλέον αναγνώριση των λοιπών συμπαραγόντων που επικρατούν στο ρινικό βλεννογόνο που ευθύνονται για τον αποικισμό και συντήρηση μικροβιακών παραγόντων μπορεί να οδηγήσει σε θεραπευτικές λύσεις που θα ενισχύουν τη τελική θεραπεία ενδεχομένως ακόμα και να εξαλείψουν προδιαθεσικούς παράγοντες προ της εκδήλωσης της χρόνιας παθολογίας. 50 Συμπερασματικά λοιπόν, ο ρόλος του Χρυσίζοντα Σταφυλόκοκκου και κατά επέκταση των εντεροτοξινών του, οι οποίες δρουν ως υπεραντιγόνα, μελετάται στην παθογένεια της χρόνιας ρινοκολπίτιδας. Θεωρείται πως διαδραματίζει κυρίως τροποποιητικό ρόλο η παρουσία του στον ρινικό βλεννογόνο, καθώς αποτελεί συχνό ανιχνεύσιμο παθογόνο τόσο σε ασθενείς όσο σε υγιείς μάρτυρες. Πιθανώς η συν-παρουσία μυκήτων και σταφυλόκοκκου να σχετίζεται με την έναρξη και διατήρηση των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον ρινικό βλεννογόνο με τελική εκδήλωση την αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα. Επειδή κυρίως οι έρευνες για το ρόλο του γίνονται κυρίως σε περιστατικά χρόνιας ρινοκολπίτιδας γενικά και λίγες έρευνες έχουν γίνει μέχρι σήμερα για το ρόλο του σταφυλόκοκκου στην αλλεργική μυκητιασική ρινοκολπίτιδα ειδικά, απαιτούνται περισσότερα δεδομένα για ασφαλή συμπεράσματα για τον ρόλο που πιθανώς διαδραματίζει. Η κατανόηση των μηχανισμών παθογένεσης μπορούν να οδηγήσουν σε αποτελεσματικότερες θεραπευτικές προσεγγίσεις και πιθανώς πρόληψη εκδήλωσης την νόσου που είναι και το βασικό ζητούμενο. Β Ι Β Λ Ι Ο Γ ΡΑ Φ Ι Α 1. Hutcheson PS, Schubert MS, Slavin RG. Distinctions between allergic fungal rhinosinusitis and chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol Allergy 2010;24: Hora JF. Primary aspergilosis of the paranasal sinuses and associated areas. Laryngoscope 1965;75: Chakrabarti A, Das A, Panda NK. Controversies surrounding the categorization of fungal sinusitis Med Mycol 2009;47Suppl 1:S Chakrabarti A, Denning DW, Ferguson BJ, et al. Fungal rhinosinusitis: a categorization and definitional schema addressing current controversies Laryngoscope 2009;119: Schubert MS Fungal Rhinosinusitis: diagnosis and therapy. Curr Allergy Asthma Rep 2001;1: Schubert MS. Allergic fungal sinusitis: pathogenesis and management strategies. Drugs 2004;64: Miller JD, Deal AM, McKinney KA, et al. Markers of disease severity and sicioeconomic factors in allergic rhinosinusitis. Int Forum Allergy Rhinol 2014;4: Wise SK, Ghegan MD, Gorham E, Schlosser RJ. Socioeconomic factors in the diagnosis of allergic fungal rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2008;138: Jain S, Das S, Gupta N, Malik JN. Frequency of fungal isolation and antifungal susceptibility pattern of the fungal isolates from nasal polyps of chronic rhinosinusitis patients at a tertiary care centre in north India. Med Mycol 2013;51: Schubert MS. Allergic fungal sinusitis: pathophysiology, diagnosis and management. Med Mycol 2009;47:S Bent JP III, Kuhn FA. Diagnosis of allergic fungal sinusitis. Otolaryngol Head and Neck Surg 1994;111: Callejas CA Douglas RG. Fungal rhinosinusitis: what every allergist should know. Clin Exp Allergy 2013;43: Hawksworth DL. The fungal dimension of biodeversity: magnitude, significance and conservation. Mycol Res 1991:95: Blackwell M. The fungi:1,2,3,..5.1 million species? Am J Bot 2011:98: Vroling AM, Fokkens WJ, van Drunen CM. How epithelial cells detect danger: aiding the immune response. Allergy 2008;63: van de Weerdonk FL, Gresnigt MS, Kullberg BJ, van der Meer JW, Joosten LA, Netea MG. Th17 responses and host defense against microorganisms: an overview. BMB Rep 2009;42: Glass D, Amedee RG. Allergic fungal rhinosinusitis: a review. Ochsner J 2011;11: Van Cauwenberge P, Van Zele T, Bachert C. Chronic rhinonsinusitis and nasal polyposis: the etiopathogenesis revealed? Verh K Acad Geneeskd Belg 2008;70: Manning SC, Holman M. Further evidence for allergic pathophysiology in allergic fungal sinusitis. Laryngoscope 1998;108: Bernstein JM, Ballow M, Schlievert PM, Rich G, Allen C, Dryja D. A superantigen hypothesis for the pathogenesis of chronic hyperplastic sinusitis with massive nasal polyposis. Am J Rhinol 2003;17: Bachert C, Gevaert P, Holrappels G, Johansson SG, van Cauwenberge P. Total and specific IgE in nasal polyps is related to local eosinophilic inflammation. J Allergy Clinimmunol 2001;107: Clark DW, Wenaas A, Luong A, Citardi MJ, Fakhri S. Staphylococcus aureus prevalence in allergic fungal rhinosinusitis vs other subsets of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Int Forum Allergy Rhinol 2013;3: Ragab A, Clement P. The role of fungi in the airway of chronic rhinosinusitis patients Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7: Kern RC, Conley DB, Walsh W, et al. Perspectives on the etiology of chronic rhinosinusitis: an immune barrier hypothesis. Am J Rhinol 2008:22: Stewart AE, Hunsaker DH. Fungus-specific IgG and IgE in allergic fungal rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2002;127: Ahn CN, Wise SK, Lathers DM, Mulligan RM, Harvey RJ, Schlosser RJ. Local production of antigen-specific IgE in different anatomic subsites of allergic fungal rhinosinusitis patients. Otolaryngol Head Neck Surg 2009;141: Hutcheson PS, Schubert MS Slavin RG Distinctions between allergic fungal rhinosinusitis and chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol 2010;24: Pant H, Ketle FE, Smith WB, Wormald PJ, Macardle PJ. Fungal specific humoral response in eosinophilic mucus chronic rhinosinusitis. Laryngoscope 2005;115: Ponikau JU, Sherris DA, Kern EB, et al. The diagnosis and incidence of allergic fungal

10 Μυκητιασική ρινοκολπίτιδα και ο ρόλος του σταφυλοκόκκου: βιβλιογραφική ανασκόπηση sinusitis. Mayo Clin Proc 1999;74: Gosepath J Mann WJ. Role of fungus in eosinophilic sinusitis. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2005;13: Collins M, Nair S, Smith W, Kette F, Gillis D, Wormald PJ. Role of local immunoglobulin E production on the pathophysiology of noninvasive fungal sinusitis. Laryngoscope 2004;114: Wise SK, Ahn CN, Lathers DM, et.al. Antigen-specific IgE in sinus mucosa of allergic fungal rhinosinusitis patients. Am J Rhinol 2008;22: Pant H, Beroukas D, Kette FE, et al. Nasal polyp cell populations and fungal-specific peripheral blood lymphocyte proliferation in allergic fungal sinusitis. Am J Rhinol Allergy 2009;23: Schubert MS, Hutcheson PS, Graff RJ, Santiago L, Slavin RG. HLA-DQB1*03 in allergic fungal sinusitis and other chronic hypertrophic rhinosinusitis disorders. J Allergy Clin Immunol 2004;114: Porter PC, Ongeri V, Luong A, Kheradmand F, Corry DB. Seeking common pathophysiology in asthma, atopy and sinusitis. Trends Immunol 2011;32: Orlandi RR, Marlpe BF, Georgelas A, Durtschi D, Barr L. Immunologic response to fungus is not universally associated with rhinosinusitis. Otolaryngol Head and Neck Surg 2009;141:750-6, e Bachert C, Gevaert P, van Cauwenberge P. Staphylococcus aureus superantigens and airway disease. Curr Allergy Asthma Rep 2002;2: Madeo J, Frieri M. Bacterial biofilms and chronic rhinosinusitis. Allergy Asthma Proc 2013;34: Al-Mutairi D, Kilty SJ. Bacterial biofilms and the pathophysiology of chronic rhinosinusitis. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2011;11: Foreman A, Holtappels G, Psaltis AJ, et al. Adaptive immune responses in Staphylococcus aureus biofilm-associated chronic rhinosinusitis. Allergy 2011;66: Healy DY, Leid JG, Sanderson AR, et al. Biofilms with fungi in chronic rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2008;138: Foreman A, Wormald PJ. Different biofilms, different disease? A clinical outcomes study. Laryngoscope 2010;120: Psaltis AJ, Wormald PJ, Ha KR, et al. Reduced levels of lactoferrin in biofilm-associated chronic rhinosinusitis. Laryngoscope 2008;118: Douglas R, Bruhn M, Tan LW, Ooi E, Psaltis A, Wormald PJ. Response of peripheral blood lymphocytes to fungal extracts and staphylococcal superantigen B in chronic rhinosinusitis. Laryngoscope 2007;117: Okano M, Fujiwara T, Haruma T, et al. Role of fungal antigens in eosinophilia-associated cellular responses in nasal polyps: a comparison with enterotoxin. Clin Exp Allergy 2011;41: Bachert C, Zhang N, Patou J, van Zele T, Gevaert P. Role of staphylococcal superantigens in upper airway disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8: Hosner SM, Corey JP, Allergic fungal rhinosinusitis pathophysiology, epidemiology, and diagnosis. Otolaryngol Clin North Am 2000;33: Patou J, Gevaert P, Van Zele T, Holtappels G, van Gauwenberge P, Bachert C Staphylococcus aureus enterotoxin B, protein A and lipotechoidacid stimulations in nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 2008;121: Zhang H, Holtappels G, Gevaert P, et al. Mucosal tissue polyclonal IgE is functional in response to allergen and SEB. Allergy 2011:66; Schubert MS. A superantigen hypothesis for the pathogenesis of chronic hypertrophic rhinosinusitis, allergic fungal sinusitis, and related disorders. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;87: Bachert C, Zhang N, HoltappelsG, et al. Presence of IL-5 protein and IgE antibodies to staphylococcal enterotoxins in nasal polyps is associated with comorbid asthma. JACI 2010;126: Dutre T, Al Dousary S, Zhang N, Bachert CJ. Allergic fungal rhinosinusitis-more than a fungal disease? Allergy Clin Immunol 2013;132: