ΤΙ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ. Ιωάννης Κωστόπουλος Καθηγητής Εργαστήριο Γεν. Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Α.Π.Θ.

Transcript

1 ΤΙ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ Ιωάννης Κωστόπουλος Καθηγητής Εργαστήριο Γεν. Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Α.Π.Θ.

2 ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ Η ιονίζουσα ακτινοβολία περιλαμβάνει: ηλεκτρομαγνητικές ακτίνες ΥΠΕΡΙΩΔΕΙΣ ΑΚΤΙΝΕΣ ΑΚΤΙΝΕΣ Χ ΑΚΤΙΝΕΣ γ σωματιδιακή ακτινοβολία σωμάτια α β πρωτόνια και νετρόνια (ουδετερόνια)

3 ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ Οι ακριβείς μηχανισμοί παραμένουν ασαφείς Διάσπαση ή μεταθέσεις χρωμοσωμάτων, μεταλλάξεις Καταστροφή πρωτεϊνικών μορίων Άμεσος ιονισμός μορίων του κυττάρου (ΑΜΕΣΗ ΘΕΩΡΙΑ) Ιονισμός του ενδοκυττάριου νερού με παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου που προκαλούν τη βλάβη (ΕΜΜΕΣΗ ΘΕΩΡΙΑ)

4 ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ Η καρκινογόνος δράση της ακτινοβολίας εξαρτάται από τον τύπο, την ισχύ και από την διάρκεια της έκθεσης Ο μυελός των οστών και ο θυρεοειδής αδένας είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι ιστοί Τα παιδιά περισσότερο ευαίσθητα από τους ενήλικες Οι εργάτες ορυχείων με ραδιενεργά στοιχεία παρουσιάζουν υψηλά ποσοστά καρκίνων του πνεύμονα Υψηλή συχνότητα οξείας και χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας καθώς και καρκίνων του μαστού, του πνεύμονα και του παχέος εντέρου στους κατοίκους του Ναγκασάκι και της Χιροσίμα (ατομική βόμβα) Υψηλή αύξηση του καρκινώματος του θυρεοειδούς αδένα μετά το ατύχημα του Chernobyl

5 ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ ΥΠΕΡΙΩΔΕΙΣ ΑΚΤΙΝΕΣ Ενοχοποιούνται για την ανάπτυξη στο δέρμα του ΑΚΑΝΘΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ και ΒΑΣΙΚΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ καθώς και του ΜΕΛΑΝΩΜΑΤΟΣ Ο βαθμός επικινδυνότητας εξαρτάται από τον τύπο των ακτίνων (UVA nm, UVB nm, UVC nm) την ένταση της έκθεσης τη ποσότητα απορρόφησης από τον προστατευτικό μανδύα της ΜΕΛΑΝΙΝΗΣ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ UVB παράγουν στο DNA ΔΙΜΕΡΗ ΤΗΣ ΠΥΡΙΜΙΔΙΝΗΣ που προκαλούν ευρέως λάθη κατά τη μεταγραφή-μεταλλάξεις των ογκογονιδίων ras και p53 Μελαγχρωματικό ξηρόδερμα

6 ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΕΣ ΣΩΜΑΤΙΔΙΑΚΗ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ (σωμάτια α β, πρωτόνια νετρόνια) ΟΞΕΙΑ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΜΥΕΛΟΓΕΝΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΜΑΣΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΩΝ ΚΑΙ ΣΙΕΛΟΓΟΝΩΝ ΑΔΕΝΩΝ ΑΤΑΞΙΑ ΤΗΛΕΑΓΓΕΙΕΚΤΑΣΙΑ / ΑΝΑΙΜΙΑ FANCONI / ΣΥΝΔΡΟΜΟ BLOOM

7 ΙΟΓΕΝΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ DNA ΟΓΚΟΓΟΝΟΙ ΙΟΙ Οι ογκογόνοι DNA ιοί περιέχουν γονίδια που δρουν πρώιμα στα κύτταρα που έχουν προσβάλλει αυξάνοντας την έκφραση μιας ευρείας ποικιλίας γονιδίων Αργότερα ενεργοποιούνται τα γονίδια του ιού που είναι υπεύθυνα για την αντιγραφή και συναρμολόγηση του γενώματος ιού Πρόκληση υπερβολικής έκφρασης γονιδίων των κυττάρων του ξενιστή που ρυθμίζουν την κυτταρική ανάπτυξη («πρώιμα γονίδια» του ιού που παράγουν πρωτεΐνες όπως Τ πρωτεΐνες των ιών πολυώματος και SV40 που εγκαθίστανται στον πυρήνα και μεταβάλλουν την ρύθμιση του DNA)

8 ΙΟΓΕΝΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ DNA ΟΓΚΟΓΟΝΟΙ ΙΟΙ Σύνδεση με την πρωτεΐνη p53 (αύξηση της ημιπεριόδου ζωής της p53) και ενεργή σύνθεση του DNA Οι ενισχυτικές δράσεις της κυτταρικής αύξησης μπορεί στην πραγματικότητα να οφείλονται στην αναχαίτιση των φυσιολογικών πρωτεϊνών που αναστέλλουν την αύξηση

9 ΙΟΓΕΝΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ DNA ΟΓΚΟΓΟΝΟΙ ΙΟΙ Mετασχηματίζοντες DNA ιοί (transforming DNA viruses) ενσωματώνουν το γένωμά τους στο DNA των κυττάρων ξενιστών (non permissive cells) Ιοί έρπητα (EBV) Ιοί Papova (HPV) Ioί Hepadnavirus (ιός ηπατίτιδας Β)

10

11 ΙΟΓΕΝΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ DNA ΟΓΚΟΓΟΝΟΙ ΙΟΙ EPSTEIN-BARR VIRUS Λοιμώδη μονοπυρήνωση Λέμφωμα Burkitt Β-Λεμφώματα σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα (HIV) Λέμφωμα Hodgkin Ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα LMP-1 αναστέλλει τη δράση της bcl2 EBNA1και ΕΒΝΑ2 : το πρώτο διατηρεί τον ιό σε λανθάνουσα κατάσταση- το δεύτερο ενεργοποιεί γονίδια του ιού ή του ξενιστού με αποτέλεσμα τη Β-κυτταρική αύξηση

12 Όγκος της άνω γνάθου Κλασσική εικόνα Αφρικανικού Λ. Burkitt Σε περιοχές που ενδημεί η ελονοσία (ανοσοανεπάρκεια που επιτρέπει να πολλαπλασιαστούν τα Β-κύτταρα που έχουν προσβληθεί από τον EBV) Λέμφωμα Burkitt Εικόνα έναστρου ουρανού (starry sky pattern) Μετάθεση t(8;14) (c-myc;igh)

13

14 Λέμφωμα Hodgkin Κύτταρο Reed-Sternberg

15

16 ΙΟΓΕΝΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ HPV Aκανθοκυτταρικό καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας Κατά την ενσωμάτωση του DNA του ιού επέρχεται διάσπαση-άνοιγμα του πλαισίου ανάγνωσης Ε1/Ε2 Απενεργοποίηση της περιοχής Ε2 που αναστέλλει τη δράση των γονιδίων Ε6 και Ε7 Ε6+p53, E7+pRb (αδρανοποίηση της δράσης των p53 και RB)

17 Τραχηλικό επιθήλιο με φλεγμονή και πολυπύρηνο γιγαντοκύτταρο σε λοίμωξη από ιό απλού έρπητα (HSV) Ο ρόλος του HSV στον καρκίνο της μήτρας παραμένει υπό συζήτηση

18 ΔΙΗΘΗΤΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ Δύο εμβόλια Το Cervarix που στοχεύει τους HPV 16 και 18 Το Gardasil που στοχεύει τους HPV 16, 18, 6 και11 Χορηγούνται πριν την πρώτη σεξουαλική επαφή

19 Ιογενής ηπατίτιδα (νεκρωμένο ηπατοκύτταρο που περιβάλλεται από φλεγμονώδη κύτταρα)

20 Το γονιδίωμα του HBV περιέχει ένα γονίδιο που ονομάζεται Χ (άμεσος επίδραση στο DNA των ηπατοκυτάρων) Αυξημένος πολλαπλασιασμός των ηπατοκυττάρων λόγω δράσης των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων (έμμεσος επίδραση) Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα σε κιρρωτικό ήπαρ

21 ΙΟΓΕΝΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ RNA ΟΓΚΟΓΟΝΟΙ ΙΟΙ (retroviruses or oncornaviruses) Ανάστροφη τρανσκριπτάση Προκαλούν καρκίνο και στους φυσικούς ξενιστές Πολλαπλασιάζονται και στα κύτταρα που έχουν υποστεί καρκινική εξαλλαγή 1. ΙΟΙ ΤΑΧΕΙΑΣ ΜΕΤΑΤΡΟΠΗΣ (νεόπλασματα μέσα σε λίγες εβδομάδες, μετασχηματίζουν κυτταρικές σειρές) 2. ΙΟΙ ΒΡΑΔΕΙΑΣ ΜΕΤΑΤΡΟΠΗΣ (απαιτούν μήνες για την ανάπτυξη νεοπλασμάτων, μορφές χρόνιας λευχαιμίας) 3. ΔΙΑ-ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΤΙΚΟΙ ΙΟΙ ή ΙΟΙ ΠΟΥ ΕΝΕΡΓΟΥΝ ΔΙΑΔΡΑΣΤΙΚΑ (transactivating viruses) tat gene (transactivating gene) κωδικοποιεί τη παραγωγή μιας πρωτεΐνης η οποία ενεργοποιεί το μηχανισμό της μεταγραφής γονιδίων εμπλεκομένων στην κυτταρική αύξηση

22 RNA ΟΓΚΟΓΟΝΟΙ ΙΟΙ ΙΟΙ ΤΑΧΕΙΑΣ ΜΕΤΑΤΡΟΠΗΣ ανίκανοι για φυσιολογική αντιγραφή γιατί έχουν χάσει τα σχετικά γονίδια, ενώ έχουν αποκτήσει γονίδια με μετατρεπτικές ιδιότητες παραλλαγές των γονιδίων του ξενιστή ιοί ταχείας μετατροπής και απλοί ρετροϊοί προσβάλλουν συγχρόνως τα κύτταρα ώστε ο μη μετατρεπτικός ιός να παρέχει την αντιγραφική πληροφορία που δεν έχει ο μετατρεπτικός ΙΟΙ ΒΡΑΔΕΙΑΣ ΜΕΤΑΤΡΟΠΗΣ ικανοί για αντιγραφή, δεν περιέχουν ογκογονίδια τροποποιούν την συμπεριφορά των κυττάρων του ξενιστή με την είσοδο κοντά σε ένα κυτταρικό πρωτο ογκογονίδιο προκαλώντας δομική μεταβολή στο γονίδιο και την μετατροπή του σε κυτταρικό ογκογονίδιο c-onc (αυξημένη δραστηριότητα) Μεταλλαξιογένεση από παρεμβολή (insertional mutagenesis)

23 RNA ΟΓΚΟΓΟΝΟΙ ΙΟΙ ΔΙΑ-ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΤΙΚΟΙ ΙΟΙ δεν περιέχουν όγκογονίδια Ο ιός της λευχαμίας του ανθρώπου από Τ-κύτταρα tat gene που κωδικοποιεί τη παραγωγή μιας ποικιλίας πρωτεϊνών μια από τις οποίες ενεργοποιεί τα γονίδια του ξενιστή για IL-2 και IL-2R με αποτέλεσμα τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό

24 ΡΕΤΡΟΪΟΙ Η μελέτη των ιών έχει βοηθήσει σημαντικά στην αποκάλυψη της σημασίας των γονιδίων στον καρκίνο του ανθρώπου Ιδιαίτερα χρήσιμοι είναι οι ρετροϊοί οι οποίοι φυσιολογικά περιέχουν μόνο τρία γονίδια, δύο για την κωδικοποίηση δομικών πρωτεϊνών (gag και env) και ένα pol για το ένζυμο ανάστροφη τρανσκριπτάση που σχηματίζει DNA από RNA Η προσθήκη ενός τέταρτου γονιδίου μπορεί συχνά να προσδώσει στον ιό ιδιότητες ταχείας μετατροπής Η μόλυνση με τον τροποποιημένο ιό μπορεί να παραγάγει νεοπλάσματα σε πειραματικές συνθήκες γενετικής διαμόλυνσης (transfection)

25 ΡΕΤΡΟΪΟΙ Η χρησιμοποίηση από τους επιστήμονες των ιών αυτών ως εργαλεία για την αναγνώριση των γενετικών αλληλουχιών, ικανών να μετασχηματίσουν τις κυτταρικές σειρές Πολλές ογκογόνες γενετικές αλληλουχίες των ιών αναγνωρίσθηκαν ως παραλλαγές κυτταρικών γονιδίων που οι ρετροϊοί είχαν αποκτήσει από το ανθρώπινο γονιδίωμα Επικέντρωση της προσοχής των ερευνητών στα πρωτοογκογονίδια των κυττάρων του ανθρώπου και κατανόηση των μεταλλάξεων / μεταθέσεων που οδηγούν στην ενεργοποίηση τους

26 Τροπισμό για CD4 cells tax gene

27 ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ Οι Huebner και Todaro το 1969 εισήγαγαν τον όρο ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ (Oncogenes) στη παθογένεια της καρκινογένεσης θεμελιώνοντας τη θεωρία των ογκογονιδίων που σήμερα κατέχει κεντρική θέση στη κατανόηση του καρκίνου Υπάρχουν ενδείξεις που συνηγορούν υπέρ των πολλαπλών διαδοχικών μεταλλάξεων στη διεργασία της καρκινογένεσης

28 ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ Ανακαλύφθηκαν ως γονίδια «ΤΑΞΙΔΙΩΤΕΣ» στο γονιδίωμα των οξέων μεταμορφούμενων ρετροϊώσεων οι οποίες επάγουν ταχέως την ανάπτυξη όγκων στα ζώα viral oncogenes v-onc, ογκογονίδια ιών Όμοιες γενετικές ακολουθίες βρέθηκαν στο φυσιολογικό κυτταρικό DNA (πρωτο-ογκογονίδια) που ονομάσθηκαν ομόλογα ογκογονιδίων ιών (viral homologs) Tα v-onc αποτελούν ενσωματωμένα από τους ιούς γονίδια του ξενιστού κατά την αναδιάταξη του DNA στο προσβληθέν από τον ιό κύτταρο

29 ΠΡΩΤΟ-ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ Πρωτο-ογκογονίδια έχουν ανευρεθεί σε όλα τα είδη που εξετάσθηκαν Η παρουσία τους ακόμη και σε μύκητες (c-ras) θεωρείται ουσιαστική για τη βλάστηση των σπόρων και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό Η διατήρηση των πρωτο-ογκογονιδίων στο ένα δισεκατομμύριο χρόνια εξέλιξης πράγματι στηρίζει την άποψη ότι τα γονίδια προσφέρουν σημαντικές λειτουργίες αναγκαίες για την επιβίωση

30 ΠΡΩΤΟ-ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ Είναι πλέον σαφές ότι τα πρωτο-ογκογονίδια κωδικοποιούν τη παραγωγή των προϊόντων τους σε επιλεγμένους χρόνους και σε ειδικούς κυτταρικούς τόπους και ιστούς για τις ανάγκες της διαφοροποίησης και του πολλαπλασιασμού των κυττάρων Βασικές βιοχημικές λειτουργίες έχουν αποδοθεί στις πρωτεΐνες των πρωτο-ογκογονιδίων Έλεγχος του αναδιπλασιασμού του DNA Έλεγχος της μεταγραφής Ρύθμιση της φωσφορυλίωσης

31 ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ ΙΩΝ Κάθε v-onc έχει καταγραφεί με μία λέξη 3 γραμμάτων που υποδηλώνει το νεόπλασμα και το ζώο στο οποίο αναπτύσσεται v-fes virus feline sarcoma v-sis virus simian sarcoma Τα αντίστοιχα πρωτο-ογκογονίδια αναφέρονται ως fes και sis χωρίς το δηλωτικό v

32 ΙΟΓΕΝΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Οι ιοί προκαλούν λοιμώδη νοσήματα και μπορεί να αποτελούν ένα σημαντικό βήμα στο δρόμο της καρκινογένεσης Μπορεί να παρέχουν θεραπευτικές λύσεις για νοσήματα και να αποτελούν τα ιδανικά οχήματα για την μετατροπή του γενετικού κώδικα στα νοσούντα κύτταρα του ανθρώπου Η υπόθεση είναι μονογονιδιακές διαταραχές να υφίστανται αντικατάσταση του ελαττωματικού γονιδίου από το σωστό γονίδιο Θεωρητικά αυτό μπορεί να επιτευχθεί με την χρησιμοποίηση ενός ρετροΐού που θα εισαγάγει το συγκεκριμένο γονίδιο Στη πράξη υπάρχουν πολλά θέματα που αναζητούν λύσεις (δημιουργία ειδικών πρωτεϊνών και η κατάλληλη χρησιμοποίηση;)

33 ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Ο καρκίνος είναι νόσος του γενετικού υλικού Είναι όμως πολυπαραγοντική διαταραχή Συνδυασμός του γενετικού υπόβαθρου με το περιβάλλον, την έκθεση στους καρκινογόνους παράγοντες, τη μακροβιότητα του ατόμου και την «τύχη» ώστε να προκληθούν γενετικές αλλοιώσεις (μεταλλάξεις) που θα οδηγήσουν τελικά στον καρκίνο Σε ορισμένες περιπτώσεις ο καρκίνος είναι το άμεσο τίμημα ενός εξελικτικού πλεονεκτήματος του παρελθόντος

34 ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΣΗ Η μειωμένη μελάγχρωση σε φυλές που ζουν στο συννεφιασμένο κρύο βόρειο ημισφαίριο βοηθά στην απόκτηση ικανών ποσοτήτων βιταμίνης D από το φως του ήλιου Το γενετικό αυτό πλεονέκτημα θα μπορούσε να μετατραπεί σε ειδικό μειονέκτημα στα πλαίσια των τυχαίων μεταλλάξεων, της αυξημένης έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία και της μακροβιότητας με αποτέλεσμα την ανάπτυξη ενός μελανώματος

35

36 ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΥΠΟΘΕΣΗ Η εμφάνιση ενός όγκου οφείλεται σε κλωνική διάχυση / ανάπτυξη (clonal expansion) ενός μοναδικού προγενήτορα κυττάρου που εμπεριέχει μη ανατάξιμη γενετική βλάβη ΟΙ ΟΓΚΟΙ ΕIΝΑΙ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΟΙ

37