ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΚΡΟΥΣΤΙΚΩΝ ΚΥΜΑΤΩΝ ΧΑΜΗΛΗΣ ΕΝΤΑΣΗΣ ΣΤΟΝ ΣΤΥΤΙΚΟ ΙΣΤΟ. ΜΕΛΕΤΗ ΣΕ ΕΠΙΜΥΕΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ - ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ Α ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΘ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΧΑΤΖ ΗΧΡΗΣΤΟΥ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ: ΑΡΙΘΜ.:4061 ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΚΡΟΥΣΤΙΚΩΝ ΚΥΜΑΤΩΝ ΧΑΜΗΛΗΣ ΕΝΤΑΣΗΣ ΣΤΟΝ ΣΤΥΤΙΚΟ ΙΣΤΟ. ΜΕΛΕΤΗ ΣΕ ΕΠΙΜΥΕΣ ΙΩΑΝΝΗ ΕΛΕΥΘ. ΣΟΚΟΛΑΚΗ ΙΑΤΡΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΥ ΟΥΡΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟY ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2018

2

3 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΧΑΤΖΗΧΡΗΣΤΟΥ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΧΑΤΖΗΧΡΗΣΤΟΥ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΡΑΚΙΟΥΛΑΚΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΧΑΤΖΗΜΟΥΡΑΤΙΔΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΧΑΤΖΗΧΡΗΣΤΟΥ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΡΑΚΙΟΥΛΑΚΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΧΑΤΖΗΜΟΥΡΑΤΙΔΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ-ΙΣΑΑΚ ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΑΠΟΣΤΟΛΙΔΗΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΜΩΥΣΙΔΗΣ ΚΥΡΙΑΚΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκριση της παρούσης Διδακτορικής Διατριβής υπό του Τμήματος Ιατρικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» (Ν. 5243/32, άρθρο 202, παρ. 2 και Ν. 1268/82, αριθμ. 50, παρ. 8)»

4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΑΣΤΕΡΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΥ ΤΟΜΕΑ ΙΣΑΑΚ ΚΕΣΙΣΟΓΛΟΥ - ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ

6

7 Ε υ χ α ρ ι σ τ ί ε ς Θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον κ. Δημήτριο Χατζηχρήστου, καθηγητή ουρολογίας του Α.Π.Θ. και επιβλέποντα της διατριβής, για την συνεχή επιστημονική καθοδήγηση, τη διαρκή στήριξη και την ενθάρρυνση που μου παρείχε σε όλα τα στάδια εκπόνησης της παρούσης εργασίας. Οι πολύτιμες συμβουλές του, η εμπειρία του αλλά και το ενδιαφέρον και η επιμονή του με βοήθησαν σε μεγάλο βαθμό στην ολοκλήρωση της διατριβής. Ευχαριστώ επίσης τα μέλη της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής κ. Κωνσταντίνο Χατζημουρατίδη, αν. καθηγητή ουρολογίας Α.Π.Θ. και κ. Γεώργιο Καρακιουλάκη, καθηγητή φαρμακολογίας Α.Π.Θ. για τις υποδείξεις τους και τις εύστοχες παρατηρήσεις σε πολλά σημεία κατά τη διάρκεια εκπόνησης της διατριβής, όπως και τα μέλη της επταμελούς επιτροπής για τις κριτικές παρατηρήσεις τους κατά την παρουσίαση της. Θα ήθελα να επισημάνω ιδιαίτερα την σημαντική συμβολή του κ. Φώτιου Δημητριάδη, επικ. καθηγητή ουρολογίας Α.Π.Θ., ο οποίος μου έδωσε τις πρώτες κατευθύνσεις και υπήρξε ουσιαστικός αρωγός της ερευνητικής μου δραστηριότητας κατά τη διάρκεια του μεγαλύτερου μέρους εκπόνησης της διατριβής μου. Ιδιαίτερα επιτυχής και πάντα ευχάριστη ήταν και η συνεργασία μου με την κα. Δήμητρα Ψάλλα, επικ. Καθηγήτρια κτηνιατρικής ΑΠΘ, όπου η βοήθειά της κατά τις ανασοϊστοχημικές αναλύσεις ήταν ιδιαιτέρως πολύτιμη. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω τις μοριακές βιολόγους επιστημονικές συνεργάτιδες Λίνα Βαρδούλη και Τάνια Μαρκοπούλου για την πολύτιμη βοήθειά τους με τις μοριακές αναλύσεις της διατριβής. Ευχαριστώ ακόμη τον φίλο και συνεργάτη μου στο Πανεπιστήμιο του Βύρτσμπουργκ αναπληρωτή καθηγητή Γεώργιο Χατζηχρηστοδούλου, που με τη συνεχή στήριξή του βοήθησε στο να ολοκληρωθεί αυτή η διατριβή. Επίσης ευχαριστώ όλο το προσωπικό του εργαστηρίου καθώς και των Α και Β πανεπιστημιακών κλινικών ουρολογίας του ΑΠΘ για την άψογη συνεργασία μας όλο αυτό το διάστημα. Τέλος θα ήθελα να ευχαριστήσω τη σύζυγό μου Σωτηρία για την αμέριστη συμπαράσταση καθώς και την απέραντη υπομονή της, όπως και τους γονείς μου για την αμέριστη συμπαράστασή τους καθόλη τη διάρκεια των σπουδών μου.

8

9 Στη σύζυγό μου, Σωτηρία, στον νεογέννητο υιό μου Ελευθέριο, στους γονείς μου και στους δασκάλους μου

10

11 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Περιεχόμενα... i Γενικό μέρος... 1 Κεφάλαιο 1: Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους Αδρή μακροσκοπική δομή του πέους Σύνδεσμοι του πέους Περιβλήματα του πέους Μύες του πέους Αγγείωση του πέους Αρτηριακό σύστημα του πεους Αιματική κυκλοφορία εντός του σηραγγώδους σώματος στυτικού ιστού Φλεβικό σύστημα του πέους Λεμφική παροχέτευση του πέους και της ουρήθρας Νεύρωση του πέους (Εικ. 1.9) Σωματική νεύρωση του πέους Αυτόνομη νεύρωση του πέους...17 Κεφάλαιο 2: Φυσιολογία της στύσης Αιμοδυναμικές μεταβολές και μηχανισμός της στύσης Τα σηραγγώδη σώματα Σπογγιώδες σώμα της ουρήθρας και βάλανος του πέους Νευροφυσιολογία της στύσης Νωτιαία κέντρα και περιφερικά μονοπάτια Αυτόνομες νευρικές οδοί Σωματικές νευρικές οδοί Κεντρικές οδοί και εγκεφαλικά κέντρα Νευροδιαβιβαστές Περιφερικοί νευροδιαβιβαστές και παράγοντες του ενδοθηλίου...26 Φάση ηρεμίας και χάλασης του πέους...26 Φάση της στύσης Αλληλεπιδράσεις μεταξύ νεύρων και νευροδιαβιβαστών Ο ρόλος των μικροσπηλαίων...30

12 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ii Κεντρικοί νευροδιαβιβαστές και νευροπεπτίδια...30 Ντοπαμίνη Οξυτοκίνη Μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ)...32 Σεροτονίνη Νορεπινεφρίνη Μελανοκορτίνη Προλακτίνη γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA)...34 Οπιοειδή Κανναβινοειδή Φυσιολογία του λείου μυϊκού ιστού των σηραγγωδών σωμάτων Μοριακοί μηχανισμοί σύσπασης των λείων μυϊκών ινών Ελεύθερο κυτταροπλασματικό ασβέστιο (Ca 2+ ) Το σηματοδοτικό μονοπάτι της Rho-κινάσης (μονοπάτι ευαισθητοποίησης του ασβεστίου) Το φαινόμενο του σύρτη: ένα μοναδικό χαρακτηριστικό της σύσπαση των λείων μυϊκών ινών Μονοπάτια που εμπεριέχουν την 1,4,5-τριφωσφορική ινοσιτόλη (ΙΡ3), τη 1,2- διακυλογλυκερόλη, και την πρωτεϊνική κινάση C Μοριακοί μηχανισμοί χάλασης των λείων μυϊκών ινών Το σηματοδοτικό μονοπάτι της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης(cgmp) 39 Το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ)...39 Το μονοξείδιο του άνθρακα (CO)...40 Το υδρόθειο (Η2S)...40 Τα νατριουρητικά πεπτίδια...40 Η γουανυλική κυκλάση (GC)...41 Η πρωτεϊνική κινάση G (PKG) Το σηματοδοτικό μονοπάτι της μονοφωσφορικής κυκλικής αδενοσίνης (camp).42 Η Αδενοσίνη...42 Τα συσχετιζόμενα με το γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτίδια (CGRPs)...43 Προσταγλανδίνες...43 Το εντερικό αγγειοδραστικό πεπτίδιο (vasoactive intestinal peptide, VIP)...44 Η αδενυλ-κυκλάση (AC)...44 Η πρωτεϊνική κινάση Α (PKA) Το φαινόμενο της διασταυρούμενης ενεργοποίησης Ο ρόλος της φωσφοδιεστεράσης (PDE)...45

13 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ iii Δίαυλοι ιόντων Υπερπόλωση των λείων μυϊκών κυττάρων Το μοριακό οξυγόνο ως ρυθμιστής της στύσης Διακυτταρική επικοινωνία...48 Κεφάλαιο 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας Επιδημιολογία Μελέτες επίπτωσης της στυτικής δυσλειτουργίας Παράγοντες κινδύνου Κατηγοριοποίηση της στυτικής δυσλειτουργίας Ψυχογενής Νευρογενής Ενδοκρινολογική Αρτηριογενής Καρδιαγγειακές παθήσεις Αρτηριακή υπέρταση Παχυσαρκία Υπερλιπιδαιμία Μηχανισμός αγγειακής στυτικής δυσλειτουργίας...61 Δομικές αλλαγές...61 Αυξημένη σύσπαση του λείου μυϊκού ιστού και αγγειοσύσπαση...61 Ανεπάρκεια της εξαρτώμενης από το ενδοθήλιο χάλασης του λείου μυϊκού ιστού Εκ των σηραγγωδών σωμάτων (Φλεβογενής) Ινοελαστικό μέρος Λείος μυϊκός ιστός...64 Χασματοσυνδέσεις...65 Ενδοθήλιο Διατήρηση της δομικής ακεραιότητας...66 Δείκτες στυτικής λειτουργίας Φαρμακευτική Αντιυπερτασικά...67 Διουρητικά Β-αδρενεργικοί αποκλειστές...68 Α-αδρενεργικοί αποκλειστές...68 Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αμεα)...69 Ανταγωνιστές του τύπου 1 υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΤ1 ανταγωνιστές)...69 Αναστολείς διαύλων ασβεστίου...69

14 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ iv Ανταγωνιστές του υποδοχέα της αλδοστερόνης...70 Συμπερασματικά Ψυχοτρόπα φάρμακα...70 Αντιψυχωσικά...70 Αντικαταθλιπτικά...71 Αγχολυτικά Αντιεπιληπτικά Αντιανδρογόνα Διάφορα άλλα φάρμακα και ουσίες...75 Διγοξίνη Στατίνες Ανταγωνιστές του ισταμινικού υποδοχέα Η Οπιοειδή Αντιρετροϊκά φάρμακα...77 Είδη καπνού (κάπνισμα)...77 Αλκοόλ Συνταγογραφούμενα φάρμακα και στυτική δυσλειτουργία Σχετιζόμενη με τη γήρανση Σχετιζόμενη με συστηματικές παθήσεις Σακχαρώδης Διαβήτης Μεταβολικό σύνδρομο Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Πρωτοπαθής στυτική δυσλειτουργία Μικροφαλία Αγγειακές ανωμαλίες...84 Κεφάλαιο 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας Βασικές αρχές αντιμετώπισης της στυτικής δυσλειτουργίας Έγκαιρη διάγνωση Στοχοθετημένη προσέγγιση και αντιμετώπιση Ο ρόλος της συνέντευξης του/της συντρόφου Εκτίμηση του καρδιακού κινδύνου Κλιμακωτή προσέγγιση Κοινή λήψη αποφάσεων και προγραμματισμός θεραπείας Παραπομπή σε εξειδικευμένο κλινικό Διαγνωστική προσέγγιση Παρακολούθηση...92

15 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ v 4.2 Θεραπευτική προσέγγιση της στυτικής δυσλειτουργίας Αλλαγές στον τρόπο ζωής Αλλαγή φαρμάκων Ψυχοσεξουαλική θεραπεία Ορμονική θεραπεία Υποκατάσταση τεστοστερόνης...97 Ενδομυϊκά χορηγούμενη τεστοστερόνη...98 Υποδόρια χορηγούμενη τεστοστερόνη...98 Διαδερμικά χορηγούμενη τεστοστερόνη Διαπαρειακή χορήγηση τεστοστερόνης Δια του στόματος χορήγηση τεστοστερόνης Εναλλακτικές ορμονικές θεραπείες Θεραπεία της υπερπρολακτιναιμίας Φαρμακευτικές θεραπείες Από του στόματος χορηγούμενες φαρμακευτικές θεραπείες Αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5Is) Ανταγωνιστές του α-αδρενεργικού υποδοχέα Ντοπαμινεργικοί αγωνιστές Αγωνιστές του υποδοχέα της μελανοκορτίνης Μόρια που δρουν στους σεροτονινεργικούς υποδοχείς Άλλες από του στόματος θεραπείες Ενδοσηραγγώδεις ενέσεις Αλπροσταδίλη Παπαβερίνη Φαιντολαμίνη Εντερικό αγγειοδραστικό πολυπεπτίδιο (VIP) Ενδοουρηθρική χορήγηση παραγόντων Διαδερμική/Τοπική Φαρμακοθεραπεία Ιατρικές συσκευές κενού Χειρουργικές θεραπείες Πεϊκές προθέσεις Ημιάκαμπτες πεϊκές προθέσεις Υδραυλικές πεϊκές προθέσεις Χειρουργική επαναγγείωση του πέους Αρτηριακή επαναγγείωση Φλεβική αποκατάσταση Συνδυαστικές θεραπείες

16 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ vi Εναλλακτικές θεραπείες Μελλοντικές κατευθύνσεις Κεφάλαιο 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης (LI-ESWT) Εισαγωγή Βασικές έννοιες φυσικής των κρουστικών κυμάτων Το κρουστικό κύμα και η μέγιστη πίεση Ισχύς και ένταση του κρουστικού κύματος Εστιακή Ζώνη και βάθος διείσδυσης Ενέργεια και ενεργειακή πυκνότητα Πηγές κρουστικών κυμάτων που χρησιμοποιούνται για ESWT Ηλεκτροϋδραυλικές πηγές κρουστικών κυμάτων Ηλεκτρομαγνητικές πηγές κρουστικών κυμάτων Πιεζοηλεκτρικές πηγές κρουστικών κυμάτων Βαλλιστικές πηγές ακτινωτών ακουστικών κυμάτων πίεσης Μηχανισμός δράσης των κρουστικών κυμάτων Επιδράσεις των κρουστικών κυμάτων στους ιστούς εκτός του πέους Ιστική αναδόμηση (remodelling) και επούλωση Βελτίωση της μικροκυκλοφορίας Νεοαγγειογένεση Στρατολόγηση προγονικών και βλαστικών κυττάρων Αναγέννηση των νεύρων Αντιφλεγμονώδης δράση και μείωση του κυτταρικού στρες Μηχανισμοί δράσεις σε ζωικά μοντέλα στυτικής δυσλειτουργίας Βελτίωση της στυτικής λειτουργίας Αναδόμηση (remodelling) των σηραγγωδών σωμάτων Βελτίωση της μικροκυκλοφορίας Νεοαγγειογένεση Στρατολόγηση προγονικών και βλαστικών κυττάρων Αναγέννηση των νεύρων Αντιφλεγμονώδης δράση και μείωση του κυτταρικού στρες Πιθανός μηχανισμός δράσης των κρουστικών κυμάτων στη ED Συμπερασματικά και περιορισμοί των μελετών σε ζωικά μοντέλα Κλινικά δεδομένα για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας Θεραπεία με εστιακά χαμηλής έντασης κρουστικά κύματα (Focused LI-ESWT) Θεραπεία με γραμμικά χαμηλής έντασης κρουστικά κύματα (Linear LI-ESWT)

17 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ vii Παράγοντες που επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα της LI-ESWT Εφαρμογή της LI-ESWT στη στυτική δυσλειτουργία μετά ριζική προστατεκτομή Εφαρμογή της LI-ESWT στη στυτική δυσλειτουργία σε νόσο Peyronie Μετα-αναλύσεις και αξιολόγηση τις ποιότητας των μελετών Μελλοντικές προοπτικές της LI-ESWT στη στυτική δυσλειτουργία Ειδικό μέρος Κεφάλαιο 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό Εισαγωγή Υλικό και Μέθοδος Πειραματόζωα Πρωτόκολλο θεραπείας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης (LI-ESWT) Συλλογή και απομόνωση του RNA του στυτικού ιστού Προετοιμασία δειγμάτων για απομόνωση του RNA Ομογενοποίηση του δείγματος Διαχωρισμός των φάσεων (στοιβάδων) Διαδικασία απομόνωσης του RNA Δημιουργία του ιζήματος RNA Πλύσιμο του ιζήματος RNA Ανασύσταση του καθαρού διαλύματος RNA Real-Time Quantitative Reverse Transcription PCR (Real time qrt-pcr) Δημιουργία της cdna βιβλιοθήκης των δειγμάτων από το RNA Ποσοτικοποίηση με Real-time polymerase chain reaction (qrt-pcr) Ανοσοϊστοχημική ανάλυση των ιστών (IHC) Στατιστική ανάλυση Αποτελέσματα Συζήτηση Συμπεράσματα Περίληψη Summary Βιβλιογραφία

18 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ viii

19 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

20 2

21 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους 1.1 Αδρή μακροσκοπική δομή του πέους Το πέος αποτελείται από το ζεύγος των σηραγγωδών σωμάτων (corpora carvenosa), τα οποία μέσω των σκελών (crura), που αποτελούν τις εγγύς προεκτάσεις τους, προσφύονται ισχυρά στην ηβική αψίδα και συγκεκριμένα στους κάτω ηβοισχιακούς κλάδους, το σπογγιώδες σώμα (corpus spongiosum) με το εγγύς τμήμα του, το βολβό του πέους (bulb), και τη βάλανο (glans), που είναι ουσιαστικά επέκταση του σπογγιώδους σώματος (Εικ. 1.1). [1-3] Στο πέος διακρίνονται δύο μοίρες: (1) η ελεύθερη και (2) η περινεϊκή. Η ελεύθερη μοίρα εκτείνεται από τη βάλανο μέχρι την ηβική σύμφυση και είναι η ορατή μοίρα. Στην ελεύθερη μοίρα διακρίνονται δύο μέρη, η βάλανος και το σώμα, με τη στεφανιαία αύλακα να αποτελεί το διαχωριστικό όριο τους. Η βάλανος έχει κωνικό σχήμα και σχηματίζεται από την κατάληξη του σπογγώδους σώματος της ουρήθρας. Το σώμα έχει κυλινδρικό σχήμα σε ηρεμία που μεταβάλλεται σε τριγωνικό πρίσμα κατά τη στύση. Η περινεϊκή μοίρα βρίσκεται κάτω από την ηβική σύμφυση και καλύπτεται από το δέρμα του περινέου. Η περινεϊκή μοίρα αποτελείται ουσιαστικά από τη ρίζα του πέους, χωρίς να υπάρχουν σαφή όρια μεταξύ του σώματος και της ρίζας. Η ρίζα του πέους βρίσκεται στην ουρογεννητική περιοχή του περινέου. Τα σηραγγώδη σώματα του πέους είναι ενωμένα κατά τα τρία τέταρτα του μήκους του, όπου διαχωρίζονται μόνο από ένα κοινό διάφραγμα. Στο εγγύς τους τμήμα διαχωρίζονται και αποκλίνουν σχηματίζοντας τα σκέλη τα οποία και καταλήγουν τυφλά. Στο άπω τμήμα τους, οι αποστρογγυλεμένες κορυφές τους συναντούν τα άνω δύο τρίτα της βαλάνου, η οποία και τα καλύπτει. Το σπογγιώδες σώμα του πέους (ή και σηραγγώδες σώμα της ουρήθρας), ξεκινάει από την περινεϊκή μεμβράνη και στο σημείο όπου συνενώνεται με τη βάλανο, περικλείοντας την ουρήθρα. Έχει τον δικό του ινώδη χιτώνα (tunica albuginea) και τη δική του

22 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους 4 περιτονιακή θήκη, προέκταση της εν τω βάθει πεϊκής περιτονίας (Buck s fascia), η οποία το περιβάλει. Η εν τω βάθει πεϊκή περιτονία του Buck το διαχωρίζει από τα σηραγγώδη σώματα του πέους, όμως και οι τρεις αυτές δομές ουσιαστικά ενθηκώνονται μαζί. Ελάχιστα επικοινωνούντα αγγεία διαπερνούν τη θήκη αυτή από τα σηραγγώδη σώματα, ούτως ώστε ο κορμός του σπογγιώδους σώματος να μπορεί να αποκολληθεί από τη θέση του στην σηραγγώδη αύλακα, αν αυτό καταστεί αναγκαίο κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων. Κατά τη διάρκεια της στύσης η πίεση μέσα στο σπογγιώδες σώμα είναι μικρότερη από αυτή των σηραγγωδών σωμάτων. Αυτή η αγγειακή ανεξαρτησία κατά τη στύση επιτρέπει τη διέλευση του σπέρματος μέσα από το σπογγιώδες σώμα, το οποίο θα ήταν εξαιρετικά δύσκολο αν η πίεση ήταν τόσο υψηλή όσο στα σηραγγώδη σώματα. Την ίδια στιγμή, επιτυγχάνεται και διατηρείται μια επαρκής διόγκωση, ώστε να ελαττωθεί η διάμετρος της ουρήθρας τόσο ώστε να μη λιμνάσει ο μικρός όγκος του σπέρματος που διέρχεται κατά την εκσπερμάτιση. Επιπλέον ο σπογγιώδης αυτός ιστός επιτρέπει τη μεταφορά της πίεσης, που δημιουργείται από τη σύσπαση του βολβοσηραγγώδη μυ, στην ουρήθρα, ούτως ώστε να εκσφενδονίζεται το σπέρμα κατά την εκσπερμάτιση. Ηβική αψίδα Βολβός της ουρήθρας Σκέλος του σηραγγώδους σώματος Σηραγγώδες σώμα Σπογγιώδες σώμα Βάλανος Εικόνα 1.1. Αδρή δομή του πέους. (Τροποποιημένο από MacLennan Gregory T. Hinman s atlas of urosurgical anatomy. 2 nd ed. Saunders, Elsevier; Figure 16-21; p. 316)

23 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους 5 Τέλος η πόσθη, συνδεόμενη με τη στεφανιαία αύλακα, καλύπτει φυσιολογικά τη βάλανο. Οι αδένες του Tyson βρίσκονται στη στεφανιαία αύλακα και την έσω επιφάνια της πόσθης και εκκρίνουν ένα παχύρευστο υγρό που αποτελεί αναμεμιγμένο με αποπίπτοντα επιθηλιακά κύτταρα το σμήγμα. 1.2 Σύνδεσμοι του πέους Η ρίζα του πέους υποστηρίζεται από δύο συνδέσμους. Ο περισσότερο επιπολής σφενδονοειδής σύνδεσμος (fundiform ligament) αποτελεί ως επί των πλείστων μία διάχυτη πάχυνση του εν τω βάθει πετάλου της επιπολής κοιλιακής περιτονίας του Scarpa. Εκφύεται από τη λευκή γραμμή και διαχωρίζεται σε δύο πέταλα που περιβάλλουν το πέος σαν σφενδόνη. Καταφύεται στην επιπολής περιτονία του πέους και την επιπολής περινεϊκή περιτονία του Colles. Η διατήρηση ή η αποκατάσταση του κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων δεν είναι απαραίτητη. Κάτω από τον σφενδονοειδή σύνδεσμο και συνδεόμενος με την ηβική σύμφυση βρίσκεται ο κρεμαστήρας σύνδεσμος, ο οποίος είναι συνέχεια της εν τω βάθει πεϊκής περιτονίας του Buck. Αυτή η δομή είναι σημαντική για τη διατήρηση της θέσης του πέους κατά τη διάρκεια της στύσης και της σταθερότητάς του κατά τη συνουσία. Έτσι συνιστάται η διατήρηση ή η αποκατάστασή του κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων. [1] 1.3 Περιβλήματα του πέους Πέντε ιστικά στρώματα περιβάλλουν εξωτερικά το πέος: (1) το δέρμα, (2) η επιπολής περιτονία του πέους, (3) η «tela subfascialis» ή περιτονία του Eberth, (4) η εν τω βάθει περιτονία του πέους ή περιτονία του Buck, και τέλος ο ινώδης χιτώνας του πέους (tunica albuginea) (Εικ. 1.2-Α). [1,2,4] Το δέρμα που καλύπτει το πέος είναι ιδιαίτερα ελαστικό και κινητό ώστε να προσαρμόζεται κατά τη στύση. Αυτή η ευκαμπτότητα και η έλλειψη συνδεσιμότητας με του υποκείμενους ιστούς το κάνουν επιρρεπές σε οιδήματα. Το μικρό πάχος του και η έλλειψη υποδορίου λίπους του δίνουν αυτό το σκουρότερο χρώμα. Το δέρμα του πέους προσαρμόζεται εύκολα στη παρατεταμένη επαφή με ούρα, πράγμα που το κάνει κατάλληλο υλικό για την υποκατάσταση της ουρήθρας σε επιδιορθωτικές πλαστικές επεμβάσεις. Άλλα επίσης πλεονεκτήματά του είναι η ελαστικότητά του, η καλή αγγείωσή του και η διαθεσιμότητά του στην περιοχή.

24 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους 6 Η επιπολής περιτονία του πέους (ή dartos fascia) είναι συνέχει του μεμβρανώδους στρώματος της επιπολής κοιλιακής περιτονίας του Scarpa καθώς και της επιπολής περινεϊκής περιτονίας του Colles. Ενθυλακώνει τις επιπολής αρτηρίες και τις επιπολής ραχιαίες φλέβες του πέους, αγγεία που αιματώνουν το δέρμα. Το στρώμα αυτό είναι ελεύθερο και κινητό επί του κατώτερου στρώματος και διαχωρίζει τις επιπολής από τις εν τω βάθει ραχιαίες φλέβες του πέους. Κάτω από την επιπολής περιτονία του πέους βρίσκεται ένα στρώμα συνδετικού ιστού, η tela subfascialis (του Eberth), η οποία είναι πιο προφανής στη βάση του πέους, όπου και καλύπτει τα εξωσηραγγώδη τμήματα των σηραγγωδών αρτηριών, φλεβών και νεύρων. Η εν τω βάθει περιτονία του πέους ή περιτονία του Buck αποτελεί ένα βαρύ ελαστικό στρώμα ιστού που ενθυλακώνει όχι μόνο τα σηραγγώδη σώματα αλλά και το σπογγιώδες σώμα σε κατά κάποιο τρόπο ξεχωριστό διαμέρισμα. Ενθυλακώνει επίσης τις εν τω βάθει ραχιαία φλέβα και τις ραχιαίες αρτηρίες και νεύρα. Δεν συνέχεται με τις επιπολείς περιτονίες και βρίσκεται κάτω από του εκσπερματιστικούς μύες. Η περιτονία του Buck είναι μία πυκνή δομή σε σχέση με τις χαλαρές επιπολείς περιτονίες του πέους. Αποτελείται από επιμήκεις συνδετικές ίνες και συνδέεται στερεά με τον υποκείμενο ινώδη χιτώνα του πέους. Επιπολής ραχιαία αγγεία Ραχιαίο ν. Εν τω βάθει ραχιαία φ. Κυκλοτερής φ. Κτενιοειδές διάφραγμα Ινώδης χιτώνας Δέρμα Επιπολής περιτονία του πέους Tela subfascialis Ραχιαία α. Περιτονία του Buck Ινώδης χιτώνας Έξω επίμηκες στρώμα Έσω κυκλοτερες στρώμα Κτενιοειδές διάφραγμα (πόροι) Αιματικοί κόλποι Δοκίδες αιματικών κόλπων Ενδοσηραγγώδεις στύλοι Σπογγιώδες σώμα Ουρήθρα Συμβολή σηραγγωδών σωμάτων Εικόνα 1.2. Α.: Τα περιβλήματα του πέους. Β.: Λεπτομερής σχηματική απεικόνιση του ινώδη χιτώνα. (Τροποποιημένο από MacLennan Gregory T. Hinman s atlas of urosurgical anatomy. 2nd ed. Saunders, Elsevier; Figure 16-23; p. 318) Ο ινώδης χιτώνας του πέους ή tunica albuginea είναι το βαθύτερο στρώμα του πέους, σχηματίζοντας ένας παχύ λευκό χιτώνα που εσωκλείει μία ινώδη και κυψελιδωτή μήτρα. Ο χιτώνας αυτός περικλείει τα σηραγγώδη σώματα του πέους καθώς και το

25 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους 7 σπογγιώδες σώμα. Ο ινώδης χιτώνας προσδίδει ελαστικότητα στη φάση χάλασης, ακαμψία κατά τη στύση και ιστική ισχύ στο πέος [5]. Μπορούν να διακριθούν δύο στρώματα: (1) ένα εξωτερικό με επιμήκεις φερόμενες ίνες και (2) ένα εσωτερικό με κυκλοτερώς φερόμενες ίνες (Εικ. 1.2-Β). Το εξωτερικό επίμηκες στρώμα εκτείνεται από τη βάλανο μέχρι το εγγύς τμήμα των σκελών (crura), όπου και εισέρχεται στον κάτω ηβοισχιακό κλάδο του ηβικού οστού. Ο ινώδης χιτώνας γίνεται παχύτερος κοιλιακά, καθώς δημιουργεί μία αύλακα για το σπογγιώδες σώμα. Κοιλιακά και προς την μέση γραμμή μεταξύ 5 και 7 ώρας, όπου και δημιουργείται η αύλακα υποδοχής του σπογγιώδους σώματος, ο ινώδης χιτώνας λεπτύνεται καθώς το έξω επίμηκες στρώμα του εξασθενεί, μένοντας μόνο το έσω κυκλοτερές στρώμα. Αυτή η διαφορά πάχους κάνει αυτή την περιοχή ιδιαίτερα ευάλωτη σε κακώσεις και είναι το κύριο σημείο, που μπορεί να διαβρωθεί κατά την τοποθέτηση μιας πεϊκής πρόθεσης [6]. Ομοίως και στην τελική περιοχή των σκελών, μόνο το έσω κυκλοτερές στρώμα καλύπτει τα σηραγγώδη σώματα. Το εσωτερικό κυκλοτερές στρώμα υποστηρίζει και περικλείει τον στυτικό ιστό, δημιουργώντας ουσιαστικά τα σηραγγώδη σώματα. Τα δύο σηραγγώδη σώματα χωρίζονται στο οβελιαίο επίπεδο από μία πάχυνση του έσω στρώματος του ινώδους χιτώνα που εκτείνεται μεταξύ αυτών και δημιουργεί το κτενιοειδές διάφραγμα (intercarvernous septum). Το κτενιοειδές διάφραγμα είναι περιφερικά ατελές, όπου δημιουργούνται προς τη ραχιαία επιφάνεια εγκάρσια ανοίγματα, τα οποία επιτρέπουν ελεύθερη αγγειακή επικοινωνία μεταξύ των σωμάτων. Σε συνέχεια με την έσω επιφάνεια του ινώδη χιτώνα, εντός των σηραγγωδών σωμάτων, σχηματίζονται πολυάριθμες δοκίδες (sinusoidal trabeculae), που αποτελούνται από ινώδη ιστό, ίνες ελαστίνης και λείες μυϊκές ίνες, οι οποίες περιβάλουν τους περιέχοντες ενδοθήλιο αιματικούς κόλπους, δημιουργώντας έτσι πολλαπλά κενοτόπια που επικοινωνούν μεταξύ τους. Επιπλέον μία σειρά από δομικούς στύλους (ενδοσηραγγώδεις στύλοι) προεκβάλουν από το σημείο συμβολής των τριών σηραγγωδών σωμάτων προς τα εκτός και εισέρχονται στον ινώδη χιτώνα περίπου στη μεσότητα της περιφέρειας των δύο σηραγγωδών σωμάτων του πέους (6 προς 2 ώρα και 6 προς 10 ώρα) [4,7]. Ο ινώδης χιτώνας που καλύπτει το σπογγιώδες σώμα του πέους έχει περίπου το μισό πάχος σε σχέση με αυτόν των σηραγγωδών σωμάτων και περιέχει πολλαπλές λείες μυϊκές ίνες οι οποίες μπορούν και συσπώνται κατά την εκσπερμάτιση, βοηθώντας στην προώθηση του σπέρματος. Η διάμετρος του είναι σταθερή σε όλο το μήκος της πεϊκής ουρήθρας και διευρύνεται στην περιοχή του βολβού της ουρήθρας όπου και καλύπτεται από τον βολβοσηραγγώδη μυ. Κατά τη στύση, ο ινώδης χιτώνας διατείνεται καθώς γεμίζει με αίμα. Η δομή του με τα δύο στρώματα ινών που εκτείνονται σε ορθή γωνία μεταξύ τους (όπως στα ελαστικά των

26 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους 8 αυτοκινήτων) περιορίζει την διατασιμότητα των σηραγγωδών σωμάτων και τους δίνει την απαραίτητη ακαμψία και τη διάρκεια της πλήρους στύσης. Επειδή ο ινώδης χιτώνας βρίσκεται κατά τη στύση σε μεγάλη τάση, είναι υποκείμενος σε καμπτικού τύπου τραυματισμούς, που μπορεί να εκδηλωθούν ως κάταγμα πέους όταν είναι μεγάλης δύναμης ή σε μικροτραυματισμούς που όταν επουλωθούν μπορούν να δημιουργήσουν δυσμορφικές ουλές που σε μερικούς ασθενείς εκδηλώνεται ως νόσος του Peyronie. 1.4 Μύες του πέους Υπάρχουν 2 ζεύγη μυών του περινέου που σχετίζονται ανατομικά και λειτουργικά με το πέος: (1) οι ισχιοσηραγγώδεις και (2) οι βολβοσηραγγώδεις. Βρίσκονται κάτω από την επιπολής περιτονία του πέους αλλά πάνω από την εν τω βάθει περιτονία του Buck με την οποία συνδέονται. Η νεύρωση τους γίνεται από τον περινεϊκό κλάδο του αιδοιικού νεύρου, που προέρχεται από τις ιερές ρίζες Ι3-Ι4 (Εικ. 1.3). [1] Αριστερό σηραγγώδες σώμα Σπογγιώδες σώμα Ισχιοσηραγγώδης μ. Βολβοσηραγγώδης μ. Εν τω βάθει εγκάρσιος περινεϊκός μ. Περινεϊκό σώμα Επιπολής εγκάρσιος περινεϊκός μ. Ισχιακό κύρτωμα Έξω σφιγκτήρας του Ορθού Εικόνα 1.3. Σχηματική απεικόνιση των μυών του πέους εκ του περινέου. (Τροποποιημένο από MacLennan Gregory T. Hinman s atlas of urosurgical anatomy. 2nd ed. Saunders, Elsevier; Figure 16-27; p. 319)

27 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους 9 Οι ισχιοσηραγγώδεις μύες ενθυλακώνουν εν μέρει τα σκέλη των σηραγγωδών σωμάτων. Εκφύονται από την έσω επιφάνεια των ισχιακών κυρτωμάτων και καταφύονται στην πλάγια και κάτω επιφάνεια των σκελών των σηραγγωδών σωμάτων. Δεν τα περιβάλλουν πλήρως και λείπουν στην πλευρά που ακουμπά στο οστό. Γνωστοί και ως οι στυτικοί μύες του πέους, λειτουργούν ως αντλία και με τη σύσπαση τους συμπιέζουν τα σκέλη των σηραγγωδών σωμάτων του πέους και είναι υπεύθυνοι για την αύξηση της ενδοσηραγγώδους πίεσης κατά τη στύση σε υπερσυστολικές τιμές (φάση της άκαμπτης" στύσης). Οι βολβοσηραγγώδεις μύες εκφύονται από τον κεντρικό τένοντα του περινέου (περινεϊκό σώμα), ένα σημαντικό ανατομικό στοιχείο κατά την χειρουργική προσπέλαση από το περίνεο. Η πορεία των μυϊκών ινών είναι λοξή, περιβάλλουν το βολβό του σπογγιώδους σώματος και κατά συνέπεια τη βολβώδη μοίρα της ουρήθρας και ενώνονται μεταξύ τους στη μέση γραμμή της ουρήθρας. Με τη σύσπαση τους βοηθούν στην αποβολή και των τελευταίων σταγόνων ούρων από τη βολβώδη ουρήθρα και συμμετέχουν στην εκσπερμάτιση εξωθώντας το σπέρμα προς την πρόσθια ουρήθρα. 1.5 Αγγείωση του πέους Αρτηριακό σύστημα του πεους Το πέος αιματώνεται από δύο συστήματα αρτηριών: (1) το επιπολής σύστημα που προέρχεται από τις έξω αιδοιικές αρτηρίες και (2) το εν τω βάθει σύστημα, το οποίο προέρχεται σε κάθε πλευρά από την έσω αιδοιική αρτηρία. [1] Το επιπολής αρτηριακό σύστημα (Εικ. 1.4) είναι υπεύθυνο για την αιμάτωση του δέρματος του πέους και της πόσθης και ακροποσθίας, και βρίσκεται εντός της επιπολής περιτονίας του πέους πάνω από την περιτονία του Buck. Το δέρμα του πέους δέχεται πλούσια αιμάτωση από πολλαπλά υποδόρια εύκαμπτα ελικοειδή αγγεία σε όλο το μήκος του. Το επιπολής σύστημα αποτελείται από δύο συμμετρικά πορευόμενες αρτηρίες, τις επιπολής ραχιαίες αρτηρίες του πέους, κλάδους των έξω αιδοιικών που με τη σειρά τους είναι κλάδοι των μηριαίων αρτηριών. Οι επιπολείς ραχιαίες αρτηρίες του πέους διχάζονται σε κάθε πλευρά σε έναν ραχιαίο-πλάγιο και ένα κοιλιακό-πλάγιο κλάδο που πορεύονται κατά μήκος του πέους και δίνουν πολυάριθμους λεπτούς κλάδους στο δέρμα. Υπάρχει ευρεία αναστόμωση μεταξύ τους. Το επιπολής σύστημα επικοινωνεί με το εν τω βάθει σύστημα μόνο στην περιοχή της στεφανιαίας αύλακας όπου οι επιπολείς ραχιαίες αρτηρίες ενώνονται με τις εν τω βάθει ραχιαίες αρτηρίες του πέους.

28 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους 10 Πόσθη Επιπολής πεϊκή περιτονία Ραχιαίος-πλάγιος κλάδος Επιπολής ραχιαία α. και φ. Κοιλιακός-πλάγιος κλάδος Μηριαία φ. Σπερματικός τόνος Μηριαία α. Μείζον σαφηνής φ. Επιπολής περισπώμενη λαγόνια α. και φ. Έξω αιδοιική α. και φ. Εικόνα 1.4. Επιπολής αρτηριακό και φλεβικό σύστημα του πέους. (Τροποποιημένο από MacLennan Gregory T. Hinman s atlas of urosurgical anatomy. 2nd ed. Saunders, Elsevier; Figure 16-29; p. 321) Το εν τω βάθει αρτηριακό σύστημα του πέους (Εικ. 1.5) έχει την προέλευση του από τις έσω αιδοιικές αρτηρίες, τελικούς κλάδους των πρόσθιων στελεχών των έσω λαγόνιων αρτηριών. Η έσω αιδοιική αρτηρία κατά την πορεία της στην ελάσσονα πύελο πορεύεται κάτω από τον ιεροσπονδυλικό σύνδεσμο και πάνω από τον ιεροισχιακό σύνδεσμο και πριν την έξοδο της από το σωλήνα του Alcock, δίνει τον περινεϊκό κλάδο της και συνεχίζει ως πεϊκή αρτηρία. Η πεϊκή αρτηρία πορεύεται κάτω από τον επιπολής εγκάρσιο μυ του περινέου και την ηβική σύμφυση, διαπερνά το ουρογεννητικό διάφραγμα εσωτερικά του κατώτερου κλάδου του ισχιακού οστού και πίσω από τον επιπολής εγκάρσιο μυ του περινέου κοντά στο βολβό της ουρήθρας, όπου και διαιρείται σε τρεις κλάδους: (1) τη βολβο-ουρηθραία (αρτηρία στο βολβό της ουρήθρας), (2) την ουρηθραία, και (3) τη σηραγγώδη. Στη συνέχεια πορεύεται ως η εν τω βάθει ραχιαία αρτηρία του πέους. Σημαντικές παραλλαγές μπορεί να βρεθούν: συχνή παραλλαγή είναι η επικουρική έσω αιδοιική αρτηρία, η οποία μπορεί να προέρχεται από τη θυροειδή, την κάτω κυστική ή την αντίστοιχη άνω κυστική αρτηρία. Είναι αυτή η παραλλαγή που πολλές φορές μπορεί να είναι και η κύρια παροχή αίματος στα σηραγγώδη σώματα του πέους, η οποία όταν απολινωθεί κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων στην πύελο όπως η κυστεκτομή ή προστατεκτομή, έχει ως συνέπεια την αγγειογενή στυτική δυσλειτουργία [8]. Η βολβο-ουρηθραία αρτηρία, η οποία επίσης υπόκειται σε πολλές παραλλαγές και κατά περίπτωση μπορεί να εκφύεται από τη σηραγγώδη, τη ραχιαία ή την επικουρική έσω αιδοιική αρτηρία, αιματώνει το βολβό της ουρήθρας καθώς και το εγγύς τεταρτημόριο του σπογγιώδους σώματος της ουρήθρας. Η ουρηθραία αρτηρία πορεύεται κατά μήκος της κοιλιακής επιφάνειας του σπογγώδους σώματος κάτω από τον ινώδη χιτώνα και αιματώνει

29 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους 11 το σπογγώδες σώμα, την ουρήθρα και τη βάλανο. Μπορεί να μην είναι ξεχωριστός κλάδος της πεϊκής αρτηρίας αλλά κλάδος της βολβο-ουρηθραίας, της σηραγγώδους ή της ραχιαίας αρτηρίας. Ο βολβός της ουρήθρας, το σπογγιώδες σώμα και η βάλανος είναι ανατομικά αγγειακά ανεξάρτητα τμήματα του πέους. Εν τω βάθει ραχιαία αρτηρία του πέους Σηραγγώδης αρτηρία Βολβο-ουρηθραία α. Σκέλος σηραγγώδους σώματος Πεϊκή αρτηρία Εικόνα 1.5. Εν τω βάθει αρτηριακό σύστημα του πέους. (Τροποποιημένο από MacLennan Gregory T. Hinman s atlas of urosurgical anatomy. 2nd ed. Saunders, Elsevier; Figure 16-31; p. 322) Η σηραγγώδης αρτηρία συνήθως εκφύεται από την πεϊκή αρτηρία πριν αυτή συνεχίσει ως εν τω βάθει ραχιαία, αλλά μπορεί και να εκφύεται από την επικουρική αιδοιική ή μπορεί να είναι και διπλή σε κάθε πλευρά όπου και πορεύονται ως δύο παράλληλα αγγεία. Αρχικά πορεύεται επί τα εκτός της σηραγγώδης φλέβας στη ραχιαίαέσω επιφάνεια των σκελών και εισέρχεται στο σηραγγώδες σώμα (στυτικό ιστό) από την έσω επιφάνεια του σκέλους του κοντά στην ένωση του με το άλλο σηραγγώδες σώμα. Αρχικά πορεύεται κοντά στο κτενιοειδές διάφραγμα ενώ στη συνέχεια αποκτά μια πιο κεντρική θέση μέχρι σχεδόν την κορυφή του. Οι σηραγγώδεις αρτηρίες δίνουν τροφικούς κλάδους που καταλήγουν σε τριχοειδή για τις λείες μυϊκές ίνες και τα νεύρα των σηραγγωδών κόλπων και λειτουργικούς κλάδους. Οι τελευταίοι έχουν ελικοειδή πορεία και γι αυτό λέγονται ελικοειδείς αρτηρίες. Το κύριο χαρακτηριστικό τους είναι ότι εκβάλλουν απευθείας στους αιματικούς κόλπους των σηραγγωδών σωμάτων. Στη φάση της χάλασης βρίσκονται σε σύσπαση ενώ κατά τη στύση ανοίγουν και ευθειάζονται προσαρμοζόμενοι στην επιμήκυνση του πέους.

30 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους 12 Η ραχιαία αρτηρία του πέους ως συνέχεις της πεϊκής αρτηρίας πορεύεται στη ραχιαία επιφάνεια του πέους μεταξύ της εν τω βάθει ραχιαίας φλέβας και του ραχιαίου νεύρου του πέους κάτω από την περιτονία του Buck. Στα δύο τρίτα των περιπτώσεων οι ραχιαίες αρτηρίες είναι ασύμμετρες, και μπορούν να εκφύονται από την ίδια έσω αιδοιική αρτηρία. Έχει ελικοειδή πορεία σε φάση χάλασης και κατά την πορεία της δίνει 3-10 περισπώμενους κλάδους που περιβάλλουν τα σηραγγώδη σώματα και το σπογγιώδες σώμα και σκοπό έχουν την επικουρική αιμάτωση αυτού και της ουρήθρας. Λίγοι κλάδοι διατιτραίνουν τον ινώδη χιτώνα και αιματώνουν το στυτικό ιστό. Οι τελικοί κλάδοι αιματώνουν τη βάλανο, οι οποίοι πορεύονται πλάγια και κοιλιακά πριν την είσοδό τους στη βάλανο. Ο χαλινός της ακροποσθίας του πέους δεν αποτελεί εμβρυολογικά τμήμα της πόσθης και έχει ξεχωριστή αιμάτωση. Η οποία δεν προέρχεται από το επιπολής αρτηριακό σύστημα, αλλά από τη ραχιαία αρτηρία του πέους μέσω μικρών κλάδων του χαλινού Αιματική κυκλοφορία εντός του σηραγγώδους σώματος στυτικού ιστού Η αρτηριακή παροχή στο στυτικό ιστό γίνεται μέσω του εν τω βάθει αρτηριακού συστήματος. Η σηραγγώδης αρτηρία όπως προαναφέρθηκε δίνει πολλαπλούς βραχύς τελικούς κλάδους τις ελικοειδείς αρτηρίες. Οι περισσότερες από αυτές απολήγουν απευθείας σε κάποιον αιματικό κόλπο. Λίγες από τις ελικοειδείς αρτηρίες απολήγουν σε τριχοειδή τα οποία παρέχουν ένα δεύτερο τροφικό κυκλοφορικό σύστημα εντός του σηραγγώδους σώματος. Το κτενιοειδές διάφραγμα παρέχει μία ανοικτή επικοινωνία με ελεύθερη διακίνηση του αίματος μεταξύ των δύο σηραγγωδών σωμάτων. Εκφορητικές φλέβες στην περιφέρεια του σηραγγώδους σώματος παραλαμβάνουν το αίμα που προέρχεται από τους αιματικούς κόλπους μέσω ενός φλεβικού πλέγματος υπό του ινώδη χιτώνα. Αυτές με τη σειρά τους εκχύνονται στις περισπωμένες φλέβες και με η σειρά τους στην εν τω βάθει ραχιαία φλέβα. Η σειρά της εσωτερικής κυκλοφορίας έχει ως εξής: σηραγγώδης αρτηρία > ελικοειδής αρτηρία > σηραγγώδεις κόλποι > σηραγγώδη φλεβίδια > φλεβικό πλέγμα υπό του ινώδη χιτώνα > εκφορητική φλέβα. Εναλλακτικά: σηραγγώδης αρτηρία > τριχοειδή αγγεία > σηραγγώδη φλεβίδια > φλεβικό πλέγμα υπό του ινώδη χιτώνα > εκφορητική φλέβα. Σε μικρότερο βαθμό δίνουν και οι περισπωμένες αρτηρίες από τη ραχιαία αρτηρία του πέους διατιτραίνοντες κλάδους διαμέσου του ινώδη χιτώνα. Αυτές διχάζονται σε ελικοειδής αρτηρίες που εκβάλουν σε σηραγγώδεις κόλπους. (Εικ.1.6) Κατά τη στύση οι ελικοειδείς αρτηρίες και οι σηραγγώδεις κόλποι διατείνονται μέσω ειδικών νευροδιαβιβαστών και έτσι διατείνεται και ο ινώδης χιτώνας. Μικρά φλεβίδια παγιδεύονται μεταξύ των δοκίδων. Ο κύριος μηχανισμός φλεβικής σύγκλεισης που διατηρεί τη στύση είναι η συμπίεση του φλεβικού πλέγματος υπό του ινώδη χιτώνα σε αυτόν, εμποδίζοντας έτσι την εκροή του αίματος και επικουρικά η συμπίεση των εκφορητικών φλεβών μεταξύ των δύο στρωμάτων του ινώδη χιτώνα.

31 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους 13 Εν τω βάθει ραχιαία φ. Ραχιαίο ν. Ραχιαία α. Σηραγγώδης α. Δέρμα Επιπολής πεϊκή περιτονία Επιπολής ραχιαία α. & φ. Επιπολής ραχιαίο ν. Περιτονία του Buck Περισπώμενη α. & φ. Φλεβικό πλέγμα υπό του ινώδη χιτώνα Εκφορητική φ. Ινώδης χιτώνας Σηραγγώδης κόλπος Ελικοειδής α. Βολβο-ουρηθραία φ. Ουρηθραία α. Ινώδης χιτώνας Ουρήθρα Σπογγιώδες σώμα Εικόνα 1.6. Αγγεία και Νεύρα του στελέχους του πέους σε εγκάρσια διατομή. (Τροποποιημένο από MacLennan Gregory T. Hinman s atlas of urosurgical anatomy. 2nd ed. Saunders, Elsevier; Figure 16-35; p. 324) Φλεβικό σύστημα του πέους Το φλεβικό δίκτυο του πέους αποτελείται από 3 κύρια συστήματα: (1) το επιπολής, (2) το ενδιάμεσο και (3) το εν τω βάθει φλεβικό σύστημα (Εικ. 1.7). [1-3] Το επιπολής φλεβικό σύστημα (Εικ. 1.4) απάγει αίμα από την πόσθη, το δέρμα και το υποδόριο ιστό του πέους. Αποτελείται από την επιπολής ραχιαία φλέβα, που σχηματίζεται από τη συνένωση πολλών μικρών φλεβιδίων που πορεύονται τυχαία υπό την επιπολής περιτονία του πέους στην ραχιαία-πλάγια πλευρά του, και πορεύεται κάτω από την πόσθη και πάνω στην περιτονία του Buck. Η επιπολής ραχιαία φλέβα μπορεί να είναι μονοφυής, διφυής ή να διακλαδίζεται και εκβάλλει συνήθως μέσω της έξω αιδοιικής, προς τη μείζονα σαφηνή φλέβα (συνήθως την αριστερή όταν είναι μονή) και σπανιότερα προς την επιπολής μηριαία ή την κάτω επιγάστρια φλέβα. Μπορεί να προσλαμβάνει και μερικό αίμα από την περιοχή του οσχέου και του σπερματικού τόνου πριν την τελική εκβολή της. Το ενδιάμεσο φλεβικό σύστημα, αποτελούμενο από την εν τω βάθει φλέβα και τις περισπώμενες φλέβες, απάγει αίμα από τη βάλανο, το σπογγιώδες σώμα και τα δύο περιφερικά τριτημόρια των σηραγγωδών σωμάτων. Πολλές μικρές φλέβες της βαλάνου ενώνονται σε πλέγμα πίσω από τη στεφανιαία αύλακα και εκχύνονται στην εν τω βάθει ραχιαία φλέβα, η οποία πορεύεται ακριβώς πάνω από τα σηραγγώδη σώματα στο σημείο συνένωσής τους μεταξύ της περιτονίας του Buck και του ινώδη χιτώνα. Η εν τω βάθει

32 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους 14 ραχιαία φλέβα δέχεται αίμα μέσω των περισπωμένων φλεβών που προέρχονται από τη συνένωση των εκφορητικών φλεβών που εξέρχονται των σηραγγωδών σωμάτων διατιτραίνοντας τον ινώδη χιτώνα. Μεταξύ των περισπωμένων φλεβών υπάρχει ευρύ αναστομωτικό δίκτυο. Η εν τω βάθει ραχιαία φλέβα είναι συνήθως μονοφυής, πορεύεται μέσω ενός διαστήματος στον κρεμαστήρα σύνδεσμο του πέους και μεταξύ των ηβοπροστατικών συνδέσμων και εκβάλλει στο περιπροστατικό πλέγμα (Santorini). Σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να είναι περισσότερες από μία και να επικοινωνεί με την επιπολής ραχιαία φλέβα πριν εκβάλουν στο περιπροστατικό πλέγμα. Το περιπροστατικό πλέγμα με τη σειρά του εκβάλει στο κυστικό πλέγμα και στη συνέχεια στις έσω λαγόνιες φλέβες. Το εν βάθει φλεβικό σύστημα αποτελείται από τις σηραγγώδεις, τις σκελικές και τις βολβο-ουρηθραίες φλέβες. Απάγει αίμα από το κεντρικό τριτημόριο των σηραγγωδών σωμάτων. Το αίμα του συλλέγεται από τους σηραγγώδεις κόλπους στο κεντρικό τριτημόριο εκβάλει μέσω των εκφορητικών φλεβών σε πολλαπλές σηραγγώδεις φλέβες στην περιφέρεια του σηραγγώδους σώματος. Οι σηραγγώδεις φλέβες ενώνονται μεταξύ των σκελών και σχηματίζουν μία ή δύο κύριες σηραγγώδεις φλέβες, που βρίσκονται κάτω από τις σηραγγώδεις αρτηρίες. Εκβάλλουν στις έσω αιδοιικές φλέβες και με τη σειρά τους στις έσω λαγόνιες. Υπάρχουν αναστομωτικές συνδέσεις μεταξύ των σηραγγωδών φλεβών και του περιπροστατικού πλέγματος. Οι σκελικές φλέβες αναδύονται από την έσω επιφάνεια των σκελών των σηραγγωδών σωμάτων και εκβάλλουν στις έσω αιδοιικές φλέβες. Οι βολβο-ουρηθραίες φλέβες απάγουν αίμα από το βολβό της ουρήθρας και εκβάλλουν στο περιπροστατικό φλεβικό πλέγμα. [9]. Ενδιάμεσο φλεβικό σύστημα Εν τω βάθει ραχιαία φ. Περισπώμενη φ. Περιπροστατικό πλέγμα Αναστομωτική φ. Φλεβικό πλέγμα της βαλάνου Βάλανος Επιπολής φλεβικό σύστημα Επιπολής ραχιαία φ. Σηραγγώδες σώμα Σπογγιώδες σώμα Βολβός της ουρήθρας Εν τω βάθει φλεβικό σύστημα Κύρια σηραγγώδη φ. Βοβλοουρηθραία φ. Σκελική φ. Έσω αιδοιική φ. Εικόνα 1.7. Φλεβικό σύστημα του πέους. (Τροποποιημένο από MacLennan Gregory T. Hinman s atlas of urosurgical anatomy. 2nd ed. Saunders, Elsevier; Figure 16-38; p. 326)

33 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους Λεμφική παροχέτευση του πέους και της ουρήθρας Η λεμφαγγειακή αποχέτευση του πέους ακολουθεί διαφορετική κατανομή ανάλογα με το τμήμα και χωρίζονται σε 3 επιμέρους συστήματα: (1) τα λεμφαγγεία της πόσθης και της ακροποσθίας, (2) τα λεμφαγγεία της βαλάνου και της τελικής ουρήθρας και (3) τα λεμφαγγεία των σηραγγωδών σωμάτων. (Εικ. 1.8) [1] 1) Μικρά λεπτά λεμφαγγεία ξεκινούν από την έσω και κυρίως από την έξω επιφάνεια της ακροποσθίας. Καθώς κινούνται κεντρικότερα συνενώνονται και στρέφονται κυκλικά προς τη ραχιαία επιφάνεια του πέους. Μέσω 5 έως 10 λεμφαγγείων πορεύονται μέχρι τη βάση του πέους. Κατά μήκος της διαδρομής συνενώνονται και με τα λεμφαγγεία του αρδεύουν το υπόλοιπο δέρμα του πέους, τα οποία ξεκινούν από τη ραφή και συνενώνονται στη ραχιαία επιφάνεια του πέους. Στη βάση του πέους εκβάλουν στο προηβικό πλέγμα πριν συνεχίσουν δεξιά και αριστερά όπου και αναστομώνονται με κλάδους από το δέρμα του περινέου και του οσχέου. Τα ενωμένα στελέχη συνεχίζουν μαζί με τα έξω αιδοιικά αγγεία και εκβάλουν στους επιπολής βουβωνικούς λεμφαδένες, ιδιαιτέρως της άνω-μέσης ομάδας. Υπάρχει ευρεία αναστόμωση μεταξύ της δεξιάς και της αριστερής πλευράς. 2) Η επιφάνεια της βαλάνου έχει τρία επάλληλα δίκτυα, ένα στα τριχοειδή, ένα στην επιπολής βλεννογόνια στοιβάδα και το τρίτο κάτω από τα άλλα δύο. Τα λεμφαγγεία συγκλίνουν στην περιοχή του χαλινού, όπου λαμβάνουν και λεμφαγγεία από το βλεννογόνο της ουρήθρας. Ένα έως τρία μεγαλύτερα λεμφαγγεία πορεύονται κυκλικά προς τη ραχιαία επιφάνεια στην περιοχή της στεφανιαίας αύλακας και ενώνονται με αυτά της αντίθετης πλευράς. Ένα ή περισσότερα κύρια λεμφικά στελέχη πορεύονται με την εν τω βάθει ραχιαία φλέβα και μεταφέρουν τη λέμφο στην περιοχή του κρεμαστήρα συνδέσμου, όπου και εκβάλουν στο προηβικό πλέγμα. Δύο ως τρία λεμφαγγεία διατρέχουν από το πλέγμα μέσω της μηριαίας ή της βουβωνικής μονοπατιού στους επιπολής βουβωνικούς λεμφαδένες. Έτσι τα λεμφαγγεία της βαλάνου μπορούν να εκβάλλουν: (α) στους επιπολής βουβωνικούς λεμφαδένες (άνω-μέση ομάδα) λόγω συνδέσεων με τα λεμφαγγεία της πόσθης και της ακροποσθίας στο προηβικό πλέγμα, (β) στους εν τω βάθει βουβωνικούς λεμφαδένες και στο λεμφαδένα του Cloquet ξεκινώντας από το προηβικό πλέγμα ή παρακάμπτοντας το και (γ) κατά μήκος του εδάφους του βουβωνικού πόρου στους έξω λαγόνιους λεμφαδένες παρακάμπτοντας τους επιπολής βουβωνικούς λεμφαδένες. 3) Τα λεμφαγγεία των σηραγγωδών σωμάτων συγκλίνουν στη ραχιαία επιφάνεια του πέους, συνοδεύουν και αυτά την εν τω βάθει ραχιαία φλέβα και εκβάλλουν όπως και οι προηγούμενοι στους επιπολής και τους εν τω βάθει βουβωνικούς και στους έξω λαγόνιους. Πριν φτάσουν σε αυτούς ενώνονται άλλοτε σε άλλο βαθμό στο προηβικό

34 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους 16 λεμφικό πλέγμα. Αντίθετα τα λεμφαγγεία από τη ρίζα του πέους αποχετεύονται σε λεμφαδένες της πρόσθιας επιφάνειας του προστάτη και μέσω αυτών στους έξω λαγόνιους λεμφαδένες. [10] Ο Daseler διαίρεσε την περιοχή των επιπολής λεμφαδένων σε πέντε ζώνες. Η περιοχή αυτή βρίσκεται κοντά στην εκβολή της μείζονος σαφηνούς φλέβας στη μηριαία φλέβα, πιο επιφανειακά από την πλατεία περιτονία. Στην έσω ζώνη και ψηλά βρίσκεται ο λεμφαδένας φρουρός ή λεμφαδένας του Cabanas που διογκώνεται πρώτος και αναζητείται σε καρκίνωμα του πέους. Γενικά σε καρκινώματα του οργάνου λόγω της προγραφείσης κατανομής των λεμφαγγείων σπάνια διηθούνται οι έσω λαγόνιοι λεμφαδένες, εκτός εάν προηγουμένως έχουν διηθηθεί και τα βουβωνικά. Όπως και στην ανατομική περιγραφή του αρτηριακού και φλεβικού συστήματος έτσι και στο λεμφαγγειακό σύστημα παρατηρούνται πολλές ανατομικές παραλλαγές και ευρύ αναστομωτικό δίκτυο. Κλάδοι από τη βάλανο και την ακροποσθία Εν τω βάθει ραχιαία φ. Μείζον λεμφικός κλάδος Προηβικό πλέγμα Έξω αιδοιική φ. Κλάδοι από την πεϊκή ουρήθρα Επιπολής βουβωνικοί λεμφαδένες Εικόνα 1.8. Λεμφικό σύστημα του πέους. (Τροποποιημένο από MacLennan Gregory T. Hinman s atlas of urosurgical anatomy. 2nd ed. Saunders, Elsevier; Figure 16-39; p. 328) 1.6 Νεύρωση του πέους (Εικ. 1.9) Σωματική νεύρωση του πέους Η σωματική νεύρωση του πέους προέρχεται από τα νωτιαία ιερά νεύρα Ι2, Ι3 και Ι4 μέσω του αιδοιικού νεύρου. Το νεύρο αυτό αποτελείται από απαγωγές κινητικές ίνες για τη νεύρωση των μυών της πυέλου και του περινέου, όπως και κεντρομόλες αισθητικές ίνες

35 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους 17 που προέρχονται από το πέος και το δέρμα του περινέου. Ο αιδοιικός κινητικός νευρώνας βρίσκεται στον πυρήνα του Onuf και οι νευρικές ίνες εξέρχονται δια των πρόσθιων ριζών των Ι2-Ι4 νευροτομίων. Οι αισθητικές νευρικές ίνες εισέρχονται δια των οπίσθιων ριζών των Ι2-Ι4 νευροτομίων. Το αιδοιικό νεύρο διέρχεται κάτω από τον ισχιοιερό σύνδεσμο μέσω του ελάσσονος ισχιακού τρήματος, πορεύεται μαζί με τα έσω αιδοιικά αγγεία στο πλάγιο πυελικό τοίχωμα του ευθυϊσχιακού βόθρου και εξέρχεται μέσω του σωλήνα του Alcock. Εκεί διαιρείται στο περινεϊκό νεύρο που νευρώνει το οπίσθιο τμήμα του οσχέου ή τα μεγάλα χείλη του αιδοίου στη γυναίκα, καθώς παρέχει και κινητική νεύρωση στους μύες του πέους, και το κάτω αιμορροϊδικό νεύρο που νευρώνει το κάτω τμήμα του ορθού. Συνεχίζει ως το ραχιαίο νεύρο του πέους, το οποίο πορεύεται επί τα εντός των έσω αιδοιικών αγγείων και μέσω του ουρογεννητικού διαφράγματος όπου δίνει έναν βραχύ κλάδο στα σκέλη των σηραγγωδών σωμάτων. Στη συνέχεια αφού περάσει μέσα από τον εγκάρσιο μυ του περινέου πορεύεται στη ραχιαία επιφάνεια του πέους κάτω από την περιτονία του Buck και επί τα εκτός της ραχιαίας αρτηρίας και καταλήγει με πολλαπλούς κλάδους στη βάλανο και την πόσθη. Αποτελεί την αισθητική κεντρομόλο οδό του αντανακλαστικού της στύσης, μεταφέροντας αισθητικά ερεθίσματα από το δέρμα του πέους, την πόσθη και τη βάλανο. Η αισθητική νεύρωση της βαλάνου προέρχεται κατά 90% από ελεύθερες νευρικές απολήξεις (Αδ και C νευρικές ίνες) και κατά 10% από τελικά σωμάτια (Αδ νευρικές ίνες). Στη σωματική νεύρωση του πέους συμμετέχουν επίσης και κλάδοι του λαγονοβουβωνικού νεύρου (Θ12-Ο1), του οπίσθιου μηροδερματικού και των οπίσθιων οσχεϊκών νεύρων, που κατανέμονται στη ρίζα του πέους. [1,2] Αυτόνομη νεύρωση του πέους Η αυτόνομη νεύρωση τού πέους επιτελείται μέσω συμπαθητικών νεύρων που προέρχονται από τα οσφυϊκά νεύρα Ο1 και Ο2 και μέσω παρασυμπαθητικών νεύρων που προέρχονται από τα ιερά νεύρα Ι2, Ι3 και Ι4. Οι προγαγγλιακές ίνες από τα νευροτόμια Θ11-Ο2 περνούν μέσω των οσφυϊκών νεύρων Ο1-Ο2 στα γάγγλια της οσφυϊκής συμπαθητικής αλύσου. Από τα γάγγλια αυτά, το τρίτο και τέταρτο οσφυϊκό σπλαχνικό νεύρο συνδέεται με το άνω υπογάστριο πλέγμα που βρίσκεται πάνω από το διχασμό της αορτής, την αριστερή κοινή λαγόνια φλέβα και το ακρωτήριο του ιερού οστού. Από την κάθε πλευρά του πλέγματος κατέρχεται το δεξί και αριστερό υπογάστριο νεύρο επί τα εντός της έσω λαγόνια αρτηρίας στο δεξί και αριστερό πυελικό πλέγμα. Τα υπογάστρια νεύρα δίνουν κλάδους και στα ουρητηρικά και ορχικά πλέγματα. Τα πυελικά πλέγματα, τα οποία είναι σε επαφή με την ουροδόχο κύστη, τον προστάτη και τις σπερματοδόχες κύστες, περιέχουν όχι μόνο συμπαθητικές αλλά και παρασυμπαθητικές ίνες, προερχόμενες από τα ιερά πυελικά σπλαχνικά νεύρα. Η παρασυμπαθητική νεύρωση ξεκινά από χαμηλότερα νευροτόμια (Ι2-Ι4) με τα ιερά νεύρα που είναι προγαγγλιακά και

36 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Περιγραφική και λειτουργική ανατομική του πέους 18 ονομάζονται πυελικά. Καταλήγουν στο πυελικό πλέγμα αφού πορευτούν στα πλάγια της ενδοπυελικής περιτονίας, κοντά στα υπογάστρια αγγεία. Το πρόσθιο τμήμα του κάθε πυελικού πλέγματος αποτελεί το κυστικό πλέγμα, με τα νεύρα του να πορεύονται μαζί με τις κυστικές αρτηρίες στη βάση της κύστης. Το κατώτερο τμήμα του αποτελεί το προστατικό πλέγμα, του οποίου τα νεύρα νευρώνουν τον προστάτη και τους εκσπερματιστικούς πόρους, τις σπερματοδόχους κύστες, τη μεμβρανώδη και πεϊκή ουρήθρα, καθώς και τους βολβοουρηθραίους αδένες. [1] Από το πυελικό πλέγμα ξεκινούν τα σηραγγώδη νεύρα, που είναι τα κατεξοχήν νεύρα της στύσης και περιέχουν τόσο συμπαθητικές όσο και παρασυμπαθητικές ίνες. Ως ένα ή περισσότερα δεμάτια, το σηραγγώδες νεύρο διατρέχει μαζί με κλάδους των προστατοκυστικών αρτηριών και φλεβών ως το λεγόμενο αγγειονευρώδες δεμάτιο [11]. Διέρχεται μπροστά από την περιτονία του Denonvillier, ανάμεσα στην οπισθοπλάγια επιφάνεια του προστάτη και του ορθού και συνεχίζει επί της ενδοπυελικής περιτονίας και κάτω από το περιπροστατικό φλεβικό πλέγμα του Santorini. Το σηραγγώδες νεύρο εγκαταλείπει την πύελο ανάμεσα στους εγκάρσιους πυελικούς μύες και τη μεμβρανώδη ουρήθρα πριν περάσει κάτω από την ηβική αψίδα και νευρώνει το κάθε σηραγγώδες σώμα. Δύο κλάδοι μπορούν να ανευρεθούν. Ένας μικρότερος που νευρώνει το στυτικό ιστό του σπογγιώδους σώματος της ουρήθρας καθώς και την πεϊκή ουρήθρα. Ο δεύτερος και μεγαλύτερος νευρώνει τα σηραγγώδη σώματα ως ένα λεπτό δίκτυο ινών γύρω από τα σηραγγώδη αγγεία. Μεμβρανώδης ουρήθρα Σηραγγώδης σώμα Ουροδόχος κύστη Προστάτης Ραχιαίο νεύρο Σπογγιώδης σώμα Σηραγγώδης νεύρο Προστατικό πλέγμα Οσχεϊκός κλάδος Πυελικό πλέγμα Περινεϊκό ν. Κυστικό πλέγμα Αιδοιικό ν. Άνω υπογάστριο πλέγμα Διχασμός αορτής Οσφυϊκή συμπαθητική άλυσος Αρ. υπογάστριο ν. Ιερή συμπαθητική άλυσος 1 ο ιερό (σπλαχνικό) ν. 2 ο ιερό (σπλαχνικό) ν. 3 ο ιερό (σπλαχνικό) ν. 4 ο ιερό (σπλαχνικό) ν. Εικόνα 1.9. Νευρικό σύστημα του πέους. (Τροποποιημένο από MacLennan Gregory T. Hinman s atlas of urosurgical anatomy. 2nd ed. Saunders, Elsevier; Figure 16-41; p. 329)

37 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 Φυσιολογία της στύσης 2.1 Αιμοδυναμικές μεταβολές και μηχανισμός της στύσης Τα σηραγγώδη σώματα Ο στυτικός ιστός του πέους και ιδιαίτερα ο λείος μυϊκός ιστός των σηραγγωδών σωμάτων και των λείων μυϊκών ινών των αιματικών κόλπων και αρτηριακών τοιχωμάτων, παίζουν σημαντικό ρόλο στη φυσιολογία της στύσης. Στη φάση χάλασης, αυτές οι λείες μυϊκές ίνες βρίσκονται σε μία σταθερή κατάσταση τονικής σύσπασης, επιτρέποντας μόνο μικρό όγκο αρτηριακής ροής για τροφικούς λόγους. Η μερική πίεση οξυγόνου (po2) είναι περίπου στα 35 mm Hg. [12] Το πέος στη φάση χάλασης είναι σε μία μέτρια κατάσταση σύσπασης, όπως αποδεικνύεται από την περαιτέρω σμίκρυνσή του σε καταστάσεις ψύχους ή μετά από ένεση φενυλεφρίνης. Η σεξουαλική διέγερση πυροδοτεί την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών από τις τελικές απολήξεις των σηραγγωδών νεύρων. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την χάλαση των λείων μυϊκών ινών, που προαναφέρθηκαν, και τα ακόλουθα γεγονότα: (1) διάταση/διαστολή των αιματικών κόλπων και των αρτηριών με αύξηση της αρτηριακής αιματικής ροής τόσο κατά τη διαστολική όσο και τη συστολική φάση, (2) «παγίδευση» του εισερχόμενου αίματος στους αιματικούς κόλπους, οι οποίοι διαστέλλονται γεμίζοντας ταυτόχρονα με αίμα, (3) συμπίεση των υπό τον ινώδη χιτώνα φλεβικών πλεγμάτων, μειώνοντας τη φλεβική ροή αίματος, (4) διάταση του ινώδη χιτώνα στη μέγιστη ελαστικότητά του, πιέζοντας και εμποδίζοντας την αιματική ροή στις εκφορητικές φλέβες ανάμεσα στο έσω κυκλοτερές και στο έξω επίμηκες στρώμα, μειώνοντας έτσι την φλεβική εκροή στο ελάχιστο (μηχανισμός φλεβικής σύγκλεισης) (Εικ. 2.1), (5) αύξηση της πίεσης οξυγόνου (σε περίπου 90 mm Hg), και της ενδοσηραγγώδης πίεσης (σε περίπου 100 mm Hg), η οποία ανασηκώνει το πέος από τη θέση χάλασης στη θέση στύσης (φάση της πλήρους στύσης), και (6) μία περαιτέρω αύξηση της πίεσης (σε εκατοντάδες mm Hg) μπορεί να προκληθεί με τη σύσπαση των ισχιοσηραγγωδών μυών (φάσης της άκαμπτης στύσης). Η παρουσία υψηλής ποσότητας οξυγόνου είναι τόσο σημαντική που έχει βρεθεί

38 Είσοδος αίματος Είσοδος αίματος ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 20 ότι δεν υπάρχει αύξηση της ενδοσηραγγώδους πίεσης αν η μερική πίεση του οξυγόνου δε φτάσει τα 80mmHg. [13] ΦΑΣΗ ΗΡΕΜΙΑΣ ΦΑΣΗ ΣΤΥΣΗΣ Εκφορητική φλ. Έξοδος αίματος Ινώδης χιτώνας Εκφορητική φλ. Έξοδος αίματος Ινώδης χιτώνας Αιματικός κόλπος Αιματικός κόλπος Φλεβικό δίκτυο υπό του ινώδη χιτώνα Έξοδος αίματος Ελικοειδής αρτ. Φλεβικό δίκτυο υπό του ινώδη χιτώνα Έξοδος αίματος Ελικοειδής αρτ. Εικόνα 2.1. Σχηματική απεικόνιση της αιματικής ροής και του μηχανισμού φλεβικής σύγκλεισης σε φάση ηρεμίας και κατά τη στύση. (Τροποποιημένο από Χατζημουρατίδης Κ: Παθοφυσιολογία του μηχανισμού της στύσης: Συγκριτική μελέτη αιμοδυναμικών, εμβιομηχανικών και ιστομορφομετρικών παραμέτρων. Διδακτορική Διατριβή. Α.Π.Θ. Αριθμ. 1540, 2001, pp 35-36) [14]. Η γωνία του πέους κατά τη στύση καθορίζεται από το μέγεθός του και από τη σύνδεσή του με τον ηβοισχιακό κλάδο (μέσω των σκελών) και την πρόσθια επιφάνεια του ηβικού οστού (μέσω των συνδέσμων του). Σε άνδρες με μεγάλο και βαρύ πέος ή με χαλαρούς συνδέσμους, η γωνία του πέους δεν θα είναι μεγαλύτερη από 90 μοίρες, ακόμη και σε πλήρη στύση. Τρείς φάσης της χάλασης του πέους έχουν αναφερθεί σε πειραματικές μελέτες. [15] Η πρώτη φάση περιέχει μία παροδική ενδοσηραγγώδη αύξηση της πίεσης, σηματοδοτώντας την έναρξη σύσπασης των λείων μυϊκών ινών απέναντι σε ένα κλειστό φλεβικό σύστημα εκροής του αίματος. Η δεύτερη φάση δείχνει μία μικρή μείωση της πίεσης, υποδεικνύοντας ένα αργό άνοιγμα των φλεβικών δρόμων με μείωση του βασικού ρυθμού αρτηριακής ροής. Στην Τρίτη φάση φαίνεται μία γρήγορη πλέον πτώση της πίεσης με πλήρης επαναφορά της δυνατότητας φλεβικής εκροής του αίματος. Η στύση περιλαμβάνει συνοπτικά τη χάλαση των αιματικών κόλπων, τη διαστολή των αρτηριών και την συμπίεση των φλεβών. [16] Η μεγάλη σημασία της χάλασης των λείων μυϊκών ινών του πέους έχει καταδειχθεί τόσο σε πειραματικές μελέτες σε πειραματόζωα, όσο και σε κλινικές μελέτες σε ανθρώπους. [17,18] Συνολικά οι αιμοδυναμικές αλλαγές

39 Ενδοσηραγγώδης πίεση (cm H 2 O) Αρτηριακή ροή (έσω αιδοιϊκή αρτ.) (ml/min) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 21 στα σηραγγώδη σώματα κατά τη φάση της στύση και χάλασης του πέους, όπως παρατηρήθηκαν σε πειραματικές μελέτες είναι 7 και αντανακλούν τις διάφορες αλλαγές που συμβαίνουν στη σχέση της αρτηριακής αιματικής ροής και της ενδοσηραγγώδης πίεσης. (Εικ. 2.2) Σηραγγώδες νεύρο Αιδοιϊκό νεύρο Εικόνα 2.2. Σχηματική απεικόνιση των αιμοδυναμικών μεταβολών (αρτηριακή ροή και ενδοσηραγγώδης πίεση) κατά τις 7 φάσεις της στύσης και χάλασης του πέους: (0) φάση ηρεμίας, (1) λανθάνουσα φάση πλήρωσης, (2) φάση διόγκωσης του πέους, (3) φάση της πλήρους στύσης, (4) φάση της άκαμπτης στύσης, (5) έναρξη αποδιόγκωσης χάλασης, (6) φάση αργής αποδιόγκωσης χάλασης, (7) φάση γρήγορης αποδιόγκωσης χάλασης. (Τροποποιημένο από Lue TF. Physiology of penile erection and pathophysiology of erectile dysfunction. In: Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA (eds). Campell-Walsh Urology. 10 th ed. Philadelphia, Saunders, Elsevier; 2012: Figure: 23-6, p. 693) Σπογγιώδες σώμα της ουρήθρας και βάλανος του πέους Οι αιμοδυναμικές αλλαγές που παρατηρούνται στο σπογγιώδες σώμα και τη βάλανο είναι κατά τρόπο διαφορετικές από αυτές που παρατηρούνται στα σηραγγώδη σώματα. Κατά τη στύση, η αρτηριακή ροή αυξάνεται με παρόμοιο τρόπο, αλλά η πίεση εντός του σπογγιώδους σώματος και της βαλάνου είναι μόλις το ένα τρίτο έως μισό αυτής των σηραγγωδών σωμάτων. Αυτό συμβαίνει επειδή ο ινώδης χιτώνας του σπογγιώδους σώματος είναι πολύ λεπτός και απουσιάζει τελείως γύρω από τη βάλανο, έτσι ώστε ο μηχανισμός της φλεβικής σύγκλεισης λειτουργεί σε πολύ μικρό βαθμό. Κατά τη διάρκεια

40 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 22 της πλήρους στύσης, η μερική συμπίεσης της εν τω βάθει ραχιαίας φλέβας και των κυκλοτερών φλεβών μεταξύ της περιτονίας του Buck και των διογκωμένων σηραγγωδών σωμάτων συμβάλει στη διόγκωση της βαλάνου, παρόλο που το σπογγιώδες σώμα και η βάλανος λειτουργούν ως ένα μεγάλο αρτηριοφλεβικό shunt κατά τη διάρκεια αυτής της φάσης. Κατά τη φάση της άκαμπτης στύσης, μέσω της σύσπασης των ισχιοσηραγγωδών και βολβοσηραγγωδών μυών συμπιέζονται περεταίρω οι φλέβες του σπογγιώδους σώματος και του πέους, με αποτέλεσμα την περεταίρω διόγκωση και αύξηση της πιέσεως του σπογγιώδους σώματος και της βαλάνου [19]. 2.2 Νευροφυσιολογία της στύσης Νωτιαία κέντρα και περιφερικά μονοπάτια Η νεύρωση του πέους όπως έχει αναφερθεί και στο πρώτο κεφάλαιο είναι τόσο αυτόνομη (συμπαθητική και παρασυμπαθητική), όσο σωματική (αισθητική και κινητική). Συμπαθητικά και παρασυμπαθητικά νεύρα από τους νευρώνες του νωτιαίου μυελού και τα περιφερικά γάγγλια συγχωνεύονται για να σχηματίσουν τα σηραγγώδη νεύρα, τα οποία ελέγχουν τα νευραγγειακά γεγονότα κατά τη διάρκεια της στύσης και της χάλασης του πέους. Τα σωματικά νεύρα είναι πρωταρχικώς υπεύθυνα για την αισθητικότητα και τη σύσπαση των βολβοσηραγγωδών και ισχιοσηραγγωδών μυών. [20] Αυτόνομες νευρικές οδοί Το συμπαθητικό μονοπάτι προέρχεται από το 11 ο θωρακικό μέχρι το 2 ο οσφυϊκό νευροτόμιο και διέρχεται μέσω των προγαγγλιακών συμπαθητικών ινών στα γάγγλια της συμπαθητικής αλύσου. Κάποιες ίνες πορεύονται μέσω των οσφυϊκών σπλαχνικών νεύρων στα κάτω μεσεντέρια και άνω υπογάστρια πλέγματα, εκ των οποίων ίνες πορεύονται μέσω των υπογαστρίων νεύρων στα πυελικό πλέγματα. Στους ανθρώπους, οι συμπαθητικές ίνες προέρχονται συχνότερα από το Θ10 και Θ12 νευροτόμιο και τα νεύρα των γαγγλίων της συμπαθητικής αλύσου που πηγαίνουν στο πέος βρίσκονται συνήθως τοπογραφικά στα ιερά και ουραία γάγγλια. [21] Το παρασυμπαθητικό μονοπάτι ξεκινάει από νευρώνες των διαμεσοπλάγιων πυρήνων του Ι2-Ι4 νευροτομίου. Οι προγαγγλιακές ίνες περνούν μέσω των πυελικών νεύρων στα πυελικά πλέγματα, όπου και ενώνονται με συμπαθητικές ίνες από το άνω υπογάστριο πλέγμα. Τα σηραγγώδη νεύρα, που είναι κλάδοι του πυελικού πλέγματος, νευρώνουν το πέος και είναι τα κύρια νεύρα της στύσης. Τα σηραγγώδη νεύρα μπορούν εύκολα να τραυματιστούν κατά τη διάρκεια ριζικών εκτομών πυελικών οργάνων όπως το ορθό, η ουροδόχος κύστη και ο προστάτης. Η ξεκάθαρη κατανόηση και γνώση της πορείας αυτών

41 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 23 των νεύρων είναι αναγκαία για την πρόληψη ιατρογενούς στυτικής δυσλειτουργίας κατά τις επεμβάσεις αυτές. [22] Η διέγερση του πυελικού πλέγματος και των σηραγγωδών νεύρων προκαλεί στύση, ενώ από την άλλη η διέγερση της συμπαθητικής αλύσου προκαλεί αποδιόγκωση και χάλαση του πέους σε πειραματικά μοντέλα. Από ξεκάθαρα υποδηλώνει ότι η ιερή παρασυμπαθητική οδός είναι υπεύθυνη για τη πρόκληση της στύσης, ενώ η θωρακοοσφυϊκή συμπαθητική οδός είναι υπεύθυνη για τη χάλαση του πέους. Σε πειραματικά μοντέλα με γάτες και αρουραίους, η αφαίρεση του νωτιαίου μυελού κάτω από το ύψος των Ο4 ή Ο5 νευροτομίων εξάλειψε την αντανακλαστική στύση μέσω ερεθισμάτων στο πέος, αλλά η τοποθέτηση μαζί με θηλυκό σε οίστρο ή ηλεκτρική διέγερση της έσω προοπτικής περιοχής (medial preoptic area (MPOA)) του εγκεφάλου προκάλεσε στύση. [23,24] Οι Paick και Lee (1994) επίσης αναφέρουν ότι η στύση που προκαλείται από τη χορήγηση απομορφίνης είναι παρόμοια με τη ψυχογενή στύση στους αρουραίους και μπορεί να προκαλείται μέσω της θωρακοοσφυϊκής συμπαθητικής οδού σε περίπτωση τραυματισμού των ιερών παρασυμπαθητικών κέντρων. [25] Πολλοί άνδρες με τραυματισμό του νωτιαίου μυελού στο επίπεδο των ιερών νευροτομίων διατηρούν τη ψυχογενή στυτική ικανότητα, παρόλο που η αντανακλαστική στύση έχει εξαλειφθεί. Αυτού του είδους η εγκεφαλικά προκαλούμενη στύση παρατηρείται συχνότερα σε ασθενείς με διατομές των κινητικών νευρώνων κάτω του Θ12, ενώ η ψυχογενής στύση δεν παρατηρείται σε ασθενείς με κακώσεις πάνω από το επίπεδο του Θ9. [26] Η απαγωγός συμπαθητική οδός έχει προταθεί ότι βρίσκεται στο επίπεδο Θ11 Θ12. Σε ασθενείς με αμιγή ψυχογενή στύση αναφέρεται ότι η σκληρότητα της στύσης είναι συνήθως ανεπαρκής. [27] Είναι πιθανό ότι για την πρόκληση άκαμπτης στύσης σε φυσιολογικούς άνδρες, εντολές προερχόμενες από εγκεφαλικά κέντρα να αναστέλλουν τη συμπαθητική οδό και να μειώνουν την έκκριση νορεπινεφρίνης, μέσω της παρασυμπαθητικής οδού να προκαλούν την απελευθέρωση ΝΟ και ακετυλοχολίνης, και μέσω της σωματικής οδού επίσης να προκαλούν την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης. [20] Σωματικές νευρικές οδοί Η σωματοαισθητική οδός ξεκινάει από τους αισθητικούς υποδοχείς της πόσθης, της βαλάνου, της ουρήθρας καθώς και εντός των σηραγγωδών σωμάτων και πορεύεται μέσω του ραχιαίου νεύρου του πέους. Οι Kozacioglu και συν. (2014) αναφέρουν μία λεπτομερή μελέτη του ραχιαίου νεύρου του πέους. Σημειώνουν ότι το ραχιαίο νεύρο συντίθεται από 2 έως 6 κλάδους και σε 16 από τα 22 πτωματικά δείγματα παρατηρήθηκαν κλάδοι που διατιτραίνουν τον ινώδη χιτώνα και εισέρχονται στα σηραγγώδη σώματα. [28] Το ραχιαίο νεύρο γενικώς μέχρι σήμερα εν πολύς θεωρείται ότι είναι καθαρά σωματικό νεύρο. Παρόλα αυτά κλάδοι θετικοί για NOS, που είναι αυτόνομης προέλευσης, έχουν βρεθεί σε ανθρώπους και σε αρουραίους. [29,30] Αυτοί οι θετικοί στη NOS κλάδοι του ραχιαίου

42 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 24 νεύρου μειώνονται μετά από τραυματισμό των σηραγγωδών νεύρων κοντά στον προστάτη. [30] Έχει επίσης παρατηρηθεί σε μοντέλα αρουραίου ότι η διέγερση της συμπαθητικής αλύσου στο επίπεδο Ο4-Ο5 προκαλεί δυναμικά στο ραχιαίο νεύρο του και το αντίθετο. [31] Έτσι φαίνεται ότι το ραχιαίο νεύρο του πέους έχει τόσο σωματικές όσο και αυτόνομες νευρικές ίνες, που του επιτρέπουν να ελέγχει λειτουργίες της στύση και της εκσπερμάτισης. Ο πυρήνας του Onuf, που βρίσκεται στα Ι2-Ι4 νευροτόμια είναι το σωματοκινητικό κέντρο της πεϊκής νεύρωσης. Νευρικές ίνες μέσω του αιδοιικού νεύρου νευρώνουν τους βολβοσηραγγώδεις και ισχιοσηραγγώδεις μύες. Η σύσπαση του ισχιοσηραγγώδη μυ προκαλεί τη φάση της άκαμπτης στύσης. Ανάλογα με την ένταση και τη φύση του ερεθίσματος, διάφορα νωτιαία αντανακλαστικά μπορούν να εκλυθούν. (Πίνακας 2.1) Το πιο γνωστό είναι το βολβοσηραγγώδες αντανακλαστικό, που αποτελεί και τη βάση της νευρολογικής εξέτασης των γεννητικών οργάνων και του ηλεκτροφυσιολογικού ελέγχου. Παρόλου που ανικανότητα των βολβοσηραγγωδών και ισχιοσηραγγωδών μυών μπορεί να προκαλέσει διαταραχή της στύσης, η κλινική σημαντικότητα του βολβοσηραγγώδους αντανακλαστικού παραμένει αμφισβητήσιμη. Πίνακας 2.1. Νωτιαία αντανακλαστικά που σχετίζονται με διέγερση του ραχιαίου νεύρου. Ερέθισμα/Διέγερση Νωτιαίο κέντρο Απαγωγό νεύρο Αποτέλεσμα Τραυματικό, αιφνίδιο, τραχύ Χαμηλής έντασης, συνεχόμενο (πχ. δόνηση) Υψηλής έντασης, συνεχόμενο Ιεροί κινητικοί νευρώνες Ιεροί παρασυμπαθητικοί νευρώνες Ιεροί κινητικοί και παρασυμπαθητικοί, θωρακοοσφυϊκοί συμπαθητικοί νευρώνες Αιδοιικό νεύρο (κινητικό) 1. Πυελικά νεύρα 2. Σηραγγώδη νεύρα Αιδοιικά, πυελικά και σηραγγώδη νεύρα Βολβοσηραγγώδες αντανακλαστικό 1. Αναστολή της κύστης και κλείσιμο του κυστικού αυχένα 2. Στύση Εκσπερμάτιση Κεντρικές οδοί και εγκεφαλικά κέντρα Η αντίληψη και επεξεργασία προσαγωγών πληροφοριών και ερεθισμάτων (π.χ. οπτικά, οσφρητικά, φαντασία, διέγερση γεννητικών οργάνων) από υπερνωτιαία κέντρα είναι απαραίτητες διεργασίες για την έναρξη και διατήρηση της στύσης. Σε μία πειραματική μελέτη με μοντέλα διατομής του νωτιαίου μυελού στο ύψος του Θ8 νευροτομίου κατάφερε να δείξει την ύπαρξη ανιουσών νευρικών οδών στην οπίσθια, οπισθοπλάγια και προσθιοπλάγια λευκή ουσία του νωτιαίου μυελού, που προέρχονται από τα έξω γεννητικά

43 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 25 όργανα και κατευθύνονται στο μυελικό δικτυωτό σχηματικό. [32] Αυτές οι πολλαπλές διαφορετικές οδοί μπορεί να υποδηλώνουν και να εκτελούν διαφορετικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένου λειτουργιών επεξεργασίας ερεθισμάτων που αφορούν τη συναισθηματική αντίληψη, την απόλαυση και του κινήτρου, ερεισμάτων που αφορούν την ενσυναίσθηση καθώς και καθαρά ερεθίσματα διέγερσης της επιθυμίας για συνουσία. Σε πειραματικές μελέτες τα υπερνωτιαία κέντρα που ελέγχουν τη σεξουαλική διέγερση εντοπίζονται κυρίως στο μεταιχμιακό (limbic) σύστημα και στον υποθάλαμο. Συγκεκριμένα, ο έσω αμυγδαλοειδής πυρήνας, η έσω προοπτική περιοχή (MPOA), ο παρακοιλιακός πυρήνας (paraventricular nucleus, PVN), η περί του υδραγωγού φαιά και η κοιλιακή καλύπτρα φαίνονται να είναι καίριες δομές του κεντρικού ελέγχου της ανδρικής σεξουαλικής αντίδρασης. [33,34] Από μία σχετικά πρόσφατη μεταανάλυση από 11 μελέτες με fmri που συγκρίνεται η εγκεφαλική λειτουργία σε απάντηση σε ερωτικά οπτικά ερεθίσματα και σε νευρική οπτική διέγερση φαίνεται το νευρικό κύκλωμα που ελέγχει τη σεξουαλική διέγερση [35]. Στον πίνακα 2.2 παρουσιάζονται συνοπτικά τα διάφορα εγκεφαλικά κέντρα που σχετίζονται με τη σεξουαλική λειτουργία. Πίνακας 2.2. Εγκεφαλικά κέντρα που συμμετέχουν στη σεξουαλική λειτουργία. Επίπεδο Εγκεφαλικό κέντρο Λειτουργία Προσεγκέφαλος Υποθάλαμος Εγκεφαλικό στέλεχος Έσω αμυγδαλή Ραβδωτό σώμα Απιοειδής φλοιός Ιππόκαμπος Δεξιά νησίδα και πρόσθιος φλοιός Αριστερός πρόσθιος φλοιός του προσαγωγίου Έσω προοπτική περιοχή Πλάγια προοπτική περιοχή Παρακοιλιακός πυρήνας Παραγιγαντοκυτταρικός πυρήνας 5Α-κατεχολαμινεργική ομάδα κυττάρων Υπομέλανα τόπος Έλεγχος του σεξουαλικού κινήτρου Αναστολή της σεξουαλική ορμής Συμμέτοχή στη στύση του πέους Σεξουαλική διέγερση μέσω οπτικών σεξουαλικών ερεθισμάτων Ικανότητα αναγνώρισης σεξουαλικού συντρόφου, διαπλοκή ορμονικών και αισθητηριακών σημάτων Έλεγχος νυχτερινών στύσεων Πρόκληση στύσης μέσω νευρώνων οξυτοκίνης Αναστέλλει τη στύση μέσω νευρώνων σεροτονίνης Μέιζον αδρενεργικό κέντρο Μεσεγκέφαλος Φαιά περί του υδραγωγού Κέντρο αναμετάδοσης σεξουαλικών ερεθισμάτων Οι δομές που συζητήθηκαν νωρίτερα είναι υπεύθυνες για τρεις τύπους στύσης: τη ψυχογενή, την αντανακλαστική, και τη νυχτερινή. Η ψυχογενής στύση είναι το αποτέλεσμα οπτικοακουστικών ερεθισμάτων ή φαντασίας. Εντολές από τα εγκεφαλικά κέντρα ρυθμίζουν τα νωτιαία κέντρα της στύσης (Θ11-Ο2 και Ι2-Ι4) και ενεργοποιούν τη

44 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 26 διαδικασία της στύσης. Η αντανακλαστική στύση παράγεται από απτά ερεθίσματα των έξω γεννητικών οργάνων. Τα ερεθίσματα αρχικά φτάνουν στα νωτιαία κέντρα της στύσης. Από εκεί κάποια συνεχίζουν στα ανώτερα κέντρα ως αισθητηριακή αντίληψη και κάποια ενεργοποιούν τους αυτόνομους πυρήνες και στέλνουν ερεθίσματα στα σηραγγώδη νεύρα για ενεργοποίηση του μηχανισμού της στύσης. Αυτού του τύπου η στύση διατηρείται σε ασθενείς με κακώσεις του νωτιαίου μυελού άνω του Θ10. Η νυκτερινή στύση προκαλείται κυρίως κατά τη φάση REM του ύπνου. PET-CT ανδρών σε φάση REM του ύπνου έδειξαν αυξημένη δραστηριότητα στην περιοχή της γέφυρας, του αμυγδαλοειδή πυρήνα, και στην πρόσθια έλικα του προσαγωγίου, αλλά μειωμένη δραστηριότητα στον προμετωπιαίο και πλάγιο φλοιό του εγκεφάλου. Ο μηχανισμός που πυροδοτεί τη φάση REM του ύπνου βρίσκεται στο δικτυωτό σχηματισμό της γέφυρας. Οι χολινεργικοί νευρώνες της πλάγιας γεφυρικής καλύπτρας ενεργοποιούνται, ενώ οι αδρενεργικοί νευρώνες στον υπομέλανα τόπο και οι σεροτονινεργικοί νευρώνες του μεσεγκεφάλου είναι σιωπηλοί Νευροδιαβιβαστές Περιφερικοί νευροδιαβιβαστές και παράγοντες του ενδοθηλίου Φάση ηρεμίας και χάλασης του πέους α-αδρενεργικές νευρικές ίνες και υποδοχείς έχουν καταδειχθεί στις δοκίδες των σηραγγωδών σωμάτων και γύρω από τις σηραγγώδεις αρτηρίες, και είναι γενικώς αποδεκτό ότι η νορεπινεφρίνη είναι ο κύριος νευροδιαβιβαστής που διατηρεί το πέος στη φάση ηρεμίας σε χάλαση. [34,36] Στον ιστό του σηραγγώδους σώματος έχουν βρεθεί τόσο α1-αδρενεργικοί όσο και α2-αδρενεργικοί υποδοχείς [37]. Υποστηρίζεται ότι υπάρχει μία λειτουργική κατανομή των μετασυναπτικών α1-αδρενεργικών υποδοχέων για τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών και των προσυναπτικών α2-αδρενεργικών υποδοχέων για αναστολή τόσο της έκκρισης της νορεπινεφρίνης όσο και του NO. [37] Η νορεπινεφρίνη που εκκρίνεται από τα αδρενεργικά νεύρα διεγείρει τους αδρενεργικούς υποδοχείς των αγγείων του πέους αλλά και των σηραγγωδών σωμάτων, προκαλώντας σύσπαση των μυϊκών ινών μέσω της αύξησης του ενδοκυττάριου ασβεστίου (Ca 2+ ), μέσω διαύλων ασβεστίου και μέσω μηχανισμών ευαισθητοποίησης του ασβεστίου, μέσω της πρωτεϊνικής κινάσης C, τυροσινικών κινασών και της Rho-κινάσης. [34] Η ενδοθηλινη-1, η οποία συντίθεται από το ενδοθήλιο, είναι ένας πιο ισχυρός αγγειοδραστικός παράγοντας από ότι η επινεφρίνη και έχει προταθεί ότι είναι ένας μεσολαβητής της αποδιόγκωσης και χάλασης του πέους. [38,39] Η ενδοθηλίνη προκαλεί αργά παραγόμενες αλλά μακράς διάρκειας συσπάσεις σε διάφορους λείες μυϊκές ίνες του πέους: στο σηραγγώδες σώμα, σηραγγώδης αρτηρία, εν τω βάθει ραχιαία φλέβα, και κυκλοτερείς φλέβες. Η ενδοθηλίνη ακόμη πολλαπλασιάζει την ικανότητα σύσπασης των

45 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 27 κατεχολαμινών στις λείες μυϊκές ίνες των δοκίδων στο σηραγγώδους σώματος. [40] Υπάρχουν δύο υποδοχείς της ενδοθηλίνης, Α και Β, που μεσολαβούν της βιολογικές δράσεις της ενδοθηλίνης στον αγγειακό ιστό: Ο υποδοχέας ενδοθηλίνη-α προκαλέι σύσπαση, ενώ ο υποδοχέας ενδοθηλίνη-β χάλαση. Ακόμη πολλές προσταγλανδίνες που δρουν συσπαστικά, συμπεριλαμβανομένου της προσταγλανδίνης Ι2 (PGI2), της προσταγλανδίνης F2α (PGF2α), και της θρομβοξάνης Α2 (TXA2) συντίθενται στον ανθρώπινο στυτικό ιστό. In vitro μελέτες δείχνουν ότι προσταγλανδίνες είναι υπεύθυνες για τον τόνο και την αυτόματη δραστηριότητα απομονωμένων μυϊκών ινών των δοκίδων [41]. Λειτουργικές μελέτες έδειξαν ότι στις λείες μυϊκές ίνες των αιματικών κόλπων και των αρτηριών του πέους μόνο ο υποδοχέας της θρομβοξάνης Α2 προκαλεί σύσπαση [42]. Ακόμη, φαίνεται ότι in vitro οι προσταγλανδίνες μπορούν και εξασθενούν τη δράση του NO [43,44]. Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS) μπορεί να παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στη διατήρηση του τόνου των λείων μυϊκών ινών του πέους. Το RASαποτελείται από δύο βασικούς κλάδους: έναν αγγειοσυσταλτικό/πολλαπλασιαστικό κλάδο με μεσολαβητή την αγγειοτενσίνη ΙΙ δρώντας στους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης (ΑΤ1-υποδοχείς), και έναν αγγειοδιασταλτικό/αντιπολλαπλασιαστικό κλάδο με κύριο μεσολαβητή την αγγειοτενσίνη-(1-7) δρώντας στον υποδοχέα Mas και ενεργοποιώντας μία G-πρωτεΐνη [45]. Και οι δύο κλάδοι έχουν βρεθεί στο σηραγγώδες σώμα. Το σύστημα RAS μπορεί να παίζει έναν διπλό ρόλο στη στυτική λειτουργία: στην έναρξη της χάλασης μέσω του άξονα Αγγειοτενσίνη ΙΙ-ΑΤ1 και στην έναρξη της στύσης μέσω του άξονα Αγγειοτενσίνη-(1-7)- Mas. Ακόμη έχει παρατηρηθεί μία μείωση του ενδοαγγειακού νευροπεπτιδίου Υ κατά τη σεξουαλική διέγερση, υποδεικνύοντας μία πιθανή συμμετοχή του στη διατήρηση του πέους σε χάλαση [46]. Επιπλέον, το ίδιο το ενδοθήλιο, έχει παρατηρηθεί ότι απελευθερώνει ισχυρούς αγγειοσυσταλτικούς παράγοντες όπως ενδοπεροξειδάσες, ΤΧΑ2 και ανιόντα υπεροξειδίου. Συνοπτικά, η τρέχουσα επικρατούσα θεωρεία είναι ότι η διατήρηση των λείων μυϊκών ινών των σηραγγωδών σωμάτων σε κατάσταση μερικής σύσπασης στη φάση ηρεμίας του πέους προκαλείται από τρεις παράγοντες: την ενδογενή μυϊκή δραστηριότητα, τους αδρενεργικούς νευροδιαβιβαστές και τους αγγειοσυσταλτικούς παράγοντες του ενδοθηλίου, όπως η αγγειοτενσίνη ΙΙ, η PGF2α, και η ενδοθηλίνη-1. Η αποδιόγκωση χάλαση του πέους μετά τη στύση μπορεί να είναι αποτέλεσμα της παύσης απελευθέρωσης του NO, την αποδόμηση της γουανυλικής κυκλάσης (cgmp) από τις φωσφοδιεστεράσες (PDEs) και η έντονη δραστηριότητα του συμπαθητικού κατά την εκσπερμάτιση. [47] (Εικ. 2.3)

46 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 28 Φάση της στύσης Στον ανθρώπινο στυτικό ιστό προκαλείται η απελευθέρωση ακετυλοχολίνης μέσω διέγερσης ηλεκτρικού πεδίου [48]. Παρόλο ότι η ακετυλοχολίνη δεν είναι ο κύριος νευροδιαβιβαστής της στύσης, συμβάλει εμμέσως με την αναστολή των αδρενεργικών νευρώνων και διέγερση της απελευθέρωσης ΝΟ από τα κύτταρα ρου ενδοθηλίου [49]. Έτσι παρόλο που έχει ανευρεθεί υψηλή πυκνότητα μουσκαρινικών υποδοχέων στο σηραγγώδη ιστό και στη κυτταρική μεμβράνη του ενδοθηλίου, ένεση ατροπίνης στο στυτικό ιστό αποτυγχάνει να προκαλέσει στύση ανάλογη με αυτή που προκαλείται σε πειραματόζωα μέσω ηλεκτρικής διέγερσης ή σε ανθρώπους μέσω ερωτικής διέγερσης [50-52]. Κυκλοτερής φλέβα ΦΑΣΗ ΗΡΕΜΙΑΣ Ραχιαία αρτηρία Ραχιαίο νεύρο ΦΑΣΗ ΣΤΥΣΗΣ Ελικοείδής αρτηρίες Σηραγγώδες σώμα. Λείες μυϊκές των δοκίδων Φλεβικό πλέγμα Διατεταμένοι αιματικοί κόλποι Σηραγγώδης αρτηρία Σύσπαση Νοραδρεναλίνη Ενδοθηλίνη Αγγειοτενσίνη ΙΙ Σεροτονίνη Προσταγλανδίνη F 2α Θρομβοξάνης Α2 TNF-α Ελικοείδής αρτηρίες Χάλαση Ακετυλοχολίνη Ντοπαμίνη ATP NO Αδενοσίνη VIP CGRP Προσταγλανδίνη Ε 1 Ενδοκανναβινοειδή Εικόνα 2.3. Σχηματική απεικόνιση των σηραγγωδών σωμάτων σε φάση ηρεμίας και σε φάση στύσης. Η ισορροπία και η αλληλεπίδραση μεταξύ παραγόντων και νευροδιαβιβαστών που προκαλούν σύσπαση και χάλαση καθορίζει και την κατάσταση του πέους, αν θα βρίσκεται δηλαδή σε φάση ηρεμίας ή σε φάση στύσης [34]. Οι περισσότεροι ερευνητές πλέον συμφωνούν και αποδέχονται ότι το NO που απελευθερώνεται από μη αδρενεργικούς / μη χολινεργικούς νευρώνες και από το ενδοθήλιο είναι ο κύριος νευροδιαβιβαστής που προκαλεί τη στύση του πέους. Το ΝΟ προκαλεί την παραγωγή του cgmp, το οποίο με τη σειρά του προκαλεί χάλαση των λείων

47 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 29 μυϊκών ινών των σηραγγωδών σωμάτων [34,53-56]. Φαίνεται ότι το ΝΟ που προέρχεται από τα νευρική ΝΟ-συνθετάση (nnos) των νεύρων ευθύνεται για την έναρξη της στύσης, ενώ το ΝΟ που παράγεται μέσω της ενδοθηλιακής ΝΟ-συνθετάσης (enos) συμβάλει στη διατήρηση της χάλασης των λείων μυϊκών ινών και της στύσης [57]. Έτσι φαίνεται ότι το ενδοθήλιο εκτός από τη δυνατότητα να εκκρίνει αγγειοσυσταλτικούς παράγοντες, έχει και την ικανότητα να εκκρίνει παράγοντες που προάγουν τη χάλαση όπως το μονοξείδιο του άνθρακα (CO), τον παράγοντα υπερπολικότητας προερχόμενο από το ενδοθήλιο (EDHF), προστακυκλίνη (PGI2) και ενδοθηλίνη, η οποία μπορεί να προκαλεί χάλαση έσω των υποδοχέων Β. (Εικ. 2.3) Αλληλεπιδράσεις μεταξύ νεύρων και νευροδιαβιβαστών Η ακετυλοχολίνη, δρώντας σε προσυναπτικούς υποδοχείς των αδρενεργικών νευρώνων, έχει βρεθεί ότι ρυθμίζει την απελευθέρωση της νορεπινεφρίνης, η οποία μπορεί να ανασταλεί και από την PGE1 [58]. Στα σηραγγώδη σώματα του ανθρώπου οι νοραδρενεργικές αποκρίσεις είναι κάτω από νιτρικεργικό έλεγχο. Αντιστρόφως, οι αδρενεργικοί νευρώνες μέσω προσυναπτικών α2 υποδοχέων μπορούν επίσης να ρυθμίσουν την απελευθέρωση του ΝΟ. Πολλές μελέτες έχει δείξει ότι η αλληλεπίδραση των δύο συστημάτων μπορεί επίσης να συμβαίνει και στις λείες μυϊκές ίνες [59]. Το μονοπάτι των ΝΟ-cGMP-G πρωτεϊνική κινάση- Ι μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή του νοραδρενεργικού μονοπατιού της σύσπασης των λείων μυϊκών ινών των αγγείων σε πολλαπλά σημεία-στόχους μειώνοντας την παραγωγή 1,4,5-τριφωσφορικής ινοσιτόλης (ΙΡ3) από τη φωσφολιπάση C [60], μειώνοντας τη δραστηριότητα του υποδοχέα της ΙΡ3 [61], και του μονοπατιού της RhoA/Rho-κινάσης [62]. Παρόλα αυτά, τα σημεία αλληλεπίδρασης δεν έχουν ακόμη αναγνωριστεί στον πεϊκό λείο μυϊκό ιστό. Μια νιτρικεργική-νοραδρενεργική ανισορροπία οφειλόμενη στην ελαττωματική νιτρικεργική νευροδιαβίβαση έχει ενοχοποιηθεί για στυτική δυσλειτουργία τόσο σε ιστούς ασθενών όσο και σε πειραματικά μοντέλα [63,64]. Παρόμοια με την αλληλεπίδραση των νιτρικεργικών και νοραδρενεργικών μονοπατιών, φαίνεται να συμβαίνει και με τις αγγειοσυσταλτικές δράσεις της ενδοθηλίνης, οι οποίες αναστέλλονται από το ΝΟ κατά την φάση της στύσης [65]. Πολυάριθμοι παράγοντες έχουν αναφερθεί να αυξάνουν τη δραστηριότητα της ΝΟσυνθετάση και την απελευθέρωση του ΝΟ, όπως το μοριακό οξυγόνο, τα ανδρογόνα, η μακράς διάρκειας χορήγηση L-αργινίνης, και επαναλαμβανόμενη ενδοσηραγγώδης ένεση PGE1 [66-68]. Η μειωμένη δραστηριότητα της NOS έχει συσχετιστεί με ευνουχισμό, απονεύρωση, υπερχολιστεριναιμία και σακχαρώδη διαβήτη. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ των διαφόρων τύπων NOS έχουν επίσης παρατηρηθεί. Για παράδειγμα, με την ένεση

48 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 30 μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα (TGF-β1) στο πέος φαίνεται να μειώνεται η δραστηριότητα της nnos και να αυξάνεται η δραστηριότητα της inos [69]. Ακόμη τα επίπεδα της enos φαίνονται να είναι σημαντικά αυξημένα σε nnos-knockout ποντίκια [70]. Σε μία μελέτη των νευροδιαβιβαστών σε ανθρώπινο σηραγγώδες και σπογγιώδες σώμα, αναφέρεται ότι κυστικός μεταφορέας της ακετυλοχολίνης, το πεπτικό αγγειοδραστικό πεπτίδιο (VIP), και η nnos βρίσκονται στις ίδιες νευρικές απολήξεις. Τα θετικά στην υδροξυλάση της τυροσίνης δεν περιέχουν ούτε κυστικό μεταφορέα της ακετυλοχολίνης, ούτε VIP, ούτε NOS. Τα ένζυμα οξυγενάσης της αίμης ΗΟ-1 και ΗΟ-2 μαζί με την enos βρίσκονται στο ενδοθήλιο. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ αυτών των νευροδιαβιβαστών μπορεί να τροποποιούν τις δράσεις της παρασυμπαθητικής και συμπαθητικής δραστηριότητας στο πέος [71] Ο ρόλος των μικροσπηλαίων Τα μικροσπήλαια είναι αναδιπλωμένες μικροπεριοχές της πλασματικής μεμβράνης του ενδοθηλίου που είναι πλούσιες σε enos και καβεολίνες, όπως και χοληστερόλη, σφιγγολιπίδια, συνδεδεμένες με την γλυκοσυλφωσφατιδυλινοσιτόλη πρωτεΐνες. Επιπλέον, τα μικροσπήλαια περιέχουν πολυάριθμες άλλες σηματοδοτικές πρωτεΐνες, όπως υποδοχείς με 7 διαμεμβρανικές περιοχές, G πρωτεΐνες, camp, φωσφολιπάση C, πρωτεϊνική κινάση C, αντλίες και διαύλους ασβεστίου. Μειωμένη έκφραση της καβεολίνης-1 έχει παρατηρηθεί στον στυτικό ιστό γερασμένων αρουραίων [72]. Έχει ακόμη βρεθεί ότι η στύση στους αρουραίους απαιτεί τη σύνδεση της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης με την καβεολίνη-1 [73]. Ακόμη σε ποντίκια με ανεπάρκεια της καβεολίνης-1, η πρόκληση χάλαση στον στυτικό ιστό μέσω νευρικών ερεθισμάτων ήταν ανεπαρκής [74]. Η καβεολίνη-1 τόσο στον στυτικό ιστό όσο και στο ενδοθήλιο μειώνεται σημαντικά μετά από αμφοτερόπλευρο τραυματισμό των νεύρων [75]. Σε μοντέλο διαβητικού αρουραίου παρατηρήθηκε επίσης η εξασθένηση της στυτικής απόκρισης, μία αύξηση της έκφρασης καβεολίνης-1 καθώς και μείωση της δραστηριότητας της enos με συνεπαγόμενη μείωση της σύνθεσης του ΝΟ [76]. Όλες αυτές οι αναφορές υποδηλώνουν σαφώς ότι τα μικροσπήλαια και η καβεολίνη εμπλέκονται στη ρύθμιση της λειτουργίας του στυτικού ιστού Κεντρικοί νευροδιαβιβαστές και νευροπεπτίδια Πολυάριθμοι νευροδιαβιβαστές και νευροπεπτίδια συμμετέχουν στη ρύθμιση της σεξουαλικής λειτουργίας. Τα κυριότερα είναι η ντοπαμίνη, η οξυτοκίνη, το ΝΟ, η νορεπινεφρίνη, η σεροτονίνη, και η προλακτίνη. Σε γενικές γραμμές οι ντοπαμινεργικοί και οι αδρενεργικοί υποδοχείς προωθούν τη σεξουαλική λειτουργία και οι υποδοχείς της

49 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 31 σεροτονίνης την αναστέλλουν [77]. Τα ανδρογόνα έχουν επίσης έναν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση των επιδράσεων των νευροδιαβιβαστών. Ντοπαμίνη Υπάρχουν πολλά ντοπαμινεργικά συστήματα στον εγκέφαλο με υπερβραχύς, ενδιάμεσους και μακρούς νευράξονες. Τα κυτταρικά σώματα βρίσκονται στην κοιλιακή καλύπτρα, τον μέλανα τόπο και τον υποθάλαμο. Ένα από αυτά τα συστήματα εκκρίνει ντοπαμίνη στα πυλαία αγγεία της υπόφυσης, αναστέλλοντας την έκκριση προλακτίνης. Πέντε ντοπαμινεργικοί υποδοχείς έχουν κλωνοποιηθεί (D1 έως D5), και πολλοί από αυτούς υπάρχουν σε πολλαπλούς υποτύπους [78]. Σε άνδρες, η απομορφίνη, η οποία διεγείρει τους υποδοχείς D1 και D2, προκαλεί στύση η οποία δεν σχετίζεται με σεξουαλική διέγερση [79]. Έχει επίσης παρατηρηθεί ότι οι ντοπαμινεργικοί υποδοχείς (D2, D3 και D4), η nnos και η οξυτοκίνη συνεκφράζονται στα κυτταρικά σώματα των οξυτοκινεργικών νευρώνων στον παρακοιλιακό πυρήνα (PVN) και την έσω προοπτική περιοχή (MPOA) του υποθαλάμου [80,81]. Σε αρσενικούς αρουραίους η ένεση ντοπαμινεργικών ουσιών στον παρακοιλιακό πυρήνα που διεγείρουν τον υποδοχέα D2, προκαλούν αύξηση της απορρόφησης Ca 2+ στο κυτταρόπλασμα οξυτοκινεργικών νευρώνων. Αυτό προκαλεί την αύξηση της παραγωγής NO, η οποία διεγείρει την οξυτοκινεργική νευροδιαβίβαση σε εξωπυραμιδικές περιοχές του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού, προκαλώντας στύση και χασμουρητό. Η διέγερση του υποδοχέα D4 προκαλεί επίσης στύση, παρόλο που φαίνεται να παίζουν περιορισμένο ρόλο στο φαινόμενο της στύσης [33]. Η απομορφίνη ως ντοπαμινεργικός αγωνιστής, είναι διαθέσιμη ως θεραπεία για τη στυτική λειτουργία σε πολλές χώρες, αν και η χρήση της είναι περιορισμένη λόγω της παρενέργειας του εμετού. Οξυτοκίνη Η οξυτοκίνη είναι μια νευρική ορμόνη που εκκρίνεται από τους νευρώνες στην κυκλοφορία. Η οξυτοκίνη ανευρίσκεται στην οπίσθια υπόφυση, αλλά επειδή ανευρίσκεται και σε νευρώνες που προέρχονται από τον παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου (PVN) προς το στέλεχος και το νωτιαίο μυελό, μπορεί να λειτουργεί και ως νευροδιαβιβαστής. Το επίπεδό της στο αίμα αυξάνεται κατά τη διάρκεια της σεξουαλικής δραστηριότητας. Η οξυτοκίνη είναι ένας ισχυρός προαγωγός της στύσης όταν εισαχθεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Η οξυτοκίνη απελευθερώνεται μετά από τη διέγερση υποδοχέων της ντοπαμίνης στον PVN επηρεάζει τη επιθυμητική συμπεριφορά και ενισχύει τις επιδράσεις της σεξουαλικής δραστηριότητας [82]. Όπως αναφέρθηκε και προηγουμένως, οι νευρώνες στην παρακοιλιακή περιοχή περιέχουν NOS, και καθώς οι αναστολείς της NOS αναστέλλουν τη στύση που προκαλείται από την οξυτοκίνη ή την απομορφίνη, είναι προφανές ότι η οξυτοκίνη δρα σε νευρώνες των οποίων η δραστηριότητα εξαρτάται από τα επίπεδα ΝΟ [33,83].

50 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 32 Μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) Το μονοξείδιο του αζώτου στο επίπεδο του PVN και σε άλλα επίπεδα νευρικών οδών που στηρίζουν τη σεξουαλική απόκριση προκαλεί στύση του πέους. [84] Η παρουσία του ΝΟ και της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης που χρειάζονται για τη δημιουργία του cgmp έχουν παρατηρηθεί σε πολλές περιοχές του ανθρώπινου εγκεφάλου. Το μονοπάτι του NO/cGMP επηρεάζεται στον εγκέφαλο από τη γήρανση και πιθανόν αν και δεν έχει μελετηθεί να είναι υπεύθυνο για τις επιδράσεις της γήρανσης στη σεξουαλική λειτουργία [85]. Έχει παρατηρηθεί ότι η μείωση της nnos στον PVN οδηγεί σε άμβλυνση της σεξουαλικής απόκρισης σε διαβητικούς αρουραίους [86]. Σε ζώα επίσης η τεστοστερόνη φαίνεται να αυξάνει την nnos στην MPOA. Η αύξηση του ΝΟ φαίνεται να αυξάνει και την έκκριση ντοπαμίνης. Σε ευνουχισμένα πειραματόζωα, η έλλειψη της επίτευξης στύσης μέσω ντοπαμινεργικών αγωνιστών, αποκαθίσταται μετά τη χορήγηση τεστοστερόνης [87]. Σεροτονίνη Οι νευρώνες που περιέχουν σεροτονίνη βρίσκονται κυρίως στον πυρήνα της ραφής του στελέχους και προβάλουν προς περιοχές του υποθαλάμου, του μεταιχμιακού συστήματος, το νεοφλοιό και το νωτιαίο μυελό [78]. Μέχρι στιγμής 7 υποδοχείς της σεροτονίνης (5- ΗΤ1-7) έχουν κλωνοποιηθεί και ταυτοποιηθεί. Στην ομάδα των 5-ΗΤ1 υποδοχέων έχουν βρεθεί οι υπότυποι Α, Β, D, E, και F. Στην ομάδα των 5-ΗΤ2 οι υπότυποι Α, Β, και C. Ενώ στην 5-ΗΤ5 οι υπότυποι Α και Β [78]. Γενικά φαρμακολογικά δεδομένα δείχνουν ότι η σεροτονινεργική οδός αναστέλλει τη συνουσία, αλλά μπορεί να έχει και θετικές και ανασταλτικές επιδράσεις στη σεξουαλική λειτουργία, ανάλογα με τον τύπο του υποδοχέα, τη θέση του, και το πειραματόζωο [88]. Συνοπτικά τα αποτελέσματα από τη χορήγηση αγωνιστών και αναστολέων της σεροτονίνης έχουν ως εξής: Οι αγωνιστές του υποδοχέα 5-ΗΤ1Α αναστέλλουν τη στυτική δραστηριότητα αλλά βοηθούν την εκσπερμάτιση. Η διέγερση των υποδοχέων 5-HT2C προκαλεί στύση, και οι αγωνιστές των υποδοχέων 5-ΗΤ2 αναστέλλουν τη στύση αλλά υποβοηθούν την εκσπερμάτιση [89]. Ακόμη φαίνεται ότι η χορήγηση m-χλωροφενυλπιπεραζίνης, ενός 5-ΗΤ2C αγωνιστή, αυξάνει την ηλεκτρική δραστηριότητα του σηραγγώδους νεύρου και προκαλεί στύση σε αρουραίους [90]. Ο Kimura και συν. χρησιμοποιώντας έναν καινούριο αγωνιστή (ΥΜ348) και ανταγωνιστή (SB242084) επιβεβαίωσαν τη θετική επίδραση στη στύση του υποδοχέα 5-ΗΤ2C σε αρουραίους. Επίσης αναφέρουν ότι οι 5-ΗΤ2C υποδοχείς στο νωτιαίο μυελό προκαλούν δράση μέσω ντοπαμινεργικών και οξυτοκινεργικών νευρώνων αλλά και μεσολαβούν στη δράση της μελανοκορτίνης στη στύση, και ότι η σεροτονινεργική οδός βρίσκεται σε κατώτερο επίπεδο ως συνέχεια της μελανοκορτίνης και των οδών ντοπαμίνης-οξυτοκίνης. [91]Γενικά η σεροτονίνη πιστεύεται ότι είναι ένας ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής στον έλεγχο της στύσης [92]. Μειωμένη λίμπιντο έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν

51 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 33 φενφλουραμίνη, έναν σεροτονινεργικό παράγοντα, ενώ αυξημένη λίμπιντο έχει παρατηρηθεί με τη λήψη βουσπιρόνης, ενός αναστολέα της σεροτονίνης [93]. Νορεπινεφρίνη Τα κυτταρικά σώματα των νευρώνων που περιέχουν νορεπινεφρίνη βρίσκονται στον υπομέλανα τόπο και στην περιοχή των Α5-κατεχολαμινεργικών κυττάρων στη γέφυρα και στο μυελό. Οι νευράξονές τους ανέρχονται για να νευρώσουν περιοχές του υποθαλάμου, θαλάμου και του νεοφλοιού. Ακόμη κατέρχονται προς περιοχές της παρεγκεφαλίδας και του νωτιαίου μυελού. Η κεντρική νορεπινεφρική διέγερση φαίνεται να έχει θετική επίδραση στη σεξουαλική λειτουργία. Σε ανθρώπους και αρουραίους η αναστολή της έκκρισης της νορεπινεφρίνης μέσω της κλονιδίνης, ενός α2-αδρενεργικού αγωνιστή, σχετίζεται με μείωση της σεξουαλικής συμπεριφοράς, ενώ η υοχιμπίνη, ένας α2- αδρενεργικός ανταγωνιστής, φαίνεται να αυξάνει τη σεξουαλική δραστηριότητα [94]. Οι β-αναστολείς έχουν συσχετιστεί με τη σεξουαλική δυσλειτουργία, πιθανώς λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών όπως λήθαργος, διαταραχές του ύπνου και κατάθλιψη. Μελανοκορτίνη Ο υποδοχέας της μελανοκορτίνης 4 (MC4R), ο οποίος σχετίζεται με τον έλεγχο της πρόσληψης τροφής και της ενεργειακής δαπάνης, μπορεί να τροποποιεί ακόμη τη στυτική λειτουργία και τη σεξουαλική συμπεριφορά. Η υπόθεση αυτή βασίζεται σε διάφορες επιστημονικές παρατηρήσεις όπως: (1) Η χρήση ενός μη-πρωτεϊνικού MC4R αγωνιστή, αυξάνει τη στυτική δραστηριότητα μετά από διέγερση του σηραγγώδους νεύρου σε «wildtype», αλλά όχι σε «MC4R-null» ποντίκια. (2) Η σεξουαλική συμπεριφορά αυξάνεται σε ποντίκια άμα χορηγηθεί MC4R αγωνιστής, ενώ είναι μειωμένη σε ποντίκια χωρις τον MC4R. (3) έχει παρατηρηθεί με PCR και με άλλες μεθόδους ότι ο MC4R βρίσκεται σε περιοχές του πέους, υποθαλάμου, νωτιαίου μυελού, στελέχους και πυελικών γαγγλίων, αλλά όχι στο λείο μυϊκό ιστό των σηραγγωδών σωμάτων. (4) in situ υβριδισμός στη βάλανο του πέους αποκαλύπτει την έκφραση του MC4R σε νευρικές ίνες και μηχανοϋποδοχείς της βαλάνου. Συνολικά, φαίνεται ότι ο MC4R συμμετέχει στη ρύθμιση της στυτικής λειτουργίας και προ-στυτικές αποκρίσεις μπορούν να ενεργοποιηθούν μέσω νευρωνικών κυκλωμάτων των κέντρων στύσης στο νωτιαίο μυελό και σωματοαισθητικών προσαγωγών νεύρων του πέους [95]. Προλακτίνη Τα αυξημένα επίπεδα προλακτίνης καταστέλλουν τη σεξουαλική λειτουργία στους άνδρες και σε πειραματόζωα. Σε αρουραίους, τα υψηλά επίπεδα προλακτίνης μειώνουν τα γεννητικά αντανακλαστικά και διαταράσσουν τη σεξουαλική συμπεριφορά [96]. Προτείνεται ως πιθανός μηχανισμός δράσης η αναστολή της ντοπαμινεργικής

52 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 34 δραστηριότητας στη προοπτική περιοχή του υποθαλάμου και η μείωση της τεστοστερόνης. Επιπλέον η προλακτίνη μπορεί να δρα απ ευθείας στο πέος μέσω συσπαστικής δράσης των λείο μυϊκό ιστό των σηραγγωδών σωμάτων [97]. Σε μία μελέτη της σεξουαλικής δραστηριότητας σε παντρεμένους άνδρες με στυτική δυσλειτουργία παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα προλακτίνης σε αυτούς με σεξουαλική αδράνεια [98]. γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) Η επίδραση του GABA στον παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου προσφέρει ένα μηχανισμό ελέγχου και ισορροπίας, αναστέλλοντας τα προ-στυτικά σήματα. Η συστηματική χορήγηση μπακλοφένης, ενός GABAB αγωνιστή μειώνει τη συχνότητα των στύσεων σε αρουραίους [99]. Η ενεργοποίηση του GABAA υποδοχέα στον PVN ελαττώνει τις στύσεις σε αρουραίους που προκαλούνται από την απομορφίνη [100]. Οπιοειδή Τα ενδογενή οπιοειδή είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τη σεξουαλική λειτουργία αλλά ο ακριβής μηχανισμός δεν είναι γνωστός. Η ένεση μικρών ποσοτήτων μορφίνης στην MPOA ενισχύει τη σεξουαλική συμπεριφορά σε αρουραίους. Παρόλα αυτά, μεγαλύτερες δόσεις αναστέλλουν τη στυτική δράση της απομορφίνης ή της οξυτοκίνης. Έχει προταθεί ότι α ενδογενή οπιοειδή ασκούν ανασταλτικό έλεγχο στην οξυτοκινεργική οδό [101]. Η ένεση μορφίνης στον PVN του υποθαλάμου αποτρέπει τη στύση και τη συνουσία σε αρουραίους. Εικάζεται ότι το ενδοκυττάριο NO μπορεί να εμπλέκεται στη διαδικασία [102]. Κανναβινοειδή Η ενεργοποίηση του υποδοχέα CB1 των κανναβινοειδών αναστέλλει τη σεξουαλική λειτουργία μέσω ρύθμισης των οξυτοκινεργικών νευρώνων του PVN, που προκαλούν στύση. Ανταγωνιστές του CB1 προκαλεί στύση σε αρσενικούς αρουραίους, και φαίνεται να συμμετέχουν το γλουταμικό οξύ και το μονοξείδιο του αζώτου [103,104]. 2.3 Φυσιολογία του λείου μυϊκού ιστού των σηραγγωδών σωμάτων Σε αντίθεση με άλλους λείους μυϊκούς ιστούς, ο λείος μυϊκός ιστός των σηραγγωδών σωμάτων είναι σε μία φάση σύσπασης το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Σε μία μελέτη των ισομορφών της μυοσίνης στα λεία μυϊκά κύτταρα των σηραγγωδών σωμάτων, αναφέρεται ότι η συνολική τους σύνθεση είναι μεταξύ αυτής της αορτής και της ουροδόχου κύστης, οι οποίες γενικά εκφράζουν παρόμοια τονικά (της αορτής) και παρόμοια φασικά (της κύστης) χαρακτηριστικά αντιστοίχως [105]. Η αυτόνομη συσπαστική δραστηριότητα του λείου μυϊκού ιστού των σηραγγωδών σωμάτων έχει

53 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 35 καταγραφεί τόσο in vitro όσο και in vivo. Σε μία ακόμη μελέτη σε άνδρες φαίνεται ότι στο σηραγγώδες σώμα μπορούν να καταγραφούν δύο είδη ηλεκτρικών δραστηριοτήτων: μία αυτόνομη και μία προκαλούμενη [106]. Ο Berridge το 2008 πρότεινε ότι οι ρυθμικές συσπάσεις του λείου μυϊκού ιστού των σηραγγωδών σωμάτων εξαρτώνται από έναν ενδογενή βηματοδότη ασβεστίου του κυτταροπλάσματος, ο οποίος απελευθερώνει περιοδικά Ca 2+ από το σαρκοπλασματικό δίκτυο, και μπορεί να ρυθμίζεται από νευροδιαβιβαστές και ορμόνες [107] Μοριακοί μηχανισμοί σύσπασης των λείων μυϊκών ινών Η σύσπαση των λείων μυϊκών ινών ελέγχεται από δύο κύριους παράγοντες: τη συγκέντρωση του κυτταροπλασματικού ασβεστίου (Ca 2+ ) και το σηματοδοτικό μονοπάτι της Rho-κινάσης [107]. Η σύσπαση των λείων μυϊκών ινών μπορεί να συμβεί με και χωρίς αλλαγή του δυναμικού της κυτταροπλασματικής μεμβράνης [107, 108] Ελεύθερο κυτταροπλασματικό ασβέστιο (Ca 2+ ) Η σύσπαση των λείων μυϊκών ινών ρυθμίζεται από το ελεύθερο ενδοκυττάριο ασβέστιο (Ca 2+ ), μέσω της δράσης της καλμοδουλίνης. Η συνδεδεμένη με ασβέστιο καλμοδουλίνη υπόκειται σε δομική αλλαγή, αυξάνοντας τη συνάφειά της με την κινάση της ελαφριάς αλύσου της μυοσίνης (MLC). Η MLC κινάση ενεργοποιείται με το που συνδέεται με το σύμπλεγμα ασβεστίου-καλμοδουλίνης, οδηγώντας σε φωσφορυλίωση της σερίνης-19 της ρυθμιστικής MLC20. Στην παρουσία της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ΑΤΡ), η φωσφορυλίωση αυτή αφήνει την ακτίνη να ενεργοποιήσει την ΑΤΡάση της μυοσίνης και υποκινεί τη μετακίνηση των γεφυρωμένων αλύσων της μυοσίνης επί της ακτίνης. Η υδρόλυση της ΑΤΡ από την ΑΤΡάση προμηθεύει με την απαραίτητη ενέργεια αυτή τη διαδικασία σύσπασης (Εικ. 2.4). Η διαδικασία σύσπαση του μυ τελειώνει με την αποφωσφορυλίωση της MLC20 (απενεργοποίηση) από τη φωσφατάση της ελαφριάς αλύσου μυοσίνης (MLCP). Η MLCP είναι ένα ολοένζυμο αποτελούμενο από μία τύπου 1 φωσφατάση (ΡΡ1c), μία υποομάδα στόχο της μυοσίνης (MYPT1), και μία 20-kD υποομάδα με άγνωστη λειτουργία [109,110] Το σηματοδοτικό μονοπάτι της Rho-κινάσης (μονοπάτι ευαισθητοποίησης του ασβεστίου) Θεωρητικά, η αναστολή της MLCP θα μπορούσε να οδηγήσει σε ενίσχυση της σύσπασης των λείων μυϊκών ινών. Αυτό ονομάζεται επίσης και ως μονοπάτι ευαισθητοποίησης του ασβεστίου. Η δραστηριότητα της MLCP μπορεί να ρυθμιστεί και να τροποποιηθεί από τη σηματοδότηση της Rho/Rho-κινάσης (Εικ. 2.4). Η αγωνιστική ενεργοποίηση προκαλεί την αποσύνδεση της RhoA από τον αναστολέα της αποσύνδεσης Rho-γουανίνη και ενεργοποιεί τη Rho-κινάση. Η φωσφορυλίωση της υποομάδας της MLCP

54 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 36 από τη Rho-κινάση αναστέλλει τη δραστηριότητα της φωσφατάσης και ενισχύει την απόκριση σύσπασης [111]. Η RhoA και η Rho-κινάση εκφράζονται στον πεϊκό λείο μυϊκό ιστό [112,113]. Η τρέχουσα θεωρία είναι ότι η φασική σύσπαση του πεϊκού λείου μυϊκού ιστού ρυθμίζεται από την αύξηση του κυτταροπλασματικού ασβεστίου και η τονική σύσπαση ελέγχεται από το μονοπάτι ευαισθητοποίησης του ασβεστίου [114]. Πολυάριθμες μελέτες προτείνουν ότι το ΝΟ ρυθμίζει τη δραστηριότητα της RhoΑ/Rho-κινάσης [115,116], καθώς και ότι το ανταγωνιστικό μπλοκάρισμα της Rho-κινάσης προκαλεί στύση σε αρουραίους [117] Το φαινόμενο του σύρτη: ένα μοναδικό χαρακτηριστικό της σύσπαση των λείων μυϊκών ινών Οι λείες μυϊκές ίνες έχουν την ικανότητα να διατηρούν τη τάση τους για παρατεταμένες περιόδους με ελάχιστη κατανάλωση ενέργειας. Αυτή η αποδοτικότητα έχει ονομαστεί φαινόμενο του σύρτη και είναι καίριο για τη διατήρηση του βασικού τόνου του λείου μυϊκού ιστού. Έχει προταθεί ότι η αποφωσφορυλιωμένη μυοσίνη παραμένει συνδεδεμένη με την ακτίνη στο στάδιο της υψηλής συνάφειας για να βοηθήσει τη σταθεροποίηση του φαινόμενου του σύρτη. Άλλοι έχουν προτείνει ότι η καλπονίνη συμμετέχει στο φαινόμενο του σύρτη με την ταυτόχρονη σύνδεσή της με τη μυοσίνη και την ακτίνη για να σταθεροποιήσει τις αλληλεπιδράσεις γεφύρωσης και να επιβραδύνει το ρυθμό αποδέσμευσης [118] Μονοπάτια που εμπεριέχουν την 1,4,5-τριφωσφορική ινοσιτόλη (ΙΡ3), τη 1,2- διακυλογλυκερόλη, και την πρωτεϊνική κινάση C Αγγειοσυσταλτικοί αγωνιστές όπως η νορεπινεφρίνη (α1-αδρενεργικοί υποδοχείς), η ενδοθηλίνη-1 (ενδοθηλίνη-α υποδοχείς), η αγγειοτενσίνη ΙΙ (ΑΤ1 υποδοχείς), η προσταγλανδίνη F2α (FP υποδοχείς), και η θρομβοξάνη Α2 (ΤΡ υποδοχείς) συνδέονται με τους αντίστοιχους υποδοχείς τους ενεργοποιώντας το Gq, το οποίο ενεργοποιεί τη β- φωσφολιπάση C. Αυτό το διαμεμβρανικό ένζυμο υδρολύει τη 4,5-διφωσφορική φωσφατιδυλινοσιτόλη και απελευθερώνει 1,4,5-τριφωσφορική ινοσιτόλη (ΙΡ3) και 1,2- διακυλογλυκερόλη. Η ΙΡ3 συνδέεται σε ειδικούς υποδοχείς (ΙΡ3 υποδοχείς) στο λείο ενδοπλασματικό δίκτυο και διεγείρει την απελευθέρωση ασβεστίου από τις ενδοκυττάριες αποθήκες. Η σύνδεση της ΙΡ3 στους υποδοχείς όχι μόνο ενεργοποιεί τους διαύλους ασβεστίου αλλά αυξάνει και την ευαισθησία του υποδοχέα ΙΡ3 στο ασβέστιο και βοηθά την αυτοτροφοδότηση και περαιτέρω απελευθέρωση του ασβεστίου. Ένας ακόμη μηχανισμός αύξησης του ενδοκυττάριου ασβεστίου είναι επιτρέποντας την είσοδο του εξωκυττάριου ασβεστίου μέσω διαύλων ελεγχόμενων από υποδοχείς χωρίς αλλαγή του κυτταρικού δυναμικού [119]. Η νορεπινεφρίνη, ενδοθηλίνη, βασοπρεσίνη, και αγγειοτενσίνη ΙΙ

55 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 37 προκαλούν το άνοιγμα μη ειδικών διαύλων κατιόντων που επιτρέπουν τη διέλευση του ασβεστίου. Αδρενεργικό ν. Πρωτεϊνική κινάση C Διακυλογλυκερόλη Φωσφολιπάση α1 Αυξημένη τριφωσφορική ινοσιτόλη Νορεπινεφρίνη G πρωτεΐνη Λείο μυϊκό κύτταρο G 12/13 Rho A-GDP (ανενεργή) Rho GEF Rho A-GTP (ενεργή) Rho-κινάση / ROCK Ενδοθηλίνη-1 PGF 2α Αγγειοτενσίνη ΙΙ Ca 2+ καλμοδουλίνη Κινάση της ελαφράς-αλύσου μυοσίνης Φωσφατάση της ελαφρας-αλύσου μυοσίνης Ca 2+ Αυξημένο Ca 2+ Φωσφορυλιωμένη ελαφρά-άλυσος Μυοσίνης Ελαφρά-άλυσος Μυοσίνης Ενδοθηλιακό κύτταρο μετακίνηση των γεφυρωμένων αλύσων της μυοσίνης επί της ακτίνης Ενεργοποίηση: Αναστολή: Σύσπαση Εικόνα 2.4. Μοριακός μηχανισμός της σύσπασης του πεϊκού λείου μυϊκού ιστού. Η Νορεπινεφρίνη από τις συμπαθητικές νευρικές απολήξεις και η ενδοθηλίνη, αγγειοτενσίνη ΙΙ, και προσταγλανδίνη F2α από το ενδοθήλιο ενεργοποιούν υποδοχείς του λείου μυϊκού κυττάρου και ενεργοποιούν έναν καταρράκτη αντιδράσεων που καταλήγουν στην αύξηση της συγκέντρωσης του ενδοκυττάριου ασβεστίου, ενεργοποίηση της Rho-κινάσης, και σύσπαση της λείας μυϊκής ίνας Μοριακοί μηχανισμοί χάλασης των λείων μυϊκών ινών Μετά από σύσπαση των λείων μυϊκών ινών, η χάλαση ακολουθείται από τη μείωση του ελεύθερου ασβεστίου (Ca 2+ ) μέσα στο κυτταρόπλασμα (σαρκόπλασμα στην περίπτωση του λείου μυϊκού κυττάρου). Η καλμοδουλίνη απελευθερώνεται από την κινάση της ελαφράς αλύσου μυοσίνης (MLC κινάση) και την απενεργοποιεί. Η μυοσίνη αποφωσφορυλιώνεται από τη φωσφατάση της ελαφράς αλύσου μυοσίνης (MLCP) και απελευθερώνεται από τα ινίδια της ακτίνης και ο μυς χαλαρώνει [120] (Εικ. 2.5).

56 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 38 Εικόνα 2.5. Μοριακός μηχανισμός της χάλασης του πεϊκού λείου μυϊκού ιστού. Οι ενδοκυττάριοι δεύτεροι σηματοδότες προκαλούν τη χάλαση του λείου μυϊκού κυττάρου, η κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη και η κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη, ενεργοποιούν τις ειδικές πρωτεϊνικές κινάσες, οι οποίες φωσφορυλιώνουν συγκεκριμένες πρωτεΐνες προκαλώντας άνοιγμα των διαύλων καλίου, κλείσιμο των διαύλων ασβεστίου, και εισχώρηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου στο ενδοπλασματικό δίκτυο. Το αποτέλεσμα είναι η μείωση του ενδοκυττάριου ασβεστίου που οδηγεί στη χάλαση του λείου μυϊκού κυττάρου. Η σιλδεναφίλη (PDE5i) αναστέλλει τη δράση της φωσφοδιεστεράσης (PDE) τύπου 5 και αυξάνει την ενδοκυττάρια συγκέντρωση του cgmp. Η παπαβερίνη είναι ένας μη ειδικός αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης. Ένας ακόμη μηχανισμός χάλασης του λείου μυϊκού ιστού είναι μέσω της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (camp) και κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cgmp), οι οποίες είναι οι κύριοι δεύτεροι αγγελιοφόροι που εμπλέκονται στη χάλαση του λείου μυϊκού ιστού. Ενεργοποιούν αντίστοιχα camp- και cgmp- εξαρτώμενες πρωτεϊνικές

57 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 39 κινάσες, οι οποίες με τη σειρά του φωσφορυλιώνουν συγκεκριμένες πρωτεΐνες και ιοντικούς διαύλους, με αποτέλεσμα: (1) άνοιγμα των διαύλων καλίου και υπερπόλωση (2) μετακίνηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου εντός του ενδοπλασματικού δικτύου και (3) αναστολή των εκ του δυναμικού εξαρτώμενων διαύλων ασβεστίου, εμποδίζοντας την είσοδο Ca 2+ στο κύτταρο. Ως συνέπεια έχουν τη μείωση του κυτταροπλασματικού ασβεστίου και χάλαση του λείου μυϊκού ιστού Το σηματοδοτικό μονοπάτι της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cgmp) Τα μόρια που εμπλέκονται στο σηματοδοτικό μονοπάτι του cgmp είναι το μονοξείδιο του αζώτου (NO), το μονοξείδιο του άνθρακα (CO), το υδρόθειο και τα νατριουρητικά πεπτίδια (NPs). Το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) Το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) είναι ο κύριος νευροδιαβιβαστής που συμμετέχει στη χάλαση των λείων μυϊκών ινών των σηραγγωδών σωμάτων του πέους. Το NO λόγω του μικρού μοριακού του βάρους μπορεί και διαχέεται μέσα στα κύτταρα στόχος, όπου και αλληλοεπιδρά με μόρια που περιέχουν σίδηρο είτε σε σύμπλεγμα αίμης είτε σε σύμπλεγμα θείου-σιδήρου. Ο συνήθης φυσιολογικός υποδοχέας του ΝΟ είναι η διαλυτή μορφή της γουανυλ-κυκλάσης (sgc). Το σηματοδοτικό μονοπάτι του NO-sGC-cGMP είναι υπεύθυνο για την αγγειοδιασταλτική δράση πολλών εξαρτώμενων από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολέων, συμπεριλαμβανομένου της ισταμίνης, οιστρογόνων, ινσουλίνης, ορμόνης απελευθέρωσης της κορτικοτροπίνης, νιτρικών αγγειοδιαστολέων, και της ακετυλοχολίνης. Αυτό το μονοπάτι είναι επίσης το κυρίως υπεύθυνο για τη δημιουργία της φυσιολογικής στύσης του πέους. Η σύνθεση του ΝΟ καταλύεται από τη ΝΟS, η οποία υπάρχει στα θηλαστικά σε 3 ισομορφές και μετατρέπει την L-αργινίνη παρουσία Ο2 σε L-κιτρουλίνη και ΝΟ. Οι τρείς ισομορφές είναι η nnos που περιέχεται στις τελικές απολήξεις των νευρώνων των σηραγγωδών σωμάτων, η enos που βρίσκεται στο ενδοθήλιο και η inos που βρίσκεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα. Και οι τρεις ισομορφές έχουν βρεθεί στα σηραγγώδη σώματα του πέους με την nnos να είναι υπεύθυνη να την αρχική διέγερση της διαδικασίας της στύσης και η enos για την διατήρησή της [121,122]. Μία παραλλαγή της nnos (πεϊκή nnos) έχει αναγνωριστεί ως ξεχωριστή ισομορφή στο πέος αρουραίου και ποντικιού [123]. Η enos παίζει απαραίτητο ρόλο στη στύση, και η ενεργοποίησή της και η βιοδιαθεσιμότητά της ρυθμίζονται από πολλαπλούς μηχανισμούς, όπως η φωσφορυλίωση της enos, η αλληλεπίδρασή της με ρυθμιστικές πρωτεΐνες και μονοπάτια σύσπασης, και δράσεις των δραστικών μορφών οξυγόνου (Reactive Oxygen Species, ROS). Η διαθεσιμότητα του ΝΟ στο ενδοθήλιο μπορεί να τροποποιείται στην αγγειογενή στυτική δυσλειτουργία (erectile dysfunction, ED). Μείωση της έκφρασης της nnos έχει βρεθεί στο σηραγγώδες σώμα

58 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 40 γερασμένων αρουραίων [124,125], ευνουχισμένων αρουραίων [126], και διαβητικών αρουραίων [127]. Όμως και η enos έχει βρεθεί ότι υποεκφράζεται σε γερασμένους αρουραίους [72,128]. Η γονιδιακή μεταφορά των nnos και enos στο πέος γερασμένων αρουραίων έχει δείξει να ενισχύει τη λειτουργία της στύσης [129,130], ενώ η γονιδιακή μεταφορά του inos φαίνεται να ενισχύει την ενδοσηραγγώδη πίεση [131]. Παρόλα αυτά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα, θα πρέπει να σημειωθεί ότι ποντίκια με καταστροφή του γονιδίου της nnos ή της enos διατηρούν φυσιολογική στυτική λειτουργία [132,133]. Αντισταθμιστικοί μηχανισμοί, εναλλακτικός ανασυνδυασμός (splicing) του κατεστραμμένου γονιδίου [134] και/ή άλλοι μη γνωστοί μηχανισμοί μπορεί να εμπλέκονται στη διατήρηση της στυτικής λειτουργίας σε ποντίκια χωρίς NOS (NOSknockout mice). Το μονοξείδιο του άνθρακα (CO) Το μονοξείδιο του άνθρακα είναι ένα βιολογικά ενεργό αέριο, που δρά ως δεύτερος σηματοδότης και που παράγεται κατά τον καταβολισμό της αίμης μέσω του ενζύμου οξυγενάση της αίμης (heme oxigenase, HO). Η HO υπάρχει σε καταστατικές (HO-2, HO-3) και επαγωγικές (HO-1) ισομορφές. Η ισομορφή HO-1 παράγεται σε καταστάσεις στρες με σκοπό την προστασία των ιστών (in vivo και in vitro) από το οξειδωτικό κυτταρικό στρες. Το CO που παράγεται ασκεί ρυθμιστική δράση στον τόνο των αγγείων, τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών, τον πολλαπλασιασμό των αιμοπεταλίων και μπορεί να δράσει και ως νευροδιαβιβαστής. Η δράση του CO ως νευροδιαβιβαστή εξαρτάται από την ενεργοποίηση της γουανυλικής κυκλάσης μέσω άμεσης σύνδεσή του με το μισό τμήμα αίμης του ενζύμου, διεγείροντας την παραγωγή του cgmp [135]. Το υδρόθειο (Η2S) Η L-κυστεΐνη είναι το φυσικό υπόστρωμα για τη σύνθεση του υδρόθειο (Η2S). Το εξωγενές Η2S ή L-κυστεΐνη προκαλεί χάλαση των ινών στο ανθρώπινο σηραγγώδες σώμα. Ενδοσηραγγώδης χορήγηση είτε Η2S, είτε νατριούχου υδροθείου (NaHS), είτε L-κυστεΐνης προκαλεί στύση σε αρουραίους [136]. Αυτές οι παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι ένα λειτουργικό μονοπάτι Η2S/L-κυστεΐνης μπορεί να εμπλέκεται στη δημιουργία της στύσης στον άνθρωπο και άλλα θηλαστικά. Τα νατριουρητικά πεπτίδια Η οικογένεια των νατριουρητικών πεπτιδίων ενεπλέκεται στην ρύθμιση της καρδιαγγειακής ομοιόστασης και αποτελείται από του κόλπου (atrial, ANP), του εγκεφάλου (brain, BNP), και του τύπου C (CNP) νατριουρητικά πεπτίδια [137]. Το ΑΝΡ και το ΒΝΡ είναι συνδέτες του υποδοχέα των νατριουρητικών πεπτιδίων NPR-A, ενώ το CNP είναι

59 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 41 συνδέτης του υποδοχέα NPR-B. Και οι δύο υποδοχείς είναι μέλη της οικογένειας της γουανυλικής κυκλάσης και ονομάζονται και GC-A και GC-B. Η δράση των νατριουρητικών πεπτιδίων στην παραγωγή cgmp και τη χάλαση των λείων μυϊκών ινών σε απομονωμένα σηραγγώδη σώματα ανθρώπου και ζώων καθώς και σε κυτταροκαλλιέργειες λείων μυϊκών ινών σηραγγωδών σωμάτων (CSMCs) έχει μελετηθεί [ ] Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το CNP είναι το πιο δραστικό νατριουρητικό πεπτίδιο στον στυτικό ιστό και ότι προκαλεί χάλαση απομονωμένων λείων μυϊκών ινών των σηραγγωδών σωμάτων μέσω του υποδοχέα NPR-B. Παρόλα αυτά μένει ακόμη να αποδειχθεί κατά πόσο το CNP και ο NPR-B παίζουν ρόλο κατά τη φυσιολογική δημιουργία της στύσης. Η γουανυλική κυκλάση (GC) Η βιολογική δράση των παραπάνω μορίων γίνεται με την ενεργοποίηση της γουανυλκυκλάσης (GC) για την παραγωγή του cgmp. Μέχρι σήμερα έχουν βρεθεί 7 μεμβρανικές ισομορφές της GC (GC-A ως GC-G) και μία διαλυτή ισομορφή (sgc) [141]. Παρόλο που το συνδεδεμένο με την κυτταρική μεμβράνη σύστημα της γουανυλ-κυκλάσης (GC) δεν είναι γνωστό να παίζει κάποιο ρόλο στη φυσιολογία της στύσης, έχει καταγραφή η έκφραση του GC-B σε σηραγγώδη σώματα τόσο ανθρώπου όσο και αρουραίων, καθώς και πρόκληση χάλασης στον λείο στυτικό μυϊκό ιστό μέσω του CNP (συνδέτη του GC-B) [139,142]. Η διαλυτή ισομορφή της GC φαίνεται να είναι η σημαντικότερη μορφή στη φυσιολογία της στύσης καθώς αποτελεί τον συνδετικό κρίκο ανάμεσα στο NO και το cgmp [143]. Η sgc είναι μία ετεροδιμερής πρωτεΐνη που αποτελείται από μία υποομάδα α και μία υποομάδα β, καθεμία από τις οποίες υπάρχει σε δύο ισομορφές (α1, α2, και β1, β2), που κωδικοποιούνται από δύο διαφορετικά γονίδια [141]. Η ισομορφή sgc α1β1 φαίνεται να σχετίζεται με τη χάλαση στον στυτικό ιστό ως απάντηση στο ΝΟ αλλά και σε μη-νο διεγέρτες [144]. Σε μελέτες σε ζώα, ο ενεργοποιητής της sgc, YC-1, φαίνεται να προκαλεί στύση ως απάντηση [145]. Η πρωτεϊνική κινάση G (PKG) Ο κύριος υποδοχέας της cgmp είναι η πρωτεϊνική κινάση G (PKG), μέσω της οποίας ασκείται η βιολογική δράση στα κύτταρα. Στα θηλαστικά η PKG υπάρχει σε δύο κύριες μορφές, την PKG-I και PKG-II, οι οποίες κωδικοποιούνται από δύο διαφορετικά γονίδια. Ανοσοϊστοχημικές μελέτες στο λείο μυϊκό ιστό έχουν δείξει ότι μόνο η PKG-I εκφράζεται σε δύο ισομορφές (PKG-Iα και PKG-Iβ). κύρια ισομορφή της PKG είναι η PKG-Iβ, η οποία χρησιμοποιεί ως υπόστρωμα την IP3R και μία πρωτεΐνη 125kD γνωστή ως IP3R-associated PKG substrate (IRAG) [146]. Η φωσφορυλίωση των IP3R και IRAG μειώνει την αγωνιστική απελευθέρωση του Ca2+ από το λείο ενδοπλασματικό δίκτυο (smooth endoplasmic reticulum, SER). Ακόμη, η PKG-Ιβ είναι γνωστό ότι φωσφορυλιώνει την

60 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 42 φωσφολαμβάνη (phospholamban), μία μικρή μεμβρανική πρωτεΐνη 6 kd του SER. Με τη φωσφορυλίωση απενεργοποιεί τον ανασταλτικό έλεγχο που ασκεί στην αντλία Ca2+-ATP του SER (SERCA) και έτσι αυξάνει την επαναπρόσληψη Ca2+ από το SER [147]. Την ίδια δράση φαίνεται να έχει και η PKA, που επίσης φωσφορυλιώνει την φωσφολαμβάνη και αυξάνει την επαναπρόσληψη ασβεστίου από το SER [148]. Έτσι η συνδυαστική δράση των PKG-Iβ και PKA αναστέλλουν την απελευθέρωση ασβεστίου από τις ενδοκυττάριες αποθήκες και διεγείρουν την επαναπρόσληψη Ca2+. Επιπλέον, και ίσως με ίση σημαντικότητα, η PKG-Ι μπορεί να προκαλέσει χάλαση μέσω ενεργοποίησης της αντλίας Ca2+ΑΤPάση της κυτταροπλασματικής μεμβράνης, αναστολή την παραγωγής του IP3, αναστολή της Rho-κινάσης, ενεργοποίηση της MLCP και φωσφορυλίωσης των heat shock πρωτεϊνών [149,150]. Αυτοί οι μηχανισμοί έχουν καταδειχθεί σε πληθώρα κυττάρων, αλλά η σχέση τους με τα λεία μυϊκά κύτταρα σε στυτικό ιστό δεν έχει πλήρως αποδειχθεί. Οι λείες μυϊκές ίνες στυτικού ιστού από PKG-I knockout ποντίκια δεν μπορούν να υποστούν χάλαση από παράγοντες που αυξάνουν τα επίπεδα του cgmp, και αυτά τα ποντίκια έχουν μικρή ικανότητα αναπαραγωγής, πιθανά λόγω στυτικής δυσλειτουργίας [151]. Αυτή η παρατήρηση επιπλέον καταδεικνύει το σημαντικό ρόλο του cgmp/pkg-i μονοπατιού στη φυσιολογία της στύσης Το σηματοδοτικό μονοπάτι της μονοφωσφορικής κυκλικής αδενοσίνης (camp) Τα σηματοδοτικά μόρια που εμπλέκονται στην ενεργοποίηση του μονοπατιού της camp περιλαμβάνουν την αδενοσίνη, τα συσχετιζόμενα με το γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτίδια (calcitonin gene-related peptides, CGRPs), οι προσταγλανδίνες (prostaglandins, PGs) και το εντερικό αγγειοδραστικό πεπτίδιο (vasoactive intestinal peptide, VIP). Η Αδενοσίνη Η αδενοσίνη απελευθερώνεται από διάφορα κύτταρα σε καταστάσεις αυξημένου μεταβολισμού και οι δράσεις της στους λείους μύες των αγγείων είναι πιο έντονη όταν οι απαιτήσεις σε οξυγόνο είναι υψηλές. Παρόλα αυτά, η αγγειακή απάντηση στην αδενοσίνη μπορεί να είναι είτε χάλαση είτε σύσπαση, ανάλογα με τον υποδοχέα που διεγείρεται. Ως σήμερα τέσσερις υποκατηγορίες υποδοχέων της αδενοσίνης έχουν αναγνωριστεί (Α1, Α2Α, Α2Β, Α3) από τους οποίους μόνο αυτοί της ομάδας Α2 προκαλούν μυοχάλαση μέσω προσκόλλησης σε GS πρωτεΐνες και ενεργοποίηση της αδενυλ-κυκλάσης (adenylyl cyclase, AC) [152]. Το κατά πόσο παίζει η αδενοσίνη ρόλο στον μηχανισμό της φυσιολογικής στύσης παραμένει αβέβαιο. Παρόλα αυτά, περίσσεια συσσωρευμένης αδενοσίνης στο πέος, σε συνδυασμό με αυξημένη σηματοδότηση του Α2Β υποδοχέα, συμβάλλει στη πρόκληση πριαπισμού σε δύο ανεξάρτητες σειρές μεταλλαγμένων ποντικών. Η πρώτη σειρά ποντικιών είναι με ανεπάρκεια της δεαμινάσης της αδενοσίνης (adenosine deaminase

61 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 43 ADA- deficient mice), τα μόνα ζώα που εμφανίζουν αυτόματες παρατεταμένες στύσεις του πέους και η δεύτερη με διαγονιδιακά ποντίκια δρεπανοκυτταρικής νόσου, ένα ευρέως αποδεκτό μοντέλο μελέτης του πριαπισμού [153,154]. Τα συσχετιζόμενα με το γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτίδια (calcitonin gene-related peptides, CGRPs) Τα συσχετιζόμενα με το γονίδιο της καλσιτονίνης πεπτίδια, η αμυλίνη (amylin) και η αδρενομεδουλλίνη (adrenomedullin) είναι μέλη της οικογένειας των CGRPs. Αυτά τα πεπτίδια μικρής αλύσου έχουν εν δυνάμει αγγειοδιασταλτική δράση και απελευθερώνονται από τις περιαγγειακές νευρικές ίνες. Δρουν μέσω ενός υποδοχέα που προσομοιάζει τον υποδοχέα της καλσιτονίνης (calcitonin receptor-like receptor, CRLR), ο οποίος ανήκει στην υπεροικογένεια των gene protein coupled receptors (GPCR) [155]. Σε αρουραίους, τα επίπεδα των CGRP στο πέος, την ουροδόχο κύστη, νεφρά, όρχεις και επινεφρίδια έχουν βρεθεί να αυξάνονται σταδιακά μέχρι την ενηλικίωση και έπειτα να μειώνονται ραγδαίως [156]. Σε ασθενείς με ΣΔ η ενδοσηραγγώδης ένεση με CGRP προκάλεσε δοσοεξαρτώμενη αύξηση της αρτηριακής ροής και στύσης [157]. Ακόμη, η μεταφορά του γονιδίου του CGRP μέσω αδενοϊού σε γερασμένους αρουραίους ενίσχυσε την στυτική λειτουργία, μέσω της αύξησης του camp στα σηραγγώδη σώματα [158]. Επίσης, η ενδοσηραγγώδης χορήγηση αδρενομεδουλλίνης είχε ως αποτέλεσμα την χάλαση του σηραγγώδους ιστού. Παρόλα αυτά, η δράση φαίνεται να ήταν μέσω του NO-cGMP παρά του camp μονοπατιού [159]. Προσταγλανδίνες Οι προσταγλανδίνες ανήκουν στην οικογένεια των εικοσανοειδών και συμμετέχουν σε πολλές βιολογικές λειτουργίες. Η δράση τους γίνεται μέσω διαφόρων υποδοχέων των PGs, οι οποίοι ανήκουν στην υπεροικογένεια των GPCR. Οι υποδοχείς που προκαλούν χάλαση (IP, DP1, EP2 και EP4) συνδέονται με μία G πρωτεΐνη και έτσι μπορούν να ενεργοποιήσουν την αδενυλ-κυκλάση (AC) και να αυξήσουν την παραγωγή camp [160]. Τα σηραγγώδη σώματα των ζώων και του ανθρώπου παράγουν διάφορες προσταγλανδίνες στις οποίες συμπεριλαμβάνονται οι PGF2α, PGE2, PGD2, PGI2 και TXA2 [161]. Μελέτες σε απομονωμένο στυτικό ανθρώπινο ιστό έδειξαν ότι οι διάφορες προσταγλανδίνες προάγουν διαφορετικά αποτελέσματα στο σηραγγώδες σώμα, το σπογγιώδες σώμα και τη σηραγγώδη αρτηρία [162]. Σε μελέτες σε ανθρώπινο στυτικό ιστό οι προσταγλανδίνες PGE1 και PGE2 (αλλά όχι η PGI2) προκαλούν χάλαση του σηραγγώδους και σπογγιώδους σώματος, που ήταν προηγουμένως σε σύσπαση μέσω νοραδρεναλίνης ή PHF2α. Έτσι παρόλο που η PGI2 είναι η κυρίως αγγειοδιασταλτική προσταγλανδίνη στα αιμοφόρα αγγεία, η δράση της στον στυτικό ιστό είναι είτε συσπαστική ή ουδέτερη. Αυτή η διαφορά στη δράση της πιθανώς οφείλεται στην διαφορετική κατανομή των υποδοχέων των PGs.

62 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 44 Πρόσφατες μελέτες σε σηραγγώδη σώματα έδειξαν ότι η χάλαση ως δράση των PGs σηματοδοτείται μέσω των υποδοχέων EP2 και/ή EP4 (για τις PGE1 και PGE2) και όχι μέσω του IP (για την PGI2) [163]. Παρόλο που η παραγωγή των PGs και η έκφραση των υποδοχέων των PGs στον στυτικό ιστό έχει σαφώς αναδειχθεί, ο ρόλος τους στην φυσιολογική δημιουργία της στύσης δεν έχει αποσαφηνιστεί. Από την άλλη, η στυτική δράση της PGE1 σαν φαρμακευτική ουσία έχει ενδελεχώς καταγραφεί. Πρώτα περιεγράφηκε το 1998 και η ενδοσηραγγώδης ένεση PGE1 είναι μία από της ασφαλέστερες και πιο δραστικές θεραπείες για την στυτική δυσλειτουργία [164]. Εναλλακτικώς μπορεί να χορηγηθεί και διουρηθρικά. Το εντερικό αγγειοδραστικό πεπτίδιο (vasoactive intestinal peptide, VIP) Το πέους του ανθρώπου και των ζώων νευρώνεται πλούσια από νεύρα που περιέχουν VIP και σχετιζόμενα με το VIP πεπτίδια, όπως το πολυπεπτίδιο ενεργοποίησης της υποφυσιακής αδενυλικής κυκλάσης. Τα περισσότερα από αυτά τα νεύρα επιδεικνύουν ανοσοϊστοχημική αντίδραση στη NOS, έτσι νεύρα που περιέχουν και τα δύο αυτά στοιχεία νευρώνουν το πέος τόσο σε ζώα όσο και στον άνθρωπο [143]. Δύο υποκατηγορίες υποδοχέων του VIP, VPAC1 και VPAC2, που ανήκουν την υπεροικογένεια των GPCR έχουν απομονωθεί από ιστούς ανθρώπου και αρουραίων. Το mrna του VPAC2 αλλά όχι του VPAC1, έχει αναγνωριστεί σε καλλιέργειες κυττάρων λείων μυϊκών ινών από σηραγγώδη σώματα αρουραίων [165]. Στον σκύλο, η ενδοσηραγγώδης ένεση VIP έχει βρεθεί ότι προκαλεί στύση [166]. Παρόλα αυτά, στους ανθρώπους, δεν μπορεί να προκαλέσει πλήρη στύση, αλλά μπορεί να αυξήσει τα ποσοστά επιτυχίας όταν συνδυαστεί με παπαβερίνη και φεντολαμίνη [167]. Από την άλλη έχει βρεθεί ότι η απελευθέρωση VIP δεν είναι σημαντική για τη νευρογενή χάλαση του ανθρώπινου λείου μυϊκού ιστού των σηραγγωδών σωμάτων [168], και το VIP απέτυχε να διεγείρει την παραγωγή camp σε κυτταροκαλλιέργειες ανθρώπινου λείου μυϊκού ιστού των σηραγγωδών σωμάτων [169]. Έτσι ο ρόλος του VIP στη φυσιολογία της στύσης δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Η αδενυλ-κυκλάση (AC) Όλα τα παραπάνω σηματοδοτικά μόρια του μονοπατιού της camp ενεργοποιούν μέσω μεμβρανικών υποδοχέων συνδεδεμένων με G πρωτεΐνες το ένζυμο αδενυλ-κυκλάση (AC), που είναι υπεύθυνο για την παραγωγή camp. Μέχρι σήμερα εννέα συνδεδεμένες με την κυτταρική μεμβράνη ισομορφές και μία διαλυτή μορφή της ανθρώπινης AC έχουν βρεθεί και χαρακτηριστεί [170]. Ενδιαφέρον ακόμη αποτελεί, ότι σε κουνέλια με σακχαρώδη διαβήτη που προκλήθηκε από αλλοξάνη (alloxan), η παραγωγή camp στα σηραγγώδη σώματα σε απάντηση στην forskolin είναι μειωμένη, υποδεικνύοντας έτσι μια μείωση της δραστικότητας της AC στον σακχαρώδη διαβήτη [171].

63 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 45 Η πρωτεϊνική κινάση Α (PKA) Ο κύριος υποδοχέας της camp είναι η πρωτεϊνική κινάση Α (protein kinase A, PKA), μέσω της οποίας διενεργείται η πλειονότητα των ενδοκυττάριων δράσεων της camp, μέσω φωσφορυλίωσης μίας πλειάδας μορίων στόχων τόσο στο κυτταρόπλασμα όσο και στον πυρήνα του κυττάρου [172]. Η ΡΚΑ συντίθεται από δύο ρυθμιστικές (R) και δύο καταλυτικές (C) υποομάδες, που σχηματίζουν ένα τετραμερές ολοένζυμο R2C2. Σύνδεση του camp στις R υποομάδες προκαλεί την αποσύνδεση του ολοενζύμου σε ένα διμερές R2(cAMP)4 και δύο ελεύθερες ενεργείς C υποομάδες. Η παρουσία επίσης πολλαπλών γονιδίων για τις C υποομάδες προσθέτει επιπλέον πολυπλοκότητα στα διάφορα ολοένζυμα, τα οποία και διαφέρουν στις βιοχημικές και λειτουργικές ιδιότητες καθώς και στα μοντέλα έκφρασης και θέσης. Αυτές οι διαφορές ανάμεσα στα ισοένζυμα συμβάλλουν στην ευρεία ειδικότητα των ΡΚΑ σε διάφορες φυσιολογικές λειτουργίες σε απάντηση στη σηματοδότηση του camp. Πάνω από 100 κυτταρικές πρωτεΐνες ως φυσιολογικά υποστρώματα δράσης της PKA έχουν βρεθεί, στον στυτικό ιστό όμως μόνο 3 τέτοιες πρωτεΐνες έχουν αναγνωριστεί: PDEs, camp-responsive element-binding protein (CREB), και ο ευαίσθητος στο ATP δίαυλος καλίου (ATP-sensitive potassium (KATP) channel) [173] Το φαινόμενο της διασταυρούμενης ενεργοποίησης Τα αυξημένα επίπεδα του ενδοκυττάριου camp και cgmp προκαλούν την ενεργοποίηση τόσο των camp-εξαρτώμενων όσο και των cgmp-εξαρτώμενων πρωτεϊνικών κινασών (ΡΚΑ και ΡΚG). Κάθε μία από αυτές τις πρωτεϊνικές κινάσες μπορεί να ενεργοποιηθεί είτε από το camp είτε από το cgmp, παρόλο που η διασταυρούμενη ενεργοποίηση απαιτεί περίπου 10φορές μεγαλύτερη συγκέντρωση του εκάστοτε κυκλικού νουκλεοτιδίου [174]. Παρόλο που η ΡΚΑ και η PKG μπορούν να φωσφορυλιώσουν μια πληθώρα υποστρωμάτων, πολλαπλές σειρές δείχνουν ότι η ενεργοποίηση της PKG από την cgmp και την camp είναι ο κύριος μηχανισμός με τον οποίο τα κυκλικά νουκλεοτίδια προκαλούν τη μείωση του ενδοκυττάριου ασβεστίου, προκαλώντας διαστολή και χάλαση των λείων μυϊκών ινών των αγγείων [ ] Ο ρόλος της φωσφοδιεστεράσης (PDE) Σε κάθε σηματοδοτικό επεισόδιο ενός κυκλικού νουκλεοτιδίου, η αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης των camp και cgmp είναι συνήθως 2 με 3 φορές μεγαλύτερη από τη φάση ηρεμίας [178]. Η μείωσή τους πραγματοποιείται ταχέως και μάλιστα πολλές φορές κατά τη συνεχή παρουσία του σηματοδότη [178]. Ο τερματισμός των σημάτων των κυκλικών νουκλεοτιδίων γίνεται μέσω των φωσφοδιεστερασών (PDEs), οι οποίες καταλύουν την υδρόλυση του camp και cgmp σε AMP και GMP αντιστοίχως. Μηχανισμοί ανατροφοδότησης, οι οποίοι αυξάνουν τη δραστηριότητα ή/και την έκφραση

64 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 46 των PDEs ως απάντηση στην αύξηση του επιπέδου των κυκλικών νουκλεοτιδίων, βοηθούν στην αποδόμηση των κυκλικών νουκλεοτιδίων [ ]. Η υπεροικογένεια των PDEs των θηλαστικών αποτελείται από 11 οικογένειες (PDE1 ως PDE11) οι οποίες κωδικοποιούνται από 21 διαφορετικά γονίδια [ ]. Κάθε γονίδιο PDE συνήθως κωδικοποιεί περισσότερες των μία ισομορφών μέσω εναλλακτικού ανασυνδυασμού ή μέσω διαφορετικών γονιδιακών εκκινητών. Οι PDE1, PDE3, PDE4, PDE7, και PDE8 είναι πολυγονιδιακές οικογένειες, ενώ οι PDE2, PDE5, PDE9, PDE10, και PDE11 είναι μονογονιδιακές οικογένειες. Οι PDE1, PDE2, PDE3, PDE10, και PDE11 υδρολύουν τόσο το camp όσο και το cgmp οι PDE4, PDE7, και PDE8 υδρολύουν μόνο το camp και οι PDE5, PDE6, και PDE9 υδρολύουν μόνο το cgmp. Με εξαίρεση την PDE6, η οποία εκφράζεται ειδικά μόνο στα κύτταρα των φωτοϋποδοχέων, όλες οι φωσφοδιεστεράσες έχουν αναγνωριστεί στο σηραγγώδες σώμα [184]. Παρόλα αυτά, υπάρχει πληθώρα αποδείξεων που καταδεικνύουν ότι η PDE5 είναι η κύρια PDE για τον τερματισμό του cgmp σήματος στον σηραγγώδη ιστό (εικ.), και η αναστολή της cgmp-καταλυτικής δράσης της από αναστολής της PDE5 είναι ιδιαιτέρως αποτελεσματική θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας. Η PDE3 φαίνεται επίσης να παίζει κάποιο ρόλο στη στύση, όπως φαίνεται από τη στυτική δράση του ειδικού PDE3-αναστολέα, μιλρινόνη [185]. Παρόλο που η άμεση αναστολή της PDE5 είναι ο κύριος μηχανισμός δράσης της σιλδεναφίλης, έχει φανεί ότι η σιλδεναφίλη επίσης αυξάνει σημαντικά τη συγκέντρωση της camp στον ανθρώπινο στυτικό ιστό [186]. Σε αυτή τη δράση της πιστεύεται ότι εμπλέκεται η PDE3, καθώς η cgmp, που συσσωρεύεται σαν αποτέλεσμα της αναστολής της PDE5 από τη σιλδεναφίλη, εμποδίζει την αποδόμηση της camp ανταγωνιζόμενη για τα ίδια καταλυτικούς τόπους στο μόριο της PDE3 [178, 187] Δίαυλοι ιόντων Σε γενικές γραμμές, υπάρχουν 4 κύριοι τύποι διαύλων ιόντων: (1) ελεγχόμενοι από εξωτερικό συνδέτη, οι οποίοι ανοίγουν σε απάντηση σε κάποιο ειδικό εξωκυττάριο μόριο (π.χ. στην ακετυλοχολίνη) (2) ελεγχόμενοι από εσωτερικό συνδέτη, οι οποίοι ανοίγουν ή κλείνουν σε απάντηση σε κάποιο ειδικό ενδοκυττάριο μόριο (π.χ. στην ΑΤΡ) (3) ελεγχόμενοι από δυναμικό τάσης, οι οποίοι ανοίγουν σε απάντηση σε αλλαγές του μεμβρανικού δυναμικού (π.χ. δίαυλοι νατρίου, καλίου, και ασβεστίου και (4) ελεγχόμενοι μηχανικά, οι οποίοι ανοίγουν σε απάντηση σε μηχανική πίεση. Το λείο μυϊκό κύτταρο δεν έχει ούτε σύστημα Τ-σωληναρίων ούτε καλά αναπτυγμένο σαρκοπλασματικό δίκτυο. Το εξωκυττάριο ασβέστιο παίζει πολύ σημαντικό ρόλο, και το εξωκυττάριο ασβέστιο θα πρέπει να εισέλθει στο κυτταρόπλασμα μέσω της πλασματικής μεμβράνης κατά τη διάρκεια ενός δυναμικού δράσης. Τρεις διαμεμβρανικές πρωτεΐνες είναι

65 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 47 γνωστές να ρυθμίζουν την είσοδο και έξοδο του ασβεστίου: οι δίαυλοι ασβεστίου είναι οι κύριοι ρυθμιστές της εισόδου ασβεστίου, ενώ οι αντλίες ανταλλαγής ασβεστίου-νατρίου και ασβεστίου-ατράσης ρυθμίζουν κυρίως την έξοδο του ασβεστίου από το κύτταρο. Η παρουσία επίσης διαύλων ασβεστίου τύπου-l ελεγχόμενων από δυναμικό τάσης (μακρύς διάρκειας δυναμικό, αργός δίαυλος ασβεστίου) σε απομονωμένο λείο μυϊκό ιστό σηραγγώδους σώματος και σε κυτταροκαλλιέργειες έχει επίσης καταγραφεί. Τόσο η είσοδος ασβεστίου μέσω διαύλων όσο και η κινητοποίηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου φαίνεται να συμμετέχουν στη σύσπαση που προκαλείται τόσο από την φενυλεφρίνη όσο και από την ενδοθηλίνη [188]. Μελέτες έχουν επίσης δείξει την ύπαρξη τουλάχιστον 4 τύπων διαύλων καλίου στον στυτικό λείο μυϊκό ιστό: (1) δίαυλοι καλίου με ευαισθησία στο ασβέστιο (π.χ. maxi-k) (2) μεταβολικά ρυθμιζόμενοι δίαυλοι καλίου (ΚΑΤΡ) (3) καθυστερημένης επαναπόλωσης και (4) γρήγοροι παροδικού ρεύματος Α [ ]. Οι δίαυλοι καλίου με ευαισθησία στο ασβέστιο μπορεί να εμπλέκονται στη μυοχάλαση μέσω του camp μονοπατιού. Ακόμη στο λείο μυϊκό ιστό σηραγγωδών σωμάτων μετά από χορήγηση ακετυλοχολίνης και νιτροπρωσσικού νατρίου έχει παρατηρηθεί μείωση του ενδοκυττάριου καλίου και αλλαγή στην αγωγιμότητα του καλίου [190]. Η μετακίνηση του θετικά φορτισμένου καλίου (Κ + ) έξω από το κύτταρο προκαλεί υπερπόλωση και χάλαση του λείου μυϊκού ιστού [143]. Δίαυλοι χλωρίου ενεργοποιούμενοι από το ασβέστιο στο λείο μυϊκό ιστό των σηραγγωδών σωμάτων έχει προταθεί ότι συμμετέχουν στη διατήρηση του τόνου και της αντίδρασης σύσπασης στην αδρεναλίνη και άλλους αγωνιστές [ ] Υπερπόλωση των λείων μυϊκών κυττάρων H υπερπόλωση προκαλεί το κλείσιμο των διαύλων ασβεστίων ελεγχόμενων από το δυναμικό τάσης, μείωση του ενδοκυττάριου ελεύθερου ασβεστίου, και χάλαση του λείου μυ. Ένας από τους μηχανισμούς υπερπόλωσης είναι μέσω του ανοίγματος των διαύλων καλίου. Το άνοιγμα των διαύλων KATP και ΚCa προκαλεί υπερπόλωση και χάλαση των λείων μυϊκών ινών των αγγείων. Αυτοί οι δύο τύποι διαύλων υπάρχουν επίσης και στο λείο μυϊκό ιστό των σηραγγωδών σωμάτων [193], και η φαρμακολογική διέγερση των KATP διαύλων προκαλεί χάλαση του μυϊκού ιστού των σηραγγωδών [194]. Το PNU-83757, ένα ανοικτήρι των διαύλων KATP, έχει δείξει να προκαλεί στύση όταν χορηγηθεί ενδοσηραγγωδώς σε ασθενείς με στυτική δυσλειτουργία [195]. Το άνοιγμα των διαύλων υψηλής αγωγιμότητας ΚCa, γνωστούς και ως maxi-k, έχει επίσης δείξει ότι υπερπολώνει και προκαλεί χάλαση στο στυτικό ιστό [196]. Το άνοιγμα των διαύλων Κ μπορεί επίσης να διεγερθεί από την PKA, PKG ή την cgmp. Η υπερπόλωση του πεϊκού λείου μυϊκού ιστού είναι επίσης σημαντική στην εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο χάλαση των πεϊκών αρτηριών, στις οποίες σημαντική

66 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Φυσιολογία της στύσης 48 διαστολή παραμένει και παρά το μπλοκάρισμα του ΝΟ και της σύνθεσης προσταγλανδινών [197]. Αυτή η δράση αποδίδεται στο EDHF, το οποίο ανοίγει τους διαύλους Κ και προκαλεί υπερπόλωση και αγγειοδιαστολή. Η φύση του EDHF παραμένει απροσδιόριστη Το μοριακό οξυγόνο ως ρυθμιστής της στύσης Τα επίπεδα του PO2 στο αίμα των σηραγγωδών σε κατάσταση ηρεμίας είναι παρόμοιο με αυτό του φλεβικού ( 35 mm Hg). Κατά τη στύση, η αυξημένη εισχόρηση αρτηριακού αίματος αυξάνει το PO2 περίπου στα 90 mm Hg [12]. Το μοριακό οξυγόνο είναι υπόστρωμα μαζί με την L-αργινίνη για τη σύνθεση του ΝΟ από την ΝΟS. Σε κατάσταση ηρεμίας η χαμηλή συγκέντρωση οξυγόνου αναστέλλει τη σύνθεση ΝΟ, ενώ κατά τη στύση η υψηλή συγκέντρωσή του προάγει τη σύνθεση του ΝΟ. Έχει εκτιμηθεί ότι η ελάχιστη συγκέντρωση οξυγόνου στα σηραγγώδη σώματα για την πλήρη λειτουργία της NOS είναι 50 με 60 mm Hg [13]. Παρομοίως, και η συνθετάση της προσταγλανδίνης Η είναι επίσης μία κυκλοοξυγενάση και χρησιμοποιεί οξυγόνο σαν υπόστρωμα για τη σύνθεση προστανοϊδών. Η παραγωγή της PGE1 έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλεται κατά τη χάλαση του πέους και διεγείρεται κατά τη στύση. Η σύνθεση της ενδοθηλίνης ρυθμίζεται επίσης από το οξυγόνο: μία χαμηλή συγκέντρωση προάγει την παραγωγή της, ενώ η υψηλή συγκέντρωση την αναστέλλει Διακυτταρική επικοινωνία Κατά τη διάρκεια της στύσης και της χάλασης του πέους, πρέπει να υπάρχει επικοινωνία μεταξύ των λείων μυϊκών ινών, ώστε να προκαλείται συγχρονισμένη χάλαση και σύσπαση [198]. Πολλές μελέτες έχουν δείξει την παρουσία χασματοσυνδέσεων στη μεμβράνη των συγκείμενων λείων μυϊκών κυττάρων. Αυτοί οι διακυττάριοι δίαυλοι επιτρέπουν την ανταλλαγή ιόντων όπως το ασβέστιο και σηματοδοτικών μορίων [188]. Το κύριο συστατικό των χασματοσυνδέσεων είναι η κοννεξίνη-43, μία διαμεμβρανική πρωτεΐνη μικρότερη των 0,25 µm που έχει βρεθεί ανάμεσα σε λεία μυϊκά κύτταρα των σηραγγωδών σωμάτων [199]. Η επικοινωνία κύτταρο με κύτταρο μέσα από τις χασματοσυνδέσεις κατά πάσα πιθανότητα εξηγεί τη συγχρονισμένη απάντηση στη στύση, παρόλο που η παθοφυσιολογική τους επίπτωση είναι ακόμη άγνωστη.

67 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 3.1 Επιδημιολογία Η αύξηση της επίπτωσης της στυτικής δυσλειτουργίας με την ηλικία παρατηρήθηκε από τους Kinsey και συν. το 1948: μόλις 1 στους 50 άνδρες στην ηλικία των 40, ενώ 1 στους 4 στην ηλικία των 65 [200]. Το 1990, οι Diokno και συνεργάτες ανέφεραν ότι 35% των παντρεμένων ανδρών 60 ετών αντιμετωπίζουν πρόβλημα στύσης [201]. Σύγχρονες μέθοδοι δειγματοληψίας χρησιμοποιήθηκαν από 2 επιδημιολογικές μελέτες συλλέγοντας στοιχεία επιπολασμού της στυτικής δυσλειτουργίας (erectile dysfunction, ED) στις ΗΠΑ: η Massachusetts Male Aging Study (MMAS) και η National Health and Social Life Survey (NHSLS). Η MMAS συμπεριλάμβανε 1709 μη νοσηλευόμενους άνδρες μεταξύ 40 και 70 ετών που διέμεναν στην ευρύτερη περιοχή της Βοστόνης, αρχικά ερωτώμενοι μεταξύ του 1987 και 1989 και επερωτώμενοι μεταξύ 1995 και 1997 [202,203]. Ευρεία φυσιολογικών μετρήσεων, δημογραφικά στοιχεία, και η αυτο-αναφερόμενη κατάσταση της στυτικής λειτουργίας (9 ερωτήσεις σχετικές με τη στύση) αποτελούν τα στοιχεία αυτής της μελέτης. Η MMAS ήταν η πρώτη μελέτη επιπολασμού (cross-sectional), με βάση την κοινότητα, με τυχαιοποιημένη δειγματοληψία, διεπιστημονική επιδημιολογική μελέτη της ED και των φυσιολογικών και ψυχοκοινωνικών συσχετισμών της σε άνδρες στις ΗΠΑ. Από το ρυθμό επιπολασμού που αναφέρεται στην MMAS, μεταξύ των ηλικιών 40 με 70 ετών, η πιθανότητα πλήρους ED αυξάνεται από 5,1% σε 15%, η πιθανότητα μέτριας ED αυξάνεται από 17% σε 34%, και η πιθανότητα ήπιας δυσλειτουργίας παραμένει σταθερή περί τα 17%. Η NHSLS ήταν μια πιθανολογική μελέτη σε άνδρες (Ν=1410) και γυναίκες μεταξύ των ηλικιών 18 και 59 ετών, που ζούσαν σε νοικοκυριά των ΗΠΑ το 1992 [204] και ήταν κυρίως μια ευρείας κλίμακας έρευνα σχετικά με τις σεξουαλικές πρακτικές και πεποιθήσεις μέσα σε αυτές τις ηλικιακές ομάδες. Η μελέτη μάζεψε μόνο περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη σεξουαλική λειτουργία. Οι ακόλουθες τιμές επιπολασμού της ED

68 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 50 αναφέρθηκαν (απαντήσεις σε ερωτήσεις που αφορούσαν τη απόκτηση και τη διατήρηση της στύσης): 7% για ηλικίες μεταξύ 18 και 29 ετών, 9% μεταξύ 30 και 39, 11% μεταξύ 40 και 49, και 18% μεταξύ 50 με 59. Όσον αφορά τον παγκόσμιο επιπολασμό της ED 24 διεθνείς μελέτες δημοσίευσαν δεδομένα μεταξύ του 1993 και 2003 [205]. Όλες οι μελέτες έδειξαν μια αύξηση του επιπολασμού της ED με βάση την ηλικία. Για άνδρες < 40 ετών, το ποσοστό ήταν μεταξύ 1% και 9%, ετών από 2% και 9% μέχρι 20% και 30%, με μερικές μελέτες να δείχνουν σημαντική διαφορά μεταξύ της ομάδας των και ετών. Για τις ηλικίες έδειξαν αυξημένη ED 20%-40%, με μερικές μελέτες να θέτουν ως όριο τα 65 έτη ενώ άλλες τα 70 για ιδιαίτερα αυξημένο επιπολασμό. Σχεδόν όλες οι μελέτες κατέγραψαν ιδιαίτερα υψηλό επιπολασμό μετά τα 70 και 80 χρόνια, που κυμαίνεται μεταξύ 50% και 75% Μελέτες επίπτωσης της στυτικής δυσλειτουργίας Η MMAS [203] είναι η μόνη προοπτική μακροχρόνια μελέτη που διενεργήθηκε στις ΗΠΑ. Αναλύσεις έγιναν σε 847 από τους 1297 χωρίς στυτική δυσλειτουργία (ED) στην αρχή της έρευνας, με πληροφορίες που κατέγραψαν στον επανέλεγχο 8 χρόνια αργότερα. Η μέση ηλικία των ανδρών αρχικά ήταν 52,5 έτη (εύρος: 40-69). Από αυτή την ομάδα ανδρών, ο ρυθμός επίπτωσης της στυτικής δυσλειτουργίας σε λευκούς άνδρες στις ΗΠΑ ήταν 25,9 νέες περιπτώσεις ανά 1000 άνθρωπο-έτη (με 95% όριο εμπιστοσύνης 22,5 έως 29,9). Ο ετήσιος ρυθμός επίπτωσης αυξάνεται με κάθε δεκαετία (ανά 1000 άνθρωπο-έτη): 12,4 νέες περιπτώσεις για ηλικίες έτη, 29,8 για έτη, και 46,4 για έτη. Ο σταθμισμένος με την ηλικία κίνδυνος για ED (ανά 1000 άνθρωπο-έτη) ήταν υψηλότερος σε άνδρες με σακχαρώδη διαβήτη (50,7 περιπτώσεις), καρδιακή πάθηση υπό θεραπεία (58,3 περιπτώσεις), και αρτηριακή υπέρταση υπό θεραπεία (42,5 περιπτώσεις). Χρησιμοποιώντας αυτά τα δεδομένα και από τον γνωστό εκείνη τη στιγμή πληθυσμό των ΗΠΑ, υπολογίστηκε ότι για τους λευκούς άνδρες, οι νέες περιπτώσεις ΕD στην ηλικιακή ομάδα ετών θα ήταν νέες περιπτώσεις κάθε χρόνο [206]. Ποσοστά που αναφέρθηκαν από την Ευρώπη και τη Βραζιλία επίσης βρίσκουν έναν ρυθμό επίπτωσης 25 με 30 περιπτώσεις ανά 100 άνθρωπο-έτη [207,208]. Μια μελέτη με χρήση επικυρωμένων ερωτηματολογίων σε ένα τυχαίο δείγμα 2213 ανδρών που διεξάχθηκε στο Olmsted County, της Minnesota, , κατέδειξε ότι οι πέντε τομείς της σεξουαλικής λειτουργίας αλλάζουν μαζί με την πάροδο του χρόνου σε αυτή την πληθυσμιακή κοόρτη. Η στυτική λειτουργία, η λειτουργία εκσπερμάτισης, και η σεξουαλική ορμή μειώνονται με την πάροδο του χρόνου με μεγαλύτερο ρυθμό μείωσης για τους ηλικιωμένους άνδρες. Ωστόσο, οι ηλικιωμένοι άνδρες είναι λιγότερο πιθανό να αντιλαμβάνονται αυτές τις

69 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 51 αλλαγές ως πρόβλημα και είναι λιγότερο πιθανό να εκφράσουν δυσαρέσκεια απέναντι σε αυτές [209] Παράγοντες κινδύνου Κοινές κατηγορίες παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με την εμφάνιση στυτικής δυσλειτουργίας (ED) περιλαμβάνουν τους εξής: κακή γενική κατάσταση υγείας, σακχαρώδης διαβήτης, καρδιαγγειακές παθήσεις, συνυπάρχουσες παθήσεις του ουροποιογεννητικού συστήματος, ψυχιατρικές/ψυχολογικές διαταραχές, άλλες χρόνιες παθήσεις, και κοινωνικοοικονομικοί παράγοντες. Σε μια μελέτη φυλής/εθνικότητας και κοινωνικοοικονομικής κατάστασης σε 2301 άνδρες ηλικίας 30 έως 79 ετών στη Βοστώνη, έχει αναφερθεί ότι οι άνδρες στην κατηγορία χαμηλή κοινωνικοοικονομική κατάσταση είχαν μια μεγαλύτερη από διπλάσια αύξηση του κινδύνου για εμφάνιση ED (σταθμισμένος σχετικός κίνδυνος (odds ratio, OR) 2,26 με 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,39-3,66). Ο αυξημένος σχετικός κίνδυνος για εμφάνιση ED σε μαύρους και ισπανόφωνες άνδρες σε αυτή τη μελέτη θεωρήθηκε ότι σχετίζεται με διαφορές στην κοινωνικοοικονομική κατάσταση και όχι βιολογικούς παράγοντες [210]. Για τη ED, το κάπνισμα, φάρμακα, και ορμονικοί παράγοντες είναι επίσης καλώς τεκμηριωμένοι παράγοντες κινδύνου. Σε άνδρες, ο σακχαρώδης διαβήτης έχει επίσης συσχετιστεί με μείωση της σεξουαλικής επιθυμίας και δυσλειτουργία του οργασμού, καθώς και στυτική δυσλειτουργία. Ένας υψηλότερος σχετικός κίνδυνος παρατηρείται σε ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη, παρουσία της ασθένειας για περισσότερο από 10 χρόνια, κακώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη βάση των τιμών γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, αντιμετώπιση με φαρμακευτικά μέσα, ιστορικό με συσχετιζόμενη με τον διαβήτη αρτηριακή, ή νεφρική βλάβη, αμφιβληστροειδοπάθεια, και νευροπάθεια, και συγχρόνως ενεργό κάπνισμα. Η διαταραχή του ενδοθηλίου είναι συχνή κατάσταση παρόν σε ED, και είναι κοινή αιτιολογική οδός και για άλλες αγγειακές παθολογικές καταστάσεις [205]. 3.2 Κατηγοριοποίηση της στυτικής δυσλειτουργίας Πολλές μορφές ταξινόμησης κατηγοριοποίησης της στυτικής δυσλειτουργίας (ED) έχουν κατά καιρούς προταθεί (Εικ. 3.1). Μερικές γίνονται με βάση την αιτία (π.χ. διαβητική, ιατρογενής, τραυματική κ.α.), και μερικές με βάση τον νευραγγειακό μηχανισμό (π.χ. αποτυχία επίτευξης [νευρογενής], αποτυχία πλήρωσης [αρτηριακή], και αποτυχία διατήρησης [φλεβική]). Μια ταξινόμηση που προτείνεται από τη Διεθνή Εταιρεία Έρευνας Ανικανότητας (International Society for Impotence Research) φαίνεται στην εικόνα 3.2 [212]

70 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 52 νευρικό Εικόνα 3.1. Μια λειτουργική ταξινόμηση κατηγοριοποίηση της ανικανότητας. Είναι σημαντικό να τονίσουμε ότι είναι σχετικά απίθανο η ανδρική ανικανότητα ενός ασθενή να οφείλεται αποκλείστηκα και μόνο σε μία αιτία. Στις περισσότερες περιπτώσεις συνυπάρχει ένα ψυχολογικό υπόβαθρο διαφορετικού βαθμού, όπως και συστηματικές νόσοι ή και φαρμακευτικές επιδράσεις μπορούν να είναι συνυπεύθυνα και να παίζουν αιτιολογικό ρόλο. (Τροποποιημένο από Carrier S. et al. Pathophysiology of erectile dysfunction. Urology 1993;42:468 81) [211]. Οργανική Ψυχογενής Αγγειογενής Αρτηριογενής Σηραγγωδογενής Μικτή Νευρογενής Ανατομικής αιτιολογίας Ενδοκρινολογική Γενικευμένη Γενικευμένη μη ανταπόκριση Πρωτοπαθής έλλειψη σεξουαλικής διέγερσης Σχετιζόμενη με την ηλικία μείωση της σεξουαλικής διέγερσης Γενικευμένη αναστολή Χρόνια διαταραχή της σεξουαλικής οικειότητας Καταστασιακή Σχετιζόμενη με τη σύντροφο Έλλειψη διέγερσης σε συγκεκριμένη σχέση Έλλειψη διέγερσης σχετιζόμενη με προτίμηση σε σεξουαλικό αντικείμενο Κεντρική αναστολή σχετιζόμενη με σύγκρουση με τη σύντροφο ή απειλή Σχετιζόμενη με την επίδοση Σχετιζόμενη με άλλη σεξουαλική δυσλειτουργία (π.χ. πρόωρη εκσπερμάτιση) Καταστασιακό άγχος επίδοσης (π.χ. φόβος αποτυχίας) Ψυχολογική δυσφορία ή προσαρμογή Σχετιζόμενη με αρνητική ψυχολογία (π.χ. κατάθλιψη) ή μείζον stress (π.χ. απώλεια συντρόφου) Εικόνα 3.2. Ταξινόμηση της ανδρικής στυτικής δυσλειτουργίας σύμφωνα με τη Διεθνή Εταιρεία Έρευνας Ανικανότητας (International Society for Impotence Research)

71 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας Ψυχογενής Παλαιότερα, πιστεύονταν ότι η ψυχογενής στυτική δυσλειτουργία είναι η συχνότερη, όντας το αίτιο για το 90% των ανδρών με ED [213]. Αυτό άλλαξε με την αντίληψη ότι η ED είναι συνήθως μία μικτή κατάσταση που μπορεί άλλοτε να υπερισχύει η λειτουργική και άλλοτε η ψυχογενής διαταραχή. Η σεξουαλική συμπεριφορά και η στύση ελέγχονται κεντρικά από τον υποθάλαμο, το μεταιχμιακό σύστημα, και εγκεφαλικό φλοιό. Διεγερτικά και ανασταλτικά μηνύματα μπορούν να μεταδοθούν στα νωτιαία κέντρα της στύσης, βοηθώντας ή αναστέλλοντας τη στύση. Δύο πιθανοί μηχανισμοί έχουν προταθεί για να εξηγήσουν την αναστολή της στύσης στην ψυχογενή δυσλειτουργία: άμεση αναστολή των νωτιαίων κέντρων της στύσης από τον εγκέφαλο ως υπερβολική δράση των φυσιολογικών υπεριερών ανασταλτικών κέντρων [214] και υπερλειτουργία του συμπαθητικού ή αυξημένα περιφερικά επίπεδα κατεχολαμινών, τα οποία μπορούν να αυξήσουν τον τόνο του πεϊκού λείου μυϊκού ιστού και να εμποδίσουν την αναγκαία χάλαση. Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η διέγερση των συμπαθητικών νεύρων ή η συστημική χορήγηση επινεφρίνης προκαλεί χάλαση του πέους που βρίσκεται σε στύση [215,216]. Κλινικά, έχουν αναφερθεί υψηλότερα επίπεδα νορεπινεφρίνης στον ορό ασθενών με ψυχογενή ED σε σχέση με φυσιολογικούς ομάδας ελέγχου ή ασθενείς με αγγειογενή ED [217]. Οι Bancroft και Janssen (2000) εξέφρασαν τη θεωρεία ότι η ανδρική σεξουαλική αντίδραση εξαρτάται από την ισορροπία μεταξύ των διεγερτικών και ανασταλτικών ερεθισμάτων εντός του ΚΝΣ [218]. Ένα παράδειγμα είναι ο υψηλός επιπολασμός της ED ανάμεσα στους ψυχιατρικούς ασθενείς. Σε μελέτη που διενεργήθηκε σε ασθενείς που επισκέπτονταν ψυχιατρική κλινική με διάγνωση σχιζοφρένιας, διπολικής διαταραχής, υποτροπιάζουσα κατάθλιψη, και / ή κατάχρηση ουσιών, ο επιπολασμός της ED ανέρχονταν σε 83% [219]. Η μεγαλύτερη ηλικία, η κατάσταση μη παντρεμένος, η χρήση φαρμάκων και η παρουσία διαφόρων ιατρικών παθήσεων ήταν σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες για ED Νευρογενής Υπολογίζεται ότι το 10% με 19% της ED είναι νευρογενής. Εάν κάποιος δε, υπολογίσει και τις ιατρογενείς περιπτώσεις και τις μικτές, τότε ο επιπολασμός είναι πιθανά υψηλότερος. Η παρουσία όμως μιας νευρολογικής πάθησης ή νευροπάθειας δεν αποκλείει άλλες αιτίες, και η τεκμηρίωση της ED ως νευρογενής μπορεί να είναι δύσκολη. Επειδή η στύση είναι ένα νευραγγειακό φαινόμενο, κάθε πάθηση που επηρεάζει τον εγκέφαλο, τη σπονδυλική στήλη, και τα σηραγγώδη ή αιδοιικά νεύρα μπορεί να προκαλέσει στυτική δυσλειτουργία.

72 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 54 Όπως έχει αναφερθεί και σε προηγούμενο κεφάλαιο, η έσω προοπτική περιοχή (MPOA), ο παρακοιλιακός πυρήνας (paraventricular nucleus, PVN), και ο ιππόκαμπος θεωρούνται σημαντικά κέντρα ολοκλήρωσης για τη σεξουαλική ορμή και τη στύση [220], και παθολογικές διαταραχές που επηρεάζουν αυτές τις περιοχές, όπως η νόσος Parkinson, αγγειακό εγκεφαλικό, εγκεφαλίτιδα, ή επιληψία συσχετιζόμενη με τον κροταφικό λοβό, σχετίζονται συχνά με ED. Η επίδραση του παρκινσονισμού μπορεί να είναι αποτέλεσμα της ανισορροπίας των ντοπαμινεργικών οδών [221]. Άλλες εγκεφαλικές βλάβες σχετιζόμενες με ED είναι όγκοι, άνοιες, νόσος Alzheimer, πολλαπλή συστημική ατροφία, και τραύμα. Σε μελέτες που αφορούν τη στυτική λειτουργία σε άνδρες μετά από εγκεφαλικό, η έλλειψη σεξουαλικής επιθυμίας είναι συχνή [222]. Η ED είναι συχνότερη σε άνδρες υπέστησαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στην περιοχή του θαλάμου [223]. Σε άνδρες με κάκωση του νωτιαίου μυελού, η φύση, θέση, και έκταση της βλάβης καθορίζουν σε μεγάλο βαθμό τη στυτική λειτουργία. Εκτός από ED, αυτοί οι άνδρες έχουν επίσης διαταραχές της εκσπερμάτισης και του οργασμού. Αντανακλαστική στύση διατηρείται σε 95% των ασθενών με πλήρη διατομή του ανώτερου μυελού, αλλά μόνο σε 25% των ασθενών με βλάβες του κατώτερου μυελού [224]. Οι ιεροί παρασυμπαθητικοί νευρώνες είναι σημαντικοί στη διατήρηση των αντανακλαστικών στύσεων, παρόλο που οι θωρακοοσφυϊκοί οδοί μπορούν να αντισταθμίσουν την απώλεια των ιερών μέσω συναπτικών συνδέσεων. Σε αυτούς τους ασθενείς, ελάχιστη απτική διέγερση μπορεί να προκαλέσει στύση, μικρής δε διάρκειας και με ανάγκη συνεχούς διέγερσης. Άλλες διαταραχές στο νωτιαίο επίπεδο (π.χ. δισχιδής ράχη, κήλη μεσοσπονδυλίου δίσκου, συριγγομυελία, όγκοι, εγκάρσια μυελίτιδα, και πολλαπλή σκλήρυνση) μπορούν επίσης να επηρεάσουν τις ανιούσες και κατιούσες οδοί με παρόμοιο τρόπο. Εξαιτίας της υψηλής συγγενείας μεταξύ των σηραγγωδών νεύρων και των πυελικών οργάνων, αναφέρεται ιδιαιτέρως υψηλή ιατρογενής ED μετά από επεμβάσεις στο πυελικό έδαφος: 43% - 100% για τη ριζική προστατεκτομή [225,226], και 15% - 100% για την κοιλιοπερινεϊκή εκτομή [227]. Η βελτίωση της κατανόησης της νευροανατομίας της πυέλου και των σηραγγωδών νεύρων [225] είχε ως αποτέλεσμα την τροποποίηση των χειρουργικών επεμβάσεων για την αντιμετώπιση του καρκίνου του προστάτη, ορθού, και κύστης, μειώνοντας την επίπτωση της ιατρογενούς ED. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι η ριζική προστατεκτομή με διατήρηση των αγγειο-νευρωδών δεματίων, όπου και μείωσε την επίπτωση της ιατρογενούς ED στο 30 50% [228,229] και σε λιγότερο από 10% μετά από ριζικές επεμβάσεις ορθού [230]. Στις περιπτώσεις κατάγματος της πυέλου, η ED μπορεί να είναι αποτέλεσμα του τραυματισμού των σηραγγωδών νεύρων, διαταραχής της αγγείωσης ή και των δύο. Σε άνδρες με κατάγματα οπίσθιας ουρήθρας, η άμεση επανευθυγράμμιση έχει συσχετιστεί με καλύτερη διατήρηση της στύσης, σε σύγκριση με την καθυστερημένη αναστόμωση (ED

73 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 55 34% vs. 42%) [231]. Στους διαβητικούς η δυσλειτουργία της νευρογενούς ή εξαρτώμενης από το ενδοθήλιο χάλασης έχει ως αποτέλεσμα την ανεπαρκή απελευθέρωση ΝΟ [232]. Επειδή η αυτόνομη πεϊκή νεύρωση δεν μπορεί να εξεταστεί άμεσα, η διάγνωση της νευρογενούς ED πρέπει να γίνεται με προσοχή. Το ηλεκτρομυογράφημα των σηραγγωδών σωμάτων έχει αναπτυχθεί για τη διάγνωση διαφόρων καταστάσεων του πέους (συμπεριλαμβανομένου και της αυτόνομης νευροπάθειας), αλλά η χρήση αυτής της συσκευής είναι ακόμη υπό διερεύνηση [233]. Η μείωση της απτικής ευαισθησίας του πέους με την ηλικία έχει επίσης αναφερθεί [234]. Η αισθητηριακή τροφοδοσία από τα γεννητικά όργανα είναι ουσιαστικής σημασίας για την επίτευξη και διατήρηση της αντανακλαστικής στύσης, και η αισθητηριακή τροφοδοσία γίνεται ακόμη σημαντικότερη σε γηραιότερους άνδρες που σταδιακά χάνουν τη ψυχογενή στύση. Η αισθητηριακή αξιολόγηση πρέπει να είναι αναπόσπαστο τμήμα της αξιολόγησης της ED σε όλους τους ασθενείς ανεξαρτήτως αν πάσχουν από νευρογενή ή όχι δυσλειτουργία Ενδοκρινολογική Ο υπογοναδισμός είναι ένα συχνό εύρημα σε άνδρες με ED. Τα ανδρογόνα επηρεάζουν την ανάπτυξη και διαφοροποίηση της ανδρικής αναπαραγωγικής οδού και των δευτερογενών φυλετικών χαρακτηριστικών, καθώς και τη libido και τη σεξουαλική συμπεριφορά. Μία μεγάλη ανασκόπηση (1993) καταλήγει ότι η τεστοστερόνη (1) αυξάνει το σεξουαλικό ενδιαφέρον, (2) αυξάνει τη συχνότητα των σεξουαλικών πράξεων, και (3) αυξάνει τη συχνότητα των νυχτερινών στύσεων αλλά έχει ελάχιστη ή καθόλου επίδραση στη φαντασιακή ή οπτικά διεγειρόμενη στύση [235]. Το κατώτερο όριο της τεστοστερόνης αίματος για φυσιολογικές νυχτερινές στύσεις προσδιορίζεται περίπου στα 200 ng/dl [236]. Σε μία πληθυσμιακή μελέτη παρατήρησης στην περιοχή της Βοστόνης αναφέρεται επιπολασμός 5,6% της συμπτωματικής ανδρογονικής ανεπάρκειας σε άνδρες ηλικίας από έτη, με γηραιότερους άνδρες σε υψηλότερο ρίσκο. Ο επιπολασμός των συμπτωμάτων είχε ως εξής: μείωση libido 12%, ED 16%, οστεοπόρωση/κατάγματα 1%, και δύο ή περισσότερα μη ειδικά συμπτώματα 20% [237]. Παρόλα αυτά, πολλοί άνδρες με χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης είναι ασυμπτωματικοί. Σε μελέτη σε άνδρες με ED, ο Köhler και συνεργάτες (2008) κατέγραψαν συμπτώματα ανεπάρκειας ανδρογόνων σε 47% των ανδρών με επίπεδα τεστοστερόνης < 200 ng/dl, 33% για τεστοστερόνη < 300 ng/dl, 23% για τεστοστερόνη < 346 ng/dl, και 7% σε άνδρες με τεστοστερόνη < 400 ng/dl [238]. Η ηλικία, η παρουσία μη καλώς ελεγχόμενου διαβήτη, η υψηλή χοληστερίνη, και η αναιμία συσχετίζονται με σημαντικά μειωμένη τεστοστερόνη σε άνδρες με ED. Σε μία άλλη μελέτη από την ίδια ομάδα, η περιφέρεια της μέσης καταγράφηκε ως ο σημαντικότερος προγνωστικός παράγοντας της χαμηλής τεστοστερόνης και

74 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 56 συμπτωματικής ανεπάρκειας ανδρογόνων [239]. Σε άνδρες με δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) > 30 kg/m 2, η ολική τεστοστερόνη ήταν μη φυσιολογική στο 57,5% και η ελεύθερη τεστοστερόνη στο 35,6%. Οι περισσότεροι από αυτούς τους άνδρες είχαν απομονωμένο υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό [240]. Σε μία μεγάλη βιβλιογραφική ανασκόπηση, τονίζεται ότι η χαμηλή τεστοστερόνη προηγείται της αυξημένης ινσουλίνης νηστείας, της γλυκόζης, και γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης σε άνδρες που αναπτύσσουν σακχαρώδη διαβήτη, προτείνοντας ότι ο υπογοναδισμός μπορεί να είναι κομβικό σημείο ελέγχου στην ανάπτυξη του διαβήτη [241]. Οι συγγραφείς προτείνουν ακόμη ότι η ανδρογονική ανεπάρκεια σχετίζεται με αντίσταση στην ινσουλίνη, διαβήτη τύπου ΙΙ, μεταβολικό σύνδρομο, και αυξημένη εναπόθεση σπλαχνικού λίπους. Το σπλαχνικό λίπος μπορεί να λειτουργεί ως ενδοκρινικό όργανο, παράγοντας κυτοκίνες φλεγμονής και προάγοντας τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και των αγγειακών παθήσεων. Ο μηχανισμός δράσης των ανδρογόνων έχει μελετηθεί από πολλούς ερευνητές. Οι Beyer and González-Mariscal (1994) αναφέρουν ότι η τεστοστερόνη και η διυδροτεστοστερόνη (DHT) είναι υπεύθυνες για τη μετακίνηση της ανδρικής πυέλου και η οιστραδιόλη ή τεστοστερόνη υπεύθυνες για τη μετακίνηση της γυναικείας πυέλου κατά τη διάρκεια της σεξουαλικής επαφής [242]. Τα ανδρογόνα έχουν επίσης θετική επίδραση στο ενδοθήλιο και τα λεία μυϊκά κύτταρα: τα ανδρογόνα προάγουν την επιβίωση των ενδοθηλιακών κυττάρων, μειώνουν την ενδοθηλιακή έκφραση προφλεγμονωδών δεικτών, και αναστέλλει των πολλαπλασιασμό και την μετανάστευση των αγγειακών μυϊκών κυττάρων του έσω χιτώνα. Τα χαμηλά επίπεδα ανδρογόνων σχετίζονται με απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων και των λείων μυϊκών κυττάρων. Ακόμη διαταράσσουν τον πολλαπλασιασμό, μετανάστευση, και εστίαση των ενδοθηλιακών προδρομικών κυττάρων όπως και τη μυογενή διαφοροποίηση των πρόδρομων μεσεγχυματικών κυττάρων [243,244]. Η τεστοστερόνη και η DHT μπορεί επίσης να χαλαρώσει την πεϊκή αρτηρία και σηραγγώδη λείο μυϊκό ιστό μέσω μη γονιδιακών δράσεων [245]. Σε αρουραίους, ο ευνουχισμός φαίνεται να μειώνει την αρτηριακή ροή, προάγει τη φλεβική διαφυγή, και μειώνει την στυτική απάντηση από τη διέγερση των σηραγγωδών νεύρων κατά περίπου 50% [246,247]. Ο ευνουχισμός επίσης αυξάνει την απαντητικότητα των α-αδρενεργικών υποδοχέων του πεϊκού λείου μυϊκού ιστού [248]. Επίσης από κλινική άποψη, πολλοί άνδρες που λαμβάνουν για μεγάλο χρονικό διάστημα θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού για τον καρκίνο του προστάτη, αναφέρουν μειωμένη libido και ED. Κάθε δυσλειτουργία του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης μπορεί να έχει ως συνέπεια τον υπογοναδισμό. Ο υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός μπορεί να είναι συγγενής ή δευτερογενής από κάποιο όγκο ή τραύμα. Ο υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός μπορεί να προκύψει από την άλλη από όγκους, τραυματισμό, χειρουργείο, ή παρωτιτιδική ορχίτιδα.

75 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 57 Η υπερπρολακτιναιμία, άσχετα αν είναι δευτερογενής από αδένωμα υπόφυσης ή φαρμάκων, έχει ως αποτέλεσμα την αναπαραγωγική και σεξουαλική δυσλειτουργία. Συμπτώματα μπορεί να είναι η απώλεια της libido, ED, η γαλακτόρροια, γυναικομαστία, και υπογονιμότητα. Η υπερπρολακτιναιμία σχετίζεται με χαμηλή τεστοστερόνη, η οποία φαίνεται να είναι δευτεροπαθής της αναστολής της έκκρισης της ορμόνης απελευθέρωσης της γοναδοτροπίνης εξαιτίας των ανεβασμένων επιπέδων προλακτίνης [249]. Από την άλλη, σε μία μελέτη σε ασθενείς που ανέφεραν σεξουαλική δυσλειτουργία, τα χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης φαίνεται να σχετίζονται με μεταβολικό σύνδρομο και αρτηριογενή ED, όπως και με πρόωρη εκσπερμάτιση και σύνδρομα άγχους [250]. Η στυτική δυσλειτουργία μπορεί ακόμη να οφείλεται και να σχετίζεται με υπερθυρεοειδισμό και υποθυρεοειδισμό. Ο υπερθυρεοειδισμός κοινώς σχετίζεται με απώλεια libido (η οποία μπορεί να προκαλείται από την αύξηση των επιπέδων κυκλοφορόντων οιστρογόνων) και λιγότερο συχνά με ED. Αντίθετα στον υποθυρεοειδισμό, η χαμηλή τεστοστερόνη και τα αυξημένα επίπεδα προλακτίνης συμβάλουν στη δημιουργία ED Αρτηριογενής Η αθηροσκληρωτική ή τραυματική αποφρακτική αρτηριοπάθεια του αρτηριακού δέντρου (έσω λαγόνια σηραγγώδης ελικοειδής αρτ.) μπορεί να μειώσει την πίεση αιμάτωσης και την αρτηριακή ροή στους σηραγγώδεις κόλπους, αυξάνοντας τον χρόνο μέχρι την πλήρη στύση και μειώνοντας τη σκληρότητα του πέους κατά τη στύση. Στους περισσότερους ασθενείς με αρτηριογενή στυτική δυσλειτουργία, η διαταραχή της αιμάτωσης του πέους είναι συστατικό της γενικευμένης αθηροσκληρωτική διαδικασίας. Κοινοί παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την αρτηριακή ανεπάρκεια περιλαμβάνουν την υπέρταση, την υπερλιπιδαιμία, το κάπνισμα, ο σακχαρώδης διαβήτης, τραυματισμός του περινέου ή της πυέλου, και η πυελική ακτινοβολία [202, 251]. Οι βλάβες στο αγγειακό τμήμα του πέους αυξάνονται όσο αυξάνονται και οι παράγοντες κινδύνου για ED [252]. Μέσω αρτηριογραφίας ανευρίσκεται μια διάχυτη αμφοτερόπλευρη βλάβη των έσω αιδοιικών, κοινών πεϊκών, και σηραγγωδών αρτηριών σε ασθενείς με ED και αθηροσκλήρωση. Εντοπισμένη στένωση της πεϊκής ή σηραγγώδης αρτηρίας ανευρίσκεται πιο συχνά σε νέους ασθενείς που έχουν υποστεί τραυματισμό της πυέλου ή του περινέου [253]. Η ποδηλασία μεγάλων αποστάσεων είναι επίσης ένας παράγοντας κινδύνου για αγγειακή ή νευρογενή ED. Υπάρχει μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της εκ της ποδηλασίας προερχόμενης πίεσης του περινέου που οδηγεί σε αγγειακή, ενδοθηλιακή και νευρογενή δυσλειτουργία σε άνδρες και της ανάπτυξης ED [254]. Παρόλα αυτά, η στυτική δυσλειτουργία δεν εμφανίζεται συχνά σε άνδρες που κάνουν ποδηλασία για αναψυχή [255].

76 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 58 Η ED και οι καρδιαγγειακές παθήσεις μοιράζονται τους ίδιους παράγοντες κινδύνου, όπως η υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης, υπερχοληστεριναιμία, και το κάπνισμα [202, 251]. Οι βλάβες στις αιδοιικές αρτηρίες είναι πολύ πιο συχνές σε άνδρες με στυτική δυσλειτουργία σε σχέση με το γενικό πληθυσμό της ίδιας ηλικίας. Φυσική ύφεση και εξέλιξη μπορεί να συμβούν σε ένα σημαντικό αριθμό των ανδρών με στυτική δυσλειτουργία. Η σύνδεση του ΒΜΙ με την ύφεση και εξέλιξη και η συσχέτιση του καπνίσματος και της γενικότερης υγείας με την εξέλιξη προσφέρουν πιθανές οδούς για διευκόλυνση της ύφεσης και καθυστέρηση της εξέλιξης μέσω παρεμβάσεων στον τρόπο ζωής [256] Καρδιαγγειακές παθήσεις Υψηλός επιπολασμός της ED έχει αναφερθεί σε άνδρες με στεφανιαία, εγκεφαλική, και περιφερειακή αγγειοπάθεια [257,258]. Μεταξύ των ανδρών με στεφανιαία νόσο, ο επιπολασμός της ED αυξάνει καθώς αυξάνεται και η βαρύτητα των αλλοιώσεων στις στεφανιαίες αρτηρίες [259]. Αρκετές μελέτες αναφέρουν μια συσχέτιση μεταξύ της ED και των καρδιαγγειακών παθήσεων. Η σύνδεση αυτών των καταστάσεων μπορεί να οφείλεται στην αλληλεπίδραση μεταξύ ανδρογόνων, χρόνιας φλεγμονής, και καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου, που καθορίζουν την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και την αθηροσκλήρωση, καταλήγοντας σε διαταραχές της πεϊκής και στεφανιαίας κυκλοφορίας. Επειδή η διάμετρος της πεϊκής αρτηρίας είναι μικρότερη σε σχέση με αυτή των στεφανιαίων αρτηριών, ο ίδιος βαθμός ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας προκαλεί σημαντικότερη μείωση της ροής του αίματος στο στυτικό ιστό σε σύγκριση με την στεφανιαία κυκλοφορία. Έτσι, η ED θα μπορούσε να είναι ένας δείκτης της συστηματικής ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας [260]. Σε ασθενείς με χρόνια στεφανιαία νόσο οι οποίοι είχαν επίσης και ED, η έναρξη της σεξουαλικής δυσλειτουργίας εμφανίστηκε στο 93% πριν από την έναρξη της στεφανιαίας νόσου, κατά μέσο χρονικό διάστημα 24 μηνών (εύρος 12 έως 36 μήνες) [259]. Αυτά τα στοιχεία έχουν οδηγήσει κάποιους συγγραφείς να υποστηρίξουν τον προληπτικό έλεγχο για ED ως ένα μέσο για τον εντοπισμό των ανδρών σε κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο [260] Αρτηριακή υπέρταση Η αρτηριακή υπέρταση είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για ED [202, 203], και οι συνακόλουθες καρδιαγγειακές επιπλοκές της, όπως η ισχαιμική καρδιοπάθεια και νεφρική ανεπάρκεια συνδέονται με ακόμη υψηλότερο επιπολασμό της ED [202, 203, 261]. Ωστόσο, στην υπέρταση, η αυξημένη αρτηριακή πίεση η ίδια δεν επηρεάζει τη στυτική λειτουργία αλλά μάλλον, οι σχετιζόμενες αρτηριακές βιοχημικές και δομικές αλλαγές πιστεύεται να είναι οι αιτίες [262,263]. Σε δύο αναλύσεις, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από ανδρών με στυτική δυσλειτουργία από μια βάση δεδομένων

77 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 59 περίθαλψης των ΗΠΑ, ο επιπολασμός της υπέρτασης σε άνδρες με έναντι δίχως ED ήταν 41,2% έναντι 19,2%, αντίστοιχα [264, 265]. Οι πιθανοί καθοριστικοί παράγοντες για τη ED σε υπερτασικούς άνδρες περιλαμβάνουν τη μεγαλύτερη ηλικία, μεγαλύτερη διάρκεια της νόσου, μεγαλύτερη σοβαρότητα της υπέρτασης, καθώς και τη χρήση αντιυπερτασικών φαρμάκων [266]. Η αρτηριακή υπέρταση χαρακτηρίζεται από αλλαγή του αγγειακού τόνου και αυξημένη αγγειακή συσταλτικότητα, καταλήγοντας σε υψηλή αρτηριακή πίεση. Συνοδεύεται από τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων, και από ποικίλα επίπεδα φλεγμονής του αρτηριακού τοιχώματος. Η οδός της Rho-κινάσης διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης του αίματος [267]. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, το οξειδωτικό στρες και αυτοάνοσες νόσοι είναι επίσης πιθανές αιτίες της αρτηριακής νόσου και της ED. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα Toll-like σε κύτταρα του αγγειακού συστήματος σε απόκριση στην απελευθέρωση μορίων που σχετίζονται με βλάβη και με τις συνέπειες αυτής της ενεργοποίησης επί της φλεγμονής, αγγειοαντιδραστικότητας, και αγγειακής αναδιαμόρφωσης έχει προταθεί ως μια νέα σύνδεση μεταξύ της φλεγμονής και της υπέρτασης [268]. Επιπλέον, το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου που οδηγεί σε εξαρτώμενες από το ενδοθήλιο συσταλτικές αποκρίσεις στην αορτή έχει προταθεί ως μια αιτία της υπέρτασης σε ένα μοντέλο αυθόρμητα υπερτασικών αρουραίων (SHR) [269]. Η αυξημένη δραστηριότητα της αγγειοτενσίνης ΙΙ - μεσολαβούμενης ελάττωσης της NADPH-οξειδάσης σε υπερτασικούς αρουραίους προτείνεται ότι είναι η αιτία της αύξησης των ανιόντων υπεροξειδίου και συσχετίζεται με ED [270] Παχυσαρκία Σε μια μελέτη στις ΗΠΑ μεταξύ ανδρών που κατοικούν εντός της κοινότητας, 65 ετών και άνω, ο Garimella και συνεργάτες (2013) ανέφεραν 42% επιπολασμό της πλήρους ED στους άνδρες ολοκλήρωσαν την κλίμακα MMAS (Ν=4108) [271]. Σε σεξουαλικά ενεργούς άνδρες (Ν=1659) που συμπλήρωσαν το ερωτηματολόγιο «Διεθνή Δείκτη Στυτικής Λειτουργίας» (IIEF-5), ο επιπολασμός της μέτριας έως σοβαρής ED ήταν 56%. Σε πολυπαραγοντικές αναλύσεις, το υψηλό σωματικό βάρος, ο ΒΜΙ, και το συνολικό ποσοστό σωματικού λίπους συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με μεγαλύτερο επιπολασμό μέτριας προς σοβαρής και πλήρης ED. Ο περιαγγειακός λιπώδης ιστός (PVAT) αναγνωρίζεται ως ενεργός συνεισφέρων στην αγγειακή λειτουργία. Λιποκύτταρα και στρωματικά κύτταρα που περιέχονται εντός του PVAT είναι πηγές μορίων με ποικίλες παρακρινείς επιδράσεις επί του υποκείμενου λείου μυϊκού ιστού και ενδοθηλιακών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων αδιποκινών, κυτοκινών, ενεργών μορφών οξυγόνου, και αέριων ενώσεων. Στην παχυσαρκία και στο διαβήτης, ο

78 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 60 διευρυμένος PVAT συμβάλλει στην αγγειακή αντίσταση στην ινσουλίνη. Κυτοκίνες που προέρχονται από τον PVAT μπορούν να επηρεάσουν βασικά βήματα της αθηρογένεσης. Η φυσιολογική αντισυσπαστική επίδραση του PVAT μειώνεται σημαντικά στην υπέρταση. Πάνω απ όλα, ένας κοινός παρονομαστής της δυσλειτουργίας του PVAT σε όλες αυτές τις καταστάσεις είναι η διείσδυση ανοσοποιητικών κυττάρων, η οποία πυροδοτεί την επακόλουθη φλεγμονή, το οξειδωτικό στρες, και υποξικές διεργασίες που προάγουν την αγγειακή δυσλειτουργία [272] Υπερλιπιδαιμία Η ED έχει συσχετιστεί με υψηλό επιπολασμό υπερλιπιδαιμίας και στεφανιαίας νόσου [273]. Η υπερχοληστερολαιμία κατά την έναρξη αποδείχθηκε επίσης να είναι ένας προγνωστικός παράγοντας της μετέπειτα ED κατά τη διάρκεια των 25 ετών σε 570 άρρενες ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη Rancho Bernardo [274]. Μια άλλη έρευνα σε 1899 άνδρες ηλικίας 30 έως 79 ετών στην περιοχή της Βοστώνης δεν έδειξε συσχέτιση μεταξύ άνευ θεραπείας υπερλιπιδαιμίας και ED [275]. Η επίδραση της υπερχοληστερολαιμίας επί της στυτικής λειτουργίας έχει μελετηθεί σε διάφορα πειραματικά μοντέλα. Σε υπερχοληστερολαιμικά κουνέλια, η εξέταση της υπερδομής του σηραγγώδους σώματος αποκάλυψε την πρόωρη έναρξη της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας στους σηραγγώδεις κόλπους [276]. Παρά το γεγονός ότι η ενδοθηλιακή ΝΟ/cGMP οδός είναι εξασθενημένη σε αυτό το μοντέλο, η νευρωνική αγγειοδιαστολή δεν εμφανίζεται να επηρεάζεται [277]. Η επίδραση στην οδό ΝΟ/cGMP πιθανόν να οφείλεται στην αυξημένη παραγωγή υπεροξειδίου [278] ή σε ενδογενείς αναστολείς της NOS, όπως η μονοξεική NG-μονομεθυλ-Lαργινίνη και η ασύμμετρη διμεθυλαργινίνη (ADMA). Η αποκατάσταση-συμπλήρωση της L-αργινίνης αντιστρέφει τη διαταραχή της εξαρτώμενης από το ενδοθήλιο χάλασης [277]. Ο VEGF είναι ένας σημαντικός αγγειογενετικός παράγοντας για τη διατήρηση της υγείας του ενδοθηλίου. Οι Ryu και συνεργάτες (2006) αναφέρουν ότι ο VEGF και ο VEGF-υποδοχέας 2 υποεκφράζονται στο σηραγγώδη ιστό αρουραίων που διατρέφονται με τροφή με 4% χοληστερόλη για 3 μήνες [279]. ΟΙ Xie και συνεργάτες του (2005) σημειώνουν ότι τα επίπεδα του VEGF-mRNA μειώνονται με κατ επανάληψη παρατήρηση της διαταραχής της εξαρτώμενης από το ενδοθήλιο χάλασης σε κουνέλια τράφηκαν με δίαιτα 1% χοληστερόλης [280]. Σε ένα πιο σοβαρό πειραματικό μοντέλο ισχαιμίας, κουνέλια υποβλήθηκαν σε αποενδοθηλίωση με μπαλόνι των λαγονίων αρτηριών, και στη συνέχεια ακολούθησαν δίαιτα υψηλής χοληστερόλης [43]. Τα κουνέλια ανέπτυξαν αρτηριακή ανεπάρκεια του πέους και φλεβοαποφρακτική δυσλειτουργία οφειλόμενα στη μειωμένη διατασιμότητα του σηραγγώδους λείου μυϊκού ιστού [281, 282]. Παρατηρήθηκαν αλλαγές στην αγγείωση

79 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 61 των λαγονίων και του πέους, με συσχέτιση με μειωμένη δραστικότητα της NOS και μειωμένη εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο και νευρογενή μέσω ΝΟ χάλαση του σηραγγώδους ιστού [283]. Σαν αποτέλεσμα της διαταραχής της δραστηριότητας του ΝΟ, αυξάνεται η παραγωγή της συσταλτικής θρομβοξάνης και προσταγλανδίνης, οδηγώντας σε ενίσχυση της νευρογενούς σύσπασης του λείου μυϊκού ιστού των σηραγγωδών [277, 283]. Σε μεγάλες αρτηρίες σε κουνέλια, οι οξειδωμένες χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες ανέστειλαν την εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο μέσω του ΝΟ χάλαση [284]. Η ενισχυμένη συσταλτικότητα του μυϊκού ιστού των σηραγγωδών από τις οξειδωμένες χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες έχει επίσης αναφερθεί από τους Ahn και συνεργάτες (1999) [285] Μηχανισμός αγγειακής στυτικής δυσλειτουργίας Δομικές αλλαγές Στην αρτηριογενή ED, η πίεση οξυγόνου του αίματος στα σηραγγώδη σώματα είναι μικρότερη από ότι στην ψυχογενή ED [286]. Ο σχηματισμός των PGE1 και PGE2 είναι οξυγονοεξαρτώμενος, και σε σηραγγώδες σώμα κουνελιού και ανθρώπου, η αυξημένη πίεση οξυγόνου συνδέεται με αύξηση της PGE2 και καταστολή της σύνθεσης κολλαγόνου που προκαλείται από τον TGF-β1 [287, 288]. Μία μείωση της πίεσης οξυγόνου μπορεί να μειώσει τον λείο μυϊκό ιστό των σηραγγωδών κόλπων και να οδηγήσει σε διάχυτη φλεβική διαφυγή [39, 282]. Μια στένωση του αυλού ή αύξηση της αναλογίας τοιχώματος/αυλού στις αρτηρίες συμβάλλει στην αυξημένη περιφερική αγγειακή αντίσταση στην υπέρταση. Αυξημένη αντίσταση έχει επίσης βρεθεί στην αγγείωση του πέους σε αυθόρμητα υπερτασικούς αρουραίους (SHR), μια αλλαγή που αποδίδεται σε δομικές μεταβολές του αρτηριακού και στυτικού ιστού [289, 290]. Σε αυθόρμητα υπερτασικούς αρουραίους (SHR) έχουν περιγραφεί ακόμη μιτοχονδριακές βλάβες (σε λείο μυϊκό ιστό και ενδοθηλιακά κύτταρα) και εκφυλισμός των νεύρων [291]. Μερική επιτυχία στην πρόληψη ή αντιστροφή των δομικών αλλαγών έχει περιγραφεί όταν οι αρουραίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστολέα του τύπου 1 υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΤ1-αναστολέα), ή με έναν ΑΤ1-αναστολέα μαζί με έναν αναστολέα της PDE5, ή και με έναν εκλεκτικό β1 αναστολέα, όπως η νεμπιβολόλη [ ]. Αυξημένη σύσπαση του λείου μυϊκού ιστού και αγγειοσύσπαση Σε ζωικά μοντέλα, η αύξηση της δραστηριότητας της RhoA/Rho-κινάσης που οδηγεί σε αυξημένη συσταλτικότητα του λείου μυϊκού ιστού των σηραγγωδών, προτείνεται ότι συμβάλει στην πρόκληση ED στο διαβήτη [295], στην υπερχοληστερολαιμία [296], υπέρταση [297], στον υπογοναδισμό [298], και τη γήρανση [34, 299]. Οι Park και

80 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 62 συνεργάτες (2006) βρήκαν ότι το μονοπάτι της Rho/Rho-κινάσης είναι ουσιαστικά εμπλεκόμενο στην ανάπτυξη της ED και της πυελικής αθηροσκλήρωση, όπου και τα δύο θα μπορούσαν να προληφθούν με μακροχρόνια θεραπεία με φασουδίλη, έναν αναστολέα της Rho-κινάσης [300]. Τα επίπεδα της ενδοθηλίνης-1 στο πλάσμα ανδρών με αθηροσκλήρωση, υπέρταση, και την υπερχοληστερολαιμία ανευρίσκονται αυξημένα. Οι άνδρες με οργανική ED έχουν επίσης υψηλότερες τιμές ενδοθηλίνης-1 στο φλεβικό αίμα και στο αίμα των σηραγγωδών σωμάτων [301, 302]. Παρά το γεγονός αυτό, μια πιλοτική μελέτη χρησιμοποιώντας έναν ανταγωνιστή του υποδοχέα Α της ενδοθηλίνης ως θεραπεία σε άνδρες με στυτική δυσλειτουργία δεν έφερε θετικά αποτελέσματα [303]. Οι ανταγωνιστές του ΑΤ1-υποδοχέα και του αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE) έχουν δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα στη θεραπεία ανδρών με στυτική δυσλειτουργία και υπέρταση και σε άνδρες με στυτική δυσλειτουργία και αθηροσκλήρωση, αντίστοιχα [304, 305]. Ανεπάρκεια της εξαρτώμενης από το ενδοθήλιο χάλασης του λείου μυϊκού ιστού Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία έχει προταθεί ως κοινή σύνδεση μεταξύ της καρδιαγγειακής νόσου και της ED [306]. Ανεπάρκεια της εξαρτώμενης από το ενδοθήλιο μέσω της ροής διαστολής της βραχιονίου αρτηρίας έχει αναφερθεί σε άνδρες με στυτική δυσλειτουργία, και ο βαθμός ανεπάρκειας συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της ED [307]. Μια συσκευή πληθυσμογραφίας που σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή του πέους δεν κατάφερε να βρει συσχετισμό μεταξύ της βραχιονίου και των πεϊκών αρτηριών σε άνδρες με στυτική δυσλειτουργία [308]. Τα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα είναι αναγεννητικά κύτταρα που παράγονται στο μυελό των οστών και μεταναστεύουν σε περιφερικά αγγεία για την επισκευή ενδοθηλιακών ελαττωμάτων. Ο αριθμός των ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων είναι μειωμένος σε άνδρες με στυτική δυσλειτουργία και στεφανιαία νόσος, καθώς και σε υπέρβαρους άνδρες [ ]. Η βραχυπρόθεσμη και μακροχρόνια χορήγηση των αναστολέων PDE5 αυξάνει τον αριθμό των κυκλοφορούντων ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων και βελτιώνει την ενδοθηλιακή και στυτική λειτουργία [309,312]. Σε αυθόρμητα υπερτασικούς αρουραίους (SHR), η χαλαρωτική επίδραση της ακετυλοχολίνης αμβλύνεται στα σηραγγώδη σώματα [313]. Η ανεπάρκεια της εξαρτώμενης από το ενδοθήλιο χάλαση στις αρτηρίες των SHR θα μπορούσε να αποδοθεί στην αγγειοτενσίνη II [314], στη θρομβοξάνη και το υπεροξείδιο [315] ή σε υψηλή αρτηριακή πίεση per se [316] (Πίνακας 3.1)

81 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 63 Πίνακας 3.1. Αγγειακές και δομικές αλλαγές που οδηγούν σε στυτική δυσλειτουργία. Δομές του πέους Σηραγγώδης αρτηρία Αλλαγές στη στυτική δυσλειτουργία Αύξηση αγγειακών αντιστάσεων Μείωση διαμέτρου αυλού Λείος μυϊκός ιστός Υπερτονικότητα Ελάττωση μυϊκού στοιχείου Αλλαγές στους διαύλους καλίου και στις χασματοσυνδέσεις Στυτικός ιστός Ίνωση Ανεπάρκεια μηχανισμού φλεβικής σύγκλεισης Ενδοθήλιο Ινώδης χιτώνας Νευροδιαβιβαστές Ανεπάρκεια της εξαρτώμενης από το ενδοθήλιο χάλασης Αλλαγές στις κολλαγόνες και ελαστικές ίνες Μείωση nnos, enos Εκ των σηραγγωδών σωμάτων (Φλεβογενής) Η αποτυχία της επαρκούς φλεβική σύγκλεισης έχει προταθεί ως μια από τις πιο κοινές αιτίες της αγγειογενούς ανδρικής ανικανότητας [317]. Δυσλειτουργία της φλεβικής σύγκλεισης μπορεί να προκύψει από διάφορες παθοφυσιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένων εκφυλιστικών αλλαγών του ινώδη χιτώνα, ινοελαστικών δομικών αλλαγών, ανεπάρκειας της χάλασης των λείων μυών των σηραγγωδών κόλπων, και φλεβικές επικοινωνίες (shunts). Εκφυλιστικές αλλαγές (π.χ., νόσος του Peyronie, τα γηρατειά, και ο διαβήτης) ή τραυματική βλάβη στον ινώδη χιτώνα (π.χ., κάταγμα πέους) μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τη συμπίεση των υπό του χιτώνα και εκφορητικών φλεβών [318]. Στη νόσο του Peyronie, ο ανελαστικός ινώδης χιτώνας μπορεί να αποτρέψει το κλείσιμο των εκφορητικών φλεβών [319]. Οι Chiang και συνεργάτες (1992) προτείνουν ότι η μείωση των ελαστικών ινών του ινώδη χιτώνα και τη μεταβολή της μικροαρχιτεκτονικής του ινώδη χιτώνα μπορεί να συνεισφέρουν στην στυτική δυσλειτουργία σε μερικά άτομα [320]. Αλλαγές στο υποχιτώνιο στρώμα μπορούν να βλάψει τον μηχανισμό φλεβικής σύγκλεισης, όπως ενίοτε παρατηρείται σε ασθενείς μετά από χειρουργική επέμβαση για τη νόσο Peyronie [321]. Δομικές αλλαγές στο ινοελαστικό μέρος των δοκίδων, στο σηραγγώδη μυϊκό ιστό, και το ενδοθήλιο μπορεί να οδηγήσει σε φλεβική διαφυγή. Ανεπαρκής χάλαση των λείων μυών των σηραγγωδών κόλπων, προκαλώντας ανεπαρκή διάτασή τους και ανεπαρκή συμπίεση των υποχιτώνιων φλεβιδίων, μπορεί να συμβεί σε αγχώδη άτομα με υπερβολικό

82 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 64 αδρενεργικό τόνο ή σε ασθενείς με ανεπαρκή απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών. Έχει δειχθεί ότι η μεταβολή του α αδρενεργικού υποδοχέα ή η μείωση στην απελευθέρωση του ΝΟ μπορεί να αυξήσουν τον τόνο του λείου μυός και να διαταράξουν την χάλαση που θα προέκυπτε σε απόκριση προς ενδογενή μυοχαλαρωτικό [41]. Οι δευτερογενείς φλεβικές επικοινωνίες (shunts), το αποτέλεσμα χειρουργικών επεμβάσεων για διόρθωση του πριαπισμού, μπορεί να προκαλέσουν μόνιμη βάλανο / σηραγγώδη ή σηραγγώδη / σπογγώδη επικοινωνία Ινοελαστικό μέρος Απώλεια της ευενδοτότητας των σηραγγωδών κόλπων σχετιζόμενη με την αυξημένη εναπόθεση κολλαγόνου και τη μείωση των ελαστικών ινών μπορεί να παρατηρηθεί στο διαβήτη, την υπερχοληστερολαιμία, αγγειακές νόσους, τραυματισμούς του πέους, ή στο γήρας. Οι Sattar και συνεργάτες (1994) ανέφεραν σημαντικές διαφορές στο μέσο ποσοστό ελαστικών ινών του πέους: 9% σε φυσιολογικούς άνδρες, 5,1% σε ασθενείς με φλεβική διαφυγή, και 4,3% σε ασθενείς με αρτηριακή νόσο [322]. Σε ένα ζωικό μοντέλο αγγειογενούς ED, οι Nehra και συνεργάτες (1998) απέδειξαν ότι σηραγγώδης διατασιμότητα συσχετίζεται με το περιεχόμενο σε λείο μυϊκό ιστό και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την πρόβλεψη της ιστολογία των δοκίδων [282]. Οι Moreland και συνεργάτες (1995) έδειξαν ότι η PGE1 καταστέλλει τη σύνθεση του κολλαγόνου από τον TGF-β1 στον ανθρώπινο σηραγγώδη λείο μυϊκό ιστό, πράγμα που σημαίνει ότι η ενδοσηραγγώδης ένεση PGE1 μπορεί να είναι ευεργετική στην πρόληψη της ενδοσηραγγώδους ίνωσης [287] Λείος μυϊκός ιστός Επειδή ο λείος μυϊκός ιστός των σηραγγωδών σωμάτων ελέγχει τα αγγειακά φαινόμενα που οδηγούν στη στύση, μια αλλαγή στη σύσταση και υπερδομή των λείων μυών αναμένεται να επηρεάσει και τη στυτική ανταπόκριση. Σε μια μελέτη σε ανθρώπινο πεϊκό ιστό, οι Sattar και συνεργάτες (1996) κατέδειξαν μια σημαντική διαφορά μεταξύ του μέσου ποσοστού σηραγγώδους λείου μυός σε φυσιολογικούς ικανούς άνδρες, με χρώση αντι-δεσμίνης (38,5%) ή αντι-ακτίνης (45,2%), και στην φλεβογενή ED ομάδα (αντιδεσμίνη 27,4%, αντι-ακτίνη 34,2%) ή την αρτηριογενή ED ομάδα (αντι-δεσμίνη 23,7%, αντι-ακτίνη 28,9%) [323]. Μια in vitro βιοχημική μελέτη έδειξε μειωμένη νευρογενή και σχετιζόμενη με το ενδοθήλιο χάλαση των λείων μυών του πέους σε διαβητικούς άνδρες με ED [324]. Στη αγγειογενή και νευρογενή ED, ο διαταραγμένος λείος μυϊκός ιστός μπορεί να είναι ένας βασικός παράγοντας, που επιδεινώνει την κύρια αιτία [325]. Οι Pickard και συνεργάτες (1994) έδειξαν επίσης ανεπάρκεια της νευρογενούς χάλασης και διέγερση της α-αδρενεργικής συστολής των λείων μυών των σηραγγωδών, καθώς και μειωμένη περιεκτικότητα μυών σε άνδρες με φλεβική ή μικτού φλεβική / αρτηριακή ED [326].

83 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 65 Οι δίαυλοι ιόντων εμπλέκονται στενά στα βιοχημικά γεγονότα της μυϊκής λειτουργίας. Οι Fan και συνεργάτες (1995) ανέφεραν μια μεταβολή του διαύλου maxi-k + σε κύτταρα ασθενών με ED και πρότεινε ότι αυτό μπορεί να συμβάλει στη μειωμένη ικανότητα υπερπόλωσης, αλλοιωμένη ομοιόσταση του ασβεστίου, και εξασθενημένη χάλαση των λείων μυών [189]. Σε μελέτες σε ζώα, οι Jünemann και συνεργάτες (1991) έδειξαν σημαντικό εκφυλισμό του λείου μυός με απώλεια της διακυτταρικής επαφής σε κουνέλια που διατρέφονταν με δίαιτα υψηλής χοληστερόλης για 3 μήνες [327]. Σε ένα μοντέλο κουνελιού αγγειογενούς ED, οι Azadzoi και συνεργάτες (1997) κατέδειξαν ότι η δυσλειτουργία της φλεβικής σύγκλεισης θα μπορούσε να προκληθεί από σηραγγώδη ισχαιμία [281]. Η βλάβη των σηραγγωδών νεύρων μπορεί επίσης να επηρεάσει τη χάλαση των σηραγγωδών λείων μυών, όπως καταδεικνύεται σε σκύλους με διατομή των νεύρων [328]. Χασματοσυνδέσεις Οι χασματοσυνδέσεις, μεσοκυττάρια κανάλια επικοινωνίας, είναι υπεύθυνα για το συγχρονισμό και τον συντονισμό της στυτικής απόκρισης [198]. Σε σοβαρή αρτηριακή νόσο, η παρουσία ινών κολλαγόνου μεταξύ των κυτταρικών μεμβρανών μειώνει ή καταργεί την επαφή τους [329]. Οι Suadicani και συνεργάτες (2009) ανέφεραν μια σημαντική μείωση της χασματοσυνδετικής πρωτεΐνης «κοννεξίνη 43» στο σηραγγώδες σώμα σε γερασμένους και διαβητικούς μέσω στρεπτοζοτοκίνης αρουραίους [330]. Ενδοθήλιο Σήμερα αναγνωρίζεται ότι το ενδοθήλιο είναι μια σημαντική πηγή όχι μόνο ΝΟ, αλλά και πολλών άλλων μορίων σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένων των EDHF, PGI2, και υπεροξείδιο του υδρογόνου. Επιπλέον, το ενδοθήλιο, μέσω μεταφερόμενων χημικών μεσολαβητών, όπως το ΝΟ και η PGI2, και / ή χαμηλής αντίστασης ηλεκτρική σύζευξη μέσω μυοενδοθηλιακών χασματοσυνδέσεων, ρυθμίζει την αγγειοδιαστολή μέσω της ροής και επηρεάζει τη μιτογόνο δραστηριότητα, τη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων, και την προσκόλληση των ουδετεροφίλων. Η διακοπή της λειτουργίας του ενδοθηλίου είναι ένας πρώιμος δείκτης της ανάπτυξης αγγειακών παθήσεων [331]. Ο σακχαρώδης διαβήτης και η υπερχοληστερολαιμία έχει δειχθεί ότι μεταβάλλουν την λειτουργία της χάλασης με μεσολάβηση του ενδοθηλίου του σηραγγώδους μυϊκού ιστού [332] και βλάπτουν την στύση. Σε μια μελέτη των πρωτεϊνών διασύνδεσης των κυττάρων σε υπερχοληστερολαιμικούς ποντικούς, οι Ryu και συνεργάτες (2013) ανέφεραν υποέκφραση των ειδικών για το ενδοθήλιο πρωτεϊνών διακυτταρικής διασύνδεσης, συμπεριλαμβανομένων της κλαουδίνης-5, της αγγειακής ενδοθηλιακής καντχερίνης, και του μορίου προσκόλλησης αιμοπεταλίων ενδοθηλιακών κυττάρων 1, καθώς και μείωση του ενδοθηλίου, τα οποία μπορεί να συμβάλουν στην ED σε αυτά τα ποντίκια [333].

84 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 66 Διατήρηση της δομικής ακεραιότητας Η SHH (sonic hedgehog) είναι μία από τις τρεις πρωτεΐνες της οικογένεια των hedgehog πρωτεϊνών των θηλαστικών, οι άλλες δύο είναι η desert hedgehog και η Indian hedgehog. Η SHH παίζει βασικό ρόλο στη ρύθμιση της σπονδυλωτής οργανογένεσης, όπως στην ανάπτυξη των δακτύλων στα άκρα και την οργάνωση του εγκεφάλου. Η SHH είναι επίσης σημαντική στους ενήλικες. Ελέγχει την κυτταρική διαίρεση των ενήλικων βλαστικών κυττάρων και έχει ενοχοποιηθεί για την ανάπτυξη ορισμένων μορφών καρκίνου. Η SHH έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει την απόπτωση στο λείο μυϊκό ιστό των σηραγγωδών σε απόκριση προς σήματα από το σηραγγώδες νεύρο. Σε ένα ζωικό μοντέλο νευρογενούς ED, η θεραπεία με πρωτεΐνη SHH του πέους εμποδίζει την λόγω τραυματισμού του σηραγγώδους νεύρου επαγόμενη απόπτωση και τις δομικές αλλαγές [334]. Δείκτες στυτικής λειτουργίας Η πρωτεΐνη μεταβλητής κωδικοποιητής ακολουθίας Α1 (Variable coding sequence protein A1, Vcsa1) έχει προταθεί ως δείκτης της στυτικής λειτουργίας σε αρουραίους. Η Vcsa1 υποεκφράζεται σε ζωικά μοντέλα νευρογενούς, διαβητικής, και σχετιζόμενης με τη γήρανση ED. Η σιαλορφίνη, ένα πρωτεϊνικό προϊόν της Vcsa, είναι ένας ενδογενής ουδέτερος αναστολέας της ενδοπεπτιδάσης. Στους ανθρώπους, υπάρχουν τουλάχιστον τρία ομόλογα του γονιδίου Vcsa1 (hsmr3a, hsmr3b, και PROL1). Προς τα κάτω ρύθμιση του hsmr3a έχει αναφερθεί σε άνδρες με στυτική δυσλειτουργία [335]. Διάφορες παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου έχουν συσχετισθεί με την εμφάνιση και τη σοβαρότητα της ED, συμπεριλαμβανομένων δεικτών της ενδοθηλιακής λειτουργίας, θρόμβωσης, και δυσλιπιδαιμίας. Αυτοί οι δείκτες μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως καρδιομεταβολικό προφίλ κινδύνου σε ασθενείς με στυτική δυσλειτουργία. Παρόλο που το ΝΟ, η ADMA, και η ενδοθηλίνη, καθώς και γενετικοί πολυμορφισμοί δείχνουν πολλά υποσχόμενοι ως βιοχημικοί δείκτες καρδιαγγειακής νόσου και ED, είναι ακόμα σε στάδιο εξέλιξης [336] Φαρμακευτική Η στυτική δυσλειτουργία (ED) είναι συχνή μεταξύ των ηλικιωμένων ανδρών και αναπόφευκτα συνυπάρχει με άλλες συνθήκες οι οποίες είναι οι ίδιες παράγοντες κινδύνου για ED, όπως η κατάθλιψη, ο διαβήτης, και η καρδιαγγειακή νόσος [202]. Επιπλέον, τα σεξουαλικά συμπτώματα που σχετίζονται με τη φαρμακευτική αγωγή, μπορεί να περιλαμβάνουν ένα συνδυασμό συμπτωμάτων που να σχετίζονται με την επιθυμία, τη διέγερση και τον οργασμό, και όχι να περιορίζονται μόνο στη διαταραγμένη λειτουργία.

85 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 67 Δεδομένα προερχόμενα από δηλώσεις ασθενών ή ερωτηματολόγια που αφορούν τη ED ως παρενέργεια των φαρμάκων θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή Αντιυπερτασικά Σχεδόν όλα τα αντιυπερτασικά φάρμακα αναφέρουν τη ED ως μία δυνητική παρενέργεια. Παρ' όλα αυτά, πιο πρόσφατες καλά σχεδιασμένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες έχουν διευκρινίσει μερικούς μύθους. Διουρητικά Τα θειαζιδικά διουρητικά είναι αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης που αλκαλοποιούν τα κύτταρα και προκαλούν αγγειοδιαστολή. Η κύρια δραστηριότητα των θειαζιδικών διουρητικών είναι να αναστέλλουν τον άμεσα συζευγμένο συμμεταφορέα Na- Cl κατά μήκος του άπω εσπειραμένου σωληναρίου του νεφρού. Άμεσα, όταν παρουσιάζεται μείωση του όγκου του εξωκυττάριου υγρού εξαιτίας απώλειας αλατιού, η καρδιακή παροχή τείνει να μειώνεται, με αποτέλεσμα την αντιδραστική αγγειοσυστολή. Ωστόσο, σε μακροπρόθεσμη βάση, η καρδιακή παροχή ρυθμίζεται σύμφωνα με τις μεταβολικές ανάγκες, και επέρχεται η αγγειοδιαστολή, επιστρέφοντας τη καρδιακή παροχή προς την αρχική τιμή. Αυτό μετατρέπει την υπογκαιμική υπόταση σε αγγειοδιασταλτική [337]. Αυτή η κατηγορία φαρμάκου έχει μελετηθεί εκτενώς. Τα δεδομένα από μια μεγάλη μελέτη στο Ηνωμένο Βασίλειο έδειξαν ότι διπλάσιοι άνδρες λαμβάνοντας θειαζίδες για ήπια υπέρταση ανέφεραν ED σε σύγκριση με άνδρες που λάμβαναν προπρανολόλη ή εικονικό φάρμακο. Αυτή καταγράφεται ως η πιο κοινή αιτία για την απόσυρση από τον βραχίονα της βενδροφλουαζίδης της μελέτης [338]. Παρόμοια ευρήματα καταγράφηκαν από τη Μελέτη Θεραπείας της Ήπιας Υπέρτασης (Treatment of Mild Hypertension Study, TOMHS), όπου ο επιπολασμός της ED στα 2 χρόνια σε άνδρες που λάμβαναν θειαζιδικά διουρητικά σε χαμηλή δόση ήταν διπλάσιο από αυτό των ανδρών που έλαβαν εικονικό φάρμακο ή εναλλακτικά αντιυπερτασικά [339]. Μετά από 4 χρόνια θεραπείας, ο επιπολασμός της ED στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου πλησίασε εκείνη της ομάδας των θειαζιδικών, ένα εύρημα που δεν εξηγείται πλήρως από τις εγκαταλείψεις. Μπορεί να ισχύει ότι η θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά, δεν προκαλεί άμεσα ED, αλλά την αποκαλύπτει σε ένα προγενέστερο στάδιο. Μια μελέτη, που συνέκρινε σεξουαλικές παρενέργειες των θειαζιδικών, εικονικού φαρμάκου, και ατενολόλης σε υπερτασικούς ασθενείς, διαπίστωσε επίσης ένα υψηλότερο ποσοστό ED στην ομάδα των θειαζιδικών, παρόλο που αυτό βελτιωνόταν με την απώλεια βάρους [340]. Ο μηχανισμός της επαγόμενης από τα διουρητικά ED παραμένει να διευκρινιστεί.

86 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 68 Β-αδρενεργικοί αποκλειστές Μελέτες σε υποδοχείς δείχνουν ότι μόνο το 10% των αδρενεργικών υποδοχέων στον ιστό του πέους είναι του τύπου β, και η διέγερση τους πιστεύεται ότι προκαλεί χάλαση [47]. Αυτή η απόκριση εξασθενεί in vitro μέσω μη εκλεκτικών φαρμάκων όπως η προπρανολόλη, ενδεχομένως μέσω ενός προσυναπτικού β2 υποδοχέα [341], αλλά όχι μέσω καρδιοεκλεκτικών παραγόντων όπως η πρακτολόλη. Οι β ανταγωνιστές ασκούν επίσης ανασταλτικό αποτέλεσμα εντός του ΚΝΣ, πιθανώς οδηγώντας σε μειωμένα επίπεδα ορμονών φύλου [342]. Οι διαφορικές επιδράσεις των ανταγωνιστών του β αδρενεργικού υποδοχέα στη στυτική λειτουργία μπορεί να εξηγηθούν από το κατά πόσον είναι γενικοί ανταγωνιστές, ή είναι εκλεκτικοί ανταγωνιστές, ή διαθέτουν και αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες. Μη εκλεκτικά φάρμακα όπως η προπρανολόλη σχετίζονται με υψηλότερο επιπολασμό ED σε σύγκριση με τον επιπολασμό που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο ή αναστολείς ΜΕΑ [343]. Μεταγενέστερες μελέτες χρησιμοποιώντας παράγοντες με μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τον β1 αδρενεργικό υποδοχέα όπως η ακεβουτολόλη έδειξαν μια σημαντική μείωση της ED, χωρίς διαφορά μεταξύ των ομάδων του εικονικού φαρμάκου και του αναστολέα ΜΕΑ [339]. Η καρβεδιλόλη, ένας γενικός ανταγωνιστής του β αδρενεργικού υποδοχέα, που προκαλεί επίσης αγγειοδιαστολή μπλοκάροντας και αδρενεργικούς υποδοχείς α1, έχει συσχετιστεί με επιδείνωση της σεξουαλικής λειτουργίας [344]. Μερικοί πιο πρόσφατοι β1- ανταγωνιστές των β1-αδρενεργικών υποδοχέων, όπως η νεβιβολόλη, έχουν και αγγειοδιασταλτικές επιδράσεις που προκαλούνται μέσω απελευθέρωσης ΝΟ [345]. Σε crossover μελέτες χρησιμοποιώντας νεβιβολόλη σε σύγκριση με τους εκλεκτικούς ανταγωνιστές των β1 αδρενεργικών υποδοχέων μετοπρολόλη και ατενολόλη, η νεβιβολόλη δεν μείωσε τη δραστηριότητα σεξουαλικών επαφών σε υπερτασικούς άνδρες και, σε ορισμένες περιπτώσεις, είχε θετικές επιπτώσεις στην στυτική λειτουργία [346, 347]. Α-αδρενεργικοί αποκλειστές Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει μια θετική επίδραση στην στύση για τους α αδρενεργικούς ανταγωνιστές, ιδιαίτερα ανταγωνιστές δρουν στον α1 υποδοχέα, αυξάνοντας ή παρατείνοντας της απόκρισης της χάλασης του σηραγγώδους λείου μυϊκού ιστού [47]. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του α2 προσυναπτικού υποδοχέα ρυθμίζει την απελευθέρωση της νοραδρεναλίνης, προτείνοντας έναν πιθανό ρόλο χάλασης για τους α2 αναστολείς. Σε κλινικές παρατηρήσεις, φάρμακα όπως η δοξαζοσίνη, που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της υπέρτασης [339] ή για να μειώσει τα συμπτώματα του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος [348], δεν σχετίζεται με συμπτωματολογία ED και έχει χαμηλότερα ποσοστά ED από τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου. Φάρμακα που διεγείρουν τον α2 υποδοχέα,

87 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 69 όπως η κλονιδίνη, έχουν ως αποτέλεσμα τη μειωμένη στυτική λειτουργία τόσο κλινικά όσο και πειραματικά μέσω περιφερικών και κεντρικών μηχανισμών [341]. Η μεθυλντόπα, ένα κεντρικώς δρών φάρμακο, έχει επίσης συσχετιστεί με ED σε ελεγχόμενες μελέτες σύγκρισης με εικονικό φάρμακο και άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες [349], και μπορεί να δρα μέσω ανταγωνισμού υποθαλαμικών α2 αδρενεργικών υποδοχέων. Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αμεα) Οι αμεα δεν έχουν κάποια εύκολα αντιληπτή περιφερική ή κεντρική δράση που θα μπορούσε να επηρεάζει τη σεξουαλική λειτουργία. Σε ένα in vivo πείραμα φάνηκε ότι ο αμεα καπτοπρίλη δεν προκάλεσε οποιαδήποτε σημαντική αρνητική επίδραση στη σεξουαλική λειτουργία στον ξύπνιο νορμοτασικό αρουραίο [341]. Σε τρεις κλινικές μελέτες θεραπείας υπέρτασης συγκρίνοντας κάποιον αναστολέα ΜΕΑ με άλλα αντιυπερτασικά και εικονικό φάρμακο, σε όλες είτε δεν βρέθηκε κάποια διαφορά από το εικονικό φάρμακο ή εμφάνισε βελτίωση της σεξουαλικής λειτουργίας πάνω από την αρχική τιμή, σε σύγκριση με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες [339, 342, 349]. Ανταγωνιστές του τύπου 1 υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΤ1 ανταγωνιστές) Σε μελέτες των υπερτασικά ή ηλικιωμένα νορμοτασικά ζώα, οι ανταγωνιστές του υποδοχέα ΑΤ1 (π.χ., λοσαρτάνη, βαλσαρτάνη, candesartan) αντέστρεψαν δομικές αλλαγές στην αγγείωση του πέους και φαίνεται να διατηρούν τη στυτική λειτουργία [ ]. Σε κλινικές cross-sectional μελέτες, οι ΑΤ1 ανταγωνιστές, σε αντίθεση με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα, φαίνεται να βελτιώνουν τη στυτική λειτουργία [266]. Σε μια διασταυρούμενη μελέτη σύγκρισης της βαλσαρτάνης με τον β αδρενεργικό ανταγωνιστή καρβεδιλόλη, η βαλσαρτάνη είχε ευεργετική επίδραση στην προϋπάρχουσα σεξουαλική δυσλειτουργία και δεν καταγράφηκαν δυσμενείς επιδράσεις στη σεξουαλικότητα κατά τη διάρκεια 12 μηνών θεραπείας [344]. Η θεραπεία με λοσαρτάνη για 3 μήνες έχει επίσης αναφερθεί να βελτιώνει τη σεξουαλική λειτουργία [354]. Αναστολείς διαύλων ασβεστίου Κλινικές μελέτες με αναστολείς των διαύλων ασβεστίου δεν έδειξαν καμία δυσμενή επίδραση στην στύση. Από την άλλη κάποια αναφερόμενα συμπτώματα διαταραχής της εκσπερμάτισης, η οποία μπορεί να οφείλεται σε μειωμένη ισχύ των βολβοσηραγγωδών μυών, φαίνεται να είναι βραχύβια [342]. Στη μελέτη TOMHS, δεν υπήρξε καμία αύξηση της ED στην ομάδα της αμλοδιπίνης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο [339]. Μια άλλη μελέτη δεν κατέδειξε κάποια αύξηση του επιπολασμού της ED, όταν η υπέρταση υποβλήθηκε σε θεραπεία με διλτιαζέμη μόνη ή σε συνδυασμό με έναν αναστολέα του ΜΕΑ [355].

88 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 70 Ανταγωνιστές του υποδοχέα της αλδοστερόνης Η σπιρονολακτόνη και η επλερενόνη είναι αποκλειστές των αλατοκορτικοειδών που χρησιμοποιούνται για την ικανότητά τους να μπλοκάρουν τις επιθηλιακές και μη επιθηλιακές δράσεις της αλδοστερόνης. Η σπιρονολακτόνη είναι ένας μη εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών με μέτρια συγγένεια για την προγεστερόνη και τους υποδοχείς ανδρογόνων. Η τελευταία αυτή ιδιότητα αυξάνει την πιθανότητα των ενδοκρινικών παρενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας της λίμπιντο, γυναικομαστία, και ανδρική ανικανότητα. Η επλερενόνη είναι ένας επόμενης γενιάς ανταγωνιστής του υποδοχέα της αλδοστερόνης, εκλεκτικός μόνο για τους υποδοχείς αλδοστερόνης. Έχει μικρότερη συγγένεια για την προγεστερόνη και τους υποδοχείς ανδρογόνων [356]. Συμπερασματικά Η θεραπεία της ήπιας έως μέτριας υπέρτασης απαιτεί παράγοντες με ένα αποδεκτό προφίλ παρενεργειών για την ελαχιστοποίηση της μη συμμόρφωσης των ασθενών. Τα θειαζιδικά διουρητικά σχετίζονται με τα υψηλότερα ποσοστά ED, αν και αυτό μπορεί να μειωθεί με τη συνδυαστική θεραπεία με άλλα αντιυπερτασικά και την απώλεια βάρους. Οι α1 αδρενεργικοί αναστολείς και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ τείνουν να βελτιώνουν τη σεξουαλική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μπορεί να είναι χρήσιμη κατά την έναρξη της αντιυπερτασικής θεραπείας σε ανθρώπους με προϋπάρχουσα ED [357] Ψυχοτρόπα φάρμακα Όπως και με την υπέρταση, η υποκείμενη διαταραχή μπορεί να είναι σημαντικότερη για τη πρόκληση ED από την φαρμακευτική αγωγή. Ωστόσο, η πολυπλοκότητα των υποδοχέων και αλληλεξάρτηση των οδών εντός του ΚΝΣ καθιστούν εξαιρετικά πιθανό ότι οι νευρώνες και τα γάγγλια που συμμετέχουν στη σεξουαλική λειτουργία θα επηρεαστούν από ψυχοτρόπα φάρμακα, οδηγώντας σε λειτουργικές αλλαγές που μπορεί να είναι θετικές ή αρνητικές. Ένα παράδειγμα είναι η απώλεια της σεξουαλικής επιθυμίας ανάμεσα σε ασθενείς με σχιζοφρένεια άνευ φαρμάκων, ενώ οι ασθενείς σε θεραπεία με αντιψυχωσικά φάρμακα δείχνουν μεγαλύτερη επιθυμία αλλά αυξάνονται οι διαταραχές στύσης και εκσπερμάτισης [358]. Αντιψυχωσικά Τα μέλη αυτής της κατηγορίας φαρμάκων έχουν πολλές επιδράσεις σε υποδοχείς του ΚΝΣ και μπορεί να δρουν και περιφερικά. Η θεραπευτική δράση των αντιψυχωσικών πιστεύεται ότι σχετίζεται με τον αποκλεισμό ντοπαμινεργικών υποδοχέων εντός του

89 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 71 μεταιχμιακού συστήματος και στις προμετωπιαίες περιοχές του εγκεφάλου. Οι ανεπιθύμητες ενέργειές τους οφείλονται σε αποκλεισμό των β-αδρενεργικών υποδοχέων και σε αντιχολινεργικές ιδιότητες και να αντιντοπαμινεργικές δράσεις εντός των βασικών γαγγλίων, προκαλώντας εξωπυραμιδικές παρενέργειες που παράγουν συνήθως σεξουαλικά συμπτώματα [359]. Η εμφάνιση εξωπυραμιδικών παρενεργειών διαφοροποιεί τα παλαιότερα "τυπικά" αντιψυχωσικά (συχνές εξωπυραμιδικές) από τα νεότερα "άτυπα" αντιψυχωσικά (λιγότερο συχνές εξωπυραμιδικές). Αυτή η διαφορά πιθανώς σχετίζεται με τη διαφορική συγγένεια για συγκεκριμένες κατηγορίες υποδοχέων [360] ή η μεγάλη συγγένεια για συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφαλικού φλοιού [361]. Μια επιπρόσθετη συνέπεια του ντοπαμινεργικού αποκλεισμού είναι η υπερπρολακτιναιμία, η οποία μεταβάλλει τη σεξουαλική λειτουργία, μειώνοντας την απελευθέρωση της ντοπαμίνης σε συγκεκριμένα εγκεφαλικά κέντρα, όντας συχνότερη στους παλαιούς «τυπικούς» παράγοντες [362]. Πειράματα σε ζώα, κυρίως σε αρουραίους, δείχνουν ότι η ενεργοποίηση των υποδοχέων D1 στο ΜΡΟΑ του υποθαλάμου διευκολύνει την στύση μέσω ενδιάμεσων οξυτοκινεργικών και νωτιαίων χολινεργικών οδών. Είναι επίσης πιθανό ότι η ενεργοποίηση των υποδοχέων D2 σε αυτές τις περιοχές έχει το αντίθετο αποτέλεσμα [363]. Παλαιότεροι παράγοντες όπως η αλοπεριδόλη και φλουπενθιξόλη έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν τις προκαλούμενες από την απομορφίνη στύσεις σε πειραματόζωα μέσω ανταγωνισμού των υποδοχέων D1 [47]. Επιπλέον, η συστημική χορήγηση αντιψυχωσικών παραγόντων σε κουνέλια προκαλεί στύση μέσω τοπικής μη ντοπαμινεργικής δράσης, ενδεχομένως συμπεριλαμβάνοντας ανταγωνισμό των α1 αδρενεργικών υποδοχέων [364]. Η κλινική επίδραση των αντιψυχωσικών στη σεξουαλική λειτουργία ποικίλει ανάλογα με τη συνάφειά τους προς συγκεκριμένους υποδοχείς. Σε μια μη τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη των αντιψυχωσικών φαρμάκων, ο επιπολασμός της σεξουαλικής δυσλειτουργίας κυμαίνονταν από 40% έως 70% [365]. Νεότεροι παράγοντες όπως η κλοζαπίνη παρουσίασαν μικρότερη μείωση στη σεξουαλική επιθυμία, ενώ η ομάδα λήψης ρισπεριδόνης είχε τη μεγαλύτερη μείωση στη συχνότητα των στύσεων. Αντικαταθλιπτικά Οι σεξουαλικές παρενέργειες των αντικαταθλιπτικών σε άνδρες και γυναίκες είναι ποικίλες, αλλά είναι εξαιρετικά σημαντικοί παράγοντες που επηρεάζουν τη συμμόρφωση των ασθενών, επειδή αυτά τα φάρμακα συνταγογραφούνται συχνά στους νεότερους και μέσης ηλικίας ενήλικες. Σε μια βιβλιογραφική ανασκόπηση της Cochrane, 15 τυχαιοποιημένων μελετών, εκτός της αλλαγής του φαρμάκου, η προσθήκη βουπροπιόνης

90 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 72 ή ενός αναστολέα της PDE5 σε ένα αντικαταθλιπτικό φαίνεται να είναι μια αποτελεσματική μέθοδος για τη βελτίωση της σχετιζόμενης με το φάρμακο ED [366]. Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά δρουν αναστέλλοντας την επαναπρόσληψη κατεχολαμινών στο ΚΝΣ. Το προφίλ των σεξουαλικών παρενεργειών τους πιστεύεται ότι σχετίζεται με περιφερικές αντιχολινεργικές και β αδρενεργικές επιδράσεις. Είναι επίσης πιθανό ότι ανταγωνίζονται τους 5-ΗΤ υποδοχείς. Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες προτείνουν ότι οι διαταραχές του οργασμού και στα δύο φύλα είναι συχνές, εξηγώντας τη χρήση αυτών των φαρμάκων, ως αναστολείς της εκσπερμάτωσης [367, 368]. Οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης σχετίζονται με υψηλότερα ποσοστά οργασμικής δυσλειτουργίας στις ελεγχόμενες δοκιμές [367], αλλά η φύση των κεντρικών ή περιφερειακών μηχανισμών που εμπλέκονται είναι αβέβαιη. Οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs) είναι η κατηγορία των φαρμάκων που χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία της κατάθλιψης στις μέρες μας. Αναστέλλουν την επαναπρόσληψη της 5-ΗΤ σε νευρώνες του ΚΝΣ και μπορεί να παράγουν διεγερτικά αποτελέσματα επί διαφόρων υποδοχέων 5-ΗΤ. Εκτιμάται ότι έως και το 50% των ασθενών που λαμβάνουν SSRIs εμφανίσουν μεταβολή της σεξουαλικής λειτουργίας [369, 370]. Πιθανοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν την διέγερση της 5-ΗΤ2 και 5-ΗΤ3 υποδοχέων, οι οποίοι μπορεί να αναστέλλουν τις υπεύθυνες για τη στύση οδούς εντός του νωτιαίου μυελού [371], μειωμένη απελευθέρωση ντοπαμίνης στη ΜΡΟΑ του υποθαλάμου [372], αναστολή της NOS, και μείωση των επιπέδων στον ορό της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH), και της τεστοστερόνης [373]. Μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη έδειξε ότι η βελτίωση της σεξουαλικής λειτουργίας που προκύπτει από την ανακούφιση των συμπτωμάτων της κλινικής κατάθλιψης με τη χρήση των SSRIs, αντισταθμίζει τις τυχόν αρνητικές επιδράσεις [374]. Ωστόσο, άλλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες αναφέρουν αυξημένη σεξουαλική δυσλειτουργία, κυρίως ανοργασμία, στην ομάδα που λάμβανε SSRIs [375, 376]. Περαιτέρω μελέτες έχουν δείξει ότι αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να τροποποιηθούν με ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα φάρμακα όπως η σιλδεναφίλη [377] ή η μιανσερίνη [378]. Οι SSRIs διαφέρουν ως προς την ικανότητά τους να προκαλούν ED. Υψηλή επίπτωση έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με παροξετίνη [379], ενώ μικρότερη επίπτωση έχει αναφερθεί με σιταλοπράμη [380]. Αυτή η διαφορά υποδηλώνει ότι μηχανισμοί εκτός της αναστολής της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης μπορεί να εμπλέκονται, η οποία υποστηρίζεται από μία ανφορά ότι η βραχυπρόθεσμη ή μακροπρόθεσμη χορήγηση παροξετίνης, αλλά όχι σιταλοπράμης, προκαλεί ED σε αρουραίους μέσω αναστολής της παραγωγής ΝΟ [381]. Τα ανασταλτικά αποτελέσματα που προκαλούνται από τη βραχυπρόθεσμη χορήγηση της παροξετίνης στη στυτική

91 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 73 λειτουργία σε αρουραίους μπορεί να προληφθεί με αναστολή της PDE5 με βαρδεναφίλη [382]. Πειράματα σε ζώα υποδεικνύουν ότι η διέγερση των 5-ΗΤ1 υποδοχέων εντός του ΚΝΣ ρυθμίζει τη σεξουαλική λειτουργία, με τον 5-ΗΤ1Α υπότυπο να αυξάνει την εκσπερμάτωση και τον υπότυπο 5-HT1C να βελτιώνει τη στύση. Πρόσφατα αναπτυγμένα αντικαταθλιπτικά όπως η μιρταζαπίνη και η νεφαζοδόνη τείνουν να έχουν ευεργετικές επιδράσεις στη σεξουαλική λειτουργία, ενδεχομένως μέσω ενεργοποίησης του υποδοχέα 5-HT1C, η οποία αυξάνει τη σεξουαλική απόκριση [383], αν και μπορούν επίσης να ανταγωνίζονται τον υποδοχέα 5-HT2C [384]. Οι μεμονωμένες αναφορές πριαπισμού που φάνηκαν από ένα πρωτότυπο παράγοντα, την τραζοδόνη, μπορεί να σχετίζεται με διέγερση της στύσης μέσω του 5-HT1C που παρατηρείται από τον μεταβολίτη της, m-χλωροφαινυλοπιπεραζίνη, σε πειραματόζωα [47]. Σε μια κλινική μελέτη, η τραζοδόνη έχει δέξει να αυξάνει την νυκτερινή στυτική δραστηριότητα, παρά τη μείωση του ύπνου REM [385]. Αγχολυτικά Αν και δεν συνδέονταν παλαιότερα με τη ED, τα αγχολυτικά ενοχοποιήθηκαν για σεξουαλικά προβλήματα από τη μελέτη MMAS [386]. Οι βενζοδιαζεπίνες πιστεύεται ότι ενισχύουν τη δράση του GABA στο δικτυωτό σχηματισμό και το μεταιχμιακό σύστημα, αλλά μπορεί επίσης να επηρεάζουν τις οδούς της σεροτονίνης και της ντοπαμίνης. Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι GABAεργικά φάρμακα αναστέλλουν τη στύση που προκαλείται από την απομορφίνη, έναν αγωνιστή της ντοπαμίνης [387]. Μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη έδειξε ότι ο συνδυασμός του λιθίου με βενζοδιαζεπίνη συσχετίστηκε με σημαντικά υψηλότερα ποσοστά σεξουαλικής δυσλειτουργίας, από τη μονοθεραπεία με λίθιο [388]. Πιο πρόσφατοι αγχολυτικοί παράγοντες, όπως η βουπροπιόνη, ενεργώντας κυρίως αναστέλλοντας την επαναπρόσληψη ντοπαμίνης, και η βουσπιρόνη, δρώντας σε υποδοχείς 5-ΗΤ1Α, δεν συνδέθηκαν με σεξουαλικές παρενέργειες σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο [389] και μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την βελτίωση των σεξουαλικών συμπτωμάτων που προκαλούνται από άλλα αντικαταθλιπτικά φάρμακα [390]. Αντιεπιληπτικά Οι επιληπτικές εκφορτίσεις μπορεί να επηρεάσουν τη λειτουργία του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης και το επίπεδο των σημαντικών για τη σεξουαλική λειτουργία ορμονών [391]. Η σεξουαλική λειτουργία, τα επίπεδα βιοδιαθέσιμης τεστοστερόνης, και η αποτελεσματικότητα των γονάδων σε άνδρες με επιληψία που λαμβάνουν λαμοτριγίνη είναι συγκρίσιμα με την ομάδα ελέγχου χωρίς θεραπεία και σημαντικά καλύτερα από ότι σε άνδρες που έλαβαν θεραπεία με καρβαμαζεπίνη ή φαινυτοΐνη [392]. Η οργασμική δυσλειτουργία είναι συχνή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με καρβαμαζεπίνη, και η

92 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 74 έλλειψη σεξουαλικής επιθυμίας είναι συχνή σε άντρες που λαμβάνουν βαλπροϊκό [393]. Υπάρχουν αναφορές για τη βελτίωση της σεξουαλικής λειτουργίας και υπερσεξουαλικότητα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με λαμοτριγίνη [394, 395] Αντιανδρογόνα Τα ανδρογόνα πιστεύεται ότι τροποποιούν τη σεξουαλική συμπεριφορά διαμορφώνοντας τους υποδοχείς ανδρογόνων εντός του ΚΝΣ. Τα αντιανδρογόνα προκαλούν μερική ή σχεδόν πλήρη αποκλεισμό της δράσης των ανδρογόνων, αναστέλλοντας την παραγωγή τους ή με τον ανταγωνισμό του υποδοχέα των ανδρογόνων. Οι επιπτώσεις της ανεπάρκειας ανδρογόνων σε σεξουαλική δραστηριότητα είναι ποικίλες, και κυμαίνονται από την πλήρη απώλεια μέχρι την κανονική λειτουργία. Πειραματικές μελέτες σε ανθρώπους δείχνουν ότι οι νυκτερινές στύσεις κατά τη διάρκεια του ύπνου REM εξαρτώνται από τα ανδρογόνα, ενώ στύσεις σε απόκριση διεγερτικών οπτικών ερεθισμάτων είναι ανεξάρτητες [47]. Μία επιπλέον περιφερική επίδραση, που έχει παρατηρηθεί από πειράματα σε ζώα, είναι ότι ο ευνουχισμός μειώνει τη δράση της NOS εντός του σηραγγώδους σώματος αρουραίου, οδηγώντας σε μειωμένη στυτική λειτουργία. Η τεστοστερόνη αποκαθιστά τη δράση της NOS, αλλά η θεραπεία με φιναστερίδη εμποδίζει αυτή την ανάκαμψη, γεγονός που υποδηλώνει ότι η DHT μπορεί να είναι το σημαντικό ανδρογόνο στον πεϊκό ιστό [396]. Οι αναστολείς 5α-αναγωγάσης, φιναστερίδη και ντουταστερίδη, είναι τα αντιανδρογόνα με τη μικρότερη επίπτωση στη κυκλοφορούσα τεστοστερόνη. Σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες ασθενών που έλαβαν φιναστερίδη (5 mg ημερησίως) για συμπτώματα προστατισμού, περίπου το 5% δήλωσε μειωμένη επιθυμία και ED σε σύγκριση με το 1% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου [397]. Στη χαμηλότερη δόση που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ανδρογενετικής αλωπεκίας (1 mg ημερησίως), δεν παρατηρήθηκε σεξουαλική δυσλειτουργία [398]. Ωστόσο, έχει αναφερθεί επίμονη σεξουαλική δυσλειτουργία για μήνες έως χρόνια μετά τη διακοπή της φιναστερίδης για την τριχόπτωση (Propecia 1 mg). Οι παρενέργειες περιλαμβάνουν χαμηλή λίμπιντο, ED, μειωμένη εγρήγορση, και δυσκολία οργασμού [399]. Πληρέστερη στέρηση ανδρογόνων επιτυγχάνεται με ανταγωνιστικό ανταγωνισμό του υποδοχέα των ανδρογόνων, εμποδίζοντας τη μεταγωγή των σημάτων της τεστοστερόνης και της DHT. Τα μη στεροειδή φάρμακα όπως η φλουταμίδη και η βικαλουταμίδη έχουν σχετικά καθαρή δράση μόνο στον υποδοχέα των ανδρογόνων. Το στεροειδές αντιανδρογόνο οξική κυπροτερόνη έχει επιπλέον και ανασταλτικές επιδράσεις στον υποθάλαμο. Τα φάρμακα αυτά χρησιμοποιούνται στην παρηγορική θεραπεία του τοπικά προχωρημένου και μεταστατικού καρκίνου του προστάτη, είτε μόνα τους είτε σε συνδυασμό με έναν αγωνιστή ή ανταγωνιστή της ορμόνης απελευθέρωσης της

93 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 75 ωχρινοτρόπου ορμόνης (LHRH). Όταν χρησιμοποιούνται ως μονοθεραπεία, τα μη στεροειδή αντιανδρογόνα σχετίζονται με μια αύξηση των επιπέδων τεστοστερόνης ορού. Όταν τα μη στεροειδή αντιανδρογόνα συνδυάζονται με έναν αγωνιστή ή ανταγωνιστή LHRH, ο συνδυασμός αυτός μειώνει την τεστοστερόνη στα επίπεδα ευνουχισμού. Η κύρια παρενέργεια είναι η μείωση της σεξουαλικής επιθυμίας, η οποία εμφανίζεται σε μέχρι και 70% [400]. Σε μία κλινική δοκιμή με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος και μεγαλύτερη διάρκεια, η μονοθεραπεία με βικαλουταμίδη είχε ως αποτέλεσμα μια μικρότερη μείωση στη σεξουαλική επιθυμία από ό, τι ο ευνουχισμός [401]. Ωστόσο, σε μια άλλη μεγάλη ελεγχόμενη μελέτη, η θεραπεία είτε με φλουταμίδη είτε κυπροτερόνη οδήγησε σε σταδιακή απώλεια της σεξουαλικής επιθυμίας σε διάστημα 2 έως 6 ετών σε περίπου 80% [402]. Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, οι μισοί από τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με βικαλουταμίδη βίωσαν την απώλεια της στυτικής λειτουργίας, ακόμη και με τη χαμηλή δόση των 50 mg [403]. Η σχεδόν πλήρης στέρηση ανδρογόνων, που επιτυγχάνεται με φαρμακευτικό ευνουχισμό με ανταγωνιστές της LHRH (άμεση καταστολή της τεστοστερόνης) ή αγωνιστές της (με μια αρχική αύξηση της τεστοστερόνης), έχει ως αποτέλεσμα μια βαθιά απώλεια της σεξουαλικής επιθυμίας, η οποία συνήθως συνοδεύεται από ED [404]. Σε μια μικρή μελέτη, καταγραφής νυκτερινών στύσεων πριν και μετά την έναρξη της θεραπείας φάνηκε και η αντικειμενική επιβεβαίωση [405] Διάφορα άλλα φάρμακα και ουσίες Πολλά άλλα φάρμακα προτείνεται να έχουν σεξουαλικές παρενέργειες, ιδίως, στυτική δυσλειτουργία σε άνδρες, αλλά αυτοί οι ισχυρισμοί συνήθως βασίζονται σε ανέκδοτες αναφορές περιστατικών ή μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου αναφορές παρά σε ελεγχόμενες μελέτες. Διγοξίνη Σε μια πειραματική μελέτη in vitro με απομονωμένους ιστού ανθρώπινων σηραγγωδών σωμάτων, η διγοξίνη εξασθενεί την μυοχαλαρωτική απόκριση στην ακετυλοχολίνη και την εγγενή νευρική διέγερση. Αυτό συνδέεται με ευρήματα μειωμένης ακαμψίας του πέους δεν παρατηρούνται στους άντρες που έλαβαν εικονικό φάρμακο μετά από οπτική σεξουαλική διέγερση [406]. Μια τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη επιβεβαίωσε ότι η αρνητική επίδραση στην γενική σεξουαλική λειτουργία συνδέεται με μια μείωση της τεστοστερόνης στο πλάσμα [407]. Ωστόσο, άλλοι ερευνητές δεν βρίσκουν αλλαγή στα επίπεδα των φυλετικών και επινεφριδιακών ορμονών στους άνδρες που λαμβάνουν δακτυλίτιδα [408].

94 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 76 Στατίνες Οι στατίνες χρησιμοποιούνται για να μειώσουν τα επίπεδα των λιπιδίων του αίματος και χρησιμοποιούνται συνήθως σε άνδρες που ενδέχεται να έχουν και άλλους παράγοντες κινδύνου για σεξουαλική δυσλειτουργία, ιδιαίτερα ED. Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, το ποσοστό της ED ήταν διπλάσιο (12% έναντι 6%) σε άνδρες που έλαβαν στατίνη, παρά τη βελτίωση σε άλλες παραμέτρους της υπερλιπιδαιμικής ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας [409]. Σε μια άλλη μελέτη, με 93 άνδρες που παρακολουθούνταν από κλινικές ελέγχου καρδιαγγειακών κινδύνών, μετά από 6 μήνες θεραπείας με στατίνη, οι μέσες βαθμολογίες του IIEF σκορ μειώθηκαν από το 21 στο 6,5 (εύρος 0-25, p<0,001), και 22% παρουσίασαν νεοεμφανιζόμενη ED. Οι συγγραφείς προτείνουν ότι η ED μετά θεραπεία με στατίνη είναι πιο πιθανό να συμβεί σε ασθενείς με σοβαρή δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, δευτεροπαθής λόγω επιβεβαιωμένων καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου όπως η ηλικία, το κάπνισμα και ο διαβήτης [410]. Αντίθετα, στη μεγάλη Σκανδιναβική μελέτη επιβίωσης της σιμβαστατίνης, σε 4444 ασθενείς με στεφανιαία αρτηριακή νόσο που τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή με σιμβαστατίνη ή εικονικό φάρμακο για μέχρι και 6 έτη, ED βρέθηκε σε 28 ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο (8 αναστρέψιμη) και σε 37 ασθενείς σε θεραπεία με σιμβαστατίνη (14 αναστρέψιμη) [411]. Η εξέλιξη της υποκείμενης νόσου φαίνεται να είναι η αιτία της ED σε άντρες που λαμβάνουν στατίνες και όχι το ίδιο το φάρμακο. Όσον αφορά σεξουαλικές παρενέργειες, η πιο μελετημένη στατίνη είναι η ατορβαστατίνη. Σε κλινικές μελέτες, η ατορβαστατίνη έχει αναφερθεί να έχει τα εξής θετικά αποτελέσματα: (1) βελτίωση στην νυχτερινή δραστηριότητα του πέους και στη μέση βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο «Sexual Health Inventory in Men», από 14,2 σε 20,7, σε υπερλιπιδαιμικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για 4 μήνες [412] (2) όταν συνδυάζεται με τον αναστολέα ΜΕΑ κουιναπρίλη, θετική επίδραση στη ED σε άνδρες με καθιερωμένη νόσο του πέους και μη ιδανική απόκριση σε αναστολείς PDE5 [413] (3) βελτίωση της απόκρισης στη σιλδεναφίλη σε άνδρες με στυτική δυσλειτουργία που δεν ανταποκρίνονταν αρχικά [414] (4) όταν συνδυάζεται με σιλδεναφίλη βελτίωση στην ανάκτηση της στυτικής λειτουργίας σε άνδρες οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε ριζική προστατεκτομή με αμφοτερόπλευρη διάσωση των νεύρων [415] και (5) θετική επίδραση στα αποτελέσματα του ερωτηματολογίου IIEF σε ασθενείς με υπερλιπιδαιμία παρακολουθήθηκαν για 12 μήνες [416]. Οι στατίνες ταξινομούνται ως φυσικές (λοβαστατίνη), ημισυνθετικές (σιμβαστατίνη), και συνθετικές (ατορβαστατίνη, σεριβαστατίνη) και είναι δομικά ετερογενείς. Οι στατίνες μπορεί να έχουν διαφορετικές επιδράσεις στη σεξουαλική λειτουργία, η οποία όμως μένει να διευκρινιστεί. Ανταγωνιστές του ισταμινικού υποδοχέα Η2

95 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 77 Η σιμετιδίνη και η ρανιτιδίνη ήταν ευρέως συνταγογραφούμενα για την προφύλαξη και θεραπεία του πεπτικού έλκους. Παρουσιάσεις περιστατικών αναφέρουν ότι η σιμετιδίνη μπορεί να συνδέεται με ED. Μια in vitro μελέτη σε ζώα πρότεινε ότι η διέγερση του ισταμινικού υποδοχέα Η2 προκαλεί χάλαση των σηραγγωδών σωμάτων, ενδεχομένως μέσω της ενδοθηλιακής απελευθέρωσης ΝΟ [47]. Οπιοειδή Μακροχρόνια ενδοραχιαία χορήγηση οπιούχων έχει ως αποτέλεσμα υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό και συσχετιζόμενη σεξουαλική δυσλειτουργία που μπορεί να αποκατασταθεί με την κατάλληλη συμπληρωματική αγωγή [417]. Ωστόσο, η χορήγηση ανταγωνιστών των οπιοειδών σε ηλικιωμένους άνδρες με στυτική δυσλειτουργία δεν βρέθηκε σε καταγραφή νυκτερινών στύσεων να βελτιώνει τη στυτική λειτουργία [418]. Τα οπιοειδή έχουν μια γενικευμένη κατασταλτική δράση στη σεξουαλική λειτουργία όταν χορηγούνται απευθείας στον ΜΡΟΑ του υποθαλάμου στον εγκέφαλο αρουραίου, αλλά η θεραπεία με τον ανταγωνιστή του υποδοχέα των οπιοειδών, ναλοξόνη, δεν είχε καμία επίδραση στη σεξουαλικότητα σε υγιείς άρρενες εθελοντές [47]. Αντιρετροϊκά φάρμακα Ο υπογοναδισμός και η ED φαίνεται να είναι πιο συχνά μεταξύ ανδρών που έχουν μολυνθεί με τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), σε σύγκριση με αντίστοιχης ηλικίας άνδρες στο γενικό πληθυσμό των ΗΠΑ [419]. Η σεξουαλική δυσλειτουργία φαίνεται να είναι μια κοινή εκδήλωση μετά την εισαγωγή της αντιρετροϊκής θεραπείας. Το μέσο ποσοστό της ED είναι 46%, η μειωμένη λίμπιντο 44%, οι διαταραχές εκσπερμάτισης 39%, και οι οργασμικές διαταραχές 27% [420]. Αυτές οι διαταραχές φαίνεται να είναι πιο συχνές σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς πρωτεάσης. Επειδή αυτοί οι ασθενείς μπορεί να έχουν ασθένειες που περιλαμβάνουν διάφορα συστήματα οργάνων και μπορεί να λαμβάνουν πολλαπλά φάρμακα, ο ακριβής μηχανισμός δράσης είναι δύσκολο να προσδιοριστεί. Είδη καπνού (κάπνισμα) Το κάπνισμα μπορεί να προκαλέσει αγγειοσύσπαση και φλεβική διαφυγή στο πέος, λόγω συσπαστικής επίδρασης στο λείο μυϊκό ιστό των σηραγγωδών σωμάτων [421]. Σε μια μελέτη καταγραφής νυκτερινών στύσεων σε καπνιστές τσιγάρων, οι Hirshkowitz και συνεργάτες (1992) ανέφεραν μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ των νυκτερινών στύσεων (ακαμψία και διάρκεια) και τον αριθμό των τσιγάρων που καπνίζονται ανά ημέρα. Οι άνδρες που κάπνιζαν περισσότερα από 40 τσιγάρα είχαν τις πιο αδύναμες και σύντομες νυκτερινές στύσεις [422]. Η Boston Area Community Health (BACH) μελέτη χρησιμοποίησε μια πολυσταδιακή στρωματοποιημένη τυχαία δειγματοληψία για τη

96 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 78 συμμετοχή 2301 ανδρών, 30 έως 79 ετών, από την περιοχή της Βοστώνης. Η έκθεση των συγγραφέων δείχνει μια συσχέτιση δόσης-απόκρισης μεταξύ του καπνίσματος και της ED, με στατιστικά σημαντική επίδραση με 20 ή περισσότερα πακέτα-έτη έκθεσης στο κάπνισμα. Το παθητικό κάπνισμα συνδέεται με μια μικρή, στατιστικά μη σημαντική αύξηση του κινδύνου για ED, συγκρίσιμο με περίπου 10 έως 19 πακέτα-έτη ενεργητικού καπνίσματος [423]. Σε ένα πείραμα για τη διαλεύκανση των μηχανισμών σύνδεσης της ED με τη χρήση του καπνού, εκχύλισμα καπνού τσιγάρων, ελεύθερο νικοτίνης και πίσσας εγχύθηκε υποδόρια σε ενήλικα αρσενικά κουνέλια μία φορά την ημέρα για 5 εβδομάδες. Οι συγγραφείς ανέφεραν μείωση της παραγωγής ΝΟ λόγω διαταραχής της δραστηριότητας της NOS, προς τα κάτω ρύθμιση της nnos πρωτεΐνης, συσσώρευση ενδογενών αναστολέων της NOS, αυξημένη δραστηριότητα της αργινάσης, και προς τα πάνω ρύθμιση των πρωτεϊνών αργινάσης Ι στο στυτικό ιστό. Το εκχύλισμα καπνού προκάλεσε επίσης τη συσσώρευση των ενδογενών αναστολέων της NOS, δευτερογενώς λόγω διαταραχής της δραστηριότητας της διμεθυλαμινοϋδρολάσης της διμεθυλαργινίνης και μειωμένης έκφρασης της πρωτεΐνης Ι της διμεθυλαμινοϋδρολάσης της διμεθυλαργινίνης. Αυτές οι αλλαγές μπορεί να σχετίζονται με την στυτική δυσλειτουργία μετά τη χορήγηση του εκχυλίσματος καπνού τσιγάρου [424]. Αλκοόλ Το αλκοόλ σε μικρές ποσότητες βελτιώνει τη στύση και σεξουαλική ορμή λόγω της αγγειοδιασταλτικής του δράσης και της καταστολής του άγχους. Ωστόσο, σε μεγάλες ποσότητες μπορεί να προκαλέσει κεντρική καταστολή, μειωμένη λίμπιντο, και παροδική στυτική δυσλειτουργία. Στη Western Australia Men s Health Study μελέτη, οι Chew και συνεργάτες (2009) ανέφεραν ότι σε σύγκριση με μη πότες αλκοόλ, οι σταθμισμένες με την ηλικία επιπτώσεις της ED ήταν χαμηλότερες μεταξύ των ευκαιριακών καταναλωτών αλκοόλ και υψηλότερες μεταξύ των πρώην αλκοολικών [425]. Χρόνιος αλκοολισμός μπορεί να οδηγήσει σε δυσλειτουργία του ήπατος, μειωμένη τεστοστερόνη και αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων, και αλκοολική πολυνευροπάθεια, η οποία μπορεί επίσης να επηρεάσει τα νεύρα του πέους [426]. Σε μια in vitro μελέτη με κουνέλια, στα οποία δίδονταν 5% αλκοόλη για 6 εβδομάδες, οι Saito και συνεργάτες (1994) ανέφεραν αυξημένη σύσπαση και χάλαση των λείων μυών, τόσο από ηλεκτρική διέγερση πεδίου όσο και από αγγειοσυσταλτικά, όπως η φαινυλεφρίνη και το χλωριούχο κάλιο, αλλά όχι το νιτροπρωσσικό νάτριο, υποδηλώνοντας αλλαγές στη νευραγγειακή λειτουργία [427]. Σε μια μελέτη της υποξείας επίδρασης του αλκοόλ, ποντίκια εκτέθηκαν σε ατμούς αλκοόλης για 7 ή 14 ημέρες. Οι συγγραφείς ανέφεραν μειωμένη εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο χάλαση των λείων μυών των σηραγγωδών και βλάβη του ενδοθηλίου στην ομάδα των ποντικών που εκτέθηκαν για 14 ημέρες, αλλά όχι και στην ομάδα που εκτέθηκε για 7 ημέρες [428].

97 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 79 Αποτελέσματα πρόσφατης αμερικανικής μελέτης για τα συνταγογραφούμενα φάρμακα και τη στυτική δυσλειτουργία Η μελέτη BACH χρησιμοποίησε έναν πολυσταδιακά στρωματοποιημένο σχεδιασμό για να καταλήξει σε ένα τυχαίο δείγμα 2301 ανδρών ηλικίας ετών. Για να διερευνήσει τη συσχέτιση της ED με κοινώς συνταγογραφούμενα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων αντιυπερτασικών, ψυχοτρόπων, αναλγητικών και αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, η ED εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας το ερωτηματολόγιο IIEF-5. Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι οι βενζοδιαζεπίνες και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά συνδέονται με ED, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία συσχέτιση για τους SSRIs, τους αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης και τα άτυπα αντιψυχωσικά. Η χρήση αντιυπερτασικής θεραπείας, είτε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με πολλαπλούς παράγοντες, και τα αναλγητικά ή αντιφλεγμονώδη φάρμακα δεν συνδέθηκαν με στυτική δυσλειτουργία μετά από προσαρμογή ως προς συγχυτικούς παράγοντες [429] Σχετιζόμενη με τη γήρανση Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει μια προοδευτική μείωση στη σεξουαλική λειτουργία σε "υγιείς" άνδρες με την αύξηση της ηλικίας. Οι Masters και Johnson (1977) παρατήρησαν πολλές αλλαγές στους γηραιότερους άνδρες, συμπεριλαμβανομένων ενός μεγαλύτερου χρονικού διαστήματος για την επίτευξη της στύσης, μικρότερης ακαμψίας, απώλεια ισχυρής εκσπερμάτωσης με μειωμένο όγκο, και μεγαλύτερη ανερέθιστη περίοδο [430]. Μια μείωση στη συχνότητα και τη διάρκεια των νυχτερινών στύσεων με την αύξηση της ηλικίας αναφέρεται επίσης σε ομάδα ανδρών που είχαν τακτική επαφή [431]. Άλλες έρευνες δείχνουν επίσης μια μείωση της απτικής ευαισθησίας του πέους με την ηλικία [432]. Η αύξηση του τόνου των λείων μυϊκών κυττάρων των σηραγγωδών μπορεί επίσης να συμβάλει στη μειωμένη στυτική απόκριση των ανδρών μεγαλύτερης ηλικίας [433]. Σε μια μελέτη, η μείωση της τεστοστερόνης στους μεγαλύτερης ηλικίας άνδρες με ED, σε συνδυασμό με σχετικά φυσιολογικά επίπεδα γοναδοτροπινών, υποδηλώνουν μία πιθανή δυσλειτουργία του συστήματος υποθαλάμου-υπόφυσης [434]. Η αγγειακή ενδοθηλιακή δυσλειτουργία θεωρείται ως μία κύρια φαινοτυπική έκφραση της φυσιολογικής ανθρώπινης γήρανσης. Αυτή η εκ του γήρατος διαταραχή είναι πιθανά ο ένοχος που κρύβεται και πίσω από τις αυξημένες καρδιαγγειακές και μεταβολικές ασθένειες που σχετίζονται με τη γήρανση. Η γήρανση βλάπτει την ενδοθηλιακή λειτουργία μέσω της μειωμένης έκφρασης και δράσης της enos, ταχύτερης μείωσης της δράσης του ΝΟ, αυξημένη δραστηριότητα των PDE, η αναστολή της δραστηριότητας της NOS από ενδογενείς αναστολείς, αυξημένη παραγωγή των δραστικών μορφών οξυγόνου, φλεγμονώδεις αντιδράσεις, μειωμένος αριθμός και λειτουργία των ενδοθηλιακών

98 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 80 προγονικών κυττάρων, και μειωμένη δραστηριότητα της τελομεράσης ή βράχυνσης των τελομερών [435]. Πεϊκές δομικές και λειτουργικές αλλαγές έχουν καταγραφεί σε διάφορες μελέτες σε πειραματόζωα. Οι Costa και Vendeira (2008) ανέφεραν προοδευτική μείωση του λείου μυϊκού περιεχομένου και αύξηση της διαμέτρου των σηραγγωδών κόλπων στα σηραγγώδη σώματα με την αύξηση της ηλικίας σε αρουραίους Wistar [436]. Οι Suadicani και συνεργάτες (2009) ανέφεραν μια σημαντική μείωση της χασματοσυνδετικής πρωτεΐνης κοννεξίνη 43 και του υποτύπου πουρινοϋποδοχέα P2X1R και την αύξηση του υποτύπου πουρινοϋποδοχέας P2X7R στα σηραγγώδη σώματα γηρασμένων Fischer-344 αρουραίων [437]. Οι Ferrini και συνεργάτες (2001) ανέφεραν αύξηση του επαγώγιμου ΝΟ, σχηματισμό υπεροξεινιτρικών, και την ανύψωση του αποπτωτικού δείκτη στα σηραγγώδη σώματα και σε υποθαλάμιες περιοχές [438, 439]. Η αυξημένη κατάσταση σύσπασης του στυτικού ιστού που σχετίζεται με τη γήρανση μπορεί να οφείλεται σε αυξημένη δραστηριότητα της RhoA / Rho-κινάσης [440], ενίσχυση του συστήματος ρενίνηςαγγειοτενσίνης [441], ή εξασθενημένη μεσολαβούμενη από την αγγειοτενσίνης-1-7 χάλαση [442] Σχετιζόμενη με συστηματικές παθήσεις Σακχαρώδης Διαβήτης Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μια συχνή χρόνια ασθένεια, που επηρεάζει 0,5% έως 2% του παγκόσμιου πληθυσμού. Ο επιπολασμός της ED είναι τρεις φορές υψηλότερος σε διαβητικούς άνδρες (28% έναντι 9,6%) [202]. Ακόμη η ED εμφανίζεται σε μικρότερη ηλικία, και αυξάνεται αναλογικά με τη διάρκεια της νόσου, είναι περίπου 15% στην ηλικία των 30 και αυξάνεται σε 55 % στα 60 έτη [443, 444]. Η ED μεταξύ ανδρών με διαβήτη είναι συχνότερη σε αυτούς με συνυπάρχουσα νευροπάθεια. Επιπλέον, σε μια μελέτη σε άνδρες που προσέρχονταν λόγω ED, οι συγγραφείς βρήκαν μια διπλάσια αύξηση του υπογοναδισμού σε αυτούς που έπασχαν από σακχαρώδη διαβήτη (24% έναντι 12%) [445]. Η παρουσία ED συνδέεται με περισσότερο από 14 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για λανθάνουσα στεφανιαία νόσο, καθώς και με υψηλότερη μείζονα καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα σε διαβητικούς άνδρες [446]. Αυτά τα στοιχεία δείχνουν ότι η παρουσία στυτικής δυσλειτουργίας σε διαβητικούς ασθενείς θα μπορούσε να λειτουργήσει προληπτικά για μελλοντικά μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα. Ο σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να προκαλέσει ED επηρεάζοντας ένα ή συνδυασμό από τα ακόλουθα: τη ψυχολογική ευεξία, τη λειτουργία του ΚΝΣ, την έκκριση ανδρογόνων, τη δραστηριότητα των περιφερικών νεύρων, τη λειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων, και την ομαλή συσταλτικότητα των μυών [447].

99 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 81 Σε 12% των διαβητικών ανδρών, η επιδείνωση της σεξουαλικής λειτουργίας μπορεί να είναι το πρώτο σύμπτωμα. Με έγχρωμο υπερηχογράφημα μετά από ενδοσηραγγώδη ένεση φαίνεται, ακόμη, ο υψηλός επιπολασμός (> 75%) ανεπάρκειας των αρτηριών του πέους ανάμεσα στους διαβητικούς άνδρες με στυτική δυσλειτουργία [448]. Παθολογοανατομικές μεταβολές των σηραγγωδών αρτηριών [449], υπερδομικές αλλαγές στο σηραγγώδη λείο μυϊκό ιστό [450], και εξασθενημένη εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο χάλαση του σηραγγώδους λείου μυός [232] έχουν επίσης παρατηρηθεί σε δείγματα πέους από διαβητικούς άνδρες με στυτική δυσλειτουργία. Οι Hirshkowitz και συνεργάτες (1990) ανέφεραν οι διαβητικοί άνδρες με ED έχουν λιγότερες νυκτερινές στύσεις, μικρότερη διάρκεια διόγκωσης, μειωμένη ακαμψία του πέους, μειωμένη απόκριση του καρδιακού ρυθμού σε βαθιά αναπνοή, και χαμηλότερη πίεση ροής αίματος του πέους σε σχέση με ίδιας ηλικίας μη διαβητικούς άνδρες [451]. Διαφορετικής σοβαρότητας ενδοθηλιακή απόπτωση φαίνεται να υπάρχει μεταξύ διαβητικών ασθενών που «ανταποκρίνονται» και «μη αποκρινόμενων» στη σιλδεναφίλη [452]. Πολυάριθμα ζωικά μοντέλα τύπου 1 και τύπου 2 διαβήτη έχουν χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη των βασικών μηχανισμών της επαγόμενης από το διαβήτη ED. Σε αυτά τα ζώα, ο διαβήτης φαίνεται να προκαλεί δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων, ανεπάρκεια των ενδοσηραγγωδών ενδοθηλιακών διακυτταρικών συνδέσεων με αποτέλεσμα την αυξημένη συχνότητα αγγειακής ED [333]. Άλλες επιπτώσεις περιλαμβάνουν μείωση της nnos, μειωμένη δραστηριότητα της enos, οξειδωτικό στρες, αύξηση των τελικών προϊόντων της προχωρημένης γλυκοζυλίωσης, μείωση της ελαστίνης, μείωση του VEGF, υπερσυσταλτικότητα του στυτικού ιστό, και μειωμένη ομαλή αναλογία μυϊκών ινών / κολλαγόνου που οδηγεί σε δυσλειτουργία του μηχανισμού φλεβικής απόφραξης. Οι Kilarkaje και συνεργάτες (2013) ανέφεραν ότι η σηματοδότηση της αγγειοτενσίνης ΙΙ συμμετέχει επίσης στις προκαλούμενες από το διαβήτη δομικές αλλαγές και στην οξειδωτική βλάβη του DNA των σηραγγωδών σωμάτων των αρουραίων και ότι η διαφοροποίηση της σηματοδότησης από την καπτοπρίλη, λοσαρτάνη, και αγγειοτενσίνη- (1-7) αναστρέφει τις επιπτώσεις του σακχαρώδους διαβήτη [453]. Η ενεργοποιημένη Rhoκινάση μεσολαβεί στη προκαλούμενη από τον διαβήτη αύξηση της ενεργοποίησης της αγγειακής αργινάσης προκαλώντας εξασθενημένη χάλαση των σηραγγωδών σωμάτων [454]. Οι Cellek και συνεργάτες (2013) επαναπροσδιόρισαν την έννοια του «σημείου χωρίς επιστροφή», κατά τη διάρκεια της διαβητικής ED και πρότειναν εστίαση της έρευνας στο ρόλο των αγγείων των νεύρων και στα τελικά προϊόντα της προχωρημένης γλυκοζυλίωσης [455] Μεταβολικό σύνδρομο Το μεταβολικό σύνδρομο περιλαμβάνει δυσανεξία στη γλυκόζη, αντίσταση στην ινσουλίνη, παχυσαρκία, δυσλιπιδαιμία, και υπέρταση. Έχει παρατηρηθεί υψηλότερη

100 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 82 επίπτωση της ED (26,7%) σε άνδρες με μεταβολικό σύνδρομο σε σχέση με ομάδες ελέγχου (13%). Ο επιπολασμός της ED αυξάνει καθώς αυξάνει και ο αριθμός συνιστωσών του μεταβολικού συνδρόμου [456]. Σε ανάλυση της μελέτης Baltimore Longitudinal Study of Aging, στην οποία οι άνδρες παρακολουθήθηκαν για μία μέση διάρκεια 5,8 χρόνων, οι Rodriguez και συνεργάτες (2007) επιβεβαίωσαν ότι ο επιπολασμός του μεταβολικού συνδρόμου αυξάνεται με την ηλικία και συνδέεται με χαμηλότερα επίπεδα ανδρογόνων [457]. Βρήκαν επίσης ότι η μείωση των συνολικών επιπέδων τεστοστερόνης, σε συνδυασμό με χαμηλότερα επίπεδα της δεσμευτικής των φυλετικών ορμονών σφαιρίνης, σχετίζεται με υψηλότερη επίπτωση εμφάνισης του μεταβολικού συνδρόμου. Οι άνδρες με μεταβολικό σύνδρομο έχουν αυξημένο επιπολασμό ED, μειωμένη ενδοθηλιακή λειτουργία, και υψηλότερες συγκεντρώσεις κυκλοφορούσας C-αντιδραστικής πρωτεΐνης σε σύγκριση με άνδρες χωρίς μεταβολικές διαταραχές [456]. Οι la Vignera και συνεργάτες (2012) μελέτησαν την αντικατάσταση των ενδοθηλιακών κυττάρων από προγονικά κύτταρα του ενδοθηλίου του αίματος και ενδοθηλιακών μικροσωματιδίων και ανέφεραν υψηλότατα επίπεδα σε άνδρες με τόσο μεταβολικό σύνδρομο όσο και αρτηριακής αιτιολογίας ED, ακολουθούμενη από άνδρες με μεταβολικό σύνδρομο χωρίς ED και στη συνέχεια άνδρες δίχως μεταβολικό σύνδρομο και χωρίς ED [458]. Σε μια μελέτη της ενδοθηλιακής λειτουργίας σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο και ED, οι Tomada και συνεργάτες (2013) ανέφεραν μια ανισορροπία των αγγειοποιητινών (angiopoietins) σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο και ED και πρότεινε ότι οι αγγειοποιητίνες μπορεί να είναι πρώιμοι δείκτες της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας σε αυτό τον πληθυσμό με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο [459]. Σε παχύσαρκους Zucker αρουραίους με αντίσταση στην ινσουλίνη, οι Sánchez και συνεργάτες (2012) ανέφεραν αποσύνδεση της nnos στην δυσλειτουργική νιτρεργική αγγειοχάλαση των αρτηριών του πέους [460] Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Η σεξουαλική δυσλειτουργία είναι συχνή σε άνδρες με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Σε μια έρευνα 69 ανδρών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, μόνο το 55% ήταν σεξουαλικά ενεργοί, και οι κύριες των σεξουαλικών δυσλειτουργιών ήταν απώλεια ή μείωση των σεξουαλικών αναγκών (84,7%), στυτική δυσλειτουργία (44,5%), και αναστολή ή έλλειψη εκσπερμάτισης (51,5%) [461]. Ομοίως, ED αναφέρθηκε στο 52% των ανδρών που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή κάθαρση [462]. Η παρουσία συμπτωμάτων κατάθλιψης, που είναι πολύ συχνή σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας σεξουαλικής δυσλειτουργίας [463]. Σημαντική βελτίωση της σεξουαλικής λειτουργίας έχει αναφερθεί μετά από μεταμόσχευση νεφρού [464]. Παρ 'όλα αυτά, σε μια μελέτη 182 ανδρών που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού, οι Espinoza και συνεργάτες (2006) σημείωσαν ότι το 49% των ανδρών συνέχισε να έχει ED, το 33% είχαν φυσιολογική σεξουαλική λειτουργία, ενώ ένα 18% δεν είχε καμία σεξουαλική

101 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 83 δραστηριότητα [465]. Πολλές από τις επιπτώσεις της ουραιμίας μπορεί ενδεχομένως να συμβάλουν στην ανάπτυξη ED, συμπεριλαμβανομένου διαταραχής του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-όρχεων, υπερπρολακτιναιμίας, επιταχυνόμενης αθηρωματικής νόσου, και ψυχολογικούς παράγοντες [466]. Οι Bagcivan και συνεργάτες (2003) προτείνουν ότι η ED μπορεί να οφείλεται είτε σε μειωμένη παραγωγή είτε σε μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα του ενδογενούς ΝΟ. Αποδεικτικά στοιχεία από ζωικά μοντέλα χρόνιας ουραιμίας προτείνουν ότι μια μείωση στο λειτουργικό ΝΟ μπορεί να είναι υπεύθυνη για αγγειακές παρενέργειες συμπεριλαμβανομένης της ED [467]. Ενδείξεις αυτόνομης νευροπάθειας ως παράγοντα που συμβάλλει στη ED στους άνδρες με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια προέρχονται από μελέτες που ανέδειξαν ένα υψηλό ποσοστό ανωμαλίας των αγγειακών και βολβοσηραγγωδών αντανακλαστικών, υποδηλώνοντας δυσλειτουργία των νεύρων [468, 469]. Η νευροπάθεια είναι μια συχνή επιπλοκή της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, που συνήθως εκδηλώνεται ως μία περιφερική παράλληλη διαδικασία με ύπουλη έναρξη και εξέλιξη πολλών μηνών. Η νευροπάθεια έχει υπολογιστεί ότι εμφανίζεται σε 60% έως 100% των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Τα νεύρα των ουραιμικών ασθενών έχουν δειχθεί να υπάρχουν σε μία χρονίως αποπολωμένη κατάσταση πριν την έναρξη της αιμοκάθαρσης, με επακόλουθη βελτίωση και ομαλοποίηση των δυναμικών ηρεμίας μεμβράνης μετά την έναρξη της αιμοκάθαρσης. Ο βαθμός αποπόλωσης συσχετίζεται με το K + του ορού, γεγονός που υποδηλώνει ότι η χρόνια υπερκαλιαιμική αποπόλωση διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην πρόκληση νευρικής δυσλειτουργίας σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου [470]. Η διερεύνηση της σηραγγώδους αγγειακής λειτουργίας, σε 20 άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής, έδειξε ότι το 80% είχε τόσο αρτηριακή ανεπάρκεια όσο και δυσλειτουργία του μηχανισμού φλεβικής απόφραξης [261]. Ένας σύνδεσμος με τη δυσλειτουργία του μονοπατιού ΝΟ-cGMP σχετικά με την αποτυχία της χαλάρωσης των σηραγγωδών σωμάτων παρέχεται από το εύρημα αυξημένων επιπέδων ορού του ADMA σε ουραιμικούς ασθενείς [471]. Ασθενείς με σοβαρή πνευμονική νόσο συχνά φοβούνται την επιδείνωση της δύσπνοιας κατά τη σεξουαλική επαφή. Οι ασθενείς με στηθάγχη, καρδιακή ανεπάρκεια, ή έμφραγμα του μυοκαρδίου μπορεί να καταστούν ανίκανοι από το άγχος, κατάθλιψη, ή αρτηριακή ανεπάρκεια. Η ίδια η λοίμωξη με HIV είναι ο ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης ED, και πολλοί παράγοντες που σχετίζονται με την λοίμωξη, όπως φόβος μετάδοσης του ιού, αλλαγές στην εικόνα σώματος, σχετιζόμενα με τον HIV νοσήματα, το στίγμα της λοίμωξης, η υποχρεωτική χρήση προφυλακτικού, βλάπτουν τη στυτική λειτουργία [472]. Σε δύο μεγάλες ευρωπαϊκές μελέτες, οι Corona και συνεργάτες (2012) ανέφεραν ότι ο έκδηλος υπερθυρεοειδισμός συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο σοβαρής ED. Αντιθέτως, δεν

102 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Παθοφυσιολογία της στυτικής δυσλειτουργίας 84 παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ πρωτογενούς υποθυρεοειδισμού και ED [473]. Άλλα συστηματικά νοσήματα, όπως είναι η κίρρωση του ήπατος, το σκληρόδερμα, η χρόνια εξασθένηση, και καχεξία, είναι επίσης γνωστό ότι προκαλούν στυτική δυσλειτουργία Πρωτοπαθής στυτική δυσλειτουργία Η πρωτοπαθής στυτική δυσλειτουργία αναφέρεται σε μια δια βίου ανικανότητα να ξεκινήσει ή / και να διατηρήσει στύσεις ξεκινώντας από την πρώτη σεξουαλική συνάντηση. Αν και οι περισσότερες περιπτώσεις οφείλονται σε ψυχολογικούς παράγοντες, μερικοί πάσχοντες άντρες έχουν μια φυσική αιτία που προκύπτει από την ανεπαρκή ανάπτυξη του πέους ή της αιματικής και νευρικής παροχής. Η πρωτογενής ψυχολογική δυσλειτουργία σχετίζεται συνήθως με το άγχος σχετικά με τη σεξουαλική απόδοση που προέρχεται από δυσμενή παιδικά γεγονότα, την τραυματική πρόωρη σεξουαλική εμπειρία ή την παραπληροφόρηση. Ενδοκρινικές ανωμαλίες, ιδιαίτερα χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης, μπορεί επίσης να εμπλέκονται στην πρωτογενή ED, αν και η μειωμένη σεξουαλική ορμή είναι πιθανό να είναι το κύριο σύμπτωμα. Τα αποδεικτικά στοιχεία που υποστηρίζουν αυτές τις έννοιες περιορίζονται σε μελέτες παρατήρησης με ποικίλο αριθμό περιστατικών. Η μεγαλύτερη μελέτη περιέγραψε 67 ασθενείς, εκ των οποίων οι 10 (15%) είχαν μία κύρια ψυχολογική αιτία [474]. Οι ασθενείς με φυσικές ανωμαλίες είχαν μια ποικιλία νευρολογικών, αρτηριακών και φλεβο-αποφρακτικών δυσλειτουργιών Μικροφαλία Η συμμετρική υποπλασία του φαλλού, μικροφαλία, συχνά σχετίζεται με αναπτυξιακές ανωμαλίες της ουρήθρας όπως υποσπαδία ή επισπαδία [475] ή ενδοκρινική ανεπάρκεια. Ο στυτικός ιστός σε αυτές τις περιπτώσεις συχνά λειτουργεί φυσιολογικά. Η σεξουαλική δυσλειτουργία συνήθως σχετίζεται με την έλλειψη του μήκους του πέους ή του βαθμού της χορδής, παρά με την ED [476] Αγγειακές ανωμαλίες Η πρωτοπαθής στυτική δυσλειτουργία με την παρουσία εξωτερικά φυσιολογικού φαλλού είναι ασυνήθιστη. Διάφοροι συγγραφείς έχουν περιγράψει δομικές ανωμαλίες του στυτικού ιστού, όπως απουσία [477] ή αντικατάσταση από ινώδη ιστό [478]. Άλλοι συγγραφείς έχουν βρει αγγειακές ανωμαλίες, συμπεριλαμβανομένης της υποπλασίας των σηραγγωδών αρτηριών [479] ή δυσλειτουργίας του μηχανισμού φλεβικής απόφραξης λόγω της ανώμαλης φλεβικής αποστράγγισης [480]. Η υποκείμενη αιτία αυτών των συγγενών ανωμαλιών είναι άγνωστη. Η θεραπεία στις περισσότερες περιπτώσεις περιλαμβάνει αγγειακή χειρουργική επέμβαση ή εμφύτευση πεϊκής πρόθεσης.

103 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 4.1 Βασικές αρχές αντιμετώπισης της στυτικής δυσλειτουργίας Η προσέγγιση της αξιολόγησης και της θεραπευτικής αγωγής στης στυτικής δυσλειτουργίας (ED) είναι σε πολλά βασικά σημεία πολύ διαφορετική από εκείνη πολλών άλλων ουρολογικών ασθενειών. Η διάγνωση της ED συνήθως περιλαμβάνει την αναγνώριση του υποκειμενικού προβλήματος της αδυναμίας επίτευξης στύσης από τον ασθενή (ή τον ασθενή και τον/την σύντροφο), και γενικά δεν απαιτούνται εκτεταμένες διαγνωστικές διαδικασίες για την διάγνωση. Επιπλέον, η τρέχουσα παρέμβαση πρώτης γραμμής, με τη μορφή αποτελεσματικής φαρμακοθεραπείας από το στόμα, συνταγογραφείται και χορηγείται εύκολα και είναι συχνά επιτυχής για την πλειονότητα των ασθενών. Ωστόσο, παρά την αρχική εντύπωση, ότι η διαχείριση και αντιμετώπιση της ED είναι αρκετά απλή, είναι μια δομημένη διαδικασία που ενσωματώνει με κριτικό πνεύμα διάφορες κλινικές πρακτικές για την επίτευξη των καλύτερων θεραπευτικών αποτελεσμάτων στους ασθενείς Έγκαιρη διάγνωση Επιδημιολογικές και κλινικές έρευνες έχουν δείξει ότι πολλοί ασθενείς με ED πάσχουν ταυτόχρονα από διάφορες δυσμενείς κλινικές καταστάσεις καθώς και έχουν δυσμενείς παράγοντες του τρόπου ζωής (π.χ. σακχαρώδη διαβήτη, καρδιαγγειακή νόσο, παθήσεις του προστάτη, υπερβολικό βάρος, κάπνισμα και σωματική αδράνεια) [ ]. Η έκταση αυτών των παραγόντων κινδύνου συνιστά ένα αυξημένο συνολικό προφίλ καρδιομεταβολικού κινδύνου σε ασθενείς με ED [485, 486]. Οι υπολογιζόμενοι σχετικοί κίνδυνοι συνήθως υποεκτιμούν τον βαθμό στον οποίο οι διάφοροι παράγοντες κινδύνου σχετίζονται με την ED. Τα δεδομένα αυτά επίσης υποστηρίζουν τον ισχυρισμό ότι ασθενείς με αναγνωρίσιμους παράγοντες κινδύνου για ED πιθανώς είτε βιώνουν τη σεξουαλική δυσλειτουργία επί του παρόντος είτε τελικά θα την αναπτύξουν κάποια στιγμή. Η κλινική

104 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 86 συστηματική αξιολόγηση αυτών των ασθενών φαίνεται να είναι επωφελής καθώς παρέχει την ευκαιρία έγκαιρης διάγνωσης και θεραπείας της ED. Αυξανόμενες ενδείξεις επίσης υποδεικνύουν ότι ο γονότυπος ενός ασθενούς επηρεάζει τον κίνδυνο εμφάνισης ED, σύμφωνα με προτάσεις ότι τόσο οι μοριακοί όσο και οι γενετικοί μηχανισμοί συμμετέχουν στον φαινότυπο της ED [336, 487]. Αυτή η υπόθεση ταιριάζει με την προοπτική ότι γενετικά προσδιορισμένοι βιοδείκτες θα μπορούν να οριστούν τελικά για την εκτίμηση του προφίλ κινδύνου της ED, καθώς και του επιπέδου ανταπόκρισης σε μια συγκεκριμένη θεραπεία στην προχωρημένη εποχή της εξατομικευμένης ιατρικής. Η χρήση φαρμάκων έχει επίσης συσχετιστεί με την ED σε ποσοστό έως και 25% των περιπτώσεων [488, 489]. Οι συνηθέστερα εμπλεκόμενες κατηγορίες φαρμάκων περιλαμβάνουν τα αντιυπερτασικά φάρμακα, όπως θειαζιδικά διουρητικά και ανταγωνιστές του β-αδρενεργικού υποδοχέα, και ψυχοθεραπευτικά φάρμακα, ιδιαίτερα αντικαταθλιπτικά, όπως οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI). Είναι σημαντικό ακόμη να αναγνωρίσουμε ότι φάρμακα μπορεί να επηρεάσουν και άλλα συστατικά του κύκλου ανδρικής σεξουαλικής απόκρισης, συμπεριλαμβανομένης της σεξουαλικής επιθυμίας, της διέγερσης και του οργασμού, τα οποία δευτερευόντως επηρεάζουν τη στυτική λειτουργία. Επιπλέον σημαντικό είναι ότι, η αιτιώδης συνάφεια της ED για κάθε συγκεκριμένο φάρμακο είναι καταστασιακή, προϋποθέτοντας ότι υπάρχει αυξημένος επιπολασμός στον πληθυσμό-στόχο σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου μετά τη στρωματοποίηση για γνωστούς παράγοντες κινδύνου ή σε σύγκριση με άλλο φάρμακο με ισοδύναμο θεραπευτικό αποτέλεσμα, και, επιπλέον, πρέπει να έχει δημιουργηθεί πειραματικά ένας αξιόπιστος φυσιολογικός μηχανισμός [490] Στοχοθετημένη προσέγγιση και αντιμετώπιση Μια στοχοθετημένη προσέγγιση στη διαχείριση των ασθενών με ED έχει εφαρμοστεί σε μεγάλο βαθμό στον τομέα από την αρχική περιγραφή του Lue [491]. Η προσέγγιση αυτή υπαγορεύει ότι η διαγνωστική αξιολόγηση και το θεραπευτικό σχέδιο σχετίζονται με την παρουσίαση του κάθε ασθενούς και τον τρόπο απόκτησης ικανοποίησης, σύμφωνα με ένα πλαίσιο με επίκεντρο τον ασθενή [492]. Ο βασικός σκοπός της στοχοθετημένης προσέγγισης είναι να επιτρέψει στον ασθενή ή το ζευγάρι να κάνει μια ενημερωμένη επιλογή της προτιμώμενης θεραπείας για σεξουαλική εκπλήρωση με βάση την καλή κατανόηση όλων των επιλογών θεραπείας μετά την ολοκλήρωση μιας διεξοδικής συζήτησης με τον κλινικό ιατρό. Η προσέγγιση αυτή αναγνωρίζει ότι οι ασθενείς διαφέρουν ως προς την αποδοχή των σεξουαλικών τους διαταραχών και προς το ενδιαφέρον τους στην επιδίωξη της θεραπείας. Οι αποφάσεις τους, αντιστοίχως, ακολουθούν τις ατομικές τους προτιμήσεις, τις ανάγκες και τις προσδοκίες τους όσον

105 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 87 αφορά τις επιλογές αντιμετώπισης. Οι αξιολογήσεις αυτής της προσέγγισης επιβεβαίωσαν τη χρησιμότητά της και κατέδειξαν ότι οι θεραπευτικές προτιμήσεις των ασθενών συμφωνούν με τις λιγότερο επεμβατικές μορφές θεραπείας [493, 494] Ο ρόλος της συνέντευξης του/της συντρόφου Η συνέντευξη του συντρόφου αποτελεί κρίσιμη συνιστώσα για την έναρξη της αντιμετώπισης της ED. Οι συνεντεύξεις των συντρόφων έχουν αποδειχθεί ότι επηρεάζουν τη διάγνωση και τη θεραπεία σε ποσοστό μέχρι και 58% των περιπτώσεων [495, 496]. Ο σύντροφος μπορεί να είναι η πηγή σημαντικών πληροφοριών που καθοδηγούν τη βέλτιστη παρέμβαση και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Ο σύντροφος μπορεί να μοιράζεται μια νέα και διαφορετική οπτική σε σχέση με τα σεξουαλικά ζητήματα που επηρεάζουν το ζευγάρι, μπορεί να δώσει μια εικόνα για την ποιότητα της σχέσης του ζευγαριού και μπορεί να σχετίζεται ο ρόλος του στη σεξουαλική δυσλειτουργία [497, 498]. Η εμπλοκή και η στάση του συντρόφου μπορεί επίσης να επηρεάσουν την έναρξη και την προσκόλληση στη θεραπεία του ασθενούς [499, 500]. Μια σημαντική πρόσθετη θεώρηση είναι ότι η ευημερία των συντρόφων μπορεί να επηρεαστεί από τη ED των ασθενών. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι γυναίκες σύντροφοι ανδρών με ED έχουν περισσότερες πιθανότητες να έχουν σεξουαλική δυσλειτουργία ή να σταματήσουν εντελώς τη σεξουαλική δραστηριότητα [ ]. Η παρατήρηση αυτή προωθεί περαιτέρω τον βοηθητικό ρόλο του συντρόφου στην αντιμετώπιση της ED, η οποία μεγιστοποιεί την επιτυχία της θεραπείας και εγγενώς την ικανοποίηση του ζευγαριού. Στην πράξη και εφόσον είναι απαραίτητο, πρόσθετες επισκέψεις στο ιατρείο, κατά τις οποίες ο σύντροφος συνοδεύει τον ασθενή και ο ασθενής διαβιβάζει εκπαιδευτικές πληροφορίες στον σύντροφο, αποτελούν προτεινόμενες τεχνικές για τη συμμετοχή των συντρόφων στην αντιμετώπιση της ED [504] Εκτίμηση του καρδιακού κινδύνου Η συχνή συνύπαρξη ED και καρδιαγγειακών παθήσεων, όπως διαπιστώθηκε κλινική επιδημιολογική μελέτη και από τη βασική επιστημονική έρευνα, οδήγησε την αντιμετώπιση της ED να συμπεριλάβει διαδικασίες που λαμβάνουν υπόψη τους κινδύνους για την καρδιαγγειακή υγεία του ασθενούς. Τα συνέδρια του Princeton Consensus, ενός διεπιστημονικού φόρουμ που συγκλήθηκε διαδοχικά σε τρεις περιπτώσεις από τις αρχές της δεκαετίας του 2000, έδωσαν έμφαση στη σχέση μεταξύ της σεξουαλικής δραστηριότητας και καρδιακού κινδύνου και δήλωσαν ότι όλοι οι άνδρες με ED, ακόμη και

106 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 88 χωρίς την εμφάνιση καρδιακών συμπτωμάτων, θα πρέπει να θεωρείται ότι έχουν κίνδυνο για καρδιαγγειακές παθήσεις [486, ]. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των εμπειρογνωμόνων του Princeton Consensus, οι ασθενείς με ED πρέπει να υποβληθούν σε πλήρη ιατρική αξιολόγηση με βάση τη διαστρωμάτωση του καρδιαγγειακού κινδύνου ως υψηλό, μεσαίο ή χαμηλό (Εικόνα 4.1, Πίνακας 4.1). Ασθενείς που έχουν ταξινομηθεί ως έχοντες υψηλό κίνδυνο θα είναι εκείνοι με ασταθή ή ανθεκτική στηθάγχη, με πρόσφατο ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, ορισμένες αρρυθμίες ή ανεξέλεγκτη υπέρταση. Για αυτούς τους ασθενείς, η σεξουαλική δραστηριότητα με οποιαδήποτε θεραπεία της ED πρέπει να αναβληθεί μέχρι να σταθεροποιηθεί η καρδιακή κατάσταση. Τέτοιοι ασθενείς θα πρέπει ιδανικά να παραπεμφθούν για καρδιαγγειακές εξετάσεις καταπόνησης και επακόλουθη θεραπεία μείωσης κινδύνου. Είναι σημαντικό, ακόμη και οι ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων να λαμβάνουν τις ελάχιστες συστάσεις για τη διαχείριση καρδιαγγειακών παθήσεων. Βασική παρέμβαση περιλαμβάνει συμβουλευτική για τροποποιήσεις στον τρόπο ζωής, όπως αυξημένη φυσική δραστηριότητα και βελτιωμένο έλεγχο βάρους σε συνδυασμό με την τακτική παρακολούθηση της υγείας από τον γενικό ιατρό του ασθενούς [506]. Μια πιο ολοκληρωμένη προσέγγιση προσδιορίζει τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου και την επιβεβαίωση της ανεκτικότητας στην άσκηση για τη σεξουαλική δραστηριότητα μετά από μη επεμβατική εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει μια εξειδικευμένη ή συνεργαζόμενη ιατρική ομάδα που διαθέτει αυτή την τεχνογνωσία [486]. Πίνακας 4.1. Κατηγοριοποίηση του καρδιακού κινδύνου σύμφωνα με το 2 ο και 3 ο Princeton Consensus (Σ.Ν.: στεφανιαία νόσος, Ε.Μ.: έμφραγμα μυοκαρδίου) Χαμηλού κινδύνου Ενδιάμεσου κινδύνου Υψηλού κινδύνου Ασυμπτωματικός, < 3 παράγοντες κινδύνου για Σ.Ν. Ελαφριά σταθερή στηθάγχη (αξιολογημένη και/ή υπο θεραπεία) 3 παράγοντες κινδύνου για Σ.Ν. Μέτρια σταθερή στηθάγχη Μη επιπλεγμένο παλαιό Ε.Μ. Πρόσφατο Ε.Μ. (>2, <6 εβδομάδες) Συγγενής καρδιακή ανεπάρκεια / δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (NYHA I ή II) Μετά από επιτυχημένη επαναγγείωση της στεφανιαίας αρτηρίας Ελεγχόμενη υπέρταση Ελαφριά βαλβιδοπάθεια Συγγενής καρδιακή ανεπάρκεια / δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (NYHA III) Μη καρδιακά αθηροσκληρωτικά συμβάματα (πχ. εγκεφαλικό, περιφερική αγγειοπάθεια) Υψηλού κινδύνου αρρυθμίες Ασταθής ή ανθεκτική στη θεραπεία στηθάγχη Πρόσφατο Ε.Μ. (<2 εβδομάδες) Συγγενής καρδιακή ανεπάρκεια / δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (NYHA IV) Υπερτροφική αποφρακτική ή άλλη μυοκαρδιοπάθεια Μη ελεγχόμενη υπέρταση Μέτρια ή σοβαρή βαλβιδοπάθεια

107 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 89 Σεξουαλικό ιστορικό Επιβεβαίωση ED Δυνατότητα άσκησης 1 Κατηγοριοποίηση με βάση τον καρδιακό κίνδυνο (Πιν. 1) Χαμηλού Ενδιάμεσου Υψηλού Επιτυχία Αποτυχία Τεστ κόπωσης 2 Θεραπεία της ED Παραπομπή σε Καρδιολόγο Εικόνα 4.1. Θεραπευτικός αλγόριθμος για τον καθορισμό του επιπέδου σεξουαλικής δραστηριότητας σύμφωνα με τον καρδιακό κίνδυνο στη στυτική δυσλειτουργία (Βασισμένο στο 3 ο Princeton Consensus). ( 1 Η σεξουαλική δραστηριότητα ισοδυναμεί με γρήγορο περπάτημα 1 μιλίου σε επίπεδο έδαφος σε 20 λεπτά ή γρήγορα ανέβασμα 2 ορόφων από τις σκάλες σε 10 δευτερόλεπτα. 2 Η σεξουαλική δραστηριότητα ισοδυναμεί με 4 λεπτά στον ηλεκτρικό διάδρομο σύμφωνα με το πρωτόκολλο του Bruce) Κλιμακωτή προσέγγιση Οι ασκούντες την αντιμετώπιση της ED ανέκαθεν αναζητούσαν μια ορθολογική προσέγγιση για την εφαρμογή διαγνωστικών και θεραπευτικών επιλογών. Η «Process of Care Model for Erectile Dysfunction» προτάθηκε ως μια σταδιακή μεθοδολογία, που συνδυάζει διαδικασίες, δράσεις και αποτελέσματα στη διαχείριση του ασθενούς με ED [508]. Καθορίστηκε ένας αλγόριθμος για τη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων που λαμβάνει υπόψη τις ανάγκες και τις προτιμήσεις του ασθενούς (στοχοθετημένη αντιμετώπιση), αν και βασίστηκε επίσης σε συγκεκριμένα κριτήρια, όπως η ευκολία στη χορήγηση, η αναστρεψιμότητα, η σχετική μη επεμβατικότητα και το κόστος των θεραπειών. Αυτός ο αλγόριθμος παρουσίασε μια στρατηγική σταδιακής θεραπείας (δηλαδή, πρώτης, δεύτερης και τρίτης γραμμής παρεμβάσεις), οι οποίες κυμαίνονταν από την τροποποίηση του τρόπου ζωής έως τη χειρουργική επέμβαση. Στην ιδέα, το πρόγραμμα έχει δανειστεί και εγκριθεί από άλλες ομάδες συναίνεσης που αναγνώρισαν το σκοπό της εκπαίδευσης των ασθενών

108 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 90 και της παροχής συμβουλών μαζί με τις φαρμακευτικές θεραπείες ως αρχικές μορφές διαχείρισης της ED στην κοινή πρακτική [492, 509] Κοινή λήψη αποφάσεων και προγραμματισμός θεραπείας Το θεραπευτικό σχέδιο μπορεί να ποικίλει για κάθε ασθενή και ζευγάρι και τελικά εξαρτάται από πλήθος παραγόντων που περιλαμβάνουν τους προβληματισμούς των ασθενών καθώς και κλινικές ενδείξεις και αντενδείξεις. Μια ενημερωμένη διαδικασία λήψης αποφάσεων θα πρέπει να υπαγορεύει τη βέλτιστη θεραπευτική επιλογή. Ακολουθεί μια ισορροπημένη και εμπεριστατωμένη συζήτηση καθοδηγούμενη από τον κλινικό ιατρό για όλες τις θεραπευτικές επιλογές, τόσο ιατρικές όσο και μη, και τα αναμενόμενα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα τους. Οι αντιληπτοί κίνδυνοι και τα οφέλη, που μπορεί να επηρεάζονται από την ατομική κλινική κατάσταση, θα πρέπει να ζυγίζονται. Είναι κατανοητό ότι ο ασθενής μπορεί κατάλληλα να επιλέξει μία προτιμώμενη επιλογή θεραπείας χωρίς να τηρεί απαραιτήτως μια αυστηρά καθορισμένη διαδοχή των διαφόρων θεραπειών. Πράγματι, ο ασθενής μπορεί να επιλέξει να διακόψει τη θεραπεία εντελώς. Οτιδήποτε και να επιλέξει ο ασθενής (ή το ζευγάρι), αυτή η επιλογή μπορεί στη συνέχεια να επιδιωχθεί εντός των ορίων της ασφάλειας, υπό την υποστηρικτική συνεργασία του κλινικού ιατρού Παραπομπή σε εξειδικευμένο κλινικό Η έλευση της αποτελεσματικής φαρμακοθεραπείας από το στόμα για την ED επέτρεψε σε πολλούς πρωτοβάθμιους ιατρούς να αισθάνονται άνετα με τη διαχείριση της πλειονότητας των κλινικών παρουσιάσεων της ED. Ταυτόχρονα, είναι κατανοητό ότι εμφανίζονται καταστάσεις κατά τις οποίες ο ασθενής ή ο πρωτοβάθμιος ιατρός μπορεί να ζητήσει τη βοήθεια ενός συμβούλου / ειδικού (π.χ. καρδιολόγος, ενδοκρινολόγος, ψυχολόγος ή ουρολόγος) για περαιτέρω διαγνωστική αξιολόγηση και θεραπεία πέραν των ορίων της αρχικής αντιμετώπισης [508]. Τέτοιες παραπομπές μπορεί να απαιτούνται για άτομα με περίπλοκες ή άτυπες παρουσιάσεις ED, που αντιπροσωπεύουν διαγνωστικές προκλήσεις που ξεπερνούν τις κοινές κλινικές πρακτικές των μη ειδικών. Η εξειδικευμένη αξιολόγηση και διαχείριση ενδεχομένως προσφέρει βελτιωμένα θεραπευτικά αποτελέσματα για αυτές τις παρουσιάσεις. Γενικές συνιστώμενες ενδείξεις για εξειδικευμένες αξιολογήσεις και συναφείς συμβούλους είναι: η αποτυχία της αρχικής θεραπείας, παραπομπή σε ουρολόγο νεότεροι ασθενείς με ιστορικό πυελικού ή περινεϊκού τραύματος, παραπομπή σε ουρολόγο ασθενείς με σημαντική παραμόρφωση του πέους (π.χ. νόσος Peyronie, συγγενής κάμψη), παραπομπή σε ουρολόγο περίπλοκες ενδοκρινικές παθήσεις (π.χ. δευτερογενής υπογοναδισμός, αδένωμα της υπόφυσης), παραπομπή σε ενδοκρινολόγο περίπλοκες

109 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 91 ψυχιατρικές ή ψυχοσεξουαλικές διαταραχές (π.χ., ανθεκτική κατάθλιψη, μειωμένη σεξουαλική επιθυμία), παραπομπή σε ψυχίατρο προβλήματα που απαιτούν αγγειακή ή νευροχειρουργική επέμβαση (π.χ. ανεύρυσμα αορτής, οσφυοϊερή δισκοπάθεια), παραπομπή σε αγγειοχειρουργό ή νευροχειρουργό, αντίστοιχα λόγοι ιατροφαρμακευτικής περίθαλψης (π.χ. αξιώσεις αποζημίωσης εργάτη), παραπομπή σε ουρολόγο. Σημαντικό είναι ότι πρέπει να καταβληθεί προσπάθεια κατά τη στιγμή της παραπομπής προκειμένου να διασφαλιστεί ότι οι ασθενείς είναι πλήρως ενημερωμένοι σχετικά με το σκεπτικό, το κόστος, τους δυνητικούς κινδύνους και τα πιθανά αποτελέσματα της παραπομπής και πιθανές πρόσθετες διαδικασίες. Η σύσταση αυτή γίνεται σύμφωνα με τις αρχές της ιατρικής με βάση τον ασθενή, κατά την οποία οι ασθενείς (και οι σύντροφοί τους, όπου αυτό είναι δυνατόν) πρέπει να συμπεριληφθούν στη διαδικασία λήψης αποφάσεων Διαγνωστική προσέγγιση Ο ακρογωνιαίος λίθος στην αξιολόγηση της ED περιλαμβάνει ένα λεπτομερές ιστορικό, το οποίο κατά προτίμηση λαμβάνεται από τον ασθενή και τον σύντροφο, τη φυσική εξέταση και τις σωστές εργαστηριακές εξετάσεις. Στις εικόνες 4.2 και 4.3 φαίνονται διαγνωστικοί αλγόριθμοι για την προσέγγιση των ασθενών με στυτική δυσλειτουργία σύμφωνα με την International Consultation on Sexual Medicine, ICSM και την European Association of Urology, EAU αντίστοιχα. Ασθενής με ED (εκτιμώμενη) Σεξουαλική, ψυχοκοινωνική και ιατρική αξιολόγηση Βασική Αξιολόγηση Σεξουαλική λειτουργία Ιατρικό ιστορικό Ψυχοκοινωνική αξιολόγηση Κλινική εξέταση Εργαστηριακές εξετάσεις Τα ευρήματα υποστηρίζουν την έναρξη της θεραπείας Τα ευρήματα απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση Πρόβλημα με εκσπερμάτιση, λίμπιντο, οργασμό ή πόνο γεννητικών οργάνων Αναστρέψιμοι παράγοντες κινδύνου Ασταθής καρδιαγγειακή νόσος Πυελικό ή περινεϊκό τραύμα Ψυχοκοινωνική δυσφορία συμπεριλαμβά νοντας τη σύγκρουση μεταξύ συντρόφων Ανωμαλίες του πέους (πχ. Peyronie), Νόσος του προστάτη, σημεία υπογοναδισμού Αδιάγνωστος διαβήτης, υπερλιπιδαιμία, χαμηλή τεστοστερόνη Προαιρετικές ή εξειδικευμένες εξετάσεις Σύνοψη ευρημάτων και συζήτηση θεραπευτικών επιλογών Περαιτέρω αξιολόγηση άλλων σεξουαλικών δυσλειτουργιών Ανασκόπηση και αντίστοιχη αντιμετώπιση Περαιτέρω καρδιαγγειακή εξέταση και αντιμετώπιση Ειδικές απεικονιστικές εξετάσεις σε νέους ασθενείς Σε βάθος ψυχοκοινωνική αξιολόγηση και αντιμετώπιση Περαιτέρω αξιολόγηση και αντιμετώπιση όπου χρειάζεται Περαιτέρω ενδοκρινολογική αξιολόγηση και αντιμετώπιση όπου χρειάζεται Εικόνα 4.2. Διαγνωστικός αλγόριθμος για τη στυτική δυσλειτουργία (ED) που συνιστάται από το International Consultations on Sexual Medicine (ICSM).

110 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 92 Ασθενής με στυτική δυσλειτουργία (αυτό-αναφερόμενη) Ιατρικό και ψυχοσεξουαλικό ιστορικό (χρήση επικυρωμένου ερωτηματολογίου πχ. IIEF) Ανεύρεση σεξουαλικών προβλημάτων εκτός της στυτικής δυσλειτουργίας Ανεύρεση κοινών αιτιών στυτικής δυσλειτουργίας Ανεύρεση αναστρέψιμων παραγόντων κινδύνου για στυτική δυσλειτουργία Αξιολόγηση της ψυχοκοινωνικής κατάστασης Εστιασμένη κλινική εξέταση Ανατομικό πρόβλημα του πέους Προβλήματα του προστάτη Σημεία υπογοναδισμού Καρδιαγγειακή και νευρολογική κατάσταση Εργαστηριακές εξετάσεις Προφίλ γλυκόζης και λιπιδίων (εάν δεν έχει προσδιοριστεί το τελευταίο έτος) Ολική τεστοστερόνη (πρωινό δείγμα) και αν ενδείκνυται βιοδιαθέσιμη ή ελεύθερη τεστοστερόνη Εικόνα 4.3. Διαγνωστικός αλγόριθμος ελάχιστου κλινικοεργαστηριακού ελέγχου σε ασθενείς με στυτική δυσλειτουργία (ED) που συνιστάται από την ευρωπαϊκή ουρολογική εταιρία (European Association of Urology, EAU Guidelines [510]) Παρακολούθηση Η παρακολούθηση της φροντίδας αποτελεί ουσιαστικό μέρος της αντιμετώπισης της ED και δεν πρέπει να παραβλεφθεί. Οι στόχοι αυτής της δράσης είναι ποικίλοι. Μια πρωταρχική βάση είναι να εξασφαλιστεί η συνεχής επιτυχία του θεραπευτικού αποτελέσματος. Έχει αποδειχθεί ότι η διακοπή της θεραπείας λαμβάνει χώρα σε υψηλά ποσοστά μεταξύ ασθενών που δεν επανεξετάζονται τακτικά [511]. Πρόσθετοι στόχοι είναι η επανεκτίμηση των ιατρικών και ψυχοκοινωνικών συνθηκών που επηρεάζουν αρνητικά τη ED και την επιτυχία της θεραπείας, η αξιολόγηση της ανάγκης τιτλοδότησης της δοσολογίας ή αλλαγής της θεραπείας και η παρακολούθηση των ανεπιθύμητων αλληλεπιδράσεων ή των παρενεργειών. Όπως πάντα, η παρακολούθηση προσφέρει εκπαιδευτικές ευκαιρίες για τον ασθενή και τον σύντροφο όσον αφορά την αντιμετώπιση

111 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 93 των ανησυχιών σχετικά με τη σεξουαλική υγεία καθώς και την παροχή καθοδήγησης για συναφή θέματα υγειονομικής περίθαλψης. 4.2 Θεραπευτική προσέγγιση της στυτικής δυσλειτουργίας Η θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας (ED) ακολουθεί αξιωματικά μια κατάλληλη διαγνωστική προεργασία. Παρόλο που οι τρέχουσες παρεμβάσεις είναι τόσο αιτιολογικώς ειδικές όσο και μη ειδικές, μια παρέμβαση που είναι ειδική για την αιτία της ED προσφέρει ιδανικά την ευκαιρία να αντιμετωπιστεί η ED με έναν στόχο διόρθωσης αυτής. Οι τρέχουσες συστάσεις ακολουθούν τη στοχοθετημένη εστίαση της θεραπείας με βάση τον ασθενή και διευκρινίζουν ότι οι θεραπευτικές επιλογές παρουσιάζονται σύμφωνα με μια προσέγγιση κλιμακωτής κλινικής διαχείρισης (Εικ. 4.4 [492, 509] και Εικ. 4.5 [510]) Αλλαγές στον τρόπο ζωής Ο κίνδυνος εμφάνισης ED σχετίζεται σημαντικά με την παρουσία διάφορων παθολογικών καταστάσεων, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, οι καρδιαγγειακές παθήσεις και τα μεταβολικά σύνδρομα, που μπορούν είτε να προληφθούν είτε σε κάποιο βαθμό να θεραπευτούν κατά την προσπάθεια βελτιστοποίησης της κατάστασης υγείας [506]. Εννοείται ότι η βελτιστοποίηση αυτών των ασθενειών προσφέρει ευκαιρίες για να αποφευχθεί η ανάπτυξη της ED ή να βελτιωθεί η έκτασή της [512]. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει εξετάσεις για δυνητικά τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου και σε μερικές περιπτώσεις έχουν παράσχει ενδείξεις ότι η τροποποίηση κάποιου παράγοντα κινδύνου μπορεί πράγματι να βελτιώσει τη στυτική λειτουργία. Για παράδειγμα, αρκετές αναφορές υποστηρίζουν ότι η διακοπή του καπνίσματος τσιγάρου οδηγεί σε ανάκαμψη της κατάστασης της στυτικής λειτουργίας [ ]. Ακόμη, ο ευεργετικός ρόλος της αυξανόμενης άσκησης στους άνδρες με ED που ακολουθούν μία καθιστική ζωή ήταν επίσης εμφανής [202, 516]. Σε μια προοπτική μελέτη, παχύσαρκοι άνδρες με μέτρια ED χωρίς εμφανή συμπτώματα καρδιαγγειακής νόσου εμφάνισαν σημαντικές βελτιώσεις στις βαθμολογίες του IIEF μετά από άσκηση και έλεγχο βάρους σε σύγκριση με ομάδα ελέγχου που ακολούθησε μόνο ένα εκπαιδευτικό πρόγραμμα [517]. Σημαντικές αλλαγές στο δείκτη μάζας σώματος (BMI), στη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και βαθμολογικές κλίμακες φυσικής δραστηριότητας παρατηρήθηκαν στην ομάδα παρέμβασης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Οι μεσογειακές δίαιτες και η μείωση της θερμιδικής πρόσληψης έχουν βρεθεί ότι βελτιώνουν τη στυτική λειτουργία σε άνδρες με μεταβολικό σύνδρομο [518]. Μια αλλαγή σε σέλα χωρίς μύτη από μία συμβατική σέλα αποδείχθηκε ότι αποκαθιστά τη στυτική λειτουργία, πιθανώς μέσω μείωσης του τραυματισμού του περινέου, σε μια βραχυχρόνια παρεμβατική μελέτη ανδρών με ED που σχετίζονται με επαγγελματική οδήγηση ποδηλάτου [519].

112 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 94 Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας Στόχος της θεραπείας είναι η αποκατάσταση μιας ικανοποιητικής σεξουαλικής σχέσης και όχι μόνο μια άκαμπτη στύση A. Ενημέρωση του ασθενή για παράγοντες κινδύνου και συννοσηρότητες 1. B. Συμβουλευτική του ασθενή και συντρόφου και συζήτηση πιθανών θεραπειών C. Έναρξη θεραπευτικής αγωγής Η θεραπεία επιλέγεται λαμβάνοντας υπόψιν τις ιατρικές και ψυχοκοινωνικές αντενδείξεις, την επιθυμία του ασθενή και τη διαθεσιμότητα Άλλες από του στόματος θεραπείες Αναστολείς της PDE5 Τοπικές θεραπείες: Φαρμακολογικές Μηχανικές Αποτυχία Αποτυχία Αποτυχία 2. Επαναξιολόγηση και προσαρμογή της θεραπείας Αύξηση δοσολογίας Οδηγίες για τη σωστή χρήση της θεραπείας Αποτυχία 3. Σκεφτείτε εναλλακτική από του στόματος ή τοπική θεραπεία, όπως αναφέρονται παραπάνω Αποτυχία 4. Παραπομπή σε εξειδικευμένο κέντρο / ιατρό Ουρολόγο: πεϊκή πρόθεση, χειρουργική επαναγγείωση ή αποκατάσταση ανατομικής παραμόρφωσης του πέους. Ψυχολόγο ή ψυχίατρο: θεραπεία περίπλοκων ψυχοσεξουαλικών διαταχών. Άλλη ειδικότητα: π.χ. ενδοκρινολόγο Εικόνα 4.4. Θεραπευτικός αλγόριθμος σε ασθενείς με στυτική δυσλειτουργία (ED) που συνιστάται από τα International Consultations on Sexual Medicine (ICSM) [492, 509].

113 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 95 Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας Ανεύρεση και αντιμετώπιση πιθανά αναστρέψιμων αιτιών στυτικής δυσλειτουργίας Αλλαγή του τρόπου ζωής και τροποποίηση παραγόντων κινδύνου Παροχή συμβουλευτικής και εκπαίδευσης των ασθενών και των συντρόφων τους Αναγνώριση των αναγκών και των προσδοκιών του ασθενή Από κοινού λήψη αποφάσεων Προσφορά συνδυαστικής ψυχοκοινωνικής και ιατρικής θεραπείας Αναστολείς της PDE5 Ενδοσηραγγώδεις ενέσεις Συσκευές κενού Ενδοουρηθρική/τοπική αλπροσταδίλη Αξιολόγηση της θεραπείας Στυτική απόκριση Ανεπιθύμητες ενέργειες Ικανοποίηση ασθενή Μη ικανοποιητικό αποτέλεσμα Έλεγχος ορθής χρήσης της προτεινόμενης θεραπείας Παροχή συμβουλευτικής και ορθών οδηγιών Εκ νέου προσπάθεια Εναλλακτικές ή συνδυαστικές θεραπείες Μη ικανοποιητικό αποτέλεσμα Συζήτηση για πιθανότητα εμφύτευσης πεϊκής πρόθεσης Εικόνα 4.5. Θεραπευτικός αλγόριθμος αντιμετώπισης ασθενών με στυτική δυσλειτουργία (ED) που συνιστάται από την ευρωπαϊκή ουρολογική εταιρία (European Association of Urology, EAU Guidelines [510]).

114 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 96 Μελέτες που υποδεικνύουν ότι η ED μπορεί δυνητικά να βελτιωθεί από τις τροποποιήσεις του τρόπου ζωής των παραγόντων κινδύνου που προδιαθέτουν σε αυτή τη σεξουαλική δυσλειτουργία είναι ιδιαιτέρως διαφωτιστικές. Ο ρόλος της τροποποίησης του τρόπου ζωής για την πρόληψη ή τη θεραπεία της ED έχει αποκτήσει υποστήριξη μέσω συστηματικών ανασκοπήσεων και μετα-αναλύσεων [ ]. Οι μηχανισμοί αυτού του αποτελέσματος μπορεί να περιλαμβάνουν μειωμένους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης στον ορό και συνολικά βελτιωμένη διάθεση και αυτοεκτίμηση [512, 521, 523]. Η συνεχιζόμενη κλινική και βασική επιστημονική έρευνα μπορεί να επιβεβαιώσει περαιτέρω τα οφέλη της τροποποίησης του τρόπου ζωής και να αποσαφηνίσει τη μηχανιστική του βάση Αλλαγή φαρμάκων Είναι πιθανό ότι ένα συγκεκριμένο φάρμακο μπορεί να είναι ένας ενεργός παράγοντας που να έχει ως αποτέλεσμα την κλινική εμφάνιση ED. Μετά από ένα τέτοιο συμπέρασμα, ένα κατάλληλο επόμενο βήμα θα ήταν να αλλαχθεί το φάρμακο σε μια διαφορετική δόση ή το είδος της φαρμακευτικής αγωγής εξ ολοκλήρου, θεωρώντας ότι αυτή η δράση μπορεί να αναστρέψει τη ED σε ορισμένους ασθενείς [524]. Για παράδειγμα, η αλλαγή της αντιυπερτασικής θεραπείας από θειαζιδικά διουρητικά και β-αποκλειστές σε αναστολείς ασβεστίου και αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (π.χ., αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης) μπορεί να επαναφέρει τη στυτική λειτουργία σε άνδρες που εμφανίζουν ED σε αυτό το κλινικό περιβάλλον. Ομοίως, σε ασθενείς που πάσχουν από ανεπιθύμητες συνέπειες σεξουαλικής δυσλειτουργίας από τη χρήση των SSRIs (π.χ., ED, καθυστερημένη εκσπερμάτιση), στρατηγικές θεραπείας όπως αλλαγή του φάρμακο (π.χ., βουπροπιόνη, νεφαζοδόνη, βουσπιρόνη, μιρταζαπίνη), προσωρινή διακοπή φαρμάκου, μείωση της δοσολογίας, προσεκτική παρακολούθηση, και χορήγηση των αναστολέων της PDE5 επέτρεψαν την ανάκτηση της σεξουαλικής λειτουργίας [369, 525] Ψυχοσεξουαλική θεραπεία Λόγω της συχνής αλληλεπίδρασης ψυχολογικών και διαπροσωπικών παραγόντων στις κλινικές παρουσιάσεις της ED, δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι η ψυχοσεξουαλική θεραπεία θα πρέπει να συμπεριληφθεί στο θεραπευτικό οπλοστάσιο για αυτή τη σεξουαλική δυσλειτουργία. Ένας ισχυρός περιορισμός σε αυτόν τον τομέα είναι ότι γενικά λείπει η έρευνα που βασίζεται στην τεκμηρίωση και η καλά ελεγχόμενη, ευρείας κλίμακας έρευνα που τεκμηριώνει την αποτελεσματικότητα των παρεμβάσεων. Στην πράξη, η ψυχοσεξουαλική θεραπεία σε μεγάλο βαθμό αντιπροσωπεύει έναν κακώς καθορισμένο συνδυασμό παρεμβάσεων και ερμηνειών, που βασίζονται σε συμπεριφορικές, σχεσιακές,

115 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 97 ψυχαναλυτικές και γνωστικές ψυχολογικές έννοιες. Χρησιμοποιούνται ποικίλες παρεμβάσεις: συστηματική μείωση του άγχους / απευαισθητοποίηση, εστίαση αισθήματος, διαπροσωπική θεραπεία, γνωσιακή συμπεριφοριστική θεραπεία, σεξουαλική διαπαιδαγώγηση, επικοινωνία ζευγαριών και εκπαίδευση σεξουαλικών δεξιοτήτων και ασκήσεις αυνανισμού [526]. Ολοκληρωμένες θεραπείες, οι οποίες συνδυάζουν ψυχοσεξουαλικές παρεμβάσεις με ιατρικές θεραπείες όπως θεραπεία από του στόματος, ενδοσηραγγώδεις ενέσεις, ή θεραπεία με συσκευές κενού, έχουν επίσης αποδειχθεί επιτυχείς στη διαχείριση της ED, ιδιαίτερα εκείνων που συνδέονται με εμπόδια κινήτρου [526,527]. Είναι κατανοητό ότι ο μέσος ουρολόγος μπορεί να μην αισθάνεται άνετα ή να μη διαθέτει την απαιτούμενη κατάρτιση για να αντιμετωπίσει περίπλοκες ψυχοκοινωνικές καταστάσεις. Ωστόσο, για ήπια έως μέτρια ψυχοκοινωνικά θέματα, ο ουρολόγος μπορεί να είναι προετοιμασμένος να προχωρήσει με ένα «βιοψυχοκοινωνικό» μοντέλο που κατ ελάχιστα περιλαμβάνει την ευαισθητοποίηση για ψυχοκοινωνικά ζητήματα και την ετοιμότητα για συμβουλή ενός ασθενούς ή ζευγαριού για φυσιολογική σεξουαλική λειτουργία και αποδεκτές σεξουαλικές συμπεριφορές [528]. Προσπάθειες συνεργασίας με έναν κλινικό της ψυχικής υγείας που έχει εμπειρία σε ψυχοσεξουαλική θεραπεία μπορεί να είναι απαραίτητες για την εφαρμογή τεχνικών εντατικής θεραπείας Ορμονική θεραπεία Μια συνταγή ορμονικής θεραπείας θεωρείται τέτοια ώστε να επηρεάζει την κλινική εμφάνιση της ED για τον ασθενή στον οποίο εντοπίζεται η ορμονική διαταραχή. Ο ρόλος του ουρολόγου είναι κατάλληλος για τη θεραπεία του πρωτογενούς υπογοναδισμού και της υπερπρολακτιναιμίας, ενώ οι ενδοκρινολόγοι θα θεωρηθούν ως οι κύριοι σύμβουλοι για άλλες ενδοκρινοπάθειες Υποκατάσταση τεστοστερόνης Η υποκατάσταση ανδρογόνου συνδέεται άμεσα με την υπόθεση ότι η κλινική συμπτωματολογία σχετίζεται με τον υπογοναδισμό. Ως γενική αρχή της θεραπείας υποκατάστασης στεροειδούς του φύλου, τα επίπεδα ορμονών του ορού θα πρέπει ιδανικά καθημερινά και καθ' όλη τη διάρκεια του 24ώρου να κυμαίνονται στις φυσιολογικές τιμές αναφοράς και να ομοιάζουν με τον κανονικό κιρκάδιο πρότυπο. Η αξιολόγηση των επιπέδων τεστοστερόνης στον ορό τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι επιτακτική, παρόλο που η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με τεστοστερόνης κρίνεται καλύτερα από την κλινική ανταπόκριση παρά από τον ακριβή προσδιορισμό της τεστοστερόνης. Οι τρέχουσες συστάσεις υποδηλώνουν ότι δικαιολογείται μια σύντομη (π.χ. 3-μηνών) θεραπευτική δοκιμή και, σε περίπτωση έλλειψης βελτίωσης, η χορήγηση τεστοστερόνης θα πρέπει να διακοπεί [529, 530]. Πρέπει επίσης να μπορούν να

116 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 98 αναγνωριστούν και οι πιθανές δυσμενείς επιπτώσεις της θεραπείας με ανδρογόνα (π.χ. ερυθροκυττάρωση, υπνική άπνοια, συμπτώματα του ουροποιητικού, κίνδυνος προόδου του καρκίνου του προστάτη, γυναικομαστία, ακμή) [531, 532]. Η παρακολούθηση των ασθενών υπό θεραπεία συνίσταται σε μια βασική αξιολόγηση που περιλαμβάνει την δακτυλική εξέταση του προστάτη και του PSA στον ορό μαζί με την λοιπή εργαστηριακή αξιολόγηση (πχ. επίπεδα αιμοσφαιρίνης / αιματοκρίτη, δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, επίπεδα χοληστερόλης και προφίλ λιπιδίων) που ακολουθείται από αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας μετά από 3 μέχρι 6 μήνες και στη συνέχεια ετησίως για να παρακολουθείται η ανταπόκριση των συμπτωμάτων και τυχόν ανεπιθύμητα συμβάντα [530, 531]. Τα παρασκευάσματα βραχείας δράσης μπορεί να προτιμηθούν σε σχέση με τα μακράς δράσης επιθέματα κατά την αρχική θεραπεία ασθενών, έτσι ώστε η θεραπεία να μπορεί να διακοπεί με την εμφάνιση ενός ανεπιθύμητου συμβάντος [529]. Για την αντιμετώπιση του υπογοναδισμού, προσφέρονται διάφορα σκευάσματα τεστοστερόνης και μπορούν να χορηγηθούν με διάφορες οδούς: ενδομυϊκά, υποδόρια, διαδερμικά (επίθεμα και γέλη), υπογλώσσια και σε χάπια δια του στόματος [529, 530, ]. Στον πίνακα 4.2 γίνεται σύντομη περιγραφή των διαθέσιμων θεραπειών. Ενδομυϊκά χορηγούμενη τεστοστερόνη Η ενανθική ή η κυπιονική τεστοστερόνη, ένα ενέσιμο σκεύασμα εναπόθεσης της τεστοστερόνης, χορηγείται με βαθιά ενδομυϊκή ένεση (200 έως 250 mg κάθε 2 έως 3 εβδομάδες). Το πρόγραμμα θεραπείας έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερα του φυσιολογικού επίπεδα τεστοστερόνης για τις πρώτες 72 ώρες με σταθερή εκθετική μείωση σε χαμηλότερα του φυσιολογικού επίπεδα μετά από 10 έως 12 ημέρες. Εναλλακτική δοσολογία των 100 mg κάθε 7 έως 10 ημέρες μπορεί να ληφθεί υπόψη σε περιπτώσεις όπου οι ασθενείς παρουσιάζουν συμπτωματικές αλλαγές στη διάθεση ή σεξουαλικές διακυμάνσεις που σχετίζονται με τεκμηριωμένες πρώιμες υπογοναδικές περιόδους. Ένα άλλο παρεντερικό παρασκεύασμα, προπιονική τεστοστερόνη, χορηγείται επίσης ενδομυϊκά σε δόση 200 mg κάθε 2 έως 3 ημέρες λόγω της βραχύτερης ημίσειας ζωής της και μπορεί επίσης να εμφανίζει διακυμάνσεις στη τεστοστερόνη του ορού. Η ενδεκανοϊκή τεστοστερόνη (TU), ως σκεύασμα εναπόθεσης σε δοσολογίες των 750 ή 1000 mg χορηγούμενες σε διαστήματα 10 εβδομάδων, χρησιμοποιείται στην Ευρώπη από το 2003, αν και δεν είναι ακόμη διαθέσιμη στις Ηνωμένες Πολιτείες. Υποδόρια χορηγούμενη τεστοστερόνη Τα σφαιρίδια αυτής της μορφής προσφέρουν ένα υποδόριο, μακράς δράσης σκεύασμα αποθέματος τεστοστερόνης. Το testopel είναι ένα σφαιρίδιο που περιέχει 75 mg τεστοστερόνης. Η δοσολογία συνήθως απαιτεί 2 έως 6 σφαιρίδια (150 έως 450 mg τεστοστερόνης) που εμφυτεύονται υποδόρια κάθε 3 έως 6 μήνες.

117 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 99 Πίνακας 4.2. Σκευάσματα τεστοστερόνης (Τροποποιημένο από Burnett AL. Evaluation and management of erectile dysfunction. In: Wein AJ, Kavoussi LR, Partin AW, Peters CA (eds). Campell-Walsh Urology. 11th ed. Philadelphia, Saunders, Elsevier; 2016: Table: 27-6, p. 661) Σκεύασμα Χημική δομή Τ½ Δοσολογία Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Από του στόματος σκευάσματα Ενδεκανοϊκή Τεστοστερόνη 17-α-υδροξυλεστέρας 4 ωρ mg 2-3x/ημερα Εύκολο, αλλαγή δοσολογίας Ασταθή επίπεδα Μεθυλτεστοστερόνη 17-α-αλκαλική 3,5 ωρ mg 2-3x/ημερα Εύκολο, αλλαγή δοσολογίας Ηπατοτοξικότητα Μεστερολόνη 1-αλκαλική 8 ωρ mg 2-3x/ημέρα Εύκολο, αλλαγή δοσολογίας Οιστρογονοποίηση Ενδομυϊκά σκευάσματα Ενανθική Τεστοστερόνη 17-α-υδροξυλεστέρας 4-5 ημέρες 250mg / 2-3 εβδομ. Φθηνό, αλλαγή δοσολογίας Ασταθή επίπεδα, πολυκυτταμία Κυπιονική Τεστοστερόνη 17-α-υδροξυλεστέρας 8 ημέρες 200mg / 2-3 εβδομ. Φθηνό, αλλαγή δοσολογίας Ασταθή επίπεδα, πολ. ενέσεις Προπιονική Τεστοστερόνη 17-α-υδροξυλεστέρας 20 ωρ. 100mg / 2 ημερ. Φθηνό Ασταθή επίπεδα, πολυκυτταμία Ενδεκανοϊκή Τεστοστερόνη 17-α-υδροξυλεστέρας 34 ημέρες 1000mg / 10-14εβδομ. Φυσιολ. επίπεδα, διάρκεια Πόνος στο σημείο ένεσης Υποδόρια σκευάσματα Εμφυτεύματα Φυσική τεστοστερόνη mg εμφ. 6μην. Διάρκεια Επεμβατική, μόλυνση Διαπαρειακά σκευάσματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης Διαπαρειακή τεστοστερόνη Φυσική τεστοστερόνη 12 ωρ. 30mg 2x/ημερ. Φυσιολ. επίπεδα Ερεθισμός στόματος, γεύση Διαδερμικά σκευάσματα Αυτοκόλλητα τεστοστερόνης Φυσική τεστοστερόνη 10 ωρ. 5-10mg /ημερ. Κιρκάδιος ρυθμός Ερεθισμός δέρματος Γέλη τεστοστερόνης 1-2% Φυσική τεστοστερόνη 6 ωρ. 5-10g /ημερ. Φυσιολ. Επίπεδα, δοσολογία Μεταφορά κατά την επαφή Διάλυμα τεστοστερόνης 2% Φυσική τεστοστερόνη mg /ημερ. Φυσιολ. επίπεδα Μεταφορά κατά την επαφή

118 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 100 Διαδερμικά χορηγούμενη τεστοστερόνη Οι επιλογές διαδερμικής χορήγησης περιλαμβάνουν επιθέματα και γέλες (gel), που χορηγούνται με προσπάθεια προσομοίωσης των φυσιολογικών κιρκάδιων επιπέδων της τεστοστερόνης ορού. Όταν οι ασθενείς εφαρμόζουν το σκεύασμα το πρωί, η υψηλότερη αρχική απορρόφηση μιμείται την κανονική ημερήσια διακύμανση. Το Testoderm εγκρίθηκε αρχικά ως οσχεϊκό έμπλαστρο, χωρίς κόλλα, καθημερινής χορήγησης (4 έως 6 mg), αλλά έπεσε σε αχρηστία λόγω δυσκολιών στην εφαρμογή του, της απαίτησης για ξύρισμα του οσχέου και της διαπίστωσης ότι προκαλούσε σημαντικά υψηλά επίπεδα DHT λόγω μετατροπής της τεστοστερόνης, μέσω δραστικότητας της 5α-αναγωγάσης που είναι άφθονη στο δέρμα του οσχέου. Το Testoderm TTS αντιπροσώπευσε μια εναλλακτική μορφή αποφεύγοντας τα μειονεκτήματα της οσχεϊκής εφαρμογής. Η εφαρμογή του μπορεί να είναι στο βραχίονα, στην πλάτη ή στον γλουτό, ως έμπλαστρο των 5 mg. Το Androderm, ένα εναλλακτικό προϊόν, παρέχει 2,5 ή 5 mg τεστοστερόνης καθημερινά. Και τα δύο επιθέματα έχουν συσχετιστεί με φαγούρα, χρόνιο ερεθισμό του δέρματος και αλλεργική δερματίτιδα εξ επαφής. Ο ερεθισμός του δέρματος ανακουφίζεται από την τοπική εφαρμογή κρέμας κορτιζόνης. Συνιστάται στους ασθενείς να εναλλάσσουν τις θέσεις εφαρμογής και να αποφεύγουν τις περιοχές που εκτίθενται στον ήλιο. Το AndroGel (gel τεστοστερόνης 1%) είναι ένα τοπικό gel που περιέχει 50, 75 ή 100 mg τεστοστερόνης, ενώ μόνο το 10% του φαρμάκου απορροφάται σε περίοδο 24 ωρών. Το Testim, παρέχοντας επίσης 1% τεστοστερόνη, είναι ένα εναλλακτικό προϊόν συσκευασμένο σε σωληνάριο των 5g που περιέχει 50 mg τεστοστερόνης. Και τα δύο εφαρμόζονται μια φορά την ημέρα, το πρωί, σε καθαρό, στεγνό δέρμα στους ώμους, τους βραχίονες ή την κοιλιά και αφήνονται να στεγνώσουν πριν από το ντύσιμο. Το Axiron (διάλυμα τεστοστερόνης 2%) είναι ένα άλλο διαδερμικό προϊόν εγκεκριμένο από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), που περιέχει 30 mg τεστοστερόνης που εφαρμόζεται σε κάθε μασχάλη μία φορά την ημέρα, με τη χρήση ειδικού εφαρμογέα. Ειδικά στοιχεία της μασχαλιαίας χορήγησης περιλαμβάνουν τη συγκαλυμμένη θέση και την υψηλή διαπερατότητα της μασχάλης, η οποία έχει ένα σχετικά υψηλό επίπεδο δραστικότητας της 5α-αναγωγάσης. Διαπαρειακή χορήγηση τεστοστερόνης Το Striant είναι ένα βλεννοσυγκολλητικό σύστημα θεραπείας (30 mg τεστοστερόνης), που ομοιάζει με δισκίο που χορηγεί συνεχώς το φάρμακο. Εφαρμόζεται δύο φορές την ημέρα στον ιστό των ούλων πάνω από τους κοπτήρες, επιτρέποντας στην τεστοστερόνη να απορροφάται μέσω του στοματικού βλεννογόνου. Δια του στόματος χορήγηση τεστοστερόνης

119 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 101 Τα δια του στόματος σκευάσματα τεστοστερόνης είναι περιορισμένα. Η ανησυχία σχετίζεται με την ηπατική τοξικότητα της τεστοστερόνης (όπως: ηπατίτιδα, χολοστατικός ίκτερος, ηπατώματα, αιμορραγικές κύστεις ήπατος και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα) που σχετίζονται με τις μεγάλες χορηγούμενες δόσεις που είναι απαραίτητες για την επίτευξη φυσιολογικών επιπέδων στον ορό [536]. Απαιτούνται μεγάλες δόσεις (> 200 mg / ημέρα) από το στόμα, επειδή μεγάλο μέρος της χορήγησης καθίσταται μεταβολικά αδρανές κατά τη διάρκεια της κυκλοφορίας "πρώτης διέλευσης" μέσω του ήπατος. Χημικές τροποποιήσεις της από του στόματος τεστοστερόνης έχουν διερευνηθεί για να ξεπεραστούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες. Τόσο η 17α-μεθυλοτεστοστερόνη όσο και η φλουοξυμεστερόνη έχουν χημικά δημιουργηθεί, αλλά λόγω της μεταβλητότητας του αποτελέσματος επί των ασθενών με πιθανό κίνδυνο ηπατικής τοξικότητας δεν θα πρέπει να συνταγογραφούνται [529]. Η ενδεκανοϊκή τεστοστερόνη (TU), ως από του στόματος σύνθεση σε ελαϊκό οξύ, είναι ασφαλής καθώς μερικώς αποφεύγει την ηπατική απενεργοποίηση [537]. Ωστόσο, έχει δείξει μια μεγάλη ατομική μεταβλητότητα για το χρόνο των μέγιστων αποκρίσεων καθώς και για το πότε επιτυγχάνεται η μέγιστη τεστοστερόνη στον ορό Εναλλακτικές ορμονικές θεραπείες Έχουν προταθεί εναλλακτικές θεραπείες ορμονικής αντικατάστασης και έχουν επιφέρει ορισμένα επιθυμητά χαρακτηριστικά καθώς και επιφυλάξεις. Η διυδροτεστοστερόνη (DHT) ως άμεση μορφή θεραπείας είναι ελκυστική λόγω της δράσης της ως καθαρού ανδρογόνου που δεν αρωματοποιείται σε οιστραδιόλη και συνεπώς δεν ασκεί οιστρογονικές επιδράσεις στην ανάπτυξη του προστάτη ή στις αλλαγές του λιπιδικού προφίλ [ ]. Ένα θεραπευτικό gel DHT είναι διαθέσιμο σε δοσολογία από 125 έως 250 mg ημερησίως, αποδίδοντας επίπεδα DHT πλάσματος συγκρίσιμα με εκείνα της φυσιολογικής τεστοστερόνης [538]. Η δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA), ένα ορμονικό υποκατάστατο με ανδρογονικές και οιστρογονικές επιδράσεις, έχει χρησιμοποιηθεί, αν και υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα που δείχνουν ότι βελτιώνει τη σεξουαλική λειτουργία [531,540]. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η θεραπεία δεν μπορεί να θεωρηθεί αβλαβής καθώς υπάρχει η δυναμική για τη DHEA και άλλα σκευάσματα πρόδρομων ανδρογόνων (π.χ. DHEA-S, ανδροστενοδιόλη, ανδροστενεδιόνη) να διεγείρουν ορμονοεξαρτώμενες ασθένειες όπως ο καρκίνος του μαστού ή του προστάτη. Η ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη (hcg) έχει βρεθεί ότι αυξάνει την ολική και ελεύθερη τεστοστερόνη καθώς και την οιστραδιόλη κατά 50% πάνω από την αρχική τιμή και θα μπορούσε να είναι επωφελής για τους υπογοναδικούς άνδρες κατά τρόπο παρόμοιο με αυτόν της χορήγησης ανδρογόνων. Η κλινική έρευνα της hcg έδειξε κάποια ανθρωπομετρικά αποτελέσματα (π.χ., μείωση της λιπώδους μάζας, αύξηση της άπαχης σωματικής μάζας) και βελτιώσεις στις συγκεντρώσεις τεστοστερόνης ορού σε άνδρες με έλλειψη ανδρογόνων χωρίς

120 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 102 τεκμηριωμένα οφέλη για τη σεξουαλική λειτουργία [541, 542]. Τα αντιοιστρογόνα και οι αναστολείς της αρωματάσης έχουν αποδειχθεί ότι αυξάνουν τα επίπεδα ενδογενούς τεστοστερόνης και εκλεκτικοί τροποποιητές του ανδρογονικού υποδοχέα βρίσκονται επίσης σε εξέλιξη. Λόγω των ανεπαρκών στοιχείων σχετικά με τα θεραπευτικά οφέλη και τις ανεπιθύμητες ενέργειες των εναλλακτικών θεραπειών αντικατάστασης σε γηραιότερους άνδρες με υπογοναδισμό, δεν συνιστώνται προς το παρόν για χρήση [529] Θεραπεία της υπερπρολακτιναιμίας Η θεραπεία της υπερπρολακτιναιμίας γίνεται με την παραδοχή ότι η θεραπεία υποκατάστασης τεστοστερόνης δεν είναι ούτε διορθωτική ούτε επαρκής για τη βελτίωση της σεξουαλικής λειτουργίας σε αυτή την περίπτωση. Ο θεραπευτικός στόχος είναι μάλλον ο εντοπισμός και η αντιμετώπιση της υποκείμενης αιτίας, όπου στη συνέχεια μπορεί να βελτιώσει τη στυτική λειτουργία. Τα επιβαρυντικά φάρμακα, όπως τα οιστρογόνα, η μορφίνη, τα ηρεμιστικά και τα νευροληπτικά, πρέπει να διακόπτονται [543]. Ένα αδένωμα που εκκρίνει προλακτίνη πρέπει να αντιμετωπίζεται φαρμακευτικά και, εάν είναι απαραίτητο, χειρουργικά. Η βρωμοκρυπτίνη, ένας αγωνιστής της ντοπαμίνης που μειώνει το επίπεδο προλακτίνης και αποκαθιστά την τεστοστερόνη στα φυσιολογικά επίπεδα, χρησιμεύει για τη μείωση του μεγέθους του όγκου. Η νευροχειρουργική αφαίρεση / καταστροφή του όγκου καθίσταται απαραίτητη όταν δεν παρατηρείται θεραπευτική απόκριση στο φάρμακο ή παρατηρούνται οπτικά συμπτώματα σε συνδυασμό με συμπίεση του οπτικού νεύρου [544]. Η ανάκτηση της στύσης είναι πιο εμφανής μετά τη θεραπεία ανδρών με σημαντική αύξηση της προλακτίνης ορού (υψηλότερη από 40 ng / ml) [545] Φαρμακευτικές θεραπείες Η προϋπόθεση των φαρμακολογικών θεραπειών είναι ότι προσομοιάζουν τους βιοχημικούς και μοριακούς μηχανισμούς δράσης που ρυθμίζουν φυσικά τη στυτική απόκριση. Μεθοδολογικά, οι θεραπείες για τη στύση στρατηγικά δρουν είτε προάγοντας προστυτικούς μηχανισμούς είτε αναστέλλοντας μηχανισμούς χάλασης, τόσο σε περιφερικό όσο και σε κεντρικό επίπεδο του νευραγγειακού άξονα που είναι υπεύθυνος για τη στύση [546]. Σε περιφερικό επίπεδο, αυτοί οι μηχανισμοί επηρεάζουν τον τόνο των λείων μυών των σηραγγωδών σωμάτων. Η προαγωγή των προστυτικών μηχανισμών επιτυγχάνεται είτε με επαγωγή της ενεργοποίησης του λείου μυός των σηραγγωδών μέσω αγωνιστών των κυτταρικών υποδοχέων ή μέσω διεγερτών των οδών χαλάρωσης των ιστών (π.χ., διεγείροντας τη σύνθεση κυκλικών νουκλεοτιδίων δεύτερων αγγελιοφόρων (cgmp ή camp)) ή αναστέλλοντας την απενεργοποίηση των οδών χάλασης των λείων μυϊκών ινών (π.χ. αναστολή των φωσφοδιεστερασών), ενώ ο ανταγωνισμός των μηχανισμών χάλασης επιτυγχάνεται μειώνοντας τη συστολή των λείων μυών μέσω ανταγωνιστών υποδοχέων

121 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 103 των οδών συστολής (π.χ. α-αδρενεργικοί αναστολείς). Σε επίπεδο κεντρικού νευρικού συστήματος (π.χ., εγκεφάλου ή νωτιαίου μυελού), επηρεάζονται νευρωνικές οδοί, και υπάρχουν δυνατότητες για διέγερση προστυτικών οδών (πχ. αγωνιστές των D2 ντοπαμινεργικών υποδοχέων στον έσω υποθάλαμο) ή αναστολή των οδών χάλασης (π.χ., ανταγωνιστές των σεροτονινεργικών υποδοχέων 5-ΗΤ1Α/2 στο νωτιαίο μυελό). Διάφορες θεραπείες έχουν δοκιμαστεί, αν και τα χαρακτηριστικά αποτελεσματικότητας και ασφάλειας τους δεν έχουν καθοριστεί πάντοτε με σαφήνεια. Τα ισχύοντα πρότυπα έγκρισης ρυθμιστικών παραγόντων συνέβαλαν στην αποσαφήνιση των προσόντων των εμπορικά αναπτυγμένων και εμπορικώς διαθέσιμων θεραπειών [547] Από του στόματος χορηγούμενες φαρμακευτικές θεραπείες Η από του στόματος χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής για τη ED συναντά πολλά από τα χαρακτηριστικά της «ιδανικής θεραπείας», τα οποία περιλαμβάνουν την ευκολία, την απλότητα και τη μη επεμβατικότητα [548]. Οι θεραπείες αυτές επίσης πλησιάζουν αυξητικά τις ανάγκες προκειμένου να επιτευχθεί ο θεραπευτικός στόχος της κλινικής αποτελεσματικότητας. Αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5Is) Η κατηγορία αυτή των φαρμάκων εγκαινιάστηκε ως μια αποτελεσματική θεραπεία ΕΔ στις Ηνωμένες Πολιτείες μετά την έγκριση από τον FDA της κιτρικής σιλδεναφίλης (Viagra, Pfizer, Inc., New York, NY), το 1998, της υδροχλωρικής βαρδεναφίλης (Levitra, Bayer Schering Pharma AG, Berlin, Germany) και της ταδαλαφίλης (Cialis, Lilly, LLC, Indianapolis, IN) το 2003, και της αβαναφίλης (Stendra, Vivus Inc., Mountain View, CA) το 2012 [522, 549]. Οι αναστολείς της PDE5 δρουν με όμοιο τρόπο εμποδίζοντας την καταλυτική δράση του ενζύμου που αποδομεί το cgmp, το οποίο αποδομεί τον νευροδιαβιβαστή της στύσης το μονοξείδιο του αζώτου, το οποίο επάγει του μηχανισμούς μεταγωγής σήματος χάλασης στο λείο μυϊκό ιστό του σηραγγώδους σώματος, που απαιτείται για τη στύση του πέους. Είναι σημαντικό να παρατηρήσουμε ότι τα φάρμακα αυξάνουν αλλά δεν επάγουν την στυτική απόκριση η οποία απαιτεί την απελευθέρωση του μονοξειδίου του αζώτου από τις πεϊκές νευρικές απολήξεις και το αγγειακό ενδοθήλιο κάτω από την επίδραση της σεξουαλικής διέγερσης [550]. Η υψηλή συγκέντρωση των αναστολέων της PDE5 στον λείο μυ των σηραγγωδών σωμάτων του πέους ευθύνεται για την επιλεκτικότητα της δράσης τους. Παρά τους παρόμοιους τρόπους δράσης τους, οι αναστολείς της PDE5 διαφέρουν κάπως στις βιοχημικές τους ιδιότητες, στα φαρμακοκινητικά προφίλ και στις κλινικές επιδόσεις τους (Πίνακας 4.3). Η χημική δομή των αναστολέων της PDE5 είναι παρόμοια, περιέχει μία βάση τύπου γουανίνης, ένα σύστημα τύπου ριβόζης ή δεσοξυριβόζης και έναν τύπο φωσφοδιεστερικού δεσμού, που προσδίδει την ικανότητά τους να δεσμεύονται

122 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 104 αποτελεσματικά στην καταλυτική θέση του ενζύμου της PDE5. Οι χημικές δομές της σιλδεναφίλης και της βαρδεναφίλης είναι παρόμοιες, αντίθετα με αυτή της ταδαλαφίλης, και αυτή η διαφορά μπορεί να εξηγήσει μερικές φαινομενολογικές διακρίσεις που παρατηρούνται μεταξύ αυτών των παραγόντων [551]. Η χημική δομή της αβαναφίλης διαφέρει από το πρότυπο μοντέλο των άλλων τριών παραγόντων, στην οποία μπορεί να οφείλονται ορισμένες από τις επιλεκτικές δράσεις της [552]. Διακρινόμενες από τις δράσεις της ταδαλαφίλης και της αβαναφίλης, η σιλδεναφίλη και η βαρδεναφίλη αντιδρούν διασταυρούμενες σε μεγαλύτερο βαθμό με τον τύπο 6 της φωσφοδιεστεράσης (PDE), η οποία εκφράζεται στον αμφιβληστροειδή, και η διαφορά αυτή μπορεί να εξηγήσει την αναφορά οπτικών διαταραχών, που παρατηρήθηκαν με τη χρήση της σιλδεναφίλης και της βαρδεναφίλης. Η ταδαλαφίλη αντιδρά ελάχιστα με τη PDE τύπου 11, σε αντίθεση με τους άλλους τρεις PDE5Is, αν και η σημασία αυτής της δράσης δεν είναι σαφής. Οι υπόλοιπες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται συνήθως με τη θεραπεία με PDE5Is σχετίζονται με την αναστολή της PDE5 που εντοπίζεται σε άλλους ιστούς στόχους, όπως του αγγειακούς και γαστρεντερικούς λείους μυς. Η ταδαλαφίλη διαθέτει μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής από τους άλλους τρεις αναστολείς της PDE5. Αυτό το χαρακτηριστικό υποδεικνύει ένα μεγαλύτερο θεραπευτικό παράθυρο που παρέχεται μοναδικά από την ταδαλαφίλη, το οποίο μπορεί να μεταφραστεί σε αυξημένη ευκολία για ζευγάρια που έχουν σεξουαλική επαφή με αυτόν τον παράγοντα. Πίνακας 4.3. Σύγκριση σκευασμάτων αναστολέων της PDE5. Σιλδεναφίλη Βαρδεναφίλη Ταδαλαφίλη Αβαναφίλη Συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) (ng/ml) Χρόνος μέχρι Cmax (Tmax) (h) 0,8 0,7-0,9 2 0,3-,05 Έναρξη δράσης (min) Χρόνος ημίσειας ζωής (h) ,5 3-5 Βιοδιαθεσιμότητα 40% 15% - 30% Λιπαρά γεύματα Μείωση απορρόφησης Μείωση απορρόφησης Καμία επίδραση Μείωση απορρόφησης Δοσολογίες 25,50,100mg 5,10,20mg 5,10,20mg 50,100,200mg Κεφαλαλγία, δυσπεψία, εξάψεις Ναι Ναι Ναι Ναι Οσφυαλγία, μυαλγία Σπάνια Σπάνια Ναι Σπάνια Θολή / μπλε όραση Ναι Σπάνια Σπάνια Όχι Μαζί με αντιαρρυθμικά Ναι Όχι Ναι Ναι Μαζί με νιτρώδη Όχι Όχι Όχι Όχι

123 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 105 Και οι τέσσερις αναστολείς της PDE5 έχουν καταδείξει ισοδύναμη αποτελεσματικότητα και ανεκτικότητα σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας ποικίλης σοβαρότητας και αιτιών [522, 549, ]. Οι σχεδιασμοί των μελετών για τους παράγοντες αυτούς διαφοροποιούνται από μελέτη σε μελέτη, περιορίζοντας τη δυνατότητα για χρήσιμες συγκρίσεις μεταξύ τους και κανένας συγκεκριμένος παράγοντας δεν μπορεί να διεκδικήσει την υπεροχή ελλείψει απευθείας συγκριτικών μελετών [553, 557]. Σε γενικές γραμμές, η αποτελεσματικότητα των PDE5I σε ποσοστό επιτυχημένης σεξουαλικής επαφής κυμαίνεται περίπου στο 70% [553, 557]. Ένα κάπως μειωμένο ποσοστό επιτυχίας επαφής μεταξύ 40% και 50% έχει αναφερθεί σε διαβητικούς ασθενείς με ED [558, 559] και σε ασθενείς με στυτική δυσλειτουργία που σχετίζεται με τη ριζική προστατεκτομή [560]. Ωστόσο, το ποσοστό επιτυχίας επαφής για ασθενείς μετά από ριζική προστατεκτομή με αμφοτερόπλευρη διατήρηση των αγγειονευρώδων δεματίων είναι ειδικώς κάπως καλύτερο, και αναφέρονται καταγεγραμμένα ποσοστά που πλησιάζουν το 60% έως 70% για λειτουργική στύση υπό θεραπεία. Σύμφωνα με τις συνηθισμένες συστάσεις δοσολογίας, οι ασθενείς καλούνται να λάβουν τα φάρμακα κατά απαίτηση μεταξύ 30 και 60 λεπτών πριν από την προβλεπόμενη σεξουαλική δραστηριότητα. Αυτό το ενδιάμεσο χρονικό διάστημα καθορίζεται από τη διάρκεια που χρειάζονται τα φάρμακα για να επιτύχουν τις μέγιστες συγκεντρώσεις τους στον ορό (δηλαδή περίπου 1/2 ώρα για την αβαναφίλη, 1 ώρα για τη σιλδεναφίλη και τη βαρδεναφίλη και 2 ώρες για την ταδαλαφίλη). Αν και η έναρξη της δραστηριότητας έχει τεκμηριωθεί ότι συμβαίνει πιθανόν μέσα σε 20 λεπτά για κάθε παράγοντα, αυτό το χαρακτηριστικό είναι λιγότερο σημαντικό από τη σκληρότητα της στύσης και τη διατήρηση των στύσεων με τη θεραπεία για τους ασθενείς [561]. Ένα ημερήσιο δοσολογικό σχήμα έχει εγκριθεί για την ταδαλαφίλη ως εναλλακτικό θεραπευτικό σχήμα για να παρέχει στους ασθενείς μεγαλύτερη ευκολία στη σεξουαλική επαφή με τη χρήση αυτού του παράγοντα [562, 563]. Βελτιστοποίηση της δράσης όλων των PDE5I επιτυγχάνεται επίσης με την κατάλληλη σεξουαλική διέγερση ως προϋπόθεση για την απελευθέρωση του μονοξειδίου του αζώτου, με τη μείωση της πρόσληψης τροφής, η οποία μπορεί να καθυστερήσει την απορρόφηση του φαρμάκου, κλιμακώνοντας τη δοσολογία του φαρμάκου όπως απαιτείται και επαναλαμβάνοντας τις προσπάθειες με το φάρμακο αρκετές φορές (έως εννέα ή δέκα απόπειρες παρέχουν τη μέγιστη πιθανότητα επιτυχίας) [ ]. Η διόρθωση ή η βελτίωση των δυσμενών συνθηκών υγείας (π.χ., γλυκαιμικού ελέγχου, υπερλιπιδαιμικού ελέγχου, αντικατάσταση ανδρογόνου), που επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, έχει επίσης καταδειχθεί ως δυνητικά επωφελής [567, 568]. Ως απόδειξη της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας, η ικανοποίηση των ασθενών και των συντρόφων με τη θεραπεία (όπως φαίνεται για τη σιλδεναφίλη) έχει αποδειχθεί επαρκώς [502]. Έχουν αναφερθεί ανεπαρκής αποδοχή ή έλλειψη μακροχρόνιας προσκόλλησης στη θεραπεία (έως

124 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 106 και 47% των ασθενών), γεγονός που μπορεί να υποδηλώνει την επίδραση ψυχοκοινωνικών παραγόντων ή την αδυναμία μιας θεραπείας που απαιτεί επαναλαμβανόμενη χορήγηση [569, 570]. Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν αναστολείς της PDE5 θα πρέπει να συμβουλεύονται ενδελεχώς για τις προφυλάξεις και πιθανές αντενδείξεις. Η καρδιαγγειακή ασφάλεια της χρήσης αυτής της κατηγορίας φαρμάκων έχει καλά τεκμηριωθεί, παρόλο που πρέπει να τονιστεί ότι λαμβάνοντας υπόψη τους καρδιαγγειακούς κινδύνους της σεξουαλικής δραστηριότητας και τις πιθανότητες εμφάνισης ανεπιθύμητων φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με τη θεραπεία, η εκτίμηση και σταθεροποίηση του καρδιαγγειακού κινδύνου θα πρέπει να γίνεται για όλους τους άνδρες πριν από την έναρξη της θεραπείας με αναστολέα της PDE5. Ελεγχόμενες μελέτες και μελέτες μετά την κυκλοφορία των φαρμάκων αυτών έχουν δείξει ότι δεν προκαλούν αύξηση της πιθανότητας εμφράγματος του μυοκαρδίου ή των ποσοστών θνησιμότητας σε σύγκριση με τα προβλεπόμενα ποσοστά στους πληθυσμούς ελέγχου των μελετών [554, 571, 572]. Επιπλέον, οι ασθενείς με γνωστή στεφανιαία νόσο ή καρδιακή ανεπάρκεια που λαμβάνουν αναστολείς της PDE5 δεν εμφάνισαν χειροτέρευση της ισχαιμίας, στεφανιαία αγγειοσυστολή ή επιδείνωση των αιμοδυναμικών παραμέτρων σε εξετάσεις άσκησης ή σε καρδιακό καθετηριασμό. Συνιστάται προσοχή στη χρήση των αναστολέων της PDE5 σε ασθενείς με ορισμένες καταστάσεις, όπως: στένωση της αορτής, απόφραξη της αριστερής κοιλίας, υπόταση και υπογκαιμία. Οι παράγοντες έχουν μία ελάχιστη επίδραση στο διάστημα QTc [573]. Η βαρδεναφίλη μεταξύ των αναστολέων της PDE5 δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιαρρυθμικά τύπου 1Α (π.χ., κινιδίνη ή προκαϊναμίδη) ή αντιαρρυθμικά τύπου 3 (π.χ. σοταλόλη ή αμιωδαρόνη) ή σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου QT. Η χρήση νιτρωδών σε οποιαδήποτε μορφή (π.χ. υπογλώσσια νιτρογλυκερίνη, δινιτρικό ισοσορβίδιο, άλλα παρασκευάσματα νιτρωδών που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της στηθάγχης, κ.α.) αποτελούν απόλυτη αντένδειξη. Η προηγούμενη χρήση νιτρωδών φαρμάκων, δηλαδή περισσότερο από 2 εβδομάδες πριν από τη χρήση των αναστολέων της PDE5, δεν θεωρείται αντένδειξη. Εάν εμφανιστεί στηθάγχη κατά τη διάρκεια της σεξουαλικής δραστηριότητας όταν χρησιμοποιείται αναστολέας της PDE5, οι ασθενείς θα πρέπει να διακόψουν τη δραστηριότητα και να αναζητήσουν αμέσως επείγουσα ιατρική βοήθεια. Θα πρέπει να ενημερώσουν το ιατρικό προσωπικό ότι έχει ληφθεί ένας αναστολέας PDE5 και θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση νιτρογλυκερίνης για περίοδο 24 ωρών για τη σιλδεναφίλη και τη βαρδεναφίλη και 48 ωρών για την ταδαλαφίλη [574]. Εάν εμφανιστεί οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με τη χρήση αναστολέων της PDE5, μπορούν να χορηγηθούν οι συνήθεις θεραπείες, με εξαίρεση τα οργανικά νιτρώδη. Εάν η υπόταση οφείλεται στη χρήση αναστολέα της PDE5, οι ασθενείς πρέπει να τοποθετηθούν σε θέση

125 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 107 Tredelenburg και να χορηγηθούν ενδοφλέβια υγρά μαζί με χορήγηση α-αδρενεργικών αγωνιστών (π.χ. φαινυλεφρίνη) κατά περίσταση. Δεν υπάρχει φαρμακολογικό αντίδοτο στην αλληλεπίδραση του αναστολέα PDE5 και νιτρικού άλατος. Συνιστάται προσοχή όταν οι αναστολείς PDE5 συγχορηγούνται με α-αδρενεργικούς αναστολείς, καθώς και οι δύο παράγοντες είναι αγγειοδιασταλτικά με συνέπεια μείωσης της αρτηριακής πίεσης. Οι παρενέργειες που έχουν παρατηρηθεί υπό τη θεραπεία με αναστολέα της PDE5 περιλαμβάνουν κεφαλαλγία (7% έως 16%), δυσπεψία (4% έως 10%), έξαψη (4% έως 10%), μυαλγία / οσφυαλγία (0% έως 3%), ρινική συμφόρηση 3% έως 4%) και οπτικές διαταραχές (π.χ. φωτοφοβία, μπλε όραση) (0% έως 3%). Τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι εξάψεις και οι οπτικές παρενέργειες είναι πιο συχνές σε ασθενείς που λαμβάνουν σιλδεναφίλη ή βαρδεναφίλη, ενώ ο πόνος στην πλάτη / μυαλγία είναι πιο συχνός σε ασθενείς που λαμβάνουν ταδαλαφίλη. Αυτά τα περιστατικά έχουν βρεθεί να είναι ήπια και να μειώνονται με το χρόνο, και οι παρενέργειες προκαλούν διακοπή της θεραπείας μόνο σε λίγους ασθενείς [522, 554]. Ανησυχία έχει τεθεί για θεραπεία με αναστολέα PDE5 όσον αφορά την ανάπτυξη της μη αρτηριακής πρόσθιας οπτικής νευροπάθειας (NAION), η οποία μπορεί να προκαλέσει τύφλωση, παρόλο που αρκετές συστηματικές ανασκοπήσεις ασφάλειας αυτής της κατηγορίας φαρμάκων δεν έδειξαν αυξημένο κίνδυνο ΝΑΙΟΝ ή άλλων δυσμενών οφθαλμικών συμβάντων που σχετίζονται με τη χρήση τους [522, 575]. Οι ασθενείς που έχουν προσβληθεί σε μελέτες μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου ενδέχεται να έφεραν παράγοντες κινδύνου για τύφλωση, συμπεριλαμβανομένου υπέρτασης, διαβήτη και υπερλιπιδαιμία. Αυτή τη στιγμή, παρά την απουσία αποδεδειγμένης σχέσης μεταξύ της χρήσης των αναστολέων της PDE5 και σοβαρών οφθαλμικών διαταραχών, οι γιατροί πρέπει να συνεχίσουν να συμβουλεύουν τους ασθενείς να σταματούν τη χρήση των αναστολέων της PDE5 και να αναζητήσουν άμεση ιατρική φροντίδα ως μέτρο ασφάλειας σε περίπτωση αιφνίδιας απώλειας όρασης [522, 575]. Το ενδιαφέρον για επέκταση της χρήσης των αναστολέων της PDE5 πέραν του ρόλου τους ως κατ επίκληση φαρμάκου για τη στύση, και επέκταση στην εφαρμογή τους στην επανάκτηση ή διατήρηση της φυσικής ζωτικότητας του πέους εν όψει μιας νόσου ή κατάστασης που σχετίζεται με την στυτική δυσλειτουργία έχει διερευνηθεί. Η πρόταση αυτή εξετάστηκε ιδιαίτερα στο κλινικό πλαίσιο της ριζικής προστατεκτομής και εισήχθη ως μια θεραπευτική στρατηγική για την «αποκατάσταση του πέους», κατά την οποία τα φάρμακα λαμβάνονται με κάποιο τακτικό προγραμματισμένο τρόπο με σκοπό την προώθηση της ανάκαμψης της αυθόρμητης στυτικής λειτουργίας. Επί του παρόντος, ο ρόλος αυτός παραμένει ασαφής, εξαιτίας περιορισμένων καλών κλινικών μελετών με χρήση αναστολέων της PDE5 σε αυτή τη κλινική κατάσταση [576]. Σε μια μελέτη που περιελάμβανε θεραπεία 36 εβδομάδων με σιλδεναφίλη ξεκινώντας 4 εβδομάδες μετά την

126 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 108 εγχείρηση, το 27% των ασθενών που χρησιμοποίησαν PDE5i ανέκαμψαν στύσεις που ορίστηκαν ως «επαρκείς για σεξουαλική δραστηριότητα» σε σύγκριση με το 4% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο σε περίπου 1 χρόνο μετά τη χειρουργική επέμβαση [577]. Ωστόσο, σε μια άλλη μελέτη που περιελάμβανε θεραπεία 9 μηνών με βαρδεναφίλη είτε κατ επίκληση είτε ημερησίως ξεκινώντας 14 ημέρες μετά τη χειρουργική επέμβαση, η ανάκτηση στύσης δεν ήταν διαφορετική στους ασθενείς που χρησιμοποιούσαν τη βαρδεναφίλη με οποιαδήποτε μορφή σε σχέση με το εικονικό φάρμακο περίπου 1 χρόνο μετά τη χειρουργική επέμβαση [578]. Σε μία ακόμη τυχαιοποιημένη μελέτη όπου οι ασθενείς ελάμβαναν κάθε νύχτας ή κατ επίκληση για 12 μήνες σιλδεναφίλη με 1 μήνα διακοπή κατόπιν έδειξε ότι η ανάκτηση της στύσης δεν ήταν διαφορετική μεταξύ των ομάδων [579]. Τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες και σε άλλες κλινικές καταστάσεις στυτικής δυσλειτουργίας επίσης απέτυχαν να επιδείξουν διατήρηση ή βελτίωση της φυσικής στυτικής λειτουργίας μετά τη διακοπή της θεραπείας με ΡDE5i [580, 581]. Η ιδέα συνδυασμού των αναστολέων της PDE5 με άλλες θεραπείες της ED όπως φαρμακοθεραπείες με αγγειοδραστικές πεϊκές ουσίες έχει προταθεί [582, 583]. Αυτή η στρατηγική πρέπει να θεωρείται "εκτός ενδείξεων" και συνιστώνται κλινικές προφυλάξεις. Ανταγωνιστές του α-αδρενεργικού υποδοχέα Η μεσυλική φαιντολαμίνη είναι ένας μη ειδικός ανταγωνιστής του α-αδρενεργικού υποδοχέα που έχει ίση συγγένεια για αμφότερους τους α1- και α2-αδρενεργικούς υποδοχείς. Ο τρόπος δράσης του είναι πιθανότατα προκαλώντας χαλάρωση των λείων μυών του σηραγγώδους σώματος, παρεμποδίζοντας τον (αντι-στυτικό) μετασυναπτικό α1- αδρενεργικό υποδοχέα [584]. Οι κλινικές δοκιμές έδειξαν ένα ποσοστό αποτελεσματικότητας σε άνδρες με μικρή ED περίπου 40% [585]. Το φάρμακο θεωρήθηκε σχετικά ασφαλές, με λιγότερο από το 10% των ασθενών που χρησιμοποίησαν τη δοσολογία των 40 mg να εμφανίζει κεφαλαλγία, εξάψεις του προσώπου ή ρινική συμφόρηση. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση για να καθοριστεί εάν θα μπορεί να παράγει στυτικές απαντήσεις επαρκούς ποιότητας για αξιόπιστη σεξουαλική επαφή, ιδιαίτερα σε άνδρες με σοβαρότερη στυτική δυσλειτουργία. Η υδροχλωρική υοχιμπίνη (Yocon), ένα ινδολαλκυλαμινικό αλκαλοειδές που προέρχεται από το φλοιό του δέντρου yohimbe, φέρεται να εξασκεί τη δράση του κεντρικά στην διαμεσολάβηση της πεϊκής στύσης λειτουργώντας ως ανταγωνιστής του α2- αδρενοϋποδοχέα [586, 587]. Αρχικά προτάθηκε ότι είναι ένας διεγερτικός και αφροδισιακός παράγοντας, αλλά το φάρμακο έχει ερευνηθεί ως αυθεντική πρωτογενής θεραπεία της ED. Συνήθως συνταγογραφείται από το στόμα σε δοσολογία 5,4 mg τρεις φορές ημερησίως με παρακολούθηση για βελτίωση για τουλάχιστον ένα μήνα. Μια μετα-

127 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 109 ανάλυση όλων των τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών που περιλάμβαναν υοχιμπίνη έδειξε υπεροχή στην αποτελεσματικότητα για την φαρμακευτική αγωγή σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [588]. Ωστόσο, το φάρμακο δεν φαίνεται να επιτρέπει την επιτυχή σεξουαλική επαφή καλύτερα από το εικονικό φάρμακο σε άντρες με επιβεβαιωμένη οργανική ED [589, 590]. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαίνεται να είναι σχετικά σπάνιες αλλά περιλαμβάνουν υπέρταση, άγχος, ταχυκαρδία και κεφαλαλγία. Αν και η υοχιμπίνη μπορεί να είναι καλά ανεκτή, τα μέτρια αποτελέσματα της δείχνουν ότι μπορεί να περιοριστεί καλύτερα σε άνδρες με ψυχογενή ED [522]. Ντοπαμινεργικοί αγωνιστές Η απομορφίνη (Uprima, ΤΑΡ Pharmaceutical Products Inc., Lake Forest, IL) είναι ένας ντοπαμινεργικός παράγων που ενεργοποιεί τους υποδοχείς D1 και D2 σε κεντρικό επίπεδο εντός του παρακοιλιακού πυρήνα του εγκεφάλου, υποδεικνύοντας την ιδιαίτερη συνάφειά του στη θεραπεία ανδρών με ψυχογενή ED [591]. Το φάρμακο χορηγείται σε υπογλώσσια μορφή σε δόση των 2, 4 και 6 mg και δεν έχει στυτική αποτελεσματικότητα εάν καταποθεί [592]. Έχει μια γρήγορη έναρξη δράσης, με έναν μέσο χρόνο 12 λεπτών για την επίτευξη στύσης. Η απομορφίνη επιτυγχάνει τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε 50 λεπτά, αν και το παράθυρο ευκαιρίας της επεκτείνεται για περίπου 2 ώρες από τη χορήγηση. Σε κλινικές δοκιμές που περιλάμβαναν άνδρες με ED με ποικίλη βαρύτητα και αιτιολογίες, το φάρμακο πέτυχε στο 50,6% επιτυχή σεξουαλική επαφή στη δόση των 4 mg σε σύγκριση με το 33,8% του εικονικού φαρμάκου [592]. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία (16,9%), ζάλη (8,3%), χασμουρητό (7,9%), υπνηλία (5,8%), εφίδρωση (5%) και έμεση (3,7%). Απώλεια αισθήσεων εμφανίστηκε στο 0,6% των ασθενών που χρησιμοποίησαν τη φαρμακευτική αγωγή στην υψηλότερη συνιστώμενη δοσολογία, που συνοδεύονταν από πρόδρομη εκδήλωση ναυτίας, έμετου, εφίδρωσης, ζάλης και ελαφριάς κεφαλαλγίας αλλά χωρίς καρδιακό επακόλουθο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ελαχιστοποιήθηκαν όταν οι ασθενείς άλλαξαν από τις υψηλότερες σε χαμηλότερες δόσεις. Το φάρμακο πέτυχε κανονιστική έγκριση για εμπορευματοποίηση από τις ευρωπαϊκές αρχές στις αρχές του Αγωνιστές του υποδοχέα της μελανοκορτίνης Τα ανάλογα της μελανοκορτίνης (π.χ. melanotan II, PT-141) έχουν μελετηθεί δείχνοντας αποτελεσματικότητα στην πρόκληση στυτικής απάντησης σε πρώιμες κλινικές δοκιμές [593, 594]. Αυτά τα φάρμακα λειτουργούν κεντρικά στους υποδοχείς μελανοκορτίνης-4, οι οποίοι έχουν εμπλακεί στον έλεγχο της πρόσληψης τροφής και της κατανάλωσης ενέργειας, καθώς και στη ρύθμιση της στυτικής λειτουργίας και της σεξουαλικής συμπεριφοράς. Εξάψεις και ναυτία έχουν αναφερθεί ως ανεπιθύμητες ενέργειες. Τα φάρμακα δεν έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία της ED.

128 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 110 Μόρια που δρουν στους σεροτονινεργικούς υποδοχείς Η τραζοδόνη είναι ένα αντικαταθλιπτικό που έχει συσχετιστεί με τον πριαπισμό, προκαλώντας την διερεύνησή του ως πιθανή θεραπεία για την ED [595]. Υποτίθεται ότι λειτουργεί μέσω μηχανισμών στο επίπεδο της σπονδυλικής στήλης με πολλαπλές σεροτονινεργικές δράσεις [596]. Ο δραστικός μεταβολίτης της τραζοδόνης δρα ως αγωνιστής του προστυτικού υποδοχέα 5-ΗΤ2C διαμέσου αναστολής της επαναπρόσληψης, με κάποια συγγένεια και για τον υποδοχέα 5-ΗΤ2Α, αν και μπορεί επίσης να λειτουργήσει ως ανταγωνιστής των αντι-στυτικών υποδοχέων 5-ΗΤ1Α [89]. Διεξοδικές αξιολογήσεις δεν έχουν δείξει κλινική αποτελεσματικότητα που να υπερβαίνει την ανταπόκριση του εικονικού φαρμάκου στην πρόκληση στύσης [597]. Ακόμη λόγω των πιθανών παρενεργειών (π.χ. υπνηλία, ναυτία, έμεση, αλλαγές της αρτηριακής πίεσης, επίσχεση ούρων, και πριαπισμός) και της γενικής έλλειψης δράσης, αυτό το φάρμακο φαίνεται να έχει περιορισμένο ρόλο στη θεραπεία της ED. Άλλες από του στόματος θεραπείες Επιπλέον έχουν προταθεί ως πιθανά μόρια για την από του στόματος θεραπεία της ED, η L-αργινίνη (πρόδρομο αμινοξύ του νιτρικού οξειδίου), η L-dopa (πρόδρομος της ντοπαμίνης), η λιμαπρόστη (προσταγλανδίνη Ε1) και η ναλτρεξόνη (ανταγωνιστής οπιοειδών) [598]. Κάθε ένας από αυτούς τους παράγοντες έχει έναν πιθανό μηχανισμό δράσης για την πρόκληση στύσεων. Ωστόσο, παραμένουν ανεπαρκώς μελετημένοι και οι κλινικοί ρόλοι τους παραμένουν ασαφείς [522] Ενδοσηραγγώδεις ενέσεις Η ανακάλυψη το 1982 ότι αγγειοδραστικοί παράγοντες, χορηγούμενοι με ένεση στο πέος, προκαλούν στύση πιστώνεται με την έναρξη της κίνησης προς ιατρικές θεραπείες για τη θεραπεία της ED [599, 600]. Έκτοτε, υπήρξε μια έκρηξη βασικής επιστημονικής και κλινικής έρευνας οδηγώντας στην ανάπτυξη και τη χρήση διαφόρων τοπικά χορηγούμενων αγγειοδραστικών φαρμάκων με διάφορους μηχανισμούς δράσης που οδηγούν τελικά σε χαλάρωση των λείων μυϊκών ινών των σηραγγωδών σωμάτων. Παρόλο που ένα πλήθος φαρμάκων έχουν διερευνηθεί για αυτό το σκοπό, τρία φάρμακα χρησιμοποιούνται τακτικά στην κλινική πρακτική: η αλπροσταδίλη, η παπαβερίνη και η φαιντολαμίνη (Πίνακας 4.4). Αυτά έχουν χορηγηθεί κλινικά ως ένας απλός παράγοντας (δηλ. μονοθεραπεία) ή σε διάφορους συνδυασμούς (π.χ., bimix, trimix). Η συνδυασμένη θεραπεία προσφέρει ένα συνεργικό μηχανισμό των αγγειοδραστικών παραγόντων για να προκαλέσει μέγιστη στυτική απάντηση, ιδιαίτερα μεταξύ των ασθενών που απέτυχαν στη μονοθεραπεία [522, 557, ]. Αυτή η εναλλακτική λύση μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για να παρακάμψει τις παρενέργειες ενός συγκεκριμένου παράγοντα (π.χ. πόνος του πέους που σχετίζεται με την αλπροσταδίλη). Ένας γενικός κανόνας είναι να

129 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 111 ξεκινάμε με μια μικρή δόση φαρμάκων, ειδικά σε ασθενείς με μη-αγγειακή μορφή ED. Η εξάσκηση και η εκπαίδευση στον αυτοέλεγχο και αυτοχορήγηση του φαρμάκου στο ιατρείο συνιστώνται πριν από την έγχυση στο σπίτι, και αυτή η ευκαιρία μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για την τιτλοποίηση της θεραπείας προς μια δόση που εξασφαλίζει με ασφάλεια την δημιουργία επαρκούς ακαμψίας για σεξουαλική επαφή, αλλά δεν διαρκεί περισσότερο από μία ώρα [604, 605]. Η θεραπεία αντενδείκνυται στους άνδρες με ψυχολογική αστάθεια, ιστορικό ή κίνδυνο για πριαπισμό, ιστορικό σοβαρής πηκτικής ή ασταθούς καρδιαγγειακής νόσου, μειωμένη χειρωνακτική ικανότητα (αν και η/ο σύντροφος μπορεί να εκπαιδευτεί στην τεχνική ένεσης) και χρήση αναστολέων της μονοαμινοξειδάσης (λόγω του κινδύνου μιας επικίνδυνης για τη ζωή υπερτασικής κρίσης σε περίπτωση που θα χρησιμοποιηθεί ένας ενδοσηραγγώδης α-αδρενεργικός αγωνιστής για την αντιστροφή ενός επεισοδίου πριαπισμού) [606]. Πίνακας 4.4. Ενδοσηραγγώδεις ενέσεις. Συνδυασμοί και δοσολογίες. Όνομα Φαρμακευτική ουσία Δοσολογία Αποτελεσματικότητα Caverject Αλπροσταδίλη (Prostin VR) 5-40 µg/ml 70% Viradal/Edex Αλπροσταδίλη (Prostin VR) 5-40 µg/ml 70% Bimix Αλπροσταδίλη + Φαιντολαμίνη 20 µg/ml + 0,5 mg/ml 90% Bimix Androskat (EU) Παπαβερίνη + Φαιντολαμίνη 30 mg/ml + 0,5 mg/ml 90% Trimix Αλπροσταδίλη + Παπαβερίνη + Φαιντολαμίνη 10 µg/ml + 30 mg/ml + 1 mg/ml 90% Invicorp VIP + Φαιντολαμίνη 25 µg + 2 mg / 0,35 ml 80% Αλπροσταδίλη Η αλπροσταδίλη είναι μια συνθετική μορφή ενός φυσικού λιπαρού οξέος, της προσταγλανδίνης Ε1, η οποία συνδέεται με ειδικούς υποδοχείς στα λεία μυϊκά κύτταρα ενεργοποιώντας την ενδοκυτταρική αδενυλική κυκλάση για την παραγωγή του camp, το οποίο με τη σειρά του προκαλεί χαλάρωση ιστού μέσω ενός συστήματος δευτερογενών αγγελιοφόρων [169]. Επί του παρόντος, είναι το μόνο ενέσιμο φάρμακο για τη ED που εγκρίθηκε από τον FDA και διατίθεται στο εμπόριο για το σκοπό αυτό με τα εμπορικά ονόματα Caverject (Pfizer Inc., New York) και Viradel/Edex (Schwarz Pharma, Milwaukee) [ ]. Μετά από την ενδοσηραγγώδη ένεσή του, το φάρμακο μεταβολίζεται τοπικά κατά 96% εντός 60 λεπτών και δεν εισέρχεται αισθητά στην περιφερειακή κυκλοφορία [610]. Στις δόσεις των 10 έως 20 μg, η αλπροσταδίλη προκαλεί πλήρη στύση στο 70%

130 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 112 έως 80% των ασθενών με ED [522, 557, 611]. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας είναι ο πόνος στο σημείο της ένεσης ή κατά τη διάρκεια της στύσης (στο 11% των ασθενών), αιμάτωμα / εκχύμωση (1,5%), παρατεταμένη στύση / πριαπισμός (1% έως 5%) και ινωτικές βλάβες του πέους (2%) [607]. Τα πλεονεκτήματα της αλπροσταδίλης για ενδοσηραγγώδη φαρμακοθεραπεία σε σχέση με άλλους παράγοντες είναι η μικρότερη συχνότητα εμφάνισης παρατεταμένης στύσης, συστηματικών παρενεργειών και ίνωσης του πέους. Τα μειονεκτήματα περιλαμβάνουν την υψηλότερη συχνότητα επώδυνης στύσης και το υψηλότερο κόστος και, ότι μετά την ανασύσταση σε υγρό από σκόνη, η αλπροσταδίλη έχει μικρή ημιζωή εάν δεν καταψυχθεί. Παπαβερίνη Η παπαβερίνη, ένα αλκαλοειδές που απομονώνεται από την παπαρούνα του οπίου, είναι ένας μη ειδικός αναστολέας της PDE που εμποδίζει την αποικοδόμηση των camp και cgmp, έτσι ώστε αυτά τα κυκλικά νουκλεοτίδια να συσσωρεύονται σε λεία μυϊκά κύτταρα και επομένως να προάγουν όλο και περισσότερο τη χάλαση του ιστού [612]. Η ένωση επίσης αποκλείει τα βολταϊκά κανάλια ασβεστίου κατά μήκος της κυτταρικής μεμβράνης, παρεμποδίζοντας έτσι την εισροή ασβεστίου στο κύτταρο, μία διαδικασία που είναι γνωστό ότι προκαλεί συστολή του λείου μυός [613, 614]. Η παπαβερίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ και ο χρόνος ημίσειας ζωής του πλάσματος είναι 1 έως 2 ώρες. Η γενική αποτελεσματικότητά της στην προαγωγή της στύσης του πέους μετά από ενδοσηραγγώδη χορήγηση είναι περίπου 60% [522]. Το φάρμακο είναι φθηνό και σταθερό σε θερμοκρασία δωματίου. Εντούτοις, τα μειονεκτήματα περιλαμβάνουν συχνά παρατηρούμενες αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων, κίνδυνος πριαπισμού (έως 35%) και κίνδυνος ίνωσης του πέους (1% έως 33%), γεγονός που οδήγησε στην εγκατάλειψή του ως μονοθεραπεία [605, 608, 615, 616]. Φαιντολαμίνη Εκτός από τον υποτιθέμενο από του στόματος ρόλο για τη θεραπεία της ED, η μεσυλική φαιντολαμίνη εφαρμόζεται συνήθως ως ενδοσηραγγώδης παράγοντας. Παρόλο που η στυτική δράση της προκαλείται από την παρεμπόδιση του (αντι-στυτικού) μετασυναπτικού α1-αδρενεργικού υποδοχέα [617], λόγω της πιθανής αναστολής και του προσυναπτικού α2-αδρενεργικού υποδοχέα, ο οποίος παρεμποδίζει την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης, η στύση δράση του πιστεύεται ότι είναι ανταγωνιστική [584]. Σε αυτή τη διπλή επίδραση του φαρμάκου πιθανώς οφείλεται η περιορισμένη επιτυχία του όταν χορηγείται ως μοναδικός παράγοντας [618]. Έχει βραχεία ημιζωή στο πλάσμα (30 λεπτά). Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το φάρμακο περιλαμβάνουν συστημική υπόταση, αντανακλαστική ταχυκαρδία, ρινική συμφόρηση και γαστρεντερική αναστάτωση.

131 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 113 Εντερικό αγγειοδραστικό πολυπεπτίδιο (VIP) Το εντερικό αγγειοδραστικό πολυπεπτίδιο (VIP), μία ορμόνη που έχει 28 αμινοξέα, αρχικά απομονωμένη από το λεπτό έντερο, προτάθηκε από νωρίς ως ο αδιαφανής μη αδρενεργικός μη χολινεργικός μεσολαβητής της στύσης του πέους, λόγω των ισχυρών αγγειοδιασταλτικών επιδράσεων σε διάφορους ιστούς [619]. Ο μηχανισμός δράσης του στους λείους μυς επιτυγχάνεται μέσω της ειδικής δέσμευσης του πρωτεϊνικού υποδοχέας και της ενεργοποίησης της αδενυλικής κυκλάσης, προάγοντας έτσι τη σύνθεση του camp και την επακόλουθη χαλάρωση του ιστού [89]. Το φάρμακο είχε απογοητευτικές επιδράσεις όταν χορηγήθηκε μόνο του, αν και όταν ξεχωριστά συνδυάστηκε με άλλα φάρμακα όπως η παπαβερίνη και η φαιντολαμίνη, δημιουργήθηκαν στυτικές αποκρίσεις [167, 620]. Το VIP σε συνδυασμό με τη φαιντολαμίνη (Invicorp) διερευνάται επί του παρόντος για έγκριση από τις ρυθμιστικές αρχές στις Ηνωμένες Πολιτείες Ενδοουρηθρική χορήγηση παραγόντων Η χορήγηση αγγειοδραστικών φαρμάκων μέσω της ουρήθρας του πέους εισήχθη με την ελπίδα να δοθεί μια λιγότερο επεμβατική διαδικασία από τις ενδοσηραγγώδεις ενέσεις για την πρόκληση στύσης. Αυτή η τεχνική βασίζεται στην απορρόφηση του φαρμάκου μέσω του βλεννογόνου στο περιβάλλον σπογγιώδες σώμα της ουρήθρας, και στη συνέχεια με τη διέλευση μέσω μικρών αγγειακών διαύλων στα κύρια στυτικά σώματα, τα σηραγγώδη σώματα του πέους. Η μεταφορά φαρμάκου από την ουρήθρα στον σηραγγώδη ιστό ποικίλει ανάμεσα στους άνδρες ανάλογα με την ανατομική ποικιλότητα. Μετά από μια αρχική κλινική δοκιμή, η οποία έδειξε ότι η προσταγλανδίνη Ε2 ήταν αποτελεσματική στην πρόκληση πλήρους στύσης στο 30% των ασθενών και μερικής στύσης στο 40% των ασθενών [621], αναπτύχθηκε ένα συνθετικό σκεύασμα προσταγλανδίνης Ε1, το οποίο ενέκρινε ο FDA το Νοέμβριο του 1996, γνωστό ως MUSE (Medicated Urethral System for Erection, Φαρμακευτικό Ουρηθρικό Σύστημα για τη Στύση, MEDA Pharmaceuticals, Inc., Somerset, NJ) [622, 623]. Το MUSE χρησιμοποιεί ένα υπόθετο που εισάγεται στο άνοιγμα της ουρήθρας, το οποίο διανέμει ένα ημιστερεό σφαιρίδιο (1 3 mm) αλπροσταδίλης (σε δόσεις των 125, 250, 500 και 1000 μg) στην άπω ουρήθρα (3 cm από το εξωτερικό ουρηθρικό στόμιο). Αρκετές τεχνικές διαδικασίες βελτιστοποιούν την επιτυχία της θεραπείας συμπεριλαμβανομένης της κατάλληλης εναπόθεσης και της χειροκίνητης διανομής του φαρμάκου στο πέος και της παραμονής του ασθενούς σε όρθια θέση για αρκετά λεπτά μετά την εφαρμογή του. Η εκπαίδευση στο ιατρείο και η παρακολούθηση της αρχικής απόκρισης μπορεί να προσφέρει πλεονεκτήματα για τη βελτιστοποίηση της τεχνικής και την προσαρμογή της δοσολογίας πριν από την πραγματοποίηση της θεραπείας στο σπίτι.

132 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 114 Ένα υπολογισμένο τελικό ποσοστό ανταπόκρισης στο MUSE είναι περίπου 50%, και μεταξύ των ατόμων που ανταποκρίνονται περίπου το 70% των χορηγήσεων οδηγεί σε σεξουαλική επαφή [522, 557, ]. Ακόμη, η συνδυαστική χρήση μιας ρυθμιζόμενης ζώνης περίσφιξης του πέους (ACTIS) σχεδιάστηκε και εγκρίθηκε από το FDA για να ενισχύσει την τοπική κατακράτηση και επίδραση του φαρμάκου [625]. Ένα ενδοουρηθρικό bimix, που αποτελείται από αλπροσταδίλη και τον α1-αδρενεργικό ανταγωνιστική πραζοσίνη (ALIBRA), παρουσιάστηκε και σε μια πολυκεντρική μελέτη περίπου 400 ασθενών έδειξε ότι αυξάνει το ποσοστό απόκρισης στο σπίτι για επιτυχή σεξουαλική επαφή από το 47% μόνο με αλπροσταδίλη έως το 70% με το ALIBRA [626]. Η ενδοουρηθρική θεραπεία είναι αντιληπτό ότι έχει έναν εξατομικευμένο ρόλο, που σχετίζεται με την κατώτερη αποτελεσματικότητά της, τόσο σε σχέση με τους αναστολείς της PDE5 όσο και με τις ενδοσηραγγώδεις ενέσεις [522, 557]. Οι κύριες ενδείξεις αυτής της θεραπείας είναι οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στους αναστολείς της PDE5 εξαιτίας βλάβης του αυτόνομου νευρικού συστήματος του πέους (π.χ. μετά από ριζική προστατεκτομή, κυστεκτομή, και τραύμα) ή εκείνοι που επιθυμούν να χρησιμοποιήσουν τη θεραπεία σε συνδυασμό με αναστολείς της PDE5. Μια άλλη σπάνια ένδειξη για ενδοουρηθρική θεραπεία είναι οι ασθενείς που διαμαρτύρονται για το σύνδρομο της μαλακής (κρύας) βαλάνου, το οποίο μπορεί να συμβεί μετά από εμφύτευση πεϊκής πρόθεσης ή ως κλινική οντότητα από μόνη της [522]. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του MUSE περιλαμβάνουν τοπικό ουρογεννητικό πόνο (περίπου το ένα τρίτο των ασθενών) και μικρή ουρηθρική αιμορραγία (5%) [623, 624]. Άλλες επιπλοκές όπως η υπόταση (3%), η ζάλη (4%) και ο πριαπισμός (0,1%) έχουν επίσης παρατηρηθεί. Το MUSE αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην αλπροσταδίλη, μη φυσιολογική ανατομία του πέους και καταστάσεις που αυξάνουν τον κίνδυνο πριαπισμού. Το MUSE φαίνεται ασφαλές για της γυναίκες συντρόφους, προκαλώντας μόνο με συχνότητα 5,8% κολπικό καύσο ή κνησμό, αν και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται χωρίς προφυλακτικό για επαφή με έγκυο γυναίκα Διαδερμική/Τοπική Φαρμακοθεραπεία Η έννοια της εφαρμογής αγγειοδραστικών φαρμάκων απευθείας στην επιφάνεια του πέους συνάδει με τη γενική ελκυστικότητα πολλών διαδερμικών θεραπειών στην ιατρική με βάση την οδό χορήγησης: ευκολία, απλότητα και υποθετικά περιορισμένες συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Πολλές τοπικές θεραπείες έχουν διερευνηθεί για θεραπεία της ED, αν και ορισμένα εμπόδια έχουν περιορίσει την ευρεία χρήση τους. Η νιτρογλυκερίνη, ένας δότης μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) διαμορφωμένος ως πάστα 2%, βρέθηκε ότι παράγει διόγκωση αλλά σπάνια επαρκή ακαμψία του πέους για τη σεξουαλική επαφή [627]. Αυτή η σχετική αναποτελεσματικότητα σε συνδυασμό με την ανεπιθύμητη

133 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 115 ενέργεια της κεφαλαλγίας τόσο του ασθενή όσο και της συντρόφου μετά την απορρόφηση και τη δράση του φαρμάκου ως ισχυρού συστημικού αγγειοδιασταλτικού δεν επέτρεψε τη χρήση του στην κλινική πράξη. Η παπαβερίνη, σε μορφή γέλης αρχικά διερευνήθηκε αλλά στη συνέχεια εγκαταλείφθηκε ως τοπική θεραπεία της ED όταν διαπιστώθηκε ότι το μεγάλο μοριακό της μέγεθος (μοριακό βάρος 376 Da) παρεμπόδιζε τη διαδερμική απορρόφησή της [628]. Η αλπροσταδίλη έδειξε μια πιο ελπιδοφόρα προοπτική και προχώρηση σε εμπορική εξέλιξη για χορήγηση διά της βαλάνου του πέους σε συνδυασμό με ενισχυτές διαδερμικής διανομής: αλπροσταδίλη 0,3% σε συνδυασμό με ενισχυτή διείσδυσης, που αναφέρεται ως Vitaros (Apricus Biosciences, San Diego, CA) και αλπροσταδίλη σε συνδυασμό με το NexACT, που αναφέρεται ως Alprox-TD (NexMed, Inc., Robbinsville, NJ). Εφαρμοσμένοι ενδοουρηθρικά στην περιοχή του στομίου, αυτοί οι παράγοντες σε κλινικές δοκιμές έδειξαν αποτελεσματικότητα με ποσοστά κολπικής διείσδυσης και επιτυχίας συνουσίας που ήταν μικρά αλλά σημαντικά μεγαλύτερα από τα ποσοστά εικονικού φαρμάκου προκαλώντας ελάσσονες ανεπιθύμητες ενέργειες, ειδικές της θέσης, όπως αίσθημα καύσου ή ζεστασιάς τοπικά που ήταν συγκρίσιμες με τα ποσοστά του εικονικού φαρμάκου [522, ]. Ο αιθυλεστέρας της προσταγλανδίνης Ε1, που είναι προφάρμακο της προσταγλανδίνης Ε1, πιστεύεται ότι διαθέτει βελτιωμένη διαδερμική διείσδυση και μικρότερο ερεθισμό του δέρματος από τους ενισχυτικούς παράγοντες λόγω της εστεροποίησης του [634]. Εφαρμοσμένο στο σώμα του πέους στις πρώτες κλινικές δοκιμές, αυτό το φάρμακο πέτυχε σημαντικά υψηλότερες βαθμολογίες άκαμπτης στύσης από το εικονικό φάρμακο. Γενικά, η διαδερμική θεραπεία με αλπροσταδίλη είναι πιθανό να αποκτήσει παρόμοιους κλινικούς ρόλους με εκείνους που αποδίδονται στη ενδοουρηθρική φαρμακοθεραπεία. Περαιτέρω κλινικές δοκιμές θα είναι χρήσιμες για τον προσδιορισμό και την εδραίωση της θέσης τους στη θεραπεία της ED Ιατρικές συσκευές κενού Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται ή απορρίπτουν τις από του στόματος ή τοπικές αγγειοδραστικές φαρμακοθεραπευτικές επιλογές, μπορεί να εξεταστεί εναλλακτικά η θεραπεία με συσκευές στύσης κενού. Η αρχή της θεραπείας της στυτικής συσκευής κενού είναι η μηχανική δημιουργία αρνητικής πίεσης στο πέος, για να το τροφοδοτήσει με αίμα και στη συνέχεια να περιορίσει την έξοδο του αίματος από το όργανο για να διατηρήσει ένα αποτέλεσμα παρόμοιο με στύση [635, 636]. Παρόλο που η θεραπεία δεν παράγει μια αληθινή φυσιολογική στύση και το αίμα εντός των σηραγγωδών σωμάτων αποτελείται κυρίως από φλεβικό αίμα [637], το αποτέλεσμα μοιάζει με μια φυσιολογική στύση και αρκεί για συνουσία. (Εικόνα 4.6) Ένα ιδιαίτερο χαρακτηριστικό είναι ότι επιπλέον και η βάλανος του πέους, εκτός των σηραγγωδών σωμάτων, διογκώνεται από το αίμα, έτσι ώστε

134 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 116 η θεραπεία να έχει επιπλέον πλεονεκτήματα για τους ασθενείς που πάσχουν από ανεπάρκεια της βαλάνου (σύνδρομο μαλακής βαλάνου). Η καθιερωμένη συσκευή κενού στύσης αποτελείται από έναν διαφανή πλαστικό κύλινδρο αναρρόφησης καθώς και μία πηγή δημιουργίας κενού (χειροκίνητη ή αντλία που λειτουργεί με μπαταρία) ως ένα σύστημα. Τοποθετείται απευθείας επάνω στο χαλαρό πέος, τίθεται σε λειτουργία και μετά την πεϊκή διόγκωση ένας ελαστικός δακτύλιος περίσφιξης τοποθετείται στη βάση του πέους. Τότε το κενό απελευθερώνεται και η συσκευή αφαιρείται [589, 638]. Ο κύλινδρος έχει βαλβίδα απελευθέρωσης πίεσης που έχει σχεδιαστεί για την πρόληψη τραυματισμού του πέους από την υπερβολική αρνητική πίεση. Έπειτα μπορεί να ακολουθήσει η σεξουαλική επαφή, αν και συνιστάται να μην παραμείνει ο δακτύλιος περίσφιξης στη θέση του για περισσότερο από 30 λεπτά. Συνιστώνται οι συνταγογραφούμενες συσκευές, και αντενδείκνυνται οι μεταλλικοί ή άλλοι ανελαστικοί δακτύλιοι. Έχουν αναφερθεί ποσοστά αποτελεσματικότητας έως και 90% για την επίτευξη ικανοποιητικών στύσεων σε ασθενείς με ED διαφόρων αιτιών και βαρύτητας, αλλά τα ποσοστά ικανοποίησης με τη συσκευή είναι χαμηλότερα, κυμαινόμενα συνήθως από 30% έως 70% [522, 639]. Φθορά και απομείωση έχουν καταγραφεί να συμβαίνουν και μπορεί να σχετίζονται με την έλλειψη αποτελεσματικότητας σε πιο σοβαρές μορφές ED, αν και οι μακροπρόθεσμοι ρυθμοί συνέχισης κυμαίνονται έως και 60% [522]. Η επιτυχία είναι περιορισμένη σε ασθενείς με σοβαρές αγγειακές ανωμαλίες όπως εγγύς φλεβική διαρροή ή αρτηριακή ανεπάρκεια ή δευτερογενής ίνωση λόγω πριαπισμού ή μόλυνσης της πρόσθεσης [640]. Οι προτιμήσεις των ασθενών υπαγορεύουν επίσης μακροπρόθεσμη επιτυχία. Η συσκευή είναι πιο αποδεκτή από τους ηλικιωμένους άνδρες σε σταθερή σχέση σε σύγκριση με τους νέους. Μεταξύ των βασικών προσδοκιών της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για πιθανή τοπική δυσφορία ή πόνο που σχετίζεται με το δακτύλιο σύσφιξης, μια επίδραση τύπου κλεψύδρας του πέους, διότι η σκλήρυνση υπάρχει μόνο περιφερικά του δακτυλίου, κυανοειδές αποχρωματισμό και κρύα αίσθηση του πέους που προκύπτει από τη συμφόρηση του φλεβικού αίματος και την παγίδευση της εκσπερμάτισης που προκαλείται από την περίσφιξη της ουρήθρας από τον δακτύλιο. [ ]. Οι συχνές επιπλοκές είναι ήσσονος σημασίας και περιλαμβάνουν πόνους στο πέος και μούδιασμα, δυσκολία εκσπερμάτωσης, εκχύμωση και πετέχειες. Οι μείζονες επιπλοκές, όπως νεκρώσεις του δέρματος του πέους, κιρσοειδής διαμόρφωση της ουρήθρας, και γάγγραινα Fournier είναι σπάνιες. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή (π.χ. ασπιρίνη, βαρφαρίνη) και ασθενείς με αιμορραγικές διαταραχές θα πρέπει να χρησιμοποιούν τη συσκευή με προσοχή [644]. Ειδικές χρήσεις για αυτή τη θεραπεία έχουν επίσης δοκιμαστεί. Έχει συνδυαστεί επιτυχώς με από του στόματος, ενδοσηραγγώδεις και

135 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 117 ενδοουρηθρικές φαρμακοθεραπείες για την παραγωγή στυτικής ανταπόκρισης [640, ]. Η συσκευή έχει ενισχυμένες επιδράσεις στη στύσης παρουσία μιας δυσλειτουργικής πεϊκής πρόθεσης [642, 649]. Επιπλέον, μπορεί να προσφέρει ένα τρόπο διατήρησης της ελαστικότητας των ιστών του πέους μετά από πριαπισμό ή αφαίρεση πεϊκής πρόθεσης [650, 651] ή μετά από χειρουργική διόρθωση της νόσου Peyronie [652], καθώς έχει προταθεί και για διευκόλυνση στην ανάκτηση της στύσης μετά από θεραπείες για καρκίνο του προστάτη [653, 654]. Ελαστικός δακτύλιος Συσκευή κενού Τοποθέτηση Δημιουργία κενού Ελαστικός δακτύλιος Εικόνα 4.6. Ιατρικές συσκευές κενού (χειροκίνητη και ηλεκτρική) για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας Χειρουργικές θεραπείες Οι χειρουργικές παρεμβάσεις είχαν πάντα σημαντικό ρόλο στο οπλοστάσιο των θεραπειών της ED. Συχνά εφαρμόζονται σε περιπτώσεις τραυματισμού του πέους που προκύπτει από τραύμα των γεννητικών οργάνων ή της πυέλου, δομική-ανατομική παραμόρφωση του πέους που συμβαίνει σε σχέση με τη νόσο του Peyronie ή λόγω δευτερογενούς σηραγγώδης ίνωσης οφειλόμενη σε παρατεταμένο ισχαιμικό πριαπισμό ή λοίμωξη. Λαμβάνονται επίσης υπόψιν όταν η φαρμακευτική θεραπεία για την ED αντενδείκνυται, είναι ανεπιτυχής ή ανεπιθύμητη.

136 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας Πεϊκές προθέσεις Η πεϊκή πρόθεση ή η χειρουργική επέμβαση εμφυτεύματος είναι ένας μηχανισμός δημιουργίας πεϊκής δυσκαμψίας που διαφέρει από φυσιολογική ή φαρμακολογικά επαγόμενη στύση. Για το σκοπό αυτό διατίθενται επί του παρόντος δύο τύποι εμφυτευμάτων: οι εύκαμπτες (ημίσκληρες) και οι διογκούμενες (υδραυλικές) προθέσεις. α) β) γ) δ) Εικόνα 4.7. Τύποι πεϊκών προθέσεων: α) Coloplast Genesis εύκαμπτη ημιάκαμπτη πρόθεση. (Courtesy Coloplast Corp., Minneapolis, MN.). β) Spectra ημιάκαμπτη πρόθεση θέσεως. (Courtesy American Medical Systems, Minnetonka, MN.). γ) Ambicor υδραυλική πρόθεση δύο τμημάτων. (Courtesy American Medical Systems, Minnetonka, MN.). δ) Coloplast Titan υδραυλική πρόθεση τριών τμημάτων (Courtesy Coloplast Corp., Minneapolis, MN.) Ημιάκαμπτες πεϊκές προθέσεις Οι ημιάκαμπτες είναι ένα ζευγάρι συμπαγών κυλίνδρων που γεμίζουν κάθε σηραγγώδες σώμα. Μπορούν να υποδιαιρεθούν περαιτέρω στις εύκαμπτες και στις προθέσεις θέσεως. (Εικόνα 4.7 α και β). Η εύκαμπτη ημιάκαμπτη πρόθεση έχει έναν κεντρικό πυρήνα που επιτρέπει στον ασθενή να τοποθετήσει το πέος προς τα πάνω για σεξουαλική επαφή και

137 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 119 προς τα κάτω τις άλλες φορές. Η ημιάκαμπτη πρόθεση θέσεως ενσωματώνει μια σειρά από αρθρωτούς δίσκους πολυαιθυλενίου με ένα κεντρικό στήριγμα μεταλλικών καλωδίων, που την καθιστούν ικανότερη να διατηρεί τις θέσεις προς τα πάνω και προς τα κάτω. Οι ημιάκαμπτες προθέσεις είναι συνήθως διαθέσιμες σε διάφορες διαμέτρους και μήκη. Πλεονεκτήματα αυτών των προθέσεων είναι ότι είναι σχετικά φθηνές, εύκολο να εμφυτευθούν (αν και απαιτείται μεγαλύτερη τομή του ινώδη χιτώνα) και εύκολες στη χρήση. Έχουν επίσης σχετικά χαμηλό ποσοστό μηχανικών βλαβών. Τα μειονεκτήματα είναι ότι προσομοιώνουν μια σταθερή στύση, που μπορεί να είναι δύσκολο να συγκαλυφθεί, και επίσης δεν αυξάνουν τη διάμετρο του πέους [655, 656]. Επίσης, με τις ημιάκαμπτες προθέσεις, η κάψα ουλώδους ιστού που σχηματίζεται γύρω από τη συσκευή χαλαρώνει με την πάροδο του χρόνου, μειώνοντας την ποιότητα της στύσης. Επειδή ο ελαστικός ινώδης χιτώνας έχει την τάση να επανέλθει όταν τεντωθεί στο μήκος της στύσης, η άπω άκρη της άκαμπτης πρόθεσης είναι πιο πιθανό να ατροφήσει ή να μεταναστεύει προς το απώτερο τμήμα της βαλάνου και ενδεχομένως να διαβρωθεί μέσω του στομίου της ουρήθρας. Υδραυλικές πεϊκές προθέσεις Οι υδραυλικές προσθέσεις έχουν σχεδιαστεί για να πλησιάζουν περισσότερο την κανονική λειτουργία, επιτρέποντας την αύξηση τόσο του μήκους όσο και της διαμέτρου του πέους κατά τη στύση και τη χαλαρότητά του όταν δεν χρησιμοποιείται. Αποτελούνται από δύο κοίλους ενδοσηραγγώδεις κυλίνδρους, καθένας από τους οποίους γεμίζει ένα σηραγγώδες σώμα. Οι κύλινδροι γεμίζουν με φυσιολογικό ορό για την δημιουργία σκληρότητας του πέους κατά τη διάρκεια της σεξουαλικής δραστηριότητας και αδειάζουν μετά την επαφή. Οι υδραυλικές προθέσεις μπορούν να υποδιαιρεθούν περαιτέρω σε προθέσεις δύο ή τριών τμημάτων. Η πρόθεση των δύο τμημάτων αποτελείται από τους δύο κυλίνδρους και μία οσχεϊκή αντλία (Εικόνα 4.7 γ). Οι δεξαμενές στο εγγύς τμήμα των κυλίνδρων είναι προγεμισμένες με φυσιολογικό ορό και είναι συνδεδεμένες με την αντλία μέσω σωληναρίων σιλικόνης. Πατώντας έναν μηχανισμό βαλβίδας στην αντλία μεταφέρεται το διάλυμα από τις δεξαμενές στο άπω τμήμα του κάθε κυλίνδρου. Κάμπτοντας τους κυλίνδρους προς τα κάτω για μερικά δευτερόλεπτα ενεργοποιεί μια βαλβίδα απελευθέρωσης η οποία αδειάζει το άπω τμήμα των κυλίνδρων επιτρέποντας στο υγρό να ρέει πίσω στις δεξαμενές. Οι κύλινδροι είναι συνήθως διαθέσιμοι σε διάφορα μήκη και πλάτη για να επιτρέπουν μια πιο εξατομικευμένη εφαρμογή. Οι επεκτάσεις των οπίσθιων άκρων επιτρέπουν την περαιτέρω προσαρμογή του μήκους σε κάθε ασθενή. Η πρόθεση των τριών τμημάτων αποτελείται από τους δύο κοίλους κυλίνδρους, μια οσχεϊκή αντλία και μια δεξαμενή γεμάτη φυσιολογικό ορό (Εικόνα 4.7 δ). Σωληνάρια σιλικόνης συνδέουν τους κυλίνδρους με την αντλία και την αντλία με τη δεξαμενή. Η επανειλημμένη συμπίεση της αντλίας μεταφέρει φυσιολογικό ορό από τη δεξαμενή στους

138 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 120 κυλίνδρους μέχρι να επιτευχθεί επαρκής ακαμψία και με την πίεση ενός μηχανισμού βαλβίδας στην αντλία ρέει το υγρό πίσω στη δεξαμενή. Παρόμοια με τις συσκευές δύο τεμαχίων, οι συσκευές τριών τεμαχίων είναι επίσης συνήθως διαθέσιμες σε διάφορα μήκη και πλάτη και διαθέτουν προαιρετικές επεκτάσεις των πίσω άκρων. Τα μοντέλα απελευθέρωσης με ένα πάτημα και άλλες πιο πρόσφατες καινοτομίες στο σχεδιασμό της αντλίας διευκολύνουν το άδειασμα των κυλίνδρων. Ένα πλεονέκτημα της πρόθεσης δύο τμημάτων σε σχέση με των τριών τμημάτων είναι ότι δεν υπάρχει η ανάγκη εμφύτευσης μιας ξεχωριστής δεξαμενής. Αυτό διευκολύνει τη χειρουργική επέμβαση για τον ουρολόγο και μπορεί να είναι χρήσιμο για ασθενείς στους οποίους η τοποθέτηση της δεξαμενής είναι εξαιρετικά δύσκολη εξαιτίας κολοστομίας, ειλεοστομίας, μεταμόσχευσης νεφρού ή εκτεταμένης χειρουργικής της πυέλου. Μια συσκευή δύο τμημάτων φτάνει επίσης στην πλήρη διόγκωση με λιγότερες πιέσεις της αντλίας. Ωστόσο, η αντλία είναι πολύ μικρή και σκληρή, καθιστώντας δύσκολο το χειρισμό από τους ασθενείς. Επίσης, η εμφύτευση μιας συσκευής δύο τεμαχίων απαιτεί μεγαλύτερη τομή του ινώδη χιτώνα. Συγκριτικά, η πρόθεση των τριών τμημάτων λειτουργεί και δίνει περισσότερο την αίσθηση της φυσικής στύσης. Το πέος είναι πιο άκαμπτο όταν γεμίζει και πιο χαλαρό όταν αδειάζει. Αρχικά, οι ημιάκαμπτες προθέσεις ήταν πιο δημοφιλείς από τις υδραυλικές, κυρίως επειδή ήταν ευκολότερο να εμφυτευτούν και σπάνια απαιτούσαν μηχανική αποκατάσταση [657]. Ωστόσο, αυτή η προτίμηση μειώθηκε καθώς η μηχανική αξιοπιστία βελτιώθηκε. Σήμερα στις Ηνωμένες Πολιτείες, το 70% των ασθενών εμφυτεύονται με υδραυλικές προθέσεις τριών τεμαχίων, το 20% με υδραυλικές προθέσεις δύο τεμαχίων και το 10% με ημιάκαμπτες προθέσεις. Αλλού, περίπου οι μισοί από όλους τους ασθενείς εμφυτεύονται με ημιάκαμπτες προθέσεις και οι μισοί με υδραυλικές, κυρίως λόγω του κόστους [657] Χειρουργική επαναγγείωση του πέους Με βάση τις απαιτήσεις της εισροής αίματος και της συγκράτησης του στο πέος για τη δημιουργία στύσης, δεν είναι καθόλου περίεργο να πιστεύουμε ότι οι αγγειακές επεμβάσεις επιδιώχθηκαν επιθετικά για τη διευκόλυνση ή την αποκατάσταση αυτών των βιολογικών διεργασιών. Αρτηριακή επαναγγείωση Η χειρουργική επέμβαση αρτηριακής επαναγγείωσης σχεδιάστηκε με στόχο να δημιουργήσει αρτηριακή εισροή αίματος στα σηραγγώδη σώματα, για την αντιμετώπιση της αρτηριογενούς ED. Έχουν περιγραφεί αρκετές επεμβάσεις για την επίτευξη αυτού του στόχου, ομοίως δημιουργώντας μια αναστόμωση της κάτω επιγάστριας αρτηρίας είτε άμεσα στο σηραγγώδες σώμα είτε σε αγγειακούς αγωγούς του πέους όπως η ραχιαία αρτηρία του πέους (επαναγγείωση), η εν τω βάθει ραχιαία φλέβα του πέους

139 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 121 (αρτηριοποίηση) ή η εν τω βάθει ραχιαία φλέβα με ταυτόχρονη φλεβική απολίνωση (αρτηριοποίηση με φλεβική ανακατασκευή) [639]. Η επιτυχία αυτών των χειρουργικών επεμβάσεων είναι ποικίλη και εξαρτάται από την προσεκτική επιλογή των ασθενών. Η αρτηριογραφία του πέους είναι αναγκαία για να ταυτοποιήσει το αρτηριακό ανατομικό ελάττωμα του πέους και να αποκλείσει άλλες οργανικές αιτίες της ED, όπως π.χ. φλεβική διαφυγή, που θα περιόριζαν τη χειρουργική επιτυχία. Σύμφωνα με την τρέχουσα βιβλιογραφία, πρέπει να πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια κατά την επιλογή ασθενών για αρτηριακή χειρουργική: ηλικία κάτω των 55 ετών, μη καπνιστής, χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, απουσία φλεβικής διαφυγής και ακτινογραφική επιβεβαίωση της στένωσης της έσω αιδοιικής αρτηρία [639, 658]. Τα υψηλότερα ποσοστά επιτυχίας αναφέρονται σε νεαρούς άνδρες (ηλικίας μικρότερης των 30 ετών) με απομονωμένη αρτηριακή στένωση μετά από περινεϊκό ή πυελικό τραύμα [659]. Οι επιπλοκές της χειρουργικής αρτηριακής επαναγγείωσης περιλαμβάνουν την υπεραιμία της βαλάνου (13%), τη θρόμβωση διακλάδωσης (8%) και βουβωνοκήλες (6,5%) [660, 661]. Φλεβική αποκατάσταση Η φλεβική χειρουργική αποκατάσταση προτάθηκε με σκοπό να αποτρέψει τη παθολογική έξοδος του αίματος από το πέος, με στόχο τη διόρθωση της ED λόγω φλεβικής διαφυγής. Οι περισσότερες χειρουργικές επεμβάσεις έχουν επικεντρωθεί στην απολίνωση ή τον εμβολισμό πεϊκών φλεβών (π.χ. της επιπολής ραχιαίας φλέβας, της εν τω βάθει ραχιαίας φλέβας, της φλέβας των σκελών) ή στη χειρουργική συμπίεση των σκελών του πέους (π.χ., πτύχωση ή απολίνωση των σκελών, περισηραγγώδη πλαστική) [639]. Η επιτυχία αυτών των επεμβάσεων δεν έχει επιβεβαιωθεί, κυρίως λόγω ανακριβών ή ανεπαρκών διαγνωστικών και επιδιορθωτικών μεθόδων του σχετικού ανατομικού προβλήματος. Η βέλτιστη χειρουργική προσέγγιση παραμένει ακόμη να καθοριστεί και έτσι οι χειρουργικές επεμβάσεις φλεβικής αποκατάστασης θεωρούνται επί του παρόντος πειραματικές [509, 639, 658]. Οι αναφερθείσες επιπλοκές των επεμβάσεων είναι η υπαισθησία/αναισθησία της βαλάνου, η νέκρωση του δέρματος, οι επιμολύνσεις του τραύματος, η κάμψη ή μείωση του μήκους του πέους και η υπεραιμία της βαλάνου Συνδυαστικές θεραπείες Είναι γνωστό ότι πολλοί ασθενείς με ED δεν ανταποκρίνονται επαρκώς στη μονοθεραπεία, με ποσοστά μη ανταπόκρισης ως και 40% των ασθενών [522]. Μερικοί ασθενείς πράγματι μπορούν να επιτύχουν βέλτιστες θεραπευτικές αποκρίσεις συνδυάζοντας θεραπευτικές επιλογές. Επιπλέον, είναι πιθανό ότι μια δοσοεξαρτώμενη ανεπιθύμητη ενέργεια που συνδέεται με την μονοθεραπεία να μειώνεται με συνδυαστικές θεραπείες. Πολλοί συνδυασμοί μπορούν προφανώς να προταθούν για θεραπεία της ED. Η

140 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 122 παρούσα βιβλιογραφία περιγράφει αρκετούς επιτυχείς συνδυασμούς: από του στόματος αναστολείς της PDE5 με ψυχοκοινωνική συμβουλευτική [536], από του στόματος αναστολείς της PDE5 με θεραπεία αποκατάστασης τεστοστερόνης [662], από του στόματος PDE5i με ενδοουρηθρική αλπροσταδίλη [663, 664], από του στόματος PDE5i και ενδοσηραγγώδη φαρμακοθεραπεία [665], από του στόματος PDE5i και συσκευές στύσης κενού [647, 648], ενδοσηραγγώδη φαρμακοθεραπεία και συσκευή στύσης κενού [645], διουρηθρική φαρμακοθεραπεία και συσκευή στύσης κενού [646], και διουρηθρική φαρμακοθεραπεία και χειρουργική προσθετική του πέους [666]. Συνιστάται προσοχή κατά την έναρξη μίας συνδυαστικής θεραπείας καθώς μπορεί να παρατηρηθούν αθροιστικές επιπλοκές και οι εκπαίδευση και αξιολόγηση στο ιατρείο πριν από τη συνέχιση της θεραπείας στο σπίτι μπορεί να θεωρηθεί ότι προσφέρουν ένα πρόσθετο μέτρο ασφάλειας Εναλλακτικές θεραπείες Εναλλακτικές θεραπείες έχουν από καιρό εξεταστεί για τη θεραπεία της ED, βότανα, αλοιφές και βιταμινούχα παρασκευάσματα, διατροφικές θεραπείες, και συμπληρώματα διατροφής είναι εμπορικά διαθέσιμα σήμερα. Η κίνηση προς εναλλακτικές φαρμακευτικές ουσίες στον συγκεκριμένο τομέα κέρδισε πραγματικά δυναμική κατά την τελευταία δεκαετία με την εμφάνιση της αποτελεσματικής από του στόματος θεραπείας με τους αναστολείς της PDE5, η οποία άνοιξε τους ορίζοντες προς τη δημιουργία ανταγωνιστών και απομιμήσεων που μοιάζουν με τους αναστολείς της PDE5 και γενικά στην προώθηση μη εγκεκριμένων ρυθμιστικών παραγόντων. Πράγματι, οι αληθείς αποτελεσματικότητες προτεινόμενων εναλλακτικών θεραπειών (όπως π.χ. ginkgo biloba, L-αργινίνη, κορεατικό κόκκινο ginseng) παραμένουν αβέβαιες εν απουσία αποδεδειγμένου οφέλους σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές [557, 667]. Η επιτυχία αυτών των προϊόντων αποδίδεται σε κάποιο βαθμό στο γνωστό εικονικό αποτέλεσμα, το οποίο έχει παρατηρηθεί ότι ανέρχεται στο 25% έως 50% σε σωστά διεξαγόμενες κλινικές δοκιμές. Πριν να μπορεί να υποστηριχθεί η χρήση εναλλακτικών θεραπειών, πρέπει να διεξαχθούν περαιτέρω έρευνες που να αποδεικνύουν τους μηχανισμούς δράσης τους και τις ουσιαστικές αποτελεσματικότητες Μελλοντικές κατευθύνσεις Έχει σημειωθεί εντυπωσιακή πρόοδος στον τομέα της διαχείρισης της ED, που περιλαμβάνει όλους τους τομείς της επιδημιολογίας, της βασικής επιστημονικής έρευνας, της κλινικής έρευνας και της έρευνας για τις υπηρεσίες υγείας. Οι μελλοντικές κατευθύνσεις θα συνεχιστούν με ιδιαίτερο ενδιαφέρον για νέες θεραπείες. Στο εγγύς μέλλον, οι φαρμακοθεραπείες πιθανόν να παραμείνουν στο επίκεντρο, οδηγούμενοι περαιτέρω από ερευνητικές ανακαλύψεις στους μοριακούς και κυτταρικούς μηχανισμούς

141 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 123 που ευθύνονται για τη στυτική ανταπόκριση. Οι τεχνολογικές εξελίξεις στον τρόπο των επεμβατικών συσκευών έχουν αποκτήσει γρήγορα ενδιαφέρον. Στο στάδιο της μελέτης βρίσκονται εναλλακτικές λύσεις όπως η εμφύτευση περιφερικών ενδοαγγειακών stents που εκκρίνουν zotarolimus σε αθηροσκληρωτικές βλάβες της έσω αιδοιικής αρτηρίας [668] και η εξωσωματική θεραπεία κρουστικών κυμάτων χαμηλής έντασης που εφαρμόζονται στο πέος [669] υποστηρίζοντας την ιδέα, ότι αυτές και άλλες παρόμοιες παρεμβάσεις μπορεί να επιτύχουν το στόχο της μακροχρόνιας αποκατάστασης της στυτικής λειτουργίας ή της αποτελεσματικής βελτίωσής της. Οι φουτουριστικές προσεγγίσεις όπως η γονιδιακή θεραπεία, η θεραπεία με βλαστοκύτταρα και η μηχανική των ιστών εξελίχθηκαν κυρίως σε προκλινικό στάδιο ανάπτυξης με τον ίδιο μακροπρόθεσμο σκοπό, αν και οι ενδεχόμενοι ρόλοι τους παραμένουν ακόμη σε αναμονή. Το μέλλον αυτού του πεδίου φαίνεται συναρπαστικό και θα πρέπει να προάγει τα καλύτερα αποτελέσματα για τους ασθενείς που πάσχουν από στυτική δυσλειτουργία.

142 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας 124

143 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης (LI-ESWT) 5.1 Εισαγωγή Όπως έχει αναφερθεί και σε προηγούμενα κεφάλαια, περίπου το 30% όλων των ανδρών >40 ετών παρουσιάζει στυτική δυσλειτουργία (ED) και ο επιπολασμός της αυξάνεται με την ηλικία [510]. Η κατάσταση αυτή μπορεί να έχει σημαντικές αρνητικές επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής τόσο για τους άνδρες που νοσούν όσο και για τους συντρόφους τους [670]. Διάφορες θεραπείες, όπως περιεγράφηκαν στο κεφάλαιο 4 είναι διαθέσιμες, συμπεριλαμβανομένων των από του στόματος αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5I), των συσκευών κενού, των ενδοουρηθρικών φαρμάκων, των ενδοσηραγγωδών ενέσεων στο πέος και - ως έσχατη λύση - των πεϊκών προθέσεων [510]. Ωστόσο, αυτές οι θεραπείες δεν θεραπεύουν την υποκείμενη παθολογία και τα αποτελέσματα δεν είναι πάντα ικανοποιητικά. Διατρέχουν επίσης κινδύνους ανεπιθύμητων ενεργειών ή επιπλοκών και οι περισσότερες διαθέσιμες θεραπείες αφαιρούν τον αυθορμητισμό από τη σεξουαλική πράξη, καθώς πρέπει να προγραμματιστεί ανάλογα με την εφαρμογή και την έναρξη του αποτελέσματος της θεραπείας. Αυτή η κατάσταση μπορεί να βιώνεται ως αφύσικη από ορισμένους ασθενείς και τους συντρόφους τους και ως εκ τούτου θεραπείες με στόχο την αντιστροφή της παθοφυσιολογίας της στυτικής δυσλειτουργίας είναι ιδιαίτερα επιθυμητές [671]. Κατά τη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας, η εξωσωματική θεραπεία με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης (LΙ-ESWT) έχει αναδειχθεί ως μια πολλά υποσχόμενη επιλογή για τη θεραπεία της ED [672]. Η LI-ESWT είναι μια μη επεμβατική τεχνική που χρησιμοποιεί τη στοχευμένη διάδοση των ακουστικών κυμάτων μέσω ιστών ή οργάνων για να προκαλέσει τα επιθυμητά αποτελέσματα. Η τεχνολογία εισήχθη αρχικά ως μη επεμβατική θεραπεία για τη νεφρολιθίαση [672], αλλά από τότε έχει χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση πολλών άλλων παθολογικών καταστάσεων, όπως καταγμάτων οστών, μυοσκελετικών διαταραχών,

144 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 126 καρδιαγγειακών παθήσεων και επούλωσης πληγών [673]. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της LI-ESWT στην ED είναι άγνωστος, αλλά υποτίθεται ότι η ενέργεια από τα ακουστικά κύματα ενεργοποιεί διάφορες κυτταρικές οδούς που αυξάνουν την έκφραση τοπικών αυξητικών παραγόντων, βελτιώνοντας την ενδοθηλιακή λειτουργία, προάγοντας την αγγειογένεση και ίσως ακόμη και την αναγέννηση των νευρικών ινών [674, 675]. Το κύριο πλεονέκτημα της θεραπείας με LI-ESWT είναι η δυνατότητα αποκατάστασης των φυσικών στύσεων. Η LI-ESWT είναι η μόνη θεραπευτική αγωγή για τη ED που έχει τη δυνατότητα «θεραπείας». Η LI-ESWT έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για τη βελτίωση της επίδρασης των PDE5I σε άνδρες που δεν έχουν ανταποκριθεί προηγουμένως σε αυτή τη θεραπεία, αναιρώντας την ανάγκη για περισσότερο επεμβατικές θεραπείες [676]. Παρόλο που δεν έχουν αναφερθεί πειστικά αποτελέσματα σε όλες τις μελέτες, ο ενθουσιασμός για τη χρήση της LI-ESWT για τη ED εξακολουθεί να είναι υψηλός και έχει προκύψει ένα σημαντικό ποσό επιστημονικής έρευνας σχετικά με τη χρήση της. Σε αυτό το κεφάλαιο θα ανασκοπηθούν η φυσική, το σκεπτικό και οι μηχανισμοί πίσω από τη LI-ESWT καθώς και κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της σε ασθενείς με ED. 5.2 Βασικές έννοιες φυσικής των κρουστικών κυμάτων Το κρουστικό κύμα και η μέγιστη πίεση Τα κρουστικά κύματα είναι ουσιαστικά ακουστικά κύματα με πολύ μικρή διάρκεια παλμού. Ένα ακουστικό (ή ηχητικό) κύμα δημιουργείται κάθε φορά που ένα αντικείμενο κινείται μέσα σε ένα ρευστό (ένα ρευστό μπορεί να είναι είτε αέριο είτε υγρό). Στην εικόνα 5.1 φαίνεται ότι, καθώς ένα κύμα κινείται, συμπιέζει τοπικά το υλικό που το περιβάλλει - δηλαδή, τα μόρια ωθούνται πιο κοντά. Τα συμπιεσμένα μόρια στην περιοχή αυτή, με τη σειρά τους, ωθούν προς τα μόρια δίπλα τους. Αυτό ανακουφίζει τη συμπίεση στην πρώτη περιοχή αλλά οδηγεί σε μια νέα συμπιεσμένη περιοχή. Τα μόρια στη δεύτερη περιοχή αρχίζουν στη συνέχεια να συμπιέζουν την επόμενη παρακείμενη περιοχή και ούτω καθεξής. Έτσι λοιπόν ταξιδεύει ένα "κύμα" συμπίεσης μέσα από το ρευστό. Αυτό είναι ένα "ακουστικό κύμα", και η ταχύτητα της διάδοσης κύματος (που ονομάζεται ηχητική ταχύτητα) είναι μια υλική ιδιότητα του μέσου. Σημειώστε ότι τα μεμονωμένα μόρια δεν κινούνται με το ακουστικό κύμα. Αντίθετα, απλώς ταράζουν τους παρακείμενους γείτονές τους. Επομένως, για να διαδοθεί ένα ακουστικό κύμα, πρέπει να υπάρχει ένα μέσον που να μπορεί να στηρίξει τους κραδασμούς. Αυτή είναι μια σημαντική φυσική διαφορά μεταξύ των κλασσικών κυμάτων (π.χ. ακουστικά κύματα, σεισμικά κύματα, κύματα νερού) και ηλεκτρομαγνητικά κύματα (π.χ. φως, ραδιοκύματα, ακτινογραφίες). Για τα ηλεκτρομαγνητικά κύματα, η ενέργεια μεταφέρεται από φωτόνια, τα οποία μπορούν να

145 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 127 θεωρηθούν σωματίδια που φυσικά περνούν μέσα από το διάστημα. επομένως δεν απαιτείται μέσο για το σήμα που πρέπει να μεταφερθεί. Ως εκ τούτου, το φως μπορεί να ταξιδέψει μέσα από ένα κενό, αλλά ο ήχος δεν μπορεί [677]. Α) Αποσυμπίεση Συμπίεση Β) Εικόνα 5.1. Η μεταφορά ενός ακουστικού κύματος σε κάποιο υλικό. Α) Συμπίεση και αποσυμπίεση των μορίων (δόνηση) και τη μεταφορά του κύματος. Β) Δημιουργία κύματος πίεσης σε κάποιο υλικό. Η λευκή ράβδος δημιουργεί συμπίεση των μορίων του υλικού (μαύρη περιοχή) κατά την πρόσκρουσή της, η οποία στη συνέχεια μεταδίδεται στο υλικό μέσω συμπίεσης των γειτονικών μορίων. Ένα κρουστικό κύμα είναι ένα επιμήκης ακουστικό κύμα που αποτελείται από ένα σύντομο παλμό που χαρακτηρίζεται από ένα σχεδόν άμεσο άλμα σε κορυφαία θετική ακουστική πίεση, η οποία αναφέρεται ως «κρούση», ακολουθούμενη από μια μεγαλύτερης διάρκειας περίοδο αρνητικής πίεσης [678]. Για να κατανοήσουμε καλύτερα ένα κρουστικό κύμα ας δούμε αρχικά τα βασικά χαρακτηριστικά ενός απλού ακουστικού κύματος πίεσης (Εικόνα 5.2). Από το 1971, η επίσημη μονάδα μέτρησης πίεσης είναι το Pascal (Pa). Είναι ίσο με ένα Newton (N) ανά τετραγωνικό μέτρο (m 2 ). Λόγω ιστορικών και πρακτικών λόγων, πολλές άλλες μονάδες, όπως η ατμόσφαιρα (atm), το bar και η λίβρα ανά τετραγωνική ίντσα (psi), εξακολουθούν να είναι δημοφιλείς. Το Μegapascal (1 MPa = 10 6 Pa = 10 bar) χρησιμοποιείται κανονικά για την αναφορά των επιπέδων πίεσης σε πεδία πίεσης που παράγονται από πηγές βιοϊατρικών κρουστικών κυμάτων. Η στιγμιαία πίεση

146 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 128 (p) ορίζεται ως η πίεση μείον την πίεση του περιβάλλοντος σε ένα συγκεκριμένο σημείο. Η μέγιστη θετική πίεση (p+) είναι η μέγιστη τιμή πίεσης συμπίεσης σε οποιοδήποτε σημείο ενός πεδίου πίεσης. Ανάλογα, η μέγιστη αρνητική πίεση (p-) είναι η μέγιστη τιμή του μέσου (απόλυτη τιμή) της πίεσης απόσβεσης σε οποιοδήποτε σημείο του πεδίου πίεσης. Σε αναφορές από βιοϊατρικές εφαρμογές των κρουστικών κυμάτων, η πίεση θεωρείται συνήθως αρνητική όταν η τιμή της είναι κάτω από την τιμή πίεσης πριν φτάσει το κρουστικό κύμα, δηλ. η κοιλότητα πίεσης που εμφανίζεται μετά τον κύριο παλμό θετικής πίεσης θεωρείται πάντα αρνητική. Η απόλυτη τιμή της p- που παράγεται από τις συσκευές κρουστικών κυμάτων είναι μικρότερη από εκείνη της p+. Ωστόσο, ο παλμός αραιωτικής πίεσης διαρκεί γενικά περισσότερο από τον θετικό παλμό. Έτσι σημαντικές παράμετροι για ένα κρουστικό κύμα είναι ο χρόνος ανόδου μέχρι το 90% της p+ (rise time (tr)), η διάρκεια του παλμού συμπίεσης, δηλαδή η διάρκεια του θετικού παλμού με πίεση μεγαλύτερη της μισής p+ (compressional pulse duration (TFWHMp+)), τα θετικά χρονικά όρια ενσωμάτωσης, δηλαδή τα χρονικά όριο που διαρκεί ο θετικός παλμός με πίεση 10% της p+ (positive temporal integration limits (TP)), και τα συνολικά χρονικά όρια ενσωμάτωσης, το συνολικό χρονικό διάστημα του παλμού από την αρχική θετική τιμή πίεσης 10% της p+ μέχρι την τελική αρνητική τιμή πίεσης 10% της p- (total temporal integration limits (TT)). πίεση χρόνος Εικόνα 5.2. Σχηματική αναπαράσταση μιας κυματομορφής παλμού κύματος πίεσης που δείχνει τη μέγιστη θετική πίεση (p +), τη μέγιστη αρνητική πίεση (p -), τον χρόνο ανόδου (tr), τη διάρκεια του παλμού συμπίεσης (t FWHMp+), τα θετικά χρονικά όρια ενσωμάτωσης (TP) και τα συνολικά όρια χρονικής ενσωμάτωσης (Ττ) (σημ.: ο χρόνος ανόδου εμφανίζεται μεγαλύτερος του φυσιολογικού για κατανόηση). Ένα τυπικό κρουστικό κύμα χαμηλής έντασης φαίνεται στην εικόνα 5.3. Το κρουστικό κύμα είναι ένας σύντομος παλμός μήκους περίπου 8 μs. Σε αυτό το παράδειγμα, το κύμα

147 Πίεση (MPa) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 129 ξεκινάει με σχεδόν άμεσο άλμα στη μέγιστη θετική πίεση περίπου 28 MPa. Αυτή η γρήγορη μετάβαση στην κυματομορφή αναφέρεται ως «κρούση» (shock) [679]. Η μετάβαση είναι ταχύτερη από ότι μπορεί να μετρηθεί και είναι μικρότερη από 5 ns σε διάρκεια. Η πίεση στη συνέχεια πέφτει στο μηδέν περίπου 2 μs αργότερα. Υπάρχει τότε μια περιοχή αρνητικής πίεσης που διαρκεί περίπου 4-5 μs και έχει μέγιστη αρνητική πίεση περίπου -5 MPa. Το ύψος της μέγιστης αρνητικής πίεσης είναι πάντοτε πολύ μικρότερο από αυτό της μέγιστης θετικής πίεσης και η αρνητική φάση της κυματομορφής γενικά δεν έχει μορφή κρούσης, δηλαδή, δεν υπάρχει απότομη μετάβαση. Ο συνολικός παλμός των 8 μs γενικά αναφέρεται ως κρουστικό κύμα, κρουστικός παλμός ή παλμική πίεση. Τεχνικά, ωστόσο, μόνο η αιχμηρή θετική μετατόπιση είναι τυπικά μία κρούση. Οι περισσότερες συσκευές παραγωγής κρουστικών κυμάτων για LI-ESWT ή λιθοθρυψία (ΕSWL) παράγουν ένα παρόμοιο κρουστικό κύμα, αλλά ανάλογα με το μηχάνημα και τη ρύθμιση, η μέγιστη θετική πίεση τυπικά κυμαίνεται μεταξύ 10 και 110 MPa και η αρνητική πίεση μεταξύ -5 και -15 MPa, με διάρκεια θετικού παλμού συμπίεσης 0,2 μέχρι 3 µs και αρνητικής κυματομορφής 2 μέχρι 20 µs. Το σχήμα και το πλάτος των κυμάτων και οι επιδράσεις τους στους ιστούς στους οποίους εφαρμόζονται μπορούν να διαφέρουν ανάλογα με τη μηχανή που χρησιμοποιείται για την παραγωγή των κυμάτων (ηλεκτροϋδραυλική, ηλεκτρομαγνητική, πιεζοηλεκτρική ή πιεζομαγνητική). p+ Διάρκεια παλμού < 3 µs Χρόνος ανόδου < 10 ns p- Xρόνος (µs) Εικόνα 5.3. Σχηματική αναπαράσταση ενός τυπικού κρουστικού κύματος που δείχνει τη μέγιστη θετική πίεση (p +), τη μέγιστη αρνητική πίεση (p -), τον χρόνο ανόδου και τη διάρκεια του παλμού συμπίεσης. Όταν αναφέρουμε μια τιμή πίεσης όπως το p+, είναι σημαντικό να αναφέρουμε αν αναφέρεται στη μέγιστη θετική πίεση που καταγράφεται σε ένα συγκεκριμένο σημείο, δηλαδή εάν είναι η μέγιστη τιμή μιας εγγραφής μίας πίεσης όπως αυτή που φαίνεται στην εικόνα 5.3, ή εάν αναφέρεται στη μέγιστη θετική πίεση αιχμής σε όλο το πεδίο πίεσης μιας πηγής κρουστικού κύματος (Εικόνα 5.4). Το ίδιο ισχύει για τη μέγιστη αρνητική πίεση p-.

148 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 130 Σύμφωνα με το πρότυπο IEC 61846, η ενέργεια EFD μετράται στη θέση όπου το p+ είναι το μέγιστο στο ηχητικό πεδίο, δηλαδή στην ακουστική εστίαση ή εστιακό σημείο. Η γεωμετρική εστίαση και το εστιακό σημείο δεν συμπίπτουν απαραίτητα. Α) Β) Εικόνα 5.4. Σχηματική αναπαράσταση ενός τρισδιάστατου πεδίου κρουστικού κύματος (Α) και τρισδιάστατη αναπαράσταση της πίεσης από ένα κρουστικό κύμα (Β), όπου σημειώνεται η μέγιστη θετική πίεση αιχμής του πεδίου Ισχύς και ένταση του κρουστικού κύματος Η ισχύς ενός κρουστικού κύματος ορίζεται ως η ενέργεια που μεταφέρεται από το κύμα ανά μονάδα χρόνου. Οι μονάδες του είναι Joules ανά δευτερόλεπτο (J/s), που

149 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 131 ονομάζονται επίσης και Βατ (Watt, W). Η στιγμιαία ένταση (Intensity, Ι) ενός κύματος ορίζεται ως η ακουστική ενέργεια που μεταδίδεται ανά μονάδα χρόνου και ανά μονάδα μιας περιοχής κάθετης προς την κατεύθυνση της διάδοσης. Με άλλα λόγια, η ένταση (I) είναι η ισχύς ανά μονάδα επιφάνειας ή ο ρυθμός με τον οποίο η ενέργεια που μεταφέρεται από το κύμα διέρχεται από μια συγκεκριμένη περιοχή κάθετη προς την κατεύθυνση της διάδοσης. Είναι ανάλογο προς το τετράγωνο της πίεσης (p 2 ) και οι μονάδες του είναι σε Watt ανά τετραγωνικό μέτρο (W/m 2 ). Υποθέτοντας ότι το μέσο είναι ισοτροπικό (ίσο προς όλες τις κατευθύνσεις) και ότι η πηγή ακτινοβολεί ομοιόμορφα, για τα σφαιρικά κύματα η ένταση μεταβάλλεται αντίστροφα ως το τετράγωνο της απόστασης από την πηγή. Εάν η απόσταση από την πηγή διπλασιαστεί, το εύρος του κύματος μειώνεται κατά το ήμισυ και η ένταση θα είναι μόνο το ένα τέταρτο της αρχικής τιμής. Για ένα επίπεδο κύμα, η στιγμιαία ένταση (I) μπορεί να εκφραστεί ως το τετράγωνο της στιγμιαία πίεση (p 2 ) διαιρούμενη με τη χαρακτηριστική ακουστική σύνθετη αντίσταση του μέσου (Z). Το Z μπορεί να θεωρηθεί ως η αντίσταση στην ακουστική αγωγιμότητα και μπορεί να υπολογιστεί από την πυκνότητα του υλικού και της ταχύτητας του ήχου. Για το νερό η ακουστική σύνθετη αντίσταση είναι περίπου 1, kg m -2 s -1. [679] Εστιακή Ζώνη και βάθος διείσδυσης Υπάρχουν πολλοί ορισμοί που σχετίζονται με την εστιακή ζώνη μιας πηγής κρουστικού κύματος. Είτε καταγράφοντας μετρήσεις πίεσης, είτε σχεδιάζοντας πειραματικά ή κλινικά πρωτόκολλα ή περιγράφοντας τις επιδόσεις του κλινικού εξοπλισμού, είναι σημαντικό να χρησιμοποιηθεί η σωστή ορολογία. Θεωρητικά, ένας ιδανικός π.χ. εξωσωματικός λιθοτρίπτης συγκεντρώνει όλη την ενέργεια του σε έναν όγκο που έχει το ακριβές σχήμα της πέτρας ή, τουλάχιστον, έχει σχήμα σφαίρας με διάμετρο ίση με τη μεγαλύτερη διάσταση της πέτρας (Εικόνα 5.5). Αυτό είναι αδύνατο, αφού θα απαιτούσε πρόσβαση στην πέτρα από όλες τις πλευρές. Στη γεωμετρική ακουστική, τα ηχητικά κύματα αντιμετωπίζονται με παρόμοιο τρόπο όπως οι φωτεινές ακτίνες στην οπτική. Ωστόσο, αυτή η απλοποιημένη θεωρία ισχύει μόνο υπό ορισμένες συνθήκες. Εξ ορισμού, η γεωμετρική εστίαση είναι το σημείο όπου οι φανταστικές ακτίνες που προέρχονται από την πηγή του κρουστικού κύματος ή από το στοιχείο εστίασης (φακός ή ανακλαστήρας) συγκλίνουν. Σύμφωνα με τη γεωμετρική ακουστική, σε έναν ηλεκτροϋδραυλικό εξωσωματικό λιθοτρίπτη, το F2 είναι το σημείο όπου συγκλίνουν όλες οι ακτίνες που παράγονται στο F1 και ανακλώνται από τον ελλειψοειδές ανακλαστήρα (Εικόνα 5.6). Η θέση της γεωμετρικής εστίασης μπορεί να υπολογιστεί χρησιμοποιώντας τους νόμους της γεωμετρικής ακουστικής. Ωστόσο, σε ένα πραγματικό σενάριο, τα κρουστικά κύματα δεν επικεντρώνονται σε ένα σημείο [680].

150 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 132 Άξονας δέσμης Εστιακή ζώνη Όγκος ιστού που εκτίθεται σε υψηλη πυκνότητα ενέργειας Ιδανικός όγκος εστίασης Αντικείμενο θεραπείας (πχ. λίθος) Εικόνα 5.5. Σχηματική αναπαράσταση της εστιακής ζώνης ενός κρουστικού κύματος, δείχνοντας ότι ένα μέρος του περιβάλλοντος ιστού που δε χρειάζεται εκτίθεται σε υψηλές πυκνότητες ενέργειας. Α) Β) Άξονας δέσμης Γεωμετρική εστίαση Ακουστικές ακτίνες Γεωμετρική εστίαση Ακουστικές ακτίνες του μη ανακλόμενου κύματος πίεσης Εικόνα 5.6. Σχηματική αναπαράσταση της γεωμετρικής εστίασης ενός κρουστικού κύματος. Και στις δύο εικόνες φαίνεται το σημείο γεωμετρικής εστίασης F2, όπου συγκλίνουν όλες οι ακτίνες που παράγονται στο F1 και ανακλώνται από τον ελλειψοειδές ανακλαστήρα. Στην εικόνα Β φαίνεται και η πορεία των ακτινών που δεν ανακλώνται. Το σημείο όπου καταγράφεται η μέγιστη θετική πίεση (p+) σε όλο το πεδίο πίεσης μιας πηγής κρουστικού κύματος αναφέρεται ως εστιακό σημείο, δυναμική εστίαση ή ακουστική εστίαση (η κορυφή της κατανομής πίεσης όπως φαίνεται στην εικόνα 5.4Β). Λόγω της μη γραμμικής μετατόπισης, αυτό το σημείο κανονικά δεν συμπίπτει με τη γεωμετρική εστίαση. Επιπλέον, η θέση του εστιακού σημείου ποικίλλει ανάλογα με τη ρύθμιση ενέργειας της γεννήτριας συσκευής του κρουστικού κύματος. Εάν δεν έχει αλλιώς καθοριστεί, το εστιακό σημείο σχετίζεται με την μέγιστη θετική πίεση. Είναι συνηθισμένη

151 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 133 πρακτική να καθορίζεται το βάθος διείσδυσης μιας πηγής κρουστικών κυμάτων ως η απόσταση από την επιφάνεια ζεύξης ως την ακουστική εστίαση. Για τις βιοϊατρικές εφαρμογές, οι πιο δημοφιλείς ορισμοί του εστιακού όγκου είναι: (α) η -6 db εστιακή ζώνη, που ορίζεται ως ο όγκος, εντός του οποίου, η θετική πίεση είναι τουλάχιστον 50% της μέγιστης τιμής p+ (Εικόνα 5.7), (β) η εστιακή ζώνη των 5 MPa, που ορίζεται ως ο όγκος, εντός του οποίου, η πίεση υπερβαίνει τα 5 MPa και (γ) η εστιακή ζώνη των 10 MPa, που ορίζεται ως ο όγκος, εντός του οποίου, η πίεση υπερβαίνει τα 10 MPa. Οι εστιακές ζώνες -6 db, 5 MPa και 10 MPa που παράγονται από τους εξωσωματικούς λιθοτρίπτες έχουν σχήμα παρόμοιο με εκείνο ενός πούρου με τη μακρύτερη διάστασή του κατά μήκος του άξονα δέσμης. Συνιστάται όλοι οι κατασκευαστές πηγών κρουστικών κυμάτων να παρέχουν τουλάχιστον τις διαστάσεις των εστιακών ζωνών -6 db και 5 MPa των κρουστικών κυμάτων για τις ελάχιστες, ενδιάμεσες και μέγιστες ρυθμίσεις ενέργειας [678, ]. Πίεση (MPa) Απόσταση (mm) Εικόνα 5.7. Σχηματική αναπαράσταση της πίεσης σε συνάρτηση της απόστασης κατά μήκος ενός άξονα κάθετου προς τον άξονα δέσμης μιας πηγής κρουστικού κύματος, που δείχνει τη διαφορά μεγέθους μεταξύ των εστιακών ζωνών -6 db, 10 MPa και 5 MPa. Όπως αναφέρθηκε, η εστιακή ζώνη -6 db είναι ο όγκος που οροθετείται από το περίγραμμα που αντιστοιχεί στο μισό της μέγιστης πίεσης. Η περιοχή ονομάζεται εστιακή ζώνη -6 db, διότι το ισοβαρές της αντιστοιχεί στην πίεση που είναι 6 db μικρότερη από τη μέγιστη. Είναι σημαντικό να έχουμε κατά νου ότι η εστιακή ζώνη -6 db παρέχει

152 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 134 πληροφορίες για το πώς εστιάζονται τα κρουστικά κύματα. Ωστόσο, δεν είναι ένα μέτρο της ενέργειας στον εστιακό όγκο. Για παράδειγμα στην ΕSWL, λαμβάνοντας υπόψη την εστιακή ζώνη των -6 db ως την περιοχή στην οποία ο θρυμματισμός της πέτρας είναι ο μέγιστος, θα μπορούσε να είναι παραπλανητική. Όπως φαίνεται στην εικόνα 5.7, οι τιμές της πίεσης που είναι αρκετά υψηλές για να θρυμματιστούν οι πέτρες μπορεί επίσης να καταγραφούν εκτός της εστιακής ζώνης των -6 db. Σε αυτό το σχήμα, τα 80 ΜΡa επιλέχθηκαν ως η μέγιστη θετική πίεση μόνο ως παράδειγμα. Το μέγεθος του εστιακού όγκου -6 db εξαρτάται από το σχεδιασμό της πηγής των κρουστικών κυμάτων. Γενικά ο ορισμός -6 db αναφέρεται στην μέγιστη θετική πίεση. Ωστόσο, μπορεί επίσης να οριστεί και σε σχέση με το p-. Ακόμη και αν η εστιακή ζώνη -6 db έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως μεταξύ των κατασκευαστών, για τις κλινικές εφαρμογές απαιτούνται περισσότερες πληροφορίες για τον χαρακτηρισμό του πεδίου πίεσης που εκπέμπεται από μια πηγή κρουστικού κύματος. Μια πιο βολική παράμετρος είναι η εστιακή ζώνη 5 MPa, που ονομάζεται επίσης και θεραπευτική ζώνη. Υποτίθεται ότι σχετίζεται με τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα των κρουστικών κυμάτων και καθορίστηκε υποθέτοντας ότι το όριο της τιμής θετικής πίεσης πάνω από το οποίο τα κρουστικά κύματα παράγουν «κλινικό αποτέλεσμα» είναι 5 MPa. Ωστόσο, η τιμή των 5 MPa δεν υποστηρίζεται από επιστημονικά στοιχεία και πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν ότι για βιοϊατρικές εφαρμογές εκτός της λιθοτριψίας χρησιμοποιούνται χαμηλότερες ενέργειες με επιτυχία [683]. Η Γερμανική Εταιρεία SWL ορίζει επιπλέον τη ζώνη κατακερματισμού των 10 ΜΡa, η οποία περιέχεται εντός της θεραπευτική ζώνης 5 ΜΡa (Εικόνα 5.7). Η ενέργεια εντός της ζώνης των 10 MPa υποτίθεται ότι είναι επαρκής για το θρυμματισμό των ουρολίθων [681, 684]. Καθώς αυξάνεται η ενέργεια της γεννήτριας των κρουστικών κυμάτων, τόσο η ζώνη 5 MPa όσο και η 10 MPa αυξάνουν το μέγεθός τους. Ωστόσο, η εστιακή ζώνη -6 db παραμένει ουσιαστικά η ίδια. Ανάλογα με τον εστιακό όγκο -6 db, η περιοχή στο επίπεδο x - y, εντός της οποίας η θετική πίεση είναι τουλάχιστον 50% της p+, ονομάζεται εστιακή περιοχή -6 db ή εστιακή διατομή -6 db. Ορισμένοι συγγραφείς χρησιμοποιούν επίσης μια περιοχή διαμέτρου 12 mm για να υπολογίσουν την ενέργεια που παραδίδεται σε μια "τυπική" πέτρα. Ο ορισμός μιας εστίας 12 mm (F 12 mm) βασίζεται στην ενέργεια που παρέχεται σε μια σφαιρική πέτρα διαμέτρου 12 mm [685]. Άλλες παράμετροι όπως η διάμετρος αποσύνθεσης [677] έχουν επίσης προταθεί. Το μέγεθός της καθορίζεται από τον όγκο που οριοθετείται με την αύξηση, κατά έναν συντελεστή δύο, του αριθμού των κρουστικών κυμάτων που απαιτούνται για την κονιοποίηση μιας "τυπικής" πέτρας, σε σύγκριση με την ποσότητα των κρουστικών κυμάτων που απαιτούνται για την αποσύνθεση της ίδιας πέτρας στην εστίαση.

153 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης Ενέργεια και ενεργειακή πυκνότητα Η ενέργεια ορίζεται ως η ικανότητα παραγωγής έργου. Η ενέργεια και το έργο δεν πρέπει να συγχέονται με την ισχύ, η οποία δίνει πληροφορίες για το ρυθμό με τον οποίο παράγεται έργο και μπορεί επίσης να οριστεί ως η ροή της ενέργειας, πχ. ο ρυθμός αλλαγής της ενέργειας. Οι περισσότερες πηγές κρουστικών κυμάτων αποθηκεύουν ηλεκτρική ενέργεια σε μια σειρά πυκνωτών και την απελευθερώνουν απότομα σε έναν ηλεκτροακουστικό μετατροπέα (για παράδειγμα, ηλεκτροϋδραυλικό, ηλεκτρομαγνητικό ή πιεζοηλεκτρικό). Η ηλεκτρική ενέργεια που αποθηκεύεται στους πυκνωτές είναι ανάλογη με την ενέργεια των παραγόμενων κρουστικών κυμάτων. Ωστόσο, η δεύτερη είναι πάντα σημαντικά μικρότερη. Η σχέση τους εξαρτάται από τον τύπο και τον σχεδιασμό του μετατροπέα. Μια σημαντική παράμετρος για τον χαρακτηρισμό μιας πηγής κρουστικού κύματος είναι η πυκνότητα ροής ενέργειας (Energy Flux Density, EFD), που μερικές φορές αποκαλείται και ροή ενέργειας, ενεργειακή πυκνότητα ή ολοκλήρωμα έντασης παλμού (pulse intensity integral, PII) [678, 679]. Εκφράζεται σε mj/mm 2 και λαμβάνεται διαιρώντας την ακουστική ενέργεια με την περιοχή, δηλ. Ορίζεται ως η ενέργεια που μεταδίδεται ανά μονάδα περιοχής ανά παλμό. Αυτό το μέτρο της ενεργειακής συγκέντρωσης είναι ιδιαιτέρως χρήσιμο επειδή οι θεραπευτικές επιδράσεις των κρουστικών κυμάτων εξαρτώνται, σε μεγάλο βαθμό, από το εάν η ενέργεια κατανέμεται σε μια ευρεία περιοχή ή επικεντρώνεται σε μια μικρή θεραπευτική ζώνη. Για να υπολογιστεί η EFD, απαιτούνται πολλαπλά προφίλ πίεσης που καταγράφονται σε διάφορα σημεία. Επειδή τα πεδία πίεσης που χρησιμοποιούνται στην ESWL και που παράγονται από πολλές συσκευές ESWT έχουν κυκλική συμμετρία, η χρήση πολικών συντεταγμένων είναι γενικά βολική. Έτσι η EFD σε κάποιο σημείο μπορεί να οριστεί ως: EDF = 1 Z p2 t dt t 0 όπου p είναι η στιγμιαία ακουστική πίεση. Τα χρονικά όρια για την ολοκλήρωση του ολοκληρώματος μπορούν να είναι είτε το χρονικό διάστημα TP για να ληφθεί η EFD+, είτε το TT για να ληφθεί η συνολική EFD (βλ. Εικόνα 5.2 και 5.8). Καθώς η απόσταση από το στοιχείο εστίασης (ανακλαστήρας ή φακός) αυξάνεται, η περιοχή της εγκάρσιας τομής της δέσμης κρουστικού κύματος μειώνεται και η ενεργειακή πυκνότητα αυξάνεται. Αντίθετα, τα ακτινωτά κύματα πίεσης όπως χρησιμοποιούνται στην ESWT για μυοσκελετικά προβλήματα μεταδίδονται ακτινικά από την πηγή στον ιστό στόχο. Σε αυτή την

154 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 136 περίπτωση, η ενεργειακή πυκνότητα μειώνεται καθώς αυξάνεται το βάθος διείσδυσης, επειδή η ενέργεια δεν επικεντρώνεται σε μια ζώνη στόχο θεραπείας (Εικόνα 5.9). 2 EFD=(EFD+) + (EFD-) EFD+ EFD- Εικόνα 5.8. Σχηματική αναπαράσταση του υπολογισμού της ενεργειακής πυκνότητας σε συνάρτηση με την ακουστική πίεση, ανάλογα με τα χρονικά όρια του κρουστικού κύματος. Α) Εστιακή ζώνη Ροή ενέργειας μέσω μικρής περιοχής υψηλή EFD Ροή ενέργειας μέσω μεγάλης περιοχής χαμηλή EFD Β) Πηγή εστιακών κρουστικών κυμάτων EFD Πηγή ακτινωτών κυμάτων πίεσης EFD στόχος EFD στόχος EFD Εικόνα 5.9. Σχηματική αναπαράσταση κρουστικών κυμάτων και της ενεργειακής τους πυκνότητας. Α) Καθώς η απόσταση από την πηγή αυξάνεται, η περιοχή της εγκάρσιας τομής της δέσμης κρουστικού κύματος μειώνεται και η ενεργειακή πυκνότητα αυξάνεται. Β) Συγκριτική αναπαράσταση των εστιακών κρουστικών κυμάτων και των ακτινωτών κυμάτων πίεσης καθώς και της αλλαγής της ενεργειακής πυκνότητας ανάλογα με το βάθος διείσδυσης.

155 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 137 Η ενέργεια ανά παλμό στην εστιακή ζώνη συνήθως προσεγγίζεται με το ολοκλήρωμα της ζώνης εστίασης -6 db. Είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι η EFD δύο πηγών κρουστικών κυμάτων που εκπέμπουν την ίδια συνολική ενέργεια Ε μπορεί να είναι διαφορετική, επειδή η ενεργειακή πυκνότητα εξαρτάται από τον τρόπο εστίασης του κρουστικού κύματος και όχι μόνο από την ενέργεια εκπομπής. Η σχέση μεταξύ της ηλεκτρικής ενέργειας που εφαρμόζεται στον ηλεκτροακουστικό μετατροπέα και των ενεργειακών τιμών, όπως η EFD και η συνολική E, εξαρτάται από μη γραμμικά φαινόμενα και από τον μηχανισμό εστίασης της πηγής του κρουστικού κύματος. Ο διπλασιασμός της ηλεκτρικής ενέργειας στην πηγή δεν θα οδηγήσει σε διπλάσια EFD. Για την ίδια μέγιστη πίεση (p+), τα κύματα υψηλών ενεργειακών κρούσεων επιτρέπουν έναν καλύτερο κατακερματισμό του λίθου σε σύγκριση με τα κύματα χαμηλών ενεργειακών κρούσεων [686]. Επειδή η ενέργεια του κρουστικού κύματος είναι μια κρίσιμη παράμετρος για τον κατακερματισμό της πέτρας και η EFD σχετίζεται με τη νεφρική βλάβη, ορισμένοι κατασκευαστές εστίασαν τις προσπάθειές τους στη μεγέθυνση του εστιακού όγκου προκειμένου να επιτευχθεί υψηλή ενέργεια κρουστικού κύματος χωρίς αύξηση της EFD. Οι τυπικές τιμές της EFD και της συνολικής παλμικής ενέργειας για συσκευές ΕSWL έχουν αναφερθεί ότι είναι περίπου μεταξύ 0,2 και 2,0 mj/mm 2 και μεταξύ 10 και 100 mj, αντίστοιχα [687, 688]. Για τις συσκευές θεραπευτικών κρουστικών κυμάτων (ESWT), οι πυκνότητες ενεργειακής ροής (EFD) κυμαίνονται μεταξύ περίπου 0,004 και 0,6 mj/mm 2. Ωστόσο, δεν υπάρχει παγκόσμια συναίνεση σχετικά με τις τιμές κατωφλίου. Η ταξινόμηση της EFD είναι ασυνεπής μεταξύ των διαφόρων συγγραφέων. Οι Chow and Cheing (2007) ορίζουν τις χαμηλές, μέτριες και υψηλές πυκνότητες ροής ενέργειας ως: κάτω από 0,1 mj/mm 2, μεταξύ 0,1 και 0,2 mj/mm 2 και υψηλότερες από 0,2 mj/mm 2 αντίστοιχα [689]. Οι Bannuru και συνεργάτες (2014) ταξινομούν τις πυκνότητες ροής χαμηλής, μέσης και υψηλής ενέργειας ως < 0,08 mj/mm 2, μεταξύ 0,08 και 0,28 mj/mm 2 και μεταξύ 0,28 και 0,60 mj/mm 2, αντίστοιχα [690]. Ο Speed (2004) αναφέρει ως χαμηλές πυκνότητες ροής ενέργειας 0,12 mj/mm 2 και πυκνότητες υψηλής ροής ενέργειας >0,12 mj/mm 2 [691]. Για τους Cacchio και συν. (2006) οι χαμηλές ενεργειακές πυκνότητες είναι <0,10 mj/mm 2 και οι υψηλές μεταξύ 0,20 και 0,40 mj/mm 2 [692]. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, στην ESWT είναι σημαντικό να γίνει διάκριση μεταξύ των κρουστικών κυμάτων και ακτινωτών κυμάτων πίεσης, τα οποία έχουν χαμηλότερη αιχμή πίεσης και πολύ μεγαλύτερο χρόνο ανόδου από τα κρουστικά κύματα (Εικόνα 5.10). Επιπλέον, η γενική διάκριση μεταξύ των ακτινωτών κυμάτων πίεσης ως "χαμηλής ενέργειας" και των κρουστικών κυμάτων ως φαινομένων "υψηλής ενέργειας" είναι λανθασμένη [693].

156 EFD (mj/mm 2 ) Πίεση (MPa) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 138 Xρόνος (µs) Εικόνα Σχηματική αναπαράσταση ενός ακτινωτού κύματος πίεσης που παράγεται από βαλλιστικές πηγές ESWT. Ένας καλός δείκτης για την εκτίμηση της ικανότητας κατακερματισμού των λίθων αλλά και γενικότερα του βιολογικού αποτελέσματος των κρουστικών κυμάτων είναι η αποτελεσματική ενέργεια, που αναφέρεται ως E12mm ή Eeff [686]. Ορίζεται ως η ενέργεια (σε mj) που μεταδίδεται από κάθε κρουστικό κύμα μέσω μίας περιοχής διαμέτρου 12 mm εντός της ζώνης εστίασης. Όπως ήδη αναφέρθηκε, η διάμετρος των 12 mm θεωρείται ως η διάμετρος της διατομής μιας τυπικής πέτρας για ΕSWL. Η αποτελεσματική ενέργεια επιτυγχάνεται με την ολοκλήρωση της EFD σε μια περιοχή μήκους 12 mm, δηλαδή το χρονικό ολοκλήρωμα του παλμού πίεσης, ακολουθούμενο από το ολοκλήρωμα του χώρου (Εικόνα 5.11). Επειδή το πεδίο πίεσης που εκπέμπεται από τους λιθοτρίπτες είναι συμμετρικό γύρω από τον άξονα δέσμης, αρκεί να μετρηθεί η πίεση κατά μήκος ενός άξονα στο εστιακό επίπεδο για τον υπολογισμό της ενέργειας. Η ενεργειακή δόση (Εdose) ορίζεται ως η αποτελεσματική ενέργεια Ε12mm πολλαπλασιασμένη επί τον αριθμό των εφαρμοζόμενων κρουστικών κυμάτων. Όρια ολοκληρώματος Ε 12mm Άξονας χ (mm) Εικόνα Σχηματική αναπαράσταση του υπολογισμού της αποτελεσματικής ενέργειας E 12mm σε σχέση με την ενεργειακή πυκνότητα του κρουστικού κύματος για την περιοχή εστίασης.

157 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης Πηγές κρουστικών κυμάτων που χρησιμοποιούνται για ESWT Τα κρουστικά κύματα εισήχθησαν σε θεραπευτικά πεδία διαφορετικά από τη λιθοτριψία εξαιτίας μιας περιστασιακής παρατήρησης της οστεοβλαστικής απόκρισης κατά τη διάρκεια πειραμάτων σε ζώα τη δεκαετία του Σήμερα, πολλές εταιρείες προσφέρουν τροποποιημένους εξωσωματικούς λιθοτρίπτες κρουστικών κυμάτων ή ειδικά σχεδιασμένες πηγές κρουστικών κυμάτων και ακτινικών πιεστικών κυμάτων, υποστηριζόμενες σε αρθρωτούς βραχίονες για τρισδιάστατη κίνηση. Αυτά τα συστήματα χρησιμοποιούν βαλλιστικούς, ηλεκτροϋδραυλικούς, ηλεκτρομαγνητικούς ή πιεζοηλεκτρικούς μετατροπείς. Πριν από τη χρήση κλινικών συσκευών για ESWT, συνιστάται έντονα να εξακριβωθεί εάν πληρούν τα πρότυπα της Διεθνούς Εταιρείας Ιατρικής Θεραπείας με Κρουστικά Κύματα (International Society for Medical Shockwave Therapy, ISMST). Οι λεπτομερείς τεχνικές πληροφορίες, ο ποιοτικός έλεγχος και η καλά σχεδιασμένη και επιστημονικά διεξαχθείσα έρευνα είναι υποχρεωτικές πριν από την κλινική χρήση [694]. Η συνεργασία μεταξύ των ιατρικών εταιρειών μπορεί να βοηθήσει στην αποφυγή της χρήσης μεθόδων και εξοπλισμού που δεν έχουν επαληθευτεί σωστά. Τα κρουστικά κύματα και τα ακτινωτά κύματα πίεσης πρέπει πάντα να χορηγούνται από καλά εκπαιδευμένο προσωπικό. Η πιστοποίηση πρέπει να περιλαμβάνει διεξοδική θεωρητική και πρακτική διδασκαλία από εμπειρογνώμονες στον τομέα και δεν πρέπει να υποκαθίσταται από σύντομες σεμινάρια. Λόγω της μη επεμβατικής προσέγγισης και των ελάχιστων παρενεργειών, το μέλλον της ESWT είναι πολλά υποσχόμενο και νέες εφαρμογές κρουστικών κυμάτων και ακτινικών κυμάτων πίεσης θα προκύψουν σε τομείς όπως η ορθοπεδική, η ουρολογία, η αναγεννητική ιατρική, η ιστική μηχανική και η κυτταρική θεραπεία [695, 696]. Η γρήγορη ανάπτυξη της μηχανικοβιολογίας, μια επιστήμη που συνδυάζει τη φυσική και τη βιολογία, θα συμβάλει σε αυτό [697] Ηλεκτροϋδραυλικές πηγές κρουστικών κυμάτων Οι ηλεκτροϋδραυλικές (electrohydraulic, ΕΗ) συσκευές/πηγές κρουστικών κυμάτων έχουν μια πηγή σπινθήρα, η οποία παράγει ένα κρουστικό κύμα που εστιάζεται από ένα ελλειψοειδές κάτοπτρο (Εικόνα 5.12). Σε μία EH πηγή, ο παλμός πίεσης δημιουργείται ως ένα κρουστικό κύμα και παραμένει ένα κρουστικό κύμα ανά πάσα στιγμή κατά τη διάδοση του από την πηγή σπινθήρων στον ανακλαστήρα / κάτοπτρο, και στη συνέχεια καθώς επικεντρώνεται στο στόχο. Όπως θα δούμε παρακάτω, αυτό δεν ισχύει για τους άλλους τύπους πηγών κρουστικών κυμάτων. Σε μία EH πηγή, η εστίαση του κρουστικού κύματος εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την τοποθέτηση του σπινθήρα στην πρώτη εστία (F1) της ελλείψεως. Η εσφαλμένη ευθυγράμμιση έστω και λίγα χιλιοστά μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική απώλεια της εστίασης και επιμήκυνση και διεύρυνση της εστιακής ζώνης. Έτσι,

158 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 140 οι EΗ πηγές, σχεδιάζονται έτσι ώστε η ευθυγράμμιση του ηλεκτροδίου του σπινθήρα να είναι ακριβής. Παρόλα αυτά όμως, υπάρχει μεταβλητότητα της ακριβούς θέσης της εκκένωσης των σπινθήρων κατά μήκος του διακένου του σπινθήρα που δεν είναι εύκολο να ελεγχθεί. Επομένως, από κρούση σε κρούση, μπορεί να υπάρξει σημαντική διακύμανση (μέχρι και 50% προς τα πάνω) στο πλάτος του κύματος κρούσης και μπορεί να υπάρξει κάποια μετατόπιση της θέσης της εστιακής ζώνης στο στόχο. Ένα μοναδικό "χαρακτηριστικό" των κρουστικών κυμάτων των EH πηγών είναι ότι ο στόχος χτυπιέται από δύο παλμούς. Ο κύριος εστιασμένος παλμός έπεται του λεγόμενου "άμεσου κύματος", το οποίο μετακινείται απευθείας από τον σπινθήρα στο στόχο χωρίς να ανακλαστεί από το κάτοπτρο. Το άμεσο κύμα φθάνει περίπου 30 μs νωρίτερα και επειδή υφίσταται σφαιρική εξάπλωση είναι χαμηλό σε πλάτος και μικρής ενεργειακής πυκνότητας. Ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι αυτό το άμεσο κύμα μπορεί να επηρεάσει την σπηλαίωποιηση που δημιουργείται από το εστιασμένο κύμα. Ένα ακόμη χαρακτηριστικό των ΕΗ πηγών είναι ότι τα ηλεκτρόδια σπινθηρισμού φθείρονται και πρέπει να αντικαθίστανται. Ορισμένοι κατασκευαστές έχουν βρει τρόπους βελτίωσης της διάρκειας ζωής των ηλεκτροδίων τους, όπως με την ενθυλάκωσή τους και την πλήρωση του περιβλήματος με κατάλληλο ηλεκτρολύτη. Παρόλα αυτά, τα ηλεκτρόδια παρουσιάζουν τελικά φθορά και αυτό μπορεί να επηρεάσει το ακουστικό τους αποτέλεσμα και το κρουστικό κύμα. Σπινθηριστής Ελλειψοειδές κάτοπτρο Εικόνα Σχηματική αναπαράσταση ηλεκτροϋδραυλικής πηγής κρουστικών κυμάτων.

159 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 141 Για τη στυτική δυσλειτουργία δύο ηλεκτροϋδραυλικές συσκευές κρουστικών κυμάτων υπάρχουν μέχρι σήμερα στην αγορά, όπου υποστηρίζονται από μελέτες. Η πρώτη συσκευή που είναι και η πρώτη συσκευή που χρησιμοποίησε ο Y. Vardi (2010) για τις πρώτες κλινικές μελέτες των κρουστικών κυμάτων για τη στυτική δυσλειτουργία [672], είναι η Omnispec ED1000 από την εταιρία Medispec (Medispec Ltd., Yehud, Israel) (Εικόνα 5.13). Η συσκευή παράγει εστιασμένα κρουστικά κύματα από σπινθήρα σε υγρό, όπου εστιάζονται με ελλειψοειδές κάτοπτρο με ενεργειακή πυκνότητα (EFD) 0,09 mj/mm 2 και ρυθμό 2Hz. Η δεύτερη συσκευή είναι η Urogold100 της εταιρίας MTS (MTS Medical UG, Konstanz, Germany). Τα κρουστικά κύματα (Spark Waves TM ) δημιουργούνται με ηλεκτρική εκφόρτιση υψηλής ενέργειας σε νερό. Η τάση εκφορτίζεται μεταξύ των αντίθετων (θετικού και αρνητικού πόλου) άκρων ενός ηλεκτροδίου. Προκαλείται μια εξισορρόπηση της τάσης μεταξύ των δύο άκρων του ηλεκτροδίου κατά μήκος του οποίου δημιουργείται μία φούσκα θερμού πλάσματος. Αυτή η φυσαλίδα εκρήγνυται σε όλες τις πλευρές, συμπιέζει το περιβάλλον νερό και παράγει μια πίεση> 10 MPa μέσα σε λίγα νανοδευτερόλεπτα (9 ns). Η απελευθερωμένη ενέργεια επικεντρώνεται σε διαφορετικό βάθος μέσω διαφορετικών τύπων κατόπτρων. Όσο περισσότερο εστιάζεται η ενέργεια, τόσο πιο βαθιά μπορούν να προκληθούν τα θεραπευτικά αποτελέσματά της στην περιοχή θεραπείας (εστιακή ζώνη) του ιστού. Ανάλογα με την ανατομική περιοχή ένδειξης που πρόκειται να αντιμετωπιστεί, οι ιατρικές συσκευές MTS είναι εφοδιασμένες με έναν εστιασμένο, έναν ήπια εστιασμένο και/ή έναν μη εστιασμένο κάτοπτρο (Εικόνα 5.14). Εικόνα Απεικόνιση της συσκευής Omnispec ED1000 της Medispec Ltd.

160 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 142 Α) Β) Εικόνα A) Απεικόνιση της συσκευής Urogold100 της MTS Ltd. B) Ανάλογα το κάτοπτρο μπορεί να παράγει εστιασμένα ή ήπια εστιασμένα κρουστικά κύματα Ηλεκτρομαγνητικές πηγές κρουστικών κυμάτων Η ηλεκτρομαγνητική συσκευή/πηγή κρουστικών κυμάτων (electromagnetic, EM) χρησιμοποιεί ένα ηλεκτρικό πηνίο σε κοντινή απόσταση από μια μεταλλική πλάκα ως ακουστική πηγή. Όταν το πηνίο διεγείρεται από ένα σύντομο ηλεκτρικό παλμό, η πλάκα παρουσιάζει μια ωστική δύναμη που χρησιμοποιείται για να παραχθεί ένα ακουστικό/κρουστικό κύμα. Εάν η μεταλλική πλάκα είναι επίπεδη, το ακουστικό κύμα που προκύπτει είναι ένα επίπεδο κύμα που μπορεί να εστιασθεί από έναν ακουστικό φακό (Εικόνα 5.15Α). Αν η πλάκα είναι σε σχήμα σωλήνα, το προκύπτον κυλινδρικό κρουστικό κύμα μπορεί να εστιασθεί από ένα παραβολικό κάτοπτρο (Εικόνα 5.15Β). Και στις δύο περιπτώσεις, η εστίαση είναι εξαιρετικά αναπαραγώγιμη και η μετρήσιμη διακύμανση της πίεσης στα κρουστικά κύματα είναι μικρότερη από 10%. Έτσι, τα κρουστικά κύματα που παράγονται από τις ηλεκτρομαγνητικές συσκευές είναι εγγενώς πιο σταθερά από ό, τι των ηλεκτροϋδραυλικών συσκευών. Ένα επιπλέον πλεονέκτημα είναι ότι δεν υπάρχουν ηλεκτρόδια/σπινθηριστές για αντικατάσταση. Μια ακόμη διαφορά μεταξύ της φυσικής μιας EM και EH συσκευής είναι ότι ο ακουστικός παλμός που παράγεται από μία EM πηγή δεν ξεκινά ως κρουστικό κύμα. Η μετατόπιση της πλάκας δημιουργεί ένα υπερηχητικό κύμα υψηλής έντασης, το οποίο έχει μια ομαλή κυματομορφή χωρίς ασυνέχειες. Το εύρος του κύματος σε κλινικά σχετικές ρυθμίσεις ισχύος είναι συνήθως αρκετά υψηλό ώστε να εμφανίζεται μη γραμμική παραμόρφωση κατά τη διάρκεια της διάδοσης, και παράγεται μορφή κρούσης πριν το κύμα φτάσει στην εστίαση. Μια δεύτερη διαφορά είναι ότι οι κυματομορφές των EM πηγών έχουν μια σχετικά μικρή επαγόμενη θετική πίεση μετά την αρνητική φάση (Εικόνα 5.16). Αυτή η αιχμή πιθανότατα έχει πολύ μικρή επίδραση, αλλά μπορεί να επηρεάσει τη δυναμική σπηλαιοποίησης.

161 Πίεση (MPa) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 143 Ηλεκτρικό Ακουστικός Α) πηνίο φακός Β) Εστιακή ζώνη Κυλινδρική ΕΜ πηγή Μεταλλική μεμβράνη Παραβολικό κάτοπτρο Εικόνα Σχηματική αναπαράσταση ηλεκτρομαγνητικών πηγών κρουστικών κυμάτων A) με επίπεδη μεταλλική μεμβράνη B) με κυλινδρική μεταλλική πηγή. Xρόνος (µs) Εικόνα Σχηματική αναπαράσταση ενός τυπικού ηλεκτρομαγνητικού κρουστικού κύματος. Βασικοί εκπρόσωποι αυτής της κατηγορίας συσκευών είναι η συσκευή Aries 2 της εταιρίας Dornier MedTech, Germany που παράγει ηλεκτρομαγνητικά κρουστικά κύματα μέσω επίπεδης μεταλλικής μεμβράνης (Εικόνα 5.15Α), με EFD από 0,008 έως 0,2 mj/mm 2 και αποτελεσματική ενέργεια Ε12mm από 0,49 έως 13,80 mj (Εικόνα 5.17), και η Duolith SD1 T-Top της εταιρίας Storz Medical AG, Switzerland που παράγει ηλεκτρομαγνητικά κρουστικά κύματα μέσω κυλινδρικής μεταλλικής πηγής (Εικόνα 5.15Β), με EFD από 0,01 έως 0,55 mj/mm 2 (max. 62 MPa) και εστιακό βάθος 0-65 mm, με συχνότητες από 1-8 Hz (Εικόνα 5.18). Μία άλλη κατηγορία συσκευών που υπάγονται στην κατηγορία των ηλεκτρομαγνητικών συσκευών παραγωγής κρουστικών κυμάτων, χωρίς εστίαση και εστιακή ζώνη, αλλά με

162 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 144 εκπομπή των κυμάτων επιμήκως σε μία γραμμή, ονομάζονται συσκευές γραμμικής θεραπείας με κρουστικά κύματα (Linear Shock Wave Therapy, LSWT). Κύριος εκπρόσωπος αυτής της κατηγορίας είναι η εταιρία Direx (Direxgroup) με τη συσκευή Renova (Εικόνα 5.19). Η συσκευή αυτή σχεδιάστηκε ειδικά για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με το σκεπτικό της θεραπευτικής κρούσης όλου του πέους ομοιόμορφα χωρίς κάποιο σημείο εστίασης και με μικρό θεραπευτικό βάθος. Η ενεργειακή πυκνότητα που χρησιμοποιεί είναι 0,09 mj/mm 2. Δύο ακόμη συσκευές με το ίδιο σκεπτικό διατίθενται στην αγορά. Η WIKKON E100 της κινεζικής εταιρίας Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co και η Novamag ED-60 της τουρκικής εταιρίας NOVAmedtek. Περισσότερα τεχνικά χαρακτηριστικά για τις δύο αυτές συσκευές δε διατίθενται στο site των εταιριών (Εικόνα 5.20). Εικόνα Απεικόνιση της συσκευής Aries 2 της Dornier MedTech. Εικόνα Απεικόνιση της συσκευής Duolith SD1 T-Top 2 της Storz Medical.

163 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 145 Εικόνα Απεικόνιση της συσκευής Renova της Direx (Direxgroup). Α) Β) Εικόνα Απεικόνιση των συσκευών Α) WIKKON E100 της Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co και Β) Novamag ED-60 της NOVAmedtek Πιεζοηλεκτρικές πηγές κρουστικών κυμάτων Οι πιεζοηλεκτρικές συσκευές/πηγές κρουστικών κυμάτων (piezoelectric, PE) χρησιμοποιούν πιεζοηλεκτρικούς κρυστάλλους για να σχηματίσουν ένα υπερηχητικό κύμα. Όταν εφαρμόζεται τάση σε έναν πιεζοηλεκτρικό κρύσταλλο, αυτός παραμορφώνεται και

164 Πίεση (bars) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 146 δημιουργεί ένα ακουστικό κύμα. Οι κρύσταλλοι τοποθετούνται στο εσωτερικό ενός σφαιρικού καλουπιού και το ακουστικό κύμα επικεντρώνεται στο κέντρο της καμπυλότητας της σφαίρας (Εικόνα 5.21Α). Αυτή η εστίαση είναι εξαιρετικά αναπαραγώγιμη και αναφέρονται πολύ μικρές μεταβολές στις εστιακές κυματομορφές. Παρόμοια με τις EM πηγές, η ακουστική κυματομορφή στις PE πηγές αρχίζει ως ακουστικός παλμός και δημιουργείται το κρουστικό κύμα λόγω παραμόρφωσης της μη γραμμικής διάδοσης. Για τις περισσότερες κλινικές εφαρμογές, το κρουστικό κύμα δημιουργείται πριν φτάσει στην ζώνη εστίασης. Το Σχήμα της εικόνας 5.21Β δείχνει μια αντιπροσωπευτική κυματομορφή από μία πιεζοηλεκτρική συσκευή. Επίσης, παρόμοια με τα EM κύματα είναι η παρουσία μιας ουράς στο τέλος του παλμού. Η ουρά αυτή είναι πολύ πιο έντονη για ένα PE κύμα. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι πιεζοηλεκτρικοί κρύσταλλοι «δονούνται» για μερικούς κύκλους μετά την διέγερσή τους - ένα φαινόμενο που δεν παρατηρείται σε ένα EH ή EM κρουστικό κύμα. Όπως και με στα EM κύματα, η ουρά των PE κρουστικών κυμάτων δεν θα πρέπει να επηρεάζει το κλινικό αποτέλεσμα, αλλά μπορεί να επηρεάσει το φαινόμενο της σπηλαιοποίησης. Α) Β) Πιεζοκεραμικοί κρύσταλοι Ελλειψοειδής βάση Xρόνος (µs) Εικόνα Α) Σχηματική αναπαράσταση πιεζοηλεκτρικής πηγής κρουστικών κυμάτων Β) Σχηματική αναπαράσταση ενός τυπικού πιεζοηλεκτρικού κρουστικού κύματος. Κύριος εκπρόσωπος αυτής της κατηγορίας συσκευών παραγωγής κρουστικών κυμάτων για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας είναι η συσκευή PiezoWave 2 της ELvation Medical GmbH θυγατρική της γερμανικής εταιρίας Richard Wolf GmbH (Εικόνα 5.22). Εκτός από την κλασική κεφαλή των εστιασμένων κρουστικών κυμάτων, η εταίρία παρέχει και μία δεύτερη κεφαλή προσπαθώντας να μιμηθεί τις συσκευές γραμμικής θεραπείας με κρουστικά κύματα και εξελίσσοντας την εφαρμογή του ακόμη περισσότερο. Η νέα αυτή στρατηγική θεραπείας ονομάζεται από την εταιρία «Γραμμική κάλυψη του ιστού με κρουστικά κύματα στυτική δυσλειτουργία» (Linear Shockwave Tissue Coverage Erectile Dysfunction, LSTC-ED). Η καινοτομία στη θεραπεία περιλαμβάνει την κατεύθυνση

165 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 147 εφαρμογής της ενέργειας και του θεραπευτικού πρωτοκόλλου, που καλύπτει ολόκληρα τα σηραγγώδη σώματα. Η ενέργεια εφαρμόζεται σε μια ορθή γωνία με τα σηραγγώδη σώματα, μετακινώντας τη θεραπευτική πηγή διαδοχικά κατά μήκους του πέους και του περινέου, εξασφαλίζοντας ότι η βελτιστοποιημένη ενέργεια παρέχεται ομοιόμορφα σε ολόκληρο τον ιστό-στόχο. Εικόνα Απεικόνιση της συσκευής PiezoWave 2 της εταιρίας Richard Wolf GmbH με τις δύο κεφαλές για τα εστιακά κρουστικά κύματα και για τα γραμμικά εστιασμένα κρουστικά κύματα Βαλλιστικές πηγές ακτινωτών ακουστικών κυμάτων πίεσης Η πηγές ακουστικού κύματος πίεσης δεν χρησιμοποιείται στην ΕSWL και είναι βαλλιστική συσκευή. Οι βαλλιστικές πηγές κυμάτων πίεσης συχνά καλούνται ακτινωτές πηγές κρουστικών κυμάτων (radial ESWT, reswt). Ωστόσο, αυστηρά δεν είναι σωστό, διότι οι βαλλιστικές πηγές δεν δημιουργούν κρουστικά κύματα, ακόμα κι αν μπορούν να δημιουργήσουν ακουστική σπηλαιοποίηση [698, 699]. Για τις βαλλιστικές πηγές, για να παράγουν κρουστικά κύματα, η παραγωγή πίεσης θα πρέπει να είναι πού υψηλότερη. Επειδή οι βιοεπιδράσεις σχετίζονται με την κυματομορφή της πίεσης, τα θεραπευτικά αποτελέσματα των ακτινωτών κυμάτων πίεσης μπορεί να διαφέρουν από εκείνα των εστιασμένων κρουστικών κυμάτων. Η διαφορά μεταξύ πηγών εστιασμένων κρουστικών κυμάτων και πηγών κυμάτων ακτινωτής πίεσης είναι η απόσταση διάδοσης από την πηγή έως το στόχο. Παρ 'όλα αυτά, οι Schmitz et αϊ. (2015) αναφέρουν ότι δεν υπάρχουν

166 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 148 αποδείξεις υπέρ είτε των εστιασμένων κρουστικών κυμάτων είτε των κυμάτων ακτινωτής πίεσης, όσον αφορά τα αποτελέσματα της θεραπείας για τους ασθενείς με επιγονατιδιακή τενοντοπάθεια [700]. Τα ακτινωτά κύματα πίεσης εφαρμόζονται χειροκίνητα. Η φυσική αρχή είναι ανάλογη με αυτή που χρησιμοποιούν τα πνευματικά κομπρεσέρ. Στις συσκευές ακτινωτών κυμάτων πίεσης, ο πεπιεσμένος αέρας επιταχύνει ένα έμβολο (μάζα περίπου 3 g) που βρίσκεται μέσα σε ένα μικρό κυλινδρικό σωλήνα καθοδήγησης μήκους περίπου 200 mm με ταχύτητα 5-25 m/s (Εικόνα 5.23Α). Ένα κύμα πίεσης με μεγάλη διάρκεια θετικού παλμού και εύρος μέχρι 10 MPa (Εικόνα 5.10) παράγεται όταν το έμβολο χτυπά τον εφαρμογέα στο άκρο του σωλήνα, μετατοπίζοντάς τον λιγότερο από ένα χιλιοστό. Η κίνηση του εμβόλου αποσβένεται από έναν ελαστικό δακτύλιο που βρίσκεται ανάμεσα στον εφαρμογέα και την κεφαλή. Στην εξωτερική του επιφάνεια ο εφαρμογέας μπορεί να είναι επίπεδος, κοίλος ή κυρτός. Αυτή η επιφάνεια τοποθετείται σε επαφή με τον ασθενή, κατανέμοντας τα κύματα πίεσης με ακτινωτό τρόπο. Η EFD είναι υψηλότερη στην επιφάνεια του δέρματος, εξασθενίζοντας καθώς το κύμα διεισδύει στον ιστό. Στις περισσότερες συσκευές είναι διαθέσιμοι αρκετοί εφαρμογείς για να μεταβάλλουν το βάθος διείσδυσης από περίπου 0-60 mm [701, 702]. Γέλη υπερήχων ή καστορέλαιο χρησιμοποιείται για τη ζεύξη των παλμών πίεσης στον ιστό. Ωστόσο, λόγω της μεγάλης διαφοράς μεταξύ της ακουστικής σύνθετης αντίστασης του μετάλλου και του ιστού, μόνο το 10% της ενέργειας μεταδίδεται στον ασθενή [683]. Η σύζευξη του παλμού πίεσης με το σώμα του ασθενή είναι πρόκληση όταν χρησιμοποιούνται βαλλιστικές πηγές, επειδή η κίνηση του εμβόλου έχει ως αποτέλεσμα την ανάκρουση του χεριού, διαχωρίζοντας το εφαρμογέα από το δέρμα. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί όταν χρησιμοποιούνται κοίλοι εστιακοί εφαρμογείς, καθώς το κοίλο σχήμα τους διευκολύνει να παγιδευτούν φυσαλίδες μεταξύ του εφαρμογέα και του δέρματος. Σε αντίθεση με τις εστιακές πηγές κρουστικών κυμάτων, στις βαλλιστικές κεφαλές θεραπείας η πίεση και η EFD είναι υψηλότερες στην επιφάνεια του εφαρμογέα (Εικόνα 5.9Β). Κατά συνέπεια, οι εν τω βάθει ιστοί είναι δύσκολο ή αδύνατο να αντιμετωπιστούν αποτελεσματικά με ακτινωτά κύματα πίεσης. Το Duolith SD1 (Storz Medical AG, Ελβετία) είναι το πρώτο σύστημα που προσφέρει τόσο εστιακά κρουστικά κύματα όσο και ακτινωτά κύματα πίεσης (Εικόνα 5.23Β). Οι Perez και συν. (2013) κατέγραψαν τις κυματομορφές πίεσης που εκπέμπονται από την Duolith SD1 T-Top (Storz Medical AG). Σύμφωνα με τις μετρήσεις τους, η κυματομορφή αποτελείται από έναν θετικό παλμό (p+ = 8 MPa) με διάρκεια 5 μs και αρνητική φάση με (p- -5,7 MPa). Το αναφερόμενο EFD είναι 0,115 mj/mm 2 και το μεγαλύτερο μέρος της ενέργειας περιέχεται σε ή κάτω από 200 khz [703]. Ένα ακόμη δημοφιλής σύστημα ακτινωτών κυμάτων πίεσης είναι το Dolorclast της εταιρίας EMS με EFD στα 0,18 mj/mm 2

167 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 149 με βάθος διείσδυσης μέχρι 40 mm, το οποίο χρησιμοποιείται κυρίως σε ορθοπεδικές παθήσεις και στη νόσο Peyronie (Εικόνα 5.24). Α) Πεπιεσμένος Β) αέρας Έμβολο Είσοδος αέρα Επιστροφή αέρα Εφαρμογέας Εικόνα Α) Σχηματική απεικόνιση πηγής παραγωγής βαλλιστικών ακτινωτών κυμάτων πίεσης Β) Η κεφαλή που παράγει ακτινωτά «κρουστικά κύματα» (rswt) της συσκευής Duolith SD1 T- Top της εταιρίας Storz Medical. Εικόνα Απεικόνιση της συσκευής Dolorclast της εταιρίας EMS με τους διάφορους εφαρμογείς για την πηγή κυμάτων. 5.4 Μηχανισμός δράσης των κρουστικών κυμάτων Επιδράσεις των κρουστικών κυμάτων στους ιστούς εκτός του πέους. Το σχήμα και το πλάτος των κυμάτων και οι επιδράσεις τους στους ιστούς, στους οποίους εφαρμόζονται, μπορούν να διαφέρουν ανάλογα με το μηχάνημα που χρησιμοποιείται για την παραγωγή των κυμάτων (ηλεκτροϋδραυλικό, ηλεκτρομαγνητικό, πιεζοηλεκτρικό ή βαλλιστικό). Τα κρουστικά κύματα ασκούν πίεση στους ιστούς μέσω δύο κύριων μηχανισμών: ο πρώτος είναι η άμεση μηχανική καταπόνηση που σχετίζεται με το ίδιο το υψηλού πλάτους κρουστικό κύμα και το δεύτερο συνδέεται με την ανάπτυξη και τη βίαιη κατάρρευση των αποκαλούμενων φυσαλίδων σπηλαιοποίησης στο υγρό. Είναι ενδιαφέρον ότι η σπηλαιοποίηση είναι πιο πιθανό να προκαλέσει τραυματισμό μέσα στα αιμοφόρα αγγεία από ό, τι στον περιβάλλοντα ιστό, καθώς μια φυσαλίδα που περιβάλλεται από ιστό θα περιοριστεί και δεν θα μπορέσει να περάσει στο βίαιο κύκλο ανάπτυξης και κατάρρευσης. Σε ένα αιμοφόρο αγγείο, το υγρό περιβάλλον επιτρέπει στις φυσαλίδες να

168 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 150 αναπτυχθούν και να καταρρεύσουν. Αυτό το φαινόμενο είναι συνεπές με την παρατήρηση ότι βλάβη εμφανίζεται πρώτα στα τριχοειδή αγγεία, τα οποία, λόγω του μικρού τους μεγέθους, θα υποστούν μεγαλύτερες καταπονήσεις από ότι τα μεγαλύτερα αγγεία κατά τη διάρκεια του πιο εκρηκτικού μέρους του κύκλου ανάπτυξης, προκαλώντας διατμητική τάση (shear stress) και βλάβη στο ενδοθήλιο. Η διατμητική τάση και η ενδοθηλιακή βλάβη είναι καλά περιγεγραμμένοι παράγοντες που οδηγούν σε νεοαγγείωση και, πράγματι, η θεραπεία με κρουστικά κύματα έχει αποδειχθεί ότι επάγει το σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων [704, 705]. Χρόνια πριν από την εισαγωγή της LI-ESWT από τον Vardi για τη θεραπεία της ED, τα κρουστικά κύματα χρησιμοποιήθηκαν κλινικά για τη θεραπεία ορθοπεδικών ασθενειών. Έτσι, η έρευνα του μηχανισμού δράσης των κρουστικών κυμάτων στους ιστούς ξεκίνησε σχεδόν πριν από 15 χρόνια. Κατά τη βιβλιογραφική ανασκόπηση εντοπίστηκαν 49 άρθρα, τα οποία περιλάμβαναν βασικές ερευνητικές μελέτες της LI-ESWT στους τομείς των ορθοπεδικών, νευρολογικών και καρδιολογικών παθήσεων, καθώς και της διαδικασίας επούλωσης πληγών (Πίνακες ). Αυτές οι μελέτες έδειξαν ακόμη μεγαλύτερη ετερογένεια από τις μελέτες που αφορούν τη στυτική δυσλειτουργία, που θα αναλυθούν παρακάτω, σχετικά με την εφαρμογή του κρουστικού κύματος, το πρωτόκολλο της θεραπείας, την EFD κλπ. Μια άλλη σημαντική μεθοδολογική διαφορά στις in vitro μελέτες είναι ότι σε κάποιες τα κρουστικά κύματα εφαρμόστηκαν σε κύτταρα που ήταν προσκολλημένα σε τρυβλία Petri, ενώ σε κάποιες σε κύτταρα εναιωρήματος. Επί του παρόντος δεν υπάρχει μελέτη για σύγκριση των αποτελεσμάτων των διαφόρων μεθόδων, αν και κάποιος θα μπορούσε να ισχυριστεί ότι το κλινικά σχετικότερο σενάριο θα ήταν η θεραπεία των κυττάρων σε μια ημίρρευστη μήτρα, όπως υδρογέλη. Από την άλλη πλευρά, η προσεκτική ανασκόπηση αυτών των μελετών θα μπορούσε να επιβεβαιώσει ορισμένους μηχανισμούς δράσης της LI-ESWT, οι οποίοι παρατηρούνται και στον στυτικό ιστό, και περαιτέρω να ανευρεθούν άλλες πιθανές οδοί διερεύνησης στον στυτικό ιστό καθώς και άλλοι πιθανοί μηχανισμοί δράσης που θα μπορούσαν επίσης να ισχύουν στην LI-ESWT για την ED Ιστική αναδόμηση (remodelling) και επούλωση Οι πρώτες μελέτες προήλθαν από τους ορθοπεδικούς και πραγματοποιήθηκαν σε μοντέλα ιστικών βλαβών των οστών ή των χόνδρων, in vivo και ex vivo, παρουσιάζοντας μία αυξημένη ιστική αναγέννηση των οστών και των χόνδρων μετά θεραπέια με κρουστικά κύματα, καθώς και μια ενισχυμένη επούλωση των οστών [707, 709, 716, 720, 722]. Αυτά τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να προκληθούν με την αύξηση της έκφρασης του πυρηνικού αντιγόνου πολλαπλασιασμού των κυττάρων (proliferating cell nuclear antigen, PCNA), του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (vascular endothelial growth

169 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 151 factor, VEGF) και των μορφογενών πρωτεϊνών των οστών (bone morphogenic proteins, πχ. ΒΜΡ-2, ΒΜΡ-3, ΒΜΡ-4 και ΒΜΡ-7) [707,713,722]. Μετά από LI-ESWT παρατηρήθηκε επίσης αυξημένη παρουσία χονδροκυττάρων και χονδροϊτίνης, πρωτεογλυκανών, θειικών γλυκοζαμινογλυκανών (glycosaminoglycans, GAGs), υαλουρονικού οξέως (HA) και κολλαγόνου τύπου II [709, 716, 720]. Παρόμοια δράση οστικής αναγέννησης και αναδόμησης αναφέρθηκαν επίσης σε ζωικά μοντέλα οστεοαρθρίτιδας και οστεοπόρωσης, με την προσθήκη της αυξημένης έκφρασης της οστεοπροτεγερίνης (osteoprotegerin, OPG) [707, 713, 716]. Από την άλλη πλευρά, σε μια in vitro μελέτη των Notarnicola και συν. (2012) με ακτινωτά κρουστικά κύματα στον οστικό ιστό, παρατηρήθηκε ανασταλτική επίδραση στην οστεοβλαστογένεση [717]. Οι θετικές επιδράσεις αναδόμησης και αναγέννησης της θεραπείας με LI-ESWT αποδείχθηκαν περαιτέρω στους σκελετικούς μύες και τους τένοντες ζωικών μοντέλων, με αυξημένη έκφραση μυογονικών ρυθμιστικών παραγόντων, καθώς και του αυξητικού παράγοντα μετασχηματισμού β1 (transforming growth factor-beta 1, TGF-β1) και του ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα -I (insulinlike growth factor-i, IGF-I) [706, 721]. Επιπλέον, σε ζωικά μοντέλα εμφράγματος του μυοκαρδίου και σε κυτταρικές καλλιέργειες μυοβλαστών, παρατηρείται μετά από LI-ESWT μια αυξημένη ιστική αναγέννηση και αναδόμηση, πιθανώς μέσω ενεργοποίησης πρωτευόντων καρδιακών κυττάρων, μείωση της μυοκαρδιακής ίνωσης (ελάττωση των ινοκυττάρων) και καταστολή των μιτοχονδριακά εξαρτώμενων αποπτωτικών οδών [711, 715, 718]. Η προστατευτική δράση έναντι του κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από υποξία μπορεί να είναι αποτέλεσμα της ενεργοποίησης της PI3K-Akt οδού [711]. Οι Zhang X. και συν. (2014) διερεύνησαν τη βέλτιστη δόση των κρουστικών κυμάτων σε ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα (endothelial progenitor cells, EPCs), που έχει ως αποτέλεσμα αντιφλεγμονώδεις, αγγειογενετικές, αντι-αποπτωτικές και χημειοτακτικές μεταβολές, και φαίνεται να είναι από 0,10 έως 0,13 mj / mm 2 με αριθμό κρούσεων από 200 έως 300 [710]. Μια ενδιαφέρουσα μελέτη για τις επιδράσεις της LI-ESWT σε αποκυτταροποιημένα αορτικά αλλομοσχεύματα έδειξε επίσης ένα αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα με μείωση της ασβεστοποίησης μέσω αυξημένης διήθησης μακροφάγων με αυξημένη της πόλωσης προς Μ2-μακροφάγα, που επάγεται από την αύξηση του παράγοντα νέκρωσης των όγκων-α (tumour necrosis factor a, TNF- α) και ιντερλευκίνη-6 (interleukin-6, IL-6) [708]. Επιπρόσθετα, μελέτες σε μοντέλα τραυματικών τομών επέδειξαν μια ενισχυμένη διαδικασία επούλωσης τραύματος μετά από ESWT, μέσω αυξημένης έκφρασης της απτοσφαιρίνης και του TGF-β1, μειωμένης έκφρασης της πρωτεΐνης δέσμευσης της βιταμίνης D και αύξησης των ινοβλαστών [712,719]. Επιπλέον, σε μια μελέτη σε μοντέλου τραυματισμού του νωτιαίου μυελού, παρατηρήθηκε μία αλλαγή του μικροπεριβάλλοντος θετική για κυτταρική θεραπεία, μέσω της αυξημένης έκφρασης του στρωματικού

170 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 152 κυτταρικού παράγοντα (stromal cell-derived factor 1, SDF-1), του VEGF, του CXCR4 και νευροτροφικών παραγόντων όπως ο Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) [714]. Όλες αυτές οι μελέτες από διάφορους τομείς της ιατρικής, όπως η ορθοπεδική, η καρδιολογία, η νευρολογία και η πλαστική χειρουργική επέδειξαν με επιτυχία την θετική επίδραση των κρουστικών κυμάτων μετά από ιστική βλάβη (ισχαιμική ή μη), σχετιζόμενη με ιστική αναδόμηση, αναγέννηση και επούλωση. (Πίνακας 5.1) Πίνακας 5.1. Βασικές ερευνητικές μελέτες με LI-ESWT σε άλλα πεδία εκτός από τη ED που δείχνουν αναδόμηση και αναγέννηση ιστών ή επούλωση. Μελέτη Σχεδιασμός Συσκευή Συνεδρίες x Κρούσεις Zissler A. et al. (2017) Am J Sports Med [706] Huang H.M. et al. (2016) Chin Med J [707] Tepekoylu C. et al. (2015) Eur J Cardiothora c Surg [708] Αρουραίοι Sprague- Dawley (SD) με μυϊκές βλάβες 72 θηλυκοί SD αρουραίοι ως μοντέλο οστοπόρωσης 12 με 14 εβδομάδων αρσενικά C57BL/6 ποντίκια με αορτικό αλλομόσχευμα DuolithSD1 (Storz). Orthospec (Medispec, Israel) Orthogold device with applicator CG050-P (TRT LLC, USA) EFD (mj/mm 2 ) Αποτελέσματα 1 x 500 0,12 mj/mm 2 Αυξημένη συγκέντρωση pax7-θετικών δορυφορικών κυττάρων, μιτωτικά ενεργών Η3Ρ1 κθττάρων και κυττάρων που εκφράζουν μυογενετικούς ρυθμιστικούς παράγοντες (myod και myogenin) 1 x ,25 mj/mm 2 Αύξηση της έκφρασης των OPG και BMP 2 1 x 500 0,1 mj/mm 2 Αύξηση του ανασταλτικού μεταναστευτικού παράγοντα των μακροφάγων και της πρωτεΐνης 1βI, ενώ μειώνεται ο συνδέτης CD40 και παράγοντες του συμπληρώματος C5/C5a. Αύξηση TNF-α και IL-6. Ενισχυμένη διήθηση Μ@- μακροφάγων. Κλινική σημασία Η ESWT διεγείρει την αναγέννηση του σκελετικού μυϊκού ιστού και επιταχύνει τις διαδικασίες επούλωσης. Θετική επίδραση στην επούλωση οστεοπωροτικών καταγμάτων μέσω ενίσχυσης του σχηματισμού και αναδόμησης του οστού. Η ESWT μειώνει τις απασβεστώσεις στο αορτικό αλλομόσχευμα μέσω ρύθμισης της οξείας φλεγμονώδους αντίδραση των μακροφάγων και βελτιώνει την επιθηλιωποίηση του μοσχεύματος. Dias dos Santos P.R. et al. (2015) Int J Surg [709] 50 αρσενικοί Wistar αρουραίοι με οστικές βλάβες EVOTRON- Vet (SwiTech, Switzerlan d) 1 x 500 0,13 mj/mm 2 Αύξηση των θειικών GAGs και του υαλουρονικού. Η θειική χονδοϊτίνη αυξήθηκε επίσης ESWT ενισχύει και επιταχύνει την οστική επούλωση Zhang X. et al. (2014) J Surg Res [710] Ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα (EPCs) Orthospec, Medispec Israel. 1 x ,04 0,13 mj/mm 2 Αύξηση της έκφρασης των enos, Ang-1, Ang-2, και Bcl-2 and μείωση των IL-6, FGF-2, CXCΡ-4, VEGF, Bcl- 2-associated X protein, και caspase 3. Η EFD μεταξύ 0,10 και 0,13 mj/mm 2 και ο αριθμός κρούσεων μεταξύ 200 και 300 είναι οι ιδανικές ρυθμίσεις. Yu W. et al. (2014) Cell Physiol Biochem [711] Κυτταροκαλλιέ ργεια H9c2- μυοβλαστών Modulith SLC Storz Medical 1 x 500 0,06, 0,09, 0,12mJ/mm 2 Ενεργοποίηση της PI3K-AKT οδού, και μείωση της έκφρασης των μορίων της απόπτωσης. Προστασία ενάντια στον κυτταρικό θάνατο/κυτταρική απόπτωση λόγω υποξείας

171 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 153 Yang M.Y. et al. (2014) Plast Reconstr Surg [712] SZT-induced διαβητικοί αρουραίοι Wistar με τραύμα Reflector Type CP155; MTS GmbH, Germany) 1 x 100 x 8 areas 0,09 mj/mm 2 Αύξηση της έκφρασης της απτοσφαιρίνης και μείωση της πρωτεΐνης σύνδεσης με τη Βιταμίνη D. Επιτάχυνση της επούλωσης τραυμάτων στους διαβητικούς. Wang C.J. et al. (2014) Arthritis Res Ther [713] Μοντέλο οστεοπόρωσης σε θηλικούς SDαρουραίους OssaTron (Saunwave, Alpharetta, GA, USA 1 x 800 0,22 mj/mm 2 Αύξηση της έκφρασης των VEGF, PCNA, και BMP-2 Μείωση της οστεοπορωτικής αρθρίτιδας Lee J.Y. et al. (2014) Spine [714] SD-αρουραίο με τραύμα του σπονδυλικής στήλης Dolorcast (EMS, Switzerlan d) 1 x ,04 mj/mm 2 Αύξηση της έκφρασης των SDF-1, CXCR4, VEGF και BDNF. Η ESWT αλλάζει το μικροπεριβάλλον για βελτίωση της κυτταρικής θεραπείας. Lei P.P. et al. (2013) Coron Artery Dis [715] 25 χοίροι ως μοντέλο εμφράγματος του μυοκαρδίου SW generator (Storz) 3 x 200 / spot x 9 spots 0,09 mj/mm 2 Βελτιώνει την ίνωση του μυοκαρδίου μειώνοντας τους ινοβλάστες Βελτιώνει την ίνωση του μυοκαρδίου μετά από έμφραγμα Gollwitzer H. et al. (2013) Ultrasound Med Biol [716] 13 λευκά κουνέλια νέας Ζηλανδίας Ακτινωτά κρουστικά κύματα 2 x ,16 mj/mm 2 Προκαλεί σχηματισμού νέου οστού in vivo Εφαρμογή σε περιοχές του οστού με αυξημένο κίνδυνο κατάγματος όπως σε οστεοπόρωση. Notarnicola A. et al. (2012) Musculoskel et Surg [717] Ιστός οστού Ακτινωτά κρουστικά κύματα 1 x 500 0,05 mj/mm 2 Μείωση του κολλαγόνου τύπου 1, του receptor activator of nuclear factorkb ligand/osteoprotegerin ratio, της οστεοκαλσίνης και της οστεοποντίνης Αναστολή της οστεοβλαστικής δράσης με χρησιμότητα στη θεραπεία όγκων. Di Meglio F et al. (2012) J Cell Mol Med [718] Επίμυες ως μοντέλα εμφράγματος του μυοκαρδίου Duolith Vet electromag netically focused SW (Storz) 3 x 100 0,25 mj/mm 2 Αύξηση κυττάρων θετικών σε c-kit, Ki67, και ορθοχρωματικά που αντιστοιχούν σε προγονικά κύτταρα. Ιστική - μυοκαρδιακή αναγέννηση Yang G. et al. (2011) Toholu J Exp Med [719] SZT-indused διαβητικοί SDεπίμυες με τραύμα Orthospec (Medispec Ltd. Israel) 100 / cm of wound 0,11 mj/mm 2 Αύξηση της περιεκτικότητας του τραύματος σε υδροξυπρολίνη, της έκφρασης του TGF-β1, και των ινοβλαστών. Βελτίωση της επούλωσης σε διαβητικά τραύματα. Wang Q. et al. (2011) Chin Med J [720] Kουνέλια νέας Ζηλανδίας με χονδρικές βλάβες DolorClast Master (EMS SA, Switzerlan d) 1 x 200 0,095 mj/mm 2 Αύξηση χονδροκυττάρων, πρωτεογλυκανών και κολλαγόνου τύπου ΙΙ Προώθηση της παραγωγής χόνδρου τύπου υαλίνης σε επούλωση τραυμάτων Chen Y.J. et al. (2004) J Orthop Res [721] SD-επίμυες ως μοντέλο τενοντίτιδας MT High Medical Technologi es 1 x 200 0,16 mj/mm 2 Αυξημένη έκφραση του PCNA στα κύττατρα. Αύξηση της έκφρασης του TGF-β1 και IGF-I. Διεγείρει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και αναγέννηση στον τένοντα Wang F.S. (2003) Bone [722] Επίμυες με 5mm τμηματικό έλλειμα μηριάιου N/A 1 x 500 0,16 mj/mm 2 Αύξηση της έκφραησς του PCNA καθώς και των BMP-2, BMP-3, BMP-4, και BMP-7 Ενεργοποίηση κυτταρικού πολλαπλασιασμού και οστικής αναγέννησης

172 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης Βελτίωση της μικροκυκλοφορίας Η θεραπεία με κρουστικά κύματα έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί άμεση αγγειοδιαστολή [723], γεγονός που εγείρει την υπόθεση ότι η θεραπεία με κρουστικά κύματα θα μπορούσε να επηρεάσει/διαμορφώσει την παραγωγή NO ή άλλων αγγειοδιασταλτικών ουσιών. Αυτές οι επιδράσεις των κρουστικών κυμάτων μπορεί να είναι είτε ενζυμικής είτε μη ενζυμικής φύσης. Ενδείξεις ύπαρξης μη ενζυμικής οδού παραγωγής του ΝΟ έχουν αναφερθεί με την εφαρμογή κρουστικών κυμάτων υψηλής ενέργειας σε ένα μίγμα αργινίνης και υπεροξειδίου του υδρογόνου, που οδήγησε στη σύνθεση ΝΟ [724]. Αντιστρόφως, τα κρουστικά κύματα που εφαρμόζονται σε πυκνότητες ενέργειας συμβατά με την κλινική χρήση είναι ικανά να ενισχύσουν την ενζυμική δραστηριότητα της ενδοθηλιακής συνθετάσης οξειδίου του αζώτου (endothelial nitric oxide synthase, enos) μέσω της οδού πρωτεϊνικής κινάσης Β (PI3K/Akt pathway, PI3K: phosphoinositide 3-kinase / Akt: protein kinase B) και έτσι μπορούν να διεγείρουν την παραγωγή ΝΟ σε ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα ομφάλιας φλέβας (HUVECs) [725]. Επιπλέον, η θεραπεία με κρουστικά κύματα έχει επίσης δείξει ότι διεγείρει την ενζυμική δραστηριότητα της νευρωνικής συνθετάσης οξειδίου του αζώτου (neuronal NOS, nnos) και την παραγωγή ΝΟ στα νευρικά κύτταρα με δοσοεξαρτώμενο τρόπο [726]. Αρκετές μελέτες διερεύνησαν τις επιδράσεις της LI-ESWT στη μικροκυκλοφορία [ ], ειδικά ως θεραπεία για τη βελτίωση της επιβίωσης δερματικών ή μυοδερματικών κρημνών [727, 729, 732, 734, 735]. (Πίνακας 5.2) Όλες αυτές οι μελέτες αναφέρουν θετική επίδραση της LI-ESWT στη βελτίωση της μικροκυκλοφορίας. Αναφέρεται μία αύξηση της αιμάτωσης του ιστού [729, ], με παρατηρούμενη νεοαγγείωση και αυξημένη τριχοειδική πυκνότητα, μέσω της έκφρασης του VEGF και του PCNA [730, ], αλλά και μέσω αγγειοδιαστολής των προϋπαρχόντων αγγείων, μέσω της έκφρασης του enos και του NO [727, 728, 730]. Ένας άλλος μηχανισμός που βελτιώνει τη μικροκυκλοφορία θα μπορούσε να είναι η καταστολή της φλεγμονώδους απόκρισης, με μείωση του TNF-α [727, 731, 733, 735]. Περαιτέρω, οι Krokowitz L. Και συν. (2011) παρατηρούν ότι οι επιδράσεις της LI-ESWT στη μικροκυκλοφορία είναι μάλλον βραχυπρόθεσμες και το μακροπρόθεσμο θετικό αποτέλεσμα διατηρείται πιθανώς μέσω της αντιφλεγμονώδους δράσης [731]. Από την άλλη πλευρά, οι Goertz Ο. και συν. (2015) αναφέρουν ότι η θεραπεία με κρουστικά κύματα αυξάνει τον σχηματισμό οιδήματος και ότι η ESWT προκαλεί αρχικά ένα ελαφρύ μηχανικό τραύμα, με ήπια βλάβη του ενδοθηλίου και διαδοχική αρτηριακή συστολή, σχηματισμό οίδηματος και αύξηση των λευκοκυττάρων συγκόλλησης [728].

173 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 155 Πίνακας 5.2. Βασικές ερευνητικές μελέτες με LI-ESWT σε άλλα πεδία εκτός από τη ED που δείχνουν βελτίωση της μικροκυκλοφορίας. Μελέτη Σχεδιασμός Συσκευή Συνεδρίες x Κρούσεις EFD (mj/mm 2 ) Αποτελέσματα Κλινική σημασία Nacak U. et al. (2016) Ann Plast Surg [727] Wistar επίμυες μυοδερματικός κρημνός εγκάρσιου κοιλιακού Ακτινωτά SW (Electronic a Pagani SRL, Italy) 1 x 500 0,1 mj/mm 2 Αύξηση της τριχοειδικής πυκνότητας και αγγειακής διαστολής. Μείωση φλεγμωνής και διάμεσου οιδήματος. Νεοαγγείωση. Αύξηση της αγγειακής αιμάτωσης και της επιβίωσης των δερματικών κρημνών. Goertz O. et al. (2015) J Surg Res [728] Ενδοβιωτική μικροσκόπηση φθορισμού σε αυτιά άτριχων ποντικιών Dornier AR2 (Dornier MedTech, Germany) 1 x 500 low level: 0,015 mj/mm 2 higher level: 0,04 mj/mm 2 Μείωση διαμέτρου αρτηριδίων Αύξηση διαμέτρου φλεβιδίων και της ταχύτητας ροής του αίματος Αύξηση του σχηματισμού οιδήματος Η ESWT στους ιστούς προκαλεί αρχικά μικρό μηχανικό τραύμα, βελτιώνοντας στη συνέχεια τη μικροκυκλοφορία Zhang X. et al. (2014) Cytotherap y [729] 64 SD-επίμυες με ισχαιμικούς δερματικούς κρημνούς Orthospec (Medispec, Israel). 1 x 300 0,13 mj/mm 2 Αύξηση τριχοειδικής πυκνότητας, αιμάτωσης και vwf+ κυττάρων. Αυξημένη έκφραση χυμοτακτικών και αγγειογενετικών παραγόντων Αύξηση της επιβίωσης των δερματικών κρημνών Tao S. M. et al. (2011) Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban [730] 25 χοίροι, μοντέλα εμφράγματος του μυοκαρδίου N/A N/A 0,1 mj/mm 2 Αύξηση των τριχοειδών αγγείων και της έκφρασης αγγειογενετικών παραγόντων (VEGF κτλ) Improvement in microvascular circulation and reconstruction of ischemic myocardial region Krokowicz L. et al. (2011) Pol Przegl Chir [731] 34 Lewis επίμυες με εφαρμογή στον δεξιό κρεμαστήρα EvoTron SanuWave, Alpharetta 1 x 500 0,10 mj/mm 2 Οι αλλαγές στην αγγειακή διάμετρο και μικροκυκλοφορία είναι βραχυχρόνια Το μακροχρόνιο θετικό αποτέλεσμα των ESWT είναι η αντιφλεγμονώδης δράση. Kamelger F. et al. (2010) J Reconstr Microsurg [732] Δερματικοί κρημνοί σε μοντέλο 36 SD-επίμυων N/A 1 x x x x x ,11 mj/mm 2 Μικρότερο ποσοστό ζωνών νέκρωσης Θεραπεία μεταξύ 500 and 2500 κρούσεων αυξάνει την επιβίωση των κρημνών Kuo Y.R. et al. (2009) Wound Repair Regen [733] STZ-induced διαβητικοί επίμυες Wistar με δερματικές βλάβες MTS Reflector Type CP155, Germany 1 x x x 800 0,09 mj/mm 2 Αυξημένη αιμάτωση (laser Doppler) Μειωμένη φλεγμονώδης αντίδραση Αύξηση έκφρασης PCNA, VEGF και enos. Επιτάχυνση της επούλωσης τραύματος Yan X. et al. (2008) Ann Plast Surg [734] Μοντέλο δερματικών κρημνών (3 x 10 cm) N/A 1 x 750 0,09 mj/mm 2 Αύξηση αιμάτωσης, της έκφρασης των NO και VEGF, αγγειοδιαστολής αρχικά και νεοαγγείωση έπειτα Βελτίωση της επιβίωσης των δερματικών κρημνών Kuo Y.R. (2007) J Surg Res [735] Μοντέλο δερματικών κρημνών σε 36 DS-επίμυες N/A 1 x x 500 0,15 mj/mm 2 Αυξημένη αιμάτωση και έκφραση VEGF, PCNA. Μείωση λευκοκυττάρων και της έκφρασης του TNF-α Διάσωση ισχαιμικών ζωνών μέσω αύξησης αιμάτωσης και μείωσης φλεγμονώδους απάντησης.

174 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης Νεοαγγειογένεση Το 1990, οι Young και Dyson ανακαλύπτουν ότι η θεραπευτική υπερηχογραφία ενθαρρύνει την αγγειογένεση σε επιφανειακές πληγές σε αρουραίους ράτσας Wistar [736]. Χρησιμοποιώντας τεχνικές μικροεστιακών ακτίνων X, ανέφεραν αύξηση του αριθμού των αγγείων που ανιχνεύονται στην περιοχή του τραύματος μετά από πέντε καθημερινές συνεδρίες υπερηχογραφίας χαμηλής έντασης. Σε μία μελέτη του 2012 όπου χρησιμοποιήθηκαν τεχνικές φθορίζουσας μικροσκόπησης ζωντανού ιστού (fluorescent intravital microscopy) έδειξε ότι η εφαρμογή κρουστικών κυμάτων σε πλήρους πάχους εγκαύματα αυτιών ποντικών μείωσε τη μη αιματούμενη περιοχή, υποδεικνύοντας εμμέσως νεοαγγειογένεση [737]. Παρόμοιες ενδείξεις νεοαγγείωσης καταγράφηκαν σε χοίρους με χρόνια ισχαιμία του μυοκαρδίου και σε μοντέλο αρουραίου με ισχαιμία του οπίσθιου άκρου, όπου και στις δύο περιπτώσεις υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εξωσωματική θεραπεία με κρουστικά κύματα [738, 739]. Ακόμη, σε υγιή κουνέλια, η εφαρμογή θεραπείας με κρουστικά κύματα προκάλεσε νεοαγγειογένεση στη συμβολή τένοντα-οστού [740, 741]. Οι μηχανισμοί αυτής της παρατηρούμενης νεοαγγειογένεσης πιστεύεται ότι περιλαμβάνουν την προς τα πάνω ρύθμιση έκφρασης αυξητικών παραγόντων, όπως ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (vascular endothelial growth factor, VEGF). Η έκφραση του mrna και της πρωτεΐνης του VEGF αυξήθηκαν μετά από θεραπεία με κρουστικά κύματα τόσο στο μοντέλο χοίρου με ισχαιμική καρδιοπάθεια, όσο και στο ισχαιμικό οπίσθιο άκρο του αρουραίου και στο μοντέλο αρουραίου με οστεοτομία [738, 739, 741]. Υποστηρικτικά αυτών των δεδομένων είναι επίσης ότι η in vitro θεραπεία με κρουστικά κύματα ανθρώπινων ενδοθηλιακών κυττάρων ομφάλιας φλέβας (human umbilical vein endothelial cells, HUVECs) έδειξε επίσης ότι αυξάνει την έκφραση του mrna του VEGF καθώς και του υποδοχέα του FLT1 (Fms Related Tyrosine Kinase 1), γνωστού και ως Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1, VEGFR-1 [738]. Η νεοαγγειογένεση θεωρείται ως ένας από τους κύριους μηχανισμούς δράσης των κρουστικών κυμάτων χαμηλής έντασης σε διάφορα μοντέλα νόσων [727, 729, 733, 737, ] (Πίνακας 5.3). Αρκετές μελέτες αναφέρουν μια πρώιμη ανοδική ρύθμιση των αυξητικών παραγόντων που σχετίζονται με την αγγειογένεση, όπως ο VEGF-A και ο υποδοχέας του VEGFR-2, και η αγγειοποιητίνη [729, 733, 737, , 750, 753]. Σύμφωνα με τους Hayashi D και συν. (2012), η έκφραση του VEGF μετά από LI-ESWT εξαρτάται από την enos [748]. Περαιτέρω, οι Hatanaka Κ. και συν. (2016), έδειξαν ότι η αύξηση της έκφρασης του VEGF και της enos προκαλείται από διαφορετικές αγγειογενετικές οδούς σηματοδότησης, μέσω διέγερσης πρωτεϊνών μηχανικής μεταγωγής (μηχανοϋποδοχείς), όπως η κυβεολίνη-1 (caveolin-1) και η βήτα-1-ιντεγκρίνη (beta-1- integrin), και φωσφορυλίωσης των κατιόντων οδών τους, όπως FAK, Erk1/2 και Akt

175 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 157 [743]. Επιπλέον, παρατηρείται αύξηση και άλλων μορίων όπως η πρωτεΐνη κατηγορίας F της βιοσύνθεσης της φωσφατιδυλινοσιτόλης - γλυκάνης (phosphatidylinositol - glycan biosynthesis class F protein, PIGF), η οποία ενισχύει τη δραστηριότητα του VEGF [746] και του PECAM-1 (ή CD31), που εμπλέκεται επίσης στην αγγειογένεση [727, 746, 751]. Ένας άλλος μηχανισμός που ενισχύει την αγγειογένεση μέσω LI-ESWT είναι η προσέλκυση EPCs, μέσω της έκφρασης της SDF-1α χημειοκίνης και της CXCR4 πρωτεΐνης [729, 745, 747] και η ενίσχυση του πολλαπλασιασμού τους μέσω της αυξημένης έκφρασης του PCNA [733]. Από την άλλη πλευρά, μια μελέτη του Caron J. Και συν. (2016) σε υπερτασικούς μέσω L-NAME (ανταγωνιστικός αναστολέας των NOS) επίμυες, δεν έδειξε καμία επίδραση στην έκφραση του VEGF και της enos στον νεφρό αυτού του μοντέλου υπερτασικής νεφροπάθειας [744]. Τέλος, δύο μελέτες κατάφεραν να αναδείξουν μια θετική επίδραση της LI-ESWT στην λεμφαγγειογένεση, μέσω της αυξημένης έκφρασης του VEGF-C και του υποδοχέα του VEGFR-3 [749, 752]. Πίνακας 5.3. Βασικές ερευνητικές μελέτες με LI-ESWT σε άλλα πεδία εκτός από τη ED που δείχνουν νεοαγγειογέννηση. Μελέτη Σχεδιασμός Συσκευή Συνεδρίες x Κρούσεις EFD (mj/mm 2 ) Αποτελέσματα Κλινική σημασία Yahata K. et al. (2016) J Neurosurg Spine [742] SD-επίμυες και τραύμα σπονδυλικής στήλης Duolith SD-1 (Storz, Switzerlan d) 9 x 200 in 2 spots 0,25 mj/mm 2 Αυξημένη έκφραση VEGF σε νευρώνες, αστροκύτταρα και ολιγοδενδροκύτταρα Αυξημένη έκφραση του CD31 και a-sma και θετικών σε 5-HT αξόνων Μείωση της απόπτωσης Η ESWT προάγει την έκφραση του VEGF σε νευρικά κύτταρα και την αγγειογένεση στη τραυματισμένη σπονδυλική στήλη. Nacak U. et al. (2016) Ann Plast Surg [727] Wistar επίμυες μυοδερματικός κρημνός εγκάρσιου κοιλιακού Ακτινωτά SW (Electronic a Pagani SRL, Italy) 1 x 500 0,1 mj/mm 2 Αύξηση της τριχοειδικής πυκνότητας και αγγειακής διαστολής. Μείωση φλεγμωνής και διάμεσου οιδήματος. Νεοαγγείωση. 1 x 800 0,03 mj/mm 2 Αύξηση της έκφρασης των VEGF και enos, της φωσφορυλίωσης των enos, Erk1/2, Akt, και FAK, καθώς και της ικανότητας φωσφορυλίωσης των caveolin-1 και β1-integrin. Χωρίς τους υποδοχείς caveolin-1 ή β1-integrin μειώνεται η έκφραση των VEGF και enos από την LI- ESWT. 12 x 400 0,09 mj/mm 2 Δεν παρατηρήθηκε αύξηση των τριχοειδών, enos, VEGF, VEGF-R, SDF-1. Αύξηση της αγγειακής αιμάτωσης και της επιβίωσης των δερματικών κρημνών. Hatanaka K. et al. (2016) Am J Physiol Cell Physiol [743] Καλλιέργεια ενδοθηλιακών κυττάρων ανθρώπινης ομφαλικής φλέβας (HUVECs) Duolith SD-1 (Storz, Switzerlan d) H ESWT μπορεί να προκαλέσει αγγειογένεση μέσω μηχανοϋποδοχέων (caveolin-1 and β1- integrin) και των οδών φοσφωρυλίωσής τους (π.χ. FAK, Erk1/2, Akt, και enos) Caron J. et al. (2016) Physiol Rep [744] Υπερτασικοί SD-επίμυες μέσω L-NAME Medispec, Israel Η ESWT δε βελτιώνει τη νεφρική επούλωση και την αγγειογένεση σε μοντέλα υπερτασικής νεφροπάθειας σε επίμυες.

176 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 158 Sheu J.J. et al. (2015) Int J Cardiol [745] Μοντέλα χοιριδίων με έμφραγμα μυοκαρδίου.. ΕSWT + autologous bone marrow derived mesenchymal stem cells (BMDMSCs) N/A 1 x 300 0,12 mj/mm 2 Αύξηση πρωτεϊνικής έκφρασης των SDF-1α, CXCR4, VEGF, angiopoietin και άλλων αγγειογενετικών παραγόντων. Αύξηση κυττάρων θετικά σε CD31, CXCR4, VEGF, vwf. Lower protein expressions of MMP-9, TNF-α,and NF-κB. Μειωμένη έκφραση NOX-1, NOX-2, cleaved caspase 3, και PARP. Η LI-ΕSWT αναστέλλει τη φλεγμονώδη διέγερση το οξειδωτικό στρες και προάγει την αγγειογένεση. Zhang X. et al. (2014) Cytotherap y [729] 64 SD-επίμυες με ισχαιμικούς δερματικούς κρημνούς Orthospec (Medispec, Israel). 1 x 300 0,13 mj/mm 2 Αύξηση τριχοειδικής πυκνότητας, αιμάτωσης και vwf+ κυττάρων. Αυξημένη έκφραση χυμοτακτικών και αγγειογενετικών παραγόντων 1 x 300 0,1 mj/mm 2 Αυξημένη έκφραση VEGF-A, PlGF και υποδοχέων. Αύξηση CD31+ κυττάρων. Αύξηση της επιβίωσης των δερματικών κρημνών Holfeld J. et al. (2014) Plos One [746] Αρσενικοί C57/BL6 μύς με ισχαιμία άκρου Orthogold with applicator CG050-P (TRT, USA) Πρόκληση νεοαγγείωσης που βελτιώνει το χειρουργικό αποτέλεσμα σε ισχαιμίες άκρων. Tepekoylou C. et al. (2013) J Thorac Cardiovasc Surg [747] Μοντέλου ισχαιμικού οπίσθιου άκρου σε SDεπίμυες Orthogold with applicator CG050-P (TRT, USA) 1 x 300 0,1 mj/mm 2 Αύξηση των κυκλοφορούντων EPCs, της έκφρασης του VEGF-Aκαι της τριχοειδικής πυκνότητας Πρόκληση τοπικής αγγειογένεσης σε ισχαιμικούς μύς μέσω ΕSWT. Hayashi D. et al. (2012) Wound Repair Regen [748] enos-ko mice and φυσιολογικό C57BL/6 mice Duolith SD-1 (Storz, Switzerlan d) 1 x 100 0,25 mj/mm 2 enos-εξαρτημένη αύξηση της έκφρασης του VEGF σε δερματικό τραύμα. Η LI-ESWT επιταχύνει την επούλωση σε διαβητικά ποντίκια και εξαρτάται από την enos. Goerzt O. et al. (2012) Burns [737] Εγκαύματα ολικού πάχους σε αυτιά άτριχων μυών Dornier AR2 (Dornier MedTech, Germany) 3 x 500 0,04 mj/mm 2 Or 0,015 mj/mm 2 Επιτάχυνση της αγγειογένεσης και μείωση των μη-αιματούμενων περιοχών. Αύξηση λευκοκυττάρων μέσω αύξηση του μεταβολισμού. 4 x 500 0,25 mj mm 2 Αύξηση της έκφρασης του VEGF-C. Παρουσία νεοσχηματισμένων λεμφικών αγγείων. Η υψηλότερη ένταση (0.04 mj/mm 2 ) είναι καλύτερη. Η ESWT βελτιώνει την επούλωση μέσω αγγειογένεσης και μεταβολισμού. Η ESWT προάγει τη λεμφαγγειογένεση βελτιώνοντας το λεμφοίδημα. Serizawa F. et al. (2011) Eur J Vasc Endovasc Surg [749] SD-επίμυες με λεμφοίδημα Duolith SD-1 (Storz, Switzerlan d) Mittermayr R. et al. (2011) Ann Surg [750] Ισχαιμικοί κρημνοί επιγαστρίου σε SD-επίμυες N/A 1 x 300 0,1 mj/mm 2 Ενίσχυση της αιμάτωσης, του αριθμού των αγγείων και της επιβίωσης του κρημνού, ανεξάρτητα της στιγμής της θεραπείας (πριν ή μετά). Αύξηση της έκφρασης του VEGFR-2. Βελτιώνει την επιβίωση του δερματικού κρημνού μέσω νεοαγγειογένεσης και αυξημένης έκφρασης αυξητικών παραγόντων.

177 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 159 Zins S. et al. (2010) Angiogenesi s [751] Ποντίκια με πλήρους πάχους δερματικό τραύμα DermaGold (TRT, GA, USA) 1 x 200 0,1 mj/mm 2 Αύξηση της έκφρασης του PECAM-1 Η ESWT προάγει την αγγειογένεση σε τραύματα Kubo M. et al. (2010) J Vasc Surg [752] Μοντέλο λεμφοιδήματις σε αυτί κουνελιού N/A 12 x 200 0,09 mj/mm 2 Αύξηση του VEGFR3 και της πυκνότητας των λεμφικών αγγείων Η ESWT προωθεί τη λεμφαγγειογένηση και βελτιώνει το λεμφοίδημα Kuo Y.R. et al. (2009) Wound Repair Regen [733] STZ-induced διαβητικοί επίμυες Wistar με δερματικές βλάβες MTS Reflector Type CP155, Germany 1 x x x 800 0,09 mj/mm 2 Αυξημένη αιμάτωση (laser Doppler) Μειωμένη φλεγμονώδης αντίδραση Αύξηση έκφρασης PCNA, VEGF και enos. Επιτάχυνση της επούλωσης τραύματος Meier R. et al. (2007) J Reconstr Microsurg [753] 20 SD-επίμυες με δερματικό κρημνό επιγαστρίου Evotron, Sanuwave Inc., USA 1 x 500 0,11 mj/mm 2 Αύξηση της έκφρασης του VEGF αλλά όχι του FGF2 Η ESWT δρα μέσω αύξησης ορισμένων αυξητικών παραγόντων Στρατολόγηση προγονικών και βλαστικών κυττάρων Ένας άλλος υποθετικός μηχανισμός με τον οποίο τα κρουστικά κύματα μπορεί να προκαλέσουν νεοαγγειογένεση είναι η στρατολόγηση βλαστοκυττάρων και προγονικών κυττάρων, τα οποία μπορεί να παίζουν κάποιο ρόλο στο σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων. Σε ένα μοντέλο αρουραίου με ισχαιμικό οπίσθιο άκρο, η εφαρμογή κρουστικών κυμάτων προκάλεσε μια αύξηση της έκφρασης του προερχόμενου από στρωματικά κύτταρα παράγοντα 1 (stromal-cell derived factor 1, SDF-1) [739]. Ο SDF-1 είναι ένας ειδικός συνδέτης για το CXCR-4 (C-X-C chemokine receptor type 4, επίσης γνωστό και ως φουσίνη (fusin) ή CD184), ο οποίος εκφράζεται έντονα σε ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα (endothelial progenitor cells, EPCs) και σε αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα, και έχει καθοριστικό ρόλο στην κυτταρική προσέλκυση (homing) και λειτουργία [754, 755]. Τα προχωρημένης ωρίμανσης ενδοθηλιακά κύτταρα (outgrowth endothelial cells, OECs) είναι ένας υποτύπος EPCs που συμμετέχουν στο σχηματισμό ενδοθηλιακών κυττάρων και εμπλέκονται στη νεοαγγείωση [754, 756]. Στο μοντέλο αρουραίου με ισχαιμικό οπίσθιο άκρο, ο συνδυασμός της θεραπείας με κρουστικά κύματα με διάχυση εξωγενών EPCs έδειξε επιπρόσθετα αποτελέσματα στην αύξηση της αιμάτωσης, υποδεικνύοντας ότι τα κρουστικά κύματα ενισχύουν τη νεοαγγείωση τόσο με την αυξητική της έκφρασης αγγειογενετικών παραγόντων όσο και με την προσέλκυση κυττάρων σημαντικών για το σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων [739]. H στρατολόγηση προγονικών κυττάρων, ειδικά ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων (EPCs), μέσω της αυξημένης ρύθμισης έκφρασης χημειοτακτικών παραγόντων όπως οι SDF-1a και CXCR4, η οποία σε συνδυασμό με την αυξημένη έκφραση αρκετών αυξητικών παραγόντων μπορεί να προάγει την αγγειογένεση και την αναγέννηση ιστών [714, 729,

178 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης ]. Οι αλλαγές επίσης που προκαλεί η LI-ESWT στο μικροπεριβάλλον των ιστών μπορεί επίσης να αυξήσουν την αποτελεσματικότητα των θεραπειών βλαστικών κυττάρων [714]. Μελέτες in vitro σε μεσεγχυματικά κύτταρα μυελού των οστών έδειξαν ότι η LI-ESWT θα μπορούσε να ενεργοποιήσει και να επιταχύνει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση αυτών των κυττάρων σε κύτταρα ενδοθηλιακού τύπου και να προωθήσει την αγγειογένεση και την αναγέννηση των νεύρων [757, 758]. Μια άλλη ενδιαφέρουσα μελέτη σε μοντέλο μυοκαρδιακού εμφράγματος σε επίμυες έδειξε ότι τα κρουστικά κύματα αύξησαν την παρουσία θετικών σε c-kit, θετικών σε Ki67, ορθοχρωματικών κυττάρων, που αντιστοιχούν σε καρδιακά πρωτόγονα κύτταρα και προκάλεσαν αναγέννηση του μυοκαρδίου [718]. (Πίνακας 5.4) Πίνακας 5.4. Βασικές ερευνητικές μελέτες με LI-ESWT σε άλλα πεδία εκτός από τη ED που δείχνουν τη στρατολόγηση προγονικών και βλαστικών κυττάρων. Μελέτη Σχεδιασμός Συσκευή Συνεδρίες x Κρούσεις EFD (mj/mm 2 ) Αποτελέσματα Κλινική σημασία Zhang X. et al. (2014) Cytotherap y [729] 64 SD-επίμυες με ισχαιμικούς δερματικούς κρημνούς Orthospec (Medispec, Israel). 1 x 300 0,13 mj/mm 2 Αύξηση τριχοειδικής πυκνότητας, αιμάτωσης και vwf+ κυττάρων. Αυξημένη έκφραση χυμοτακτικών και αγγειογενετικών παραγόντων Αύξηση της επιβίωσης των δερματικών κρημνών Lee J.Y. et al. (2014) Spine [714] SD-αρουραίο με τραύμα του σπονδυλικής στήλης Dolorcast (EMS, Switzerlan d) 1 x ,04 mj/mm 2 Αύξηση της έκφρασης των SDF-1, CXCR4, VEGF και BDNF. Η ESWT αλλάζει το μικροπεριβάλλον για βελτίωση της κυτταρικής θεραπείας. Zhao Y. et al. (2013) Cytotherap y [757] Cultured rat bone marrowderived mesenchymal stromal cells (BMSC) N/A 1 x 100 0,09 mj/mm 2 Αυξημένη έκφραση των VEGF, CXCL5, και PCNA Ενισχυμένη ικανότητα αύξησης των νευριτών σε πυελικά γάγγλια Αύξηση της έκκρισης και πολλαπλασιασμού των BMSC και προαγωγή αγγειογένεσης και νευρικής αναγέννησης in vitro. Di Meglio F et al. (2012) J Cell Mol Med [718] Επίμυες ως μοντέλα εμφράγματος του μυοκαρδίου Duolith Vet electromag netically focused SW (Storz) 3 x 100 0,25 mj/mm 2 Αύξηση κυττάρων θετικών σε c-kit, Ki67, και ορθοχρωματικά που αντιστοιχούν σε προγονικά κύτταρα. Ιστική - μυοκαρδιακή αναγέννηση Yip H.K. et al. (2008) Circ J [758] bone marrowderived mononuclear cells (BMDMNCs) N/A 1 x x x 560 0,09mJ/mm 2 Αύξηση της έκφρασης του VEGF και ενίσχυση του μετασχηματισμού BMDMNCs κυττάρων σε CD31+ κύτταρα Η ΕSWT επιταχύνει τη μετατροπή των BMDMNCs σε ενδοθηλιακού τύπου κύτταρα. Aicher A. et al.(2006) Circulation [739] Ανοσοκατεστα λμένοι επίμυες + αλλογενή ανθρώπινα EPCs Dornier Biotripter, Wessling, Germany) 1 x x x ,05 mj/mm 2 Αύξηση της έκφρασης του SDF-1 mrna και του αριθμού των VEGF+ κυττάρων Η ΕSWΤ διαμορφώνει τις συνθήκες στρατολόγησης EPCs

179 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης Αναγέννηση των νεύρων Τα τελευταία χρόνια, προέκυψε ενδιαφέρον για τις αναγεννητικές επιδράσεις του LI- ESWT στα νεύρα, ειδικά μετά από τον τραυματισμό αυτών (Πίνακας 5.5). Πολλές μελέτες πρότειναν διάφορους μηχανισμούς δράσης που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε ενισχυμένη ανάκτηση και αναγέννηση των νεύρων μετά από τραυματισμό [714, 742, 759, ]. Πολλές από αυτές τις μελέτες υποδεικνύουν ότι ο VEGF διαδραματίζει κεντρικό ρόλο και στην αναγέννηση των νεύρων, μέσω μιας άμεσης νευροπροστατευτικής επίδρασης (μειωμένος νευρωνικός εκφυλισμός), καθώς και της βελτίωσης του μικροπεριβάλλοντος με ενίσχυση της αγγειογένεσης [714, 742, 761, 763]. Πολλές από αυτές τις μελέτες κατέγραψαν επίσης βελτίωση λειτουργικών και ηλεκτροφυσιολογικών παραμέτρων της νευρωνικής λειτουργίας μετά την LI-ESWT [759, 761, 763]. Οι Hausner και συν. έδειξαν ότι η θεραπεία με κρουστικά κύματα βελτίωσε τη λειτουργική ανάρρωση σε αρουραίους Sprague-Dawley που έλαβαν αυτομόσχευμα ομοτοπικού νεύρου στο δεξιό ισχιακό νεύρο σε σύγκριση με ομάδα ελέγχου που έλαβαν αυτομοσχεύματα χωρίς θεραπεία με κρουστικά κύματα [759]. Η ηλεκτρονική μικροσκοπική ανάλυση αποκάλυψε ότι η κάθαρση των υπολειμμάτων ήταν ταχύτερη και οι ουλώδης επούλωση μικρότερη στα αναγεννητικά νεύρα των ζώων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με κρουστικά κύματα σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, γεγονός που οδήγησε τους συγγραφείς να προτείνουν ότι τα κρουστικά κύματα βελτιώνουν τη βαλλεριανή εκφύλιση (Wallerian degeneration) και καλυτερεύουν την απομάκρυνση των εκφυλισμένων νευραξόνων, αυξάνοντας την αναγεννητική ικανότητα των τραυματισμένων νευραξόνων [759]. Μετά από τον τραυματισμό ενός περιφερικού νεύρου, τα κύτταρα του Schwann μεταβάλλουν τον φαινότυπο τους από μυελινομένα σε πολλαπλασιαζόμενα και ενεργοποιημένα, και σχηματίζουν τις λεγόμενες ζώνες του Büngner, οι οποίες δρουν ως οδηγός για την ανάπτυξη των νευραξονίων [760]. Οι Schuh και συν. διερεύνησαν τα αποτελέσματα της ex νίνο θεραπείας των νεύρων με κρουστικά κύματα σε επανειλημμένες κυτταρικές καλλιέργειες κυττάρων Schwann από αυτά τα νεύρα και βρήκαν σταθερά υψηλότερη καθαρότητα, ρυθμό πολλαπλασιασμού και έκφραση αναγεννητικών φαινοτυπικά σχετιζόμενων δεικτών (ρ75 υποδοχέα του νευροτροφικού παράγοντα (p75 neurotrophic factor receptor), γλοιακής ινώδους όξινης πρωτεΐνης (glial fibrillary acidic protein), c Jun) στις καλλιέργειες κυττάρων Schwann μετά από τη θεραπεία [760]. Ως εκ τούτου, αυτές οι μελέτες προτείνουν μια επίδραση της θεραπείας με κρουστικά κύματα στην αναγέννηση των νεύρων, η οποία θα μπορούσε να προκληθεί μέσω της υποστήριξη του πολλαπλασιασμού των κυττάρων Schwann. Περαιτέρω, παρατηρείται μια άμεση επίδραση στην αναγέννηση των νεύρων με την ενίσχυση της έκφρασης της νευροτροφίνης-3 και νευροτροφικών παραγόντων όπως το BDNF και την αύξηση της δραστηριότητας και του πολλαπλασιασμού των 5-HT-

180 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 162 νευραξόνων. [714, 742, 762]. Επιπλέον, υπάρχει η εικασία ότι η αντιφλεγμονώδης δράση της LI-ESWT μέσω του TLR3 θα μπορούσε να συμβάλει στη νευροπροστασία [761]. Από την άλλη πλευρά, μια μελέτη σχετικά με τις επιδράσεις των κρουστικών κυμάτων στις νευρομυϊκές ενώσεις (NMJs) έδειξε μία παροδική δυσλειτουργία της αγωγιμότητας των νεύρων στις NMJs, με εκφυλισμό των υποδοχέων ακετυλοχολίνης [764]. Πίνακας 5.5. Βασικές ερευνητικές μελέτες με LI-ESWT σε άλλα πεδία εκτός από τη ED που δείχνουν νευρική αναγέννηση. Μελέτη Σχεδιασμός Συσκευή Συνεδρίες x Κρούσεις EFD (mj/mm 2 ) Αποτελέσματα Κλινική σημασία Yahata K. et al. (2016) J Neurosurg Spine [742] SD-επίμυες και τραύμα σπονδυλικής στήλης Duolith SD-1 (Storz, Switzerlan d) 9 x 200 in 2 spots 0,25 mj/mm 2 Αυξημένη έκφραση VEGF σε νευρώνες, αστροκύτταρα και ολιγοδενδροκύτταρα Αυξημένη έκφραση του CD31 και a-sma και θετικών σε 5-HT αξόνων Μείωση της απόπτωσης Η ESWT προάγει την έκφραση του VEGF σε νευρικά κύτταρα και την αγγειογένεση στη τραυματισμένη σπονδυλική στήλη. Lobenwein D. et al. (2015) J Am Heart Ass [761] Μοντέλο νωτιαίας ισχαιμίας σε ποντίκια και καλλιέργειες ΝΜ ex vivo Orthogold with applicator CG050-P (TRT, USA) 1 x 500 ή 1 x 300 (καλλιέργειες) 0,1 mj/mm 2 ή 0,08 mj/mm 2 (καλλιέργειες) Μείωση αριθμού εκφυλισμένων νευρώνων. Αύξηση VEGF, HIF-1a. Τροποποίηση φλεγμονώδους απάντησης. Εξαρτημένο από το TLR3 και όχι το TLR4 Προστασία από της εκφύλιση των νευρώνων και βελτίωση των λειτουργικών αποτελεσμάτων σε νωτιαία ισχαιμία Lee J.H. et al. (2015) Ultrasound Med Biol [762] Επίμυες με κάκωση του ισχιακού νεύρου N/A 1 x 300 0,09 mj/mm 2 Αύξηση της έκφρασης της neurotrophin-3 Ενεργοποίηση των μακροφάγων και των κυττάρων Schwann. Η ESWT επηρεάζει την επιβίωση και αναγέννηση των νεύρων Yamaya S. et al. (2014) J Neurosurg [763] SD-επίμυες με κάκωση ΝΜ N/A 9 x 200 0,25 mj/mm 2 Αύξηση της έκφρασης των VEGF και Flt-1 στο ΝΜ χωρίς πρόκληση βλάβης. Ενισχύει τη νευροπροστατευτική δράση του VEGF και βελτιώνει την κίνηση σε κάκωση του ΝΜ. Lee J.Y. et al. (2014) Spine [714] SD-αρουραίο με τραύμα του σπονδυλικής στήλης Dolorcast (EMS, Switzerlan d) 1 x ,04 mj/mm 2 Αύξηση της έκφρασης των SDF-1, CXCR4, VEGF και BDNF. Η ESWT αλλάζει το μικροπεριβάλλον για βελτίωση της κυτταρικής θεραπείας. Kenmoku T. et al. (2012) J Orthop Res [764] SD-επίμυες Dolorcast (EMS, Switzerlan d) 1 x ,18 mj/mm 2 Εκφυλισμός των υποδοχέων ακετυλοχολίνης. Μείωση της αγωγιμότητας των μυών Η ESWT μία παροδική δυσλειτουργία της αγωγιμότητας των νεύρων στις NMJs Hausner T. et al. (2012) Exp Neurol [759] SD-επίμυες με κάκωση ισχιακού νεύρου και αυτόλογο μόσχευμα Orthowave (MTS, Switzerlan d) 1 x 300 0,1 mj/mm 2 Ηλεκτροφυσιολογική βελτίωση της αγωγιμότητας των νευρικών δυναμικών δράσηςl. Αύξηση μυελινομένων νευρικών ινών. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στα νευρικά αγγεία. Η ESWT βελτιώνει την αναγέννηση των νευραξόνων, μέσω ταχύτερης βαλλεριανής εκφύλισης και απομάκρυνσης των εκφυλισμένων αξόνων, αυξάνοντας την αναγεννητική ικανότητα.

181 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης Αντιφλεγμονώδης δράση και μείωση του κυτταρικού στρες. Μια καλά τεκμηριωμένη από αρκετές μελέτες, οι οποίες δεν εξετάζονται ιδιαίτερα στον ιστό στύσης, δράση της LI-ESWT είναι η αντιφλεγμονώδης δράση (Πίνακας 5.6). Οι Krokowicz L. και συν. (2011) έδειξαν ότι τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της θεραπείας με κρουστικά κύματα στη μικροκυκλοφορία είναι μέσω της αντιφλεγμονώδους δράσης, καθώς οι αγγειακές μεταβολές είναι βραχυπρόθεσμες [731]. Σε πολλές μελέτες παρατηρήθηκε άμεση καταστολή της φλεγμονώδους απάντησης, με λιγότερα φλεγμονώδη κύτταρα και λιγότερο ενδιάμεσο οίδημα [721, 727, 733, 735, 766]. Επιπλέον, αναφέρθηκε μια αυξημένη μετατόπιση της πόλωσης από Μ1 προς Μ2 μακροφάγα [708, 865]. Ακόμη, αρκετές μελέτες έδειξαν μείωση της έκφραση μορίων φλεγμονώδους απόκρισης όπως TNF-a, TGF-β1, NF-κΒ, καθώς και μείωση προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών όπως οι IL-1α, IL-4, IL-6, IL-12, p70, IL-13, IL-17 και IFN-γ [708, 710, 712, 721, 735, 745, 765, 766]. Μια άλλη ενδιαφέρουσα παρατήρηση είναι η μείωση του οξειδωτικού στρες, μέσω της χαμηλότερης έκφρασης των NOX-1, NOX-2, της μιτοχονδριακής οξειδωμένης πρωτεΐνης Bax, της διασπασμένης κασπάσης 3 και PARP [745]. Πίνακας 5.6. Βασικές ερευνητικές μελέτες με LI-ESWT σε άλλα πεδία εκτός από τη ED που δείχνουν την αντιφλεγμονώδη δράση και τη μείωση του κυτταρικού στρες. Μελέτη Σχεδιασμός Συσκευή Συνεδρίες x Κρούσεις EFD (mj/mm 2 ) Αποτελέσματα Κλινική σημασία Nacak U. et al. (2016) Ann Plast Surg [727] Wistar επίμυες μυοδερματικός κρημνός εγκάρσιου κοιλιακού Ακτινωτά SW (Electronic a Pagani SRL, Italy) 1 x 500 0,1 mj/mm 2 Αύξηση της τριχοειδικής πυκνότητας και αγγειακής διαστολής. Μείωση φλεγμωνής και διάμεσου οιδήματος. Νεοαγγείωση. 1 x 500 0,1 mj/mm 2 Αύξηση του ανασταλτικού μεταναστευτικού παράγοντα των μακροφάγων και της πρωτεΐνης 1βI, ενώ μειώνεται ο συνδέτης CD40 και παράγοντες του συμπληρώματος C5/C5a. Αύξηση TNF-α και IL-6. Ενισχυμένη διήθηση Μ@- μακροφάγων. Αύξηση της αγγειακής αιμάτωσης και της επιβίωσης των δερματικών κρημνών. Tepekoylu C. et al. (2015) Eur J Cardiothora c Surg [708] 12 με 14 εβδομάδων αρσενικά C57BL/6 ποντίκια με αορτικό αλλομόσχευμα Orthogold device with applicator CG050-P (TRT LLC, USA) Η ESWT μειώνει τις απασβεστώσεις στο αορτικό αλλομόσχευμα μέσω ρύθμισης της οξείας φλεγμονώδους αντίδραση των μακροφάγων και βελτιώνει την επιθηλιωποίηση του μοσχεύματος. Sheu J.J. et al. (2015) Int J Cardiol [745] Μοντέλα χοιριδίων με έμφραγμα μυοκαρδίου.. ΕSWT + autologous bone marrow derived mesenchymal stem cells (BMDMSCs) N/A 1 x 300 0,12 mj/mm 2 Αύξηση πρωτεϊνικής έκφρασης των SDF-1α, CXCR4, VEGF, angiopoietin και άλλων αγγειογενετικών παραγόντων. Αύξηση κυττάρων θετικά σε CD31, CXCR4, VEGF, vwf. Lower protein expressions of MMP-9, TNF-α,and NF-κB. Μειωμένη έκφραση NOX-1, NOX-2, cleaved caspase 3, και PARP. Η LI-ΕSWT αναστέλλει τη φλεγμονώδη διέγερση το οξειδωτικό στρες και προάγει την αγγειογένεση.

182 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 164 Zhang X. et al. (2014) J Surg Res [710] Ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα (EPCs) Orthospec, Medispec Israel. 1 x ,04 0,13 mj/mm 2 Αύξηση της έκφρασης των enos, Ang-1, Ang-2, και Bcl-2 and μείωση των IL-6, FGF-2, CXCΡ-4, VEGF, Bcl- 2-associated X protein, και caspase 3. Η EFD μεταξύ 0,10 και 0,13 mj/mm 2 και ο αριθμός κρούσεων μεταξύ 200 και 300 είναι οι ιδανικές ρυθμίσεις. Yang M.Y. et al. (2014) Plast Reconstr Surg [712] SZT-induced διαβητικοί αρουραίοι Wistar με τραύμα Reflector Type CP155; MTS GmbH, Germany) 1 x 100 x 8 areas 0,09 mj/mm 2 Αύξηση της έκφρασης της απτοσφαιρίνης και μείωση της πρωτεΐνης σύνδεσης με τη Βιταμίνη D. Επιτάχυνση της επούλωσης τραυμάτων στους διαβητικούς. Abe Y. et al. (2014) Circ J [765] SD-επίμυες με έμφραγμα του μυοκαρδίου με απολίνωση στεφανιαίας αρτηρίας Storz Medical Switzerlan d 3 x 200 0,1 mj/mm 2 Τροποίηση της πόλωσης των μακροφάγων από Μ1 σε Μ2 φαινότυπο. Μείωση της έκφρασης του TGF-β1 και προφλεγμονωδών κυτοκινών (IL-1α, IL-4, IL-6, IL-12p70, IL-13, IL-17 and IFN-γ) Προκαλεί ενισχύει την αντιφλεγμονώδη δράση σε οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου Krokowicz L. et al. (2011) Pol Przegl Chir [731] 34 Lewis επίμυες με εφαρμογή στον δεξιό κρεμαστήρα EvoTron SanuWave, Alpharetta 1 x 500 0,10 mj/mm 2 Οι αλλαγές στην αγγειακή διάμετρο και μικροκυκλοφορία είναι βραχυχρόνια Το μακροχρόνιο θετικό αποτέλεσμα των ESWT είναι η αντιφλεγμονώδης δράση. Shao P. et al. (2010) Cardiology [766] SD-επίμυες ως μοντέλο τραυματισμού της καρωτίδας R05 (HealthTro nics Company, Switzerlan d) 1x 181 0,011 mj/mm 2 Λιγότερα μακροφάγα. Μείωση της έκφρασης των IL-18 και CD40. Μείωση της φλεγμονής στη καρωτιδική αρτηρία. Kuo Y.R. et al. (2009) Wound Repair Regen [733] STZ-induced διαβητικοί επίμυες Wistar με δερματικές βλάβες MTS Reflector Type CP155, Germany 1 x x x 800 0,09 mj/mm 2 Αυξημένη αιμάτωση (laser Doppler) Μειωμένη φλεγμονώδης αντίδραση Αύξηση έκφρασης PCNA, VEGF και enos. Επιτάχυνση της επούλωσης τραύματος Kuo Y.R. (2007) J Surg Res [735] Μοντέλο δερματικών κρημνών σε 36 DS-επίμυες N/A 1 x x 500 0,15 mj/mm 2 Αυξημένη αιμάτωση και έκφραση VEGF, PCNA. Μείωση λευκοκυττάρων και της έκφρασης του TNF-α Διάσωση ισχαιμικών ζωνών μέσω αύξησης αιμάτωσης και μείωσης φλεγμονώδους απάντησης. Chen Y.J. et al. (2004) J Orthop Res [721] SD-επίμυες ως μοντέλο τενοντίτιδας MT High Medical Technologi es 1 x 200 0,16 mj/mm 2 Αυξημένη έκφραση του PCNA στα κύττατρα. Αύξηση της έκφρασης του TGF-β1 και IGF-I. Διεγείρει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και αναγέννηση στον τένοντα Μηχανισμοί δράσεις σε ζωικά μοντέλα στυτικής δυσλειτουργίας Μέχρι σήμερα, δώδεκα (12) μελέτες βασικής έρευνας από επτά (7) ερευνητικές ομάδες προσπάθησαν να απαντήσουν στην ερώτηση «Πώς λειτουργεί πραγματικά η LI-ESWT στη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας;». Οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες έγιναν σε μοντέλα πειραματοζώων με παθήσεις, όπως σακχαροδιαβητικοί αρουραίοι που

183 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 165 προκαλούνται από ένεση στρεπτοζοτοκίνης (streptozotocin, STZ) [769, 770, 772, ] και οι αρουραίοι Goto-Kakizaki (GK), ένα μοντέλο σακχαρώδη διαβήτη τύπου II [674], προσομοιάζοντας μοντέλα αγγειογενούς ED, και μοντέλα αρουραίων με αμφίπλευρο τραυματισμό των σηραγγωδών νεύρων (bilateral cavernous nerve injury, BCNI) [771, 773, 774], προσομοιάζοντας μοντέλο στυτικής δυσλειτουργίας μετά από ριζική προστατεκτομή. Μία μόνο μελέτη έγινε σε φυσιολογικούς αρουραίους Sprague- Dawley [778]. Η συχνότητα εμφάνισης της στυτικής δυσλειτουργίας (ED) σε άνδρες με σακχαρώδη διαβήτη είναι τριπλάσια εκείνης του γενικού πληθυσμού και τα προβλήματα στύσης εμφανίζονται σε νεότερη ηλικία. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αντιπροσωπεύει μια κοινή μεταβολή στην παθογένεση των καρδιαγγειακών παθήσεων, του σακχαρώδη διαβήτη και της ED [767], συνεπώς, τα διαβητικά ζωικά μοντέλα που εμφανίζουν ED παρέχουν ένα ισχυρό μέσο για την αξιολόγηση νέων στρατηγικών θεραπείας, ιδιαίτερα εκείνων με υποθετικές επιδράσεις στο επίπεδο της ενδοθηλιακής λειτουργίας και δομής [674]. Επιπλέον, μερικές μελέτες περιελάμβαναν in vitro εφαρμογή LI-ESWT σε κυτταρικές καλλιέργειες, όπως κύτταρα Schwann αρουραίου [768, 771, 773] και τα ενδοθηλιακά κύτταρα ανθρώπινης ομφάλιας φλέβας (human umbilical vein endothelial cells, HUVECs) [768]. Επιπλέον, μερικές μελέτες διερεύνησαν τον συνδυασμό LI-ESWT με μεταμόσχευση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων μυελού των οστών (bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs) [769] ή με βλαστοκύτταρα που προέρχονται από λιπώδη ιστό (adipose tissue derived stem cells, ADSCs) [774]. Μια σύνοψη αυτών των μελετών παρουσιάζεται στους Πίνακες 5.7 και 5.8. Πίνακας 5.7. Βασικές in vivo ερευνητικές μελέτες με LI-ESWT σε μοντέλα ED. Μελέτη Σχεδιασμός Συσκευή Συνεδρίες x Κρούσεις EFD (mj/mm 2 ) Αποτελέσματα Κλινική σημασία Lin G. et al. (2017) J Sex Med [768] 30 αρσενικοί Sprague- Dawley (SD) επίμυες (νεαρής και μέσης ηλικίας) Ηλεκτρομαγνητικά ημιεστιακά κύματα (LiteMed Inc, Taipei, Taiwan) 1 x 300 πολύ χαμηλή ενέργεια 1 x 500 χαμηλή ενέργεια 0,02 mj/mm 2 (πολύ χαμηλή ενέργεια) 0,057 mj/mm 2 (χαμηλή ενέργεια) στα 3 Hz Σημαντική αύξηση των EdU+ κυττάρων στην περιοχή υπό του ινώδη χιτώνα. Η LI-ESWT μπορεί να ενεργοποιήσει τα τοπικά προδρομικά κύτταρα του πέους in situ. Shan H.T. et al. (2017) Asian J Androl [769] 42 STZδιαβητικοί SDεπίμυες + μεταμόσχευση BMSCs Shenzhen Hyde Medical Equipment Co., Ltd., Shenzhen, China. 6 x 300 (1800) 0,082 mj/mm 2 στα 2 Hz Ευνοούν την επιβίωση των BMSCs στο σηραγγώδες σώμα. Βελτίωση λόγου ICP/MAP Αύξηση έκφρασης των CD31, SDF-1, VEGF, enos, α-sma, και smooth muscle/collagen ratio LI-ESWT ευνοεί την επιβίωση των μεταμοσχευμένων βλαστοκυττάρων, βελτιώνει τη στυτική λειτουργία, προάγει την αγγειογένεση. Η LI-ESWT + μεταμόσχευση BMSCs ενισχύει το αποτέλεσμα

184 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 166 Ortec M. et al. (2017) Tur J Urol [770] 30 SZTδιαβητικοί SDεπίμυες Ηλεκτροϋδραυλικά εστιακά κύματα 6 x 300 (1800) 0,1 mj/mm 2 Αύξηση της έκφρασης της enos και του VEGF στον στυτικό ιστό Η αγγειογένεση είναι ο πιθανός μηχανισμός δράσης της LI-ESWT στη ED (Medispec Ltd, USA) Wang B. et al. (2017) Int J Mol Sci [771] 54 SD-επίμυες με BCNI Ηλεκτρομαγνητικά ημιεστιακά κύματα (LiteMed Inc, Taipei, Taiwan) 1 x 500 0,06 mj/mm 2 στα 3 Hz Αύξηση της έκφρασης του brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in vivo Η LI-ESWT διεγείρει την έκφραση του BDNF μέσω ενεργοποίησης της σηματοδοτικής οδού των PERK/ATF4 Jeong HC et al. (2017) World J Mens Health [772] 30 SZTδιαβητικοί SDεπίμυες Ηλεκτρομαγνητικά εστιακά κύματα (Urontech co. Ltd., S. Korea) 6 x 300 (1800) 0,1 mj/mm 2 Βελτίωση του λόγου ICP/MAP και AUC/MAP. Βελτίωση του λόγου μυϊκών ινών/κολλαγόνου. Αύξηση της έκφρασης των VEGF, nnos, enos, PECAM- 1 και cgmp. Βελτίωση στυτικής λειτουργίας. Αποκατάσταση του στυτικού ιστού (νευρικού, ενδοθηλίου και λείου μυϊκού ιστού). Assaly- Kaddoum R et al. (2016) J Urol [674] 48 Goto- Kakizaki (GK) επίμυες (ως μοντέλο διαβήτη τύπου ΙΙ) Ηλεκτροϋδραυλικά εστιακά κύματα (Omnispec ED1000, Medispec, Israel) 12 x 300 (3600) 0,09 mj/mm 2 στα 2 Hz Βελτίωση στυτικής απόκρισης στον ηλεκτρικό ερεθισμό των νεύρων. Ενίσχυση της στυτικής δράσης σε συνδυασμό με τη σιλδεναφίλη. Μη λειτουργική διέγερση της οδού NO/cGMP. Η Li-ESWT βελτιώνει τη στυτική λειτουργία ανεξάρτητα από την οδό NO/cGMP. Ο συνδυασμός Li- ESWT + σιλδεναφίλη ενισχύει το αποτέλεσμα. Li H et al. (2016) J Sex Med [773] 32 SD-επίμυες ώς μοντέλο BCNI Ηλεκτροϋδραυλικά εστιακά κύματα (DermaGol d, MTS, Germany) 4 x 300 χαμηλή ενέργεια (1200) 4 x 1000 (4000) 0,06 mj/mm 2 στα 3 Hz (χαμηλή ενέργεια) 0,09 mj/mm 2 στα 3 Hz Αύξηση του λόγου ICP/MAP. Αύξηση των αιμοφόρων αγγείων. Αύξηση των nnos+ νεύρων. Αύξηση των EdU+ κυττάρων Αύξηση της έκφρασης του SDF-1, καθώς και την έκφραση των p75 και p- Erk1/2 στα νεύρα. Βελτίωση της στυτικής λειτουργίας. Αναγέννηση του νευρικού και αγγειακού ιστού, μέσω στρατολόγησης βλαστοκυττάρων, αγγειογένεσης και ενεργοποίησης κυττάρων Schwann. Jeon SH et al. (2016) Urology [774] 50 SD-επίμυες με BCNI + μεταμόσχευση ADSCs Πιεζοηλεκτ ρικά κύματα PiezoWave 2 (Richard Wolf, Knittlingen Germany) 9 x 300 (2700) 0,1 mj/mm 2 Αύξηση του λόγου ICP/MAP και της έκφρασης των α- SMA, nnos, enos, cgmp (ADSC/SWT group) Αύξηση της β-iii tubulin (ADSC και ADSC/SWT) Μείωση δείκτη απόπτωσης (ADSC/SWT) Αύξηση του VEGF (SWT και ADSC/SWT) Η χρήση των h-adscs βελτιώνει τη νευρική αναγέννηση. Η LI-ESWT προάγει αγγειογένεση. Ο συνδυασμός των θεραπειών φέρει καλύτερα αποτελέσματα. Lei H et al. (2015) Urology [775] LIPUS (WBL-ED, Beijing, China) + 60 STZδιαβητικοί SDεπίμυες Ηλεκτροϋδραυλικά εστιακά κύματα (DermaGol d, MTS, Germany) 6 x 300 (1800) 100 mw/cm 2, 200 mw/cm 2, 300 mw/cm 2 για LIPUS + 0,1 mj/mm 2 στα 2 Hz Αύξηση της ICP Αύξηση του ενδοθηλίου και λείου μυϊκού ιστού, του λόγου κολλαγόνου Ι/ΙΙΙ, και των ελαστικών ινών. Αύξηση της έκφρασης των enos και nnos. Μείωση της δράσης της οδού TGF-b1/Smad/CTGF Το LIPUS βελτιώνει τη στυτική λειτουργία και αναστρέφει τις παθολογικές αλλαγές του στυτικού ιστού παρόμοια με την LI- ESWT.

185 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 167 Qiu X et al. (2013) J Sex Med [776] Liu J et al. (2013) Int J Mol Sci [777] Müller A et al. (2008) Eur Urol [778] 75 STZdiabetic Sprague- Dawley rats 24 STZδιαβητικοί SDεπίμυες Ηλεκτροϋδραυλικά εστιακά κύματα (DermaGol d, MTS, Germany) Ηλεκτρομαγνητικά κύματα (HaiBing, Guangdon g, China) 75 SD-επίμυες Storz MP100 ακτινωτά κύματα (Storz, Switzerlan d) 6 x 300 (1800) 6 x 100 (600) 6 x 200 (1200) 6 x 300 (1800) 1 x 2000 (2000) 2 x 2000 (4000) 3 x 2000 (6000) high energy 3 x 1000 (3000) low energy 0,1 mj/mm 2 στα 2 Hz Βελτίωση του λόγου ICP/MAP. Αύξηση των nnos+ νεύρων στους σηραγγώδεις κόλπους, αρτηρίες και νεύρα. Αύξηση του ενδοθηλίου, μυϊκού ιστού και EdU+ κυττάρων 0,057 mj/mm 2 Αύξηση λείου μυϊκού ιστού και ενδοθηλίου Αύξηση της έκφρασης των α-sma, vwf, nnos και VEGF Μείωση της έκφρασης του RAGE. Καλύτερα αποτελέσματα σε υψηλότερες δόσεις 0,11 mj/mm 2 high energy 0,055 mj/mm 2 low energy Μείωση του λόγου ICP/MAP και λείου μυ/κολλαγόνου Αύξηση του δείκτη απόπτωσης Η χαμηλότερη ενέργεια έδειξε καλύτερα αποτελέσματα. Βελτίωση στυτικής λειτουργίας. Αναγέννηση των nnos+ νεύρων, ενδοθηλίου, και μυϊκού ιστού. Στρατολόγηση βλαστοκυττάρων Η LI-ESWT βελτιώνει τη στυτική λειτουργία μλεσω αναδόμησης των παθολογικών αλλαγών των σηραγγωδών σωμάτων Το αποτέλεσμα είναι θετικώς δοσοεξαρτώμενο Η SWT μειώνει δοσοεξαρτώμενα τη στυτική λειτουργία μέσω αύξησης της απόπτωσης και του κολλαγόνου στο λείο μυϊκό ιστό των σηραγγωδών Πίνακας 5.8. Βασικές in vitro ερευνητικές μελέτες με LI-ESWT σε μοντέλα ED. Μελέτη Σχεδιασμός Συσκευή Συνεδρίες x Κρούσεις Lin G et al. (2017) J Sex Med [768] Wang B. et al. (2017) Int J Mol Sci [771] Li H et al. (2016) J Sex Med [773] Καλλιέργεια κυττάρων Schwann Καλλιέργεια HUVECs Κύτταρα Schwann επίμυ Καλλιέργεια κυττάρων Schwann Ηλεκτρομαγνητικά ημιεστιακά κύματα (LiteMed Inc, Taipei, Taiwan) Ηλεκτρομαγνητικά ημιεστιακά κύματα (LiteMed Inc, Taipei, Taiwan) Ηλεκτροϋδραυλικά εστιακά κύματα (DermaGol d, MTS, Germany) EFD (mj/mm 2 ) 1 x 300 0,02 mj/mm 2 1 x 0 1 x 50 1 x x x x 1000 στα 3 Hz 0,01 mj/mm 2 στα 3 Hz 1 x 200 0,02 mj/mm 2 στα 3 Hz Αποτελέσματα Ενεργοποίηση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων Schwann μέσω αύξησης του Ki-67 και της φωσφορυλίωσης της Erk1/2. Ενεργοποίηση του πολλαπλασιασμού των HUVECs Αύξηση της έκφρασης του BDNF in vitro μέσω της οδούς του PERK/ATF4 Αύξηση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων Schwann in vitro Κλινική σημασία Ενεργοποίησης πολλαπλασιασμού κυττάρων Schwann και ενδοθηλιακών κυττάρων in vitro Η Li-ESWT διεγείρει την έκφραση BDNF στα κύτταρα Schwann μέσω της οδού PERK/ATF4 Ενεργοποίηση των κυττάρων Schwann.

186 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης Βελτίωση της στυτικής λειτουργίας Εννέα από τις δώδεκα μελέτες περιελάμβαναν την in vivo εκτίμηση της στυτικής λειτουργίας, όλες μετρώντας την απόκριση της ενδοσηραγγώδους πίεσης (intracavernosal pressure, ICP) μετά από διέγερση του σηραγγώδους νεύρου [674, 769, ]. Έξι από τις εννέα μελέτες χρησιμοποίησαν μοντέλα διαβητικών αρουραίων και έδειξαν βελτίωση του λόγου ICP/MAP (μέση αρτηριακή πίεση) στην ομάδα LI-ESWT σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Οι Qiu και συν. χρησιμοποίησαν ενέσεις στρεπτοζοτοκίνης (streptozotocin, STZ) για να προκαλέσουν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 σε αρουραίους και εφάρμοσαν θεραπεία με 300 κρούσεις στο πέος με ενεργειακή πυκνότητα 0,1 mj/mm 2 και συχνότητα 120 ανά λεπτό για έξι συνεδρίες, με αποτέλεσμα τη μερική ανάκτηση της στυτικής απόκρισης των STZ-αρουραίων σε διέγερση του σηραγγώδους νεύρου [776]. Οι Liu και συν. χρησιμοποίησαν ένα παρόμοιο μοντέλο STZ-αρουραίου και χορήγησαν συνολικά 100, 200 ή 300 κρούσεις στα 120 ανά λεπτό για έξι συνεδρίες, με παρόμοια προκύπτουσα βελτίωση στην ομάδα υψηλότερης δόσης με μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κρουστικά κύματα [777]. Η ισοδυναμία της παλμικής υπερηχογραφίας χαμηλής έντασης (LIPUS) και της θεραπείας με χαμηλής ενέργειας κρουστικά κύματα παρουσιάστηκε στο ίδιο μοντέλο αρουραίων από τους Lei και συν. [775]. Χρησιμοποιώντας τον αρουραίο Goto-Kakizaki (GK), ένα γενετικό μοντέλο για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, οι Assaly-Kaddoum και συν. έδειξαν ότι η LΙ-ESWT βελτίωσε σημαντικά τη στυτική λειτουργία στην ίδια έκταση με τη σιλδεναφίλη και τα αποτελέσματα της θεραπείας ενισχύθηκαν όταν συνδυάστηκε με τη σιλδεναφίλη [674]. Είναι ενδιαφέρον ακόμη, ότι στη μελέτη των Assaly-Kaddoum και συν. (2016), η στυτική λειτουργία διερευνήθηκε περαιτέρω ex νίνο με τη διεξαγωγή μελετών λουτρού οργάνου (organ bath studies) του στυτικού ιστού. Τα αποτελέσματα του λουτρού υποδηλώνουν ότι οι λειτουργικές βελτιώσεις που παρατηρήθηκαν in vivo ήταν πιθανώς ανεξάρτητες από την οδό NO / cgmp [674]. Ακόμη, οι Shan και συν. σε μοντέλου STZ-αρουραίου σε συνδυασμό με μεταμόσχευση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων μυελού των οστών (bone marrow-derived mesenchymal stem cells, BMSC) έδειξαν ότι η LI-ESWT και ο συνδυασμός της με μεταμόσχευση BMSC μπορούν να βελτιώσουν τη στυτική λειτουργία σε διαβητικούς αρουραίους. Ο συνδυασμός, δε, έδειξαν καλύτερα αποτελέσματα από τη LI-ESWT ως μονοθεραπεία [769]. Αυτό το αποτέλεσμα αναφέρθηκε επίσης σε δύο μελέτες με μοντέλα BCNI αρουραίων [773, 774]. Από την άλλη, η μελέτη των Müller Α. και συν. (2008) [778] έδειξε μείωση του λόγου ICP/MAP στις ομάδες ESWT σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου. Ωστόσο, αυτή η μελέτη εφάρμοσε κρουστικά κύματα σε φυσιολογικούς αρουραίους αντί αρουραίων με πρόβλημα στυτικής λειτουργίας και χρησιμοποίησε βαλλιστική συσκευή σε υψηλότερη ενέργεια. Σε αυτή τη μελέτη, υψηλότερες δόσεις κρουστικών κυμάτων είχαν ως αποτέλεσμα τη μείωση του λόγου ICP/MAP [778].

187 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης Αναδόμηση (remodelling) των σηραγγωδών σωμάτων Αρκετές μελέτες χρησιμοποίησαν ιστολογικές αναλύσεις για να ερευνήσουν τον ιστό του πέους των ομάδων ελέγχου αλλά και των ομάδων θεραπείας με κρουστικά κύματα (Li- ESWT). Χρησιμοποιώντας το τρίχρωμα του Masson, ανοσοϊστοχημεία ή ανοσοφθορισμό, παρατηρήθηκε ότι η LI-ESWT προήγαγε τον ανασχηματισμό/ αναδόμηση του σηραγγώδους ιστού, αυξάνοντας την περιεκτικότητά του σε λείο μυϊκό ιστό με ταυτόχρονη μείωση της περιεκτηκότητας σε κολλαγόνο του ιστού, οδηγώντας σε αυξημένη αναλογία λείου μυ / κολλαγόνου [769, 772, 775, 776]. Περαιτέρω, οι Lei H. και συν. (2015) έδειξαν, χρησιμοποιώντας τη χρώση ελαστίνης του Hart, μια αύξηση των ινών ελαστίνης μετά από LΙ-ESWT [775]. Οι Lei και συν. χρησιμοποίησαν επίσης το κόκκινο του Picrosirius για να περιγράψουν τις αλλαγές στη σχέση κολλαγόνου τύπου Ι / ΙΙΙ, ωστόσο η χρήση αυτής της τεχνικής ως ένας τρόπος διάκρισης του κολλαγόνου τύπου Ι και τύπου III έχει τεθεί υπό αμφισβήτηση [779]. Η οδός σηματοδότησης TGF-b1 / Smad / CTGF, η οποία παίζει σημαντικό ρόλο στην ινωδογόνο διαδικασία, παρατηρήθηκε ότι ρυθμίζεται προς τα κάτω στη μελέτη των Lei Η και συν. (2015), παρουσιάζοντας επίσης ένα αντιινωτικό αποτέλεσμα της LI-ESWT [775]. Από την άλλη πλευρά, στη μελέτη των Müller Α και συν. (2008) αναφέρει μείωση του λόγου των λείων μυών / κολλαγόνου, που συμφωνεί με την παρατήρηση της μειωμένης στυτικής λειτουργίας [778]. Συνοψίζοντας, η LI-ESWT μπορεί μερικώς να αντιστρέψει τις ινωδο-μυϊκές παθολογικές μεταβολές του λείου μυϊκού ιστού των σηραγγωδών σωμάτων, συμβάλλοντας στην ενίσχυση της στυτικής λειτουργίας Βελτίωση της μικροκυκλοφορίας Μια άλλη ενδιαφέρουσα παρατήρηση αυτών των μελετών είναι ότι η LI-ESWT θα μπορούσε να βελτιώσει τη μικροκυκλοφορία στο σηραγγώδες σώμα αυξάνοντας την έκφραση της ενδοθηλιακής και νευρωνικής συνθετάσης του νιτρικού οξειδίου (enos & nnos) καθώς και κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cgmp), η οποία έμμεσα θα μπορούσε να οδηγήσει σε αύξηση του οξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και αγγειοδιαστολή στον στυτικό ιστό [769, 770, 772, ]. Αυτές οι αυξήσεις θα μπορούσαν να προαχθούν από την αύξηση της έκφρασης του VEGF που παρατηρήθηκε επίσης σε αυτές τις μελέτες. Οι Li Η. και συν. (2016) παρατήρησαν σε μοντέλο αρουραίου με τραυματισμό του πυελικού νευραγγειακού δεματίου, ότι μετά την LI-ESWT η αρχικά συρρικνωμένη ραχιαία αρτηρία του πέους και το αρχικά ατροφικό ενδοθήλιο ανακτούν εντυπωσιακά μια κανονική δομή με πολλά νέα μικρά αιμοφόρα αγγεία γύρω τους [773]. Από την άλλη, μία ex νίνο μελέτη, στην οποία εξετάστηκε σε συνθήκες εμβαπτισμένου οργάνου (organ bath setting) τόσο η εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο όσο και η ανεξάρτητη από το ενδοθήλιο χάλαση των σηραγγωδών σωμάτων GK-αρουραίων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με κρουστικά κύματα, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η LI-ESWT δεν βελτίωσε την αλλοιωμένη χάλαση

188 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 170 μέσω ΝΟ στους GK-αρουραίους σε σχέση με αρουραίους Wistar που χρησιμοποιήθηκαν ως υγιή ομάδα ελέγχου [674]. Η απουσία επίδρασης της θεραπείας με κρουστικά κύματα σε αποτελέσματα νιτρινεργικής χάλασης in vitro υποδηλώνει ότι η προ-στυτική δράση της LΙ- ESWT μπορεί να μεσολαβείται από έναν μηχανισμό ανεξάρτητο από το ΝΟ και/ή από το cgmp ως δεύτερου αγγελιοφόρου. Αυτό το συμπέρασμα υποστηρίχθηκε περαιτέρω με την θεραπεία των ιστών με σιλδεναφίλη, η οποία ενισχύει την οδό ΝΟ/cGMP, καθώς παρατηρήθηκε ένα επιπρόσθετο αποτέλεσμα όταν συνδυάστηκε με LΙ-ESWT [674]. Ως εκ τούτου, τα άμεσα αγγειοδιασταλτικά αποτελέσματα της θεραπείας με κρουστικά κύματα δεν έχουν ακόμη επιβεβαιωθεί σε ζωικά μοντέλα ED Νεοαγγειογένεση Η νεοαγγειογένεση φαίνεται να διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στις ευεργετικές επιδράσεις της LI-ESWT στη ED. Η αυξημένη έκφραση του VEGF είναι ένα σταθερό εύρημα σε όλες σχεδόν τις μελέτες [769, 770, 772, 774, 777]. Επιπλέον, η αυξημένη έκφραση των SDF-1 και CD31 δείχνει περαιτέρω διέγερση της νεοαγγειογένεσης, πιθανώς ενεργοποιώντας τοπικά ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα (EPCs) [768, 769, 773]. Όπως και σε άλλα μοντέλα ασθενειών, η παρατηρούμενη λειτουργική βελτίωση στη ED στον διαβητικό αρουραίο συνδέεται με αυξημένη έκφραση ενδοθηλιακών δεικτών, όπως η enos και το ενδοθηλιακό αντιγόνο 1 του αρουραίου (rat endothelial cell antigen 1, RECA- 1), καθώς και με αυξημένα επίπεδα του VEGF [769, 775, 777]. Επιπλέον, η αυξημένη έκφραση του μορίου προσκόλλησης των αιμοπεταλίων και των ενδοθηλιακών κυττάρων 1 (PECAM-1) και του παράγοντα von Willebrand (vwf), δείχνουν αυξημένη αναδόμηση του ενδοθηλίου, που απαιτείται στη νεοαγγειογένεση [772, 777]. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν αυξημένη ανανέωση των ενδοθηλιακών κυττάρων στο σηραγγώδες σώμα. Καθώς ο πολλαπλασιασμός του ενδοθηλίου είναι ένα βασικό γεγονός στο σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων, αυτή η παρατήρηση υποδηλώνει μία αύξηση της νεοαγγειογένεσης, αν και δεν έχει διεξαχθεί ποσοτικοποίηση των μικρών αγγείων. Οι Lin G. και συν. (2017) αξιολόγησαν την επίδραση της LI-ESWT στο σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων in vitro. Τα HUVECs σχημάτισαν ένα εύρωστο δίκτυο αγγείων μέσα σε 6 ώρες μετά τη LI- ESWT. Το μήκος και τα σημεία διακλάδωσης των αγγείων αυξήθηκαν κατά 42% και 43%, αντίστοιχα, συγκριτικά με εκείνα των ομάδων ελέγχου [768] Στρατολόγηση προγονικών και βλαστικών κυττάρων Στη μελέτη του Qiu και συν., τα νεογέννητα νεογνά των αρουραίων ενέθηκαν με το ανάλογο της θυμιδίνης, 5 αιθυνυλ-2'-δεοξυουριδίνη (5 ethynyl-2ʹ deoxyuridine, EdU), το οποίο ενσωματώνεται στο DNA ενεργά πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων [776]. Αυτά τα κύτταρα, που διατηρούν το EdU ως ετικέτα (label-retaining cells, LRCs), πιστεύεται ότι αντιπροσωπεύουν βλαστοκύτταρα λόγω της ικανότητάς τους να παραμένουν αδρανεί μετά

189 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 171 από μια σύντομη περίοδο κυτταρικής διαίρεσης, γεγονός που τους επιτρέπει να διατηρούν ένα υψηλότερο επίπεδο EdU [780]. Η ιδέα απορρέει από την παρατήρηση ότι τα βλαστοκύτταρα σπανίως μόνο διαιρούνται με σκοπό να διατηρήσουν το πολλαπλασιαστικό δυναμικό τους και να μειώσουν τα τυχόν σφάλματα του DNA που εμφανίζονται κατά την αντιγραφή των χρωμοσωμάτων [781]. Στη συνέχεια προκλήθηκε ο διαβήτης τύπου 1 με ένεση στρεπτοζοτοκίνης (STZ) και ακολούθησε η θεραπεία με κρουστικά κύματα στη συνέχεια, με εφαρμογή στο πέος [776]. Η ομάδα παρατήρησε ότι ο αριθμός των LRC ήταν περίπου εννέα φορές (P <0,05) υψηλότερος στην ομάδα των αρουραίων που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με κρουστικά κύματα απ ό,τι στην ομάδα που δεν υποβλήθηκε σε θεραπεία, την οποία οι συγγραφείς ερμήνευσαν ως στρατολόγηση βλαστοκυττάρων στο πέος μετά τη θεραπεία [776]. Αυτό το εύρημα αναπαράχθηκε σε μια μετέπειτα μελέτη του Li και συν., ο οποίος επίσης έδειξε ότι η θεραπεία με κρουστικά κύματα προκάλεσε την έκφραση του SDF-1 στο σηραγγώδες σώμα με τρόπο δοσοεξαρτώμενο, προτείνοντας ότι ο SDF-1 μπορεί να δρα ως παράγοντας προσέλκυσης για αυτά τα EdU+ κύτταρα [773]. Οι συγγραφείς ερμήνευσαν τον υψηλότερο αριθμό κυττάρων LRCs που παρατηρήθηκαν στο σηραγγώδες σώμα ως ένδειξη της στρατολόγησης/προσέλκυσης μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων. Ωστόσο, η συσχέτιση αυτής της παρατήρησης δέχθηκε κριτική, καθώς στα νεογέννητα νεογνά, η EdU δεν ενσωματώνεται μόνο στα βλαστοκύτταρα αλλά μπορεί να διατηρηθεί και σε άλλους τύπους κυττάρων με αργό ρυθμό πολλαπλασιασμού καθ 'όλη τη διάρκεια ζωής τους. Επιπλέον, ο ιδανικός χρόνος για την επισήμανση των βλαστικών κυττάρων με ανάλογα νουκλεοτιδίων - πρώιμος νεογνικός, όψιμος νεογνικός, ή ενήλικος - δεν έχει προσδιοριστεί ποτέ σε αυτό το πλαίσιο [782]. Έτσι, η εισροή των LRCs μπορεί να υποδηλώνει εισροή και άλλων τύπων κυττάρων μαζί με βλαστοκύτταρα και, στο πλαίσιο της ED, πρέπει να επιβεβαιωθεί η ειδική προσέλκυση των βλαστοκυττάρων, π.χ. με επιπλέον χρώση των χρωματισμένων με EdU+ κυττάρων με αντισώματα έναντι δεικτών των βλαστοκυττάρων όπως CD105, CD73 και CD90 και ενδεχομένως Stro-1 στο σηραγγώδες σώμα [783, 784]. Οι Lin και συν. διερευνώντας περαιτέρω αναφέρουν ότι η LΙ-ESWT αύξησε σημαντικά τα κύτταρα EdU+ μέσα στον στυτικό ιστό του πέους (p < 0,01) στις 48 ώρες και 1 εβδομάδα μετά τη θεραπεία. Υπήρχαν περισσότερα ενεργοποιημένα κύτταρα σε νεαρά ζώα απ 'ότι σε ζώα μέσης ηλικίας και το αποτέλεσμα εμφανιζόταν δοσοεξαρτώμενο. Τα περισσότερα ενεργοποιημένα κύτταρα εντοπίστηκαν σε χώρους υπό του ινώδη χιτώνα. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η LΙ-ESWT διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων μέσω της αυξημένης φωσφορυλίωσης των ERK1/2 (extracellular signal regulated kinases (ERKs) or classical MAP kinases). Καταλήγουν έτσι ότι η LΙ-ESWT ενεργοποιεί τα τοπικά προγονικά κύτταρα του πέους. Αυτός μπορεί να είναι ένας από τους μηχανισμούς που συμβάλλουν στην ευεργετική επίδραση της θεραπείας με κρουστικά κύματα για στυτική δυσλειτουργία, η οποία αντιπροσωπεύει μια μη επεμβατική

190 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 172 εναλλακτική λύση σε σύγκριση με τη θεραπεία εξωγενών βλαστικών κυττάρων [768]. Δύο άλλες μελέτες, οι οποίες συνδύαζαν LI-ESWT με τη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων (ADSCs ή BMSCs), έδειξαν ότι η LI-ESWT θα μπορούσε να στρατολογήσει προγονικά κύτταρα στην περιοχή του πέους, να αυξήσει την επιβίωση των μεταμοσχευμένων βλαστικών κυττάρων και να ενισχύσει τις δράσεις των μεταμοσχευμένων βλαστικών κυττάρων [769, 774]. Όλες αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι η πρόσληψη και / ή τοπική ενεργοποίηση ενδογενών προγονικών βλαστοκυττάρων θα μπορούσε να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο μηχανισμό δράσης της LI-ESWT στη ED Αναγέννηση των νεύρων Πέντε από αυτές τις μελέτες διερεύνησαν τα αποτελέσματα της LI-ESWT (in vivo και in vitro) στα νεύρα [768, 769, 773, 774, 776]. Σε δύο από αυτές τις μελέτες παρατηρήθηκε αύξηση και αποκατάσταση των nnos θετικών νευρικών ινών στους σηραγγώδους κόλπους, τις ραχιαίες αρτηρίες και τα σηραγγώδη νεύρα μετά την LI-ESWT [773, 776]. Σε μία μελέτη οι Jeon και συν. σε μοντέλο αρουραίο μετά προστατεκτομή με αμφοτερόπλευρο τραυματισμό των σηραγγωδών νεύρων έδειξαν ότι ο συνδυασμός θεραπείας με κρουστικά κύματα και βλαστοκύτταρα του λιπώδη ιστού (adipose derived stem cells, ADSC) βελτίωσε σημαντικά την ενδοσηραγγώδη πίεση σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου [774]. Η θεραπεία με ADSC έδειξε σημαντική αύξηση της έκφρασης της β-ιιι τουμπουλίνης του σηραγγώδους νεύρου και η LI-ESWT έδειξε μια σημαντικά αυξημένη έκφραση του VEGF στο σηραγγώδες σώμα. Η ομάδα ADSC+LI-ESWT είχε σημαντικά αυξημένη περιεκτικότητα σε ακτίνη στο λείο μυϊκό ιστό (p <0,05), σε nnos στο σηραγγώδες νεύρο του πέους (p <0,05), στην έκφραση της enos (p <0,05) και στα επίπεδα της cgmp (p <0,05) σε σύγκριση με τις ομάδες μονοθεραπείας (μόνο ADSC ή LI-ESWT). Επιπλέον, η θεραπεία με ADSC+LI-ESWT μειώνει τον αποπτωτικό δείκτη στο σηραγγώδες σώμα [774]. Η LI-ESWT στο πέος ενός μη-επικυρωμένου μοντέλου πυελικού νευροαγγειακού τραυματισμού σε αρουραίο (συνδυασμένη σύνθλιψη του σηραγγώδους νεύρου και απολίνωση των νευροαγγειακών δεματίων τις έσω αιδοιικής) προκάλεσε μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση των ενδοσηραγγωδών επιπέδων της nnos και του υποδοχέα p75 της νευροτροφίνης, καθώς και αυξημένα επίπεδα της S100 πρωτεΐνης, ένας δείκτης για ώριμα κύτταρα Schwann στο ραχιαίο νεύρο του πέους [773]. Σύμφωνα με τους συγγραφείς της μελέτης, τα ευρήματα αποτελούν ένδειξη αυξημένης αναγέννησης των νεύρων ως αποτέλεσμα της εφαρμογής κρουστικών κυμάτων, καθώς τα κύτταρα Schwann είναι βασικοί παράγοντες αυτής της διαδικασίας. Μελέτες in vitro σε καλλιέργειες κυττάρων Schwann έδειξαν ότι η LI-ESWT ενεργοποιεί τον πολλαπλασιασμό κυττάρων Schwann μέσω της αυξημένης έκφρασης των ρ75 και Κί-67 και φωσφορυλίωση της οδού Erk1 / 2 [768, 773]. Τέλος, οι Wang Β. Et al. (2017) έδειξε ότι το LI-ESWT μπορεί να διεγείρει τόσο in vivo όσο και in vitro την έκφραση του εγκεφαλικού νευροτροφικού παράγοντα (BDNF) μέσω της ενεργοποίησης

191 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 173 της οδού PERK / ATF4 [771]. Έτσι, η LI-ESWT μπορεί να διεγείρει τη νευροαναγέννηση δημιουργώντας και διατηρώντας ένα περιβάλλον δεκτικό στην ανάπτυξη των νεύρων Αντιφλεγμονώδης δράση και μείωση του κυτταρικού στρες. Μια άλλη ενδιαφέρουσα παρατήρηση είναι ότι η LI-ESWT μείωσε την έκφραση του RAGE (του υποδοχέα για τα τελικά προϊόντα της προχωρημένης γλυκοζυλίωσης) στο πέος [777]. Η RAGE ρυθμίζεται προς τα πάνω με την παρουσία τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης και αμφότερα συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με τη φλεγμονή και την παθογένεση του διαβήτη [ ]. Επιπροσθέτως, στη μελέτη των Jeon S. Η. Et al. (2016) παρατηρήθηκε επίσης μείωση του αποπτωτικού δείκτη (χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία TUNEL και τη χρώση DAPI των πυρήνων) στο στυτικό ιστό μετά από LI-ESWT [774]. Από την άλλη πλευρά, στη μελέτη των Müller Α. Et al. (2008) αναφέρθηκε μείωση του λόγου των λείων μυών / κολλαγόνου και αύξηση του αποπτωτικού δείκτη [778]. Συνολικά, τα στοιχεία δείχνουν ότι η LΙ-ESWT μπορεί να μειώσει τη φλεγμονή και άλλες οξειδωτικές καταπονήσεις στο μικροπεριβάλλον των ιστών και να οδηγήσει σε αυξημένη επιβίωση των κυττάρων Πιθανός μηχανισμός δράσης των κρουστικών κυμάτων στη ED Αφού τα κύματα κρούσης χαμηλής έντασης φθάσουν στο σηραγγώδες σώμα, σχηματίζουν μικροφυσαλίδες στο αγγειακό σύστημα και τον ιστό, οι οποίες καταρρέουν προκαλώντας ήπια διάσπαση του ενδοθηλίου. Επιπλέον, τα κρουστικά κύματα φαίνεται να διεγείρουν, μέσω διατμητικής πίεσης (shear stress), πρωτεΐνες μηχανικής μεταγωγής (μηχανοϋποδοχείς), όπως η κυβεολίνη-1 και η βήτα-1-ιντεγκρίνη. Και οι δύο αυτές δράσεις αυξάνουν την έκφραση του VEGF και της enos και επιπροσθέτως ενεργοποιούνται τα τοπικά βλαστοκύτταρα, προκαλούν παραγωγή χημειοκίνης με προσέλκυση ενδοθηλιακών προγονικών κυττάρων και περαιτέρω απελευθέρωση VEGF, του οποίου η αγγειογενετική δράση εξαρτάται από την enos. Όλοι αυτοί οι παράγοντες συνδυάζονται για την έναρξη της νεοαγγειογένεσης. Με την έναρξη της διαδικασίας της νεοαγγειογένεσης και την επαγόμενη αγγειοδιαστολή μέσω enos και nnos, παρατηρείται αύξηση της μικροκυκλοφορίας καθώς και αντιφλεγμονώδης δράση με μείωση του κυτταρικού στρες, μέσω μείωσης των φλεγμονωδών μορίων απόκρισης (π.χ. RAGE). Αυτές οι αλλαγές με την πάροδο του χρόνου αναδιαμορφώνουν/ αναδομούν το σηραγγώδες σώμα, με αύξηση του λόγου μυϊκών ιστών / κολλαγόνου, μέσω της μειωμένης ενεργοποίησης της οδού σηματοδότησης του TGF-b1 / Smad / CTGF και της αύξησης των νεοσχηματισμένων αιμοφόρων αγγείων. Επιπλέον, η θεραπεία με κρουστικά κύματα μπορεί επίσης να ενισχύσει την επιδιόρθωση των NOS+ νεύρων με τη μεσολάβηση των κυττάρων Schwann μετά από τραυματισμό. Όλοι αυτοί οι μηχανισμοί έχουν ως

192 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 174 αποτέλεσμα λειτουργικές βελτιώσεις της στυτικής λειτουργίας, πιθανώς ανεξάρτητες από την οδό NO / cgmp Συμπερασματικά και περιορισμοί των μελετών σε ζωικά μοντέλα Ένας κοινός παρατηρούμενος περιορισμός σε όλες αυτές τις μελέτες είναι η ετερογένεια στο πρωτόκολλο θεραπείας και εφαρμογής των κρουστικών κυμάτων. Χρησιμοποίησαν διαφορετικούς τύπους συσκευών παραγωγής κρουστικών κυμάτων που κυμαίνονταν από ηλεκτροϋδραυλικές [674, 770, 773, 775, 776] και ηλεκτρομαγνητικές [768, 769, 771, 772, 777] μέχρι πιεζοηλεκτρικές [774] και βαλλιστικές [778], ενώ και μία μελέτη σύγκρινε τη χρήση του παλμικού υπερήχου χαμηλής έντασης (LIPUS) με ηλεκτροϋδραυλική LI-ESWT [775]. Επιπλέον, εκτός από τους ηλεκτροϋδραυλικούς εφαρμοστές, οι οποίοι παράγουν όλοι εστιασμένα κρουστικά κύματα, οι άλλοι εφαρμοστές μπορεί να παράγουν εστιασμένα, ημι-εστιασμένα ή και μη εστιασμένα κρουστικά κύματα, με αποτέλεσμα την διαφορετική κατανομή της ενέργειας σε περιοχή και βάθος. Μια άλλη σημαντική ετερογένεια αυτών των μελετών είναι τα διαφορετικά πρωτόκολλα θεραπείας που κυμαίνονταν από 300 κρούσεις [768] έως 6000 κρούσεις [778] ανά συνεδρία και με πυκνότητα ροής ενέργειας (EFD) που κυμαίνονταν από 0,02 mj/mm 2 [768] έως 0,11 mj/mm 2 [778]. Τέσσερις από αυτές τις μελέτες διεξήγαγαν επίσης μια μελέτη σύγκρισης μεταξύ διαφορετικών πρωτοκόλλων θεραπείας, η οποία έδειξε ότι μία EFD περίπου στα 0,10 mj/mm 2 θα μπορούσε να έχει καλύτερα αποτελέσματα και ότι η χορήγηση αυξημένου αριθμού κρουστικών κυμάτων (περίπου 4000) θα μπορούσε επίσης να έχει καλύτερα αποτελέσματα, το οποίο αναδεικνύει το ερώτημα του πιθανού αποτελέσματος κορεσμού των LI-ESWT [768, 773, 777, 778]. Σχεδόν όλες οι μελέτες έδειξαν θετικές επιδράσεις της LI-ESWT στον στυτικό ιστό, εκτός από μια μελέτη που χρησιμοποίησε μια βαλλιστική συσκευή κρουστικών κυμάτων (τέτοιες συσκευές δεν παράγουν πραγματικά κρουστικά κύματα, αλλά ένα είδος ακουστικού κύματος που μιμείται το κρουστικό κύμα), σχετικά υψηλή ενέργεια (3 συνεδρίες των 2000 κρούσεων με EFD 0,11 mj/mm 2 [778] και εφαρμόστηκαν τα κρουστικά κύματα σε νεαρούς υγιείς αρουραίους αντί σε αρουραίους με συννοσηρότητες. Μελέτες σε μοντέλα ζώων και ασθενειών υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με κρουστικά κύματα είναι ικανή να διεγείρει τη νεοαγγειογένεση, να στρατολογήσει αναγεννητικά κύτταρα, να ενισχύσει την αναγέννηση των νεύρων μέσω διέγερσης του πολλαπλασιασμού των κυττάρων Schwann, και μπορεί να ασκείσει άμεσες αγγειοδιασταλτικές επιδράσεις, πιθανώς ως αποτέλεσμα της αυξημένης διατμητικής πίεσης που προκαλείται από την εφαρμογή του κρουστικού κύματος [777]. Μόνο ένας πολύ περιορισμένος αριθμός μελετών έχει διερευνήσει αυτές τις επιδράσεις σε μοντέλα τρωκτικών με σακχαρώδη διαβήτη και νευρογενούς ED και αναφέρονται αλλαγή έκφρασης

193 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 175 ενδοθηλιακών δεικτών και πιθανή εισροή αναγεννητικών κυττάρων, ενώ η άμεση ρύθμιση της αγγειοδιαστολής δεν έχει επιβεβαιωθεί. Σε μοντέλα τραυματισμού των νεύρων, οι επιδράσεις στη νευροαναγέννηση θα μπορούσαν να επιτευχθούν μέσω ενεργοποίησης των κυττάρων Schwann, αν και αυτό το αποτέλεσμα παρατηρήθηκε μόνο in vitro. Αυτές οι μελέτες παρέχουν προκαταρκτικές πληροφορίες, αλλά δεν παρέχουν καθοριστικές απαντήσεις, και πολλά ερωτήματα παραμένουν σχετικά με τις επιδράσεις της θεραπείας με κρουστικά κύματα εκτός της διαβητικογενούς και νευρογενούς ED. 5.5 Κλινικά δεδομένα για τη θεραπεία της αγγειακή στυτικής δυσλειτουργίας Θεραπεία με εστιακά χαμηλής έντασης κρουστικά κύματα (Focused LI- ESWT) Με βάση το γεγονός ότι η μείωση της ροής του αίματος από τη σηραγγώδη αρτηρία είναι ένα από τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της στυτικής δυσλειτουργίας (ED), ο Vardi και συν. υπέθεσαν ότι οι επιδράσεις στη νεοαγγείωση που προκαλούνται από τα κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης σε άλλα οργανικά συστήματα θα μπορούσαν επίσης να λειτουργήσουν στη θεραπεία της ED, βελτιώνοντας την παροχή αρτηριακού αίματος στον στυτικό ιστό στα σηραγγώδη σώματα [672]. Το 2010 έκαναν την πρώτη δοκιμή με μία μελέτη ενός μόνο βραχίονα για να παράσχουν μια πρώτη απόδειξη της θεωρίας και σχεδίασαν ένα πρωτόκολλο θεραπείας με βάση τη μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε στη LΙ-ESWT για καρδιολογικές παθήσεις και προσαρμόζονταν το βάθος της διείσδυσης για να ταιριάζουν στον ιστό στόχο των σηραγγωδών σωμάτων [672, 673]. Δεδομένου ότι η μελέτη χρησιμοποίησε μια ηλεκτροϋδραυλική εστιασμένη συσκευή LΙ-ESWT (Omnispec 1000, Medispec), το πρωτόκολλο της μελέτης περιελάμβανε πέντε διαφορετικές θέσεις στόχους στο πέος για να καλύψει ολόκληρη την επιφάνεια των σηραγγωδών σωμάτων: τρία κατά μήκος του σώματος του πέους και δύο στο επίπεδο των σκελών των σηραγγωδών σωμάτων. Χρησιμοποιώντας το πρωτόκολλο που πρότεινε ο Vardi και οι συνεργάτες του, έχουν διεξαχθεί τέσσερις κλινικές μελέτες ενός βραχίονα και πέντε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (RCTs), χρησιμοποιώντας μηχανήματα εστιακού κρουστικού κύματος με ηλεκτρομαγνητικές ή ηλεκτροϋδραυλικές πηγές παραγωγής των κυμάτων (Πίνακας 5.9). Το πρωτόκολλο θεραπείας για τις μελέτες με τη χρήση της συσκευής Omnispec 1000 ήταν συνεπές, βασισμένο σε 2 συνεδρίες την εβδομάδα αποτελούμενες από κρούσεις με πυκνότητα ροής ενέργειας (EFD) 0,09 mj/mm 2 για δύο περιόδους των 3 εβδομάδων, παρεμβαλλόμενες με παύση θεραπείας 3 εβδομάδων. Αντίθετα, οι μελέτες που χρησιμοποιούν τη συσκευή Duolith (Storz Medical

194 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 176 AG) περιλάμβαναν 5 έως 12 εβδομαδιαίες συνεδρίες των κρούσεις η καθεμία με EFD 0,15 έως 0,25 mj/mm 2 (Πίνακας 5.9). Τα αποτελέσματα της θεραπείας με κρουστικά κύματα για την ED έχουν μετρηθεί με τη χρήση της επικυρωμένης βαθμολογίας στυτικής σκληρότητας (erectile hardness score, EHS), κατά την οποία μια βαθμολογία 3 ή 4 δείχνει ότι είναι δυνατή η διείσδυση [788], του επικυρωμένου σύντομου ερωτηματολογίου «διεθνής δείκτης στυτικής λειτουργίας 5» (International Index of Erectile Function 5, IIEF-5) [789], και τη βαθμολογία του πεδίου της στυτικής λειτουργίας του IIEF (IIEF-EF) [790]. Μετά από θεραπεία κρουστικών κυμάτων, το ποσοστό των ασθενών που έφθασαν σε μια τιμή EHS > 3 κυμαίνεται από 54% των ασθενών που δεν ανταποκρίνονταν στη θεραπεία με PDE5Is σε σχεδόν 78% των ασθενών με ήπια έως μέτρια αγγειακή ED, ενώ οι βελτιώσεις του IIEF κυμαίνονται από +1,5 (στο IIEF-5) για τους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονταν σε PDE5Is μέχρι και +10 (στο IIEF-EF) σε ασθενείς με αγγειακή ED που επίσης χρησιμοποιούσαν PDE5Is [669, 672, 675, 676, ] (Πίνακας 5.9). Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι μόνο τρεις από τις πέντε RCT-μελέτες που χρησιμοποίησαν πηγές εστιασμένων κρουστικών κυμάτων χρησιμοποιώντας τα προαναφερθέντα ερωτηματολόγια κατάφεραν να πετύχουν θετικά αποτελέσματα στον πρωτογενή στόχο τους [669, 676, 796], αν και η μία είχε σχετικά υψηλό κίνδυνο μεροληψίας [796], ενώ τα αποτελέσματα των άλλων δύο RCT-μελετών ήταν αρνητικά για το πρωτογενές ερώτημά τους [791, 801]. Πρέπει να σημειωθεί ωστόσο ότι σε μία από αυτές τις δύο μελέτες, το βάθος της διείσδυσης καθορίστηκε στο επίπεδο του δέρματος σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή [801]. Σε μία από τις αρνητικές μελέτες, το πρωτόκολλο θεραπείας ήταν πανομοιότυπο με αυτό που περιγράφηκε αρχικά από τους Vardi και συνεργάτες [672], υποδεικνύοντας ότι τα αποτελέσματα της τελευταίας ομάδας μπορεί να μην είναι αναπαραγώγιμα [791, 792]. Ένας σημαντικός περιορισμός όλων αυτών των μελετών είναι ότι η περίοδος παρακολούθησης είναι σύντομη - μέγιστη περίοδος 6 μηνών, με εξαίρεση τη μία RCT-μελέτη με υψηλό κίνδυνο μεροληψίας, η οποία παρακολούθησε τους ασθενείς για 12 μήνες [796]. Ακόμη, οι διαφορές στην επιλογή των ασθενών και η ελευθερία για ταυτόχρονη χρήσης των PDE5I μπορεί να εξηγούν αυτές τις διαφορές, αν και η εξάρτηση από τον χειριστή της συσκευής (η συσκευή κρουστικού κύματος είναι χειροκίνητη, επιτρέποντας μεταβλητότητα ανάλογα με τον χρήστη κατά την εφαρμογή) και οι διαφορές στον σχεδιασμό και την εκτέλεση της μελέτης δεν μπορούν να αποκλειστούν. Για να γίνει πιο κατανοητό το θέμα του σχεδιασμού, μερικές μελέτες χρησιμοποίησαν ένα καπάκι στον ανιχνευτή για να αποτρέψουν την εκπομπή κρουστικών κυμάτων στον ιστό ως ψευδή θεραπεία ελέγχου, ενώ άλλες απενεργοποιούσαν τη συσκευή και παρείχαν έναν ήχο κρούσεων μέσω μεγάφωνων.

195 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης Θεραπεία με γραμμικά χαμηλής έντασης κρουστικά κύματα (Linear LI- ESWT) Τα εστιασμένα κρουστικά κύματα παρέχουν ενέργεια σε μια μικρή περιοχή στην οποία στοχεύει η κεφαλή της συσκευής. Η ανάγκη αντιμετώπισης διαφορετικών περιοχών του σηραγγώδους σώματος ξεχωριστά μπορεί συνεπώς να περιορίσει το αποτέλεσμα της θεραπείας. Η γραμμική εκπομπή και κατανομή των κρουστικών κυμάτων μπορεί να ξεπεράσει αυτόν τον περιορισμό παρέχοντας καλύτερη κάλυψη των σηραγγωδών σωμάτων του πέους [793]. Με βάση αυτή την υπόθεση, τα πρωτόκολλα θεραπείας που χρησιμοποιούν γραμμικά κρουστικά κύματα έχουν μειώσει τον αριθμό των συνεδριών σε συνήθως τέσσερις εβδομαδιαίες συνεδρίες των κρούσεων (που παράγωνται από ηλεκτρομαγνητική ή πιεζοηλεκτρική πηγή), αν και μία μελέτη αναφέρει δέκα εβδομαδιαίες συνεδρίες με μόνο 600 κρούσεις ανά συνεδρία [801]. Τα αποτελέσματα τεσσάρων μελετών ενός βραχίονα (single arm) δείχνουν βελτιώσεις στις βαθμολογίες του IIEF-EF που φθάνουν το +7,5 σε ασθενείς με αγγειογενή ED και μια κάπως εκπληκτική βελτίωση των +9 βαθμών σε ασθενείς μη ανταποκρινόμενους σε PDE5Is. Έχουν διεξαχθεί δύο RCTs, εκ των οποίων η μία με χαμηλό κίνδυνο μεροληψίας καθώς ήταν καλά σχεδιασμένη και εκτελεσμένη και με επαρκή στατιστική ισχύ, η οποία δεν παρουσίασε σημαντική βελτίωση ούτε στο σκορ του IIEF-5, ούτε στο ρυθμό βελτίωσης του EHS σε 3 ή 4 [801]. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτή η μελέτη χρησιμοποίησε χρονοδιάγραμμα θεραπείας 10 εβδομάδων 600 κρούσεις. Επιπλέον, μια πιθανή κριτική είναι ότι χρησιμοποιήθηκε ένα μαξιλάρι πηκτής που παρέχει κρουστικά κύματα στο επίπεδο του δέρματος. Σύμφωνα με τους συγγραφείς, τα κύματα έφτανα σε βάθος διείσδυσης τουλάχιστον 0,5-1 cm, οπότε η χρήση αυτού του μαξιλαριού μπορεί να είναι ή και να μην επαρκής για να φτάσουν τα κρουστικά κύματα στο κέντρο των σηραγγωδών σωμάτων και σκελών τους [801]. Η άλλη μελέτη ήταν μία πολυκεντρική RCT, αλλά αυτή η μελέτη είχε προβλήματα μεθοδολογίας, με σοβαρούς περιορισμούς: η θεραπεία με εικονικό φάρμακο πραγματοποιήθηκε με τη συσκευή κλειστή και με παραγωγή ήχου κρουστικού κύματος μέσω ηχείων οι ελάχιστα κλινικά σημαντικές διαφορές (MCID) που αναπτύχθηκαν για τα έξι στοιχεία του IIEF-EF εφαρμόστηκαν στη βαθμολογία των 5 ερωτήσεων του IIEF-5 για το οποίο τα MCIDs δεν έχουν ποτέ επικυρωθεί, ενδεχομένως επηρεάζοντας τον αριθμό των ασθενών που ανέφεραν βελτίωση. Επιπλέον, δεν πραγματοποιήθηκε σοβαρή στατιστική ανάλυση, αλλά η μελέτη έδειξε ένα μη συγκρίσιμο ποσοστό ανταπόκρισης της τάξεως του 81,3% [802]. Αυτοί οι περιορισμοί αναμφισβήτητα επηρεάζουν σοβαρά την κλινική εγκυρότητα αυτής της RCT-μελέτης, αλλά παρόλα αυτά έχει συμπεριληφθεί σε μετα-αναλύσεις που έχουν γίνει στο πεδίο αυτό.

196 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 178 Πίνακας 5.9. Κλινικές ερευνητικές μελέτες με LI-ESWT για ED. Μελέτη Σχεδιασμός Συσκευή Συνεδρίες x Κρούσεις Vardi et al. (2010) Eur Urol [672] Vardi et al. (2012) J Urol [669] Gruenwald et al. (2012) J Sex Med [743] Olsen et al. (2015) Scand. J Urol [791] Yee et al. (2014) Int J Urol [792] Reisman et al. (2015) Int J Imp Res [793] Srini et al. (2015) Can J Urol [796] Chung et al. (2015) BJU Int [794] Single arm Αγγειογενής ED N= Μήνες Follow-up Εστιακά SW RCΤ Αγγειογενής ED N= Μήνες Follow-up Εστιακά SW Single arm Αγγειογενής ED PDE5i non-responders N= Μήνες Follow-up Εστιακά SW ± PDE5i RCΤ Αγγειογενής ED N= Μήνες Follow-up Εστιακά SW RCΤ Αγγειογενής ED N=30 1 Μήνα Follow-up Εστιακά SW Single arm Αγγειογενής ED N=58 6 Μήνες Follow-up Ημι-Εστιακά (Linear) SW RCΤ Αγγειογενής ED N=60 12 Μήνες Follow-up Εστιακά SW Single arm Αγγειογενής ED PDE5i non-responders N=30 1,5-4 Μήνες Follow-up Εστιακά SW Omnispec ED 1000 (Medispec) Ηλεκτρουδραυλικά SW Omnispec ED 1000 (Medispec) Ηλεκτρουδραυλικά SW Omnispec ED 1000 (Medispec) Ηλεκτρουδραυλικά SW Duolith SD-1 (Storz) Ηλεκτρομαγνητικά SW Omnispec ED 1000 (Medispec) Ηλεκτρουδραυλικά SW Renova (Direxgroup) Ηλεκτρομαγνητικά linear SW Omnispec ED 1000 (Medispec) Ηλεκτρουδραυλικά SW Duolith SD-1 (Storz) Ηλεκτρομαγνητικά SW 12 x 1500 σε 3 σημεία στο πέος και 2 στα σκέλη ( σύνολο) 12 x 1500 σε 3 σημεία στο πέος και 2 στα σκέλη ( σύνολο) 12 x 1500 σε 3 σημεία στο πέος και 2 στα σκέλη ( σύνολο) 5 x 3000 σε 6 σημεία του πέους (άπω, μέση, εγγύς. ΔΕ & ΑΡ) ( σύνολο) 12 x 1500 σε 3 σημεία στο πέος και 2 στα σκέλη ( σύνολο) 4 x 5000 ( σύνολο) 12 x 1500 σε 3 σημεία στο πέος και 2 στα σκέλη ( σύνολο) 12 x 3000 σε 4 σημεία του πέους (άπω, βάση, ΔΕ & ΑΡ σκέλος) ( σύνολο) EFD (mj/mm 2 ) 0,09 mj/mm 2 0,09 mj/mm 2 0,09 mj/mm 2 Αλλαγή του IIEF-EF Ποσοστό EHS 3 + 7,4 (+55%) Ν/Α + 6,7 (+56%) 77,5% + 3,5 χωρίς PDE5i + 10 με PDE5i 0,15 mj/mm 2 5 Βαθμών αλλαγή: 0,09 mj/mm 2 0,09 mj/mm 2 0,09 mj/mm 2 0,25 mj/mm 2 43% (5 εβδ.) 50% (3 μήνες) 47% (6 μήνες) 72,4% 57% (5 εβδ.) 28% (3 μην.) 19% (6 μην.) + 2 (ns) Ν/Α + 7,5 Ν/Α + 8,7 71% 5 Βαθμών αλλαγή: 60% (4 μην.) 60%

197 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 179 Pelayo- Nieto et al. (2015) Act Urol Esp [795] Single arm Αγγειογενής ED N=15 6 Μήνες Follow-up Ημι-Εστιακά (Linear) SW Renova (Direxgroup) Ηλεκτρομαγνητικά linear SW 4 x 5000 ( σύνολο) 0,09 mj/mm 2 + 5,46 Ν/Α Ruffo et al. (2015) Int Braz J Urol [797] Single arm Αγγειογενής ED και PDE5i non-responders N=15 3 Μήνες Follow-up Renova (Direxgroup) Ηλεκτρομαγνητικά linear SW 4 x 3600 ( σύνολο) 0,09 mj/mm 2 + 4,49 Ν/Α Ημι-Εστιακά (Linear) SW Frey et al. (2016) Scand J Urol [799] Single arm ED μετά ριζική προστατεκτομή N=18 1&12 Μήνες Follow-up Duolith SD-1 (Storz) Ηλεκτρομαγνητικά SW 6 x 3000 σε 3 σημεία του πέους (άπω, μέση, εγγύς) ( σύνολο) 0,12 0,20 mj/mm 2 + 3,5 (1 μήνα) + 1 (12 μήνες) Ν/Α Εστιακά SW Kitrey et al. (2016) J Urol [676] RCΤ Αγγειογενής ED PDE5i non-responders N=37 1 Μήνα Follow-up Εστιακά SW ± PDE5i Omnispec ED 1000 (Medispec) Ηλεκτρουδραυλικά SW 12 x 1500 σε 3 σημεία στο πέος και 2 στα σκέλη ( σύνολο) 0,09 mj/mm (40,5%) 54,1% Bechara et al. (2016) Sex Med [798] Single arm Αγγειογενής ED PDE5i non-responders N=40 12 Μήνες Follow-up Renova (Direxgroup) Ηλεκτρομαγνητικά linear SW 4 x 5000 ( σύνολο) 0,09 mj/mm % Ημι-Εστιακά (Linear) SW Hisasue et al. (2016) Int J Urol [800] Single arm Αγγειογενής ED N=57 6 Μήνες Follow-up Εστιακά SW Omnispec ED 1000 (Medispec) Ηλεκτρουδραυλικά SW 12 x 1500 σε 3 σημεία στο πέος και 2 στα σκέλη ( σύνολο) 0,09 mj/mm χωρίς PDE5i + 5 με PDE5i 57,1% Fojecki et al. (2017) J Sex Med [801] Single arm Αγγειογενής ED N=15 6 Μήνες Follow-up Ημι-Εστιακά (Linear) SW FBL10 (LiteMed, Taiwan) Ηλεκτρομαγνητικά linear SW 10 x 600 (6.000 σύνολο) 0,09 mj/mm 2 + 2,2 (1,75 μην.) + 0,9 (4,5 μήνες) 3,5% Motil et al. (2016) Adv Sex Med [802] Πολυκεντρική RCT Αγγειογενής ED N=125 1 Μήνα Follow-up Ημι-Εστιακά SW (Linear) Piezowave 2 (Wolf, Germany) Πιεζοηλεκτρι κά linear SW 4 x 4000 ( σύνολο) 0,16 mj/mm 2 + 4,2 (81,33%) Ν/Α

198 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης Παράγοντες που επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα της LI-ESWT Αρκετοί παράγοντες έχουν υποτεθεί ότι επηρεάζουν το τελικό αποτέλεσμα της θεραπείας μετά από LI-ESWT για ED. Σε μία πρόσφατη μετα-ανάλυση [803], οι ασθενείς με ήπια στυτική δυσλειτουργία πριν τη θεραπεία αποδείχτηκε ότι επωφελούντο περισσότερο από τη LΙ-ESWT, ενώ σε μία RCT από τους Yee και συνεργάτες, οι μόνοι ασθενείς που επωφελούνταν ήταν αυτοί με σοβαρή ED πριν τη θεραπεία [792]. Η συνολική ανασκόπηση των διαθέσιμων δεδομένων υποδεικνύει ότι οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με PDE5Is έχουν χαμηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης και στη θεραπεία με κρουστικά κύματα, σε σύγκριση με τους ασθενείς που είτε δεν έχουν λάβει θεραπεία ή ανταποκρίνονται στους PDE5I. Αυτή η διαφορά μπορεί να οφείλεται στο ότι οι ασθενείς αυτοί πάσχουν συχνότερα από μέτρια ή σοβαρή ED (Πίνακας 5.9). Η πολυκεντρική μελέτη ενός βραχίονα (single arm) των Reisman και συν. διερεύνησε επιπρόσθετα τη διάρκεια της ED και έδειξε ότι οι άνδρες με ED για χρόνια είχαν μικρότερες ποσοτικά αποκρίσεις (IIEF-EF) από εκείνους με μικρότερη διάρκεια της νόσου και ότι η διάρκεια της ED συνολικά συσχετίστηκε αρνητικά με την επιτυχία της θεραπείας με κρουστικά κύματα [793]. Σε μία μελέτη σε 56 άντρες που έλαβαν θεραπεία με LΙ-ESWT φάνηκε ότι η ηλικία (OR: 0,85, 95%CI: 0,76-0,95) και η παρουσία 3 συννοσηροτήτων (OR: 0,02, 95%CI: 0,00-0,98) ήταν προγνωστικοί παράγοντες για την επίτευξη βαθμολογίας 3 ή 4 στο EHS, 1 μήνα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας [800]. Ένας σημαντικός ακόμη παράγοντας που μπορεί να επηρεάσει το αποτέλεσμα της θεραπείας με κρουστικά κύματα είναι η συσκευή που χρησιμοποιείται καθώς και το πρωτόκολλο της θεραπείας. Δυστυχώς ως τώρα δεν υπάρχει άμεσα συγκριτικές μελέτες μεταξύ συσκευών και πρωτοκόλλων θεραπείας. Μελέτες εύρεσης δοσολογίας - από την άποψη του αριθμού των κρούσεων, της ενεργειακής πυκνότητας (EFD) ή του αριθμού των συνεδριών δεν έχουν διεξαχθεί ακόμη για καμία συσκευή, έτσι ώστε τα βέλτιστα πρωτόκολλα και δοσολογίες για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα είναι επί του παρόντος άγνωστα. Διάφορες πρόσφατες μετα-αναλύσεις προσπάθησαν να δώσουν απαντήσεις σε αυτό το ζήτημα και διαπίστωσαν ότι σε γενικές γραμμές χαμηλότερες ενεργειακές πυκνότητες (EFD), ο αυξημένος αριθμός παλμών και βραχύτερα σχήματα θεραπείας (<6 εβδομάδες) συνδέονται με καλύτερα αποτελέσματα θεραπείας [ ]. Ωστόσο, η χρήση διαφορετικών συσκευών με διαφορετικούς μηχανισμούς δημιουργίας των κρουστικών κυμάτων εμποδίζει την άμεση σύγκριση των αποτελεσμάτων των διαφόρων ενεργειακών ρυθμίσεων ή πρωτοκόλλων. Ως εκ τούτου, απαιτούνται καλά σχεδιασμένες RCTs με στανταρισμένα πρωτόκολλα θεραπείας και μακροχρόνιες περιόδους παρακολούθησης προκειμένου να αποδειχθεί η πραγματική αποτελεσματικότητα της LΙ- ESWT για τη θεραπεία της ED [807].

199 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης Εφαρμογή της LI-ESWT στη στυτική δυσλειτουργία μετά ριζική προστατεκτομή Καθώς τα σηραγγώδη νεύρα διαπερνούν πολύ κοντά στον προστάτη, η ριζική προστατεκτομή μπορεί να συσχετιστεί με νευρική βλάβη και μόνιμη στυτική δυσλειτουργία. Ακόμη και αν το αποτέλεσμα του χειρουργείου είναι μία ελάχιστη άμεση νευρική βλάβη, η θέρμανση, το τέντωμα και η τοπική φλεγμονή μπορούν να προκαλέσουν προσωρινή απώλεια της νευρικής λειτουργίας, με αποτέλεσμα τη μείωση της ικανότητας πρόκλησης στύσεων, αυθόρμητων και νυχτερινών [808, 809]. Δεδομένου ότι η ίδια η στύση αποτελεί προϋπόθεση για την επαρκή παροχή αίματος και οξυγόνωσης του πέους, η προκύπτουσα μείωση της κανονικής παροχής οξυγόνου στο πέος θεωρείται ότι οδηγεί σε απόπτωση των λείων μυϊκών ινών και, τελικά, ίνωση στον στυτικό ιστό εντός των σηραγγωδών σωμάτων [809, 810]. Αυτή η διαδικασία προσθέτει και έναν αγγειακό παρονομαστή στον μηχανισμό της στυτικής δυσλειτουργίας μετά προστατεκτομή, καθιστώντας ιδιαίτερα δύσκολη τη θεραπεία της με μη επεμβατικές μεθόδους [811, 812]. Παρά τη μεγάλη ανάγκη θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς, μόνο δύο ανοικτές μη ελεγχόμενες μελέτες, έχουν διερευνήσει τη LΙ-ESWT ως επιλογή θεραπείας για τη στυτική δυσλειτουργία μετά προστατεκτομή. Και οι δύο χρησιμοποίησαν την ηλεκτρομαγνητική συσκευή κρουστικών κυμάτων Duolith SD1 για 6 εβδομάδες. Η πρώτη μελέτη περιελάμβανε 30 άνδρες με ήπια έως μέτρια ED ή ήπια ED μικτής αιτιολογίας [794]. Τρεις από αυτούς τους άνδρες είχαν υποβληθεί σε ριζική προστατεκτομή, αλλά χωρίς να παρατίθενται περαιτέρω λεπτομέρειες. Συνολικά, οι συγγραφείς ανέφεραν θετικά αποτελέσματα, αλλά τα συγκεκριμένα αποτελέσματα από την ομάδα ασθενών μετά προστατεκτομή δεν ήταν σαφή. Η μόνη αναφερθείσα λεπτομέρεια είναι μια μεγαλύτερη βελτίωση στη στυτική λειτουργία στους ασθενείς με αγγειογενή ED σε σύγκριση με εκείνους που είχαν υποβληθεί σε ριζική προστατεκτομή. Έτσι, η μελέτη παρέχει ανεπαρκή δεδομένα για να υποστηρίξει τη χρήση των κρουστικών κυμάτων χαμηλής έντασης LΙ- ESWT στην αντιμετώπιση της ED μετά προστατεκτομή. Η δεύτερη μελέτη περιελάμβανε 16 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ρομποτικά υποβοηθούμενη λαπαροσκοπική ριζική προστατεκτομή με αμφοτερόπλευρη διάσωση των αγγειονευρώδων δεματίων τουλάχιστον 12 μήνες νωρίτερα [799]. Η διάμεση (median) προεγχειρητική βαθμολογία του IIEF-5 ήταν 25 (22-25), αλλά κατά το χρόνο της μελέτης (δηλαδή, μετά τη χειρουργική επέμβαση), η διάμεση βαθμολογία του IIEF-5 των ασθενών είχε μειωθεί σε 9,5 (εύρος 5-20). Οι βαθμολογίες IIEF που ελήφθησαν 1 μήνα μετά την τελευταία συνεδρία LI-ESWT έδειξαν ότι 7 από τους 16 ασθενείς (43,8%) είχαν μία κλινικά σημαντική βελτίωση της στυτικής λειτουργίας, που ορίστηκε ως βελτίωση τουλάχιστον μίας κατηγορίας ED του IIEF. Η βελτίωση αυτή διατηρήθηκε σε τέσσερις από αυτούς τους ασθενείς μετά από 1

200 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 182 χρόνο. Παρόλα αυτά, η διάμεση βελτίωση των βαθμολογιών του IIEF-5 ήταν μόλις +3,5 μονάδες (-1 έως 8) μετά 1 μήνα και μειώθηκε σε +1 (-3 έως 14) μετά 1 έτος. Ακόμη, η μελέτη είχε ως συγχυτικούς παράγοντες το γεγονός ότι 12 από τους 16 συμμετέχοντες (75%) χρησιμοποίησαν και άλλα βοηθήματα στύσης κατά τη διάρκεια της μελέτης και από το γεγονός ότι οι αυθόρμητες βελτιώσεις της στυτικής λειτουργίας αναφέρονται μέχρι και 36 μήνες μετά τη χειρουργική επέμβαση στους άνδρες οι οποίοι αναφέρουν αρχικά ED μετά τη προστατεκτομή [812]. Επομένως, η διάκριση ποιων αποτελεσμάτων από αυτά αντιπροσωπεύουν μια ενδογενή βελτίωση και ποια οφείλονται σε πιθανή επίδραση της LI- ESWT είναι σχεδόν αδύνατη και, πράγματι, οι συγγραφείς της μελέτης σχολιάζουν ότι απαιτούνται μελέτες υψηλής ποιότητας, ιδιαίτερα τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Συμπερασματικά αυτή τη στιγμή δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με την επίδραση της LI-ESWT στη στυτική δυσλειτουργία μετά από ριζική προστατεκτομή. 5.7 Εφαρμογή της LI-ESWT στη στυτική δυσλειτουργία σε νόσο Peyronie Από τότε που οι Bellorofonte και συν. περιέγραψαν για πρώτη φορά τα κρουστικά κύματα ως πιθανή θεραπεία για τη νόσο του Peyronie το 1989, χρησιμοποιήθηκαν ευρέως για αυτή την ένδειξη [814]. Πολλές αρχικές μελέτες ανέφεραν θετικά αποτελέσματα στη μείωση του πόνου, αλλά οι μειώσεις στην κάμψη του πέους ή οι βελτιώσεις στη στυτική λειτουργία σπανίως παρατηρήθηκαν [ ]. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι οι περισσότερες μελέτες δεν ήταν τυχαιοποιημένες και τα πρωτόκολλα δεν ήταν τυποποιημένα, καθιστώντας δύσκολη την ερμηνεία και τις συστάσεις. Μέχρι σήμερα έχουν δημοσιευτεί μόνο τρεις κλινικές μελέτες με εικονική θεραπεία και αυτές παρουσιάζουν ελάχιστο όφελος από τη ESWT στη ED που σχετίζεται με τη νόσο του Peyronie [ ] και καμία επίδραση στην κάμψη του πέους, αν και ο πόνος φαίνεται να επιλύεται ταχύτερα σε ασθενείς που έλαβαν ESWT σε σχέση με τη φυσική πορεία της νόσου του Peyronie. Ωστόσο, εάν ο πόνος πρέπει να αντιμετωπίζεται με ESWT είναι αμφισβητήσιμος, επειδή το 89% των ασθενών με νόσο του Peyronie δε θα εμφανίζουν πόνο μετά από 18 μήνες, ακόμη και χωρίς καμία θεραπεία [823]. Επιπλέον, η ESWT απαιτεί πολλαπλές θεραπευτικές συνεδρίες, οι οποίες συνδέονται με το κόστος για τον ασθενή και το σύστημα υγείας. Σε αυτό το πλαίσιο, η θεραπεία του πόνου με φάρμακα από το στόμα φαίνεται πιο λογική [824]. Οι πρώτες μελέτες της ESWT σε ασθενείς με νόσο του Peyronie επικεντρώθηκαν κυρίως στη μείωση της κάμψης του πέους και στη βελτίωση του πόνου, με ελάχιστη έμφαση στην ED. Έτσι, αυτές οι μελέτες δεν μπορούν να αποτελέσουν μέτρο σύγκρισης με μετέπειτα μελέτες, οι οποίες έχουν ως κύριο ερευνητικό σκοπό την επίδραση της LI-ESWT σε ασθενείς με ED χωρίς νόσο του Peyronie. Ακόμη και αν η χρήση της ESWT για τη

201 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 183 θεραπεία της νόσου του Peyronie μοιάζει με τη χρήση της LI-ESWT για τη θεραπεία της ED, πρέπει να ληφθούν υπόψη ορισμένες θεμελιώδεις διαφορές. Μία σημαντική πτυχή είναι το η ενεργειακή πυκνότητα (EFD), η οποία έχει οριστεί στα 0,09 mj/mm 2 στην πλειονότητα των μελετών της LI-ESWT για τη θεραπεία της ED (Πίνακας 5.9). Αυτή η δόση είναι πολύ χαμηλότερη από τη συνήθη EFD που χρησιμοποιήθηκε στις μελέτες με επίκεντρο τη νόσο του Peyronie, καθώς αυτές συνήθως χρησιμοποιούν δόσεις >0,15 mj/mm 2. Έτσι, πολλές μελέτες που διερευνούν τις επιδράσεις των κρουστικών κυμάτων στη νόσο του Peyronie δεν έχουν εφαρμόσει αυστηρά κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης, αλλά έχουν χρησιμοποιήσει κύματα μεσαίας ή υψηλής έντασης. Μια άλλη παρατήρηση είναι ότι οι μελέτες της ESWT για τη νόσο του Peyronie εφάρμοσαν τα κρουστικά κύματα με στόχο τις πλάκες του Peyronie του ινώδη χιτώνα, χωρίς να εμπλέκουν τον υποκείμενο στυτικό ιστό εντός των σηραγγωδών σωμάτων. Αυτό το πρωτόκολλο είναι σε αντίθεση με αυτό της LI-ESWT για θεραπεία της ED, όπου τα κρουστικά κύματα εφαρμόζονται σε διαφορετικές θέσεις κατά μήκος του σώματος του πέους με στόχο τον στυτικό ιστό, και όχι τον ινώδη χιτώνα [825]. Μόνο μία τυχαιοποιημένη μελέτη έχει διερευνήσει τη χρήση της ESWT σε ασθενείς με ED και ταυτόχρονη νόσο του Peyronie [826]. Σε αυτή τη μελέτη, 100 ασθενείς με ED και νόσο Peyronie τυχαιοποιήθηκαν για να υποβληθούν σε ESWT μόνο ή σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη 5 mg ημερησίως. Οι συγγραφείς εφάρμοσαν κρουστικά κύματα σε κάθε συνεδρία, η οποία διεξήχθη μία φορά την εβδομάδα για 4 συνεχείς εβδομάδες με την EFD ρυθμισμένη στα 0,25 mj/mm 2 σε πολλαπλά σημεία στόχους στο πέος. Μετά από περίοδο παρακολούθησης 24 εβδομάδων, η βαθμολογία IIEF-5 βελτιώθηκε σημαντικά και στις δύο ομάδες, με τα αποτέλεσμα να είναι ισχυρότερα στην ομάδα συνδυασμού: LΙ-ESWT: +6,2 μονάδες, LΙ-ESWT σε συνδυασμό με ταδαλαφίλη: +9,92 μονάδες (p>0,05). Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο συνδυασμός ESWT και ταδαλαφίλης 5 mg ημερησίως μπορεί να αποτελέσει μια έγκυρη στρατηγική συντηρητικής θεραπείας σε ασθενείς που πάσχουν τόσο από ED όσο και από τη νόσο του Peyronie. Ωστόσο, η μελέτη αυτή περιορίστηκε από την απουσία μιας ομάδας εικονικού φαρμάκου και τη σύντομη διάρκεια παρακολούθησης. Συνολικά, δεν υπάρχει πειστική τεκμηρίωση που να δείχνει ότι η LΙ-ESWT έχει μια θέση στη θεραπεία των ανδρών με ταυτόχρονη Peyronie και ED και οι μελέτες που να χρησιμοποιούν ενεργειακές ρυθμίσεις σε χαμηλή ένταση δεν έχουν ακόμη διεξαχθεί. 5.8 Μετα-αναλύσεις και αξιολόγηση τις ποιότητας των μελετών Η ως τώρα βιβλιογραφία ομόφωνα διαπιστώνει ότι η θεραπεία με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης (LΙ-ESWT) είναι ασφαλής και οι μελέτες ενός βραχίονα (single arm) που διερευνούν την αποτελεσματικότητα της LΙ-ESWT στην ED είναι ενθαρρυντικές. Ωστόσο,

202 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 184 παρόλο που μερικές μελέτες περιλαμβάνουν αντικειμενικές παραμέτρους όπως η duplex υπερηχογραφία των σηραγγωδών σωμάτων του πέους ή η καταμέτρηση των νυκτερινών στύσεων [672], το κύριο αποτέλεσμα είναι πάντοτε ένα υποκειμενικό αποτέλεσμα που αναφέρεται από τον ασθενή και εκφράζεται μέσω επικυρωμένων ερωτηματολογίων. Η χρήση των από τον ασθενή συμπληρωμένων ερωτηματολογίων σημαίνει ότι η πιθανότητα για εικονικό αποτέλεσμα (placebo effect) είναι υψηλή. Επομένως χρειάζονται τυχαιοποιημένες μελέτες με αντικειμενικές δοκιμές για την πραγματική αξιολόγηση των επιδράσεων της LΙ-ESWT στην ED. Μέχρι σήμερα έχουν δημοσιευθεί επτά τυχαιοποιημένες μελέτες (Πίνακας 5.9). Όλες αυτές οι μελέτες διεξήχθησαν σε άνδρες με αγγειακή παθολογία, ως η πιο πιθανή αιτιολογία της ED (αγγειογενή). Μια από τις τυχαιοποιημένες μελέτες, που διεξήχθησαν από τους Srini και συν., θα πρέπει να ερμηνευθεί με προσοχή λόγω ενός εξαιρετικά υψηλού ποσοστού εγκατάλειψης (58%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 42% στην ομάδα ενεργού θεραπείας [796]. Οι συγγραφείς δεν παρέχουν κανένα λόγο για αυτό το υψηλό ποσοστό εγκατάλειψης. Ένα ποσοστό εγκατάλειψης> 20% γενικά θεωρείται ότι περιορίζει σημαντικά την εγκυρότητα της μελέτης. Μια άλλη δοκιμή, από τους Motil και συν., πρέπει επίσης να ερμηνεύεται με προσοχή λόγω έλλειψης στατιστικής ανάλυσης και κακής περιγραφής της μεθοδολογίας, με αποτέλεσμα τον υψηλό κίνδυνο μεροληψίας [802]. Από τις υπόλοιπες πέντε μελέτες, οι δύο, από την ίδια ομάδα, ανέφεραν ότι η LΙ-ESWT ήταν αποτελεσματική στη θεραπεία της ED [669, 676], ενώ άλλες δύο δεν έδειξαν πλεονέκτημα έναντι της εικονικής θεραπείας [792, 801]. Η τελευταία μελέτη, που διεξήχθη από τους Olsen και συν., έδειξε ότι η LΙ-ESWT βελτίωσε τον δείκτη EHS, αλλά όχι το βαθμό IIEF-5 [791]. Δεν υπήρξε σαφής εξήγηση για αυτή την ασυνέπεια, αλλά μπορεί κανείς να υποθέσει ότι το EHS είναι ένα αδρότερο εργαλείο, ενώ το IIEF-5 είναι σε θέση να ανιχνεύσει πιο λεπτές διαφορές. Εντούτοις, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το IIEF-5 θεωρήθηκε ως το κύριο αποτέλεσμα της μελέτης και ότι το EHS δεν είχε επικυρωθεί στη σχετική γλώσσα, το οποίο θεωρήθηκε σοβαρός περιορισμός από τους συγγραφείς και θα έπρεπε πράγματι να θεωρηθεί ως πιθανή πηγή bias. Το , δημοσιεύτηκαν τέσσερις συστηματικές ανασκοπήσεις πάνω στην LΙ- ESWT για ED [ ] (Πίνακας 5.10). Η πρώτη (χρονολογικά) από τους Fojecki και συν. αξιολόγησε το Li ESWT σε ουρολογικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένου του πυελικού πόνου και της νόσου του Peyronie και δεν περιελάμβανε μετα-ανάλυση [805]. Σε αυτή τη μελέτη, οι επιδράσεις στις βαθμολογίες του IIEF ήταν ποικίλες, ενώ τα δεδομένα του EHS υποδήλωναν ότι η θεραπεία μπορεί να είναι επωφελής για τους ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία με PDE5I. Και πάλι, αυτό τα συμπεράσματα υποδεικνύουν ότι το EHS είναι ένα αδρό εργαλείο που αποσκοπεί στην αξιολόγηση μόνο της σκληρότητας του πέους, ενώ το IIEF μπορεί να ανιχνεύσει πιο λεπτές διαφορές, όπως για παράδειγμα, αλλαγές στην ικανοποίηση των συντρόφων. Οι συγγραφείς αυτής της

203 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 185 συστηματικής ανασκόπησης δεν συζήτησαν τον κίνδυνο μεροληψίας στις μεμονωμένες μελέτες που συμπεριλήφθηκαν και το συμπέρασμα δεν έλαβε υπόψη τους περιορισμούς των μελετών των Srini [796] και Olsen [791], οι οποίες είναι οι μελέτες που έχουν αναφέρει τα μεγαλύτερα θετικά αποτελέσματα στον δείκτη EHS. Η δεύτερη συστηματική ανασκόπηση από τους Lu και συν. περιλάμβανε μια μεταανάλυση της LΙ-ESWT στην ED και το βασικό συμπέρασμά τους ήταν ότι η LΙ-ESWT βελτίωσε το IIEF κατά μέσο όρο 2,00 μονάδες σε σύγκριση με την εικονική θεραπεία [803]. Είναι σημαντικό ότι η βελτίωση αυτή είναι κάτω από την ελάχιστη κλινικά σημαντική διαφορά, η οποία είναι αποδεκτή ως 4 σημεία σε όλες τις κατηγορίες του IIEF- EF [827]. Οι αναλύσεις των υποομάδων υποδηλώνουν ότι στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν μόνο στους άνδρες με ήπια ED. Επιπλέον, αρκετά μεθοδολογικά ελαττώματα περιορίζουν τις αναλύσεις αυτής της μετα-ανάλυσης. Πρώτον, οι συγγραφείς παρέλειψαν να αποκλείσουν μελέτες με υψηλό κίνδυνο στατιστικού σφάλματος (bias), παρόλο που αυτή η παράμετρος είχε προηγουμένως επισημανθεί. Δεύτερον, μελέτες που περιλάμβαναν την ED ως δευτερογενές προϊόν ανάλυσης συμπεριλήφθηκαν επί ίσοις όροις στην ανάλυση με εκείνους που αξιολόγησαν τη ED ως το κύριο αποτέλεσμα. Οι συγγραφείς περιλάμβαναν ακόμη και μια μη τυχαιοποιημένη μελέτη που χρησιμοποίησε δεδομένα ελέγχου από 15 προηγούμενους ασθενείς [815]. Τρίτον, οι συγγραφείς αναφέρουν τα αποτελέσματα μετα-ανάλυσης όσον αφορά τη βαθμολογία IIEF, ενώ οι αρχικές μελέτες περιλάμβαναν αναφορές είτε για βαθμολογίες IIEF-5, είτε IIEF-EF, οι οποίες δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά, και χρησιμοποίησαν μάλλον ακατέργαστα αποτελέσματα προ- και μετα- θεραπείας, παρά την ανάλυση της αλλαγής των επικυρωμένων ερωτηματολογίων στυτικής λειτουργίας. Τέλος, τα αποτελέσματα ορισμένων από τις αναφερόμενες μελέτες έχουν αναφερθεί λανθασμένα [828]. Η τρίτη συστηματική ανασκόπηση, από τους Angulo και συν., περιελάμβανε επίσης μια μετα-ανάλυση, αλλά περιοριζόταν σε πραγματικά τυχαιοποιημένες μελέτες που εστίαζαν στην ED ως το κύριο τελικό σημείο. Σε αυτή τη μελέτη, οι συγγραφείς ανέφεραν ότι η LΙ- ESWT βελτίωσε το IIEF-EF κατά μέσο όρο 2,54 μονάδες σε σύγκριση με την εικονική θεραπεία μετά 1 μήνα, αλλά ότι τα δεδομένα ήταν ανεπαρκή για την αξιολόγηση των μακροπρόθεσμων αποτελεσμάτων [806]. Όπως και στην μετα-ανάλυση που διεξήγαγαν οι Lu και συν. [803], αυτή η αλλαγή είναι και πάλι κάτω από το όριο για να θεωρηθεί μια κλινικά σημαντική διαφορά. Ακόμη, οι συγγραφείς έχουν παραμελήσει να λάβουν υπόψη ενδεχόμενα πιθανά bias στις μεμονωμένες μελέτες [803]. Η πιο πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση δημοσιεύθηκε το 2017 από τους Clavijo και συν. [804]. Στην συγκεκριμένη μελέτη, τα δεδομένα είναι πολύ ενθαρρυντικά, δείχνοντας συνολική βελτίωση 4,17 βαθμών στην κλίμακα IIEF-EF σε σύγκριση με την εικονική θεραπεία. Επιπλέον, οι συγγραφείς έχουν συμπεριλάβει μια

204 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 186 εκτίμηση των πιθανοτήτων στατιστικών σφαλμάτων (bias) των μελετών στο συμπληρωματικό υλικό. Εντούτοις, περιλαμβάνεται η μελέτη των Srini και συν., αν και θεωρείται ότι είναι υψηλού κινδύνου για bias λόγω του υψηλού ποσοστού εγκατάλειψης και των άνισων ομάδων κατά την έναρξη [796]. Επιπλέον, αυτή η τελευταία συστηματική ανασκόπηση περιλαμβάνει και περιλήψεις συνεδρίων [829, 830] στις οποίες ο δυνητικός κίνδυνος μεροληψίας είναι ασαφής, καθώς ελλείπουν λεπτομερείς πληροφορίες και τα δεδομένα δεν έχουν διερευνηθεί διεξοδικά από διαδικασίες «peer review». Αυτοί οι περιορισμοί μπορεί να είναι ο λόγος για τον οποίο το αποτέλεσμα είναι πολύ μεγαλύτερο από ό, τι στις προηγούμενες μετα-αναλύσεις. Και στις τρεις μετα-αναλύσεις, η μελέτη των Olsen και συν. [791], η οποία απέτυχε να παρουσιάσει βελτίωση του IIEF-5 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, αποκλείστηκε. Η παράλειψη αυτή πιθανόν οφείλεται στο γεγονός ότι δεν ανέφεραν ακατέργαστα δεδομένα IIEF, αλλά μόνο το ποσοστό των ασθενών που έδειξαν βελτίωση 5 μονάδες. Έτσι, παρόλο που η μελέτη αυτή ήταν αρνητική από πλευράς αποτελεσμάτων IIEF, συμπεριλήφθηκαν μόνο τα στατιστικά στοιχεία για το EHS. Αυτή η απόκλιση θα μπορούσε να αποτελεί πηγή πιθανού bias και στις τρεις μετααναλύσεις. Συνολικά, αυτοί οι περιορισμοί σημαίνουν ότι και οι τρεις διαθέσιμες μετα-αναλύσεις δεν μπορούν να θεωρηθούν ότι παρέχουν στοιχεία επιπέδου 1α για την κλινικά σημαντική δράση της LΙ-ESWT για τη ED και ότι δεν πρέπει να αποτελούν βάση λήψης κλινικών αποφάσεων. Επιπροσθέτως, υπάρχει και σημαντικό μεθοδολογικό σφάλμα (bias) στο ότι όλες οι μετα-αναλύσεις συγκέντρωσαν και ανάλυσαν δεδομένα από μελέτες που χρησιμοποιούν διαφορετικές μηχανές κρουστικών κυμάτων, διαφορετικά πρωτόκολλα θεραπείας και διαφορετικές διάρκειες παρακολούθησης. Για να περιπλέξουμε περαιτέρω τα θέματα, πέντε διαφορετικές συσκευές είναι εμπορικά διαθέσιμες και όλες τους έχουν διαφορές τόσο στις τεχνικές προδιαγραφές όσο και στα προτεινόμενα πρωτόκολλα θεραπείας. Αυτές οι διαφορές συνεπάγουν ότι τα δεδομένα/ αποτελέσματα από μια συσκευή δεν μπορούν απλά να υιοθετηθούν από μια άλλη, και τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν διεξαχθεί μόνο για τρεις από αυτές τις συσκευές, με αντικρουόμενα αποτελέσματα. Επιπλέον, οι επιδράσεις της LΙ-ESWT μπορεί να διαφέρουν σε διαφορετικούς υποπληθυσμούς και ο ιδανικός ασθενής για τη LΙ-ESWT παραμένει να καθοριστεί. Ακόμη λείπουν οι μελέτες που θα βελτιστοποιήσουν και θα σταθεροποιήσουν το πρωτόκολλο θεραπείας [831].

205 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 187 Πίνακας Συστηματικές ανασκοπίσεις μετα-αναλύσεις για LI-ESWT για ED. Μελέτη Σχεδιασμός Βελτίωση του IIEF Lu Z et al. (2017) Eur Urol [803] Clavijo RI et al. (2017) J Sex Med [804] Fojecki GL et al. (2017) World J Urol [805] Angulo JC et al. (2017) Act Urol Espan [806] Συστηματική ανασκόπιση + μεταανάλυση Διάφορες αιτίες ED N=501 7 RCTs Συστηματική ανασκόπιση + μεταανάλυση Αγγειογενής ED N=602 7 Μελέτες RCT και περιλήψεις Συστηματική ανασκόπιση Αγγειογενής ED, Peyronie, Πυελικό άλγος N=337 4 RCTs Συστηματική ανασκόπιση + μεταανάλυση Αγγειογενής ED N=337 4 Μελέτες RCT + 2,0 (95%CI: 0,99 3,00) p<0, ,17 (95%CI: 0,5 8,3) p<0,0001 N/Α + 2,54 (95%CI: 2,12 2,95) p<0,0001 Βελτίωση του EHS +0,16 (95%CI: 0,04 0,29) p=0,01 Ν/Α Ν/Α Ν/Α Περιορισμοί Συμπερίληψη μελετών για άλλες παθήσεις όπως ν. Peyronie καθώς και μελετών με υψηλή πιθανότητα bias. Συμπερίληψη μελετών με υψηλή πιθανότητα bias καθώς και μελετών δημοσιευμένες μόνο ως περιλήψεις σε συνέδρια. Χωρίς μετα-ανάλυση Χωρίς ανάλυση τις πιθανότητας σφάλματος (bias) των μελετών Συμπερίληψη μελετών με υψηλή πιθανότητα bias. Χωρίς ανάλυση τις πιθανότητας σφάλματος (bias) των μελετών. 5.9 Μελλοντικές προοπτικές της LI-ESWT στη στυτική δυσλειτουργία Μέχρι στιγμής, όλες οι διαθέσιμες επιλογές για τη θεραπεία της ED δρουν μόνο ως συμπτωματικές θεραπείες που στοχεύουν στην ανακούφιση της έλλειψης στύσης επαρκούς για την ολοκλήρωση μιας ικανοποιητικής σεξουαλικής επαφής. Παρόλο που η επανάσταση των PDE5I άλλαξε τελείως τη θεραπευτική αντιμετώπιση των ανδρών με ED, η ανεκπλήρωτη ιατρική ανάγκη της θεραπείας και αποκατάσταση των φυσικών στύσεων παραμένει. Σε πληθυσμούς ασθενών με δύσκολη θεραπεία, στους οποίους μία υποκείμενη κατάσταση/ πάθηση μειώνει την ανταπόκριση της στύσης (όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία στο πλαίσιο του μεταβολικού συνδρόμου ή η μετεγχειρητική στυτική δυσλειτουργία), η μετατροπή των ασθενών μη ανταποκρινόμενων σε PDE5I σε ανταποκρινόμενους θα ήταν σημαντική πρόοδος. Με γνώμονα αυτούς τους στόχους, ως η μόνη διαθέσιμη θεραπευτική επιλογή για τη θεραπεία της ED με αποκατάσταση της φυσικής στυτικής λειτουργίας, η LΙ-ESWT έχει αποκτήσει ταχέως δημοτικότητα, αν και τα επιστημονικά στοιχεία δεν είναι αρκετά ισχυρά

206 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 188 για να προτείνουν αυτή την θεραπεία στην καθημερινή κλινική εφαρμογή. Σε ένα άρθρο του, ο καθηγητής Χατζηχρήστου [831] έθεσε επιτακτικά το θέμα ότι ευκαιριακοί γιατροί θα μπορούσαν να προσφέρουν αυτή τη νέα θεραπεία σε ασθενείς με ψυχογενή ED ή ακόμη και σε άνδρες χωρίς ED ως πρόληψη, εκτός κλινικών ενδείξεων. Παρόλο που η LΙ-ESWT χαρακτηρίζεται από χαμηλή πιθανότητα σοβαρών επιπλοκών, τέτοιες πρακτικές θα μπορούσαν να θεωρηθούν λανθασμένες. Οι διαθέσιμες συστηματικές ανασκοπήσεις υποδηλώνουν την ύπαρξη αποδεικτικών στοιχείων επιπέδου 1α. Ωστόσο, η ποιότητα μιας συστηματικής ανασκόπησης με μεταανάλυση εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ποιότητα των αποκτημένων δεδομένων, την ομοιομορφία των δεδομένων και την ποιότητα των μελετών που περιλαμβάνονται σε αυτές. Επιπλέον, αυτές οι μετα-αναλύσεις περιλαμβάνουν μια πληθώρα μελετών με μεγάλες διαφορές στα πρωτόκολλα θεραπείας, τις χρησιμοποιούμενες συσκευές και τις διάρκειες θεραπείας και τον τρόπο εφαρμογής. Η έλλειψη αποδεικτικών στοιχείων υψηλής ποιότητας φαίνεται ίσως καλύτερα από το γεγονός ότι ο FDA δεν έχει εγκρίνει καμία συσκευή LΙ-ESWT για κλινική χρήση στις ΗΠΑ. Υπό το πρίσμα της παραπάνω συζήτησης, ο θεμελιώδης στόχος στον τομέα αυτό πρέπει να είναι η προσεκτική αξιολόγηση των πραγματικών κλινικών οφελών της LΙ-ESWT, καθώς η επιστημονική συζήτηση μέχρι στιγμής έχει δώσει περισσότερες ερωτήσεις παρά απαντήσεις. Ο μόνος τρόπος για να ξεπεραστεί αυτός ο περιορισμός θα είναι μία μεγάλη πολυκεντρική RCT για κάθε συσκευή χρησιμοποιώντας ένα πρότυπο/σταθερό/στανταρισμένο πρωτόκολλο, μια μακρά (> 12 μήνες) περίοδο παρακολούθησης, και συμπεριλαμβανομένων πολλαπλών υποομάδων αιτιών της ED που θα καθιστούν εφικτή την υποανάλυσης της αποτελεσματικότητας σε αυτές τις καθορισμένες ομάδες [807]. Επιπλέον, εξακολουθούν να υπάρχουν πολλές ανησυχίες σχετικά με το βέλτιστο θεραπευτικό πρωτόκολλο και εάν ένα συγκεκριμένο πρωτόκολλο είναι αποτελεσματικό για οποιαδήποτε συσκευή ή εάν τα πρωτόκολλα πρέπει να είναι ειδικά για τη συσκευή. Επιπροσθέτως, οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις της θεραπείας με LΙ-ESWT δεν είναι ακόμη κατανοητές - ειδικότερα, πρέπει να αξιολογηθούν τυχόν επιβλαβείς επιδράσεις της LΙ-ESWT, όπως η ίνωση ή η ανάπτυξη της νόσου του Peyronie λόγω του επανειλημμένου μικροτραυματισμού. Τέλος, πρέπει να κατανοήσουμε καλύτερα τους μηχανισμούς της ίδιας της θεραπείας, για παράδειγμα, την ανάγκη επαναλαμβανόμενης θεραπείας προκειμένου να διατηρηθεί ένα συνεχές αποτέλεσμα και εάν μια συσκευή ή τεχνολογία LI-ESWT (εστιασμένη έναντι γραμμικής, μηχανισμός δημιουργίας κρουστικών κυμάτων) είναι ανώτερη όσον αφορά τόσο το κόστος όσο και το όφελος. Επιπλέον, πρέπει επίσης να προσδιοριστεί το προφίλ του ιδανικού ασθενούς για LΙ-ESWT, όσον αφορά την σοβαρότητα και την αιτιολογία της ED. Αυτά τα ερωτήματα δεν πρέπει απαραιτήτως να απαντηθούν πλήρως προτού αρχίσουμε να εφαρμόζουμε τακτικά

207 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 189 αυτή τη θεραπεία, αλλά θα χρειαστεί ένα ελάχιστο επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων για την κατάλληλη συμβουλή των ασθενών μας. Συμπερασματικά, η LΙ-ESWT είναι η πρώτη ως τώρα θεραπευτική επιλογή για τη ED που έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει τη στυτική λειτουργία, χωρίς φαρμακευτική υποστήριξη. Η ιδέα είναι πρωτόγνωρη και επαναστατική, και οι επιδράσεις της σε μοριακό και ιστικό επίπεδο είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστες, αν και η νεοαγγειογένεση μπορεί να έχει καθοριστικό ρόλο. Μετά από μια σειρά δοκιμών ενός βραχίονα, οι οποίες σχεδόν ομοφώνως παρουσιάζουν όφελος, έχουν κυκλοφορήσει τώρα μερικές RCTs με μικτά αποτελέσματα. Τα αποτελέσματα αυτών των δοκιμών διακυβεύονται από αβεβαιότητες και υψηλού κινδύνου στατιστικών λαθών και οι συστηματικές ανασκοπήσεις και μετααναλύσεις που βασίζονται σε αυτές τις δοκιμές έχουν παρόμοιους κινδύνους αβεβαιότητας. Συνεπώς, δεν μπορούμε να πούμε ότι υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία επιπέδου 1α για τη στήριξη της χρήσης της LI-ESWT σε οποιοδήποτε πληθυσμό ασθενών με ED, και συνεπώς η χρήση της θα πρέπει να περιορίζεται σε κλινικές δοκιμές έως ότου μεγάλες πολυκεντρικές RCTs παρέχουν τα απαραίτητα δεδομένα για να συστήσουν την καθημερινή χρήση της πολλά υποσχόμενης αυτής νέας τεχνολογίας ως θεραπεία πρώτης γραμμής.

208 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: Θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης 190

209 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

210

211 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 6.1 Εισαγωγή Η στυτική δυσλειτουργία (ΣΔ) είναι ένα συχνό πρόβλημα υγείας, που έχει σοβαρές επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής των ανδρών και των συντρόφων τους [832]. Ενώ η πλειονότητα των ασθενών με ΣΔ μπορούν ικανοποιητικά να αντιμετωπιστούν με τη χρήση αναστολέων της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5i), ένα σημαντικό ποσοστό του πληθυσμού (30-40%) δεν μπορεί [833]. Αυτό περιλαμβάνει ασθενείς χωρίς ανεκτικότητα στις ανεπιθύμητες ενέργειες των PDE5i, ασθενείς που λαμβάνουν νιτρώδη για στεφανιαία νόσο ή ασθενείς με ΣΔ ανθεκτική στη χρήση των PDE5i. Το 2010, ο Vardi και συν. δημοσίευσε το πρώτο επιστημονικό άρθρο, στο οποίο παρουσίασε για πρώτη φορά τη χρήση της εξωσωματικής θεραπείας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης (low intensity extracorporeal shockwave therapy, LI-ESWT) ως μία καινοτόμο νέα θεραπεία για την αντιμετώπιση της οργανικής στυτικής δυσλειτουργίας (ED) [672]. Έκτοτε, αρκετές κλινικές μελέτες (τυχαιοποιημένες και μη) διερεύνησαν την κλινική επίδραση της LI-ESWT στην θεραπεία της αγγειογενούς στυτικής δυσλειτουργίας και της στυτικής δυσλειτουργίας μετά από ριζική προστατεκτομή, με μικτά, αλλά σε γενικές γραμμές ενθαρρυντικά αποτελέσματα [834]. Πρόσφατα, τρεις συστηματικές ανασκοπήσεις με μετα-αναλύσεις σε αυτό το θέμα κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η θεραπεία με κρουστικά κύματα (LI-ESWT) βελτιώνει την μέση βαθμολογία στο πεδίου που αφορά τη στυτική λειτουργία του διεθνούς δείκτη στυτικής λειτουργίας (international index of erectile function, IIEF-EF) καθώς και τη βαθμολογία του δείκτη στυτικής σκληρότητας (erection hardness score, EHS) σε ασθενείς με αγγειογενή ED [803, 804, 806]. Επίσης, πρόσφατα πιο ισχυρά δεδομένα από μεγαλύτερες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (randomised control trials, RCTs) υποδηλώνουν ότι η LI-ESWT μπορεί να έχει τη δυνατότητα στο μέλλον να χαρακτηριστεί ως μη επεμβατική θεραπεία πρώτης επιλογής για ασθενείς με ED [803].

212 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 194 Παρά τα πολλά καλά υποσχόμενα αποτελέσματα, ο βασικός μηχανισμός δράσης των κρουστικών κυμάτων είναι ως επί των πλείστων ασαφής και βρίσκεται επί του παρόντος υπό έρευνα. Η θεραπεία με κρουστικά κύματα (ESWT), χαμηλής, μέσης και υψηλής έντασης, έχει διερευνηθεί σε διάφορα πειραματικά μοντέλα ζώων, όπως μοντέλα με ισχαιμική μυοκαρδιακή δυσλειτουργία [835], ιστική ισχαιμία δερματικών κρημνών [750], εγκαύματα του δέρματος [737], μυϊκές διαταραχές [836], ελαττώματα / κακώσεις οστού [741], βλάβες των νεύρων [837], νόσο Peyronie [778] και στυτική δυσλειτουργία [674, ] (βλ. Πίνακα 5.7). Όλες αυτές οι μελέτες έδειξαν ότι τα κρουστικά κύματα αλληλοεπιδρούν με τον ιστό στόχο, προκαλώντας την εμφάνιση κλιμακωτών βιολογικών αποκρίσεων, που περιλαμβάνουν την απελευθέρωση διαφόρων αυξητικών παραγόντων, όπως πχ. ο VEGF, με ταυτόχρονη διέγερση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, ιστική αναγέννηση και αναδόμηση με παραγωγή καινούριων μικρών αγγείων, αγγειογένεση, και βελτίωση/αύξηση της παροχής αίματος. Ιδιαιτέρως στον στυτικό ιστό, πρόσφατες μελέτες σε διαβητικούς αρουραίους έδειξαν βελτίωση της στυτικής λειτουργίας προάγοντας την αναγέννηση των ενδοθηλιακών και των λείων μυϊκών κυττάρων, καθώς και την άσκηση αντι-ινωτικών επιδράσεων. Εκτός από την αγγειογένεση, ο μηχανισμός δράσης μπορεί να περιλαμβάνει την πρόσκληση/στρατολόγηση ενδογενών προγονικών πολυδύναμων κυττάρων και την αναγέννηση/επούλωση των νεύρων, όπως αναφέρθηκε σε μοντέλο αρουραίων με τραυματισμό των πυελικών αγγειονευρώδων δεματίων. Όλες αυτές οι πρόσφατες μελέτες βασικής έρευνας για τις επιδράσεις της LI-ESWT στην ED έγιναν κυρίως σε νεαρούς αρσενικούς αρουραίους με κάποια συννοσηρότητα (όπως σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι και ΙΙ ή κάκωσης των σηραγγωδών νεύρων), που εξυπηρετούν ως μοντέλα αγγειακής στυτικής δυσλειτουργίας και ED μετά από ριζική προστατεκτομή αντιστοίχως). Είναι γνωστό όμως ότι η στυτική δυσλειτουργία είναι μία πάθηση που σχετίζεται θετικά με την ηλικία και η οργανική ED προσβάλει κυρίως άνδρες μεγαλύτερης ηλικίας (>40 ετών) και κυρίως άνδρες μεταξύ 50 και 70 ετών [202]. Παρόλα αυτά μέχρι στιγμής δεν υπάρχει κάποια μελέτη βασικής έρευνας που να αφορά φυσικά γερασμένο στυτικό ιστό, χωρίς άλλες συννοσηρότητες, παρότι πολλές βασικές μελέτες έχουν καταδείξει το γεγονός ότι η ενδοθηλιακή λειτουργία και ο στυτικός ιστός εμφανίζουν σημαντικές αλλαγές με την πάροδο της ηλικίας [435]. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση της επίδρασης της LI-ESWT στον γερασμένο στυτικό ιστό, χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο φυσικά γερασμένου αρουραίου, χωρίς λοιπές συννοσηρότητες. Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη που προσπαθεί να διερευνήσει την επίδραση της LI-ESWT στον γερασμένο στυτικό ιστό και προσπαθεί να συμβάλει στην κατανόηση του μηχανισμού δράσης των κρουστικών κυμάτων αλλά και να επιβεβαιώσει την θετική της επίδραση και σε αυτόν τον πληθυσμό.

213 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό Υλικό και Μέθοδος Πειραματόζωα Η μελέτη της δράσης των κρουστικών κυμάτων στον στυτικό ιστό του πέους καθώς και στο αγγειονευρώδες δεμάτιο του πέους ή την ουρήθρα in vivo απαιτεί τη χρήση ζώντων οργανισμών. Επομένως η παρουσία των πειραματοζώων κρίνεται απαραίτητη για την διεξαγωγή του πειραματικού πρωτοκόλλου. Η ίδια πρακτική έχει ακολουθηθεί εξάλλου και με βάση τη διεθνή βιβλιογραφία [674, ]. Επίσης, η επιλογή των αρουραίων σαν πειραματικό μοντέλο έγινε επειδή το συγκεκριμένο πειραματόζωο διαθέτει τον κατώτερο βαθμό νευροφυσιολογικής ευαισθησίας και αποτελεί ένα ευρέως διαδεδομένο πειραματόζωο για τη μελέτη του συγκριμένου βιολογικού φαινόμενου. Όλα τα πειράματα σε ζώα πραγματοποιήθηκαν στο Ερευνητικό και Πειραματικό Κέντρο (ΕΠΚ) του Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης Παπαγεωργίου, το οποίο είναι πιστοποιημένο από τις αρμόδιες κρατικές ελεγκτικές αρχές ως εγκεκριμένη εγκατάσταση «εκτροφής, προμήθειας και χρήσης ζωικών προτύπων» (εγκατάσταση χρήσης με κωδικό αριθμό EL54BIO01) σύμφωνα με τη νέα ισχύουσα εθνική νομοθεσία (ΠΔ 56/2013 σε προσαρμογή της ευρωπαϊκής οδηγίας 2010/63/EEC). Η μελέτη εγκρίθηκε και χορηγήθηκε άδεια πρωτοκόλλου (αριθμός πρωτοκόλλου: /3391, Θεσσαλονίκη 23 Οκτ. 2015) από την Κτηνιατρική Διεύθυνση Θεσσαλονίκης και ήταν σύμφωνη με τις κατευθυντήριες γραμμές των ελληνικών αρχών και της επιτροπής δεοντολογίας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου. Χρησιμοποιήθηκαν συνολικά 18 αρσενικοί Wistar albino αρουραίοι (Ν=18). Δώδεκα ενήλικες αρσενικοί αρουραίοι Wistar albino (Ν=12) στεγάστηκαν με κύκλο φωτός / σκότους 12:12 ώρες, στους 22 ± 1 C με υγρασία 60%, τροφή σφαιριδίων και νερό κατά βούληση, μέχρι να φτάσουν την ηλικία των μηνών, που χρησιμεύει ως μοντέλο φυσικά γερασμένου άρρενος, που αντιστοιχεί σε ανθρώπινα έτη [838]. Σε αυτή την ηλικία, χωρίστηκαν εξίσου τυχαία σε δύο ομάδες, μία ομάδα ελέγχου φυσικά γερασμένων αρουραίων (Old Controls, OC) (n = 6) και μια ομάδα φυσικώς γερασμένων αρουραίων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με LI-ESWT (Old + LI-ESWT, OSWT) (n=6). Τέλος, χρησιμοποιήθηκε επίσης μια τρίτη ομάδα ελέγχου νεαρών ενήλικων αρσενικών αρουραίων Wistar albino (n=6) σε ηλικία 8 εβδομάδων (Young Controls, YC). Λόγω της έλλειψης παρόμοιων μελετών κατά τη στιγμή του σχεδιασμού του πρωτοκόλλου και της υποβολής στην επιτροπή ηθικής δεοντολογίας, καθώς και την τήρηση των αρχών των 3R (Replacement, Reduction and Refinement) για μελέτες σε ζώα, το μέγεθος δείγματος της μελέτης για κάθε ομάδα καθορίστηκε στο ελάχιστο δυνατό (n = 6) που θα μπορούσε να είχε αρκετή στατιστική ισχύ για να παράγουν στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα (Εικόνα 6.1).

214 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό γερασμένοι + κρουστικά κύματα (LI-ESWT) (old active treatment group, OSWT) 18 Επίμυες 6 γερασμένοι ομάδα ελέγχου (old control group, OC) 6 νεαρά ενήλικα ομάδα ελέγχου (young control group, YC) Εικόνα 6.1. Ο χωρισμός των ομάδων των 18 αρσενικών Wistar albino αρουραίων κατά τη μελέτη Πρωτόκολλο θεραπείας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης (LI-ESWT) Στα πειραματόζωα της ομάδας OSWT (έξι στο σύνολό τους) πραγματοποιήθηκε η θεραπεία με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης. Συγκεκριμένα, το πέος κάθε πειραματόζωου θα υποβληθεί σε μία σειρά συνεδριών με κρουστικά κύματα. Οι συνεδρίες πραγματοποιήθηκαν σε ειδικά διαμορφωμένη αίθουσα του πειραματικού κέντρου. Η θερμοκρασία στο δωμάτιο της συνεδρίας ήταν σταθερή στους 22 ± 1 C με υγρασία 60%. Στο χώρο φύλαξης των πειραματοζώων πραγματοποιούνταν σταδιακά η προαναισθητική αγωγή και η εγκατάσταση της αναισθησίας σε κάθε ένα ζώο που επρόκειται να υποβληθεί στη θεραπεία. Κατά τη θεραπεία τα πειραματόζωα βρίσκονταν υπό αναισθησία η οποία περιελάμβανε υποδόρια χορήγηση 6 mg/kg σωματικού βάρους ξυλαζίνης (Rompun 2%, Bayer, Leverkusen, Germany/α2-ανδρενεργικός αποκλειστής με ηρεμιστικές, αναλγητικές και μυοχαλαρωτικές ιδιότητες) ακολουθούμενη από ενδομυϊκή χορήγηση κεταμίνης 70mg/kg σωματικού βάρους (Imalgen 1000, Rhone, Merieux, Lyon, France / ανταγωνιστής των υποδοχέων N-methyl d-aspartate με αναισθητική δράση) καθώς και υποδόρια χορήγηση Heparin Sulphate 120 U/Kg ως αντιπηκτικό. Κατά τη νάρκωση χορηγήθηκε οξυγόνο. Η χρονική διάρκεια του παραπάνω αναισθητικού σχήματος στο συγκεκριμένου βάρους και ηλικία του πειραματοζώου κυμαίνεται από 45 με 70 λεπτά της ώρας. Ο χρόνος θεραπείας για κάθε ζώο υπολογίζεται σε 12,5 με 15 λεπτά της ώρας,

215 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 197 ενώ η θεραπεία δεν είναι επεμβατική και θεωρείται χαμηλού κινδύνου. Για τους παραπάνω λόγους δεν κρίνεται σκόπιμη η τοποθέτηση φλεβικής γραμμής και η χορήγηση υγρών. Σε κάθε ένα πειραματόζωο της ομάδας OSWT, σε κάθε συνεδρία, υπό γενική αναισθησία, ξαπλωμένο στη ραχιαία επιφάνεια του και μετά από ξύρισμα της περιοχής της κατώτερης κοιλίας και του πέους, τοποθετήθηκε ειδική γέλη υπερήχων στην περιοχή του πέους του πειραματόζωου (Εικόνες 6.2, 6.3 και 6.4). Στη συνέχεια με ειδική κεφαλή κρουστικών κυμάτων εφαρμόστηκε σε κάθετη γωνία ως προς τον επιμήκη άξονα του πέους και σε άμεση επαφή με αυτό και αποδόθηκαν 300 κρούσεις, με ενεργειακή πυκνότητα (EFD) 0,09 mj/mm 2 και με ρυθμό 120 κρούσεις το λεπτό (2Hz) (Εικόνα 6.5). Στη συνέχεια το κάθε ένα πειραματόζωο θα τοποθετηθεί στον κλωβό του και ο υπεύθυνος κτηνίατρος θα επιβλέψει την ομαλή ανάνηψή του. Για την ορθή εφαρμογή της θεραπείας των κρουστικών κυμάτων χρησιμοποιήθηκε ειδική κεφαλή σχεδιασμένη για εφαρμογή σε μικρά πειραματόζωα, συσκευής που παράγει ηλεκτροϋδραυλικά και εστιασμένα κρουστικά κύματα, η οποία είχε χρησιμοποιηθεί και από τους Vardi και συν. στην πρώτη αρχική κλινική μελέτη της LI-ESWT για τη ED (Omnispec ED1000 standard system, Medispec Ltd, Yehud, Israel) [672] (Εικόνες 6.6 και 6.7). Εικόνα 6.2. Πειραματόζωο της ομάδας OSWT υπό γενική αναισθησία, ξαπλωμένο στη ραχιαία επιφάνεια του και μετά από ξύρισμα της περιοχής της κατώτερης κοιλίας και του πέους, το οποίο προετοιμάζεται για θεραπεία με κρουστικά κύματα.

216 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 198 Εικόνα 6.3. Τοποθέτηση ειδικής γέλης υπερήχων στη ραχιαία επιφάνεια του πέους πειραματόζωο της ομάδας OSWT υπό γενική αναισθησία, ξαπλωμένο στη ραχιαία επιφάνεια του και μετά από ξύρισμα της περιοχής της κατώτερης κοιλίας και του πέους, το οποίο προετοιμάζεται για θεραπεία με κρουστικά κύματα. Εικόνα 6.4. Πειραματόζωο της ομάδας OSWT υπό γενική αναισθησία, ξαπλωμένο στη ραχιαία επιφάνεια του και μετά από ξύρισμα της περιοχής της κατώτερης κοιλίας και του πέους και τοποθέτησης ειδικής γέλης υπερήχων, το οποίο προετοιμάζεται για θεραπεία με κρουστικά κύματα.

217 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 199 Εικόνα 6.5. Εφαρμογή κρουστικών κυμάτων χαμηλής έντασης (LI-ESWT) στη ραχιαία επιφάνεια του πέους πειραματόζωου της ομάδας OSWT υπό γενική αναισθησία, ξαπλωμένο στη ραχιαία επιφάνεια του και μετά από ξύρισμα της περιοχής της κατώτερης κοιλίας και του πέους. Εικόνα 6.6. Η συσκευή Omnispec ED1000 standard system (Medispec Ltd, Yehud, Israel) που παράγει ηλεκτροϋδραυλικά και εστιασμένα κρουστικά κύματα, η οποία είχε χρησιμοποιηθεί και από τους Vardi και συν. στην πρώτη αρχική κλινική μελέτη της LI-ESWT για τη ED.

218 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 200 Εικόνα 6.7. Η ειδική κεφαλή της συσκευής Omnispec ED1000 standard system (Medispec Ltd, Yehud, Israel) για την ορθή εφαρμογή της θεραπείας των κρουστικών κυμάτων σε μικρά πειραματόζωα. Συνολικά κάθε πειραματόζωο θα υποβληθεί σε 6 συνεδρίες. Κάθε συνεδρία θα περιλαμβάνει 300 κρουστικά κύματα με ενεργειακή πυκνότητα (EFD) 0,09 mj/mm 2 και με ρυθμό 120 κρούσεις το λεπτό εστιασμένα στον πεϊκό ιστό του πειραματόζωου. Το πειραματικό πρωτόκολλο είχε ως εξής: Την πρώτη και δεύτερη εβδομάδα τα πειραματόζωα της ομάδας OSWT υποβλήθηκαν σε τρεις συνεδρίες κάθε εβδομάδα και ακολούθησε μία περίοδος ανάπαυσης δύο εβδομάδων (εβδομάδες 3 και 4). Στα πειραματόζωα της ομάδας OC (έξι στο σύνολό τους) δεν πραγματοποιήθηκε καμία θεραπεία, αν και ελάμβαναν την ίδια νάρκωση με τα υπόλοιπα πειραματόζωα της ομάδας OSWT και θα φυλάσσονταν στον ίδιο χώρο. Έτσι συνολικά θα χορηγηθούν 1800 κρουστικά κύματα σε κάθε αρουραίο της ομάδας θεραπείας, όπως έχει περιγραφεί και από προηγούμενες μελέτες [776] (Εικόνα 6.8). Εβδομάδα 1 Εβδομάδα 2 Εβδομάδα 3 Εβδομάδα 4 Εικόνα 6.8. Συνολικά κάθε πειραματόζωο της ομάδας OSWT θα υποβληθεί σε 6 συνεδρίες, 3 κάθε εβδομάδα και ακολούθησε μία περίοδος ανάπαυσης δύο εβδομάδων.

219 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 201 Μετά το πέρας των 4 εβδομάδων τα πειραματόζωα υποβλήθηκαν σε δοκιμασία γονιμότητας ως εξής: κάθε ένα πειραματόζωο των ομάδων OSWT και OC τοποθετήθηκε μόνο του στο ίδιο κλουβί μαζί με δύο θηλυκούς αρουραίους επιβεβαιωμένης γονιμότητας (τουλάχιστον δύο προηγούμενες εγκυμοσύνες) για 2 εικοσιτετράωρα. Μετά το τέλος της δοκιμασίας γονιμότητας όλοι οι αρσενικοί αρουραίοι θυσιάστηκαν σε θάλαμο διοξειδίου του άνθρακα. Όλοι οι θηλυκοί αρουραίοι παρακολουθήθηκαν για διάστημα ημερών. Όλες οι εγκυμοσύνες θα καταγραφούν και θα μετρηθεί ο αριθμός των απογόνων ανά αρσενικό αρουραίο. Απομόνωση ιστών: Πριν τη θανάτωση των πειραματόζωων αφαιρέθηκε χειρουργικά το πέος μέχρι τη ρίζα του μαζί με την ουρήθρα. Τα σηραγγώδη σώματα του πέους μαζί με το σπογγώδες σώμα της ουρήθρας παρασκευάστηκαν κατάλληλα για την επόμενη φάση του πειραματικού πρωτοκόλλου. Οι ιστοί που θα χρησιμοποιηθούν για απομόνωση RNA καταψύχθηκαν αμέσως σε υγρό άζωτο και οι ιστοί που θα χρησιμοποιηθούν για ιστολογία και ανοσοϊστοχημεία σε ρυθμιστικό ουδέτερο διάλυμα φορμόλης (10%) Συλλογή και απομόνωση του RNA του στυτικού ιστού Μετά την περίοδο ανάπαυσης των 2 εβδομάδων και τη δοκιμασία γονιμότητας, οι αρουραίοι θυσιάστηκαν σε θάλαμο διοξειδίου του άνθρακα. Πριν τη θανάτωση των πειραματόζωων αφαιρέθηκε χειρουργικά το πέος μέχρι τη ρίζα του μαζί με την ουρήθρα. Το ίδιο περίπου ραχιαίο τμήμα της μεσότητας του πέους επιλέχθηκε σε όλους τους αρουραίους για την απομόνωση του RNA και τα δείγματα καταψύχθηκαν αμέσως σε υγρό άζωτο. Οι παρακάτω διαδικασίες που περιγράφονται έγιναν για το κάθε δείγμα ξεχωριστά, έχοντας έτσι στο τέλος αποτελέσματα για κάθε αρουραίο του πειράματος, 18 συνολικά (OC 1-6, OSWT 1-6 και YC 1-6) Για τη συλλογή και απομόνωση του RNA χρησιμοποιήθηκε το TRIzol Reagent (ambion RNA by Life Technologies, Carlsbad, California, USA). Το TRIzol Reagent είναι ένα έτοιμο προς χρήση αντιδραστήριο, σχεδιασμένο για των απομόνωση υψηλής ποιότητας ολικού RNA (καθώς και DNA και πρωτεϊνών με την κατάλληλη διαδικασία) από κύτταρα και δείγματα ιστών ανθρώπινης, ζωικής, φυτικής, ή βακτηριδιακής προέλευσης, σε διάστημα περίπου μίας ώρας. Το αντιδραστήριο είναι ένα μονοφασικό διάλυμα φαινόλης, ισοθειοκυανικής γουανιδίνης και άλλων ιδιοκτησιακών συστατικών της εταιρίας, τα οποία διευκολύνουν την απομόνωση μιας ποικιλίας ειδών RNA, μεγάλου ή μικρού μοριακού μεγέθους. Το αντιδραστήριο διατηρεί την ακεραιότητα του RNA λόγω της υψηλού επιπέδου αποτελεσματικότητας στην αναστολή της δραστικότητας της RNase, ενώ ταυτοχρόνως κατακρημνίζει τα κύτταρα και διαλύει τα κυτταρικά συστατικά κατά τη διάρκεια της ομογενοποίησης του δείγματος. Το αντιδραστήριο, ακόμη, επιτρέπει την ταυτόχρονη επεξεργασία ενός μεγάλου αριθμού δειγμάτων, που αποτελεί μια βελτίωση της

220 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 202 μεθόδου απομόνωσης RNA ενός σταδίου, που αναπτύχθηκε από τους Chomcynski και Sacchi [839]. Το TRIzol ως αντιδραστήριο επιτρέπει την εκτέλεση διαδοχικής καθίζησης και απομόνωσης του RNA, DNA και πρωτεϊνών από ένα μόνο δείγμα [840]. Μετά την ομογενοποίηση του δείγματος με το αντιδραστήριο προστίθεται χλωροφόρμιο και το ομογενοποίημα αφήνεται να διαχωριστεί σε καθαρό ανώτερο υδατικό διάλυμα (που περιέχει RNA), μια ενδιάμεση στοιβάδα και ένα κατώτερο κόκκινο οργανικό στρώμα (που περιέχει το DNA και τις πρωτεΐνες). Το RNA κατακάθεται από το υδατικό διάλυμα της ανώτερης στοιβάδας με τη χρήση ισοπροπανόλης. Το ίζημα του RNA πλένεται για να απομακρυνθούν μη επιθυμητές ουσίες και στη συνέχεια επαναιωρείται για χρήση σε μεταγενέστερες εφαρμογές (Εικόνα 6.9). Το απομονωμένο RNA μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε RT-PCR, Northern Blot ανάλυση, κλωνοποίηση υβριδισμού, επιλογή poly(α)+, in vitro μετάφραση, δοκιμασία προστασίας RNase, και μοριακή κλωνοποίηση. Παρακάτω παρατίθεται αναλυτικά η διαδικασία που ακολουθήθηκε. Διαχωρισμός των φάσεων μετά την ομογενοποίηση του δείγματος Διαχωρισμός κει καθίζηση του ιζήματος RNA με τη χρήση ισοπροπανόλης Υδατική φάση (RNA) Ενδιάμεση φάση (DNA) Οργανική φάση (κόκκινο ίζημα) (πρωτεΐνες) Ίζημα ολικού RNA Εικόνα 6.9. Αδρή απεικόνιση της απομόνωσης του RNA από τα δείγματα ιστών με τη χρήση του αντιδραστηρίου TRIzol Προετοιμασία δειγμάτων για απομόνωση του RNA Ομογενοποίηση του δείγματος

221 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 203 Η ομογενοποίηση του δείγματος γίνεται σε θερμοκρασία δωματίου (20-25 C) χωρίς όμως να ξεπαγώσει ο ιστός. Για την περίπτωση δειγμάτων ιστών απομονώθηκε περίπου mg παγωμένου ιστού στον οποίο προστέθηκε 1 ml του αντιδραστηρίου TRIzol Reagent. Στη συνέχεια ακολούθησε η ομογενοποίηση του δείγματος με τη χρήση ειδικού ομογενοποιητή. Τα ομογενοποιημένα δείγματα προχώρησαν αμέσως στη φάση διαχωρισμού των φάσεων. Διαχωρισμός των φάσεων (στοιβάδων) Αρχικά αφήσαμε το ομογενοποιημένο δείγμα να επωαστεί για 5 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου, ούτος ώστε να επιτρέψουμε τον πλήρη αποχωρισμό των συμπλεγμάτων πρωτεϊνών-νουκλεοτιδίων. Στη συνέχεια προστέθηκε 0,2 ml χλωροφορμίου για κάθε 1 ml TRIzol σε ειδικό σωληνάριο που μπορεί να κλείσει ασφαλώς. Στην συνέχεια ανακινήσαμε το διάλυμα χειροκίνητα και έντονα 20 φορές από 15 δευτερόλεπτα τη φορά και αφήσαμε εκ νέου το διάλυμα να επωαστεί σε θερμοκρασία δωματίου για 3 λεπτά. Ακολουθεί φυγοκέντριση του διαλύματος στα x g για 15 λεπτά σε θερμοκρασία 4 C. Το διάλυμα διαχωρίζεται με αυτή τη φυγοκέντριση σε μία κατώτερη κόκκινη στοιβάδα/ φάση φαινολοχλωροφορμίου, μία ενδιάμεση στοιβάδα/ φάση και ανώτερη διαυγή υδατική στοιβάδα/ φάση. Στην υδατική στοιβάδα παραμένει αποκλειστικά όλο το RNA. Στη συνέχεια αφαιρείται με τη χρήση μικροπιπέτας από το μικροσωληνάριο η υδατική φάση υπό γωνία 45, δίνοντας ιδιαίτερη προσοχή στο να μην απορροφήσει καθόλου από τις υποκείμενες φάσεις, και τοποθετείται σε καινούριο σωληνάριο (Εικόνα 6.9) Διαδικασία απομόνωσης του RNA Δημιουργία του ιζήματος RNA Στη συνέχεια προστίθεται στο απομονωμένο σωληνάριο με την υδάτινη φάση (RNA) 0,5 ml 100% ισοπροπανόλη για κάθε 1 ml TRIzol, που χρησιμοποιήθηκε στη διαδικασία ομογενοποίησης, και το διάλυμα αφήνεται να επωαστεί σε θερμοκρασία δωματίου για 10 λεπτά. Ακολουθεί εκ νέου φυγοκέντριση του διαλύματος στα x g για λεπτά σε θερμοκρασία 4 C. Μετά τη φυγοκέντριση βλέπουμε πως το RNA, που μέχρι εκείνη τη στιγμή ήταν αόρατο, έχει σχηματίσει ένα μαλακό ίζημα, που μοιάζει με διάφανη γέλη στον πάτο του σωληναρίου (συνήθως υπό γωνία σε κάποιο τοίχωμα) (Εικόνα 6.9). Πλύσιμο του ιζήματος RNA Η επόμενη φάση της διαδικασίας είναι το πλύσιμο του RNA. Έτσι αφαιρείται προσεχτικά από το σωληνάριο το υπερδιήθημα, αφήνοντας πίσω μόνο το ίζημα του RNA. Το ίζημα πλένεται με 1 ml 75% εθανόλης. Το διάλυμα ανακινείται ελαφρώς στο Vortex και στη

222 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 204 συνέχεια ακολουθεί φυγοκέντριση του διαλύματος στα x g για 5 λεπτά σε θερμοκρασία 4 C. Το υγρό στοιχείο του πλυσίματος αφαιρείται και το ίζημα του RNA αφήνεται να στεγνώσει σε στεγνό αέρα για 5 10 λεπτά, χωρίς να το αφήσουμε να στεγνώσει τελείως. Ανασύσταση του καθαρού διαλύματος RNA Στη συνέχεια λοιπόν ακολουθεί η ανασύσταση του RNA. Το ίζημα RNA διαλύεται σε καθαρό νερό χωρίς RNase (RNase-free water) περνώντας το διάλυμα πολλές φορές πάνωκάτω στο στόμιο της μικροπιπέτας. Στη συνέχεια αφήνουμε το διάλυμα καθαρού RNA να επωαστεί σε υδατόλουτρο σε θερμοκρασία C για λεπτά. Στη συνέχεια τα δείγματα αποθηκεύονται εκ νέου στους -70 C πριν προχωρήσουμε στην real time qrt- PCR Real-Time Quantitative Reverse Transcription PCR (Real time qrt-pcr) Δημιουργία της cdna βιβλιοθήκης των δειγμάτων από το RNA Η διαδικασία συνθέσεως cdna βιβλιοθήκης από το ολικό RNA καταλύεται από το ένζυμο ανάστροφη μεταγραφάση (reverse transcriptase) και ονομάζεται ανάστροφη μεταγραφή. Με αυτόν τον τρόπο χρησιμοποιείται το RNA ως υπόστρωμα για τη σύνθεση μίας αλυσίδας συμπληρωματικού DNA (complementary DNA, cdna), παράγοντας ουσιαστικά υβριδικά μόρια RNA-cDNA. Στη συνέχεια καταστρέφεται η αλυσίδα RNA, με τη χρήση ειδικού ενζύμου και έτσι μένει το cdna το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην PCR. Το προϊόν αυτό μπορεί να αποθηκευτεί και να χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο της έκφρασης πολλών γονιδίων εκφραζόμενων στο ίδιο δείγμα, καθώς περιέχει το σύνολο του RNA του ιστού. Για την ανάστροφη μεταγραφή του RNA των δειγμάτων μας σε cdna χρησιμοποιήθηκε το σύστημα SuperScript TM First-Strand Synthesis for RT-PCR (Invitrogen by Life Technologies, Carlsbad, California, USA), το οποίο χρησιμοποιεί την ανάστροφη μεταγραφάση SuperScript TM II RT. Η σύνθεση του cdna με το συγκεκριμένο σύστημα μπορεί να γίνει χρησιμοποιώντας διάφορα είδη εκκινητών, όπως εκκινητές τυχαίων εξαμερών (random hexamer primers), oligo(dt) εκκινητές, ή ειδικούς για το γονίδιο ενδιαφέροντος εκκινητές. Στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιήθηκαν οι εκκινητές τυχαίων εξαμερών, με ικανότητα να ενισχύουν το RNA σε όλο το μήκος του, ώστε να προκύψει cdna βιβλιοθήκη με την υψηλότερη δυνατή απόδοση, καθώς θέλαμε να ελέγξουμε περισσότερα του ενός γονίδια [841]. Στο συγκεκριμένο σύστημα μπορεί να εισαχθεί αρχική ποσότητα RNA 1ng 5μg. Σε όλες τις αντιδράσεις της παρούσας μελέτης χρησιμοποιήθηκε 1 μl από το ολικό RNA, επιτυγχάνοντας έτσι τη στανταροποίηση των

223 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 205 αποτελεσμάτων ως προς το ολικό RNA για την αποφυγή υπέρ- ή υπό- έκφρασης του εκάστοτε γονιδίου που οφείλεται στη λιγότερη ή περισσότερη ποσότητα RNA (ng/μl). Σε ένα αποστειρωμένο σωληνάριο για PCR δημιουργήθηκε αρχικά το διάλυμα RNAεκκινητών, το οποίο περιείχε 2 μl του ολικού RNA, που απομονώσαμε από το δείγμα μας, 1 μl μίγματος τριφωσφονουκλεοτιδίων (dntps) 10mM, 1μL εκκινητών τυχαίων εξαμερών (random hexamers 50ng/μL) και 6 μl DEPC-treated ύδατος, ώστε το τελικό διάλυμα να είναι συνολικά 10 μl, σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή (Εικόνα 6.10). Αφήνουμε το μίγμα RNA-εκκινητών να επωαστεί στους 65 C για 5 λεπτά, ώστε το RNA να υποστεί θερμική αποδιάταξη, και στη συνέχεια αμέσως σε πάγο για 1 λεπτό. Στη συνέχεια σε ξεχωριστό σωληνάριο παρασκευάστηκε το 2Χ reaction mix, το οποίο περιείχε 2 μl 10Χ RT buffer, 4 µl MgCl2 10 mm, 2 µl DTT 0,1 M και 1 µl RNaseOUT TM (40 U/µL) (recombinant ribonuclease inhibitor). Στη συνέχεια προσθέτουμε 9 µl από το 2X reaction mix στο μίγμα RNA-εκκινητών και μετά από αδρή ανάδευση το αφήνουμε να επωαστεί σε θερμοκρασία δωματίου ( 25 C) για 2 λεπτά. Στο τελικό μας διάλυμα προσθέσαμε έπειτα 1 µl του SuperScript TM II RT. Η παραπάνω διαδικασία έγινε για κάθε δείγμα αρουραίου (συνολικά 18) και επιπλέον δημιουργήθηκε και ένα διάλυμα ελέγχου χωρίς το ένζυμο RT, όπου αντί αυτού στο τελευταίο βήμα προστέθηκε 1 μl DEPC-treated ύδωρ. Τα διαλύματα αφέθηκαν εκ νέου προς επώαση σε θερμοκρασία δωματίου για 10 λεπτά. Ακολούθησε επώαση σε PCR-θερμικό κυκλοποιητή για 50 λεπτά με σταθερή θερμοκρασία 42 C, για να προαχθεί η ενζυμική δραστηριότητα και στη συνέχεια για 15 λεπτά σε θερμοκρασία 70 C για να τερματιστεί η αντίδραση και εν συνεχεία αφαιρέσαμε το διάλυμα από τον θερμικό κυκλοποιητή και το αφήσαμε να κρυώσει σε πάγο. Τέλος για κατακερματισμό του RNA ώστε να έχουμε μία καθαρή cdna βιβλιοθήκη προστέθηκαν στα διαλύματα 1 μl RNase H και επώαση για 20 λεπτά στους 37 C. RT Εικόνα Αδρή απεικόνιση της δημιουργίας της cdna βιβλιοθήκης των δειγμάτων.

224 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 206 Στο τέλος της διαδικασίας έγινε έλεγχος της συγκέντρωσης και ποιότητας του cdna κάθε δείγματος με συσκευή φωτομέτρησης σύμφωνα με της οδηγίες του κατασκευαστή στα 260 και 280 nm. Η ποιοτική ανάλυση ελέγχθηκε με το λόγο Α260/Α280. Έπειτα τα δείγματα αποθηκεύτηκαν στους -20 C για να διατηρηθούν μέχρι την πραγματοποίηση της PCR Ποσοτικοποίηση με Real-time polymerase chain reaction (qrt-pcr) Με την τεχνική της qrt-pcr υπάρχει η δυνατότητα όχι μόνο της παρακολούθησης των παραγόμενων προϊόντων σε πραγματικό χρόνο αλλά και του προσδιορισμού της ποσότητας των παραγόμενων προϊόντων με απόλυτο ή σχετικό υπολογισμό. Η απόλυτη ποσοτικοποίηση προσδιορίζει τον αριθμό των αντιγράφων του αρχικού δείγματος με χρήση καμπύλης ποσοτικοποίησης, ενώ η σχετική ποσοτικοποίηση προσδιορίζει το ρυθμό έκφρασης σε σχέση με την παραγωγή mrna του κυττάρου. Η qrt-pcr διεξήχθη στην παρούσα μελέτη στο σύστημα Applied Biosystems (AB) 7500 Sequence Detection System χρησιμοποιώντας έτοιμο κιτ εκκινητών για το κάθε γονίδιο από την AB TaqMan Gene Expression Assays για γονίδια που αφορούν γονιδίωμα αρουραίου. Τα γονίδια των οποίων η έκφραση μελετήθηκε και η ταυτότητα του κιτ που χρησιμοποιήθηκε παρατίθενται παρακάτω: 1. Αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας Α (vascular endothelial growth factor A, VEGF, Assay ID: Rn _m1) 2. Ενδοθηλιακή συνθετάση του οξειδίου του αζώτου (endothelial nitric oxide synthase, enos, Assay ID: Rn _s1) 3. Αυξητικός παράγοντας των νεύρων (nerve growth factor, NGF, Assay ID: Rn _m1) 4. Νευρική συνθετάση του οξειδίου του αζώτου (neuronal nitric oxide synthase, nnos, Assay ID: Hs _s1) 5. α1 αδρενεργικός υποδοχέας (a1 adrenergic receptor, a1ar, Assay ID: Rn _m1) 6. α2 αδρενεργικός υποδοχέας (a2 adrenergic receptor, a2ar, Assay ID: Rn _s1) 7. Δεϋδρογονάση της 3-φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης (Glyceraldehyde 3- phosphate dehydrogenase, GAPDH, Assay ID: Rn _g1) ως ενδογενής μάρτυρας των δειγμάτων. Τα γονιδιακά προϊόντα ενισχύθηκαν σε πολλαπλές αντιδράσεις χρησιμοποιώντας το αντιδραστήριο ΑΒ Universal Taq Master Mix σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Το μίγμα για τη qrt-pcr αποτελούταν από: 1 μl AB TaqMan Gene Expression Assay για

225 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 207 το γονίδιο στόχο, 10 μl ΑΒ Universal Taq Master Mix, 4 μl της cdna βιβλιοθήκης και 5 μl ύδατος ελεύθερου RNase. Δεν ανιχνεύθηκαν σημαντικές διαφορές στην έκφραση GAPDH μεταξύ των ομάδων. Τα δεδομένα κύκλου πολλαπλασιασμού κατωφλίου (Threshold amplification cycle number, CT) από πολλαπλές πλάκες συνδυάστηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό Applied Biosystems Relative Quantitation (SDS1.2) και τη μέθοδο ΔΔCt Ανοσοϊστοχημική ανάλυση των ιστών (IHC) Τα δείγματα για ανοσοϊστοχημική αξιολόγηση ελήφθησαν από όλα τα ζώα. Κάθε δείγμα επισημάνθηκε έτσι ώστε ο παθολογοανατόμος να μην γνωρίζει την ομάδα που αντιστοιχεί στο δείγμα. Η ανοσοϊστοχημική διερεύνηση εφαρμόσθηκε σε τομές πάχους 2 μm, στους κύβους παραφίνης των δειγμάτων, καθώς και από ολόκληρες τομές, όπου ήταν απαραίτητο. Οι ιστικές τομές τοποθετήθηκαν για επώαση σε κλίβανο στους 60 C και ακολούθησε αποπαραφίνωση, αφυδάτωση και εμβάπτιση των ιστικών τομών σε διάλυμα υπεροξειδίου του υδρογόνου (Η2Ο2) σε μεθανόλη 3%. Για την διασφάλιση της αναπαραγωγιμότητας των αποτελεσμάτων οι ανοσοχρώσεις πραγματοποιήθηκαν σε διαφορετικούς κύκλους για κάθε αντίσωμα. Μετά τα παραπάνω στάδια ακολούθησαν τα στάδια της αντιγονικής ανάκτησης, της επώασης των αντισωμάτων και της δέσμευσης των ανοσοσυμπλεγμάτων με ειδικούς αντιορούς. Η ανοσοϊστοχημική ανάλυση διεξήχθη χρησιμοποιώντας Polymer-HRP Detection System σύμφωνα με τη σύσταση του κατασκευαστή. Αντισώματα κατά του e- NOS (sc ), VEGF (sc-7269), a2ar (sc-32261) αγοράστηκαν από την Santa Cruz Biotechnology (USA). Για έλεγχο του αντιορού δημιουργήθηκαν και αρνητικά πλακάκια ελέγχου με την αντικατάσταση του αντισώματος από μη-ανοσογόνο ρυθμιστικό διάλυμα. Για την ερμηνεία των ανοσοϊστοχημικών αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκε ένα ημιποσοτικό σύστημα βαθμολόγησης βάσει των αποτελεσμάτων του Zlobec et al., (2006) [842]. Συγκεκριμένα, τα τμήματα ιστών όλων των ζώων που χρωματίστηκαν με τα προαναφερθέντα αντισώματα βαθμολογήθηκαν ως 0 όταν δεν ανιχνεύθηκε καμία ανοσοαντίδραση, 1 όταν λιγότερο από το 10% των κυττάρων στόχων του τμήματος ήταν θετικά, 2 όταν τα θετικά κύτταρα στο τμήμα ήταν μεταξύ 10 και 50 % και 3 όταν περισσότερο από το 50% των κυττάρων στόχων ήταν θετικά Στατιστική ανάλυση Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση λογισμικού SPSS, έκδοση 20.0 (IBM, Armonk, ΝΥ, ΗΠΑ) και εκφράστηκαν ως μέση τιμή ± τυπική απόκλιση από τον μέσο όρο (mean ± standard deviation). Οι τρείς ομάδες συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας one-way analysis of variance (one-way ANOVA) ακολουθούμενη από τη δοκιμή LSD για post-hoc συγκρίσεις, μεταξύ των ομάδων ανά ζεύγη. Οι συγκρίσεις των ανοσοϊστοχημικών μετρήσεων και

226 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 208 αποτελεσμάτων έγινε με τη χρήση μη παραμετρικών δοκιμασιών, όπως το Kruskal-Wallis test και το Mann-Whitney U test. Η στατιστική σημασία καθορίστηκε σε p <0,05. Λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος κάθε ομάδας (n = 6), οι τιμές p <0,1 θεωρήθηκαν επίσης ότι έχουν τάση στατιστικής σημαντικότητας, παρόλο που δεν είναι στατιστικά σημαντικές, και θα μπορούσαν να μας δίνουν πληροφορίες μου σίγουρα χρήζουν διερεύνησης στο μέλλον με μεγαλύτερο αριθμό πειραματοζώων.

227 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό Αποτελέσματα Προκειμένου να εκτιμηθεί η επίδραση της θεραπείας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης στο ενδοθήλιο του στυτικού ιστού (σηραγγώδη σώματα και αγγεία), αναφορικά με την αγγειογένεση και την ενδοθηλιακή αναγέννηση, αναλύσαμε τη γονιδιακή μεταγραφή και έκφραση του mrna του VEGF και της enos με qrt-pcr (Πίνακας 6.1). Η LI-ESWT αύξησε σημαντικά την έκφραση τόσο του VEGF (p = 0,039) όσο και της enos (p = 0,008) στον στυτικό ιστό των φυσικά γηρασμένων επίμυων, σε σύγκριση με τα επίπεδα έκφρασης στους γερασμένους επίμυες χωρίς θεραπεία (Εικόνα 6.11 και 6.12). Η έκφραση της enos ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη και σε σύγκριση με αυτή των υγειών νεαρών ενήλικων επίμυων (p = 0.048) (Πίνακας 6.1, Εικόνα 6.12). Πίνακας 6.1. Αποτελέσματα της Real time qrt-pcr. ( : αποτελέσματα με τάση προς στατιστική σημαντικότητα, p < 0,1. *: αποτελέσματα με στατιστική σημαντικότητα, p<0,05. **: αποτελέσματα με ισχυρά στατιστική σημαντικότητα, p<0,01) [851] Γονίδιο Ομάδα ελέγχου νεαρά ενήλικα (YC) Ομάδα ελέγχου γερασμένα ενήλικα (OC) Ομάδα LI-ESWT γερασμένα ενήλικα (OSWT) ANOVA (p value) YC vs OC (p value) YC vs OSWT (p value) OC vs OSWT (p value) VEGF 1,202±0,326 1,150±0,261 1,495±0,186 0,081 0,739 0,073 0,039* enos 2,491±1,291 1,580±0,636 4,663±2,662 0,023* 0,380 0,048* 0,008** NGF 1,207±0,359 1,107±0,270 1,063±0,278 0,483 0,389 0,259 0,809 nnos 1,075±0,471 1,103±0,375 1,528±0,228 0,093 0,897 0,052 0,066 α1ar 1,704±1,008 1,695±0,877 1,205±0,548 0,529 0,987 0,329 0,367 α2ar 0,780±0,599 0,670±0,400 1,102±0,301 0,163 0,679 0,236 0,061 α2ar/α1ar 0,509±0,186 0,455±0,183 1,029±0,354 0,008 ** 0,786 0,008** 0,006**

228 enos (qrt-pcr) VEGF (qrt-pcr) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό p=0,073 p= 0, Young Control Old Control Old + LI-ESWT Ομάδες Εικόνα Ιστόγραμμα που απεικονίζει τα αποτελέσματα της έκφρασης του mrna του VEGF με Real time qrt-pcr (μέσος όρος ± τυπική απόκλιση για 95% διάστημα εμπιστοσύνης) στις τρεις ομάδες. [851] 7 p=0,048 6 p=0, Young Control Old Control Old + LI-ESWT Ομάδες Εικόνα Ιστόγραμμα που απεικονίζει τα αποτελέσματα της έκφρασης του mrna της enos με Real time qrt-pcr (μέσος όρος ± τυπική απόκλιση για 95% διάστημα εμπιστοσύνης) στις τρεις ομάδες. [851]

229 VEGF (IHC) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 211 Επιπλέον, τα παραπάνω αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν και από την ανοσοϊστοχημική ανάλυση, η οποία έδειξε επίσης αύξηση της πρωτεϊνικής έκφρασης του VEGF (p = 0,013) και της πρωτεΐνης της enos στον στυτικό ιστό μετά από LI-ESWT, αν και η αύξηση της enos δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p = 0,092) (Εικόνα 6.13 και 6.14). α) β) Old Control Old+Li-ESWT γ) 2.5 p=0,001 p=0, Young Control Old Control Old + Li-ESWT Ομάδες Εικόνα α, β) Ανοσοϊστοχημικές εικόνες μικροσκοπίου που δείχνουν την έκφραση του VEGF πριν και μετά τη θεραπεία με κρουστικά κύματα στον στυτικό ιστό των επίμυων. γ) Ιστόγραμμα που απεικονίζει τα αποτελέσματα της μέτρησης της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης του VEGF (μέσος όρος ± τυπική απόκλιση για 95% διάστημα εμπιστοσύνης) στις τρεις ομάδες. [851]

230 enos (IHC) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 212 α) β) Old Control Old+Li-ESWT γ) 2.5 p=0,056 p=0, Young Control Old Control Old + LiST Ομάδες Εικόνα α, β) Ανοσοϊστοχημικές εικόνες μικροσκοπίου που δείχνουν την έκφραση του enos πριν και μετά τη θεραπεία με κρουστικά κύματα στον στυτικό ιστό των επίμυων. γ) Ιστόγραμμα που απεικονίζει τα αποτελέσματα της μέτρησης της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης του enos (μέσος όρος ± τυπική απόκλιση για 95% διάστημα εμπιστοσύνης) στις τρεις ομάδες. [851] Ακόμη, για την μελέτη της επίδρασης των κρουστικών κυμάτων χαμηλής έντασης στα νευρικά στοιχεία του στυτικού ιστού, ιδιαίτερα για την επίδραση τους σε πιθανή ενίσχυση της νευρικής αναγέννησης, μελετήθηκε η έκφραση του mrna του αυξητικού παράγοντα των νεύρων (NGF) καθώς και η έκφραση της νευρικής συνθετάσης του οξειδίου του αζώτου (nnos) με qrt-pcr (Πίνακας 6.1). Η θεραπεία με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης δε φαίνεται να επηρέασε την έκφραση του NGF (p=0,80) (Εικόνα 6.15). Από την άλλη φαίνεται να αυξάνεται η έκφραση της nnos, η οποία στη μελέτη δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p=0,066) (Εικόνα 6.16). Λόγω των αρνητικών αποτελεσμάτων της qrt-pcr δεν προχωρήσαμε σε περαιτέρω ανασοϊστοχημική μελέτη των συγκεκριμένων παραμέτρων.

231 nnos (qrt-pcr) NGF (qrt-pcr) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό Young Control Old Control Old + Li-ESWT Ομάδες Εικόνα Ιστόγραμμα που απεικονίζει τα αποτελέσματα της έκφρασης του mrna του NGF με Real time qrt-pcr (μέσος όρος ± τυπική απόκλιση για 95% διάστημα εμπιστοσύνης) στις τρεις ομάδες. [851] 2 p=0,052 p=0, Young Control Old Control Old + LiST Ομάδες Εικόνα Ιστόγραμμα που απεικονίζει τα αποτελέσματα της έκφρασης του mrna της nnos με Real time qrt-pcr (μέσος όρος ± τυπική απόκλιση για 95% διάστημα εμπιστοσύνης) στις τρεις ομάδες. [851]

232 α2ar (qrt-pcr) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 214 Τέλος, αναλύθηκαν οι εκφράσεις των α1 και α2 αδρενεργικών υποδοχέων (α1ar και α2ar αντίστοιχα), ως βασικοί ρυθμιστές της δραστηριότητας του νευρικού συστήματος στο στυτικό οστό (Πίνακας 6.1). Έτσι, η έκφραση του α2αr φαίνεται να αυξάνεται μετά τη θεραπεία με κρουστικά κύματα, αν και οριακά δεν ήταν στατιστικά σημαντική στην ανάλυσή μας (p-0,061) (Εικόνα 6.17). Η έκφραση, από την άλλη, του α1αr φαίνεται να έχει μία τάση μείωσης, η οποία επίσης δε είναι στατιστικά σημαντική (p=0,367) (Εικόνα 6.18). Με σκοπό να μετρήσουμε τη συνολική επίδραση της θεραπείας (Li-ESWT) στη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος στο στυτικό ιστό χρησιμοποιήσαμε το λόγο της έκφρασης αυτών των δύο υποδοχέων (α2ar/α1ar). Η μέτρηση του λόγου των δύο υποδοχέων αποκτά ιδιαίτερη σημασία καθώς συνδέονται με έναν μηχανισμό αρνητικής ανατροφοδότησης όσον αφορά τη δράση και την έκκριση της νορεπινεφρίνης από το νευρικά κύτταρα στις συνάψεις στον στυτικό ιστό (αύξηση του α2ar συνεπάγεται μείωση της έκκρισης της νορεπινεφρίνης, ενώ μείωση του α1ar μείωση της δράσης της στο στυτικό ιστό). Ο λόγος λοιπόν α2ar/α1ar εμφανίστηκε στατιστικά ιδιαίτερα σημαντικά αυξημένος μετά τη θεραπεία με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης (p=0,006). Επομένως αυτό μπορεί να συνεπάγεται μείωση της συσπαστικής δράσης της νορεπινεφρίνης στο στυτικό ιστό (Εικόνα 6.19). Στην ανοσοϊστοχημική ανάλυση παρατηρήθηκε επίσης μία αύξηση του α2 αδρενεργικού υποδοχέα στα σηραγγώδη σώματα, η οποία όμως, πιθανώς λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος, δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p=0,096) (Εικόνα 6.20). 1.5 p=0, Young Control Old Control Old + Li-ESWT Ομάδες Εικόνα Ιστόγραμμα που απεικονίζει τα αποτελέσματα της έκφρασης του mrna του α2ar με Real time qrt-pcr (μέσος όρος ± τυπική απόκλιση για 95% διάστημα εμπιστοσύνης) στις τρεις ομάδες. [851]

233 α2ar/α1ar (qrt-pcr) α1ar (qrt-pcr) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό Young Control Old Control Old + Li-ESWT Ομάδες Εικόνα Ιστόγραμμα που απεικονίζει τα αποτελέσματα της έκφρασης του mrna του α1ar με Real time qrt-pcr(μέσος όρος ± τυπική απόκλιση για 95% διάστημα εμπιστοσύνης) στις τρεις ομάδες. [851] 1.5 p=0,008 p=0, Young Control Old Control Old + Li-ESWT Ομάδες Εικόνα Ιστόγραμμα που απεικονίζει τα αποτελέσματα της έκφρασης του λόγου α2ar/α1ar με Real time qrt-pcr (μέσος όρος ± τυπική απόκλιση για 95% διάστημα εμπιστοσύνης) στις τρεις ομάδες. [851]

234 α2ar (IHC) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 216 α) β) Old Control Old+Li-ESWT γ) 4 p=0, p=0, Young Control Old Control Old + Li-ESWT Ομάδες Εικόνα α, β) Ανοσοϊστοχημικές εικόνες μικροσκοπίου που δείχνουν την έκφραση του α2ar πριν και μετά τη θεραπεία με κρουστικά κύματα στον στυτικό ιστό των επίμυων. γ) Ιστόγραμμα που απεικονίζει τα αποτελέσματα της μέτρησης της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης του α2ar (μέσος όρος ± τυπική απόκλιση για 95% διάστημα εμπιστοσύνης) στις τρεις ομάδες. [851] Ενδιαφέρον αποτελεί το γεγονός ότι δεν βρέθηκε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά στην έκφραση των παραπάνω μορίων στις συγκρίσεις μεταξύ των νεαρών και των γηρασμένων επίμυων των ομάδων ελέγχου. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από το μικρό μέγεθος του δείγματος που είχαμε, με αποτέλεσμα η ανάλυσή μας να μεν έχει αρκετή στατιστική ισχύ, ώστε να ανιχνεύσει τέτοιες διαφορές, το οποίο δεν ήταν άλλωστε και σκοπός της μελέτης. Επιπλέον το γεγονός ότι ο στυτικός ιστός που μελετήθηκε εκτός από τα αποτελέσματα τις φυσικής γήρανσης δεν εμφάνιζε αλλοιώσεις από κάποια παθολογική κατάσταση και ήταν πειραματικά μοντέλα στυτικής δυσλειτουργίας. Από την άλλη βέβαια, η πρωτεϊνική έκφραση του VEGF ήταν στατιστικά σημαντική μεταξύ των νεαρών και των γηρασμένων επίμυων των ομάδων ελέγχου στα αποτελέσματα της ανοσοϊστοχημικής ανάλυσης (p=0,001), πράγμα που επιβεβαιώνει την ενδογενή ανεπάρκεια του VEGF λόγω

235 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 217 της γήρανσης στο στυτικό ιστό. Η έκφραση του VEGF αυξάνεται μετά τη θεραπέια με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης (Li-ESWT) πράγμα που ενισχύει τη θεωρεία της μερικής αναστροφής των επιπτώσεων της γήρανσης στο στυτικό ιστό (Εικόνα 6.13). 6.4 Συζήτηση Η στυτική δυσλειτουργία (ED) αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα υγείας που σχετίζεται με τη γήρανση και έχει σοβαρές κοινωνικοοικονομικές προεκτάσεις, αλλά και επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής των ανδρών και των συντρόφων τους [202]. Η σχετιζόμενη με τη γήρανση ED σε πειραματόζωα φαίνεται να σχετίζεται με τη διαταραχή στη σύνθεση του ΝΟ μέσω μειωμένης δραστηριότητας των NOS, αυξημένης ρύθμισης της έκφρασης της αργινάσης, αύξησης της παραγωγής αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS), όπως οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, καθώς και διέγερσης της σηματοδοτικής οδού RhoA / Rhoκινάσης [435]. Διάφορες πρόσφατες μελέτες παρείχαν πρωταρχικά αποτελέσματα σχετικά με τον πιθανό μηχανισμό δράσης της θεραπείας με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης (Li-ESWT) σε μοντέλα αρουραίων με ED εξαιτίας παθολογικών καταστάσεων, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης και οι τραυματισμοί των νεύρων της στύσης. Έτσι φαίνεται ο μηχανισμός δράσης της Li-ESWT να σχετίζεται με την πρόκληση αγγειογένεσης, την πρόσληψη ενδογενών πολυδύναμων κυττάρων (stem-cells) [769, 776] και την αναγέννηση των νεύρων σε μοντέλα αρουραίων με τραυματισμό των πυελικών νευραγγειακών στελεχών [773, 774]. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφική ανασκόπηση που πραγματοποιήσαμε, η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη που ερευνά τις επιπτώσεις της Li- ESWT σε υγιή, φυσικά γερασμένο, χωρίς συνυπάρχουσες παθολογικές καταστάσεις στυτικό ιστό, προκειμένου να παράσχει πρόσθετες πληροφορίες στη μηχανιστική βάση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων της Li-ESWT, καθώς επίσης να μας βοηθήσει να ορίσουμε καλύτερα τους ασθενείς που θα μπορούσαν να επωφεληθούν από αυτήν. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από τη μελέτη μας επιβεβαίωσαν ότι η ρύθμιση προς τα πάνω της έκφρασης του VEGF μπορεί να διαδραματίζει κύριο ρόλο στο μηχανισμό δράσης της Li-ESWT. Ο VEGF και οι οδοί σηματοδότησης που διεγείρει αντιπροσωπεύουν ένα βασικό βήμα στην φυσιολογική αγγειογένεση και την ενδοθηλιακή επιβίωση [843]. Επιπλέον, αρκετές μελέτες έχουν επισημάνει τον σημαντικό ρόλο του ΝΟ και ιδιαίτερα της enos στην επαγόμενη από τον VEGF αγγειακή διαπερατότητα, αγγειοδιαστολή, καθώς και αγγειογένεση [844, 845]. Σε μια μελέτη σε γερασμένους αρουραίους, ο VEGF προκάλεσε στύση του πέους και διόρθωσε τις αλλοιώσεις της φωσφορυλίωσης της enos, υποδηλώνοντας ότι η εξασθενημένη δραστηριότητα της enos στον γερασμένο στυτικό ιστό συνδέεται με την ενδογενή ανεπάρκεια του VEGF [846]. Τα αποτελέσματά μας

236 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 218 έδειξαν, για πρώτη φορά, ότι η Li-ESWT αυξάνει την έκφραση τόσο της enos όσο και του VEGF στον στυτικό ιστό των γηρασμένων αρουραίων. Είναι ενδιαφέρον ότι δεν παρατηρήθηκε κάποια διαφορά στην έκφραση της enos και του VEGF μεταξύ των ομάδων ελέγχου των γηρασμένων και νεαρών επίμυων. Αυτό θα μπορούσε να οφείλεται στην έλλειψη ισχύος της μελέτης μας για την καταγραφή διαφορών μεταξύ αυτών των δύο ομάδων, κάτι που δεν ήταν εξάλλου σκοπός της μελέτης. Επιπρόσθετα, η ομάδα ελέγχου των γηρασμένων αρουραίων αποτελούταν από υγιείς γερασμένους αρουραίους χωρίς κάποια συννοσηρότητα και δεν αποτελούσε μοντέλο ED που σχετίζεται με τη γήρανση. Ο συνδυασμός της αύξησης της δραστηριότητας του VEGF και της enos στην ομάδα θεραπείας θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε αγγειογένεση, ενδοθηλιακή αναγέννηση, αγγειοδιαστολή και αύξηση της παροχής αίματος στον στυτικό ιστό, που μπορεί να αποτελεί και το βασικό σημείο στον μηχανισμό δράσης της Li-ESWT. Ένας ακόμη στόχος της μελέτης μας ήταν να αξιολογήσουμε την επίδραση της Li-ESWT στον νευρικό ιστό του πέους, διερευνώντας την έκφραση του NGF και της nnos. Προηγούμενες μελέτες υποδεικνύουν μία πιθανή θετική επίδραση της θεραπείας των κρουσμάτων κύματος στα νεύρα, συμπεριλαμβανομένης της αναγέννησης των νεύρων [773, 837]. Στη μελέτη μας, η έκφραση του NGF δεν παρουσίασε κάποια στατιστικά σημαντική αλλαγή μετά τη θεραπεία με Li-ESWT. Η έκφραση της nnos παρουσίασε κάποια αύξηση με τάση στατιστικής σημαντικότητας, χωρίς να είναι όμως τελικά στατιστικά σημαντική. Αυτό θα μπορούσε να οφείλεται στο γεγονός ότι στο μοντέλο αρουραίων μας δεν υπήρχε κάποια παθολογική κατάσταση ή τραυματισμός του νευρικού συστήματος, εκτός από τα φυσικά αποτελέσματα της γήρανσης. Μια άλλη θεωρία είναι ότι η αναγέννηση των νεύρων που παρατηρήθηκε σε προηγούμενες μελέτες μπορεί να είναι έμμεση, προκαλούμενη επίσης από την ρύθμιση και αύξηση του VEGF, την νεοαγγειογένεση και τις μεταβολές στη μικροκυκλοφορία των νευρώνων που υπέστησαν βλάβη, όπως η ενισχυμένη αγγειοδιαστολή και αγγείωση [837]. Εκτός αυτών, ο VEGF φαίνεται να ασκεί από μόνος του νευροπροστατευτική δράση στη βλάβη των νεύρων [847]. Ένας ακόμη πολύ σημαντικός ρυθμιστής της στυτικής λειτουργίας είναι το συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Είναι γνωστό ότι η νοραδρεναλίνη μέσω της ενεργοποίησης του α1 αδρενεργικού υποδοχέα προκαλεί τη συστολή των λείων μυϊκών κυττάρων στον στυτικό ιστό, ενώ η ενεργοποίηση του α2 αδρενεργικού υποδοχέα προκαλεί αναστολή της απελευθέρωσης της νοραδρεναλίνης, ρυθμίζοντας τον τόνο των λείων μυϊκών κυττάρων και διευκολύνοντας τη χαλάρωση των λείων μυϊκών κυττάρων και την πρόκληση στύσης [848]. Επιπλέον, η γήρανση και ο σακχαρώδης διαβήτης φαίνεται να οδηγούν σε υπερδραστηριότητα του συμπαθητικού στα σηραγγώδη σώματα του πέους [849, 850]. Τα αποτελέσματα μας υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με κρουστικά κύματα χαμηλής έντασης

237 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 219 μπορεί να προκαλέσει αύξηση στην έκφραση του α2ar με παράλληλη μείωση της έκφρασης του α1ar, όπως καταδεικνύεται από την αύξηση του λόγου α2ar/α1ar, με αποτέλεσμα τη μείωση της συμπαθητικής δραστηριότητας στον στυτικό ιστό και τη βελτίωση της στύσης. Αυτός θα μπορούσε να είναι ένας επιπλέον μηχανισμός δράσης της θεραπείας Li-ESWT, αλλά απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να διερευνηθεί και να επιβεβαιωθεί αυτή η θεωρία. Όλες σχεδόν οι πειραματικές μελέτες μέχρι σήμερα έχουν δείξει θετικές επιδράσεις της Li-ESWT στον στυτικό ιστό, εκτός από μια μελέτη, στην οποία όμως χρησιμοποιήθηκε μια συσκευή βαλλιστικών/πνευματικών κρουστικών κυμάτων (τέτοιες συσκευές χρησιμοποιούνται κυρίως στην ορθοπεδική και δεν παράγουν πραγματικό κρουστικό κύμα, αλλά έναν τύπο ακουστικού κύματος που μιμείται το κρουστικό κύμα), εφάρμοσε σχετικά υψηλή ενέργεια (3 συνεδρίες των 2000 κρουστικών κυμάτων με EFD 0,11 mj/mm 2 και εφαρμόστηκαν κρουστικά κύματα σε νεαρούς υγιείς αρουραίους αντί για μοντέλα αρουραίων που σχετίζονται με ED [778]. Παρόλο που αυτές οι μελέτες παρέχουν βασικές / πειραματικές ερευνητικές αποδείξεις ότι η Li-ESWT για την ED λειτουργεί, υπάρχουν ακόμα πολλά ερωτήματα που περιμένουν να απαντηθούν σε μελλοντικές έρευνες. Πρώτα απ' όλα, η θεραπεία Li-ESWT πρέπει να τυποποιηθεί ως μέθοδος και πρωτόκολλο εφαρμογής. Οι τύποι εφαρμογέων κρουστικών κυμάτων ποικίλλουν. Σε μια συγκριτική μελέτη κυματομορφών κρουστικών κυμάτων που μετρήθηκαν σε ηλεκτροϋδραυλικούς και ηλεκτρομαγνητικούς λιθοτρίπτες, οι Cleveland και συν. [678], έδειξαν ότι τα βασικά σχήματα και των δύο κυματομορφών είναι πολύ παρόμοια, ωστόσο, οι φυσικές παράμετροι, όπως η μέγιστη πίεση, το μέγεθος εστίασης, η ενεργειακή πυκνότητα (EFD) και η συνολική ενέργεια, τυπικά ποικίλλουν. Είναι εξίσου αποτελεσματικές οι βαλλιστικές / πνευματικές συσκευές, που χρησιμοποιούνται κυρίως στην ορθοπεδική; Απαιτείται μια μελέτη σύγκρισης μεταξύ των διαφορετικών τύπων εφαρμογέων. Εκτός από τον τύπο εφαρμογής, οι διαφορετικές μορφές μετάδοσης του κρουστικού κύματος (εστιασμένες, ημιεστιασμένες ή μη εστιασμένες) πρέπει επίσης να συγκριθούν για να βρεθεί ποια είναι η καλύτερη μορφή κρουστικού κύματος. Επιπλέον, τα διαφορετικά πρωτόκολλα εφαρμογών της Li-ESWT θα πρέπει να διερευνηθούν με πειραματικές μελέτες, προκειμένου να προσδιοριστεί η ιδανική EFD, ο ιδανικός αριθμός συνεδριών (συμπεριλαμβανομένου του διαστήματος και της συχνότητας της θεραπείας) καθώς και ο συνολικός αριθμός των κρουστικών κυμάτων. Για να συγκριθούν τα διαφορετικά πρωτόκολλα και συσκευές, θα πρέπει να προκύψουν νέοι δείκτες σύγκρισης που θα περιλαμβάνουν τις παραπάνω παραμέτρους, υπολογίζοντας τη βιολογικά αποτελεσματική ενέργεια κάθε πρωτοκόλλου και συσκευής. Έτσι, θα μπορούσε να διερευνηθεί εάν υπάρχει το φαινόμενο του κορεσμού της επαναλαμβανόμενης θεραπείας και αν υπάρχει ένα ανώτατο όριο των κρουστικών κυμάτων ή της "ενέργειας"

238 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 220 που μπορεί να εφαρμοστεί [831]. Δεδομένου ότι σήμερα πιστεύουμε ότι τα αποτέλεσμα της θεραπείας είναι εξαρτώμενα από την ενέργεια, ίσως διαφορετικά πρωτόκολλα θεραπείας θα πρέπει να εφαρμόζονται ανάλογα με τη βαρύτητα ή τον τύπο της στυτικής δυσλειτουργίας. Επιπλέον, θα πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω ο μηχανισμός δράσης της Li-ESWT. Υπάρχουν πολλοί βιολογικοί οδοί και μηχανισμοί που εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία της ED, οι οποίοι μένουν ακόμη να διερευνηθούν. Για παράδειγμα τα αποτελέσματα της μελέτης μας που αφορούν την επίδραση των κρουστικών κυμάτων επί του συμπαθητικού νευρικού συστήματος είναι ακόμη σε πρωταρχικό στάδιο και περαιτέρω διερεύνηση προς σε αυτήν την κατεύθυνση κρίνεται απαραίτητη. Ποιος είναι ο ρόλος της αντιφλεγμονώδους δραστηριότητας και η μείωση του κυτταρικού οξειδωτικού στρες των κρουστικών κυμάτων στην αντιμετώπιση της στυτική δυσλειτουργίας; Επιπλέον, οι επιδράσεις της Li-ESWT στην ΕD μετά από ριζική προστατεκτομή χρειάζονται περαιτέρω διερεύνηση με καλύτερα ζωικά μοντέλα. Δεδομένου ότι η ED συσχετίζεται με τη γήρανση και μάλιστα με ειδική παθοφυσιολογική θεώρηση, απαιτείται περαιτέρω έρευνα σε στο γερασμένο στυτικό ιστό. Ένας άλλος σημαντικός μηχανισμός προς διερεύνηση είναι η επίδραση της Li-ESWT στον στυτικό σε συνδυαστικές θεραπείες, όπως Li-ESWT + PDE5Is, και πώς μπορεί η Li-ESWT να μετατρέψει τους μη ανταποκρινόμενους στα PDE5Is σε ανταποκρινόμενους. Αν και η συγκεκριμένη μελέτη έχει επιτύχει τους αρχικούς στόχους της, είναι σημαντικό να σημειώσουμε τους περιορισμούς της. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, το μέγεθος δείγματος αυτής της μελέτης ήταν μάλλον μικρό. Αυτό οφείλεται στην απουσία σχετικών μελετών κατά τη στιγμή του σχεδιασμού του πρωτοκόλλου μελέτης και στην τήρηση της αρχής της μείωσης των πειραματοζώων 3Rs για μελέτες σε ζώα, η οποία υποδεικνύει τη χρήση του ελάχιστου αριθμού ζώων σε μια μελέτη προκειμένου να επιτευχθεί επαρκής ισχύς για στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα. Απαιτούνται μεγαλύτερες μελέτες για την επικύρωση των αποτελεσμάτων μας και την περαιτέρω διερεύνηση των επιπτώσεων της Li-ESWT στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Η έλλειψη λειτουργικών δοκιμών αποτελεί σημαντικό περιορισμό αυτής της μελέτης. Αυτά τα αποτελέσματα είναι ακόμη προκαταρκτικά και απαιτούν περαιτέρω επικύρωση με μεγαλύτερες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων επίσης λειτουργικών δοκιμασιών ή σε μελέτες λουτρών οργάνων του στυτικού ιστού. Συνοψίζοντας, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης μας, ο μηχανισμός δράσης των κρουστικών κυμάτων χαμηλής έντασης στον στυτικό ιστό συνδέεται κυρίως με την αύξηση της έκφρασης του VEGF και της enos, προφανώς προκαλώντας αγγειογένεση, αλλά και επίσης με μια πιθανή μείωση της συμπαθητικής δραστηριότητας μέσω της διαμόρφωσης της έκφρασης των α1 και α2 αδρενεργικών υποδοχέων. Στην εικόνα 6.21

239 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Μελέτη της επίδρασης της LI-ESWT σε γερασμένο στυτικό ιστό 221 φαίνεται με σχηματική άποψη ο πιθανός μηχανισμός δράσης των κρουστικών κυμάτων στο στυτικό ιστό με βάση όλες τις πειραματικές μελέτες ως σήμερα. Ένα άλλο ενδιαφέρον αποτέλεσμα της παρούσας μελέτης είναι ότι η θεραπεία με κρουστικά κύματα μπορεί να έχει από μόνη της βιολογική επίδραση σε έναν υγιή, φυσικά γερασμένο στυτικό ιστό, χωρίς συννοσηρότητες. Αυτή η παρατήρηση υποστηρίζεται και από το γεγονός ότι δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην έκφραση οποιασδήποτε από τις παραμέτρους που δοκιμάστηκαν μεταξύ νεαρών και γηρασμένων αρουραίων των ομάδων ελέγχου. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να ενεργοποιήσουν περαιτέρω έρευνα σχετικά με τη LI-ESWT στον τομέα των στρατηγικών πρόληψης της διαδικασίας της γήρανσης του στυτικού ιστού και της ενίσχυσης της σωστής λειτουργίας του, ή στη θεραπεία ανδρών με μόλις αρχικά ήπια προβλήματα στυτικής δυσλειτουργίας, αποτρέποντας την περαιτέρω εξέλιξη της νόσου. LI-ESWT μικροφυσαλίδες Στυτικός ιστός Μικροτραυματισμοί του ενδοθηλίου Shear stress στρες διάτμησης (+) Ενεργοποίηση των μηχανοϋποδοχέων caveolin-1 beta-1-integrin Αγγεία Ενδοθήλιο Σηραγγώδη σώματα Ενδοθήλιο Λείος μυϊκός ιστός Ινώδης χιτώνας Διάμεσος ιστός Υποϊνώδης χώρος Παρακολπικά Ανοσοποιητικά κύτταρα Νεύρα Κύτταρα Schwann enos nnos cgmp NO VEGF/VEGFR SDF-1 vwf CD31/PECAM-1 EPCs λείος μυϊκός ιστός ελαστικές ίνες κολλαγόνο TGF-b1 λιπίδια SDF-1 CXCR4 PCNA EdU+ cells ADSCs/BMSCs EPCs RAGE δείκτης απόπτωσης TNF-α TGF-b1 NOX-1/-2 nnos β-iii tubulin p75 Ki-67 BDNF Erk1/2 pathway PERK/ATF4 Αγγειοδιαστολή Επιιδιόρθωση ενδοθηλίου Νεοαγγειογένεση Αναστροφή ινο-μυϊκών και σχετιζόμενων με την παχυσαρκία παθολογο - ανατομικών αλλαγών στρατολόγηση / ενεργοποίηση / πολλαπλασιασμός των αρχέγονων κυττάρων Μείωση φλεγμονής και οξειδωτικού στρες Ενεργοποίηση κυττάρων Schwann Επιδιόρθωση νεύρων και αναγένηση Νέες ελικοειδείς αρτηρίες Βελτίωση μικροκυκλοφορίας Αναδόμηση ιστού Επαναφορά ελαστικότητας Προ-στυτικές δράσεις των πολυδύναμων κυττάρων Αύξηση της κυτταρικής επιβίωση και της ιστικής επιδιόρθωσης Νέα νεύρωση Εικόνα 6.21.: Σχηματική αναπαράσταση του πιθανού μηχανισμού δράσης της θεραπείας με κρουστικά κύματα στη στυτική δυσλειτουργία με βάση πειραματικών μελετών (παρόντα μη δημοσιευμένα αποτελέσματα συστηματικής ανασκόπησης της βιβλιογραφίας). [852]