Ερυθρά. Κύτταρα του Αίµατος. Για την ταυτοποίηση και τον χαρακτηρισµό των βλαστικών κυττάρων του αίµατος χρησιµοποιούνται λειτουργικά test

Transcript

1 Μυελική Αιµοποίηση & Ερυθρά Σειρά Ερυθρά Λευκά Αιµοπετάλια Κύτταρα 45% 2.5 λίτρα Αίµα Πλάσµα 55% 3 λίτρα Νερό (93%) Ηλεκτρολύτες (<1%) Πρωτεϊνες (7%): Λευκωµατίνες Σφαιρίνες Ινωδογόνο Αέρια: CO 2 O 2 N 2 Θρεπτικές ουσίες: Γλυκόζη Αµινοξέα Λιπίδια Χοληστερόλη Βιταµίνες Ιχνοστοιχεία Παραπροϊόντα: Ουρία Κρεατινίνη Ουρικό οξύ Χολερυθρίνη 1 2 Κύτταρα του Αίµατος Κύτταρα του Αίµατος Μεταφορά Ο 2 Άµυνα Πήξη αίµατος 5Χ10 6 /mm 3 7Χ10 3 /mm 3 250Χ10 3 /mm % 1-4% <1% 2-8% 20-40% Τα του αίµατος παράγονται στο µυελό των οστών µευψηλόρυθµό παιδκή ηλικία- όλα τα οστά ενηλικίωση- οστά θώρακα βάσης κρανίου άνω τµηµάτων των άκρων Λευκοκυτταρικός τύπος 3 4 Για την ταυτοποίηση και τον χαρακτηρισµό των βλαστικών κυττάρων του αίµατος χρησιµοποιούνται λειτουργικά test Τα βλαστικά του αίµατος δίνουν γένεση σε αποικίες κυττάρων του αίµατος και ονοµάζονται ή µονάδες που σχηµατίζουν αποικίες (CFU).Τα CFU είναι ετερογενή. Κάποια δίνουν γένεση σε ένα µόνο τύπο κυττάρου: -ερυθρο (CFU-E) -βασεόφιλα (CFU-Bas) Άλλα σε µίγµα (CFU-mix) 5 6

2 Ο µυελός των οστών περιέχει πολυδύναµααιµοποιητικά βλαστικά Τα του αίµατος παράγονται στο µυελό των οστών από ένα κοινό Πολυδύναµο Βλαστικό Κύτταρο Οι διάφοροι τύποι κυττάρων του αίµατος και οι άµεσοι πρόγονοί τους αναγνωρίζονται στο µυελό των οστών µη αναγνωρίσιµες προγονικές µορφές ενταγµέναβλαστικά. 7 Ολοδύναµα Βλαστικά Κύτταρα Πολυδύναµα ΒλαστικάΚύτταρα 8 Οαριθµός κάθε κυτταρικού τύπου του αίµατος αυξάνεται µε διαίρεση των ενταγµένων βλαστικών κυττάρων πολυδύναµα βλαστικά πολ/σιασµός διαφοροποίηση ενταγµένα βλαστικά Η διαφοροποίηση ενός κυττάρου είναι µη αναστρέψιµη διαδικασία Oι απόγονοι των πολυδύναµων βλαστικών κυττάρων εντάσσονται σε ένα συγκεκριµένο αναπτυξιακό µονοπάτι Τα αυτά ονοµάζονται ενταγµένα βλαστικά. Η ένταξη των κυττάρων συµβαίνει πριν την τελική διαίρεση που οδηγεί στη γένεση ώριµων διαφοροποιηµένων κυττάρων Ακολουθεί µία σειρά διαιρέσεις που αυξάνουν τον αριθµό των κυττάρων ενός συγκεκριµένου τύπου. πολ/σιασµός διαφοροποίηση διαφοροποιηµένα πολυδύναµα βλαστικά διαφοροποιηµένα κυτταρικός θάνατος Τα ώριµα διαφοροποιηµένα δε διαιρούνται και πεθαίνουν µετά από µερικές ηµέρες ή εβδοµάδες 9 10 Αιµοποιητικοί Αυξητικοί Παράγοντες Παράγοντας Στόχοι Παραγωγή Υποδοχείς Επαγωγή πολλαπλασιασµού διαφοροποίησης των ποικίλων προγονικών κυττάρων σε πολλαπλά σηµεία. Ερυθροποιητίνη CFC-E νεφροί οικ. κυτοκινών Ηρύθµιση της παραγωγής των αιµοποιητικών αυξητικών παραγόντων γίνεταισεσηµεία έξω από τον µυελό των οστών. Οι αιµοποιητικοί παράγοντες: o προάγουν την αύξηση και αναπαραγωγή διαφόρων ή ορισµένων τύπων βλαστικών κυττάρων o προκαλούν τη διαφοροποίηση ενός τύπου βλαστικού κυττάρου κατά µία ή περισσότερες βαθµίδες προς την κατεύθυνση του τελικού τύπου του ώριµου κυττάρου του αίµατος Ιντερλευκίνη 3 (IL3) GM-CSF Κοκκιοκυτταρικός CSF Παράγοντας αρχέγονων κυττάρων πολυδύναµα Τ-λεµφο πρόγονοι κοκκιοκυττάρων & µακροφάγων πρόγονοι GM ουδετερόφιλων αιµοποιητικά βλαστικά επιδερµίδα λευκο Τ-λεµφο Ενδοθηλιακά ινοβλάστες Μακροφάγα ινοβλάστες µυελός οστών οικ. κυτοκινών οικ. κυτοκινών οικ. κυτοκινών Οικ. Κινασών τυροσίνης 11 12

3 Οι αιµοποιητικοί παράγοντες αναγνωρίζονται από ειδικούς υποδοχείς Αιµοποιητικοί παράγοντες που επηρεάζουν την ερυθροποίηση Τα ερυθρο παράγονται από βλαστικά στο µυελό των οστών ερυθροποιητίνη ιντερλευκίνη-3 (IL-3) Οι κυτ. διαιρέσεις στην ερυθρά σειρά κάτω από την επίδραση της ερυθροποιητίνης επιτρέπουν τον έλεγχο της παραγωγής ερυθροκυττάρων χωρίς να διαταράσσεται η παραγωγή των άλλων τύπων κυττάρων του αίµατος. ιντερλευκίνη-3 (IL-3) επιβίωση & πολλαπλασιασµός αποικίες 5000 ερυθροκυττάρων σε 7-10 µέρες Τα BFC-Es είναι ενταγµένα στην ερυθρά σειρά και πρόγονοι των CFC- Es δεν επηρεάζονται από ερυθροποιητίνη βρίσκονται περίπου 12 διαιρέσεις πριν τον σχηµατισµό ερυθροκυττάρων. ερυθροποιητίνη επιβίωση & πολλαπλασιασµός - απόσυρση οδηγεί σε απόπτωση Μεγάλος αριθµός αιµοποιητικών παραγόντων επηρεάζει την παραγωγή ουδετερόφιλων και µακροφάγων κοινό προγονικό κύτταρο ουδετερόφιλα & µακροφάγα δράση συνδυασµών τουλάχιστον 7 αιµοποιητικών παραγόντων: γενικοί (IL-3) και ειδικοί (GM-CSF, G-CSF, M-CSF). σύνθεση από πολλούς τύπους κυττάρων (ενδοθηλιακά, ινοβλάστες, µακροφάγα, λεµφο) αύξηση της συγκέντρωσή τους σε απάντηση µόλυνσης από βακτήρια. 6 περίπου κυτταρικές διαιρέσεις 60 ερυθρο Ανασυνδυασµένοι αιµοποιητικοί παράγοντες προάγουν την αιµοποίηση (πειραµατόζωα) χρησιµοποιούνται για την αναγέννηση αιµοποιητικού ιστού & την ενίσχυση της αντίστασης σε µολύνσεις (ασθενείς) Ο ακριβής ρόλος των διαφόρων αιµοποιητικών παραγόντων γίνεται κατανοητός µεπειράµατα, στα οποία µελετώνται οι συνέπειες της απενεργοποίησης ενός αιµοποιητικού παράγοντα ή του υποδοχέα του σε πειραµατόζωα. 17 Ησυµπεριφορά των αιµοποιητικών κυττάρων εξαρτάται και από τυχαίους παράγοντες Με ποιο τρόπο οι αιµοποιητικοί παράγοντες προκαλούν τη δηµιουργία αποικιών από διαφοροποιηµένα? Οι αιµοποιητικοί παράγοντες πιθανόν ρυθµίζουν την πιθανότητα να ακολουθήσει το κύτταρο µια πορεία, παρά καθορίζουν την πορεία αυτή. Τυχαίοι παράγοντες παίζουν ρόλο στον καθορισµότηςπορείαςπου θα ακολουθήσει ένα βλαστικό κύτταρο. Σε καλλιέργειες αιµοποιητικών κυττάρων ξεκινώντας από ένα οµοιογενή πληθυσµό, προκύπτεί ποικιλία αποικιών που διαφέρουν ως προς το µέγεθος αλλά και ως προς τα χαρακτηριστικά. 18

4 Η ρύθµιση της κυτταρικής επιβίωσης είναι εξίσου σηµαντική µετη ρύθµιση του κυτταρικού πολλαπλασιασµού Οι αιµοποιητικοί παράγοντες απαιτούνται για την επιβίωση των αιµοποιητικών κυττάρων οαριθµός των αιµοποιητικών κυττάρων θα µπορούσε να ρυθµίζεται αποκλειστικά µέσω της ρύθµισης της κυτταρικής επιβίωσης και του προγραµµατισµένου κυτταρικού θανάτου. Τα αυτά υφίστανται µια σειρά µορφολογικών αλλαγών που ονοµάζονται απόπτωση: Το κύτταρο και ο πυρήνας συρρικνώνεται συµπυκνώνεται τεµαχίζεται φαγοκυτταρώνεται από µακροφάγα χωρίς διαρροή κυτταροπλασµατικών στοιχείων και πρόκληση φλεγµονής (σε αντίθεση µε τη νέκρωση που προκαλείται κατά τον θάνατο των κυττάρων σε περιπτώσεις τραυµατισµού). Ενεργοποίηση φαγοκυττάρωσης: αλλαγή των χηµικών χαρακτηριστικών της επιφάνειάς τους, προκειµένου να αναγνωριστούν από τα µακροφάγα. ιαφορετικός µηχανισµός αναγνώρισης για τους διάφορους τύπους κυττάρων του αίµατος. Π.χ. φωσφολιπίδια που φυσιολογικά βρίσκονται στην κυτταροπλασµατική πλευρά της κυτ. µεµβράνης των ερυθροκυττάρων µεταφέρονται στην εξωτερική πλευρά των αποπτωτικών κυττάρων Ερυθρά αιµοσφαίρια Σχήµα αµφίκοιλου δίσκου: εξαρτάται από την συγκέντρωση ιόντων στο εξωτερικό του κυττάρου Σύνολο των ερυθροκυττάρων: / mm 3 αίµατος Συγκέντρωση αιµοσφαιρίνης: 14 ή 16 g/ 100 ml Τα ερυθρο στερούνται πυρήνα και οργανιδίων Μέση διάρκεια ζωής = 120 µέρες Υψηλή αναλογία επιφάνειας/όγκου 1% (250χ10 6 ) ερυθρά καταστρέφονται κάθε µέρα Ευκαµψία Σπλήνας και ήπαρ Λειτουργίες: µεταφορά αιµοσφαιρίνης- µεταφορά οξυγόνου από τους πνεύµονες στους ιστούς µεταφορά CO 2 µετηµορφή HCO 3- από τους ιστούς στους πνεύµονες - καρβονική ανυδράση ρύθµιση της οξεοβασικής ισορροπίας - αιµοσφαιρίνη Υψηλή αναλογία επιφάνειας/όγκου Αποτελεσµατική ανταλλαγή αερίων 23 24

5 ΑνταλλαγήαερίωνσταΕρυθράαιµοσφαίρια ΑνταλλαγήαερίωνσταΕρυθράαιµοσφαίρια O2-CO2 exchange in RBC.mov RBC-hemoglobin.mov Τα στάδια διαφοροποίησης των ερυθρών Ρύθµιση της παραγωγής ερυθροκυττάρων Ηολικήµάζα των ερυθροκυττάρων στο αίµαπαραµένει σταθερή να γίνεται επαρκής οξυγόνωση των ιστών να µην παρακωλύεται η κανονική ροή του αίµατος Ερυθροποιητικά βλαστικά IL3-> Ερυθροποιητίνη Προερυθροβλάστες Ερυθρο Epo-> Οξυγόνωση των ιστών Μείωση Υποξία Αιµόλυση Ερυθροποιητίνη Ο κυριότερος παράγοντας για την παραγωγή ερυθροκυττάρων Επιδρά στα ερυθρ. βλαστικά διέγερση παραγωγής προερυθροβλαστών διαφοροποίηση σε ερυθρο Απουσία ερυθροποιητίνης η υποξία δεν προκαλεί διέγερση της παραγωγής ερυθροκυττάρων Η δράση της ερυθροποιητίνης παραµένει σε συνθήκες ελαττωµένης προσφοράς O 2 µέχρι να αποκατασταθεί η προσφορά O 2 µέχρι να παραχθούν ικανοποιητικά ποσά ερυθροκυττάρων που να µεταφέρουν επαρκή ποσά O 2 στους ιστούς 29 Ορόλοςτωννεφρώνστηνπαραγωγήτηςερυθροποιητίνης 80-90% της ερυθροποιητίνης παράγεται στους νεφρούς Μεσαγγειακά αγγειώδους σπειράµατος έκκρινουν ερυθροποιητίνη σε PΟ 2 ικανά λόγω θέσης να ανιχνεύουν το βαθµό κορεσµού µε Ο 2 τουαρτηριακούαίµατος Επιθηλιακά στο τοίχωµα των ουροφόρων σωληναρίων µειωµένη απόδοση Ο 2 από τα περισωληναριακά τριχοειδή προς τα των σωληναρίων (περιπτώσεις αναιµίας) Μη νεφρικός ανιχνευτής της τάσης Ο 2 στέλνει σήµα (νορεπινεφρίνη, επινεφρίνη, προσταγλαδίνες) προς τους νεφρούς 10-20% της ερυθροποιητίνης παράγεται από άλλους ιστούς- κυρίωςαπότοήπαρ: παραγωγή 1/3 1/2 των απαραίτητων ερυθροκυττάρων Αφαίρεση ή καταστροφή νεφρών σοβαρή αναιµία 30

6 Μέσοςόροςζωής& Καταστροφή των Ερυθροκυττάρων Μυελός οστών παραγωγή ιάρκεια ζωής 120 µέρες καταστροφή σπλήνας έλεγχος γερασµένα φαγοκύττωση υγιή Κυκλοφορούν στο αίµα ~ 120 ηµέρες εν έχουν πυρήνα, µιτοχόνδρια & ενδοπλασµατικό δίκτυο Μεταβολίζουν γλυκόζη και παράγουν ATP διατήρηση ευκαµψίας της κυτ. µεµβράνης µεταφορά ιόντων µέσα από την κυτ. µεµβράνη διατήρηση του Fe της αιµοσφαιρίνης στη σιδηρο- µορφή αποτροπή οξείδωσης πρωτεϊνών Μείωση της δραστηριότητας καθώς τα γερνάνε Η κυτταρική µεµβράνη γίνεται εύθραυστη Ρήξη κατά τη δίοδο από κάποιο στενό σηµείο του κυκλοφορικού Κατατεµαχισµός στο σπλήνα Φαγοκύττωση των κατεστραµµένων ερυθρών µυελός των οστών λεµφαδένες σπλήνας 31 ήπαρ Παράγοντες που επηρεάζουν την παραγωγή ερυθροκυττάρων 32 Βιταµίνης Β 12 & Φυλλικό οξύ Φυλλικό οξύ: απαραίτητο για τη σύνθεση θυµίνης ανεπάρκεια οδηγεί σε διαταραχή της διαίρεσης των κυττάρων βρίσκεταισεφυλλώδηφυτά, προζύµι, ήπαρ Β 12 (κοβαλαµίνη):προαπαιτείται για τη δράση του φυλλικού βρίσκεται µόνο σε ζωικά προϊόντα για την απορρόφησή της από το γαστρεντερικό σωλήνα απαιτείται ο ενδογενής παράγοντας (εκκρίνεται από το στοµάχι) 33 αποθήκευση στο ήπαρ σε µεγάλα ποσά 34 Αιτίες ανεπάρκειας φυλλικού και Β 12 : Ανεπάρκεια απορρόφησης Β 12 από το γαστρεντερικό σωλήνα- έλλειψη ενδογενούς παράγοντα (κακοήθης αναιµία) φυλλικού οξέος από το λεπτό έντερο (ιδιοπαθής στεατόρροια) Αυστηρά χορτοφαγική δίαιτα Σίδηρος Συστατικό της αίµης Περίπου 4g σιδήρου υπάρχουν στο ανθρώπινο σώµα 65% στην αιµοσφαιρίνη 4% στην µυοσφαιρίνη 1% σε ενώσεις της αίµης 0.1% στο πλάσµατουαίµατος µετρανσφερρίνη 15-30% αποθηκευµένο στη φερριτίνη στο ήπαρ Παθολογική µορφολογία Ερυθροβλάστες:µέγεθος µεγαλύτερο από το κανονικό (µεγαλοβλάστες) Ερυθρο: εύθραστη κυτ. µεµβράνη ακανόνιστο-ωοειδές σχήµα µεγάλο µέγεθος Αίτιο µείωση της σύνθεσης DNA-επιβράδυνση της κυτ. διαίρεσης λάθη σε γονίδια-παθολογικά δοµικά συστατικά της κυτ. µεµβράνης & του κυτταροσκελετού κανονικός σχηµατισµός RNA-πρωτεϊνική σύνθεση (αιµοσφαιρίνη) αύξηση µεγέθους 35 Αποθήκευση & Ανακύκληση του Σιδήρου 36

7 ΈλεγχοςτηςπρόσληψηςΣιδήρου Οµοιοστατικός Έλεγχος του Ισοζυγίου Σιδήρου ιαταραχή στο ισοζύγιο σιδήρου εν υπάρχει µηχανισµός αποβολής της περίσσειας σιδήρου 37 Ανεπάρκεια: ανεπαρκής παραγωγή αιµοσφαιρίνης (αναιµία) 38 Πλεόνασµα:τοξικά αποτελέσµατα (αιµοχρωµάτωση) Αναιµία α. η µείωση του αριθµού των ερυθροκυττάρων β. η ελάττωση της συγκέντρωσης αιµοσφαιρίνης ανά ερυθροκύτταρο γ. οσυνδυασµός τους Συνέπειες µείωση της γλοιότητας του αίµατος µείωση της αντίστασης των περιφερικών αγγείων διαστολή των αγγείων των ιστών λόγω υποξίας αύξηση της επανόδου αίµατος & αύξηση του µηχανικού έργου που επιτελείται από την καρδιά υποξία των ιστών και καρδιακή ανεπάρκεια κατά τη µυϊκή δραστηριότητα Αιτίες διατροφική ανεπάρκεια σιδήρου, φυλλικού οξέος ή Β12 (µεγαλοβλαστική αναιµία) ανεπάρκεια του µυελού των οστών (απλαστική αναιµία) απώλεια αίµατος (αιµορραγία) που οδηγεί σε ανεπάρκεια σιδήρου (µικροκυτταρική υπόχρωµη αναιµία) ανεπαρκής έκκριση ερυθροποιητίνης υπέρµετρη καταστροφή ερυθροκυττάρων (δρεπανοκυτταρική αναιµία, ερυθροβλάστωση νεογνών) Μεγαλοβλαστική αναιµία Ερυθροβλάστωση νεογνών ρεπανοκυτταρική αναιµία Μικροκυτταρική υπόχρωµη αναιµία ρεπανοκυτταρική αναιµία 41 42

8 Πολυκυταιµία Αιµοχρωµάτωση Αυξηµένος αριθµός ερυθροκυττάρων στο αίµα Αύξηση της γλοιότητας του αίµατος υσκολία ροής διαµέσου των αγγείων ευτεροπαθής πολυκυταιµία 6-8 εκατοµµύρια / mm 3 Απόκριση σε υποξία των ιστών καρδιακή ανεπάρκεια διαβίωση σε µεγάλο υψόµετρο Γνήσια πολυκυταιµία 7-8 εκατοµµύρια / mm 3 Αιµατοκρίτης 60-70% Νεοπλαστική κατάσταση αιµοποιητικών οργάνων Συνήθως ταυτόχρονη υπέρµετρη παραγωγή λευκών και αιµοπεταλίων Αύξησητουολικούόγκουτουαίµατος 43 εν υπάρχει µηχανισµός αποβολής της περίσσειας σιδήρου Έλεγχος πρόσληψης Πρωτογενής Αυτοσωµική-υποτελής νόσος HFE (hereditary hemochromatosis gene), Cys-282-Tyr (83%) ασθενών) Νεανική αιµοχρωµάτωση ευτερογενής αιµοχρωµάτωση Ανεπαρκής ερυθροποίηση, χρόνια ηπατική νόσος, παρεντερική «υπερφόρτωση»fe κ.α. 44 Αιµοχρωµάτωση Τοξικότητα: οξείδωση λιπιδίων, βλάβες DNA, εναπόθεση κολλαγόνου Οµάδες Αίµατος Σύστηµα ΑΒΟ Καρδιακή ανεπάρκεια Αρρυθµία Έντονη χροιά δέρµατος Ηπατοµεγαλία Κίρρωση Καρκίνος Σακχαρώδης διαβήτης Ουρική αρθρίτιδα Στειρότητα Αφαίµαξη 45 blood groups.mov 46 Οµάδα Rhesus Ερυθροβλάστωση Πρώτη κύηση (Μητέρα Rh - - παιδί Rh + ) Επόµενη κύηση (Μητέρα Rh - - παιδί Rh + ) 47