Το σύνολο των μονογονιδιακών διαταραχών που έχουν περιγραφεί μέχρι σήμερα εξηγεί ένα μικρό τμήμα του συνόλου των περιστατικών

Transcript

1 Υπογοναδοτροπικός Υπογοναδισμός Ιδιοπαθής υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός Σύνδρομο Kallmann Συγγενής υποπλασία επινεφριδίων Το σύνολο των μονογονιδιακών διαταραχών που έχουν περιγραφεί μέχρι σήμερα εξηγεί ένα μικρό τμήμα του συνόλου των περιστατικών

2 Ανεξαρτήτως της αιτιολογίας προκαλείται απώλεια της ωοθηκικής κυκλικότητας, υποοιστρογοναιμία και χρ ανωοθυλακιορρηξία. Η χρόνια ανωοθυλακιορρηξία περιφερικής αιτιολογίας οφείλεται σε διαταραχή της αρτιότητας ή της λειτουργικότητας των γονάδων με τελικό αποτέλεσμα την αδυναμία έκκρισης των στεροειδών του φύλου.

3 Μεταλλάξεις γοναδοτροφινών Themmen A et al 2005, Hum Reprod 130:

4 Μεταλλάξεις FSHβ Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί μόνο 4 μεταλλάξεις σε γυναίκες. Πλήρες σύνδρομο παρουσιάζει αδυναμία ενήβωσης, πρωτοπαθή αμηνόρροια, χαμηλά επίπεδα ορού Οιστρογόνων και FSH και αυξημένα επίπεδα LH. Στους άνδρες ηπιότερο σύνδρομο με μόνο αζωοσπερμία. Matthews CH, et al 1993 Primary amenorrhoea and infertility due to a mutation in the beta-subunit of follicle-stimulating hormone. Nature Genetics Layman LC, et al 2002 FSH beta gene mutations in a female with partial breast development and a male sibling with normal puberty and azoospermia. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism Themmen APN, et al 2000 Mutations of gonadotropins and gonadotropin receptors: elucidating the physiology and pathophysiology of pituitary gonadal function. Endocrine Reviews Themmen A et al 2005, Hum Reprod 130:

5 Υποδοχείς γοναδοτροφινών Themmen A et al 2000, Endocrine reviews 21:

6 Μεταλλάξεις του υποδοχέα της FSH Το σύνδρομο παρουσιάζει αδυναμία ενήβωσης, πρωτοπαθή αμηνόρροια, χαμηλά επίπεδα Οιστρογόνων και αυξημένα επίπεδα FSH, LH Αla189Val Παρουσία Ωοθυλακίων στο US Themmen A et al 2000, Endocrine reviews 21:

7 Μεταλλάξεις του υποδοχέα της FSH Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί μόνο 6 μεταλλάξεις σε γυναίκες. Το πλήρες σύνδρομο παρουσιάζει αδυναμία ενήβωσης, πρωτοπαθή αμηνόρροια, χαμηλά επίπεδα ορού Οιστρογόνων και αυξημένα επίπεδα FSH. ιπλές ετεροζυγωτίες προκαλούν ηπιότερο σύνδρομο με φυσιολογική ενήβωση και δευτεροπαθή αμηνόρροια. Στους άνδρες άδ ηπιότερο σύνδρομο ύδ με μόνο ολιγοσπερμία. Allen LA, et al 2003, Hum Reprod Feb;18(2):251-6.

8 Μεταλλάξεις του υποδοχέα της FSH FSH LH IU/l 36.3 IU/l Et Estradiol dil 76 pmol/l Progesterone Testosterone Prolactin IGF-I 3 nmol/l 1.6 nmol/l 160 miu/l 24 nmol/l Allen LA, et al 2003, Hum Reprod Feb;18(2):251-6.

9 Μεταλλάξεις του υποδοχέα της FSH Allen LA, et al 2003, Hum Reprod Feb;18(2):251-6.

10 Eνεργοποιητικές και αδρανοποιητικές μεταλλάξεις του υποδοχέα της FSH Themmen A et al 2005, Hum Reprod 130:

11 Μεταλλάξεις του υποδοχέα της LH Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί μόνο 4 μεταλλάξεις σε γυναίκες. Το σύνδρομο παρουσιάζει φυσιολογική ανάπτυξη δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου, πρωτοπαθή αμηνόρροια, χαμηλά επίπεδα ορού Οιστρογόνων και αυξημένα επίπεδα LH. Στους άνδρες βαρύ σύνδρομο με άρρενα ψευδερμαφροδιτισμό και αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα LH (IU/L) FSH (IU/L) Estradiol (pg/ml) Progester (ng/dl) T (ng/dl) 4 (ng/dl) 17OHP (ng/dl) Range Mean± SD 26 ±9.2 9 ± ± ± ± ± ± 13 Normal follicular STAVROS S. STAVROU,et al 1998, JCEM 83:

12 Μεταλλάξεις του υποδοχέα της LH STAVROS S. STAVROU,et al 1998, JCEM 83:

13 Μεταλλάξεις του υποδοχέα της LH STAVROS S. STAVROU,et al 1998, JCEM 83:

14 Eνεργοποιητικές και αδρανοποιητικές μεταλλάξεις του υποδοχέα της LH Themmen A et al 2005, Hum Reprod 130:

15 A new LH receptor splice mutation responsible for male hypogonadism with subnormal sperm production in the propositus, and infertility with regular cycles in an affected sister M. Bruysters, S. Christin-Maitre, M. Verhoef-Post, C. Sultan, J. Auger, I. Faugeron, L. Larue, S. Lumbroso, A.P.N. Themmen and P. Bouchard 1 BACKGROUND: Inactivating LH receptor (LHR) mutations have been described so far in men as well as in women. Phenotypes in men have been variable with in nearly all cases impairment i of sex differentiation or azoospermia. We report a milder reproductive phenotype both in a male patient and his sister. METHODS AND RESULTS: We describe a family that carries a homozygous mutation G A at position 1 at the intron 10 exon 11 boundary of the LHR gene. The male patient presented with delayed puberty, micropenis and oligospermia. Two of his sisters were homozygous for the same mutation and were infertile. Surprisingly, one of them was found to have had regular ovarian cycles for years and showed normal LH values (6.5 and 10.6 miu/ml for LH and FSH, respectively). In vitro analysis showed that this altered splicing resulted in an LHR from which eight amino acids are deleted from the extracellular domain ( Tyr 317 -Ser 324 ). In vitro expression has shown that the receptor was expressed and capable of LH-induced signaling, g, albeit with reduced potency (P < 0.001).

16 Μεταλλάξεις της LH Μεταλλάξεις της FSH Υπεργοναδοτροπικός ρ Υπογοναδισμός Μεταλλάξεις του υποδοχέα της LH Μεταλλάξεις του υποδοχέα της FSH Το σύνολο των μονογονιδιακών διαταραχών που έχουν περιγραφεί μέχρι σήμερα εξηγεί ένα πολύ μικρό τμήμα του συνόλου των περιστατικών

17 Eνεργοποιητικές μεταλλάξεις του υποδοχέα της FSH A. De Leener, et al JCEM 91: ,2006