Πρωτόκολλο Αντιμετώπισης Αζωοσπερμίας. Πέτρος Δρέττας

Transcript

1 Πρωτόκολλο Αντιμετώπισης Αζωοσπερμίας Πέτρος Δρέττας

2 Δήλωση Συμφερόντων Ομιλητής για Lilly Menarini Coloplast Travel Grants Lilly Menarini Coloplast

3 Appendix 1 Α. Ορισμοί Αζωοσπερμία: Απουσία σπερματοζωαρίων στο νωπό εκσπερμάτημα αλλά και μετά από φυγοκέντρηση του δείγματος. Ασπερμία: Απουσία εκσπερματήματος (απουσία ή παλίνδρομη εκσπερμάτιση). Κρυπτοζωοσπερμία: Απουσία σπερματοζωαρίων στο εκσπερμάτημα μετά από νωπή παρασκευή, αλλά αναγνώριση σπερματοζωαρίων μετά από φυγοκέντρηση. Β. Κριτήρια σωστού σπερμοδιαγράμματος 1. Ανάλυση εκσπερματήματος Η ανάλυση σπέρματος ξεκινά αμέσως μετά τη ρευστοποίησή του, ιδανικά στα 30, αλλά όχι μετά από 1 ώρα από την εκσπερμάτιση. Η μικροσκόπηση γίνεται σε μικροσκόπιο διπλής αντίθεσης και σε μεγέθυνση 100x. Αν δεν αναγνωρίζονται σπερματοζωάρια, τότε θα πρέπει να γίνει, καλή ανάδευση του δείγματος και φυγοκέντρηση σε 3000g για 15 λεπτά. Εξέταση του ιζήματος πάλι σε μικροσκόπιο διπλής αντίθεσης και σε μεγεθύνσεις 200x και 250x. 2. Ανάλυση ούρων μετά από εκσπερμάτιση. Φυγοκέντρηση του δείγματος 500g για 8 λεπτά και μικροσκόπηση σε μεγέθυνση 400x. Η αναγνώριση οποιουδήποτε αριθμού σπερματοζωαρίων σε ασπερμία ή αζωοσπερμία συνιστά Παλίνδρομη Εκσπερμάτιση

4 1 η Επίσκεψη Ασθενής με αζωοσπερμικό σπερμοδιάγραμμα

5 Παράμετροι Ιστορικό Κλινική Εξέταση Υπερηχογραφικός έλεγχος + Συνήθειες και τρόπος ζωής Φάρμακα - Ναρκωτικά - Αναβολικά Κρυψορχία Λοιμώξεις Πέος - Ουρήθρα - Ακροποσθία Μέγεθος και σύσταση όρχεων (Ορχιδόμετρο Prader) Ψηλάφηση σπερματικών πόρων - επιδιδυμίδων Κιρσοκήλη Δευτερογενή χαρακτηριστικά φύλου Σύσταση και όγκος όρχεων Παρουσία σπερματικού πόρου Διάταση σπερματοδόχων κύστεων - επιδιδυμίδων Νεοπλασία

6 Παράμετροι 2 ο Σπερμοδιάγραμμα Βιοχημικός έλεγχος Ορμόνες Γενετικός έλεγχος Οδηγίες λήψης δείγματος Βιοχημικά του σπέρματος Φρουκτόζη (<13μmol/ej απόφραξη σπερματοδόχων) Ουδέτερη α-γλυκοσιδάση (<20mU/ej απόφραξη επιδιδυμίδων) Ψευδάργυρος (<2.4μmol/ej απόφραξη εκσπερματιστικών πόρων) Τεστοστερόνη Προλακτίνη FSH Οιστραδιόλη-Ε 2 LH Καρυότυπος Μικροελλείψειςτου Υ χρωμοσώματος Μεταλλάξεις του γονιδίου της κυστικής ίνωσης (Cystic Fibrosis Transmembrane Receptor gene - CFTR)

7 Αποφρακτική / Μη αποφρακτική Αζωοσπερμία

8 Κριτήρια Εξέταση Αποφρακτική Αζωοσπερμία Μη Αποφρακτική Αζωοσπερμία Σπερμοδιάγραμμα Βιοχημική ανάλυση σπέρματος Ορμόνες Γενετικός έλεγχος Όγκος πιθανώς μειωμένος (<1.5ml) ph όξινο Παθολογική Αμιγής Αποφρακτική Φυσιολογικές Καρυότυπος φυσιολογικός Μικροελλείψεις χρωμοσώματος Υ: όχι Μεταλλάξεις γονιδίου κυστικής ίνωσης: +/- Όγκος κφ ph κφ Φυσιολογική Αμιγής Μη Αποφρακτική Πιθανώς διαταραγμένο ορμονικό προφίλ Klinefelter s Syndrome AZFa, AZFB, AZFbc, AZFc Αρνητικός

9 Παράμετροι εξετάσεων Γενετικός έλεγχος Ορμονικός έλεγχος

10 Γενετικός Έλεγχος Εξέταση Αποτέλεσμα Καρυότυπος Φυσιολογικός ΧΧΥ - Klinefelter s Syndrome Άλλες χρωμοσωμικές ανωμαλίες Μικροελλείψεις του Υ χρωμοσώματος Μεταλλάξεις γονιδίου κυστικής ίνωσης AZFa AZFb AZFbc AZFc

11 Ορμονικός Έλεγχος Ορμόνες κφ Τεστοστερόνη FSH LH Υπεργοναδοτροπικός Υπογοναδισμός Υπογοναδοτροπικός Υπογοναδισμός Χρήση Αναβολικών Ασαφής Ορχική Ανεπάρκεια Υπεργοναδοτροπικός Υπογοναδισμός Υπογοναδοτροπικός Υπογοναδισμός Χρήση Αναβολικών Ασαφής Ορχική Ανεπάρκεια Υπεργοναδοτροπικός Υπογοναδισμός Υπογοναδοτροπικός Υπογοναδισμός Χρήση Αναβολικών Ασαφής Ορχική Ανεπάρκεια

12 Θεραπευτικές Επιλογές Χειρουργική Αντιμετώπιση Ορμονική Θεραπεία Γενετική Συμβουλευτική / Δότης Σπέρματος

13 Γενετική Διαταραχή Χειρουργική Αντιμετώπιση Ορμονική Θεραπεία Γενετική Συμβουλευτική / Δότης Σπέρματος K s S AZFa AZFb AZFbc AZFc CFTR +/+ CFTR +/- ( ) ( ) Ιδιαίτερη κλινική σημασία η AZFc

14 Ορμονική Διαταραχή Ορμονική Θεραπεία Χειρουργική Αντιμετώπιση Γενετική Συμβουλευτική / Δότης Σπέρματος Υπερ-Υπο & Ορχική ανεπάρκεια Υπο-Υπο Αναβολικά Προσέγγιση βάσει πρωτοκόλλων σε όλες τις περιπτώσεις Ορμονικός χειρισμός microtese

15 Χειρουργική Αντιμετώπιση Αποφρακτική Αζωοσπερμία Μη Αποφρακτική Αζωοσπερμία

16 Αποφρακτική Αζωοσπερμία Αίτιο CBAVD Vasectomy Άλλο Αίτιο απόφραξης Ejaculatory Duct Obstruction Κύστη Wölff Κύστη Müller Είδος επέμβασης TESE / microtese Vasectomy Reversal TESE / microtese / TESA ± VasoVaso, VasoEpid TUR-ED Διουρηθρικό Unroofing Κένωση Σκληροθεραπεία Περινεϊκή Παρακέντηση

17 Μη Αποφρακτική Αζωοσπερμία Αίτιο Σε όλες τις ΝΟΑ επί αποτυχίας ορμονικών χειρισμών Είδος επέμβασης microtese

18 Ορμονική Θεραπεία Klinefelter s Syndrome Υπογοναδοτροπικός Υπογοναδισμός Υπεργοναδοτροπικός Υπογοναδισμός Ασαφής Ορχική Ανεπάρκεια Χρήση Αναβολικών

19 Α. Klinefelter s Syndrome Στόχοι Θεραπείας Επίπεδα τεστοστερόνης >300ng/dl Appendix 2

20 Α. Klinefelter s Syndrome FSH & LH Testosterone Θεραπεία Ήδη σε θεραπεία υποκατάστασης με τεστοστερόνη Διακοπή τουλάχιστον 6 μήνες πριν τη microtese Ήδη σε θεραπεία με rfsh / Clomiphene & T>300ng/dl Συνέχιση αγωγής έως την microtese Παρακολούθηση / /

21 Α. Klinefelter s Syndrome FSH & LH Testosterone T<300ng/dl Θεραπεία 1 ο βήμα Anastrozole 1mg x1/ημ Letrozole 2,5mg x1/ημ 2 ο βήμα Προσθήκη 1. hcg 1500IU x2/εβδ έως 2500 x3/εβδ ή 2. Clomiphene 100mg x3/εβδ Παρακολούθηση Μέτρηση Τεστοστερόνης στον 1 μήνα Αν >300ng/dl Συνέχιση αγωγής έως τη microtese Αν <300ng/dl 2 ο βήμα Παρακολούθηση ανταπόκρισης με μέτρηση τεστοστερόνης Διατήρηση της αγωγής που επιτυγχάνει Τ>300ng/dl έως τη microtese

22 Β. Υπεργοναδοτροπικός Υπογοναδισμός & Ασαφής Ορχική Ανεπάρκεια Στόχοι Θεραπείας Τροποποίηση του λόγου Τ/Ε 2 Αναστολείς αρωματάσης Resetting των υποδοχέων FSH & LH στον όρχι Αντι-οιστρογόνα Συνδυασμός rfsh+hcg ή hcg+rfsh Τ= ng/dl & T ng/dl / E 2 pg/ml >10 για τουλάχιστον 3 μήνες Διατήρηση της αγωγής εφόσον επιτευχθούν τα κριτήρια MicroTESE + ICSI Appendix 2

23 Β. Υπεργοναδοτροπικός Υπογοναδισμός & Ασαφής Ορχική Ανεπάρκεια FSH & LH Testosterone Θεραπεία Αναστολείς αρωματάσης Anastrozole 1mg x1 Letrozole 2,5mg x1 Αντιοιστρογόνα Clomiphene 50mg ανά 2d για 2wks Παρακολούθηση Έλεγχος FSH, T και Estradiol μηνιαίως Τροποποίηση δόσεων ώστε T έως 800ng/dl και T/E 2 Ratio >10 για τουλάχιστον 3 μήνες Σπερμοδιάγραμμα σε 3 μήνες Τροποποίηση δοσολογίας ώστε Τ= ng/dl Σπερμοδιάγραμμα ανά 3 μήνες microtese αν η αζωοσπερμία επιμένει για περισσότερο από 6 μήνες

24 Β. Υπεργοναδοτροπικός Υπογοναδισμός & Ασαφής Ορχική Ανεπάρκεια FSH & LH Testosterone Γοναδοτροπίνες Θεραπεία rfsh 75 IU παρ ημέρα για 2 μήνες 150 IU παρ ημέρα για 2 μήνες hcg και ακολούθως 2000 IU x3/εβδ για 2 μήνες Παρακολούθηση Προαιρετικά σπερμοδιάγραμμα στους 3 μήνες (εμμένουσα αζωοσπερμία) microtese μετά το πέρας της θεραπείας 22% ανεύρεση σπέρματος

25 Β. Υπεργοναδοτροπικός Υπογοναδισμός & Ασαφής Ορχική Ανεπάρκεια FSH & LH Testosterone Γοναδοτροπίνες Θεραπεία hcg 5000 IU x3/εβδ για 3 μήνες 2 ο βήμα Προσθήκη rfsh 150 IU x3/εβδ για 2 μήνες Παρακολούθηση Αρχική αξιολόγηση με FSH, LH, Testo, Οιστραδιόλη Έλεγχος FSH στους 3 μήνες Αν FSH αμετάβλητη Συνέχιση αγωγής για 1-2 μήνες microtese Αν FSH <2 miu/l 2 ο βήμα Έλεγχος FSH μηνιαίως microtese με την ολοκλήρωση της θεραπείας 21% ανεύρεση σπέρματος

26 Appendix 2 Ενοποιημένος αλγόριθμος για Α & Β Μέτρηση testosterone, estradiol Φυσιολογικά Καμία αγωγή Παθολογικά T <300ng/dl T/E 2 <10 T <300ng/dl T/E 2 >10 T >300ng/dl T/E 2 <10 AI Anastrozole 1mg/d pos r-hcg 250mcg sc/week AI Anastrozole 1mg/d pos Έλεγχος FSH, T και Estradiol μηνιαίως ΑΝ T <300ng/dl, ΠΡΟΣΘΗΚΗ r-hcg 250mcg sc/wk ΑΝ FSH <1.5 miu/ml, ΠΡΟΣΘΗΚΗ r-fsh 75IU sc x2/wk ΑΝ T/E 2 <10, ΠΡΟΣΘΗΚΗ Anastrozole 1mg/d Τροποποίηση δόσεων ώστε T έως 800ng/dl και T/E 2 Ratio >10 για τουλάχιστον 3 μήνες Σπερμοδιάγραμμα σε 3 μήνες Ανεύρεση σπερματοζωαρίων Ναι Όχι Modified from: Esteves SC, Clinical management of infertile men with nonobstructive azoospermia. AJA, Cryopreservation ICSI Sperm Retrieval

27 Γ. Υπογοναδοτροπικός Υπογοναδισμός Στόχοι Θεραπείας Θέλω FSH =4-6 IU/L, όχι >9 IU/L Τεστοστερόνη στα κατώτερα φυσιολογικά Μέτρηση όγκου όρχεων με ορχιδόμετρο αν V >4-5ml μπορεί να παρατηρηθεί σπέρμα κατά την εκσπερμάτηση αν V =8-10 ml συνήθως υπάρχει σπερματογένεση Διατήρηση αγωγής έως και το 2 ο τρίμηνο της κύησης για πιθανότητα αποβολής και επιθυμίας για άμεση κύηση Θεραπεία υποκατάστασης με τεστοστερόνη στα μεσοδιαστήματα και μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας υπογονιμότητας

28 Γ. Υπογοναδοτροπικός Υπογοναδισμός FSH & LH Testosterone Pulsatile GnRH Θεραπεία ng/kg ανά 2hrs με αντλία (12-24μήνες) Μονοθεραπεία hcg 2000IU sc x3/εβδ Μόνο σε ασθενείς με μερική ή σχεδόν πλήρη ανάπτυξη όρχεων (V όρχεων > 4ml) 12 Παρακολούθηση Παραγωγή Σπερματοζωαρίων μετά 12 μήνες περίπου Παραγωγή Σπερματοζωαρίων μετά 18 μήνες περίπου

29 Γ. Υπογοναδοτροπικός Υπογοναδισμός FSH & LH Testosterone Συνδυαστική Θεραπεία hcg IU x2-3/εβδ υποδορίως για 3 έως 6 μήνες και ακολούθως προσθήκη rfsh IU x3/εβδ υποδορίως Παρακολούθηση Επίτευξη μεγίστου μεγέθους όρχεων ( 80%) Με την αύξηση του όγκου των όρχεων τροποποίηση δόσης hcg = IU παρ ημέρα ώστε Τ στα κατώτερα φυσιολογικά Ορμονικός έλεγχος μηνιαίως Παραγωγή σπερματοζωαρίων μετά από μήνες θεραπείας

30 Δ. Χρήση Αναβολικών Στόχοι Θεραπείας Επανεκκίνησητου άξονα Σπερματογένεση Σπερματογένεση έως και μετά 2 έτη 10% ποτέ σπερματογένεση Αρχικά ορμόνες αναφοράς και ανά 3 μήνες έλεγχος αποτελέσματος με σπερμοδιάγραμμα και FSH, LH, Testo, E 2.

31 Testosterone FSH & LH 1 ο βήμα Θεραπεία Διακοπή θεραπείας Ορμονικός έλεγχος αναφοράς FSH, LH, Testo, E 2 Σπερμοδιάγραμμα αναφοράς 2 ο βήμα hcg 2000IU παρ ημέρα + Clomiphene 50mg παρ ημέρα Για 3 μήνες Δ. Χρήση Αναβολικών Παρακολούθηση Αν ολιγοσπερμία Κρυοσυντήρηση Αν αζωοσπερμία / βαριά ολιγοσπερμία 2 ο βήμα Αν Ολιγοσπερμία Κρυοσυντήρηση +ICSI Αν Αυξημένη E 2 προσθήκη Anastrozole 1mg x2/εβδ Αν εμμένουσα Αζωοσπερμία 3 ο βήμα

32 Δ. Χρήση Αναβολικών Νόσος Θεραπεία Παρακολούθηση Testosterone FSH & LH 3 ο βήμα Διακοπή Clomiphene Προσθήκη rfsh 75IU παρ ημέρα υποδορίως για 3 μήνες Αν Ολιγοσπερμία Κρυοσυντήρηση +ICSI Αν εμμένουσα Αζωοσπερμία microtese

33 Συμπερασματικά Jackson Pollock Convergence

34 Επιπλέον γνώσεις

35 Appendix 3 Τεστοστερόνη FSH LH Προλακτίνη Οιστραδιόλη Ε 2 Φυσιολογικές τιμές ορμονών ng/dl* 2-12 miu/ml 1-15 miu/ml 1-25 ng/ml <200 pg/ml Φάρμακα στην ελληνική αγορά Εκλεκτικοί αγωνιστές των οιστρογονικών υποδοχέων (SERMs) Ταμoξιφαίνη Κλομιφαίνη Αναστολείς αρωματάσης (AΙs) Αναστροζόλη Λετροζόλη rfsh hcg Κατώτερες τιμές αναφοράς σπερμοδιαγράμματος Όγκος σπέρματος 1.5ml Συνολικός αριθμός σπερματοζωαρίων 39x10 6 Σπερματοζωάρια/ml 15x10 6 Συνολική κινητικότητα 40% Προωθητική κινητικότητα 32% Ζωτικότητα 58% Φυσιολογικές μορφές 4% ph 7.2 Λευκά (+) στην υπεροξειδάση Ψευδάργυρος Φρουκτόζη Ουδέτερη γλυκοσιδάση <10 6 ml >2.4μmol/ejac >13μmol/ejac >20mU/ejac *Βάση ΕΑU 2018: Κατώτερα επίπεδα ολικής Τ: <12.1 nmol/l ή 350ng/dl Σε 2 πρωινά δείγματα Επιπλέον αξιολόγηση σε αποκλίσεις >20%.

36 Appendix 4 Οξειδωτικό Στρες Ορισμός: Η κατάσταση κατά την οποία οι ενδογενείς αντιοξειδωτικοί μηχανισμοί ανεπαρκούν να εξουδετερώσουν την παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου (reactive oxygen species - ROS) Πως παράγονται οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου Από τα μιτοχόνδρια των σπερματοζωαρίων και από τα άωρα σπερματοζωάρια ή τα λευκά αιμοσφαίρια του σπερματικού πλάσματος Αίτια που επάγουν το Οξειδωτικό Στρες Κάπνισμα Αλκοόλ Καθιστική ζωή - απουσία άσκησης Παχυσαρκία Λοιμώξεις Φυσιολογική Δράση των ROS Ωρίμανση σπερματοζωαρίων Προετοιμασία (Capacitation) Ακροσωμιακή αντίδραση Υπερ-ενεργοποίηση σπερματοζωαρίων Σύντηξη με το ωάριο Κατάχρηση ουσιών Τοξικές ουσίες Έκθεση σε θερμική ή άλλη ακτινοβολία Βαρέα μέταλλα Κιρσοκήλη

37 Παθολογική Δράση των ROS Υπεροξείδωση λιπιδίων διαταραχή ρευστότητας και διαπερατότητας της μεμβράνης Βλάβες στο DNA κατακερματισμός Απόπτωση μειωμένα ποσοστά γονιμοποίησης - αυξημένα ποσοστά αποβολών - νοσηρότητα εμβρύου και παιδιού Αρνητική δράση στην κινητικότητα, τη μορφολογία και τη βιωσιμότητα των σπερματοζωαρίων Γιατί δεν μετράμε τις ROS Κόστος και χρόνος Απουσία κατάλληλης και καθορισμένης μεθόδου Απουσία καθορισμένης και αποτελεσματικής θεραπείας Αντιμετώπιση του οξειδωτικού στρες Συμπληρώματα διατροφής ενζυμικά και μη ενζυμικά Ενζυμικά: ρεδουκτάση της γλουταθειώνης, δισμουτάση και καταλάση του υπεροξειδίου Μη ενζυμικά: Βιταμίνες Β, C & Ε, Καροτενοειδή, Καρνιτίνη, Κυστεΐνη, Μέταλλα Ταυρίνη Υποταυρίνη, Αλβουμίνη, Ψευδάργυρος, Σελήνιο, Μαγγάνιο Πεντοξυφυλλίνη Συνένζυμο Q10

38 Appendix 5 Συμπεριφορικές οδηγίες Ø Διακοπή καπνίσματος Ø Ισορροπημένη διατροφή Ø Όχι χρήση / κατάχρηση ουσιών Ø Μείωση σωματικού βάρους - Ήπια άσκηση Ø Αποφυγή έκθεσης σε πηγές θερμότητας (ζεστά λουτρά, σάουνα) Ø Αποφυγή έκθεσης σε τοξικές ουσίες Ø Αποφυγή έκθεσης σε βαρέα μέταλλα Συμπληρώματα διατροφής Κιρσοκήλη

39 Συμπερασματικά Take home baby Take home message

40 Ενδεικτική Βιβλιογραφία 1. Wosnitzer et al., Review of azoospermia. Spermatogenesis, Colpi GM et al., EAA guideline: management of oligo-astheno-teratozoospermia. Andrology, Khourdaji et al., Frontiers in hormone therapy for male infertility. Transl Androl Urol, Tatem AJ et al., The role of microsurgical varicocelectomy in treating male infertility. Transl Androl Urol, Sedaghatpour D et al., The role of varicocele in male factor subfertility. Curr Urol Rep, Dabbous et al., Hyperprolactinemia in male infertility: Clinical case scenarios. Arab J Urol, Shiraishi K et al., Human chorionic gonadotropin treatment prior to microdissection testicular sperm extraction in non-obstructive azoospermia. Human Reproduction, Esteves SC, Clinical management of infertile men with nonobstructive azoospermia. AJA, Shiraishi K, Hormonal therapy for nonobstructive azoospermia: basic and clinical perspectives. Reprod Med Biol, Ramasamy R et al., Successful fertility treatment for Klinefelter s Syndrome. JUrol, Lee JA et al., Indications for the use of human chorionic gonadotropic hormone for the management of infertility in hypogonadal men. Transl Androl Urol, Dwyer AA et al., Gonadotropin replacement for induction of fertility in hypogonadal men. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, Basaria S, Male hypogonadism. Lancet, Chiba K et al., Management of non-obstructive azoospermia. Reprod Med Biol, Khumar R, Medical management of non-obstructive azoospermia. Clinics, Tsai MC et al., Clinical Characteristics and Reproductive Outcomes in Infertile Men With Testicular Early and Late Maturation Arrest. J Urol, European Association of Urology, Guidelines on male hypogonadism, European Association of Urology, Guidelines on male infertility, Javri K et al., CUA Guideline: The workup and management of azoospermic males. Can Urol Assoc J, American Urological Association, The evaluation of the azoospermic male: AUA best practice statement, Mehta A et al., Management of the dry ejaculate: a systematic review of aspermia and retrograde ejaculation. Fert Ster, Hamada a et al., Unexplained male infertility: diagnosis and management. Int Braz J Urol, Bisht S et al., Oxidative stress and male infertility. Nat Rev Urol, Agarwal a et al., Effect of oxidative stress on male reproduction. World J Mens Health, Ko YE et al., Male infertility testing: reactive oxygen species and antioxidant capacity. Fertil Steril, Bui AD et al., Reactive oxygen species impact on sperm DNA and its role in male infertility. Andrologia, Aksglaede L et al., Testicular function and fertility in men with Klinefelter syndrome: a review. Eur J Endocrinol, Du J et al., Differential diagnosis of azoospermia and etiologic classification of obstructive azoospermia: role of scrotal and transrectal US. Radiology, Schlegel P, Aromatase inhibitors for male infertility. Fertil Steril, 2012.

41 Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας!