Biologická- cielená liečba v onkológii. Postavenie BL liečby v onkológii. Herceptin - Trastuzumab: Rozdelenie

Transcript

1 Biologická- cielená liečba v onkológii monoklonálne protilátky (MoAb), inhibítory tyrozín kináz (TKI) a inébiologickélieky ktorépotencujúúčinnosť cytostatík a blokujú proliferáciu tumorov Niektoréz nich zvyšujúkurabilitu viacerých onkologických ochorení, predlžujú prežitie a prežitie bez progresie, zvyšujú percentá remisií a kvalitu života Cielená liečba spôsobuje aj komplikácie ktoré môžu byť závažné a zriedka fatálne Postavenie BL liečby v onkológii klasická chemoterapia biologická liečba Klasická chemoterapia priame alebo nepriame poškodenie DNA, RNA cytotoxický účinok zmenšenie nádorovej masy (RECIST) kuratívna lymfómy, leukémie, testikulárne nádory Biologická liečba špecifickejši účinok, zasahujúci signálne dráhy v bunke prevažne cytostatickýúčinok (stabilizácia, zmena denzity (CT, MRI), zmena viability (PET) nie je kuratívna, potreba dlhodobej aplikácie individualizácia liečba, potreba biomarkerov Deliace sa bunky Nauzea Emeza Alopécia Leukopénia Anémia Trombocytopénia Mukozitída Poruchy fertility Bunky s receptorom Kožná toxicita Kardiálna toxicita Endokrinopatie Metabolocká toxicita Renálna toxicita GIT-toxicita Únava Liekové interakcie Rozdelenie Herceptin - Trastuzumab: Proteazómové inhibítory-bortezomib Inhibítory rastových faktorov a ich receptorov: monoklonálne protilátky: Herceptin, Erbitux, Vectibix, Avastin mtor inhibítory: Torisel, Afinitor TKI- inhibitory: Tarceva, Iressa, Tyverb, Nexavar, Sutent, Votrient Monoklonálne protilátky proti CD antigénom na povrchu lymfocytov: MabThera, Campath Indikácie:adj. a mts HER2+ ca prsníka mts HER2+ ca žalúdka - HER2 receptor nad bunkovou membránou prináša signály zvonka do bunky Toxicita: kardiotoxicita u 2-7% pacientok, obvykle dočasná, bolesť hlavy, brucha a chrbta, vracanie, závraty 4

2 Avastin - bevacizumab: HumanizovanáMoAb viažuca sa na VEGF V kombinácii s chemoterapiou zlepšuje výsledky pacientov s ca kolorekta, NSCLC (nie epidermoidných ca), ca prsníka, ca ovária a glioblastómom, v 2. línii a ca obličiek spolu s IFN alfa Komplikácie: perforácie GIT-u, fistuly, hojenie rán po operácii, krvácavéstavy, epistaxa, zvýšený TK, hypertenzia, proteinúria, arteriálna embolizácia, nauzea a zvracanie, hnačky, obstipácia, dyspnoe, chudnutie, bolesťsvalov a kĺbov, závraty, konéerupcie, ragády, periodontída Erbitux cetuximab: Erbitux-toxicita Chimerická IgG monoklonálna protilátka proti EGFR Indikácie: mts ca kolorekta (nemutovaný KRAS) s expresiou EGFR v kombinácii s chemoterapiou a v monoterapii po liečbe s oxapt a irinotekanom Liečba epidermálneho ca hlavy a krku rádioterapiou pri lokálne pokročilom tumore, alebo s chemoterapiou na báze platiny pri opakovanom alebo metastatickom ochorení Kožné reakcie: u viacako 80% pacientov Hypomagneziémia: viac ako 10% pac., Nervový systém: časté bolesti hlavy Časté poruchy oka: konjunktivitída, menej častézápaly viečka a keratitída KVS: Trombózy hlbokých žíl a pľúcne embólie GIT: hnačky, nauzea a vracanie, elev. ALT, AST, ALP Únava, kožné reakcie (akne, suchá koža, nekróza kože) Fatálne reakcie počas infúzie: zriedkavé(1. inf. a 1 hodinu po infúzii)

3 Vectibix - panitumumab: Kardiotoxicita Humánna IgG 2 monoklonálna protilátka Metastatický kolorektálny karcinóm Kompetitívne sa viaže na EGFR a bráni naviazaniu na ligandy a autofosforyláciu receptora, inhibuje rast buniek, indukuje apoptózu, znižuje zápalovécytokíny, blokuje vaskulárny endoteliálny rastový faktor Kožné reakcie: rubor, akneiformná dermatitída Znižuje hladinu magnézia Infúzne reakcie: alergia, triašky, teplota, dýchavica a bronchospazmus Únava, abdominálna bolesť, suchákoža, kašeľ,opuch rúk a nôh, paronýchia, podráždenie očí, slzenie, konjuktivitída Arytmia Predĺženie QT AP / MI Dysfunkcia srdca Zlyhanie srdca Hypertenzia Tromboembolizmus Kardiotoxicita poruchy hemokoagulácie hyperkoagulačné stavy uvoľnenie kardiodepresívnych faktorov cytokíny poškodenie srdca v dôsledku anémie priamy vplyv nádoru na srdce a veľkécievy nádorová perikarditída celkové vyčerpanie organizmu - malnutrícia Kardiotoxicita Antracyklíny: zohrávajú významnú úlohu v liečbe mnohých nádorov Endokrinnáliečba a rádioterapia zvyšujú incidenciu Nové lieky sa tiež podieľajú na zvyšovaní rizika kardiotoxicity Môže byť devastujúca a niekedy fatálna 2 typy kardiotoxicity rozdielny vplyv na dlhodobú bezpečnosť: Typ I všeobecne ireverzibilná/antracyklíny, taxány, 5fu/ Typ II reverzibilná pozorovateľnáu väčšiny biologickej liečby / Herceptin, Avastin, Sutent, Tyverb, Torisel, Nexavar/ Potreba udržať terapeutický benefit pri minimalizovaní rizika Kardiotocita Látka Malignita Target Potenciálna kardiotoxicita Avastin CRC, NSCLC VEGF-A HTN, TECH Herceptin HER2+ BC ErbB2 HF, LVD Tyverb HER2+ BC EGFR (ErbB1), ErbB2 Zriedka LV dysf. Torisel RCC mtor HF, LVD, HTN Nexavar RCC, HCC, melanóm FLT3, Kit, PDGFR-α/β, Raf- 1/B-Raf, VEGFR2/3 Sutent RCC, GIST CSF-1R, FLT3, Kit, PDGFRα/β, RET, VEGFR HF, LV dysf., akút.koron. sy. HF, LVD, HTN Tarceva NSCLC, pankreas EGFR (ErbB1) Neudáva sa Iressa NSCLC EGFR (ErbB1) Neudáva sa Vectibix CRC EGFR (ErbB1) Neudáva sa Erbitux CRC, H&N EGFR (ErbB1) Neudáva sa Endokrinologickátoxicita abnormality štítnej žlazy: Hypofunkcia Hyperfunkcia morfologické zmeny: struma, cystické zmeny, tyreotitída) poruchy glykémie: hyperglykémia hypoglykémia VEGF dependentnésúpredovšetkým kapiláry s fenestráciami pankreatickéostrovčeky, štítna žlaza, kôra nadobličky, plexus chorioideus, tukové tkanivo, trachea, intestinálne klky, oblička na rozdiel od kapilár retiny, mozgu, kostrového a srdcového svalu, ktoré vykazujú minimálnu regresiu po inhibícii VEGF

4 Endokrinologickátoxicita tyrozín-kinázové inhibítory (TKI): Incidencia bola podhodnotená Sutent retrospektívne štúdie 53-85%, prospektívne štúdie 36-71% Nexavar 18% Votrient 10% antiangiogenetickéagensy: thalidomid, lenalidomid (imunitou navodená subakútna deštruktívna tyreoiditída) interferon-α, interleukin-2 (autoimúnna tyreoiditída) Hypotyreóza - prediktor odpovede? hypotyreóza navodená liekmi nemusí byť len neželaným nežiadúcim účinkom tyroidálne hormóny potencujúrast gliómových buniek, zatiaľčo hypotyreóza inhibuje rast pľúcneho, hepatocelulárneho, prostatického, ako aj mamárneho nádoru na zvieracích modeloch pozitívna asociácia medzi hypotyreózou a nádorovou odpoveďou a tiež zníženie počtu rekurencií v prípade remisie u rôznych malignít ako napr.: lymfómov, malígneho melanómu, karcinóm hlavy a krku, glioblastómu, karcinóm prsníka Renálna toxicita Monoklonálne Ab Avastin: proteinúria, nefrotický syndróm, glomerulonefritiída,intersticiálna nefritída, trombotická mikroangiopatia Erbitux, Vectibix: Hypomagneziémia TKI Sutent: intersticiálna nefritída, trombotická mikroangiopatia Nexavar: Intersticiálna nefritída Glivec: Fanconiho Syndróm mtor inhibítory Torisel, Afinitor: proteinúria, akútne renálne zlyhanie, fokálna glomeruloskleróza, akútna tubulárna nekróza, trombotická mikroangiopatia Metabolickátoxicita Hyperglykémia -cholesterolémia -triglyceridémia: častá pri liečbe mtor inhibítormi výskyt: 26-57%, grade ¾ v 11-15% pri TKI nie je bežná: grade ¾v 3% s výnimkou pazopanibu 41%, gr ¾v 1% Intervencia:pravidelnémonitorovanie glykémie u diabetika dosiahnuťkontrolu pred liečbou PAD Hypercholesterolémia - triglyceridémia: hypolipidemiká Redukcia dávky/prerušenie Th: neodporúča sa Nežiadúce účinky na GIT: WHO -orálna mukozitída škála: Stomatitída: Vectibix, Herceptin, MabThera Esofagotída/Gastritída Nexavar, Sutent -cca 50% pacientov -prehĺtacie problémy, typu GERD-u patogenéza neznáma, terapia PPI Grade 0: bez zmien Grade 1: erytém Grade 2: Ulcerácia/pevn cia/pevnéjedlo Diarrhoe: všetky stupne: % G 3 4: 2 8% Prediktívne faktory: typ cielenej liečby mtor inhibítory monoklonálne protilátky inhibítory TKI Symptómy a primárne ochorenie Charakteristika pacienta Kombinovanáliečba: cytostatiká, imunoterapia Liekováforma: p.o., i.v., s.c. Grade 3: tekutá strava Grade 4: ničper os

5 Únavový syndróm Definícia / NCCN / Nádorom spôsobenáslabosťje definovanáako pretrvávajúca únava alebo vyčerpanie spôsobenénádorom alebo protinádorovou liečbou. intenzita únavy nezodpovedá predchádzajúcemu výkonu je vyššieho stupňa neustupuje po odpočinku Etiológia a patogenéza: Priame toxické pôsobenie na CNS Anémia Strata svalovej hmoty / ATP Stres /hypotalamicko - pituitárna os/ Celková zápalová odpoveď organizmu Poruchy spánku a cirkadiálneho rytmu Hormonálne zmeny Bolesť Liečba Anémia Orgánové zlyhanie Poruchy spánku Slabosť Stres depresie Metabolické zmeny Imobilita Anorexia kachexia Únavový syndróm Prevalencia a liečba: 15% -90% u všetkých nádorov 75% u metastatických nádorov 100% u MoAb /monoklonálne protilátky/ významne ovplyvňuje QOL najintenzívnejšia deňpo chemoterapii pretrváva mesiace roky po ukončení liečby Nefarmakologická liečba: relaxačnécvičenia, úprava režimu dňa, pohyb na čerstvom vzduchu Farmakologická liečba: Liečba anémie Liečba poruchy spánku Liečba bolesti Liečba depresie Liekovéinterakcie Lieková interakcia sa definuje ako farmakologická alebo klinická odpoveď na podanie alebo spoločnú expozíciu lieku s inou látkou, ktorá modifikuje odpoveď pacienta na liek. Delenie interakcií Farmaceutické interakcie Farmakokinetické interakcie Farmakodynamické interakcie Liekovéinterakcie Význam liekových interakcií v onkológii je daný: nízkym terapeutickým indexom apotenciálom cytostatík pre letálne vedľajšie účinky Zavádzaním nových perorálnych cytostatík podávaním liekov na podpornúadoplnkovúliečbu cytostatiká sú podávané v kombinovaných režimoch- je ťažké identifikovať konkrétny liek zúčastňujúci sa na interakcii okrem toho prevažuje v klinickej praxi vysoký stupeň akceptácie systémovej toxicity cytostatík Liekovéinterakcie optimálny spôsob nie je v známy na identifikáciu závažných interakcií je možné pripraviť: aktuálne informácie v písomnej alebo elektronickej forme upozorňujúce odporúčania, alebo elektronickévýzvy liekovédatabázy apočítačovésystémy na ordináciu liekov (CPMOE -computerised physician medication order entry) na identifikáciu nebezpečných liekových kombinácií iné nástroje na ľahkú identifikáciu pacientov, ktorí užívajú väčšie množstvá liekov

6 Terapia toxicity Alergia: kortikosteroidy, antihistaminiká, sledovanie Infekcie: ATB, antimykotiká, antivirotiká, anti-tbc Hnačky: loperamid, diéta, i.v. tekutiny Obstipácia: laktulóza, senný list-čaj, prokonetiká Nauzea/vracanie: antiemetiká, tekutiny i.v. Bolesti: analgetiká(ópioidy, štandardnéanalgetiká) Trombózy: NMH, cave Warfarin! Exantémy: dermatologické konzílium Chudnutie: parenterálna, enterálna výživa, MeA Edémy DK: diuretiká, venotoniká Metabolizmus: suplementácia minerálov, Stop- and Go režim Endokrinológia: substitučná liečba Záver Používanie nových targetových terapiíje spojenés novými a relatívne neznámymi typmi toxicity Veľká časť nie je etiopatogenicky vyjasnená Cielenélieky zvyšujúúčinnosťklasických cytostatík: zvyšujúpercentáa trvanie remisiíalebo stabilizácií, predlžujúprežitie bez progresie a celkové prežívanie a môžu vyliečiť niektoré malígne nádory Tieto lieky používajúaj inémedicínske odbory a predpokladása, že ich použitie sa bude častejšie používať pri obťažne liečených diagnózach Terapia nežiadúcich účinkov je často výsostne empirická Laboratórna diagnostika alergológ