PATOFYZIOLÓGIA AKI. T. Baltesová. Transplantačné centrum, I.chirurgická klinika UNLP. Nefrologické sympózium, Martin

Transcript

1 PATOFYZIOLÓGIA AKI T. Baltesová Transplantačné centrum, I.chirurgická klinika UNLP Nefrologické sympózium, Martin október 2012

2 GFR prietok krvi obličkami (renal blood flow, RBF) efektívny cirkulujúci objem, srdcový výdaj vaskulárna rezistencia tónus aferentnej a eferentnej arterioly permeabilita glomerulovej bazálnej membrány

3 Autoregulácia GFR RBF je hlavným mechanizmom GFR a vývoja AKI

4 Faktory zvyšujúce citlivosť na hypoperfúziu ateroskeróza, hypertenzia NSAID CNI, kontrastné látky ACEi, ARB RBF aj pri MAP v rozmedzí autoregulačnej schopnosti Abuelo, N Engl J Med, 357, 2007,

5 Príčiny hypoperfúzie (ischémie) obličiek intravaskulárneho objemu krvácanie, straty z GITu, renálne straty, nefrotický syndróm, cirhóza, kapilárny leak srdcový výdaj kongestívne srdcové zlyhanie, kardiogénny šok, choroby perikardu, chlopňové chyby, choroby pľúc, sepsa systémová vazodilatácia cirhóza, anafylaxia, sepsa renálna vazokonstrikcia včasné štádium sepsy, hepatorenálny syndróm, hyperkalciémia, kontrastné látky, iné medikamenty noradrenalín, NSAID, inhibítory kalcineurínu

6 RBF v experimentálnom modeli sepsy hyperemická forma AKI apoptóza mikrocirkulačné poruchy v glomerulových a peritubulárnych kapilárach bunkové zmeny v dôsledku pôsobenia proinflamačných cytokínov oxidačný stres mitochondriálna dysfunkcia Langenberg, C. Intensive Care Med, 2007, 33,

7 Patogenéza AKI Sharfuddin, Nat Rev Nephrol, 7, 2011,

8 Poškodenie tubulárnych epitelových buniek nekróza apoptóza

9 Molitoris, J Am Soc Nephrol, 20, 2009, Apoptóza programovaná smrť bunky kaskáda signálnych procesov aktivácia efektorov - kaspáz vonkajšia cesta (Fas, FADD) vnútorná cesta (Bcl-2 family) regulačné proteíny (NFκB, faktor p53) spúšťače apoptózy pri AKI TNFα, ROS, aktivácia p53... inhibícia aktivity kaspáz má protektívny efekt pri AKI (experimentálne dôkazy)

10 Poškodenie endotelových buniek

11 Zápal, zápalové bunky a mediátory kľúčová úloha pri poškodení epitelových a endotelových buniek včasná fáza AKI - Neu, Mo/Mφ, dendritické bunky, NK bb extenčná fáza AKI maturácia DC, proliferácia T lymfocytov rozsah ischemického poškodenia renálneho tkaniva v experimente pri deplécii neutrofilných leukocytov makrofágov dendritických buniek spojenou so signifikantným poklesom TNF, IL-6, MCP-1 a RANTES CD4+ a CD8+ lymfocytov spojenou so zníženou tvorbou IFN γ Kinsey, Nephron Exp Nephrol, 109, 2008 (4),

12 Tubulárne bunky a zápal aktívna participácia na zápalovej odpovedi sekrécia TNFα, MCP-1, IL-8, IL-6, IL-1β, TGF, RANTES... expresia Toll-like receptorov (TLR2, TLR4) exogénne ligandy (LPS, flagelín) endogénne ligandy (zložky poškodenej ECM heparánsulfát, hyaluronan, HSP, HMGB1...) tvorba cytokínov, akumulácia leukocytov, expresia HLA antigénov propagácia zápalu Akira, Nature Reviews Immunology 4,

13 Ischemicko-reperfúzne zmeny u TLR4-/- myší infiltrácie Neu a Mφ produkcie IL-6, MCP-1, IL-1β redukcia apoptózy redukcia tubulárnej atrofie Wu, J Clin Invest, 117, 2007,

14 Cytokíny Vrodená imunita IL-1 skupina: IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33 TNF skupina: TNF-α, LT-α, CD40L, CD30L, CD27L, Fas ligand TGF-β skupina: TGF, inhibín β, BMP2A, 2B, 4 Získaná imunita Cytokíny: IL-2, 4, 5, 6, 13 Chemokíny α (CXC) skupina: IL-8, NAP-2... Β (CC) skupina: MCP-1, 2, 3, MIP-1, RANTES CXC3CL1 (fractalkine) Hematopoetíny IL-3, 7, 9, EPO, GM-CSF, G-CSF, GH mediátory AKI a poškodenia vzdialených orgánov biomarkery AKI Lee, Clin Nephrol,, 76, 2011 (3),

15 Zmeny iných orgánov pri AKI organ crosstalk Ischemické poškodenie obličiek pľúca infiltrácia neutrofilmi, kapilárna permeabilita mediátor IL-6 myokard IL-1β, TNF apoptóza ovplyvniteľná anti-tnf protilátkou mozog vaskulárna permeabilita pečeň aktivita kaspázy-3 v hepatocytoch, TNF a IL-10 Kelly, J Am Soc Nephrol, 2003, 14, s

16 Cytokíny ako potenciálne biomarkery IL-18 v moči AKI pri ARDS kardiochirurgické výkony oneskorený nástup funkcie tx obličky IL-6 predikcia mortality AKI pri sepse TNFα asociácia s negatívnou prognózou pacientov s AKI Simmons, Kidney Int, 2004, 65, s

17 Reparácia poškodeného tkaniva závažnosť a dĺžka pôsobenia inzultu ochranné molekuly hemoxygenáza reparačné mechanizmy KIM-1 rastové faktory (IGF-1, HGF, BMP-7) kmeňové bunky

18 Záver patofyziológia AKI je komplexná vzájomne podmienené mechanizmy nové možnosti včasnej diagnostiky nové liečebné stratégie - ovplyvnenie zápalu, apoptózy, oxidačného stresu, vazokonstrikcie, fibrózy