Συστατικό κυτταρικών μεμβρανών (αυξάνει ή ρυθμίζει τη ρευστότητα της κυτταρικής μεμβράνης) Αποθήκευση και μεταφορά με τη μορφή εστέρων

Transcript

1 ΑΝΤΙΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ 1. ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΚΑΙ ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ 2. ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ 3. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ

2 Χοληστερόλη Συστατικό κυτταρικών μεμβρανών (αυξάνει ή ρυθμίζει τη ρευστότητα της κυτταρικής μεμβράνης) Πρόδρομο μόριο για τη σύνθεση στεροειδικών ορμονών, χολικών αλάτων και βιταμινών Αποθήκευση και μεταφορά με τη μορφή εστέρων

3

4 ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ Τα λιπίδια (κυρίως χοληστερόλη και τριγλυκερίδια) ) μεταφέρονται στο πλάσμα με τη μορφή μακρομοριακών συμπλεγμάτων τα οποία ονομάζονται λιποπρωτεΐνες.

5 Οι λιποπρωτεΐνες έχουν γενικά παρόμοια δομή και αποτελούνται από: Το κέλυφος που περιέχει πρωτεΐνες (αποπρωτεΐνες), μια στοιβάδα φωσφολιπιδίων και μικρή ποσότητα χοληστερόλης υδρόφιλες ιδιότητες Τον πυρήνα που περιέχει κυρίως εστεροποιημένη χοληστερόλη, τριγλυκερίδια και μικρές ποσότητες βιταμίνης Ε και καροτένιου υδρόφοβες ιδιότητες

6 ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ Συντίθενται αρχικά από τον εντερικό βλεννογόνο και το ήπαρ Υφίστανται εκτεταμένο μεταβολισμό στο πλάσμα Έχουν ουσιώδη ρόλο στη μεταφορά των λιπιδίων μεταξύ των ιστών

7 ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ Οι λιποπρωτεΐνες κατατάσσονται κυρίως στις εξής 4 κατηγορίες 1. χυλομικρά (chylomicrons) 2. very low density lipoprotein (VLDL) 3. low-density lipoprotein (LDL) 4. high-density lipoprotein (HDL)

8 ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ Η κατάταξη γίνεται με βάση την πυκνότητά τους Όσο μικρότερη είναι η αναλογία πρωτεΐνης/λιπιδίων, τόσο μικρότερη η πυκνότητα της λιποπρωτεΐνης και τόσο μεγαλύτερη η περιεκτικότητα σε λιπίδια

9 Lipoprotein (Sub)Classes 0.95 VLDL Chylomicrons Density (g/ml) LDL IDL Chylomicron Remnants HDL 3 HDL 2 Lp(a) Diameter (nm)

10 ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΧΥΛΟΜΙΚΡΑ Συντίθενται στο εντερικό επιθήλιο Φτάνουν στη συστηματική κυκλοφορία μέσω της λέμφου Έχουν τη μεγαλύτερη περιεκτικότητα σε λιπίδια Είναι πλούσια σε τριγλυκερίδια (TG), τα οποία απελευθερώνονται με υδρόλυση από το ενζυμικό σύστημα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης -lipoprotein lipase (LPL) σε εξωηπατικούς ιστούς

11 ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ Very Low Density Lipoprotein (VLDL) Εκκρίνεται από τα ηπατοκύτταρα Μεταφέρει TG στους περιφερικούς ιστούς Αποδίδει TG και ελεύθερα λιπαρά οξέα μέσω υδρόλυσης από τη LPL Τα υπολείμματα της μετατρέπονται τελικά σε LDL, μετά από περαιτέρω απομάκρυνση TG με τη δράση της ηπατικής λιπάσης

12 Low-Density Lipoproteins (LDL) ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ Η κύρια μεταβολική οδός της LDL περιλαμβάνει ενδοκυττάρωση μετά από αναγνώριση και σύνδεση με τον υποδοχέα LDL-R Η αποπρωτεΐνη Β-100 είναι αυτή η οποία αναγνωρίζεται από τον υποδοχέα LDL-R Οι εστέρες της χοληστερόλης από τον πυρήνα της LDL υδρολύονται, αποδίδοντας ελεύθερη χοληστερόλη στα κύτταρα για τη βιοσύνθεση των κυτταρικών μεμβρανών Η LDL σχετίζεται άμεσα με την αθηρωμάτωση των αγγείων. Ειδικότερα, όσο μικρότερα είναι τα σωματίδια, τόσο πιο εύκολα οξειδώνονται

13 Αναπαράσταση του υποδοχέα LDL Ανακαλύφθηκε στα πλαίσια μιας εργασίας για την οικογενή υπερχοληστερολαιμία από τους Michael Brown και Joseph Goldstein (Nobel prize 1985)

14 Ηigh-density lipoprotein (HDL) ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ Η HDL συλλέγει χοληστερόλη από τους περιφερικούς ιστούς και έτσι συμμετέχει στην ομοιόσταση της χοληστερόλης στα κύτταρα Μεγάλο ποσοστό των εστέρων της χοληστερόλης αποδίδονται μέσω της HDL από τους ιστούς προς το ήπαρ Οι αποπρωτεΐνες της εκκρίνονται από το ήπαρ και το εντερικό επιθήλιο

15 Ρόλοι της HDL ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ 1. Μεταφέρει χοληστερόλη από τους ιστούς προς το ήπαρ 2. Εμφανίζει αντιοξειδωτική δράση 3. Αναστέλλει την προσκόλληση των λευκοκυττάρων τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων την υπέρμετρη ανάπτυξη του λείου μυϊκού ιστού των αγγείων 4. Ευνοεί την αγγειοδιαστολή 5. Αυξάνει την έκφραση της ΝΟ συνθετάσης

16

17 ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ Τα επίπεδα των λιποπρωτεϊνών μπορούν να αυξηθούν: Από περιβαλλοντικά αίτια (διατροφή) Από κληρονομούμενες γενετικές διαταραχές που σχετίζονται με τη φυσιολογική σύνθεση ή αποδόμηση των ουσιών αυτών

18 ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ Πολύπλοκη ομάδα ασθενειών που μπορούν να χαρακτηρισθούν ανάλογα με την αιτία τους: Πρωτοπαθείς: αποτέλεσμα μιας μεμονωμένης γενετικής διαταραχής ή πιο συχνά, προκαλούνται από συνδυασμό γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. (Άμεσο αποτέλεσμα της βλάβης της σύνθεσης ή της αποδόμησης του μορίου της λιποπρωτείνης)

19 ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ Δευτεροπαθείς: αποτέλεσμα μιας περισσότερο γενικευμένης μεταβολικής διαταραχής (σακχαρώδης διαβήτης, υπερβολική λήψη αλκοόλ, υποθυρεοειδισμός ή πρωτοπαθής χολική κίρρωση)

20 ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ Τύπος Ι [Οικογενής Υπερχυλομικροναιμία] Σημαντική υπερχυλομικροναιμία νηστείας ακόμη και μετά από φυσιολογική πρόσληψη λιπαρών Μεγάλη αύξηση ΤG ορού Ανεπάρκεια της λιποπρωτεινικής λιπάσης ή ανεπάρκεια φυσιολογικής απολιποπρωτείνης CII (σπάνια) Ο τύπος Ι δεν σχετίζεται με στεφανιαία νόσο Θεραπεία: Δίαιτα φτωχή σε λιπαρά. Καμμία θεραπεία δεν είναι αποτελεσματική στην υπερλιπιδαιμία τύπου Ι.

21 ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ Τύπος ΙΙΑ [Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία] Αυξημένη LDL με φυσιολογικά επίπεδα VLDL λόγω αναστολής της αποδόμησης της LDL Αυξημένη χοληστερόλη ορού αλλά φυσιολογική TG Οφείλεται στο μειωμένο αριθμό των φυσιολογικών LDL υποδοχέων Η ισχαιμική νόσος της καρδιάς επιταχύνεται ραγδαία Θεραπεία: Δίαιτα φτωχή σε χοληστερόλη και κεκορεσμένα λίπη. Ετεροζυγώτες: Χολεστυραμίνη ή κολεστιπόλη ή και λοβαστατίνη ή μεβαστατίνη. Ομοζυγώτες: συν νιασίνη

22 Τύπος ΙΙΒ [Οικογενής συνδυασμένη (μικτή) υπερλιπιδαιμία] Όμοια με την ΙΙΑ, VLDL επίσης αυξημένη Αύξηση χοληστερόλης και TG ορού Προκαλείται από υπερπαραγωγή VLDL από το ήπαρ Σχετικά συχνή ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ Θεραπεία: διαιτητικός περιορισμός χοληστερόλης, κεκορεσμένων λιπαρών και αλκοόλ. Όμοια με του τύπου ΙΙΑ εκτός του ότι οι ετεροζυγώτες παίρνουν και νιασίνη

23 ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ Τύπος ΙΙΙ [Οικογενής δυσβηταλιποπρωτειναιμία] LDL ορού αυξημένη Αυξημένα επίπεδα TG και χοληστερόλης Υπερπαραγωγή ή μειωμένη χρησιμοποίηση LDL ίσως μεταλλαγμένης απολιποπρωτείνης Ε Ξανθώματα, επιτάχυνση ΣΝ και περιφερικής αγγειακής νόσου Θεραπεία: Ελάττωση βάρους. Διαιτητικός περιορισμός της χοληστερόλης και του αλκοόλ. Νιασίνη και κλοφιβράτη (ή γεμφιβροζίλη) ή λοβαστατίνη (ή μεβαστατίνη).

24 Τύπος ΙV [Οικογενής ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ υπερτριγλυκεριδαιμία] Επίπεδα VLDL αυξημένα, επίπεδα LDL φυσιολογικά ή ελαττωμένα, φυσιολογική ή αυξημένη χοληστερόλη και αυξημένα επίπεδα TG Η αιτία είναι υπερπαραγωγή ή/και ελαττωμένη απομάκρυνση των TG που είναι συνδεδεμένα με VLDL Σχετικά συχνή ασθένεια. Επιταχύνει την ισχαιμική καρδιοπάθεια. Οι ασθενείς είναι συχνά παχύσαρκοι, διαβητικοί και υπερουριχαιμικοί. Παρουσιάζεται σε ασθενείς με οιστρογόνα ή σε γυναίκες στο 3 ο τρίμηνο της κύησης ή σε αλκοολικούς Θεραπεία: ελάττωση βάρους. Διαιτητικός περιορισμός υδατανθράκων και χημικά τροποποιημένων λιπών, μικρή κατανάλωση αλκοόλ. Νιασίνη ή/και γεμφιβροζίλη (ή κλοφιβράτη) ή λοβαστατίνη (ή μεβαστατίνη).

25 Τύπος V [Οικογενής μικτή υπερτριγλυκεριδαιμία] ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ VLDL και χυλομικρά αυξημένα. LDL φυσιολογική ή μειωμένη. Αυξημένη χοληστερόλη και εξαιρετικά αυξημένα επίπεδα TG. Αίτιο η αυξημένη παραγωγή ή η ελαττωμένη απομάκρυνση της VLDL και των χυλομικρών. Συχνά υπάρχει γενετική διαταραχή. Συμβαίνει συχνότερα σε ασθενείς παχύσαρκους ή/και διαβητικούς. Θεραπεία: Ελάττωση βάρους. Η δίαιτα πρέπει να περιλαμβάνει πρωτείνες, λίγα λιπαρά, ελεγχόμενους υδατάνθρακες και καθόλου αλκοόλ. Νιασίνη, κλοφιβράτη ή/και γεμφιβροζίλη ή λοβαστατίνη (ή μεβαστατίνη).

26 Types of hyperlipidemia 'N' = Normal, '>' = slight increase, '>>' = significant increase, '<' = slight decrease, '<<' = significant decrease Type I IIa IIb III IV V Lipids Cholesterol N, > >> >> N, >> N, > N, >> Triglycerides >> N >> N, >> >> >> Lipoproteins Chylomicrons >> N N N N >> VLDL N, > N, << << N, > >> >> ILDL >> LDL << >> >> >> N, < << HDL << N N N N, < << Treatment Diet Diet, Statins, Bile Acid Sequestrants, Nicotinic Acid Diet, Statins, Bile Acid Sequestrants, Fibrates, Nicotinic Acid Diet, Fibrates, Nicotinic Acid Diet, Fibrates, Nicotinic Acid Diet, Fibrates, Nicotinic Acid

27 1. ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΚΑΙ ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ 2. ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ 3. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ

28 Oξειδωτικό stress και παθοφυσιολογικές καταστάσεις Φλεγμονή Καρκίνος Ρόλος των ενεργών ενδιαμέσων του οξυγόνου στα αγγεία Καρδιά ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟΣ Coronary Artery Disease (CAD) Νόσος της καρδιάς που οφείλεται σε στένωση ή απόφραξη των στεφανιαίων αρτηριών

29 Οξέα στεφανιαία σύνδρομα (ACS)

30 Αφρώδη κύτταρα Λιπώδεις γραμμώσεις Ενδιάμεσες βλάβες ή προαθήρωμα Αθήρωμα Ανάπτυξη ινώδους πλάκας Επιφανειακές διαβρώσεις Ενδοτοιχωματική αιμορραγία Επιφανειακή θρόμβωση Αθηροσκλήρυνση

31 Ενδοθηλιακή Δυσλειτουργία- Πρόληψη ΣΝ Ενδοθήλιο Παρέχει μία λεία, μη θρομβογόνο επιφάνεια και ένα φραγμό διαπερατότητας Συμμετέχει στον έλεγχο της ΑΠ, αιματικής ροής, βατότητας του αγγείου

32

33

34

35

36 Σχηματισμός αφροκυττάρων (τα μακροφάγα που περιέχουν περίσσεια οξειδωμένης λιποπρωτείνης)

37 New Engl J Med 2005;352:1685

38 Η αθηροσκλήρυνση προκαλεί στένωση των στεφανιαίων και μείωση της αιματικής ροής προς το μυοκάρδιο

39

40 1. ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΚΑΙ ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΕΣ 2. ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ 3. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ

41 Στόχος αντιϋπερλιπιδαιμικών φαρμάκων Να ελαττώνουν την παραγωγή κάποιας λιποπρωτείνης από τους ιστούς Να αυξάνουν τον καταβολισμό κάποιας λιποπρωτείνης στο πλάσμα Να αυξάνουν την απομάκρυνση της χοληστερόλης από τον οργανισμό Η θεραπεία συντελεί στην καθυστέρηση της ανάπτυξης της αθηροσκληρυντικής πλάκας στα στεφανιαία αγγεία και σε δυνητική υποχώρηση προυπαρχουσών αλλοιώσεων.

42 Τα φάρμακα αυτά μπορούν να χρησιμοποιηθούν: μεμονωμένα ή σε συνδυασμό Πάντα συνοδεύονται από τη σύσταση ότι η διαιτητική πρόσληψη λιπιδίων πρέπει να είναι σημαντικά χαμηλή

43 Κατηγορίες αντιυπερλιπιδαιμικών φαρμάκων 1. Στατίνες (συναγωνιστικοί αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης) 2. Νιασίνη (νικοτινικό οξύ) 3. Φιμπράτες 4. Ρητίνες που δεσμεύουν τα χολικά οξέα 5. Αναστολείς της απορρόφησης στερολών

44 Δομικά αναλογα του HMG-CoA (3-hydroxy-3- methylglutaryl-coenzyme A) Λοβαστατίνη (Mevacor) Ατορβαστατίνη (Lipitor) Φλουβαστατίνη (Hovalin, Lescol) Πραβαστατίνη (Pravachol) Σιμβαστατίνη (Zocor) Ροσουβαστατίνη (Crestor) 1.ΣΤΑΤΙΝΕΣ

45 1.ΣΤΑΤΙΝΕΣ Είναι πολύ αποτελεσματικές στη μείωση των επιπέδων της LDL. Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία τύπος ΙΙα, ΙΙβ) Έχει καθιερωθεί η έναρξη αγωγής με στατίνες αμέσως μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, ανεξάρτητα από τα επίπεδα των λιποπρωτεΐνών

46

47

48 1.ΣΤΑΤΙΝΕΣ Δράση των στατινών στο ήπαρ

49 1.ΣΤΑΤΙΝΕΣ Η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης προκαλεί αύξηση του αριθμού των LDL-R του κυττάρου αυξημένη πρόσληψή της από τα κύτταρα μείωση της LDL στο πλάσμα

50 1.ΣΤΑΤΙΝΕΣ Η Λοβαστατίνη και η Σιμβαστατίνη είναι μη δραστικές λακτόνες (προφάρμακα) τα οποία υδρολύονται στον γαστρεντερικό σωλήνα προς δραστικές ενώσεις Ο HO O O H 3 C H 3 C O CH 3 H H H CH 3 H 3 C

51 Η Πραβαστατίνη διαθέτει έναν ανοικτό, δραστικό λακτονικό δακτύλιο H 3 C H 3 C O O HO H H O OH O H CH 3 Na 1.ΣΤΑΤΙΝΕΣ HO Η Η Ατορβαστατίνη, η Φλουβαστατίνη και η Ροσουβαστατίνη περιέχουν άτομο φθορίου στο μόριό τους. Είναι δραστικά ως έχουν HO β OH F * O δ O * CH 3 N CH 3 NH O HO O Na O OH Ca 2+ F CH 3 N CH 3 2

52 1.ΣΤΑΤΙΝΕΣ Χημεία και Φαρμακοκινητική Η απορρόφησή τους ποικίλλει από 40% έως 75%, με την εξαίρεση της Φλουβαστατίνης η οποία απορροφάται σχεδόν πλήρως Όλες εμφανίζουν έντονο μεταβολισμό πρώτης διόδου από το ήπαρ Το μεγαλύτερο ποσοστό της απορροφούμενης δόσης απεκκρίνεται στη χολή ενώ το 5 20% στα ούρα Οι χρόνοι ημιζωής τους κυμαίνονται από 1 έως 3 ώρες με την εξαίρεση της Ατορβαστατίνης (14 ώρες) και της Ροσουβαστατίνης (19 ώρες)

53 1.ΣΤΑΤΙΝΕΣ Παρενέργειες Α. ΗΠΑΡ Αύξηση των ηπατικών ενζύμων (SGOT, SGTP) μέχρι 3 φορές πάνω από τα φυσιολογικά όρια σε μερικούς ασθενείς Συνήθως είναι ασυμπτωματική και παροδική

54 1.ΣΤΑΤΙΝΕΣ Παρενέργειες Σε ασθενείς με νόσο του ηπατικού παρεγχύματος οι στατίνες πρέπει να χορηγούνται με προσοχή και σε μειωμένες δοσολογίες Γενικά, πριν την έναρξη θεραπείας με στατίνες, θα πρέπει να γίνεται εργαστηριακός έλεγχος των ηπατικών ενζύμων ο οποίος θα επαναλαμβάνεται μετά από 1-2 μήνες και στη συνέχεια κάθε 6 μήνες

55 1.ΣΤΑΤΙΝΕΣ Παρενέργειες Β. ΜΥΕΣ Σε κάποιους ασθενείς με μεγάλη σωματική δραστηριότητα έχει ανιχνευθεί ήπια αύξηση της κρεατινικής κινάσης Σπανιότερα, η αύξηση αυτή συνοδεύεται από μυϊκό πόνο και αδυναμία. Εάν η αγωγή δεν διακοπεί, μπορεί να προκληθεί ραβδομυόλυση και ακολούθως μυοσφαιρινουρία, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια

56 ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΡΑΒΔΟΜΥΟΛΥΣΗ; Είναι το κλινικό και εργαστηριακό σύνδρομο, που χαρακτηρίζεται από βλάβη του μυϊκού κυττάρου, που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο και απελευθέρωση στον εξωκυττάριο χώρο ενδοκυττάριων συστατικών (μυοσφαιρίνης, Κ πυρηνικών οξέων, μυϊκών ενζύμων) μυοσφαιρίνης, Κ +, Ρ ,

57 1.ΣΤΑΤΙΝΕΣ Αλληλεπιδράσεις Αυξάνουν τα επίπεδα των κουμαρινικών αντιπηκτικών Ο καταβολισμός της Λοβαστατίνης, της Σιμβαστατίνης και της Ατορβαστατίνης πραγματοποιείται κυρίως από το μικροσωμιακό κλάσμα P450 3A4

58 1.ΣΤΑΤΙΝΕΣ Αλληλεπιδράσεις Κατά συνέπεια, φάρμακα που αναστέλλουν αυτό το ενζυμικό σύστημα αυξάνουν την πιθανότητα τοξικών εκδηλώσεων από αυτές τις στατίνες. Τέτοιοι παράγοντες είναι: Μακρολιδικά αντιβιοτικά Κυκλοσπορίνη Αντιρετροϊκά (αντι-hiv) Φιμπράτες

59 1.ΣΤΑΤΙΝΕΣ Αλληλεπιδράσεις Αντίθετα, οι επαγωγείς του P450 3A4 μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένα επίπεδα αυτών των στατινών στο πλάσμα. Συγκεκριμένα: Φαινυτοΐνη Ριφαμπικίνη Βαρβιτουρικά Θιαζολιδινεδιόνες

60 1.ΣΤΑΤΙΝΕΣ Αλληλεπιδράσεις Η Φλουβαστατίνη και η Ροσουβαστατίνη μεταβολίζονται από το CYP2C9 Φάρμακα που αναστέλλουν το CYP2C9, αυξάνουν την πιθανότητα τοξικότητας. Αυτά είναι: Κετοκοναζόλη Μετρονιδαζόλη Αμιωδαρόνη Σιμετιδίνη

61 1.ΣΤΑΤΙΝΕΣ Αλληλεπιδράσεις Η Πραβαστατίνη μεταβολίζεται μέσω άλλων μεταβολικών οδών και κατά συνέπεια αποτελεί τη θεραπεία εκλογής όταν πρέπει να συγχορηγηθεί με Βεραπαμίλη Αντιμυκητιασικές αζόλες Μακρολίδες Κυκλοσπορίνη

62 2.ΝΙΑΣΙΝΗ Γενικά (ΝΙΚΟΤIΝΙΚΟ ΟΞΥ) Ελαττώνει τα επίπεδα της VLDL και της LDL. Συχνά αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα της HDL Υπερλιποπρωτειναιμίες τύπου ΙΙβ και ΙV (VLDL, LDL αυξημένες)

63

64

65

66 2.ΝΙΑΣΙΝΗ Μηχανισμός δράσης Αναστέλλει ισχυρά τη λιπόλυση στο λιπώδη ιστό Αναστέλλει τη δράση της ενδοκυττάριας λιπάσης του λιπώδους ιστού, πιθανώς μειώνοντας την παραγωγή της VLDL μέσω ελάττωσης της διαθεσιμότητας ελεύθερων λιπαρών οξέων στο ήπαρ Αναστέλλει τον σχηματισμό της VLDL, ελαττώνοντας έτσι την παραγωγή της LDL. Είναι το φάρμακο εκλογής για την αύξηση της HDL

67

68 Παρενέργειες 2.ΝΙΑΣΙΝΗ Αγγειοδιαστολή των επιφανειακών αγγείων και αίσθημα θερμότητας κατά την έναρξη της θεραπείας ή σε αύξηση της δοσολογίας. Αντιμετωπίζεται με τη λήψη 300 mg ασπιρίνης μισή ώρα πριν τη λήψη της Νιασίνης, λόγω αναστολής των προσταγλανδινών που προκαλούν αυτό το φαινόμενο Έχουν αναφερθεί κνησμός, εξανθήματα, ξηρότητα του δέρματος και των βλεννογόνων, ναυτία και ενοχλήσεις του ΓΕΣ

69

70

71 H δέσμευση της Νιασίνης προκαλεί απελευθέρωση Αραχιδονικού οξέος

72 Μεταβολισμός του Αραχιδονικού Οξέος σε PGH2 και PGD2

73 Ενεργοποίηση του DP1 υποδοχέα

74 Πρόκληση Αγγειοδιαστολής

75 Αύξηση της Αιματικής Ροής και πρόκληση έξαψης

76

77 3.ΦΙΜΠΡΑΤΕΣ Παράγωγα του φιμπρικού οξέος Γεμφιμπροζίλη (Lopid) Φενοφιμπράτη (Lipidil) Μειώνουν τα επίπεδα της VLDL και σε ορισμένους ασθενείς και τα επίπεδα της LDL επίσης (Yπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΙ) (Υπερτριγλυκεριδαιμία τύπου ΙV ή V) Η Κλοφιμπράτη έχει αντικατασταθεί στην κλινική πράξη από τη Γεμφιμπροζίλη, λόγω των αυξημένων θανάτων που σχετίστηκαν με τη χρήση της Κλοφιμπράτης

78 3.ΦΙΜΠΡΑΤΕΣ Μηχανισμός δράσης Αυξάνουν τη λιπόλυση των TG των λιποπρωτεϊνών μέσω της LPL Η ενδοκυττάρια λιπόλυση στον λιπώδη ιστό μειώνεται Τα επίπεδα της VLDL μειώνονται, γεγονός που εν μέρει οφείλεται στη μειωμένη παραγωγή της από το ήπαρ Μέτρια μείωση της LDL Μέτρια αύξηση της HDL

79

80

81

82 3.ΦΙΜΠΡΑΤΕΣ Χημεία και Φαρμακοκινητική Η Γεμφιμπροζίλη απορροφάται ποσοτικά από το έντερο και συνδέεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος Υπόκειται σε εντεροηπατικό κύκλο και διαπερνά τον πλακούντα Ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα είναι 1,5 ώρα 70% απεκκρίνεται, κυρίως αμεταβόλιστη από τα ούρα

83 3.ΦΙΜΠΡΑΤΕΣ Χημεία και Φαρμακοκινητική Η Φενοφιμπράτη είναι μεθυλαιθυλεστέρας και υδρολύεται πλήρως στο έντερο Ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα είναι 20 ώρες 60% απεκκρίνεται από τα ούρα ως γλυκουρονίδιο και 25% από τα κόπρανα

84 3.ΦΙΜΠΡΑΤΕΣ Ανεπιθύμητες ενέργειες Συμπτώματα από το ΓΕΣ και χολολιθίαση, η οποία αντικατοπτρίζει την αύξηση της περιεκτικότητας των χολικών αλάτων σε χοληστερίνη Η Κλοφιμπράτη έχει συνδεθεί με θανάτους από νεοπλασίες

85 3.ΦΙΜΠΡΑΤΕΣ Ανεπιθύμητες ενέργειες Σπάνια, έχει αναφερθεί ραβδομυόλυση. Ο κίνδυνος αυξάνεται όταν συγχορηγείται φιμπράτη με στατίνη Δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ή νεφρική νόσο, καθώς και σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό νόσου της χοληδόχου κύστης

86 4.ΡΗΤΙΝΕΣ Γενικά Η Κολεστιπόλη και η Χολεστυραμίνη είναι χρήσιμες μόνο σε περιορισμένες περιπτώσεις αυξημένης LDL. Σε ασθενείς με αυξημένα TG η χρήση ρητινών ενδέχεται να αυξήσει τη VLDL Πρόκειται για πολυμερή μόρια ιοντοανταλλακτικών ρητινών, οι οποίες είναι αδιάλυτες στο νερό. Δρουν στον εντερικό αυλό δεσμεύοντας τα χολικά άλατα και εμποδίζοντας την επαναρόφησή τους. Οι ίδιες οι ρητίνες δεν απορροφώνται.

87 4.ΡΗΤΙΝΕΣ Μηχανισμός δράσης Τα χολικά οξέα απορροφώνται φυσιολογικά στη νήστιδα και τον ειλεό. Με τη χρήση ρητινών η αποβολή της χοληστερίνης από τον οργανισμό αυξάνεται κατά 10 φορές περίπου, με αποτέλεσμα την αυξημένη απομάκρυνση της LDL και της VLDL από το πλάσμα.

88 4.ΡΗΤΙΝΕΣ Φάρμακα εκλογής στη θεραπεία των υπερλιπιδαιμιών τύπου ΙΙα και ΙΙβ

89 4. ΡΗΤΙΝΕΣ Παρενέργειες Αλληλεπιδράσεις Οι πιο κοινές παρενέργειες είναι δυσκοιλιότητα και μετεωρισμός. Μπορούν να αντιμετωπιστούν με αυξημένη πρόσληψη φυτικών ινών. Αίσθημα καύσου στο στομάχι και διάρροια. Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νόσο των εντέρων ή χολόσταση, μπορεί να εμφανιστεί στεατόρροια. Σπανιότερα έχει παρατηρηθεί δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Κ, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υποπροθρομβιναιμία. Ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να μετρείται τακτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν ρητίνες και αντιπηκτικά.

90 Παρενέργειες Αλληλεπιδράσεις 4. ΡΗΤΙΝΕΣ Η χρήση των ρητινών μπορεί να εμποδίσει την απορρόφηση ορισμένων φαρμάκων όπως: Δακτυλίτιδα Βαρφαρίνη Τετρακυκλίνες Θυροξίνη Άλατα σιδήρου Πραβαστατίνη Φλουβαστατίνη Φολικό οξύ Ασπιρίνη Ασκορβικό οξύ

91 5. ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ Είναι ο πρώτος εκπρόσωπος μιας νέας κατηγορίας θεραπευτικών παραγόντων οι οποίοι παρεμποδίζουν την απορρόφηση των φυτοστερολών και της χοληστερόλης απο το ΓΕΣ, καθώς και την επαναπορρόφηση της χοληστερόλης από τα χολικά άλατα Η κύρια κλινική της δράση είναι η ελάττωση της LDL

92

93 Χημεία και Φαρμακοκινητική 5. ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ Απορροφάται σε μεγάλο βαθμό και στο έντερο μεταβολίζεται προς δραστικό γλυκουρονίδιο Ο χρόνος ημιζωής της είναι 22 ώρες και περίπου το 80% της δόσης απεκκρίνεται με τα κόπρανα Τα επίπεδα στο πλάσμα αυξάνονται σημαντικά κατά τη συγχορήγηση φιμπράτης, ενώ ελαττώνονται κατά τη συγχορήγηση χολεστυραμίνης Δεν έχουν παρατηρηθεί αλληλεπιδράσεις με τη βαρφαρίνη ή τη διγοξίνη

94 Παρενέργειες Αλληπιδράσεις 5. ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ Δεν φαίνεται να αποτελεί υπόστρωμα του Ρ450 Τα πρώτα δεδομένα αποκαλύπτουν μικρή συχνότητα αναστρέψιμης ηπατικής προσβολής, η οποία αυξάνεται ελαφρώς με τη συγχορήγηση στατίνης Προτείνεται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας κατά την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε 2-4 μήνες

95

96 ΑΝΤΙΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Νιασίνη Σύνθεση VLDL Σύνθεση LDL Triglycerides LDL HDL Στατίνες Σύνθεση χοληστερόλης υποδοχέα LDL LDL Triglycerides Φιμπράτες ανάλογα vldl σύνθεση LPL υδρόλυση τριγλυκεριδίων LDL καταβολισμό Triglycerides HDL

97 ΑΝΤΙΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Εζετιμίμπη Εντερική απορρόφηση χοληστερόλης LDL Triglycerides Ρητίνες Αναστέλλουν την εντεροηπατική LDL κυκλοφορία των χολικών οξέων.. HDL Σύνθεση χολικών οξέων Triglycerides Σύνθεση υποδοχέα LDL

98