ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΣΤΗΝ ΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΗ ΠΑΓΙΩΤΟΠΟΥΛΟΣ ΑΘ. ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Α.Μ :1106

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΣΤΗΝ ΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟ ΤΩΝ ΑΡΘΡΩΣΕΩΝ ΠΑΓΙΩΤΟΠΟΥΛΟΣ ΑΘ. ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Α.Μ :1106 ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ << ΒΑΣΙΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΕΣ >> ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ ΙΣΤΟΛΟΓΙΑΣ- ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑΣ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ : ΙΩΑΝΝΗΣ ΒΑΡΑΚΗΣ ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΠΑΠΑΔΑΚΗ - ΠΕΤΡΟΥ ΕΛΕΝΗ ΒΑΡΑΚΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΑΣΗΜΑΚΟΠΟΥΛΟΥ ΜΑΡΘΑ

2 ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΣΤΗΝ ΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟ ΤΩΝ ΑΡΘΡΩΣΕΩΝ ΠΕΡΙΛΗΨΗ...5 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 :ΑΡΘΡΩΣΕΙΣ Ορισμός - Είδη αρθρώσεων Μορφολογία διαρθρώσεων Δομικά συστατικά λειτουργίες Αρθρικός χόνδρος Αρθρικός υμένας Αρθρικό υγρό Σύνδεσμοι, τένοντες, μύες Αρθρικός Θύλακος, περιόστεο νεύρωση διαρθρώσεων.12 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 : ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ ΧΟΝΔΡΙΚΟΥ ΙΣΤΟΥ 2.1 Είδη Υαλοειδής αρθρικός χόνδρος Δομικά συστατικά Μητρική ουσία Χονδροκύτταρα Περιχόνδριο Επίπεδα οργάνωσης Ιστογένεση αρθρικού χόνδρου Ανάπτυξη αρθρικού χόνδρου Ομοιόσταση αρθρικού χόνδρου Πως ο χόνδρος δρα σαν όργανο άμβλυνσης των μηχανικών πιέσεων..26 2

3 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 : ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ 3.1 Ορισμός Οστεοαρθρίτιδας (ΟΑ) Επιδημιολογικά στοιχεία Παράγοντες κινδύνου Αιτιοπαθογένεια Κλινική εικόνα Ακτινολογική εικόνα Κλίμακα Mankin s (Mankin s scale) Δομές της άρθρωσης που μετέχουν στο σενάριο της ΟΑ 35 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 : ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΑΡΘΡΙΚΟΥ ΧΟΝΔΡΟΥ ΣΤΗΝ ΟΑ Χονδροκύτταρα : λειτουργικές, μεταβολικές, φαινοτυπικές αλλαγές Θεμέλια ουσία : Bone Morphogenetic Factors- (BMPs) Δομή BMPs Λειτουργία BMPs Ρόλος των BMPs στην παθογένεια της ΟΑ Σηματοδοτικό μονοπάτι επαγόμενο από τις BMPs(BMP signalling ) Φυσική ρύθμιση του BMP-signalling ρύθμιση του BMP-signalling ενδοκυτταρίως ρύθμιση του BMP-signalling στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης ρύθμιση του BMP-signalling εξωκυττάριως Θεμέλια ουσία : Matrix MetalloProteinases (MMPs) Δομή MMPs Δράση τωνmmps και ρόλος τους στην παθογένεια της ΟΑ Δομή ADAMTSs Ρόλος των ADAMTSs στην παθογένεια της ΟΑ Ρύθμιση των MMPs και των ADAMTSs.75 3

4 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 : ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΤΟΥ ΑΡΘΡΙΚΟΥ ΥΜΕΝΑ ΣΤΗΝ ΟΑ Προϊόντα αποδόμησης της θεμέλιας ουσίας Προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες/κυτοκίνες (CTs) Αντιφλεγμονώδεις CTs - Φυσικοί αναστολείς των CT Νευροπεπτίδια Φλεγμονή σχετιζόμενη με αγγειογένεση και την δημιουργία πόνου..86 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 : ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΥΠΟΧΟΝΔΡΙΟΥ ΟΣΤΟΥ ΣΤΗΝΟΑ Ρόλος του στην ΟΑ Αγγειογένεση και σχηματισμός οστεοφύτων Παθογένεια αγγείων και ΟΑ...95 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7 : CROSS TALKS Ενδοκυττάρια cross talks Cross talks μεταξύ των εμπλεκόμενων ιστών στην ΟΑ.104 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΑΝΑΦΟΡΕΣ ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

5 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η Οστεοαρθρίτιδα ή αλλιώς η εκφυλιστική νόσος των αρθρώσεων δεν είναι μια μόνο νόσος αλλά μάλλον το τελικό αποτέλεσμα διαφόρων παθήσεων των αρθρώσεων. Σε μεγαλύτερη ή μικρότερη έκταση χαρακτηρίζεται πάντοτε από εκφύλιση του αρθρικού χόνδρου και ταυτόχρονη ανάπτυξη νέου οστού, χόνδρου και συνδετικού ιστού. Η εν λόγω ανάπτυξη έχει ως αποτέλεσμα την αναδιαμόρφωση του περιγράμματος της άρθρωσης. Οι φλεγμονώδεις αλλοιώσεις στην αρθρική μεμβράνη είναι συνήθως μικρές και δευτεροπαθείς. Πρόκειται για μια νόσο η οποία εμφανίζεται στο 80% των ατόμων ηλικίας πάνω από 65 έτη, ως ακτινολογικό εύρημα, ενώ στο 25% αυτών θα παρουσιάζει συμπτώματα. Διάφοροι παράγοντες επηρεάζουν την πορεία της νόσου. Εκτιμάται ότι σε λίγα χρόνια η επίπτωση της νόσου θα είναι τόσο μεγάλη έτσι ώστε δε θα επαρκούν οι ορθοπαιδικοί να χειρουργούν τους ασθενείς!!! Λόγω αυτών επιχειρείται η κατανόηση των μοριακών παθογενετικών μηχανισμών οι οποίοι λαμβάνουν χώρα στην οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ). Ο χόνδρος της άρθρωσης είναι αυτός που εκφυλίζεται με αποτέλεσμα την παραμόρφωση της άρθρωσης. Για την διατήρηση της ακεραιότητας του αρθρικού χόνδρου υπεύθυνη είναι μια λεπτή ισορροπία μεταξύ αναβολικών και καταβολικών διεργασιών που αφορούν τόσο στα χονδροκύτταρα όσο στην εξωκυττάρια θεμέλια ουσία. Η εκφύλιση του εκτελείται από αυξημένη δραστηριότητα των μεταλλοπρωτεασών του στρώματος (Αγκρεκανάσες) καθώς και των υπολοίπων πρωτεολυτικών ενζύμων τα οποία επάγονται από κυτοκίνες ( Il-1, TNF-a) ή/και προϊόντα αποικοδόμησης της θεμέλιας ουσίας.αν η εκφύλιση και η καταστροφή του χόνδρου είναι μεγαλύτερη από την παραγωγή νέας θεμέλιας ουσίας από τα χονδροκύτταρα τότε οδηγούμαστε στην ΟΑ. Νέα δεδομένα και απόψεις έρχονται συνεχώς στην επιφάνεια τα οποία υποστηρίζουν την συμμετοχή τόσο του αρθρικού υμένα όσο και του υποχόνδριου οστού στην ανάπτυξη της οστεοαρθρίτιδας. 5

6 Ο κύριος στόχος αυτής της βιβλιογραφικής εργασίας είναι η λεπτομερής περιγραφή όλων των μορίων και των μονοπατιών που οδηγούν στην ενεργοποίηση των αγγρεκανασών, συνεπώς στην ανάπτυξη της οστεοαρθρίτιδας, την παράθεση των στοιχείων που εμπλέκουν, εκτός του αρθρικού χόνδρου, τον αρθρικό υμένα και το υποχόνδριο οστό στην παθογένεια της, καθώς επίσης τα διάφορα cross talks τα οποία υπάρχουν ανάμεσα στην αναβολική (σύνθεση) και καταβολική (καταστροφή) πορεία του χόνδρου, παρέχοντας έτσι μια καινούρια βάση για μελλοντική ερεύνα και ανακάλυψη νέων φαρμάκων τόσο προληπτικών όσο και θεραπευτικών της οστεοαρθρίτιδας. 6

7 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 :ΑΡΘΡΩΣΕΙΣ 1.1 Ορισμός - Είδη αρθρώσεων [1], [2] Άρθρωση είναι η θέση σύνταξης δύο ή περισσότερων οστών, ανεξάρτητα από το αν τα οστά αυτά κινούνται ή δεν κινούνται προς τα άλληλα. Ανάλογα με τον ιστό που παρεμβάλλεται μεταξύ των οστών οι αρθρώσεις διακρίνονται σε συνδεσμώσεις, συγχονδρώσεις και διαρθρώσεις. Στις συνδεσμώσεις οι αρθρικές επιφάνειες συνδέονται με ινώδη συνδετικό ιστό. Η κινητικότητα είναι μηδαμινή. Παράδειγμα συνδέσμωσης αποτελούν οι ραφές του κρανίου. Εικ 1.1: Παράδειγμα συγχόνδρωσης : Ραφές κρανίου [3] Οι συγχονδρώσεις διακρίνονται στις πρωτογενείς και στις δευτερογενείς συγχονδρώσεις. Στις πρωτογενείς, μεταξύ των συντασσόμενων οστών παρεμβάλλεται μια πλάκα υαλοειδούς χόνδρου. Παράδειγμα πρωτογενούς συγχόνδρωσης αποτελεί η ένωση της πρώτης πλευράς με το στέρνο.σε αυτές τις συγχονδρώσεις δεν επιτρέπεται καμιά απολύτως κίνηση. Στις δευτερογενείς 7

8 συγχονδρώσεις, μεταξύ των οστών παρεμβάλλεται μια πλάκα ινώδους χόνδρου. Παράδειγμα δευτερογενούς συγχόνδρωσης αποτελεί η ηβική σύμφυση. Σε αυτές επιτρέπεται η κίνηση και είναι ανάλογη των ιδιοτήτων του ινώδους χόνδρου. Εικ 1.2: Παραδείγματα συγχονδρώσεων [4] Στις διαρθρώσεις οι αρθρικές επιφάνειες καλύπτονται από μια λεπτή στοιβάδα υαλοειδούς χόνδρου και χωρίζονται με την αρθρική κοιλότητα. Αυτή η διάταξη επιτρέπει σημαντική ελευθερία κινήσεων. Ο βαθμός κινητικότητας περιορίζεται από το σχήμα των συντασσόμενων οστών την συμπλησίαση των γειτονικών ανατομικών δομών ( π.χ, του μηρού προς το πρόσθιο κοιλιακό τοίχωμα κατά την κάμψη της διάρθρωσης του ισχίου ) και από την παρουσία συνδέσμων που ενώνουν τα οστά.οι διαρθρώσεις είναι οι αρθρώσεις που προσβάλλονται από την οστεοαρθρίτιδα και ιδίως αυτές που φέρουν μεγάλα φορτία ( ισχίου, γόνατος ) και σε αυτές θα εστιάσουμε την ερευνά μας [5]. 8

9 Εικ 1.3: Παραδείγματα διαρθρώσεων [6] 1.2 Μορφολογία διαρθρώσεων [1], [2], [7] Στις ελεύθερα κινούμενες αρθρώσεις ( διαρθρώσεις ) τα συντασσόμενα οστά καλύπτονται από ένα στρώμα υαλώδους χόνδρου ( αρθρικός χόνδρος ) και χωρίζονται από την αρθρική κοιλότητα η οποία είναι γεμάτη με καθαρό, ιξώδες, υγρό, το αρθρικό υγρό. Η αρθρική κοιλότητα επαλείφεται από τον αρθρικό υμένα που εκτείνεται από τα χείλη της μιας αρθρικής επιφάνειας μέχρι τα χείλη της άλλης. Ο αρθρικός υμένας προστατεύεται εξωτερικά από ισχυρή ινώδη κάψα, τον αρθρικό θύλακο. Σε ορισμένες αρθρώσεις ( π.χ του γόνατος ) μεταξύ των αρθρικών επιφανειών παρεμβάλλονται δίσκοι ινώδους χόνδρου, οι διάρθριοι χόνδροι ή μηνίσκοι. Σε κάποιες διαρθρώσεις ( π.χ του ισχίου και του γόνατος ) μεταξύ του αρθρικού υμένα και του αρθρικού θυλάκου ή του οστού παρεμβάλλεται ένα στρώμα λίπους ( λιπώδες σώμα ). 9

10 Εικ 1.4: Διάρθρωση γόνατος - Ανατομικά στοιχεία.[8] Εικ 15 : Διάρθρωση γόνατος - Ανατομικά, ιστολογικά στοιχεία [9] 10

11 Εικ 1.6 : Διάρθρωση γόνατος - Ανατομικά στοιχεία. [10] 1.3 Δομικά συστατικά λειτουργίες Αρθρικός χόνδρος Ο αρθρικός χόνδρος αποτελείται από χονδροκύτταρα ενσωματωμένα σε μια θεμέλια ουσία που ασβεστοποιείται στην βαθύτερη στοιβάδα κοντά στο υποχόνδριο οστό. Ο σκοπός της παρουσίας του στις αρθρωμένες επιφάνειες είναι η παροχή επιφάνειας με χαμηλή τριβή έτσι ώστε να πραγματοποιούνται κινήσεις μεγάλου εύρους με απουσία πόνου (περισσότερες λεπτομέρειες στο αντίστοιχο κεφάλαιο ) [11] Αρθρικός υμένας Η Αρθρική μεμβράνη επενδύει την κάψα της άρθρωσης, τον αρθρικό θύλακο και τα έλυτρα των τενόντων. Αποτελείται από τύπου Α φαγοκύτταρα, όμοια με μακροφάγα, και τύπου Β κύτταρα όμοια με ινοβλάστες που είναι υπεύθυνα για την έκκριση του αρθρικού υγρού. Η μεσοκυττάρια θεμέλια ουσία περιέχει υαλουρονάνη 11

12 , κολλαγόνο τύπου ΙV, θειική χονδροϊτίνη και τενασκίνη. Τα κύτταρα διαπλέκονται χωρίς στεγανές μεσοκυττάριες συνάψεις και επικαλύπτονται από ένα πλούσιο δίκτυο τριχοειδών με διόδους, που επιτρέπουν την διήθηση υγρού και πρωτεϊνών μεταξύ κυκλοφορίας και άρθρωσης. [11] Αρθρικό υγρό Το αρθρικό υγρό παίζει σημαντικό ρόλο στην θρέψη του ανάγγειου αρθρικού χόνδρου και στην λίπανση των αρθρώσεων. Αποτελείται από ένα υπερδιήθημα του πλάσματος στο οποίο έχουν προστεθεί υαλουρονάνη και λουμπρικίνη που εκκρίνονται τοπικά (από τα κύτταρα της αρθρικής μεμβράνης ). Η υαλουρονάνη δίνει στο υγρό αξιόλογες ιξωδοελαστικές ιδιότητες που είναι σημαντικές για την λίπανση κατά τις κινήσεις της άρθρωσης, ενώ η λουμπρικίνη είναι μια γλυκοπρωεΐνη που δρα σαν λιπαντικό κατά την διάρκεια της στατικής φόρτισης των αρθρώσεων [1], [11], [12] Σύνδεσμοι, τένοντες, μύες Τα εν λόγω στοιχεία είναι υπεύθυνα για την σταθερότητα των αρθρώσεων. Ο μυϊκός τόνος είναι ο κύριος παράγοντας που ρυθμίζει την σταθερότητα της διάρθρωσης. Χαρακτηριστικό είναι ότι η άρθρωση του γόνατος είναι εξαιρετικά ασταθής χωρίς τον τόνο του τετρακέφαλου μηριαίου μυός.οι σύνδεσμοι είναι κυλινδρικές ή ταινιοειδείς δεσμίδες από πυκνό συνδετικό ιστό που ενώνουν και συγκρατούν μεταξύ τους τα συντασσόμενα οστά και παρεμποδίζουν την υπέρμετρη κίνηση των διαρθρώσεων. [11], [12] Αρθρικός θύλακος, περιόστεο νεύρωση διαρθρώσεων Ο αρθρικός θύλακος, το περιόστεο καθώς επίσης και οι σύνδεσμοι έχουν άφθονες αισθητικές, προσαγωγές, εμμύελες νευρικές απολήξεις που ευθύνονται για την ιδιοδεκτική αισθητικότητα ( μέσω των υποδοχέων τάσης που υπάρχουν στους ιστούς αυτούς) η οποία πληροφορεί το κεντρικό νευρικό σύστημα συνεχώς για την θέση των αρθρώσεων. Η πληροφορία αυτή μαζί με αυτές από τις νευρομυϊκές και 12

13 νευροτενόντιες ατράκτους βοηθούν την διατήρηση του μυϊκού τόνου και συντονίζει τις εκούσιες κινήσεις. Βραδείας αγωγής, αμύελες c ίνες, οι οποίες μεταφέρουν το αίσθημα του πόνου ευρίσκονται επίσης σε αυτούς τους ιστούς. [12] Τα αιμοφόρα αγγεία νευρώνονται από νευρικές ίνες του συμπαθητικού αυτόνομου νευρικού συστήματος ( ΑΣΝΣ ), οι οποίες ρυθμίζουν έτσι την παροχή αίματος διάρθρωση. Νόμος του Hilton : Το νεύρο που νευρώνει μια διάρθρωση νευρώνει επίσης και τους μύες που κινούν αυτή τη διάρθρωση, καθώς και το δέρμα που καλύπτει τις καταφύσεις των μυών αυτών. [13] ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 : ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ ΧΟΝΔΡΙΚΟΥ ΙΣΤΟΥ 2.1 Είδη [14], [15] Ο χόνδρος είναι μια εξειδικευμένη μορφή συνδετικού ιστού του οποίου η εξωκυττάρια ουσία έχει στερεή σύσταση. Αποτελείται από κύτταρα ( χονδροκύτταρα ) και εκτεταμένη εξωκυττάρια μητρική ουσία η οποία συγκροτείται από ίνες και θεμέλια ουσία. Η μητρική ουσία προσφέρει στο χόνδρο μια ελαστικότητα που επιτρέπει στον ιστό να υφίσταται μηχανικές πιέσεις χωρίς παραμορφώσεις. Και τα τρία είδη χόνδρου δεν περιέχουν αγγεία. Η κύρια λειτουργία του χόνδρου είναι η υποστήριξη μαλακών ιστών και χάρη στη λεία επιφάνεια του, η εξασφάλιση ολισθηρής επιφάνειας για τις αρθρώσεις διευκολύνοντας έτσι τις κινήσεις των οστών. Οι χόνδροι επίσης παίζουν βασικό ρόλο στην ανάπτυξη και στην εξέλιξη των μακρών οστών τόσο πριν όσο και μετά την γέννηση. Σαν αποτέλεσμα των διαφορετικών λειτουργικών αναγκών, αναπτύχθηκαν τρία είδη χόνδρου, ο κάθε ένας τους παρουσιάζει ποικιλία στη σύνθεση της μητρικής ουσίας. Ο ινώδης χόνδρος βρίσκεται σε περιοχές του σώματος που υπόκεινται είτε σε μεγάλες πιέσεις ή υποχρεώνονται να σηκώνουν μεγάλο βάρος. Χαρακτηρίζεται 13

14 από μητρική ουσία που περιέχει πυκνό δίκτυο ινών κολλαγόνου τύπου I. Αποτελεί ιστό με χαρακτηριστικά ενδιάμεσα πυκνού συνδετικού ιστού και υαλοειδούς χόνδρου. Βρίσκεται στους μεσοσπονδύλιους δίσκους στις προσφύσεις ορισμένων συνδέσμων και στην ηβική σύμφυση. Εικ 2.1 : Ινώδης χόνδρος. (υλικό από μεσοσπονδύλιο δίσκο ). Gomori trichrome προετοιμασία.. Οι ίνες κολλαγόνου έχουν βαφτεί πράσινες. Παρουσία μικρού αριθμού ινοβλαστών των οποίων οι πυρήνες παρουσιάζονται επιμήκεις ( βέλη ). Τα χονδροκύτταρα βρίσκονται σε ομάδες ( ισογενείς ομάδες ) Πλαίσιο : μεγέθυνση μιας ισογενούς ομάδας [15]. Ο πιο εύκαμπτος και εκτατός τύπος, ο ελαστικός χόνδρος, περιέχει εκτός από κολλαγόνο τύπου II, άφθονες ελαστικές ίνες στη μητρική του ουσία. Βρίσκεται στο πτερύγιο του αυτιού, στα τοιχώματα των εξωτερικών ακουστικών πόρων, στην ευσταχιανή σάλπιγγα, την επιγλωττίδα και στους σφηνοειδείς χόνδρους του λάρυγγα. Ο τρίτος τύπος χονδρικού ιστού, η πιο κοινή μορφή, ο υαλοειδής χόνδρος, περιέχει στη μητρική ουσία κολλαγόνο τύπου II σαν κύριο τύπο κολλαγόνου. Στο έμβρυο χρησιμεύει προσωρινά για σκελετός, ενώ στον ενήλικα βρίσκεται στις αρθρικές επιφάνειες των κινητών αρθρώσεων, στα τοιχώματα των μεγαλύτερων 14

15 αναπνευστικών οδών ( μύτη, λάρυγγας, τραχεία, βρόγχοι ) και στο στερνικό άκρο των πλευρών, εκεί που αρθρώνονται με το στέρνο. Εικ 2.2 : Ελαστικός χόνδρος. (υλικό από επιγλωττίδα). Βαφή με ορσεΐνη. Οι ελαστικές ίνες έχουν βαφτεί καφέ όπως και η θεμέλια ουσία [15]. Εικ 2.3 : Υαλοειδής χόνδρος, ( υλικό από τραχεία ). Ch = χονδροκύτταρο, L = κοιλότητες, P = περιχόνδριο. Cap = κάψα ή περιχώρια μητρική ουσία. * = κοιλότητες χωρίς περιχώρια μητρική ουσία [15]. 15

16 2.2 Υαλοειδής αρθρικός χόνδρος Ο Υαλοειδής αρθρικός χόνδρος βρίσκεται στην επιφάνεια των αρθρωμένων επιφανειών των οστών και όπως έχει ήδη αναφερθεί προσφέρει στην άρθρωση την λεία επιφάνεια που απαιτείται προκειμένου να εκτελείται η κίνηση χωρίς τριβές και συνεπώς χωρίς πόνο, συμμετέχει στην λίπανση των διαρθρώσεων καθώς επίσης και στην αναδιανομή των φορτίων. Πρόκειται για έναν ιστό χωρίς αγγεία, νεύρα, λεμφικό ιστό και με περιορισμένη ικανότητα επιδιορθώσεως [13], [15] Δομικά συστατικά Ο αρθρικός υαλοειδής χόνδρος αποτελείται από τα χονδροκύτταρα και την θεμέλια ουσία της οποίας το 70 % - 80% είναι νερό. Μέσα στη θεμέλια ουσία υπάρχουν κάποια κενά, οι λεγόμενες κοιλότητες, στις οποίες βρίσκονται τα χονδροκύτταρα. Τα χονδροκύτταρα συνθέτουν και εκκρίνουν την εξωκυττάρια ουσία. Τα κύρια μακρομόρια της μητρικής ουσίας είναι μόρια κολλαγόνου, υαλουρονικού οξέος, πρωτεογλυκανών, καθώς και μικρές ποσότητες αρκετών γλυκοπρωτεϊνών. Όσον αφορά στις φυσικές ιδιότητες του χόνδρου, το κολλαγόνο ευθύνεται για την αντοχή εφελκυσμού του αρθρικού χόνδρου, ενώ οι πρωτεογλυκάνες της θεμέλιας με το νερό που συγκρατούν, ευθύνονται για την ελαστικότητα του χόνδρου, δηλαδή την ικανότητα του να υφίσταται παραμορφώσεις κατά την επίδραση φορτίου και την επαναφορά του στην αρχική κατάσταση μετά την λήξη της φόρτισης [14], [15] Μητρική ουσία Το 40 % του ξηρού βάρους του υαλοειδούς χόνδρου αποτελείται από κολλαγόνο σκηνωμένο σε άμορφη θεμέλια ουσία. Το υπόλοιπο αποτελείται από πρωτεογλυκάνες και μικρές ποσότητες αρκετών γλυκοπρωτεϊνών. Τέσσερις τύποι κολλαγόνου ( ειδικά του χόνδρου μόρια κολλαγόνου) συμμετέχουν στην δημιουργία των λεπτών και κοντών ινιδίων κολλαγόνου που βρίσκονται στη θεμέλια ουσία. Το κολλαγόνο τύπου II ( δεσπόζον στον αρθρικό χόνδρο ) είναι 16

17 υπεύθυνο για την χαρακτηριστική δομή της τριπλής έλικας των ινιδίων το κολλαγόνο τύπου XΙ καθορίζει το μέγεθος/μήκος των ινιδίων και το κολλαγόνο τύπου IX καθορίζει τις αλληλεπιδράσεις των ινιδίων κολλαγόνου με τα υπόλοιπα συστατικά ( μακρομόρια ) της μητρικής ουσίας.τέλος το κολλαγόνο τύπου X είναι υπεύθυνο για την οργάνωση των ινιδίων κολλαγόνου σε ένα τρισδιάστατο δίκτυο. Υπάρχει και το κολλαγόνο τύπου VI σε μικρές ποσότητες και βρίσκεται στην επιχώρια θεμέλια ουσία ( βλέπε παρακάτω ) και η κύρια λειτουργία του είναι η αλληλεπίδραση των χονδροκυττάρων με την θεμέλια ουσία [15]. Οι πρωτεογλυκάνες του αρθρικού χόνδρου σχηματίζονται από μόρια γλυκοζαμινογλυκανών ( θειική-4-χονδροϊτίνη θειική-6-χονδροϊτίνη και θειική κερατάνη ) τα οποία είναι ενωμένα με πρωτεϊνικούς πυρήνες. Η κύρια πρωτεογλυκάνη του αρθρικού χόνδρου είναι η αγκρεκάνη ( aggrecan ). Από αυτές τις πρωτεογλυκάνες μέχρι 200 είναι ομοιοπολικά ενωμένες με μακρομόρια υαλουρονικού οξέος σχηματίζοντας έτσι συσσωρεύσεις πρωτεογλυκανών που αλληλεπιδρούν με το κολλαγόνο μέσω ηλεκτροστατικών και πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων. Δομικά οι συσσωρεύσεις πρωτεογλυκανών μοιάζουν με βούρτσες δοκιμαστικών σωληνάριων, όπου ο πρωτεϊνικός πυρήνας και το μακρομόριο του υαλουρονικού οξέος είναι το στέλεχος και οι ακτινωτές αλυσίδες των γλυκοζαμινογλυκανών είναι οι τρίχες. Οι συσσωρεύσεις αυτές μπορεί να έχουν μήκος έως 4 μm [14], [15]. Εικ2.4 : Σχηματική απεικόνιση οργάνωσης των μακρομορίων της θεμέλιας ουσίας του χόνδρου. Μεγέθυνση : δομή συσσωρεύσεων πρωτεογλυκανών. ΥΟ : υαλουρονικό οξύ, ΣΠ : συνδετική πρωτεΐνη, ΘΧ : θειική 17

18 χονδροϊτίνη, ΠΠ : πρωτεϊνικός πυρήνας [14]. Η θεμέλια ουσία, όπως αναφέρθηκε, περιέχει και άλλες γλυκοπρωτεΐνες οι οποίες δεν συνδέονται με το κολλαγόνο ούτε δημιουργούν συσσωρεύσεις πρωτεογλυκανών. Οι γλυκοπρωτεΐνες αυτές, έχουν σημαντική βιολογική αξία καθώς επηρεάζουν την αλληλεπίδραση των χονδροκυττάρων με την θεμέλια ουσία αλλά και κλινική αξία αφού αποτελούν εργαστηριακώς μετρήσιμους δείκτες της ανακύκλωσης αλλά και της εκφύλισης του αρθρικού χόνδρου. Μερικές από αυτές τις γλυκοπρωτεΐνες είναι η τενασκίνη ( tenascin ), η φιμπρονεκτίνη ( fibronectin ), η αγκυρίνη CII ( anchorin CII ), η χονδροσυνδετίνη ( chondronectin ), η ντεκορίνη ( decorin ) η διγλυκάνη (biglycan ) οι οποίες προάγουν την πρόσφυση των χονδροκυττάρων στη θεμέλια ουσία [14], [15], [16], [17]. Στη μητρική ουσία του χόνδρου, στο άμεσο περιβάλλον κάθε χονδροκυττάρου, υπάρχει μια ζώνη μητρικής ουσίας φτωχής σε κολλαγόνο και πλούσιο σε γλυκοζαμινογλυκάνες. Αυτή η περιφερική ζώνη ονομάζεται κάψα ή επιχώρια μητρική ουσία [14] Χονδροκύτταρα [14], [15], [16]. Στην περιφέρεια του αρθρικού χόνδρου τα νεαρά χονδροκύτταρα έχουν ελλειπτικό σχήμα με τον επιμήκη άξονα παράλληλο προς την επιφάνεια. Πιο μέσα είναι στρογγυλά και μπορεί να εμφανίζονται σε ομάδες μέχρι 8 χονδροκυττάρων και ονομάζονται ισογενείς ομάδες.το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο αποκαλύπτει εσοχές και προεκβολές μεγαλύτερες και συχνότερες στα νεαρά χονδροκύτταρα. Αυτά τα δομικά χαρακτηριστικά αυξάνουν την έκταση της επιφανείας τους, διευκολύνοντας την ανταλλαγή με τον εξωκυττάριο χώρο. Αυτό παίζει σημαντικό ρόλο στην θρέψη αυτών των κυττάρων ακόμα και αν βρίσκονται σε απόσταση από την κυκλοφορία του αίματος. Τα ώριμα χονδροκύτταρα έχουν οργανίδια τυπικά εκκριτικών κυττάρων ( ευδιάκριτο αδρό ενδοπλασματικό δίκτυο και καλά ανεπτυγμένο σύστημα golgi ). Συνθέτουν και εκκρίνουν κολλαγόνο, πρωτεογλυκάνες και γλυκοπρωτεΐνες. Θα πρέπει να αναφερθεί ότι η μεταβολική δραστηριότητα των χονδροκυττάρων εξαρτάται από την στοιβάδα στην οποία βρίσκονται. Έτσι τα κύτταρα της 18

19 ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ επιφανειακής στοιβάδας παράγουν μεγαλύτερα ποσά γλυκοπρωτεϊνών από ότι τα κύτταρα των βαθύτερων στοιβάδων Περιχόνδριο [14], [15] Το περιχόνδριο είναι μια στοιβάδα πυκνού συνδετικού ιστού που περιβάλλει ολόκληρο τον υαλοείδη χόνδρο και είναι βασικό για την ανάπτυξη και την διατήρηση του χόνδρου. Είναι πλούσιο σε ίνες κολλαγόνου τύπου Ι και περιέχει πολλαπλούς ινοβλάστες. Μερικά από τα εσωτερικά κύτταρα του περιχονδρίου μοιάζουν με ινοβλάστες αλλά είναι χονδροβλάστες και εύκολα διαφοροποιούνται σε χονδροκύτταρα. Στην περίπτωση του αρθρικού χόνδρου το περιχόνδριο απουσιάζει εντελώς. Εικ 2.5 : Μοριακή δομή του υαλοειδούς χόνδρου. Το σχήμα δείχνει τη σχέση μεταξύ των συσσωρεύσεων των πρωτεογλυκανών, των ινιδίων κολλαγόνου και των χονδροκυττάρων. Τα χονδροκύτταρα παρουσιάζονται σε ισογενείς ομάδες [15] 19

20 2.2.2 Επίπεδα οργάνωσης Ανάλογα με την διάταξη των χονδροκυττάρων, των μορίων κολλαγόνου και την σύσταση της θεμέλιας ουσίας ο αρθρικός χόνδρος παρουσιάζει δύο επίπεδα οργάνωσης [12], [16]. Το πρώτο επίπεδο οργάνωσης καθορίζεται με βάση την διάταξη των χονδροκυττάρων και των ινιδίων κολλαγόνου. Έτσι ο χόνδρος υποδιαιρείται σε 4 ζώνες [16],[18], [19], [20]. Η επιφανειακή στοιβάδα, στην οποία οι ίνες κολλαγόνου έχουν παράλληλο προσανατολισμό με αυτόν της επιφάνειας και τα χονδροκύτταρα έχουν σχήμα ελλειπτικό με τον επιμήκη άξονα παράλληλο προς την επιφάνεια. Η επιφανειακή ζώνη αντιτίθεται στις δυνάμεις τάσεως. Η ενδιάμεση στοιβάδα στην οποία τα ινίδια κολλαγόνου διατάσσονται με γωνία 45 σε σχέση με την επιφάνεια και περιέχει μεγάλα ποσά γλυκοπρωτεϊνών. Η ζώνη αυτή μεταφέρει τις δυνάμεις τάσεως από την επιφανειακή ζώνη στις βαθύτερες στοιβάδες και τις μετατρέπει σε δυνάμεις συμπιέσεως. Η εν τω βάθει στοιβάδα, στην οποία τα ινίδια κολλαγόνου διατάσσονται κάθετα προς την επιφάνεια, τα χονδροκύτταρα διατάσσονται σε αλυσίδες παράλληλες με τις ίνες κολλαγόνου και βοηθά στην μεταφορά του φορτίου στο υποχόνδριο οστό. Τέλος, η ασβεστοποιημένη στοιβάδα, πρόκειται για μια αποτιτανωμένη στοιβάδα με διάταξη των ινιδίων κολλαγόνου και των χονδροκυττάρων παρόμοια με αυτή της εν τω βάθει στοιβάδας. Χαρακτηριστικό αυτής της στοιβάδας είναι η απουσία πρωτεογλυκανών. Μαζί με το υποχόνδριο οστό απομονώνει αποτελεσματικά τον αρθρικό χόνδρο από τον μυελό του οστού. Μεταξύ της εν τω βάθει και της ασβεστοποιημένης ζώνης υπάρχει μια βασεόφιλη γραμμή, το μεταίχμιο, το οποίο αποτελεί το όριο μεταξύ του μη ασβεστοποιημένου και του αποτιτανωμένου χόνδρου. Αποτελείται από μια ζώνη ινιδίων κολλαγόνου η οποία ίσως χρησιμεύει για την πρόσδεση των ινών κολλαγόνου του μη ασβεστοποιημένου χόνδρου έτσι ώστε να είναι ανεξάρτητες από τις ίνες κολλαγόνου του υποκείμενου ασβεστοποιημένου χόνδρου. Στο μεταίχμιο παρατηρούνται πόροι, μέσω των οποίων γίνεται η μετακίνηση θρεπτικών ουσιών προς τον μη ασβεστοποιημένο χόνδρο [12], [16], [18], [20]. 20

21 Εικ 2.6 : Ιστολογικό παρασκεύασμα φυσιολογικού αρθρικού χόνδρου από διάρθρωση γόνατος που δείχνει τις διαφορετικές στοιβάδες χόνδρου. [12] Εικ 2.7 : Ιστολογικό παρασκεύασμα από μηριαίο κόνδυλο γυναίκας με ελαφρά οστεοαρθρίτιδα. Φαίνονται οι στοιβάδες του χόνδρου.[20] 21

22 Εικ 2.8 : Σχηματικό διάγραμμα που δείχνει την διάταξη των κυτταρικών συστατικών και των συστατικών της θεμέλιας ουσίας μέσα στη διάμεση/θεμέλια ουσία. [12] Το δεύτερο επίπεδο οργάνωσης του αρθρικού χόνδρου καθορίζεται με βάση την σχέση των χονδροκυττάρων με την θεμέλια ουσία. Με βάση αυτό η θεμέλια ουσία χωρίζεται σε τρία διαμερίσματα [15], [16], [18], [20]. Το πρώτο διαμέρισμα ονομάζεται περικυττάρια ή επιχώρια θεμέλια ουσία ή κάψα ( pericellular matrix ). Αυτό το διαμέρισμα βρίσκεται σε στενή επαφή με τα χονδροκύτταρα και είναι πλούσιο σε γλυκοζαμινογλυκάνες και αντί του κολλαγόνου τύπου II επικρατεί το κολλαγόνο τύπου VI. Αυτό το διαμέρισμα δεν έχει λάβει την προσοχή που ίσως θα έπρεπε από του ερευνητές. Παρ όλα αυτά με βάση τα λίγα στοιχεία που υπάρχουν φαίνεται ότι το δίκτυο του κολλαγόνου τύπου VI αλληλεπιδρά με το δίκτυο κολλαγόνου τύπου II και μέσω αυτής της αλληλεπίδρασης έρχονται σε επικοινωνία τα χονδροκύτταρα με την θεμέλια ουσία ανταλλάσσοντας σημαντικές πληροφορίες τόσο για την λειτουργία και την ακεραιότητα της θεμέλιας ουσίας όσο και για την λειτουργία των ίδιων των χονδροκυττάρων. Επιπλέον, η επιχώρια θεμέλια ουσία φαίνεται να παίζει προστατευτικό ρόλο για τα χονδροκύτταρα κατά την φόρτιση παρέχοντας τους υδροδυναμική προστασία.το κάθε χονδροκύτταρο μαζί με την επιχώρια θεμέλια ουσία αποτελούν τον χόνδρονα (chondron). [21] Το δεύτερο διαμέρισμα ονομάζεται interterritorial matrix και αφόρα στην μεγαλύτερη έκταση της θεμέλιας ουσίας. Βρίσκεται σε απόσταση από τα χονδροκύτταρα. Χαρακτηρίζεται από την μεγάλη συγκέντρωση πρωτεογλυκανών με 22

23 κύριο εκπρόσωπο των γλυκοζαμινογλυκανών την θειική κερατάνη και τα μεγάλης διαμέτρου ινίδια κολλαγόνου ( II, IX, XI, XVI ), τα λεγόμενα από τον Benninghof, τοξωτά κολλαγόνα. Αυτό το διαμέρισμα ουσιαστικά δίνει στον αρθρικό χόνδρο όλες τις φυσικοχημικές ιδιότητες που τον χαρακτηρίζουν. Τέλος υπάρχει και η territorial matrix, η οποία βρίσκεται μεταξύ της περικυττάριας και της interterritorial θεμέλιας ουσίας. Είναι περισσότερο εμφανής στην επιφανειακή και την διάμεση ζώνη. Είναι ευδιάκριτη από την interterritorial θεμέλια ουσία, αφού τα ινίδια κολλαγόνου είναι μικρότερης διαμέτρου και διαταγμένα σε ακτινωτούς θυσάνους. Η συγκέντρωση σε πρωτεογλυκάνες είναι υψηλή με κύριο εκπρόσωπο γλυκοζαμινογλυκανών, την θειική χονδροϊτίνη. Εικ 2.8 : Οργάνωση χόνδρου με βάση την σχέση χονδροκυττάρων και θεμέλιας ουσίας. IM = interterritorial matrix, TM = territorial matrix, PM = pericellular matrix (περικυττάρια ή επιχώρια θεμέλια ουσία ή κάψα ), Ν = χονδροκύτταρα [15] Ιστογένεση αρθρικού χόνδρου [14] Ο χόνδρος προέρχεται από το μεσέγχυμα. Η πρώτη διαφοροποίηση που παρατηρείται είναι ότι τα μεσεγχυματικά κύτταρα στρογγυλεύουν έλκοντας προς το σώμα τους τις κυτταροπλασματικές εκβολές, πολλαπλασιάζονται γρήγορα και 23

24 σχηματίζουν μεσεγχυματική συμπύκνωση. Από αυτή παράγονται οι χονδροβλάστες, πλούσιοι σε ριβοσώματα κυτταρόπλασμα. Η σύνθεση και η εναπόθεση μητρικής ουσίας τότε, αρχίζει να διαχωρίζει τη μια χονδροβλάστη από την άλλη. Η διαφοροποίηση του χόνδρου επιτελείται από το κέντρο προς την περιφέρεια. Για αυτό τα πιο κεντρικά κύτταρα έχουν χαρακτηριστικά χονδροκυττάρων, ενώ τα περιφερικά κύτταρα είναι τυπικοί χονδροβλάστες Ανάπτυξη αρθρικού χόνδρου [14] Η ανάπτυξη του χόνδρου αποδίδεται σε δύο διαδικασίες : στη διάμεση ανάπτυξη, που οφείλεται στις μιτωτικές διαιρέσεις των χονδροκυττάρων που προϋπάρχουν και στην αποθετική ανάπτυξη, που οφείλεται στη διαφοροποίηση των κυττάρων του περιχονδρίου. Και στις δύο περιπτώσεις τα νεοσχηματισμένα χονδροκύτταρα συνθέτουν ινίδια κολλαγόνου και θεμέλια ουσία. Έτσι, η πραγματική ανάπτυξη είναι πολύ μεγαλύτερη από αυτή που οφείλεται στην απλή αύξηση του αριθμού των κυττάρων. Όπως έχει ήδη αναφερθεί ο αρθρικός χόνδρος δεν περιβάλλεται από περιχόνδριο, άρα η ανάπτυξη του αποδίδεται στη διάμεση ανάπτυξη. Καθώς τα κύτταρα και η 24

25 θεμέλια ουσία του αρθρικού χόνδρου που βρίσκονται κοντά στην αρθρική επιφάνεια, σταδιακά εξαφανίζονται, ο χόνδρος πρέπει να αντικατασταθεί από μέσα αφού δεν υπάρχει το περιχόνδριο Ομοιόσταση αρθρικού χόνδρου [14],[22] Επειδή ο αρθρικός χόνδρος όπως άλλωστε όλοι οι χόνδροι, στερείται αιμοφόρων αγγείων, τα χονδροκύτταρα αναπνέουν κάτω από χαμηλή τάση οξυγόνου. Τα κύτταρα του υαλοειδούς χόνδρου μεταβολίζουν τη γλυκόζη κυρίως με αναερόβια γλυκόλυση και παράγουν ως τελικό προϊόν, γαλακτικό οξύ. Οι θρεπτικές ουσίες φτάνουν στα χονδροκύτταρα μέσω διαχύσεως, και προέρχονται είτε από τα αιμοφόρα αγγεία του υποχόνδριου οστού είτε από το αρθρικό υγρό. Οι θρεπτικές ουσίες διαχέονται δια μέσου του νερού της διαλάτωσης * της μητρικής ουσίας. Για αυτό το λόγο, το μέγιστο πάχος του χόνδρου είναι περιορισμένο [14]. Η ανακύκλωση της θεμέλιας ουσίας ( αγκρεκάνης και δικτύου κολλαγόνων ) εξαρτάται από την ισορροπία μεταξύ αποικοδομήτικων ενζύμων (αγκρεκανάση, κολλαγενάση, στρωμελυσίνη, ζελατινάση ) και ενός ιστικού αναστολέα των μεταλλοπρωτεϊνασών ( TIMP ). Η ανακύκλωση της αγκρεκάνης είναι ταχύτερη από αυτή του κολλαγόνου και το δίκτυο ινών κολλαγόνου στο χόνδρο έχει πολύ περιορισμένη ικανότητα για ανάπλαση. Η λειτουργία των χονδροκυττάρων εξαρτάται και από την κατάλληλη ορμονική ισορροπία. Η σύνθεση θειικής γλυκοζαμινογλυκάνης επιταχύνεται από την αυξητική ορμόνη, τη θυροξίνη, και την τεστοστερόνη. Επιβραδύνεται από την κορτιζόνη, την υδροκορτιζόνη και την οιστραδιόλη [14]. Ο φθαρμένος χόνδρος αναγεννιέται με δυσκολία και συχνά ατελώς, εν αντιθέσει με ότι συμβαίνει στην παιδική ηλικία. Η μειωμένη ικανότητα να αναγενάται οφείλεται στην απουσία αγγειακού δικτύου, στην ακινησία των χονδροκυττάρων και στην μειωμένη ικανότητα των ώριμων χονδροκυττάρων να πολλαπλασιάζονται. Τα τραύματα του χόνδρου ταξινομούνται στα μερικού πάχους και στα ολικού πάχους τα * :Διαλάτωση είναι το φαινόμενο της μόνιμης περιβόλης των μορίων ή των ιόντων από μόρια του υγρού διαλυτικού μέσου 25

26 οποία φτάνουν μέχρι το υποχόνδριο οστό. Ένα μερικού πάχους τραύμα υποδύεται ουσιαστικά το πρώτο στάδιο της οστεοαρθρίτιδας. Δυστυχώς οι μερικού πάχους βλάβες του αρθρικού χόνδρου είναι ανίκανες να θεραπευτούν από μόνες τους. Αυτή η ανικανότητα αυθόρμητης επισκευής αποδίδεται στο γεγονός ότι αυτά τα τραύματα δεν φτάνουν στο υποχόνδριο οστό και επομένως δεν έχουν πρόσβαση στα προγονικά κύτταρα του μυελού των οστών. Συνεπώς στην μερικού πάχους βλάβη του αρθρικού χόνδρου, το υποχόνδριο οστό αποτελεί τον φραγμό μεταξύ βλάβης και κυττάρων του μυελού των οστών [22]. Αντιθέτως οι ολικού πάχους βλάβες έρχονται σε επαφή με τα πολυδύναμα μεσεγχυματικά κύτταρα του μυελού των οστών. Έτσι επιτελείται αυθόρμητη επισκευή της βλάβης, μόνο που αντί υαλοειδούς αρθρικού χόνδρου παράγεται ινοχόνδρινος ιστός, ο οποίος αποτελεί φτηνό υποκατάστατο του υαλοειδούς χόνδρου και εκφυλίζεται βαθμιαία με τον χρόνο [22] Πως ο αρθρικός χόνδρος λειτουργεί ως όργανο άμβλυνσης μηχανικών πιέσεων ; [14] Ο αρθρικός χόνδρος αποτελεί ένα αποτελεσματικό όργανο άμβλυνσης των διαλειπουσών μηχανικών πιέσεων στις οποίες υπόκεινται πολλές αρθρώσεις. Τα μόρια πρωτεογλυκάνης που βρίσκονται είτε μεμονωμένα είτε σε αθροίσματα περιέχουν μεγάλη ποσότητα νερού. Αυτά τα συστατικά της θεμέλιας ουσίας, που είναι πλούσια σε πολυδιακλαδισμένες υδρόφιλες γλυκοζαμινογλυκάνες, λειτουργούν σαν μηχανικά βιοελατήρια. Όταν εφαρμόζεται πίεση, το νερό εκρέει από τη θεμέλια ουσία του χόνδρου προς το αρθρικό υγρό. Όταν εκδιώκεται το νερό, τότε ένας άλλος μηχανισμός μπαίνει στο παιχνίδι προκειμένου να διατηρηθεί η ελαστικότητα του χόνδρου. Πρόκειται για την αμοιβαία ηλεκτροστατική απώθηση των φορτισμένων αρνητικά καρβοξυλίων και των θειικών ομάδων των μορίων της γλυκοζαμινογλυκάνης. Αυτά τα ηλεκτρικά φορτία είναι επίσης υπεύθυνα για τον διαχωρισμό των κλάδων της γλυκοζαμινογλυκάνης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα να δημιουργούνται χώροι που γεμίζουν νερό. Όταν η πίεση χαλαρώνει, το νερό έλκεται πάλι προς τα 26

27 μεσοδιαστήματα των κλάδων της γλυκοζαμινογλυκάνης. Αυτές οι κινήσεις του υγρού εκδηλώνονται όταν χρησιμοποιείται η άρθρωση. Επίσης είναι ουσιώδους σημασίας και για την θρέψη του χόνδρου γιατί έτσι διευκολύνεται η ανταλλαγή οξυγόνου, διοξειδίου του άνθρακα και άλλων μορίων, μεταξύ του αρθρικού υγρού και του αρθρικού χόνδρου. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 : ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ 3.1 Ορισμός Οστεοαρθρίτιδας ( ΟΑ ) [23], [24] Η Οστεοαρθρίτιδα ή αλλιώς η εκφυλιστική νόσος των αρθρώσεων δεν είναι μια μόνο νόσος αλλά μάλλον το τελικό αποτέλεσμα διαφόρων παθήσεων των αρθρώσεων. Σε μεγαλύτερη ή μικρότερη έκταση χαρακτηρίζεται πάντοτε από εκφύλιση του αρθρικού χόνδρου και ταυτόχρονη ανάπτυξη νέου οστού, χόνδρου και συνδετικού ιστού. Η εν λόγω ανάπτυξη έχει ως αποτέλεσμα την αναδιαμόρφωση του περιγράμματος της άρθρωσης. Οι φλεγμονώδεις αλλοιώσεις στον αρθρικό υμένα είναι συνήθως μικρές και δευτεροπαθείς.το πρόσφυμα ίτιδα, που συνήθως χρησιμοποιείται για να υποδηλώσει φλεγμονώδεις νόσους, είναι παραπλανητικό, γιατί η οστεοαρθρίτιδα δεν είναι πρωτογενώς μια φλεγμονή των αρθρώσεων ( τουλάχιστον με τα μέχρι στιγμής δεδομένα ). Η φλεγμονή επισυμβαίνει δευτερογενώς. Παρόλα αυτά διαδραματίζει κάποιο ρόλο στην πορεία της νόσου. 3.2 Επιδημιολογικά στοιχεία παράγοντες κινδύνου [23], [24], [25] Η νόσος αφορά κυρίως ασθενείς προχωρημένης ηλικίας. Νεότερα άτομα αναπτύσσουν ΟΑ μόνο εάν ο αρθρικός χόνδρος έχει καταστραφεί ή υφίστατο ανώμαλη φόρτιση από νεαρά ηλικία. Παρόλα αυτά, οι ακτινογραφίες και οι νεκροψίες δείχνουν σταθερή αύξηση των εκφυλιστικών αλλοιώσεων από την ηλικία 27

28 των 30 ετών. Στην ηλικία των 65 ετών, το 80 % των ανθρώπων, έχουν ακτινολογικές ενδείξεις οστεοαρθρίτιδας, αν και μόνο το 25 % μπορεί να έχουν συμπτώματα. Άνδρες και γυναίκες προσβάλλονται από οστεοαρθρίτιδα, αλλά η νόσος είναι πιο γενικευμένη και βαριά στις μεγαλύτερες ηλικιακά γυναίκες. Εντοπίζεται συχνότερα σε ορισμένες αρθρώσεις ( ισχίο, γόνατο, σπονδυλική στήλη ) σε σχέση με άλλες ( ποδοκνημική, αγκώνας ). Επιπλέον, συγκεκριμένες αρθρώσεις προσβάλλονται με διαφορετική συχνότητα στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες. Για παράδειγμα η ΟΑ στις άπω φαλλαγγο φαλλαγγικές αρθρώσεις των άνω άκρων εμφανίζεται συχνότερα σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Επίσης παρατηρείται διαφορετική φυλετική κατανομή. Έτσι ΟΑ ισχίου είναι σπάνια σε κατοίκους της Αφρικής ( μαύροι ) και στους Κινέζους, αλλά συχνή σε νοτιοευρωπαίες γυναίκες, που παρουσιάζουν υψηλή επίπτωση δυσπλαστικού ισχίου. Η συχνότητα εμφάνισης συσχετίζεται και με τη σωματική διάπλαση - παχυσαρκία και ο δείκτης μάζας σώματος ( για παράδειγμα η οστεοαρθρίτιδα του γόνατος είναι συχνότερη σε παχύσαρκα άτομα ), και με επαγγελματικούς παράγοντες ( ΟΑ άκρων χειρών εμφανίζεται συχνότερα σε χειρώνακτες ). Μελέτες σε δίδυμους και οικογένειες απέδειξαν τη σημασία των γενετικών παραγόντων, ειδικά στην οζώδη μορφή της πρωτοπαθούς γενικευμένης οστεοαρθρίτιδας και έχουν αναφερθεί συσχετίσεις με HLA A 1B8 και ΜΖ φαινότυπους της α1 αντιθρυψίνης. Τέλος, τα ψυχρά, υγρά κλίματα σχετίζονται με περισσότερα συμπτώματα, αλλά όχι και με περισσότερα ακτινολογικά ευρήματα. 3.3 Αιτιοπαθογένεια [24] Η ΟΑ ταξινομείται ως πρωτοπαθής, όταν η αιτιολογία της είναι άγνωστη και ως δευτεροπαθής όταν εμφανίζονται εκφυλιστικές αλλοιώσεις των αρθρώσεων λόγω κάποιου γνωστού τοπικού η συστηματικού παράγοντα. Στις περισσότερες περιπτώσεις συνυπάρχουν η πρωτοπαθής και η δευτεροπαθής μορφή. Τα αίτια της δευτεροπαθούς ΟΑ επισυνάπτονται στον παρακάτω πίνακα : 28

29 Ο αρθρικός χόνδρος όπως προαναφέρθηκε δεν είναι στατικός αλλά υφίσταται εναλλαγή κατά την οποία τα συστατικά της φθαρμένης μεσοκυττάριας ουσίας διασπώνται και αντικαθίστανται. Αυτή η ισορροπία διατηρείται από τα χονδροκύτταρα, τα οποία όχι μόνο συνθέτουν την θεμέλια ουσία, αλλά ακόμα εκκρίνουν ένζυμα για τη διάσπαση της. Έτσι, η υγεία των χονδροκυττάρων και η ικανότητα τους να διατηρούν τις απαραίτητες ιδιότητες της θεμέλιας ουσίας των χόνδρων, καθίζουν την ακεραιότητα της άρθρωσης. Στην ΟΑ αυτή η διεργασία διαταράσσεται από ποικίλους παράγοντες όπως μηχανικούς, βιοχημικούς, και γενετικούς. 29

30 Ίσως από τους σημαντικότερους είναι η πάροδος της ηλικίας και οι μηχανικές επιδράσεις. Αποδείξεις των παραπάνω παρέχει η αυξανόμενη συχνότητα ΟΑ με την πάροδο της ηλικίας και η εμφάνιση της σε αρθρώσεις που φέρουν βάρος και η αύξηση της συχνότητας της νόσου σε παθήσεις που προδιαθέτουν τις αρθρώσεις σε ανώμαλες μηχανικές πιέσεις, όπως η παχυσαρκία,και η προγενέστερη αρθρική δυσμορφία. Η ΟΑ συνοδεύεται από σημαντικές αλλοιώσεις τόσο στην σύνθεση όσο και στις μηχανικές πιέσεις των χόνδρων. Στα αρχικά στάδια της νόσου, ο εκφυλιζόμενος χόνδρος περιέχει σε σύγκριση με τον υγιή, αυξημένη ποσότητα νερού και μειωμένη ποσότητα πρωτεογλυκάνης. Επιπρόσθετα φαίνεται να υπάρχει μια εξασθένηση του δικτύου των ινών κολλαγόνου. Αυτές οι αλλοιώσεις τείνουν να μειώσουν την ανθεκτικότητα και την ελαστικότητα του χόνδρου. Ως απάντηση σε αυτές τις αλλοιώσεις, τα χονδροκύτταρα στις ενδότερες στοιβάδες αναπαράγονται και προσπαθούν να επιδιορθώσουν την βλάβη παράγοντας νέο κολλαγόνο και πρωτεογλυκάνες. Αρχικά, οι επιδιορθωτικές δραστηριότητες είναι ικανές να εξισορροπούν την συνεχώς επιδεινούμενη κατάσταση. Τελικά όμως τα χονδροκύτταρα εξασθενούν και δεν μπορούν να ανταπεξέλθουν στην αυξημένη καταλυτική διαδικασία στην οποία βρίσκεται ο χόνδρος. Συνεπώς την εξέλιξη της νόσου θα μπορούσαμε να την χωρίσουμε σε τρία στάδια. Στο στάδιο I, κατά το οποίο επιτελείται η πρωτεολυτική καταστροφή της θεμέλιας ουσίας, στο στάδιο II, όπου παρατηρείται ο ινιδισμός και η διάβρωση της αρθρικής επιφάνειας με επακόλουθο την απελευθέρωση στο αρθρικό υγρό προϊόντων αποικοδόμησης του χόνδρου, και στο στάδιο III κατά το οποίο παρατηρείται φλεγμονή του αρθρικού υμένα και η απελευθέρωση από τα συνοβιακά κύτταρα φλεγμονωδών κυτοκινών, οι οποίες συμβάλουν στην περεταίρω εξέλιξη της νόσου. Να σημειωθεί ότι αυτές οι τρεις φάσεις δεν είναι απόλυτα διακριτές μεταξύ τους αλλά διαπλέκονται δίνοντας ώθηση η μία στην άλλη [26]. 30

31 Εικ 3.1 : Σχηματική αναπαράσταση των γεγονότων που λαμβάνουν χώρα κατά την εξέλιξη της οστεοαρθρίτιδας σε μια διάρθρωση. 3.4 Κλινική εικόνα ακτινολογική εικόνα [23] Οι ασθενείς συνήθως έχουν ηλικία μεγαλύτερη των 50 ετών. Τα συμπτώματα αφορούν μια ή δύο αρθρώσεις ( ισχίο γόνατο ), τις φαλαγγο-φαλαγγικές αρθρώσεις ( κυρίως στις γυναίκες ) ή κάθε άρθρωση, στην οποία προϋπήρχε αιτιολογικός παράγοντας ( συγγενής δυσπλασία, οστεονέκρωση, ή ενδοαρθρικό κάταγμα ). Ο πόνος είναι το κυρίαρχο σύμπτωμα. Συνήθως είναι διάχυτος ή και αντανακλαστικός. Για παράδειγμα στην περίπτωση οστεοαρθρίτιδας του ισχίου έχουμε αντανακλαστικό πόνο στο γόνατο, που αρχίζει με ασάφεια και επιδεινώνεται με την πάροδο του χρόνου και με την κόπωση, ενώ ελαττώνεται με την ανάπαυση. Η χειρότερη μορφή πόνου είναι ο πόνος ηρεμίας και ο νυχτερινός πόνος στο κρεβάτι, όπου ο ασθενής πραγματικά δεν βρίσκει θέση να αναπαυθεί. Αιτίες του πόνου είναι : α) η διάταση του αρθρικού θυλάκου, που έχει υποστεί ρίκνωση, β) η μυϊκή 31

32 κόπωση και κυρίως γ) η αυξημένη ενδοοστική πίεση, λόγω αύξησης της αιμάτωσης και της ενδοοστικής υπέρτασης. Η δυσκαμψία είναι συχνή και χαρακτηριστικά παρουσιάζεται μετά από περιόδους μειωμένης δραστηριότητας, ενώ με την πάροδο του χρόνου καθίσταται μόνιμη. Επίσης οι ασθενείς παραπονιούνται για χωλότητα, δυσκολία στο ανέβασμα της σκάλας, περιορισμό στις καθημερινές δραστηριότητες και μειωμένη δυνατότητα βάδισης. Υπάρχουν περίοδοι ύφεσης των συμπτωμάτων, που μπορεί να διαρκούν μέχρι και μήνες. Το οίδημα της άρθρωσης ( πρήξιμο ) είναι ένα από τα σύμπτωμα, που υποτροπιάζει ή είναι συνεχές, ανάλογα με την πάχυνση του θυλάκου ή την δημιουργία οστεοφύτων. Διαταραχή στον άξονα φόρτισης της άρθρωσης μπορεί να είναι το αποτέλεσμα αστάθειας της άρθρωσης ή να προϋπήρχε και να αποτέλεσε τον προδιαθεσικό παράγοντα για την έναρξη της ΟΑ. Στο ισχίο, η διαταραχή του άξονα εξισορροπείται από τη θέση της λεκάνης και της σπονδυλικής στήλης. Σε χρόνιες περιπτώσεις παρατηρείται και μυϊκή ατροφία. Επίσης, η τοπική ευαισθησία είναι συχνή και μπορούν να ψηλαφηθούν η πάχυνση του υμένα, τα οστεόφυτα, ή το ύδραρθρο. Η κίνηση είναι πάντα περιορισμένου εύρους, ανώδυνη ή επώδυνη στα επιτρεπτά όρια, και μπορεί να συνοδεύεται από κριγμό. Στα τελικά στάδια υπάρχει αστάθεια στην άρθρωση, επειδή προκαλείται απώλεια χόνδρου και οστού, πάχυνση του αρθρικού θυλάκου και μυϊκή αδυναμία. Όσον αφορά την ακτινολογική εικόνα, στον απλό ακτινολογικό έλεγχο, είναι τόσο χαρακτηριστικά τα ευρήματα, που καθιστούν μη αναγκαία οποιαδήποτε άλλη απεικονιστική μέθοδο. Παρατηρείται : α) ασύμμετρη στένωση του μεσάρθριου διαστήματος, β) σκλήρυνση του υποχόνδριου οστού κάτω από την περιοχή απώλειας του χόνδρου, γ) σχηματισμός κύστεων κοντά στην αρθρική επιφάνεια και δ) οστεόφυτα στην επιφάνεια της άρθρωσης. Στον σπινθηρογραφικό έλεγχο, παρατηρείται αυξημένη σπινθηρογραφική δραστηριότητα κατά την οστική φάση στην υποχόνδρια περιοχή, γεγονός που αποδεικνύει την αυξημένη αιμάτωση και την οστεοβλαστική δραστηριότητα. 32

33 Εικ 3.2 Α) : Ακτινογραφία λεκάνης ισχίων, όπου αναδεικνύεται μονοαρθρική οστεοαρθρίτιδα του ΑΡ ισχίου. Β) : Σχηματική απεικόνιση του παρόντος ισχίου, όπου διακρίνονται : (1) η στένωση του μεσάρθριου διαστήματος, (2) η σκλήρυνση του υποχόνδριου οστού, (3) κύστεις και (4) οστεόφυτα [23]. Εικ 3.3 : Γενικευμένη οστεοαρθρίτιδα. Προσβολή Α) : Σπονδυλικής στήλης ( σπονδυλαρθρίτιδα ) Β) : της μετακαρποφαλαγγικής άρθρωσης του αντίχειρα (ριζάρθρωση ), Γ) : του ισχίου [23]. Εικ 3.4 Σχηματική αναπαράσταση φυσιολογικής και προσβεβλημένης από οστεοαρθρίτιδα αρθρώσεως γόνατος [28]. 33

34 Εικ 3.5 : Μορφολογία αρθρικής επιφάνειας κεφαλής ωλένης σε φυσιολογικό και οστεοαρθρικά παρασκευάσματα. [29] 3.5 Κλίμακα Mankin s (Mankin s scale) [30] O Mankin το 1971 πρότεινε μια ιστολογική ιστοχημική κλίμακα αξιολόγησης του βαθμού σοβαρότητας της οστεοαρθρίτιδας στα διάφορα ιστολογικά δείγματα η οποία βασίζεται σε δομικές αλλαγές της θεμέλιας ουσίας και των χονδροκυττάρων στη χρώση με safranin-o και στην ακεραιότητα του μεταιχμίου. Βέβαια γίνεται αντιληπτό ότι, με την πληθώρα των υπαρχουσών απεικονιστικών τεχνικών, η κλίμακα του Μankin δεν χρησιμοποιείται πλέον για την διάγνωση της νόσου, αλλά χρησιμοποιείται στο καθορισμό της σοβαρότητας της νόσου στις ιστολογικές τομές. 34

35 Εικ 3 6 : Σχηματική απεικόνιση της κλίμακας Mankin s. ( DJD : Degenerative joint disease ) Στο παραπάνω σχήμα περιγράφεται η κλίμακα του Mankin. Σύμφωνα με αυτή υπάρχουν 7 βαθμοί με (από 0 έως 6 ). Ο φυσιολογικός χόνδρος βαθμολογείται με 0 (DJD 0). Αλλαγές της επιφανειακής στοιβάδας του χόνδρου βαθμολογούνται με 1 (DJD 1). Με 2 βαθμολογείται η παρουσία σχισμών στην επιφανειακή ζώνη (DJD 2). Σχισμές μέσα στην ενδιάμεση ζώνη αντιστοιχούν στο βαθμό 3 (DJD 3). Σχισμές στην εν τω βάθει ζώνη : βαθμός 4 (DJD 4). Σχισμές στην ασβεστοποιημένη ζώνη : βαθμός 5 (DJD 5) Τέλος, πλήρης αποδιοργάνωση του χόνδρου αντιστοιχεί στον βαθμό 6 (DJD 6). 3.6 Δομές της άρθρωσης που μετέχουν στο σενάριο της OA Για μεγάλο χρονικό διάστημα, ο αρθρικός χόνδρος και τα γεγονότα που συμβαίνουν σε αυτόν θεωρούταν υπεύθυνα για την εμφάνιση της οστεοαρθρίτιδας. Εντούτοις τα τελευταία χρόνια διάφορες έρευνες έφεραν στο φως, νέα στοιχεία, τα οποία εμπλέκουν, εκτός του χόνδρου, τον αρθρικό υμένα και το υποχόνδριο οστό 35

36 στην παθογένεια της οστεοαρθρίτιδας. Στα κεφάλαια που ακολουθούν θα περιγράφουν οι παθογενετικοί μηχανισμοί και οι διάφοροι παράγοντες ( κυτοκίνες, ένζυμα, αυξητικοί παράγοντες ) που μετέχουν στην παθογένεια της νόσου για κάθε ένα ιστό ξεχωριστά και μέσω αυτού, θα αναδειχθεί το ποσοστό συμμετοχής του κάθε ιστού στη παθογένεια της νόσου. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 : ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΑΡΘΡΙΚΟΥ ΧΟΝΔΡΟΥ ΣΤΗΝ ΟΑ Όπως γίνεται εύκολα αντιληπτό από την μελέτη της βιβλιογραφίας, ο χόνδρος αποτελεί τον καλύτερα μελετημένο ιστό της άρθρωσης όσον αφορά την παθογένεια της οστεοαρθρίτιδας. Έχουν μελετηθεί εξίσου καλά τόσο η θεμέλια ουσία και τα συστατικά της όσο και τα χονδροκύτταρα. Μεγάλο μερίδιο της έρευνας στόχευε στην ταυτοποίηση της πρωτεάσης η οποία είναι αρμόδια για την καταστροφή της θεμέλιας ουσίας. Η τρέχουσα άποψη προσδίδει στην οικογένεια των μεταλλοπρωτεασών ( Matrix Metalloproteases MMP s ) σημαντικό ρόλο στην καταστροφή της θεμέλιας ουσίας. Από την οικογένεια αυτή τρία μέλη έχουν βρεθεί σε αυξημένα επίπεδα στην οστεοαρθρίτιδα, οι κολλαγενάσες ( collagenases ), οι οποίες είναι υπεύθυνες για την αποδόμηση του κολλαγόνου, οι στρωμελυσίνες ( stromelysins ), οι οποίες ευθύνονται για την αποδόμηση των πρωτεογλυκανών και οι ζελατινάσες ( gelatinases ), οι οποίες αποδομούν το αποδιατεταγμένο κολλαγόνο τύπου ΙΙ. Μια άλλη ομάδα ΜΜPs, η οποία εντοπίζεται στην μεμβράνη των χονδροκυττάρων, ανακαλύφθηκε πρόσφατα και ονομάστηκε μεμβρανικού τύπου μεταλλοπρωτεϊνάση ( Membrane Type Matrix MetalloProtease MT-MMP ) και φαίνεται ότι και αυτή εμπλέκεται στην αποδόμηση της θεμέλιας ουσίας. Μια άλλη ομάδα ενζύμων οι αγκρεκανάσες (agrecanases), 36

37 συμμετέχουν και αυτές στην παθογένεια της ΟΑ και είναι υπεύθυνες για τον κατακερματισμό των πρωτεογλυκανών. Άλλα ένζυμα της κατηγορίας σερίνης κυστεΐνης, όπως ο ενεργοποιητής του πλασμινογόνου και η καθεψίνη Β κατέχουν ρόλους κλειδιά στην ενεργοποίηση των ΜΜΡs [31]. Δεδομένου ότι, ως μη αναστρέψιμο βήμα στην ΟΑ θεωρείται η καταστροφή του δικτύου κολλαγόνου, η καλλαγενάση -1 ή αλλιώς ΜΜΡ-1, θεωρείται ως το σημαντικότερο ένζυμο στην εξέλιξη της νόσου. Μαζί με αυτή ένα άλλο προσφάτως ταυτοποιημένο ένζυμο, η κολλαγενάση-3 ή ΜΜΡ -13 εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία της ΟΑ. Όλες αυτές οι ομάδες ενζύμων που αναφερθήκαν βρίσκονται υπό την ρύθμιση κάποιων ιστικών αναστολέων ειδικών για τις μεταλλοπρωτείνάσες, τους ΤΙΜΡs (Tissue Inhibitors of Metalloproteases ). Έχει δειχθεί ότι και αυτοί διαδραματίζουν κάποιον ρόλο στην παθογένεια της νόσου. Εκτός όμως από αυτά που λαμβάνουν χώρα στην θεμέλια ουσία, πρόσφατα στοιχεία αναδεικνύουν και αλλαγές στην λειτουργία των χονδροκυττάρων, τόσο λειτουργικές, όσο και φαινοτυπικές, οι οποίες αλλαγές πιστεύεται ότι έχουν και αυτές μερίδιο στην εξέλιξη της νόσου. Νεότερα δεδομένα εμπλέκουν, όπως αναφέρθηκε, την αρθρική μεμβράνη στην παθογένεια της νόσου. Ο αρθρικός υμένας όπως αποδεικνύεται, παράγει προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (ιντερλευκίνη -1 IL-1, Tumour Necrosis Factor-a TNF-a, ιντερλευκίνη IL-17 [32], ιντερλευκίνη -6 IL-6 και άλλες ) υπεύθυνες για την καταβολική διαδικασία στους παθολογικούς ιστούς. Από αυτές θεωρούνται σημαντικότερες οι IL-1β και ο TNF-a. Και οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες υπόκεινται σε ρύθμιση από φυσικούς ρυθμιστές, όπως, ο ανταγωνιστής του IL-1 υποδοχέα ( IL-1Ri ), διαλυτοί υποδοχείς των IL-1β και TNF-a, καθώς και οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες ( TGF-β, IL-4, IL-10, IL-13 ). Τέλος, η τρέχουσα άποψη όσον αφορά την παθογένεια της ΟΑ εμπλέκει και αλλαγές του υποχόνδριου οστού. Αναφέρεται μια αλλαγή του μεταβολισμού του υποχόνδριου οστού η οποία ενδεχομένως οφείλεται σε ανώμαλη συμπεριφορά των οστεοβλαστών. Σε συνδυασμό με χημικούς και μηχανικούς παράγοντες οδηγεί σε αύξηση των πιέσεων στον υπερκείμενο αρθρικό χόνδρο, με αποτέλεσμα την περαιτέρω επιδείνωση και διάβρωση του χόνδρου [33]. 37

38 4.1 Χονδροκύτταρα : λειτουργικές, μεταβολικές, φαινοτυπικές αλλαγές. Είναι κοινώς αποδεκτό ότι ο εκφυλισμός του αρθρικού χόνδρου στην οστεοαρθρίτιδα χαρακτηρίζεται από δύο φάσεις. Μια βιοσυνθετική φάση, κατά την οποία τα κύτταρα του χόνδρου προσπαθούν να επιδιορθώσουν την κατεστραμμένη θεμέλια ουσία και μια εκφυλιστική φάση, στην οποία, τα ένζυμα που παράγονται από τα χονδροκύτταρα πέπτουν την θεμέλια ουσία, η σύνθεση νέας θεμέλιας αναστέλλεται και επακόλουθη διάβρωση του χόνδρου επιταχύνεται. Νέες τεχνικές μοριακής βιολογίας έχουν δώσει ανεκτίμητες πληροφορίες όσον αφορά την λειτουργία των χονδροκυττάρων κατά την έναρξη αλλά και την εξέλιξη της οστεοαρθρίτιδας. Ανάλυση των επιπέδων του mrna στα χονδροκύτταρα, ακόμα και αυτών που απομένουν μετά από μια ολική αρθρωπλαστική της άρθρωσης, μας δίνει αξιοπρόσεκτα αποτελέσματα. Τα κύτταρα δεν είναι μεταβολικά αδρανή αλλά ενεργώς, συνθέτουν πρωτεΐνες του χόνδρου [34]. Αυτές οι πρωτεΐνες είναι τόσο δομικά και λειτουργικά συστατικά του χόνδρου, όσο και ένζυμα αποικοδόμησης του. Επιπρόσθετα, οι περιοχές που είναι μεταβολικά ενεργές και αυτές που είναι ανενεργές είναι διακριτές. Δυστυχώς όμως, αυτή η μεταβολική δραστηριότητα των χονδροκυττάρων είναι ανίκανη να εξισορροπήσει τον ρυθμό της καταβολικής δραστηριότητας με αποτέλεσμα την καταστροφή του χόνδρου. Σύμφωνα με τις διάφορες μελέτες, τα κύτταρα του ΟΑ χόνδρου, έχουν ένα ετερογενές σχέδιο αντίδρασης, το οποίο μπορεί να συνοψισθεί στις εξής κατηγορίες : 1) Κυτταρικός πολλαπλασιασμός και κυτταρικός θάνατος. 2) Αλλαγές στην βιοσυνθετική δραστηριότητα. 3) Αλλαγές στην καταβολική δραστηριότητα. 4) Φαινοτυπικές αλλαγές των χονδροκυττάρων [34 ], [35]. 38

39 Αλλαγές στην βιοσυνθετική δραστηριότητα. Παρ όλη τη σπουδαιότητα της θεμέλιας ουσίας για τη λειτουργία του χόνδρου, τα χονδροκύτταρα δεν είναι αδρανή στον χόνδρο και κατ επέκταση στους συνδετικούς ιστούς, αφού αποτελούν το μοναδικό ζωντανό στοιχείο μέσα στον χόνδρο. Συνεπώς είναι υπεύθυνα για το ισορροπημένη ανακύκλωση της θεμέλιας ουσίας η οποία είναι απαραίτητη για την συντήρηση της ακεραιότητας του αρθρικού χόνδρου. Αυτό απαιτεί την κατάλληλη αναβολική λειτουργία των χονδροκυττάρων. Κατά την πορεία της νόσου η λειτουργία των κυττάρων του χόνδρου έχει αλλάξει. Έτσι τα χονδροκύτταρα, αυξομειώνουν την συνθετική τους δραστηριότητα μέσω αυξομείωσης της γονιδιακής τους έκφρασης κάτω από την επίδραση διαφόρων κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων και επιπλέον, αλλάζουν τον φαινότυπο τους, που ναι μεν είναι βιοσυνθετικά ενεργός, αλλά δεν συνθέτει πλέον τα απαραίτητα για τον χόνδρο δομικά συστατικά. Οι αλλαγές αυτές, αφορούν συγκεκριμένες ζώνες και περιοχές του χόνδρου και εξαρτώνται από το στάδιο της νόσου. Ένας μεγάλος αριθμός βιοχημικών μελετών κατέδειξε αυξημένη βιοσυνθετική δραστηριότητα των χονδροκυττάρων όσον αφορά την παραγωγή των συστατικών της θεμέλιας ουσίας, ιδίως στην ενδιάμεση ζώνη σε δείγματα με μέσης βαρύτητας ΟΑ [36-38]. Τα χονδροκύτταρα προσπαθούν να επιδιορθώσουν τον κατεστραμμένο χόνδρο. Γεγονός πάντως είναι, ότι η σύνθεση του κολλαγόνου τύπου II φαίνεται να είναι περισσότερο ενισχυμένη από αυτή των πρωτεογλυκανών, λόγω του γεγονότος ότι, ο ΟΑ χόνδρος μιμείται τον εμβρυϊκό χόνδρο [39] ή και τον χόνδρο που παρατηρείται στα οστεόφυτα [40] για να πετύχει την επιδιόρθωση. Έτσι παράγει θεμέλια ουσία με μεγαλύτερα ποσά κολλαγόνου. Βέβαια αυτό έρχεται σε αντίθεση από το φυσιολογικό χόνδρο όπου η ανανέωση των πρωτεογλυκανών είναι περισσότερο εμφανής, ενώ η ανανέωση του κολλαγόνου είναι σχεδόν μηδενική [41]. Παρ όλη την αυξημένη συνθετική λειτουργία των χονδροκυττάρων, ενδεικτικό όλων των σταδίων της ΟΑ, είναι η απώλεια των πρωτεογλυκανών. Αυτό έχει οδηγήσει στην υπόθεση ότι, η συνολική καταβολική διαδικασία που επισυμβαίνει σε όλο τον χόνδρο είναι η αιτία της μεταβολικής ανισορροπίας. Βέβαια, τα 39

40 στοιχεία αυτά έχουν προέλθει από έρευνες στις οποίες έγινε μέτρηση της συνολικής δραστηριότητας των χονδροκυττάρων και της συνολικής απώλειας θεμέλιας ουσίας. Αυτό δεν επέτρεψε την ανίχνευση διαφορών στην λειτουργία των χονδροκυττάρων των διαφορετικών ζωνών. Όμως, με in situ αναλύσεις αναδείχθηκαν οι υπάρχουσες διαφορές [42]. Έτσι στις ανώτερες στοιβάδες του ΟΑ χόνδρου παρατηρείται απώλεια των φορτίων των πλευρικών αλυσίδων των πρωτεογλυκανών (άρα μείωση ή και απώλεια της λειτουργικότητας τους ), με ταυτόχρονη αδυναμία των εγγενών χονδροκυττάρων (έχουν υποστεί αρνητική ρύθμιση down regulation - ) για την παραγωγή νέων δομικών συστατικών της θεμέλιας ουσίας, ιδίως της αγκρεκάνης. Αντίθετα με ότι συμβαίνει στις επιφανειακές στοιβάδες, στις βαθύτερες στοιβάδες, τα χονδροκύτταρα είναι μεταβολικά ενεργά. Συγκεκριμένα, παρατηρείται συνθετική υπερδραστηριότητα, αυστηρώς όμως, στην ενδιάμεση ζώνη και στη εν τω βάθει στοιβάδα του χόνδρου στις οποίες, η θεμέλια ουσία παρουσιάζεται ιστοχημικώς άθικτη και παρατηρείται μικρή ή καθόλου απώλεια τω πρωτεογλυκανών της. Με δεδομένο το γεγονός ότι, λόγω των φορτίων των πλευρικών αλυσίδων γλυκοζαμινογλυκάνης, οι πρωτεογλυκάνες δεν διαχέονται ανάμεσα στις στοιβάδες του χόνδρου, η υπερπαραγωγή τους στις βαθύτερες στοιβάδες δεν μπορεί να αναπληρώσει την απώλεια τους στις επιφανειακές στοιβάδες. Θα πρέπει να αναφερθεί ότι, σε δείγματα σταδίου 6 της κλίμακας του Mankin, παρατηρούνται χονδροκύτταρα με ισχυρή αναβολική δραστηριότητα, τα οποία είναι λογικό να μην μπορούν να αντισταθμίσουν την υπάρχουσα καταστροφή. Συνεπώς στην ΟΑ τα χονδροκύτταρα δεν μειώνουν την συνθετική τους δραστηριότητα, αλλά αντιθέτως την αυξάνουν. Το φαινόμενο αυτό είναι περιοχικό, επισυμβαίνει στις βαθύτερες στοιβάδες και δεν επαρκεί εξισορροπήσει την καταβολική διαδικασία. 40