ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΕΘΝΙΚΟ ΜΕΤΣΟΒΙΟ ΠΟΛΥΤΕΧΝΕΙΟ ΣΧΟΛΗ ΗΛΕΚΤΡΟΛΟΓΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ ΣΧΟΛΗ ΜΗΧΑΝΟΛΟΓΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΗ ΒΙΟΪΑΤΡΙΚΗ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ «Χρήση του μοντέλου Izhikevich για προσομοίωση της νευροφυσιολογικής λειτουργίας του υποθαλαμικού πυρήνα με βάση δυναμικά τοπικού πεδίου» ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Βασίλειος Θ. Παπαμιχάλης Επιβλέπουσα: Κωνσταντίνα Σ. Νικήτα Καθηγήτρια Ε.Μ.Π. Αθήνα, Αύγουστος 21

2 2

3 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΕΘΝΙΚΟ ΜΕΤΣΟΒΙΟ ΠΟΛΥΤΕΧΝΕΙΟ ΣΧΟΛΗ ΗΛΕΚΤΡΟΛΟΓΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ ΣΧΟΛΗ ΜΗΧΑΝΟΛΟΓΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΔΙΑΤΜΗΜΑΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΗ ΒΙΟΪΑΤΡΙΚΗ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ «Χρήση του μοντέλου Izhikevich για προσομοίωση της νευροφυσιολογικής λειτουργίας του υποθαλαμικού πυρήνα με βάση δυναμικά τοπικού πεδίου» ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Βασίλειος Θ. Παπαμιχάλης Επιβλέπουσα: Κωνσταντίνα Σ. Νικήτα Καθηγήτρια Ε.Μ.Π. Εγκρίθηκε από την τριμελή εξεταστική επιτροπή την 21 η Σεπτεμβρίου Κωνσταντίνα Νικήτα Καθηγήτρια Ε.Μ.Π.... Δημήτριος Κουτσούρης Καθηγητής Ε.Μ.Π.... Νικόλαος Ουζούνογλου Καθηγητής Ε.Μ.Π. Αθήνα, Αύγουστος 21 3

4 ... Βασίλειος Θ. Παπαμιχάλης Διπλωματούχος Ηλεκτρολόγος Μηχανικός και Μηχανικός Υπολογιστών Ε.Μ.Π. Copyright Βασίλειος Παπαμιχάλης, 21 Με επιφύλαξη παντός δικαιώματος. All rights reserved. Απαγορεύεται η αντιγραφή, αποθήκευση και διανομή της παρούσας εργασίας, εξ ολοκλήρου ή τμήματος αυτής, για εμπορικό σκοπό. Επιτρέπεται η ανατύπωση, αποθήκευση και διανομή για σκοπό μη κερδοσκοπικό, εκπαιδευτικής ή ερευνητικής φύσης, υπό την προϋπόθεση να αναφέρεται η πηγή προέλευσης και να διατηρείται το παρόν μήνυμα. Ερωτήματα που αφορούν τη χρήση της εργασίας για κερδοσκοπικό σκοπό πρέπει να απευθύνονται προς τον συγγραφέα. Οι απόψεις και τα συμπεράσματα που περιέχονται σε αυτό το έγγραφο εκφράζουν τον συγγραφέα και δεν πρέπει να ερμηνευθεί ότι αντιπροσωπεύουν τις επίσημες θέσεις του Εθνικού Μετσόβιου Πολυτεχνείου ή του Πανεπιστημίου Πατρών.

5 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στην παρούσα εργασία μελετάμε τη μοντελοποίηση του υποθαλαμικού πυρήνα των βασικών γαγγλίων με χρήση του μαθηματικού νευρωνικού μοντέλου Izhikevich. Βάση της μελέτης μας αποτελούν μικροηλεκτροδιακές καταγραφές, που έχουν ληφθεί κατά τη διάρκεια νευροχειρουργικών επεμβάσεων εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης, για τη συμπτωματική θεραπεία της νόσου Πάρκινσον. Θα ξεκινήσουμε με μια εισαγωγή στην φυσιολογία του νευρικού κυττάρου και στην ανατομία των βασικών γαγγλίων. Θα αναλύσουμε τα βασικά ποιοτικά μοντέλα που ερμηνεύουν τη συμμετοχή των τελευταίων σε κινητικές διεργασίες, αλλά και την εμπλοκή τους στη νόσο Πάρκινσον. Μετά από μια σύντομη αναφορά στη μέθοδο της εν τω βάθει διέγερσης και στις μικροηλεκτροδιακές καταγραφές, θα εστιάσουμε στα δυναμικά τοπικού πεδίου και στη νευροφυσιολογική σημασία τους. Συνεχίζοντας, θα κάνουμε μια περιεκτική ανασκόπηση των βασικότερων μαθηματικών μοντέλων νευρώνων και ύστερα θα επικεντρωθούμε στον υποθαλαμικό πυρήνα, περιγράφοντας δύο πρόσφατα μοντέλα που έχουν κατασκευαστεί για την προσομοίωση των νευρώνων αυτού. Έπειτα, θα περάσουμε στην περιγραφή του μοντέλου Izhikevich και στην τροποποίησή του για την αναπαραγωγή των χαρακτηριστικών του νευρώνα του υποθαλαμικού πυρήνα. Κατόπιν, θα αναλύσουμε τη μεθοδολογία που ακολουθήσαμε στην παρούσα υλοποίηση και τις βασικές θεωρήσεις της μοντελοποίησης μας. Θα ολοκληρώσουμε με την παρουσίαση των αποτελεσμάτων, το σχολιασμό αυτών και τις ιδέες για μελλοντική επέκταση της μεθόδου μας. Λέξεις κλειδιά: Υποθαλαμικός πυρήνας, δυναμικά τοπικού πεδίου, εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση, μοντέλο Izhikevich 5

6 6

7 ABSTRACT The main objective of this MSc thesis is the study of subthalamic nucleus, by using the Izhikevich neuron model. Microelectrode recordings, taken during deep brain stimulation operations for Parkinson s disease, have been used for that purpose. In chapters 1-2, there is an introduction to the physiology of the neuron and the basal ganglia anatomy. In the two following chapters, we are analyzing the basic qualitative models that describe the involvement of the basal ganglia in movements and the pathophysiology of Parkinson s disease. We are briefly discussing the method of deep brain stimulation, microelectrode recordings processing and the extraction of local field potentials. In chapter 5, the basic mathematical neuron models are discussed. We are focusing on the subthalamic nucleus and we are describing two recently developed mathematical models of the subthalamic neuron. In chapter 6, we are outlining Izhikevich neuron model and its modification in order to describe the subthalamic neuron. In addition, we are analyzing the methodology developed for the implementation of the modeling process and our basic considerations. In chapter 7, the results of the simulation are presented and discussed, so that our conclusions provide ideas for further research. Key words: Subthalamic nucleus, local field potentials, deep brain stimulation, Izhikevich model 7

8 8

9 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Με την ευκαιρία που μου δίνεται, θα ήθελα να ευχαριστήσω ένα σύνολο ανθρώπων που κατά τη διάρκεια των μεταπτυχιακών μου σπουδών και εκπόνησης της παρούσας εργασίας, με περιέβαλλαν, τόσο σε επίπεδο επιστημονικής συνεργασίας, όσο και σε προσωπικό επίπεδο. Ιδιαίτερες ευχαριστίες οφείλω στην καθηγήτριά μου στο Ε.Μ.Π., κα. Κωνσταντίνα Νικήτα, που μου έδωσε την ευκαιρία να μελετήσω ένα αντικείμενο βαθύτατου επιστημονικού ενδιαφέροντος και ταυτόχρονα τεχνολογικής αιχμής, ενώ η οξυδέρκειά της αποτέλεσε για εμένα έναυσμα για περαιτέρω επιστημονική ενασχόληση. Ευχαριστίες οφείλω και στον υποψήφιο διδάκτορα Κωνσταντίνο Μιχμίζο, για την ευρύτερη υποστήριξη και καθοδήγησή του. Επίσης, θα ήθελα να ευχαριστήσω τους καθηγητές μου στο Τμήμα Ιατρικής του Πανεπιστημίου Πατρών, που με την άψογη διδασκαλία και το ζήλο τους, μου κέντρισαν το ενδιαφέρον για την ιατρική επιστήμη και με ενέπνευσαν να ασχοληθώ με τον κλάδο των νευροεπιστημών. Τέλος, ένα μεγάλο ευχαριστώ οφείλω στην οικογένειά μου, για την πολύπλευρη στήριξη και συμπαράστασή σε κάθε μου προσπάθεια. 9

10 1

11 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ...5 ABSTRACT...7 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ...9 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΣΧΗΜΑΤΩΝ...13 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΠΙΝΑΚΩΝ...15 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ...17 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΕΓΚΕΦΑΛΟΣ ΚΑΙ ΝΕΥΡΩΝΕΣ Οργάνωση του νευρικού συστήματος Το περιφερικό νευρικό σύστημα Το κεντρικό νευρικό σύστημα Κύτταρα του νευρικού συστήματος Νευρογλοιακά κύτταρα Νευρώνες Χαρακτηριστικά της μεμβράνης του νευρώνα Δυναμικό ενέργειας Μετασυναπτικά δυναμικά...26 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΒΑΣΙΚΑ ΓΑΓΓΛΙΑ ΚΑΙ ΥΠΟΘΑΛΑΜΙΚΟΣ ΠΥΡΗΝΑΣ Στοιχεία ανατομίας και φυσιολογίας Βασικά γάγγλια Υποθαλαμικός πυρήνας Ρόλος των βασικών γαγγλίων στην κίνηση Ποιοτικά μοντέλα συνδεσιμότητας βασικών γαγγλίων τύπου μονοπατιών Κλασικό μοντέλο άμεσου έμμεσου μονοπατιού Υπεράμεσο μονοπάτι και άλλες σύγχρονες προσθήκες Ρόλος των κυκλωμάτων του μοντέλου μονοπατιών στην κίνηση Ο ρόλος της ντοπαμίνης στο άμεσο και έμμεσο μονοπάτι...38 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ΝΟΣΟΣ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ ΚΑΙ ΕΝ ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΔΙΕΓΕΡΣΗ Η νόσος του Πάρκινσον Ρόλος άμεσου έμμεσου μονοπατιού Αλλαγές στο ρυθμό και τη μορφή των νευρωνικών εκφορτίσεων Εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση Επίδραση της εν τω βάθει διέγερσης στη φυσιολογία του νευρικού ιστού Υποθέσεις για το μηχανισμό δράσης της εν τω βάθει διέγερσης...43 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ΗΛΕΚΤΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΥΠΟΘΑΛΑΜΙΚΟΥ ΠΥΡΗΝΑ ΚΑΙ ΜΙΚΡΟΗΛΕΚΤΡΟΔΙΑΚΕΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΕΣ Ηλεκτροφυσιολογική δραστηριότητα του υποθαλαμικού πυρήνα Μικροηλεκτροδιακές καταγραφές Διαδικασία καταγραφών Δυναμικά τοπικού πεδίου...48 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΜΟΝΤΕΛΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΝΕΥΡΩΝΩΝ Γενικά μοντέλα νευρώνων Μοντέλο Hodgkin-Huxley

12 5.1.2 Μοντέλο ολοκλήρωσης & πυροδότησης Μοντέλο ολοκλήρωσης & πυροδότησης με απώλειες Άλλα μοντέλα βασιζόμενα στο απλό μοντέλο ολοκλήρωσης & πυροδότησης Spike-response model Μοντέλο Fitzhugh-Nagumo Μοντέλο Hindmarsh-Rose Μοντέλο Morris-Lecar Μοντέλο Izhikevich Μοντέλα του νευρώνα του υποθαλαμικού πυρήνα Μοντέλο Otsuka Μοντέλο Terman & Rubin Μοντέλο Izhikevich Μαθηματική περιγραφή του μοντέλου Ο ρόλος των παραμέτρων a, b, c, και d Αναπαραγωγή διαφορετικών μοτίβων νευρωνικής δραστηριότητας...64 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΥΛΟΠΟΙΗΣΗ ΠΡΟΣΟΜΟΙΩΣΗΣ Θεωρήσεις Μοντέλο Izhikevich νευρώνα υποθαλαμικού πυρήνα Μεθοδολογία Αρχική επεξεργασία καταγραφών Εξαγωγή δυναμικών τοπικού πεδίου και δυναμικών ενέργειας από τις καταγραφές Είσοδος και έξοδος του μοντέλου...72 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Αποτελέσματα προσομοίωσης Καταγραφή Καταγραφή Καταγραφή Καταγραφή Καταγραφή Καταγραφή Καταγραφή Καταγραφή Συμπεράσματα Ανασκόπηση της ιδέας υλοποίησης Γενικά συμπεράσματα και μελλοντικές προτάσεις...88 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ...91 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

13 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΣΧΗΜΑΤΩΝ Σχήμα 1.1: Οργάνωση του νευρικού συστήματος... 2 Σχήμα 1.2: Υποδιαιρέσεις του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος Σχήμα 1.3: Οργάνωση του νευρικού κυττάρου Σχήμα 1.4: Η κυτταρική μεμβράνη Σχήμα 1.5: Το δυναμικό ενέργειας Σχήμα 1.6: Απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή στη συναπτική σχισμή και δημιουργία μετασυναπτικού δυναμικού Σχήμα 1.7: Διεγερτικό και ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό Σχήμα 1.8: Χωρική και χρονική άθροιση μετασυναπτικών δυναμικών Σχήμα 2.1: Τα βασικά γάγγλια Σχήμα 2.2: Τμήματα του ραβδωτού σώματος... 3 Σχήμα 2.3: Τοπογραφική οργάνωση των πυρήνων των βασικών γαγγλίων στο κινητικό κύκλωμα Σχήμα 2.4: Συνδέσεις των πυρήνων των βασικών γαγγλίων Σχήμα 2.5: Τοπογραφική οργάνωση του υποθαλαμικού πυρήνα Σχήμα 2.6: Κλασικό μοντέλου άμεσου-έμμεσου μονοπατιού Σχήμα 2.7: Προσθήκη υπεράμεσου μονοπατιού στο κλασικό μοντέλο άμεσου-έμμεσου μονοπατιού Σχήμα 2.8: Επιπλέον προσθήκες στο κλασικό μοντέλο άμεσου-έμμεσου μονοπατιού Σχήμα 3.1: Ερμηνεία της νόσου Πάρκινσον με βάση το μοντέλο μονοπατιών... 4 Σχήμα 3.2: Αλλαγές στο μοτίβο και το ρυθμό της εκφορτιστικής δραστηριότητας των βασικών γαγγλίων στη νόσο Πάρκινσον Σχήμα 3.3: Σχετική θέση ηλεκτροδίων διέγερσης και βηματοδότη ύστερα από την επέμβαση εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης Σχήμα 4.1: In vitro ηλεκτρική δραστηριότητα του υποθαλαμικού πυρήνα, χωρίς την επίδραση εξωτερικής διέγερσης Σχήμα 4.2: In vitro ηλεκτρική δραστηριότητα του υποθαλαμικού πυρήνα, κατά την εφαρμογή αποπολωτικού ή υπερπολωτικού ρεύματος Σχήμα 4.3: Διάταξη Ben Gun Σχήμα 4.4: Καταγραφές του μικροηλεκτροδίου από διάφορες εγκεφαλικές δομές, ανάλογα με την ακριβή του θέση και τη γωνία εισόδου στον εγκέφαλο Σχήμα 4.5: Εξαγωγή του LFP και της εκφορτιστικής δραστηριότητας (spikes) από την καταγραφή Σχήμα 5.1: Ισοδύναμο ηλεκτρικό κύκλωμα του μοντέλου Hodgkin-Huxley Σχήμα 5.2: Σχηματικό διάγραμμα μοντέλου ολοκλήρωσης & πυροδότησης με απώλειες Σχήμα 5.3: Γραφική ερμηνεία των συναρτήσεων κ, θ, η Σχήμα 5.4: Σύγκριση των υπολογιστικών ιδιοτήτων των βασικών βιολογικών μοντέλων νευρώνων...58 Σχήμα 5.5: Εκφορτιστική δραστηριότητα συχνότητας περίπου 5 Hz, που αναπαράγει το μοντέλο Otsuka, χωρίς την επίδραση εξωτερικής διέγερσης... 6 Σχήμα 5.6: Αναπαραγωγή του plateau potential από το μοντέλο Otsuka... 6 Σχήμα 5.7: Αναπαραγωγή του ξεσπασματικής εκφόρτισης από το μοντέλο Otsuka... 6 Σχήμα 5.8: Εκφορτιστική δραστηριότητα συχνότητας περίπου 3 Hz που αναπαράγει το μοντέλο Terman & Rubin, χωρίς την επίδραση εξωτερικής διέγερσης Σχήμα 5.9: Αναπαραγωγή του ξεσπασματικής εκφόρτισης από το μοντέλο Terman & Rubin62 Σχήμα 6.1: Βασική θεώρηση για την υλοποίηση Σχήμα 6.2: Υλοποίηση νευρώνα του υποθαλαμικού πυρήνα με το μοντέλο Izhikevich (1) Σχήμα 6.3: Υλοποίηση νευρώνα του υποθαλαμικού πυρήνα με το μοντέλο Izhikevich (2) Σχήμα 6.4: Τυπική έξοδος του μοντέλου Σχήμα 6.5: Εστίαση του σχήματος

14 Σχήμα 6.6 : Επιλογής δυναμικών ενέργειας από την καταγραφή S5_8_4_16_minus_5_b 72 Σχήμα 7.1: Έξοδος του μοντέλου για την καταγραφή Σχήμα 7.2: Εστίαση του σχήματος 7.1 στο χρονικό διάστημα 4 45 ms Σχήμα 7.3: Ιστόγραμμα ανιχνευόμενων από την καταγραφή 1 και εκτιμώμενων από το μοντέλο δυναμικών ενέργειας Σχήμα 7.4: Έξοδος του μοντέλου για την καταγραφή Σχήμα 7.5: Ιστόγραμμα ανιχνευόμενων από την καταγραφή 2 και εκτιμώμενων από το μοντέλο δυναμικών ενέργειας Σχήμα 7.6: Έξοδος του μοντέλου για την καταγραφή Σχήμα 7.7: Ιστόγραμμα ανιχνευόμενων από την καταγραφή 3 και εκτιμώμενων από το μοντέλο δυναμικών ενέργειας... 8 Σχήμα 7.8: Έξοδος του μοντέλου για την καταγραφή Σχήμα 7.9: Ιστόγραμμα ανιχνευόμενων από την καταγραφή 4 και εκτιμώμενων από το μοντέλο δυναμικών ενέργειας Σχήμα 7.1: Έξοδος του μοντέλου για την καταγραφή Σχήμα 7.11: Ιστόγραμμα ανιχνευόμενων από την καταγραφή 5 και εκτιμώμενων από το μοντέλο δυναμικών ενέργειας Σχήμα 7.12: Έξοδος του μοντέλου για την καταγραφή Σχήμα 7.13: Ιστόγραμμα ανιχνευόμενων από την καταγραφή 6 και εκτιμώμενων από το μοντέλο δυναμικών ενέργειας Σχήμα 7.14: Έξοδος του μοντέλου για την καταγραφή Σχήμα 7.15: Ιστόγραμμα ανιχνευόμενων από την καταγραφή 7 και εκτιμώμενων από το μοντέλο δυναμικών ενέργειας Σχήμα 7.16: Έξοδος του μοντέλου για την καταγραφή Σχήμα 7.17: Ιστόγραμμα ανιχνευόμενων από την καταγραφή 8 και εκτιμώμενων από το μοντέλο δυναμικών ενέργειας

15 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΠΙΝΑΚΩΝ Πίνακας 1: Τιμές των παραμέτρων a, b, c και d για την αναπαραγωγή διάφορων εκφορτιστικών μοτίβων με το μοντέλο Izhikevich

16 16

17 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ D 1 : υποδοχέας ντοπαμίνης τύπου-1 D 2 : υποδοχέας ντοπαμίνης τύπου-2 DBS: deep brain stimulation (εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση) EPSP: excitatory post-synaptic potential (ευοδωτικό μετασυναπτικό δυναμικό) FLOPS: floating point operations per second (πράξεις κινητής υποδιαστολής ανά δευτ/λεπτο) GABA: γ-amino-butyric acid (γ-αμινο-βουτυρικό οξύ) GPe: globus pallidus external (εξωτερική μοίρα ωχράς σφαίρας) GPi: globus pallidus internal (εσωτερική μοίρα ωχράς σφαίρας) IPSP: inhibitory post-synaptic potential (ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό) LFP: local field potential (δυναμικό τοπικού πεδίου) LTS: low-threshold spike MER: microelectrode recording (μικροηλεκτροδιακή καταγραφή) PPN: pedunculopontine nucleus (σκελο-γεφυρικός πυρήνας) PSP: post-synaptic potential (μετασυναπτικό δυναμικό) SNc: substantia nigra pars compacta (συμπαγής μοίρα μέλαινας ουσίας) SNr: substantia nigra pars reticulata (δικτυωτή μοίρα μέλαινας ουσίας) SRM: spike-response model STN: subthalamic nucleus (υποθαλαμικός πυρήνας) STR: striatum (ραβδωτό) ΑΝΣ: αυτόνομο νευρικό σύστημα ΚΝΣ: κεντρικό νευρικό σύστημα ΠΝΣ: περιφερικό νευρικό σύστημα 17

18 18

19 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΕΓΚΕΦΑΛΟΣ ΚΑΙ ΝΕΥΡΩΝΕΣ Το νευρικό σύστημα αποτελεί την ακρογωνιαία βάση και το θεμελιώδες μέσο, με το οποίο ο άνθρωπος αποκτά την ικανότητα να προσλαμβάνει, να κωδικοποιεί, να συγκρατεί και να αντιδρά στα περιβαλλοντικά ερεθίσματα, για να πετύχει την προσαρμογή και την επιβίωσή του. Αποτελεί, στην ουσία, το κέντρο που ρυθμίζει και ελέγχει την λειτουργία όλων των οργάνων του ανθρώπινου σώματος. Επιπλέον, ο εγκέφαλος, ένα λεπτομερές δίκτυο αποτελούμενο από 1 και πλέον δισεκατομμύρια νευρικά κύτταρα, με την πολυπλοκότητά του και ταυτόχρονα με την θαυμαστή οργάνωσή του, δίνει στον κάθε άνθρωπο πνευματική υπόσταση και παράγει την εντυπωσιακή ατομικότητα της ανθρώπινης δράσης. Σε αυτόν κρύβεται η μοριακή βάση του συνόλου της συμπεριφοράς μας, είτε πρόκειται για απλές κινητικές συμπεριφορές, όπως το βάδισμα, είτε για σύνθετες γνωστικές δράσεις και συναισθηματικές διεργασίες. Η βαθύτερη κατανόηση της λειτουργίας του εγκεφάλου, αλλά και των ανωμαλιών αυτής που οδηγούν σε παθολογικές καταστάσεις, αποτελεί μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις της σύγχρονης επιστήμης. 1.1 Οργάνωση του νευρικού συστήματος Ανατομικά, το νευρικό σύστημα διαιρείται σε δύο κύρια μέρη: στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), το οποίο αποτελείται από τον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό και στο περιφερικό νευρικό σύστημα (ΠΝΣ), που αποτελείται από τα εγκεφαλικά και τα νωτιαία νεύρα με τα νευρικά γάγγλιά τους (Σχήμα 1.1) (Βαράκης, 26). Λειτουργικά, το νευρικό σύστημα διαιρείται στο σωματικό νευρικό σύστημα, το οποίο νευρώνει τους σκελετικούς μυς, και στο αυτόνομο νευρικό σύστημα (ΑΝΣ), που νευρώνει τους λείους μυς, τον καρδιακό μυ και τους αδένες. Το σωματικό νευρικό σύστημα ελέγχει τις συνειδητές λειτουργίες του ανθρώπινου οργανισμού, όπως οι κινήσεις των άκρων, η στροφή του κορμού, η ομιλία κτλ. Το ΑΝΣ δρα χωρίς την άμεση συμμετοχή της συνείδησης και είναι υπεύθυνο για την ισορροπία στο εσωτερικό περιβάλλον του οργανισμού, μια διαδικασία που καλείται ομοιόσταση. Ρυθμίζει πολλές φυσιολογικές λειτουργίες του οργανισμού, όπως η εφίδρωση, η διάμετρος των αγγείων, οι γαστρεντερικές εκκρίσεις, ο βασικός μεταβολισμός, η θερμοκρασία του σώματος, οι εκκρίσεις του παγκρέατος κ.α. (Καθώς οι πλειονότητα των λείων μυών βρίσκεται στα σπλάγχνα, συχνά διακρίνουμε το σπλαγχνικό νευρικό σύστημα, ως τη βασική συνιστώσα του ΑΝΣ). Οι κατηγορίες, που προκύπτουν από τον παραπάνω ανατομικό και λειτουργικό διαχωρισμό, μεταξύ τους επικαλύπτονται. Έτσι, τα κέντρα ελέγχου του ΑΝΣ βρίσκονται εντός του ΚΝΣ (στον εγκέφαλο), ενώ οι νευρικές ίνες του ΑΝΣ, που διαχωρίζονται σε συμπαθητικές και παρασυμπαθητικές ίνες, ανήκουν στο ΠΝΣ (Βαράκης, 26). 19

20 ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ) Περιφερικό Νευρικό Σύστημα (ΠΝΣ) Εγκέφαλος Νωτιαίος Μυελός Σωματικό Νευρικό Σύστημα Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα (ΑΝΣ) Συμπαθητική μοίρα Παρασυμπαθητική μοίρα Σχήμα 1.1: Οργάνωση του νευρικού συστήματος Το περιφερικό νευρικό σύστημα Τα περισσότερα περιφερικά νεύρα αποτελούνται από κινητικούς και αισθητικούς νευρώνες και χαρακτηρίζονται μικτά νεύρα. Ωστόσο, ορισμένα εγκεφαλικά νεύρα συνίστανται είτε μόνο από αισθητικούς νευρώνες (αισθητικά ή προσαγωγά νεύρα κεντρομόλες οδοί), είτε μόνο από κινητικούς νευρώνες (κινητικά ή απαγωγά νεύρα φυγόκεντρες οδοί). Τα αισθητικά νεύρα μεταφέρουν πληροφορίες από την περιφέρεια προς το ΚΝΣ και εξυπηρετούν τις ειδικές αισθήσεις, όπως τη γεύση, την οσμή, την όραση και την ακοή. Τα κινητικά νεύρα άγουν ηλεκτρικούς παλμούς (νευρικές ώσεις) από το ΚΝΣ προς τους μυς ή τους αδένες, δίνοντας εντολή για συστολή ή έκκριση αντίστοιχα. Έχουμε 12 ζεύγη εγκεφαλικών νεύρων (εγκεφαλικές συζυγίες), τα οποία είναι είτε αισθητικά, είτε κινητικά, είτε μικτά, και 31 ζεύγη νωτιαίων νεύρων (8 αυχενικά, 12 θωρακικά, 5 οσφυϊκά, 5 ιερά και 1 κοκκυγικό), τα οποία είναι όλα μικτά 1 (Βαράκης, 26). Στο ΠΝΣ, τα κυτταρικά σώματα είναι συγκεντρωμένα σε δομές που ονομάζονται γάγγλια. Έτσι, για παράδειγμα στο ΑΝΣ, τα γάγγλια είναι πιθανές θέσεις ενδιάμεσων συνάψεων μεταξύ τελικών οργάνων και νωτιαίου μυελού Το κεντρικό νευρικό σύστημα Το κεντρικό νευρικό σύστημα καλύπτεται από τρεις μεμβράνες που ονομάζονται μήνιγγες (με σειρά από έξω προς τα έσω: σκληρή, αραχνοειδής και χοριοειδής μήνιγγα). Οι νευροανατόμοι, συνήθως διακρίνουν το ΚΝΣ σε επτά κύρια τμήματα, όπως απεικονίζονται στο σχήμα 1.2 (Kandel et al., 1996). Καθένα από τα μέρη αυτά είναι αμφίπλευρο και αναλύεται σύντομα στη συνέχεια: 1 Τα σωματικά προσαγωγά νεύρα ονομάζονται και ιδιοδεκτικά, ενώ τα σπλαγχνικά απαγωγά ονομάζονται και αυτόνομα κινητικά 2

21 Σχήμα 1.2: Υποδιαιρέσεις του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος Νωτιαίος Μυελός: Αποτελεί το κατώτερο τμήμα του κεντρικού νευρικού συστήματος και υποδιαιρείται σε αυχενική, θωρακική, οσφυϊκή και ιερή μοίρα. Ο νωτιαίος μυελός λαμβάνει και μεταφέρει τις αισθητικές πληροφορίες από το δέρμα, τις αρθρώσεις και τους μύες των άκρων και του κορμού προς τον εγκέφαλο, καθώς και εντολές για κινητικές ή άλλες αντιδράσεις από τον εγκέφαλο προς τους μύες και άλλα όργανα και αδένες. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ο νωτιαίος μυελός αντιδρά άμεσα και ακούσια σε αισθητικά ερεθίσματα, χωρίς να έχει προηγηθεί επεξεργασία από ανώτερα κέντρα του εγκεφάλου (αντανακλαστικές αντιδράσεις). Το εγκεφαλικό στέλεχος βρίσκεται προς τα άνω του νωτιαίου μυελού, και μεταφέρει πληροφορίες από τον τελευταίο προς τον εγκέφαλο και αντίστροφα. Περιέχει ορισμένες ευδιάκριτες ομάδες κυτταρικών σωμάτων, τους πυρήνες των εγκεφαλικών νεύρων. Επίσης ρυθμίζει τα επίπεδα συνείδησης και εγρήγορσης μέσω του διάχυτου δικτυωτού σχηματισμού. Το εγκεφαλικό στέλεχος αποτελείται από τρία μέρη (τον προμήκη μυελό, τη γέφυρα και το μέσο εγκέφαλο) που αναλύονται στη συνέχεια. Προμήκης μυελός: Βρίσκεται αμέσως προς τα άνω του νωτιαίου μυελού και περιλαμβάνει αρκετά κέντρα που ρυθμίζουν ζωτικές αυτόνομες λειτουργίες, όπως η πέψη, η αναπνοή και ο έλεγχος του καρδιακού ρυθμού. Γέφυρα: Κείται προς τα άνω του προμήκους μυελού και μεταφέρει πληροφορίες σχετικές με την κίνηση από τα εγκεφαλικά ημισφαίρια προς την παρεγκεφαλίδα. Παρεγκεφαλίδα: Βρίσκεται πίσω από τη γέφυρα και συνδέεται με το εγκεφαλικό στέλεχος με μεγάλες δεσμίδες ινών (παρεγκεφαλιδικά σκέλη). Τροποποιεί τη δύναμη και το εύρος της κίνησης και παίζει ουσιαστικό ρόλο στην εκμάθηση των κινητικών δεξιοτήτων. 21

22 Μέσος εγκέφαλος: Κείται προς τα άνω της γέφυρας και ελέγχει πολλές αισθητικές και κινητικές λειτουργίες, περιλαμβανομένων των οφθαλμικών κινήσεων και του συντονισμού των οπτικών και ακουστικών αντανακλαστικών. Διάμεσος εγκέφαλος: Βρίσκεται μεταξύ του μέσου εγκεφάλου και των εγκεφαλικών ημισφαιρίων και περιέχει δύο κύριες δομές: (α) Το θάλαμο, ο οποίος επεξεργάζεται και διανέμει τις περισσότερες από τις πληροφορίες που φθάνουν στο φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων, προερχόμενες από το υπόλοιπο κεντρικό νευρικό σύστημα. Επίσης, πιστεύεται, ότι ρυθμίζει τα επίπεδα συνείδησης, καθώς και τις συναισθηματικές πλευρές της αισθητικότητας. (β) Τον υποθάλαμο, ο οποίος κείται κοιλιακώς του θαλάμου και ρυθμίζει αυτόνομες λειτουργίες και την έκκριση ορμονών από την υπόφυση. Έχει εκτεταμένες συνδέσεις με το θάλαμο, το μέσο εγκέφαλο και με ορισμένες φλοιικές περιοχές, που δέχονται πληροφορίες από το αυτόνομο νευρικό σύστημα. Εγκεφαλικά ημισφαίρια: Αποτελούν τη μεγαλύτερη περιοχή του εγκεφάλου. Συνίστανται από το φλοιό των ημισφαιρίων, την υποκείμενη λευκή ουσία (κυρίως εμμύελους νευράξονες και νευρογλοιακά κύτταρα) και τρεις εν τω βάθει δομές: Τα βασικά γάγγλια (για τα οποία θα αναφερθούμε εκτενέστερα στη συνέχεια), τον ιπποκάμπειο σχηματισμό και την αμυγδαλή. Ο φλοιός των ημισφαιρίων διαιρείται σε τέσσερις λοβούς: το μετωπιαίο, το βρεγματικό, τον κροταφικό και τον ινιακό. Τα δύο ημισφαίρια χωρίζονται με μία βαθιά σχισμή, η οποία τα διατρέχει από εμπρός έως πίσω. Στο μεγαλύτερο μέρος τους αποτελούν είδωλο το ένα του άλλου. Παρόλο που κάθε ημισφαίριο έχει ειδικές λειτουργίες, και τα δύο μαζί σχετίζονται με αντιληπτικές, γνωστικές και ανώτερες κινητικές λειτουργίες, καθώς και με το συναίσθημα και τη μνήμη. Ένας άλλος περιγραφικός διαχωρισμός του εγκεφάλου, είναι σε τρείς ευρύτερες περιοχές: το ρομβοειδή εγκέφαλο (προμήκης μυελός, γέφυρα και παρεγκεφαλίδα), το μέσο εγκέφαλο και τον πρόσθιο εγκέφαλο (διάμεσος εγκέφαλος και εγκεφαλικά ημισφαίρια). Πολύ συχνά, στο ΚΝΣ συναντούμε ομάδες κυττάρων που έχουν παρόμοιες λειτουργίες και μορφολογία και είναι συγκεντρωμένα σε σαφώς ορισμένες περιοχές. Αυτές ονομάζονται πυρήνες. Ένας από αυτούς τους πυρήνες, και συγκεκριμένα ο υποθαλαμικός πυρήνας των βασικών γαγγλίων, είναι το αντικείμενο ενασχόλησης της παρούσας εργασίας. 1.2 Κύτταρα του νευρικού συστήματος Ο νευρικός ιστός, αποτελείται από δύο διαφορετικές κατηγορίες κυττάρων: (α) τα νευρικά κύτταρα (ή νευρώνες) και (β) τα νευρογλοιακά κύτταρα (ή νευρογλοία) Νευρογλοιακά κύτταρα Σχετικά με τα τελευταία, θα αρκεστούμε απλά να αναφέρουμε ορισμένες βασικές πληροφορίες. Ο ρόλος τους είναι υποστηρικτικός στην επιβίωση, λειτουργία και επικοινωνία των νευρώνων. Είναι σχεδόν πέντε φορές περισσότερα σε αριθμό από τους νευρώνες (Βαράκης, 26). Υπάρχουν έξι είδη νευρογλοιακών κυττάρων: τα αστροκύτταρα, τα ολιγοδενδροκύτταρα, τα μικρογλοιακά κύτταρα και τα 22

23 επενδυματικά κύτταρα στο ΚΝΣ, καθώς και τα δορυφόρα κύτταρα και τα κύτταρα Schwann στο ΠΝΣ. Τα νευρογλοία έχουν δυνατότητα μιτωτικής διαίρεσης, σε αντίθεση με τα νευρικά κύτταρα, που πιστεύεται ότι ο αριθμός τους σταθεροποιείται μετά τη γέννηση του οργανισμού. Τελευταία όμως, η άποψη αυτή έχει αρχίσει να αμφισβητείται, καθώς έχει δειχτεί ότι στην περιοχή του ιππόκαμπου και σε ορισμένες άλλες περιοχές του εγκεφάλου, τα νευρικά κύτταρα έχουν δυνατότητα πολλαπλασιασμού (Gould et al., 1999) Νευρώνες Οι νευρώνες είναι οι βασικές δομικές και λειτουργικές μονάδες του νευρικού συστήματος. Διακρίνονται, με βάση τη λειτουργία που επιτελούν, σε τρία είδη: (α) στους αισθητικούς, που μεταφέρουν πληροφορίες από περιφερικούς αισθητικούς υποδοχείς, (β) στους κινητικούς, που μεταφέρουν εντολές κινητικής ενεργοποίησης στους μυς και στους αδένες, και (γ) στους διάμεσους, που συγκροτούν τη μεγαλύτερη ομάδα και μεταφέρουν πληροφορίες σε τοπικά δίκτυα νευρώνων ή σε μεγάλες αποστάσεις μέσα στο νευρικό σύστημα. Ένα σύνηθες νευρικό κύτταρο έχει τέσσερις μορφολογικά καθορισμένες περιοχές: το κυτταρικό σώμα, τους δενδρίτες, το νευράξονα και τα προσυναπτικά τελικά κομβία (Σχήμα 1.3). Καθεμία από τις περιοχές αυτές έχει ιδιαίτερη αποστολή στην παραγωγή των σημάτων, με τα οποία επικοινωνούν οι νευρώνες (Kandel et al., 1996). Σχήμα 1.3: Οργάνωση του νευρικού κυττάρου Το κυτταρικό σώμα είναι το κέντρο μεταβολισμού του κυττάρου και περιέχει τον πυρήνα, το ενδοπλασματικό δίκτυο και άλλα βασικά κυτταρικά οργανίδια. Από αυτό εκφύονται συνήθως δύο είδη αποφυάδων: οι δενδρίτες και ο νευράξονας. Συνήθως οι δενδρίτες είναι πολλοί και διακλαδιζόμενοι. Χρησιμεύουν ως κύρια συσκευή υποδοχής σημάτων από άλλους νευρώνες. Αντίθετα, από το κυτταρικό σώμα ξεκινά μόνο ένας νευράξονας, ο οποίος εκφύεται από μια εξειδικευμένη περιοχή, τον εκφυτικό κώνο. Ο νευράξονας (ή νευρική ίνα) είναι η κύρια μονάδα αγωγής του νευρώνα και μεταφέρει ηλεκτρικά σήματα σε μήκος από,1 mm έως και 2 m. Συχνά οι νευράξονες διαιρούνται σε αρκετούς κλάδους για να μεταφέρουν πληροφορίες σε διαφορετικά κύτταρα στόχους. 23

24 Όπως θα αναλύσουμε και στη συνέχεια, τα ηλεκτρικά σήματα που διατρέχουν το νευρικό κύτταρο, είναι σύντομες και παροδικές νευρικές ώσεις του τύπου όλο ή ουδέν. Ονομάζονται δυναμικά ενέργειας (ή δυναμικά δράσης ή αιχμές spikes), έχουν διάρκεια περίπου 1 ms και εύρος περίπου 1 mv (Σχήμα 1.5). Οι μεγάλοι νευράξονες περιβάλλονται από ένα λιπώδες μονωτικό έλυτρο, που ονομάζεται έλυτρο μυελίνης. Έτσι επιτυγχάνεται ταχύτερη αγωγή των δυναμικών ενέργειας. Το έλυτρο αυτό διακόπτεται ανά τακτά διαστήματα, όπου ο νευράξονας έρχεται σε απευθείας επαφή με το εξωκυττάριο υγρό. Οι θέσεις αυτές ονομάζονται κόμβοι Ranvier και σε αυτές αναγεννάται το δυναμικό ενέργειας. Κοντά στη απόληξή του ο νευράξονας διαιρείται σε λεπτούς κλάδους, που έρχονται σε λειτουργική επαφή με άλλους νευρώνες. Το σημείο επικοινωνίας μεταξύ των νευρώνων ονομάζεται σύναψη. Το κύτταρο που διαβιβάζει το σήμα λέγεται προσυναπτικό κύτταρο, ενώ εκείνο που δέχεται το σήμα λέγεται μετασυναπτικό κύτταρο. Εξειδικευμένες διογκώσεις των νευραξονικών κλάδων στο προσυναπτικό κύτταρο λειτουργούν ως θέσεις διαβίβασης. Αυτές ονομάζονται συναπτικά τελικά κομβία και ανατομικά δεν επικοινωνούν με το μετασυναπτικό κύτταρο, αλλά τα δύο κύτταρα χωρίζονται μεταξύ τους στη σύναψη με ένα διάστημα, το οποίο ονομάζεται συναπτική σχισμή και έχει πλάτος 2 3 nm. Συνήθως οι νευράξονες προσυναπτικών κυττάρων καταλήγουν σε συνάψεις στους δενδρίτες ενός μετασυναπτικού κυττάρου, αλλά η επικοινωνία μπορεί επίσης να πραγματοποιηθεί και στο κυτταρικό σώμα ή ακόμα και στο αρχικό ή τελικό τμήμα του νευράξονα του μετασυναπτικού νευρώνα. Τα συναπτικά τελικά κομβία περιέχουν κυστίδια με χημικές ουσίες που ονομάζονται νευροδιαβιβαστές. Ανάλογα με το είδος της στον εκάστοτε νευρώνα, η νευροδιαβιβαστική αυτή ουσία, όταν απελευθερωθεί στη συναπτική σχισμή προκαλεί (μέσω συγκεκριμένης διαδικασίας) είτε διέγερση είτε αναστολή της αντίστοιχης περιοχής του μετασυναπτικού κυττάρου. Κάθε νευρώνας έχει έναν μόνο τύπο νευροδιαβιβαστή σε όλες τις νευρικές απολήξεις του. Οι πιο σημαντικοί νευροδιαβιβαστές είναι το γλουταμικό, η ακετυλοχολίνη, η αδρεναλίνη, η νοραδρεναλίνη, η ντοπαμίνη, η σεροτονίνη, το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA). Πολλές φορές οι νευρώνες χαρακτηρίζονται με βάση το νευροδιαβιβαστή που εκλύουν. Για παράδειγμα, αν ο νευροδιαβιβαστής είναι η ντοπαμίνη, ο νευρώνας χαρακτηρίζεται ντοπαμινεργικός Χαρακτηριστικά της μεμβράνης του νευρώνα Το κυριότερο λειτουργικό μέγεθος που μετράται σε ένα νευρικό κύτταρο είναι η διαφορά δυναμικού που παρατηρείται μεταξύ της εσωτερικής και της εξωτερικής πλευράς της κυτταρικής του μεμβράνης και ονομάζεται δυναμικό μεμβράνης (V m = V in - V out ). Στη δημιουργία και διατήρηση αυτής της διαφοράς δυναμικού συντελεί κυρίως η ημιπερατή φύση της κυτταρικής μεμβράνης. Η κυτταρική μεμβράνη αποτελείται από μία διπλοστοιβάδα λιπιδίων, η οποία είναι αδιαπέραστη από τα περισσότερα βιολογικώς ενεργά και ιόντα. Μέσα στο διπλό αυτό στρώμα λιπιδίων υπάρχουν τοποθετημένες εγκάρσια πρωτεΐνες, οι οποίες είναι διαπερατές επιλεκτικά σε ουσίες και ιόντα, και είναι στην ουσία υπεύθυνες για τη λειτουργική δραστηριότητα της μεμβράνης (Σχήμα 1.4). Κάποιες από αυτές λειτουργούν ως πρωτεΐνες μεμβρανικής μεταφοράς: είτε (α) ως μεταφορείς διαλυτών 24

25 μορίων (πρωτεΐνες-φορείς), είτε (β) ως δίοδοι ιόντων (πρωτεΐνες-δίαυλοι). Οι πρωτεΐνες αυτές έχουν μεγάλη σημασία για τη λειτουργία των νευρικών κυττάρων (Alberts et al., 23). Οι πρωτεΐνες-φορείς επιτελούν είτε ενεργό μεταφορά (με κατανάλωση ενέργειας) ή παθητική μεταφορά (χωρίς κατανάλωση ενέργειας) διαλυτών μορίων κατά την κατεύθυνση της ηλεκτροχημικής τους βαθμίδωσης. Οι πρωτεΐνες-δίαυλοι επιτελούν παθητική μεταφορά ιόντων, αλλά ελέγχονται είτε από την τιμή του δυναμικού μεμβράνης (ταση-ελεγχόμενοι δίαυλοι), είτε από την προσκόλληση σε αυτές κάποιου μορίου-προσδέτη (προσδετο-ελεγχόμενοι δίαυλοι), είτε από συγκεκριμένη μηχανική δύναμη που τους ασκείται (μηχανο-ενεργοποιούμενοι δίαυλοι). Σχήμα 1.4: Η κυτταρική μεμβράνη Σε κατάσταση ηρεμίας, όταν ο νευρώνας δε διεγείρεται από άλλα κύτταρα ή εξωγενείς παράγοντες, το δυναμικό μεμβράνης ονομάζεται δυναμικό ηρεμίας και έχει τιμή περίπου -7 mv. Το δυναμικό αυτό οφείλεται κυρίως σε μία πρωτεΐνη-φορέα, που ονομάζεται αντλία καλίου-νατρίου (αντλία K + -Na + ). Η αντλία αυτή, με κατανάλωση ενέργειας (διάσπαση μορίων τριφωσφορικής αδενοσίνης - ΑΤΡ) μεταφέρει σε κάθε κύκλο λειτουργίας της τρία ιόντα Na + έξω από το κύτταρο και δύο ιόντα K + μέσα στο κύτταρο. Έτσι, σε κατάσταση ηρεμίας, η συγκέντρωση ιόντων Na + είναι μεγαλύτερη εκτός του κυττάρου, ενώ ή συγκέντρωση ιόντων Κ + είναι μεγαλύτερη εντός αυτού, και παράλληλα η συγκέντρωση αρνητικών ιόντων (κυρίως Cl - ) είναι μεγαλύτερη εντός του νευρώνα. Έτσι το δυναμικό ηρεμίας έχει αρνητική τιμή (το εξωκυττάριο περιβάλλον έχει συμβατικά τιμή δυναμικού mv) (Alberts et al., 23). Αύξηση του δυναμικού μεμβράνης σε σχέση με την τιμή ηρεμίας ονομάζεται αποπόλωση, ενώ επιπλέον μείωση αυτού προς ακόμα πιο αρνητικές τιμές πέραν της τιμής ηρεμίας ονομάζεται υπερπόλωση Δυναμικό ενέργειας Όταν το σώμα του νευρώνα (συνηθέστερα ο εκφυτικός κώνος του νευράξονα) οδηγηθεί σε αποπόλωση, ως συνέπεια του αθροίσματος των διεγέρσεων που καταφθάνουν από τους δενδρίτες, και το δυναμικό πάρει τιμές άνω ενός κατωφλίου, τότε δημιουργείται το δυναμικό ενέργειας. Το κατώφλι αυτό έχει συχνά τιμή περίπου -5 mv, η οποία όμως ποικίλει ανάλογα με το είδος του νευρώνα, την πρότερη κατάσταση αυτού και το ακριβές σημείο εκκίνησης της αιχμής. 25

26 Αρχικά εμφανίζεται μια απότομη, σχεδόν κατακόρυφη αύξηση του μεμβρανικού δυναμικού έως περίπου τα +3 mv (αιχμή) με επακόλουθη ταχεία επιστροφή στην κατάσταση ηρεμίας, αφού προηγούμενα διέλθει από σύντομη κατάσταση υπερπόλωσης (Σχήμα 1.4). Αυτή η κρουστικής μορφής ώση, διαδίδεται κατά μήκος του νευράξονα προς τις τελικές απολήξεις χωρίς παραμόρφωση, με ταχύτητες 1-1 m/s, αναπαράγοντας τον κύκλο αποπόλωση επαναπόλωση υπερπόλωση επιστροφή στο δυναμικό ηρεμίας και τη συνακόλουθη ρευματική ροή διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης. Η μορφή του δυναμικού ενέργειας είναι σχεδόν ταυτόσημη για κάθε είδος νευρώνα. Σχήμα 1.5: Το δυναμικό ενέργειας Το δυναμικό ενέργειας είναι μια ώση του τύπου όλο ή ουδέν και αναγεννάται κατά μήκος της νευρικής ίνας, με ένα πολύ συγκεκριμένου μοριακό μηχανισμό, στον οποίο συμμετέχουν οι δίαυλοι ιόντων της κυτταρικής μεμβράνης. Συνεπώς το εύρος του δυναμικού ενέργειας παραμένει σταθερό κατά τη διάδοσή του. Το μόνο που μεταβάλλεται είναι το ακριβές χρονικό σημείο εμφάνισης αυτού. Ως εκ τούτου, η πληροφορία που μεταφέρεται με αυτό καθορίζεται από τη χρονική στιγμή και τον ολικό αριθμό των δυναμικών ενέργειας, από το χρονικό πρότυπο και τη μέση τιμή του ρυθμού δημιουργίας των αιχμών, και προφανώς από την οδό του εγκεφάλου στην οποία οδεύει το σήμα Μετασυναπτικά δυναμικά Όταν το δυναμικό ενέργειας σε έναν προσυναπτικό νευρώνα φτάσει στις τελικές απολήξεις του νευράξονα, τα συναπτικά κυστίδια (μέσω συγκεκριμένης ακολουθίας μοριακών διαδικασιών) οδηγούνται στην απελευθέρωση της νευροδιαβιβαστικής ουσίας στη συναπτική σχισμή. Ο νευροδιαβιβαστής που απελευθερώνεται, διαχέεται γρήγορα μέσα στη σχισμή και προσδένεται σε πρωτεΐνες-διαύλους, που ονομάζονται υποδοχείς και είναι συγκεντρωμένες στη μετασυναπτική μεμβράνη. Η πρόσδεση του νευροδιαβιβαστή στον υποδοχέα του, αλλάζει το δυναμικό μεμβράνης του μετασυναπτικού κυττάρου, μέσω εισροής ιόντων διαμέσου αυτής (Σχήμα 1.6). 26

27 Σχήμα 1.6: Απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή στη συναπτική σχισμή και δημιουργία μετασυναπτικού δυναμικού Το δυναμικό αυτό που εμφανίζεται στη μετασυναπτική μεμβράνη ονομάζεται μετασυναπτικό δυναμικό (post synaptic potential PSP) και έχει λιγότερο απότομη μορφή και μικρότερο πλάτος σε σχέση με το δυναμικό ενέργειας. Αν κατά το φαινόμενο αυτό προκαλείται αποπόλωση στη μετασυναπτική μεμβράνη (εισροή κατιόντων), τότε το δυναμικό αυτό ονομάζεται διεγερτικό (excitatory post synaptic potential EPSP), ενώ αν προκαλείται περεταίρω πόλωση (εισροή ανιόντων) ονομάζεται ανασταλτικό (inhibitory post synaptic potential IPSP) (Σχήμα 1.7). Οι αντίστοιχες συνάψεις ονομάζονται διεγερτικές και ανασταλτικές. Τα μετασυναπτικά δυναμικά από το σύνολο των συνάψεων του κυττάρου οδεύουν, εξασθενώντας σε πλάτος, προς το κυτταρικό σώμα και στιγμιαία άθροιση (χωροχρονική) (Σχήμα 1.8) αυτών στον εκφυτικό κώνο θα ορίσει, κατόπιν υπέρβασης του κατωφλίου δυναμικού, τη δημιουργία δυναμικού ενέργειας στο νευράξονα πλέον του κυττάρου αυτού. Σχήμα 1.7: Διεγερτικό και ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό 27

28 Σχήμα 1.8: Χωρική και χρονική άθροιση μετασυναπτικών δυναμικών 28

29 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΒΑΣΙΚΑ ΓΑΓΓΛΙΑ ΚΑΙ ΥΠΟΘΑΛΑΜΙΚΟΣ ΠΥΡΗΝΑΣ 2.1 Στοιχεία ανατομίας και φυσιολογίας Βασικά γάγγλια Τα βασικά γάγγλια (basal ganglia) είναι μια ομάδα από ευρέως διασυνδεδεμένους πυρήνες και αποτελούν τις μεγαλύτερες υποφλοιώδεις δομές στον ανθρώπινο πρόσθιο εγκέφαλο. Βρίσκονται σε στρατηγική θέση για να ασκούν επιρροή στην κινητική συμπεριφορά, στο συναίσθημα και στις γνωστικές διεργασίες. Το γεγονός ότι εμπλέκονται σε μια πλειάδα νευρολογικών και ψυχιατρικών διαταραχών, όπως η νόσος Parkinson, η χορεία Huntington, η σχιζοφρένια, αγχώδεις διαταραχές κ.α., τους έχει προσδώσει ιδιαίτερο ερευνητικό και κλινικό ενδιαφέρον. Κατά την επικρατούσα σύγχρονη θεώρηση (Kandel et al., 1996), τα βασικά γάγγλια αποτελούνται από τις εξής δομές: (α) κερκοφόρος πυρήνας, (β) κέλυφος φακοειδούς πυρήνα, (γ) ωχρά σφαίρα, (δ) υποθαλαμικός πυρήνας και (ε) μέλαινα ουσία. Η σχετική θέση τους τόσο μεταξύ τους, όσο και με τις υπόλοιπες δομές του εγκεφάλου, φαίνεται στο σχήμα 2.1. Σχήμα 2.1: Τα βασικά γάγγλια 29

30 Ο κερκοφόρος πυρήνας (caudate nucleus) και το κέλυφος του φακοειδούς πυρήνα (putamen) αναπτύσσονται από την ίδια περιοχή του πρόσθιου εγκεφάλου, αποτελούνται από τα ίδια είδη κυττάρων σε όλη την έκτασή τους και συνενώνονται στο πρόσθιο τμήμα τους. Μαζί αποτελούν το ραβδωτό (striatum STR) (ή νεοραβδωτό). Το τελευταίο μπορεί να χωριστεί περαιτέρω λειτουργικά με βάση τους υποδοχείς της ντοπαμίνης που εκφράζονται σε δύο τμήματα αυτού. Το τμήμα που κυριαρχούν οι υποδοχείς τύπου D 1 (αντίστοιχα: D 2 ), ονομάζεται D 1 -ραβδωτό (αντίστοιχα: D 2 -ραβδωτό) (Smith et al., 1998). Σημειώνουμε εδώ, ότι συνήθως οι ερευνητές ξεχωρίζουν ιδιαιτέρως το κοιλιακό ραβδωτό (ventral striatum) και τον επικλινή πυρήνα (nucleus accumbens), ως επιμέρους ανατομικές δομές του νεοραβδωτού. Η ωχρά σφαίρα (globus pallidus GP) προέρχεται από το διάμεσο εγκέφαλο και διαιρείται σε εξωτερική μοίρα (external GPe) και εσωτερική μοίρα (internal GPi). Το κέλυφος και η ωχρά σφαίρα αναφέρονται πολλές φορές μαζί ως φακοειδής πυρήνας (lenticular nucleus), λόγω του σφηνοειδούς σχήματος που έχουν ως σύνολο. Επιπλέον, ολόκληρη η δομή του κερκοφόρου και του φακοειδούς πυρήνα, αναφέρεται ενίοτε ως ραβδωτό σώμα (corpus striatum) (Σχήμα 2.2). Ραβδωτό (νεοραβδωτό) Κερκοφόρος Πυρήνας Κέλυφος φακοειδούς πυρήνα Ωχρά σφαίρα Φακοειδής πυρήνας Ραβδωτό σώμα Σχήμα 2.2: Τμήματα του ραβδωτού σώματος Ο υποθαλαμικός πυρήνας (subthalamic nucleus STN), τον οποίο θα μελετήσουμε εκτενέστερα στη συνέχεια, βρίσκεται κάτω από το θάλαμο, στο όριο μεταξύ θαλάμου και μέσου εγκεφάλου. Μαζί με το ραβδωτό είναι τα βασικά στοιχεία εισόδου των βασικών γαγγλίων. Η μέλαινα ουσία (substatia nigra SN) βρίσκεται στο μέσο εγκέφαλο και εμφανίζει δύο μοίρες: τη δικτυωτή μοίρα (pars reticulata - SNr), η οποία μοιάζει κυτταροαρχιτεκτονικά με την ωχρά σφαίρα και μαζί με αυτήν αποτελούν τους κύριους πυρήνες εξόδου των βασικών γαγγλίων, και τη συμπαγή μοίρα (pars compacta - SNc), που αποτελείται από ντοπαμινεργικούς νευρώνες. Τα βασικά γάγγλια έχουν εκτεταμένες συνδέσεις με τον εγκεφαλικό φλοιό, το θάλαμο και το εγκεφαλικό στέλεχος. Συμμετέχουν σε τρία ευρύτερα κυκλώματα (Joel & Weiner, 1997): το κινητικό κύκλωμα, το συνειρμικό κύκλωμα και το μεταιχμιακό κύκλωμα. Η συμμετοχή τους σε αυτά ακολουθεί μια ευρύτερη τοπογραφική οργάνωση των επιμέρους πυρήνων των βασικών γαγγλίων. Στην παρούσα εργασία μας ενδιαφέρει το κινητικό κύκλωμα, η τοπογραφική οργάνωση του οποίου φαίνεται στο σχήμα 2.3. Στη συνέχεια θα περιγράψουμε συνοπτικά τις συνδέσεις των πυρήνων των βασικών γαγγλίων και σε επόμενη ενότητα θα κάνουμε μία ανασκόπηση των ποιοτικών μοντέλων που εκφράζουν τη συνδεσιμότητα σε συστημικό επίπεδο. 3

31 Σχήμα 2.3: Τοπογραφική οργάνωση των πυρήνων των βασικών γαγγλίων στο κινητικό κύκλωμα Όπως αναφέραμε και νωρίτερα, το νεοραβδωτό και ο υποθαλαμικός πυρήνας είναι οι βασικές πύλες εισόδου των βασικών γαγγλίων. Το πρώτο δέχεται ίνες από το μέσο κεντρικό πυρήνα του θαλάμου (Nass & Przedborski, 28) και από το φλοιό των εγκεφαλικών ημισφαιρίων, ο οποίος προβάλει και στον υποθαλαμικό πυρήνα. Οι συνδέσεις μεταξύ των πυρήνων των βασικών γαγγλίων είναι εκτεταμένες. Διαφορετικά τμήματα του κερκοφόρου πυρήνα προβάλλουν σε συγκεκριμένες μοίρες της ωχράς σφαίρας και της μέλαινας ουσίας (τοπογραφική οργάνωση). Ο υποθαλαμικός πυρήνας δέχεται ίνες από την εξωτερική μοίρα της ωχράς σφαίρας και χορηγεί ίνες με τοπογραφική οργάνωση στις δύο μοίρες της ωχράς σφαίρας και στη δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας. Επίσης, δέχεται τοπογραφικώς οργανωμένες ίνες από τον προκινητικό φλοιό. Το νεοραβδωτό δέχεται σημαντικό αριθμό ντοπαμινεργικών νευρώνων από τη συμπαγή μοίρα της μέλαινας ουσίας. Η καταστροφή αυτών των ινών έχει ως συνέπεια τη νόσο Parkinson. Το μεγαλύτερο τμήμα των απαγωγών ινών των βασικών γαγγλίων εκφύεται από την εσωτερική μοίρα της ωχράς σφαίρας και από τη δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας. Οι ίνες αυτές καταλήγουν σε αρκετούς πυρήνες του θαλάμου, οι οποίοι στη συνέχεια προβάλλουν στον πρωτοταγή κινητικό φλοιό, στον προκινητικό φλοιό, στη συμπληρωματική κινητική περιοχή και στον προμετωπιαίο φλοιό. Μέσω των συνδέσεων αυτών (Σχήμα 2.4), τα βασικά γάγγλια επηρεάζουν τις κινήσεις του κορμού, των άκρων, αλλά και των οφθαλμών. 31

32 Σχήμα 2.4: Συνδέσεις των πυρήνων των βασικών γαγγλίων Υποθαλαμικός πυρήνας Κεντρική θέση και στα τρία κυκλώματα (κινητικό, συνειρμικό, μεταιχμιακό) που συμμετέχουν τα βασικά γάγγλια, κατέχει ο υποθαλαμικός πυρήνας (Temel at al., 25). Πρόκειται για ένα μικρό πυρήνα, αμφίκυρτης δομής, με πυκνά διατεταγμένους νευρώνες, που βρίσκεται στον άνω μέσο εγκέφαλο, μεταξύ της αβέβαιης ζώνης (zona incerta) και της μέλαινας ουσίας. Περιβάλλεται από πυκνές δεσμίδες εμμύελων νευρικών ινών, όπως η έσω κάψα. Σε γενικές γραμμές, ο ανθρώπινος υποθαλαμικός πυρήνας έχει διαστάσεις 3 x 5 x 12 mm και περιέχει περίπου 56. κύτταρα (Hardmann et al., 22). Ο κύριος τύπος νευρώνα που συναντάμε στον υποθαλαμικό πυρήνα είναι ο προβλητικός νευρώνας (projection neuron) με μακρύ νευράξονα (Lozano et al., 32

33 22). Έχει δύο έως οκτώ κύριους δενδρίτες, από τους οποίους εκφύονται λεπτότερες δενδριτικές δομές ελλειψοειδούς σχήματος, που έχουν τον μεγάλο άξονά τους παράλληλο στον μεγάλο άξονα του κυτταρικού σώματος. Το γεγονός αυτό, καθιστά τον πυρήνα αυτό κατάλληλο για καταγραφή της ηλεκτρικής του δραστηριότητας (όπως θα δούμε στη συνέχεια). Οι δενδρίτες των νευρώνων του υποθαλαμικού πυρήνα, κάμπτονται στα σύνορα του πυρήνα και έτσι οι συνδέσεις του περιορίζονται εντός αυτού (με εξαίρεση το έσω σύνορο). Γι αυτό το λόγο ο υποθαλαμικός πυρήνας θεωρείται κλειστός και λαμβάνει πληροφορίες σχεδόν εξ ολοκλήρου εντός της περιοχής του (Temel et al., 25). Ο υποθαλαμικός πυρήνας οργανώνεται ανατομικά σε σωματοκινητική, συνειρμική και μεταιχμιακή περιοχή, κατ αντιστοιχία με την τοπογραφικώς οργανωμένη διασύνδεση των βασικών γαγγλίων (Σχήμα 2.5) και κάθε περιοχή του πυρήνα συμμετέχει στο αντίστοιχο κύκλωμα. Το σύνολο σχεδόν των νευρώνων του υποθαλαμικού πυρήνα είναι γλουταμινεργικοί και κατά συνέπεια οι απαγωγές από αυτόν συνδέσεις είναι διεγερτικές. Υπάρχει επίσης και ένα μικρό ποσοστό ενδονευρώνων, που έχουν το GABA ως νευροδιαβιβαστή. Σχήμα 2.5: Τοπογραφική οργάνωση του υποθαλαμικού πυρήνα 2.2 Ρόλος των βασικών γαγγλίων στην κίνηση Όπως έχουμε αναφέρει, τα βασικά γάγγλια έχουν ρόλο σε κινητικές, γνωστικές και συνειρμικές λειτουργίες. Φαίνεται όμως ότι η συμμετοχή τους στον κινητικό έλεγχο, και ειδικότερα στην εκούσια κίνηση, είναι η πιο σημαντική. Ο ακριβής τρόπος που επιδρούν σε αυτήν όμως, είναι ακόμα υπό μελέτη. Οι λειτουργίες που αποδίδονται στα βασικά γάγγλια εμπίπτουν σε δύο γενικές κατηγορίες (Heida et al., 28): (α) Σε εκείνες που συνδέονται άμεσα με την παραγωγή κίνησης (δηλαδή την επιλογή ή παρεμπόδιση συγκεκριμένων, μεταξύ τους ανταγωνιστικών κινητικών επιλογών), την απελευθέρωση και επιλογή κινήσεων και ρύθμιση ταχύτητας. (β) Σε εκείνες που συντελούν στην ενδυνάμωση των φλοιοραβδωτών συνδέσεων, που πιθανώς έχουν ρόλο στη μάθηση ακολουθιών κινήσεων. Στη συνέχεια, θα αναφέρουμε συνοπτικά τέσσερις βασικές, ξεχωριστές μεταξύ τους, λειτουργικές υποθέσεις για τα βασικά γάγγλια. 33

34 Επιλογή δράσης: Βασίζεται στο άμεσο μονοπάτι συνδεσιμότητας, το οποίο θα αναλυθεί σε επόμενη παράγραφο, και σύμφωνα με αυτή το ραβδωτό επιλέγει μέσω της εσωτερικής μοίρας της ωχράς σφαίρας, την ενεργοποίηση του θαλάμου και κατά συνέπεια του φλοιού, ώστε κάθε φορά να επιλέγεται συγκεκριμένο κινητικό πρόγραμμα (Mink, 1996). Παραγωγή ακολουθιών δράσεων: Σύμφωνα με αυτή, τα βασικά γάγγλια έχουν ουσιώδη ρόλο στην εκμάθηση και αναπαραγωγή ακολουθιών δράσεων (Berns & Sejnowski, 1998). Μείωση διάστασης: Τα βασικά γάγγλια αποτελούν τον διακόπτη που συμπιέζει την πληροφορία που λαμβάνει από όλες τις περιοχές του φλοιού, και της μεταφέρει στον εμπρόσθιο φλοιό (Bar-Gad, 23). Ενισχυτική μάθηση: Η ντοπαμίνη θεωρείται μέσο υλοποίησης σχεδίων μάθησης. Η ροή ντοπαμίνης χρησιμοποιείται ως ανταμοιβή από τα βασικά γάγγλια για να διαμορφωθούν οι κατάλληλες συνάψεις στο σύστημα (Houk et al., 1995). 2.3 Ποιοτικά μοντέλα συνδεσιμότητας βασικών γαγγλίων τύπου μονοπατιών Όπως έχουμε αναφέρει, τα βασικά γάγγλια παίζουν ρόλο σε κινητικές, γνωστικές και συνειρμικές λειτουργίες. Αν και τα μοντέλα μονοπατιών που έχουν προταθεί για ποιοτική περιγραφή της συνδεσιμότητας και της λειτουργίας τους σαφώς εμφανίζουν ελλείψεις, έχουν χρησιμοποιηθεί ως οδηγός έρευνας για την ανάπτυξη πληρέστερων προτάσεων Κλασικό μοντέλο άμεσου έμμεσου μονοπατιού Το κλασικό μοντέλο άμεσου έμμεσου μονοπατιού προτάθηκε αρχικά τη δεκαετία του 198 (Alexander et al., 1986). Σύμφωνα με αυτό, δύο είναι τα βασικά δίκτυα που συνδέουν το ραβδωτό (είσοδος στα βασικά γάγγλια) και τους πυρήνες εξόδου (GPi & SNr). Αυτά ονομάζονται άμεσο και έμμεσο μονοπάτι (Σχήμα 2.6). Η ομαλή κινητική συμπεριφορά, σύμφωνα με το μοντέλο, θεωρείται ότι εξαρτάται από την ισορροπία μεταξύ των δύο αυτών μονοπατιών. Η έξοδος των βασικών γαγγλίων δρα ανασταλτικά προς τον θάλαμο μέσω GABA συνάψεων. Σε κανονικές συνθήκες ο αυθόρμητος ρυθμός αυτής της αναστολής είναι μεγάλος. Τα δύο μονοπάτια ρυθμίζουν αυτόν το ρυθμό, καθώς το καθένα έχει δράση αντίρροπη του άλλου στους πυρήνες εξόδου. 34

35 Σχήμα 2.6: Κλασικό μοντέλου άμεσου-έμμεσου μονοπατιού Άμεσο μονοπάτι: Το άμεσο μονοπάτι αποτελείται από τις ανασταλτικές συνδέσεις οι οποίες προβάλουν από το D 1 -ραβδωτό απευθείας προς τους πυρήνες εξόδου των βασικών γαγγλίων. Η ενεργοποίηση της οδού αυτής (μέσω ενίσχυσης των ευοδωτικών ντοπαμινεργικών συνδέσεων από την SNc προς το D 1 -ραβδωτό) οδηγεί σε αναστολή της ανασταλτικής σύνδεσης από τους πυρήνες εξόδου προς τον θάλαμο, η οποία είναι κανονικά ενεργή. Κατά συνέπεια ενεργοποιείται η ευοδωτική σύνδεση από το θάλαμο προς το φλοιό. Συνοψίζοντας, ενεργοποίηση του άμεσου μονοπατιού οδηγεί σε αυξημένη θαλαμο-φλοιϊκή δραστηριότητα (Σχήμα 2.6). Έμμεσο μονοπάτι: Το έμμεσο μονοπάτι ξεκινά από τις ανασταλτικές ίνες του D 2 -ραβδωτού προς την εξωτερική μοίρα της ωχράς σφαίρας. Η τελευταία, προβάλλει επίσης ανασταλτικά στον υποθαλαμικό πυρήνα, από τον οποίο ξεκινούν ευοδωτικές συνδέσεις προς τους πυρήνες εξόδου των βασικών γαγγλίων. Η ενεργοποίηση της παραπάνω οδού, γίνεται μέσω αποδυνάμωσης των ανασταλτικών ντοπαμινεργικών συνδέσεων από την SNc προς το D 2 -ραβδωτό. Σε κανονικές συνθήκες, ο ρυθμός αναστολής του υποθαλαμικού πυρήνα από την εξωτερική ωχρά σφαίρα, είναι υψηλός. Όταν όμως ενεργοποιείται το έμμεσο μονοπάτι, καταστέλλεται ο ρυθμός αυτός, με συνέπεια να ελαχιστοποιείται η αναστολή προς τον υποθαλαμικό πυρήνα και τελικά αυξάνεται η ευόδωση προς τους πυρήνες εξόδου των βασικών γαγγλίων. Άρα, ενεργοποίηση του έμμεσου μονοπατιού οδηγεί σε μειωμένη θαλαμο-φλοιϊκή δραστηριότητα (Σχήμα 2.6). 35

36 2.3.2 Υπεράμεσο μονοπάτι και άλλες σύγχρονες προσθήκες Η πιο σημαντική ίσως σύγχρονη προσθήκη στο μοντέλο άμεσου έμμεσου μονοπατιού, είναι το υπεράμεσο μονοπάτι, το οποίο συνδέει κινητικές περιοχές του φλοιού με τον υποθαλαμικό πυρήνα (Nambu et al., 22; Nambu, 25). Αυτό συνιστά έναν πιο άμεσο τρόπο επίδρασης του φλοιού πάνω στην έξοδο των βασικών γαγγλίων, παρακάμπτοντας το ραβδωτό (Σχήμα 2.7). Η οδός αυτή, παρότι θεωρείται ταχύτερη, είναι ίσως λιγότερο ισχυρή από εκείνη μέσω του ραβδωτού, η οποία παραμένει ο βασικός διακόπτης των βασικών γαγγλίων. Ευοδωτική σύνδεση Ανασταλτική σύνδεση Ρυθμιστική επίδραση CORTEX STRIATUM D2 receptor - Dopamine D1 receptor + THALAMUS Hyper-direct Pathway Indirect Pathway SNc Direct Pathway GPe SNr GPi STN Σχήμα 2.7: Προσθήκη υπεράμεσου μονοπατιού στο κλασικό μοντέλο άμεσουέμμεσου μονοπατιού Άλλη σημαντική προσθήκη, είναι η ύπαρξη ευοδωτικής σύνδεσης από τον υποθαλαμικό πυρήνα προς την εξωτερική ωχρά σφαίρα, οπότε δημιουργείται ένας κλειστός βρόχος μεταξύ του, με ιδιαίτερη σημασία, και ο οποίος τελευταία έχει ερευνηθεί αρκετά (Terman et al., 22; Gillies & Willshaw, 24). Ακόμα, θεωρείται ότι η εξωτερική ωχρά σφαίρα προβάλλει ανασταλτική προς τη ίδια, καθώς και ότι ο υποθαλαμικός πυρήνας προβάλλει ευοδωτικά προς τον ίδιον (ενδοπυρηνικές συνδέσεις) (Charara et al., 22; Gillies & Willshaw, 24). Ως τμήμα του έμμεσου μονοπατιού θεωρείται και η ανασταλτική προβολή από την εξωτερική στην εσωτερική μοίρα της ωχράς σφαίρας (Kita & Kitai, 1991). Κατά την ενεργοποίηση του μονοπατιού αυτού, θεωρείται ότι η δραστηριότητα της προβολής αυτής, λόγω της μειωμένης δραστηριότητας της εξωτερικής ωχράς σφαίρας, ενισχύει την ευόδωση των πυρήνων εξόδου των βασικών γαγγλίων. 36

37 Τέλος, μια επίσης πρόσφατη σημαντική προσθήκη, είναι η συμμετοχή του σκελογεφυρικού πυρήνα (pedunculopontine nucleus PPN) στη ρύθμιση του υποθαλαμικού πυρήνα και στη μετάδοση της εξόδου των βασικών γαγγλίων προς το στέλεχος του εγκεφάλου (Mena-Segovia et al., 24) (Σχήμα 2.8). Ευοδωτική σύνδεση Ανασταλτική σύνδεση Ρυθμιστική επίδραση CORTEX STRIATUM D2 receptor D1 receptor - Dopamine + THALAMUS Hyper-direct Pathway Indirect Pathway SNc Direct Pathway VA/VL CM GPe SNr GPi STN Brainstem/Spinal Cord PPN Σχήμα 2.8: Επιπλέον προσθήκες στο κλασικό μοντέλο άμεσου-έμμεσου μονοπατιού Ρόλος των κυκλωμάτων του μοντέλου μονοπατιών στην κίνηση Σύμφωνα με έρευνες των τελευταίων ετών (Nambu et al., 22; Nambu, 25) και παρατηρήσεις των επαγόμενων μετασυναπτικών δυναμικών στους νευρώνες των πυρήνων εξόδου των βασικών γαγγλίων, αναδείχτηκαν τρεις κύριες φάσεις: αρχικά ένα ευοδωτικό ερέθισμα, στη συνέχεια ένα ανασταλτικό και τέλος ένα, καθυστερημένο ευοδωτικό ερέθισμα. Η ερμηνεία που έχει δοθεί είναι, ότι η πρώτη φάση οφείλεται στο γρήγορο υπεράμεσο μονοπάτι και ο ρόλος της είναι η προετοιμασία της κίνησης με αναστολή όλων των άλλων μονοπατιών. Στη συνέχεια, η δραστηριοποίηση του άμεσου μονοπατιού, προκαλεί την εκτέλεση της επιλεγμένης κίνησης, με απελευθέρωση των θαλαμο-φλοιϊκών στόχων. Τέλος, το έμμεσο μονοπάτι προκαλεί τον τερματισμό του επιλεγμένου και εκτελεσμένου προγράμματος κίνησης. 37

38 2.3.4 Ο ρόλος της ντοπαμίνης στο άμεσο και έμμεσο μονοπάτι Όπως είδαμε, οι μελαινο-ραβδωτές ντοπαμινεργικές συνδέσεις έχουν αντίθετη δράση στο άμεσο και στο έμμεσο μονοπάτι. Το είδος της δράσης που ασκεί η ντοπαμίνη, καθορίζεται από τους μετασυναπτικούς υποδοχείς στους οποίους προσδένει. Οι νευρώνες του νεοραβδωτού που συνεχίζουν προς το άμεσο μονοπάτι έχουν υποδοχείς ντοπαμίνης τύπου-1 (D 1 ), οι οποίοι προκαλούν διεγερτικά μετασυναπτικά δυναμικά. Κατά συνέπεια προκαλείται διέγερση στους νευρώνες του άμεσου μονοπατιού. Από την άλλη πλευρά, οι νευρώνες που οδηγούν από το ραβδωτό, στο έμμεσο μονοπάτι, έχουν υποδοχείς ντοπαμίνης τύπου-2 (D 2 ). Αυτοί, προκαλούν ανασταλτικά μετασυναπτικά δυναμικά με αποτέλεσμα την αναστολή των νευρώνων αυτών. Η ενίσχυση του άμεσου μονοπατιού και η αποδυνάμωση του έμμεσου μονοπατιού, έχουν στην ουσία το ίδιο αποτέλεσμα: μειωμένη αναστολή των θαλαμο-φλοιϊκών νευρώνων και, κατά συνέπεια, απελευθέρωση των κινήσεων από τον φλοιό. Θα μπορούσαμε επομένως να πούμε ότι, πιθανότατα η συνολική συνεισφορά της ντοπαμίνης στο νεοραβδωτό είναι η ενίσχυση της ενεργοποίησης συγκεκριμένων β.γαγγλιο-θαλαμο-φλοιϊκών κυκλωμάτων για την εκτέλεση κινήσεων που έχουν επιλεγεί από το φλοιό. 38

39 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ΝΟΣΟΣ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ ΚΑΙ ΕΝ ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΔΙΕΓΕΡΣΗ 3.1 Η νόσος του Πάρκινσον Η κλινική εικόνα της νόσου του Πάρκινσον εκδηλώνεται κατά βάση με την εμφάνιση κινητικών δυσλειτουργιών του ασθενούς, όπως ακαμψία, βραδυκινησία, τρόμος, απώλεια ισορροπίας κ.α. (Blandini et al., 2). Είναι στην ουσία, μία μοριακής βάσης ασθένεια του νευρικού συστήματος, που προκαλείται από δυσλειτουργίες στο μεταβολισμό της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο και κυρίως στα βασικά γάγγλια, όπου βρίσκεται περίπου το 8 % της εγκεφαλικής ντοπαμίνης. Η νόσος αυτή χαρακτηρίζεται από προοδευτική εκφύλιση των ντοπαμινεργικών νευρώνων της συμπαγούς μοίρας της μέλαινας ουσίας. Η απώλεια αυτή γίνεται εξαιρετικά επιλεκτικά, σε συγκεκριμένη περιοχή της συμπαγούς μοίρας της μέλαινας ουσίας, ενώ το υπόλοιπο τμήμα του πυρήνα αυτού παραμένει σχετικά ανέπαφο (Usunoff et al., 22). Από τη συγκεκριμένη μοίρα της ωχράς σφαίρας ξεκινούν οι περισσότερες ντοπαμινεργικές ίνες προς την κινητική περιοχή του νεοραβδωτού, και συγκεκριμένα του κελύφους. Επομένως η απώλεια ντοπαμίνης επηρεάζει κυρίως τη μελαινο-ραβδωτή οδό. Ωστόσο, και άλλοι πυρήνες των βασικών γαγγλίων επηρεάζονται, όπως η ωχρά σφαίρα και ο υποθαλαμικός πυρήνας, διότι χρειάζονται ντοπαμίνη για να επιτελέσουν τις φυσιολογικές διεργασίες τους. Η εκφύλιση αυτή που περιγράψαμε, έχει σαν συνέπεια την απώλεια ντοπαμινεργικού ελέγχου στη νευρωνική δραστηριότητα του νεοραβδωτού, με αποτέλεσμα την παθολογική δραστηριότητα των νευρώνων αυτού. Το γεγονός αυτό, θεωρείται ότι αποτελεί την αιτία των κινητικών συμπτωμάτων της νόσου του Πάρκινσον Ρόλος άμεσου έμμεσου μονοπατιού Με βάση το μοντέλο άμεσου έμμεσου μονοπατιού, η ασθένεια Πάρκινσον μεταφράζεται σε μη ισορροπημένη λειτουργία των δύο αυτών οδών, που όπως είδαμε μεταφέρουν τις πληροφορίες από το ραβδωτό στους πυρήνες εξόδου των βασικών γαγγλίων. Πιο αναλυτικά, με την απώλεια ντοπαμίνης στο νεοραβδωτό υπολειτουργεί το άμεσο μονοπάτι και ταυτόχρονα υπερλειτουργεί το έμμεσο μονοπάτι. Έτσι, από τη μία πλευρά, η άμεση οδός ασκεί μειωμένη αναστολή στους πυρήνες εξόδου. Από την άλλη, στην έμμεση οδό, υπερβολική αναστολή στην εξωτερική ωχρά σφαίρα οδηγεί σε μη αναστολή του υποθαλαμικού πυρήνα, που με τη σειρά της συνεπάγεται υπερβολική διέγερση της εσωτερικής ωχράς σφαίρας. Το συνολικό αποτέλεσμα αυτής της έλλειψης ισορροπίας στη δράση των δύο μονοπατιών, είναι η αύξηση της ευόδωσης των πυρήνων εξόδου των βασικών γαγγλίων, που οδηγεί σε υπερβολική ανασταλτική δραστηριότητα προς το θάλαμο 39

40 (Σχήμα 3.1). Η συνεπακόλουθη μείωση της ευοδωτικής προβολής του τελευταίου προς τον κινητικό φλοιό προκαλεί ελάττωση της απόκρισης κινητικών περιοχών, το οποίο πιθανότατα συνεπάγεται τη βραδυκινησία και την ακαμψία που συναντάται στους παρκινσονικούς ασθενείς. Σχήμα 3.1: Ερμηνεία της νόσου Πάρκινσον με βάση το μοντέλο μονοπατιών Αλλαγές στο ρυθμό και τη μορφή των νευρωνικών εκφορτίσεων Η έλλειψη ντοπαμίνης στους νευρώνες του νεοραβδωτού προκαλεί αλλαγές στους μέσους ρυθμούς πυροδότησης των νευρώνων πολλών πυρήνων των βασικών γαγγλίων. Σύμφωνα με μεγάλο αριθμό μελετών (Heida et al., 28), παρατηρείται αύξηση του ρυθμού αυτού στο ραβδωτό, στην εσωτερική μοίρα της ωχράς σφαίρας και στον υποθαλαμικό πυρήνα και ελαφρά μείωσή του στην εξωτερική μοίρα της ωχράς σφαίρας. Συγκεκριμένα, ο υποθαλαμικός πυρήνας, που σύμφωνα με τους Squire et al. (23) έχει σε φυσιολογικές συνθήκες ρυθμό εκφορτίσεων γύρω στα 15 Hz (Meissner et al., 25), κατά την ασθένεια Πάρκινσον εμφανίζει αυξημένους ρυθμούς περίπου 35 5 Hz (Hamani et al., 24). Εκτός από το μέσο ρυθμό, κατά τη νόσο Πάρκινσον μεταβάλλεται και το μοτίβο τις εκφορτιστικής δραστηριότητας των βασικών γαγγλίων. Οι κύριες αλλαγές είναι: μεγαλύτερη τάση των νευρώνων να εμφανίσουν ξεσπασματικές εκφορτίσεις (Σχήμα 3.2), αύξηση του συγχρονισμού στη δραστηριοποίηση γειτονικών νευρώνων και αύξηση της ρυθμικής δραστηριότητας (Hamani et al., 24). Ειδικότερα, η αύξηση του συγχρονισμού των νευρώνων, φαίνεται να είναι ιδιαίτερης σημασίας στην εκδήλωση του παρκινσονικού τρόμου και ίσως επηρεάζει και την ταυτόχρονη συστολή μυϊκών ομάδων. 4

41 (α) Φυσιολογική δραστηριότητα (β) Στη νόσο Parkinson Σχήμα 3.2: Αλλαγές στο μοτίβο και το ρυθμό της εκφορτιστικής δραστηριότητας των βασικών γαγγλίων στη νόσο Πάρκινσον Από μια σχετικά πρόσφατη μελέτη (Benazzouz et al., 22) που εξέτασε καταγραφές κυττάρων του υποθαλαμικού πυρήνα σε παρκινσονικούς ασθενείς, βρέθηκαν δύο τύποι εκφορτιστικών μοτίβων: (α) νευρώνες που πυροδοτούν άλλοτε με ακανόνιστο τρόπο και άλλοτε με αιχμές και (β) νευρώνες που πυροδοτούν με περιοδικές ξεσπασματικές εκφορτίσεις. Προτάθηκε λοιπόν, ότι το πρώτο μοτίβο συνεισφέρει στην ακινησία και στην ακαμψία και το δεύτερο μοτίβο στον τρόμο. 3.2 Εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση Τα τελευταία χρόνια, σε ασθενείς με ανθεκτική στη συνήθη φαρμακοθεραπεία νόσο Πάρκινσον, και ύστερα από κατάλληλη επιλογή, εφαρμόζεται η νευροχειρουργική μέθοδος της εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης (deep brain stimulation DBS). Η μέθοδος αυτή τείνει να αντικαταστήσει την παλαιότερη μέθοδο της χειρουργικής καταστροφής τμήματος του υποθαλαμικού πυρήνα και της ωχράς σφαίρας. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι τα αποτελέσματά της εν τω βάθει διέγερσης είναι επιτυχημένα στην μείωση των συμπτωμάτων (τρόμος, ακαμψία, βραδυκινησία) και παράλληλα η συγκεκριμένη διαδικασία εξασφαλίζει ελαχίστη ιστική καταστροφή και έχει αντιστρέψιμο χαρακτήρα. Η μέθοδος της εν τω βάθει διέγερσης συνίσταται στην υψίσυχνη ηλεκτρική διέγερση συγκεκριμένης περιοχής των βασικών γαγγλίων και συνηθέστερα του υποθαλαμικού πυρήνα. Περιλαμβάνει την εμφύτευση ενός μικροηλεκτροδίου στην περιοχή στόχο του εγκεφάλου και τη σύνδεσή του με ένα μικρό βηματοδότη παλμών, που τοποθετείται υποδερμικά στο θώρακα (Σχήμα 3.3). 41

42 Σχήμα 3.3: Σχετική θέση ηλεκτροδίων διέγερσης και βηματοδότη ύστερα από την επέμβαση εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης Κατά τη λειτουργία του, το μικροηλεκτρόδιο παρέχει την ηλεκτρική διέγερση με τη μορφή παλμοσειράς δυναμικού υψηλής συχνότητας (12 18 Hz), με πλάτος παλμού 1 έως 5 Volt και διάρκεια κάθε παλμού 6 2 μs. Οι τιμές αυτές εφαρμόζονται σε γενικές γραμμές. Σε κάθε ξεχωριστό ασθενή όμως, ο ακριβής προσδιορισμός των παραμέτρων διέγερσης γίνεται με δοκιμές (μέθοδος trial and error). Η εν τω βάθει διέγερση του υποθαλαμικού πυρήνα, μπορεί, να οδηγήσει σε 8 % βελτίωση του παρκινσονικού τρόμου και της δυσκινησίας, σε περισσότερο από 6 % βελτίωση της βραδυκινησίας και της ακαμψίας, και προσφέρει περίπου 4 5 % βελτιωμένη στάση του σώματος (Hamani et al., 24). Από τη άλλη, η διέγερση της εσωτερικής μοίρας της ωχράς σφαίρας ή ακόμα και του θαλάμου, εφαρμόζεται κυρίως για τη θεραπεία της δυστονίας. Θα σημειώσουμε εδώ, πως όταν η συχνότητα τις διέγερσης είναι χαμηλότερη (μικρότερη των 1 Hz), η διαδικασία είναι αναποτελεσματική, ενώ σε περιπτώσεις συχνοτήτων χαμηλότερων των 5 Hz, έχει εμφανιστεί επιβάρυνση των συμπτωμάτων Επίδραση της εν τω βάθει διέγερσης στη φυσιολογία του νευρικού ιστού Σε επίπεδο φυσιολογίας, η εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση μπορεί να έχει πολλαπλές επιδράσεις στις περιοχές-στόχους, δεδομένου ότι πολλά τμήματα των νευρωνικών δομών είναι πιθανό να επηρεάζονται από την ηλεκτρική διέγερση (Lozano et al., 22). Είναι ήδη γνωστό ότι οι άξονες των νευρώνων διεγείρονται ευκολότερα από τα κυτταρικά σώματα. Επίσης, οι μεγάλοι εμμύελοι άξονες είναι περισσότερο διεγέρσιμοι από τους αμύελους. Όπως είναι προφανές, όσο μεγαλύτερη είναι η απόσταση από το μικροηλεκτρόδιο, η πυκνότητα ρεύματος μειώνεται. Ο νευρικές ίνες κοντά στη κάθοδο του ηλεκτροδίου είναι πιθανότερο να διεγερθούν από τις ίνες κοντά στην άνοδο, ενώ η διαδικασία της ηλεκτρικής διέγερσης είναι πιο πιθανό να ενεργοποιήσει ίνες παράλληλες στο ηλεκτρικό πεδίο, από ότι ίνες κάθετες σε αυτό. Είναι εύλογο οι απολήξεις των μικροηλεκτροδίων να είναι συχνά εντός ενός ετερογενούς νευρωνικού πληθυσμού. Η εφαρμοζόμενη διέγερση επηρεάζει, είτε αποπολώνοντας, είτε υπερπολώνοντας, πολλά τμήματα νευρώνων πλησίον του ηλεκτροδίου και πολλές φορές η επίδραση στον άξονα είναι διαφορετική από αυτή 42

43 στο σώμα του ίδιου νευρώνα (McIntyre et al., 24). Τέλος, οι άξονες απαντούν διαφορετικά σε διαφορετικές διεγέρσεις, άλλοτε με ευόδωση και άλλοτε με αναστολή Υποθέσεις για το μηχανισμό δράσης της εν τω βάθει διέγερσης Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους η εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση ασκεί ευεργετική επίδραση στα συμπτώματα της νόσου Πάρκινσον δεν είναι ξεκάθαροι. Πολλοί ερευνητές θεωρούν ότι εφόσον τα αποτελέσματα της DBS είναι παραπλήσια με αυτά της κλασικής χειρουργικής επέμβασης καταστροφής μέρους ενός συγκεκριμένου πυρήνα, τότε η DBS αναστέλλοντας τη δομή-στόχο. Άλλες έρευνες όμως δείχνουν ότι η πιθανότερη επίδραση είναι η ευόδωση του υπό ηλεκτρική διέγερση πυρήνα, ενώ υπάρχουν πολλές που δείχνουν μικτή δράση. Οι σημαντικότερες από τις υποθέσεις για τους μηχανισμούς δράσης της εν λόγω μεθόδου αναλύονται συνοπτικά παρακάτω: Αποπολωτικός αποκλεισμός: Θεωρείται ότι η υψίσυχνη διέγερση εμποδίζει τη νευρωνική επικοινωνία, μέσω απενεργοποίησης των ταση-ελεγχόμενων διαύλων Na + και Ca ++. Παρατεταμένη αποπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης οδηγεί τους διαύλους Na + να παγιδευτούν στην ανενεργή τους κατάσταση, και συνεπώς αποτρέπεται η εκκίνηση δυναμικών ενέργειας. Έτσι, ασκείται ισχυρή αναστολή στην ηλεκτρικά διεγειρόμενη δομή-στόχο (Lozano et al., 22). Ενεργοποίηση των προσαγωγών ινών: Δεδομένου ότι οι άξονες των νευρώνων που προβάλουν στη δομή-στόχο διεγείρονται ευκολότερα από τα κυτταρικά σώματα στην περιοχή αυτή, η εν τω βάθει διέγερση είναι πιθανότερο να ενεργοποιήσει τους άξονες αυτούς. Οι τελευταίοι μπορεί να προβάλουν είτε ευοδωτικά, είτε ανασταλτικά στους μετασυναπτικούς νευρώνες. Επομένως, η συνολική επίδραση στη δομή-στόχο θα εξαρτάται από την αθροιστική επίδραση των ευοδωτικών και ανασταλτικών ινών (Dostrovsky et al., 22). Αν θεωρήσουμε την περίπτωση ηλεκτρικής διέγερσης της εσωτερικής ωχράς σφαίρας, τότε οι προσαγωγοί προς εκείνη ίνες αποτελούνται σε πολύ μεγαλύτερο βαθμό από ανασταλτικούς άξονες. Συνεπώς, το μακροσκοπικό αποτέλεσμα της διέγερσης του προαναφερόμενου πυρήνα είναι η αναστολή. Ενεργοποίηση των απαγωγών αξόνων: Έχει επίσης υποτεθεί, ότι η διέγερση πιθανώς προκαλεί αυξημένη δραστηριότητα στις απαγωγές ίνες από τη δομήστόχο. Η ευόδωση επομένως της τελευταίας, έχει ως συνέπεια να επηρεάζονται οι δομές στις οποίες προβάλει. Αστοχία συναπτικής μετάδοσης: Υπάρχει η υπόθεση, ότι προκαλείται αστοχία της συναπτικής μετάδοσης των σημάτων στην περιοχή της υψίσυχνης διέγερσης, διότι οι επηρεαζόμενοι νευρώνες δε μπορούν να ακολουθήσουν τις ταχείες εναλλαγές του δυναμικού. Παρατεταμένη διέγερση μίας δομής, πιθανώς να οδηγεί σε ελάττωση της ποσότητας νευροδιαβιβαστών ή σε απευαισθητοποίηση των υποδοχέων στη δομή αυτή. Έτσι θεωρείται ότι προκαλείται αναστολή στη δομή-στόχο (Dostrovsky et al., 22). Φραγή παθολογικής εκφορτιστικής δραστηριότητας: Σύμφωνα με την υπόθεση αυτή, η υψίσυχνη ηλεκτρική διέγερση εξαναγκάζει τις απαγωγές ίνες από τη δομή-στόχο να ακολουθούν το ίδιο με αυτήν, υψηλού ρυθμού, μοτίβο εκφορτιστικής δραστηριότητας. Έτσι αποτρέπεται ο ρυθμός δραστηριοποίησης που είχαν πριν τη διέγερση, συμπεριλαμβανομένων και παθολογικών μορφών 43

44 δραστηριότητας, όπως οι ξεσπασματικές συντονισμένες εκφορτίσεις που παρατηρούνται στην ασθένεια Πάρκινσον. Εισάγεται δηλαδή, μια ρύθμιση της παθολογικής δραστηριότητας της υπό διέγερση δομής, προκαλώντας αλλαγές σε επίπεδο δικτύου (Montgomery et al., 25). Αντίδρομη ευόδωση: Η ηλεκτρική διέγερση μίας νευρικής ίνας σε κάποιο τμήμα της, μπορεί να προκαλέσει δυναμικά ενέργειας που οδεύουν και προς τις δυο κατευθύνσεις: ορθόδρομα (προς τις συναπτικές απολήξεις) και αντίδρομα (προς το κυτταρικό σώμα). Έτσι, διεγείροντας την περιοχή ενός πυρήνα είναι πιθανό να προκληθεί ευόδωση στη δομή που προβάλει προς εκείνον, μέσω αντίδρομης πορείας της διέγερσης από τις προσαγωγές ίνες του υπό διέγερση πυρήνα. Έτσι, για παράδειγμα, ηλεκτρική διέγερση του υποθαλαμικού πυρήνα είναι πιθανό να προκαλέσει ευόδωση στο φλοιό, με αντίδρομη πορεία νευρικών ώσεων μέσω των προσαγωγών συνδέσεων από το φλοιό προς τον υποθαλαμικό πυρήνα (Lozano et al., 22). Λαμβάνοντας υπόψη την πλειονότητα των υποθέσεων που έχουν διατυπωθεί, οι μηχανισμοί επίδρασης της εν τω βάθει διέγερσης φαίνεται να εξαρτώνται κάθε φορά από τον τύπο του πυρήνα-στόχου. Αν και οι περισσότεροι ερευνητές θεωρούν πως τελικά η μέθοδος αυτή έχει ως μακροσκοπικό αποτέλεσμα την αναστολή της δομήςστόχου, στην πραγματικότητα μάλλον συμβαίνει ένας συνδυασμός πολλών από τις παραπάνω υποθέσεις, και πιθανότατα ένας συνδυασμός αναστολής και ευόδωσης (Vitek, 22). Δεδομένου ότι ο αριθμός των νευροφυσιολογικών μελετών του ανθρώπινου υποθαλαμικού πυρήνα υπό ηλεκτρική διέγερση είναι περιορισμένος (Benabid, 23), ίσως η πιο δόκιμη προσέγγιση για ανάλυση των ανωτέρω φαινομένων, είναι η προσπάθεια ρεαλιστικής μοντελοποίησης του υποθαλαμικού πυρήνα. Η μοντελοποίηση αυτή, προϋποθέτει γνώση της υπό διέγερση περιοχής και του αριθμού των νευρωνικών στοιχείων που διεγείρονται. Συνήθως, αφετηρία είναι η μοντελοποίηση ενός νευρώνα του πυρήνα. Ανάλογα και με τον τρόπο μελέτης, πιθανώς ακολουθεί η δημιουργία μοντέλων δικτύων και σύνθετων πολυτμηματικών μοντέλων ή μοντέλων πληθυσμιακού επιπέδου. Στην παρούσα εργασία θα επικεντρωθούμε στην προσομοίωση του νευρώνα του υποθαλαμικού πυρήνα. 44

45 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ΗΛΕΚΤΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΥΠΟΘΑΛΑΜΙΚΟΥ ΠΥΡΗΝΑ ΚΑΙ ΜΙΚΡΟΗΛΕΚΤΡΟΔΙΑΚΕΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΕΣ 4.1 Ηλεκτροφυσιολογική δραστηριότητα του υποθαλαμικού πυρήνα Σε μη παθολογικές καταστάσεις, οι νευρώνες του ανθρώπινου υποθαλαμικού πυρήνα πυροδοτούν (παράγουν αιχμές) αυθόρμητα, με ρυθμό από 1 έως 2 Hz, με ακανόνιστο τρόπο. Παροδικά εμφανίζονται και ξεσπασματικές εκφορτίσεις (bursts) (Boraud et al., 22). Από in vivo πειράματα σε πιθήκους, οι νευρώνες του υποθαλαμικού πυρήνα έχει βρεθεί ότι έχουν διπλή δράση: Περιοδική πυροδότηση με χαμηλές συχνότητες 1-3 Hz σε ήρεμη κατάσταση επαγρύπνησης. Ξεσπάσματα υψηλής συχνότητας πριν, κατά τη διάρκεια και μετά από κινητική δραστηριότητα (πιθανότατα καταστέλλοντας κινήσεις που δεν έχουν επιλεγεί για εκτέλεση). Οι περισσότερες βέβαια, ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες των κυττάρων του υποθαλαμικού πυρήνα, έχουν γίνει in vitro, σε λεπτά τεμαχισμένα τμήματα ιστού. Από αυτού του είδους μελέτες, χωρίς την επίδραση εξωτερικής διέγερσης, διαπιστώθηκαν οι εξής δραστηριότητες: Περιοδικές αυθόρμητες εκφορτίσεις χωριστών αιχμών, με συχνότητες 5-4 αιχμές/s (Nakanishi et al., 1987). Έχει υποτεθεί ότι η παραπάνω δραστηριότητα αποτελεί χαρακτηριστική ιδιότητα των STN νευρώνων (Bevan & Wilson, 1999) (Σχήμα 4.1α). Εμφάνιση ξεσπασματικών εκφορτίσεων, όταν το δυναμικό μεμβράνης ήταν (κατά μέσο όρο) λίγο χαμηλότερο, από αυτό της προηγούμενης περίπτωσης (Beurrier et al. 1999) (Σχήμα 4.1β). Κατά την in vitro εφαρμογή αποπολωτικού ή υπερπολωτικού ρεύματος, εμφανίζονται εκφορτιστικές δραστηριότητες των νευρώνων του STN. Η απόκριση κάθε φορά είναι διαφορετική, ανάλογα με τη μορφή και τη διάρκεια της εφαρμοζόμενης διέγερσης και ανάλογα με το δυναμικό της μεμβράνης (V m ) των νευρώνων τη στιγμή της διέγερσης: Όταν το V m είναι μεταξύ -5 και -75 mv, με αποπολωτική ή υπερπολωτική διέγερση μικρής διάρκειας (αποπολωτικός παλμός) εμφανίζεται το ονομαζόμενο στη διεθνή βιβλιογραφία plateau potential. Αυτό θεωρείται ότι αποτελεί σημαντικό χαρακτηριστικό των STN νευρώνων (Otsuka et al., 21) (Σχήμα 4.2α). Όταν το V m < -65 mv, με εφαρμογή υπερπολωτικού παλμού λίγο μεγαλύτερης διάρκειας, εμφανίζεται μικρή αποπόλωση και εν συνεχεία μία ή ένας μικρός αριθμός αιχμών (low-threshold spike LTS) (Burrier et al., 1999) (Σχήμα 4.2β). 45

46 (α) (β) Σχήμα 4.1: In vitro ηλεκτρική δραστηριότητα του υποθαλαμικού πυρήνα, χωρίς την επίδραση εξωτερικής διέγερσης (α) (β) Σχήμα 4.2: In vitro ηλεκτρική δραστηριότητα του υποθαλαμικού πυρήνα, κατά την εφαρμογή αποπολωτικού ή υπερπολωτικού ρεύματος 4.2 Μικροηλεκτροδιακές καταγραφές Οι καταγραφές της ηλεκτρικής δραστηριότητας εγκεφαλικών δομών που έχουμε στη διάθεσή μας, είναι μικροηλεκτροδιακές καταγραφές (micro-electrode recordings MER) και έχουν ληφθεί κατά τη διάρκεια νευροχειρουργικών επεμβάσεων εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης. Οι επεμβάσεις αυτές έγιναν στη Νευροχειρουργική κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών, στο νοσοκομείο Ευαγγελισμός. Η διαδικασία λήψης τους γίνεται πριν την τοποθέτηση του ηλεκτροδίου του βηματοδότη διέγερσης και έχει ως σκοπό τον εντοπισμό της περιοχής-στόχου, που είναι η κινητική περιοχή του υποθαλαμικού πυρήνα. Η αξιολόγηση αυτών των καταγραφών γίνεται κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης από ειδικευμένους ιατρούς που αξιολογούν νευροφυσιολογικά τα σήματα αυτά και λαμβάνεται η τελική 46

47 απόφαση για το ακριβές σημείο που θα εφαρμοστεί η διέγερση. Όπως είναι προφανές, η εύρεση του καταλληλότερου σημείου προς διέγερση, αποτελεί έναν από τους πιο καθοριστικούς παράγοντες επιτυχίας της επέμβασης Διαδικασία καταγραφών Οι διάταξη λήψης των καταγραφών είναι γνωστή με την ονομασία διάταξη Ben Gun. Αποτελείται από πέντε μικροηλεκτρόδια τοποθετημένα παράλληλα, όπως φαίνεται στο σχήμα 4.3. Η αναφορά στο κάθε ηλεκτρόδιο γίνεται με τη χρήση ανατομικών όρων θέσης που επικρατούν στη ξενόγλωσση βιβλιογραφία: κεντρικό ηλεκτρόδιο: C (Central), έμπροσθεν ηλεκτρόδιο: Α (Anterior), όπισθεν ηλεκτρόδιο: Ρ (Posterior), προς τα έξω ηλεκτρόδιο: L (Lateral), προς τα έσω ηλεκτρόδιο: Μ (Medial). Η απόσταση μεταξύ του άκρου κάθε περιφερικού ηλεκτροδίου και του κεντρικού είναι 2 mm. Η άκρη κάθε μικροηλεκτροδίου μέσω της οποίας καταγράφονται τα σήματα είναι τάξης μεγέθους μm, επιτρέποντας τη λήψη σημάτων από πολύ μικρές περιοχές, στην άμεση γειτονιά ενός ή μερικών νευρώνων. Η διάταξη των πέντε μικροηλεκτροδίων προσαρμόζεται σε ένα στερεοτακτικό πλαίσιο και κινείται προς τα κάτω ή προς τα πάνω, με ρυθμιζόμενα βήματα σε κλίμακα χιλιοστού. Σχήμα 4.3: Διάταξη Ben Gun Πριν την επέμβαση, έχει οριοθετηθεί ο υποθαλαμικός πυρήνας μέσω αξονικών ή μαγνητικών τομογραφιών και έχει εντοπιστεί ο θεωρητικός στόχος, ο οποίος θεωρείται αρχή του γεωμετρικού άξονα (σημείο αναφοράς) με βάση την οποία θα γίνουν οι μετρήσεις. Οι καταγραφές λαμβάνονται κατά την κίνηση του ηλεκτροδίου κοιλιακώς (από τον εγκεφαλικό φλοιό προς τις εν τω βάθει δομές), εντός του υποθαλαμικού πυρήνα, σε συγκεκριμένες θέσεις πριν το θεωρητικό στόχο (σημειώνονται με πρόσημο - ), πάνω σε αυτόν (σημείο mm) και μετά από αυτόν (σημειώνονται με πρόσημο + ). Συνήθως, το ενδιάμεσο βήμα είναι,5 mm και λαμβάνονται καταγραφές από 12 σημεία (-3 mm / -2,5 mm / -2 mm / -1,5 mm / -1 mm / -,5 mm / mm / +,5 mm / +1 mm / +1,5 mm). Η ακριβής μορφή των σημάτων που θα ληφθούν από συγκεκριμένο ηλεκτρόδιο και για συγκεκριμένο ασθενή εξαρτάται τόσο από τη συγκεκριμένη σειρά σημείων όσο και από τη γωνία εισαγωγής της διάταξης στον εγκέφαλο (Σχήμα 4.4). Καθώς δεν είναι απολύτως βέβαιο ότι κάθε καταγραφή προέρχεται κατά κύριο λόγο από 47

48 νευρώνες εντός του STN, η πιθανότητα μία καταγραφή να προέρχεται από εκείνον είναι μεγαλύτερη όταν λαμβάνεται από σημεία κοντά στο σημείο-στόχο. Σχήμα 4.4: Καταγραφές του μικροηλεκτροδίου από διάφορες εγκεφαλικές δομές, ανάλογα με την ακριβή του θέση και τη γωνία εισόδου στον εγκέφαλο Δυναμικά τοπικού πεδίου Οι καταγραφές αυτές περιέχουν την ηλεκτρική δραστηριότητα στη γειτονιά του ηλεκτροδίου. Οι δύο σημαντικότερες ηλεκτροφυσιολογικά συνιστώσες της αθροιστικής αυτής πληροφορίας είναι: Η εκφορτιστική δραστηριότητα (spiking activity), η οποία αποτελείται από το σύνολο των δυναμικών ενέργειας των κυττάρων που καταγράφονται και επομένως το σήμα που την περιγράφει είναι υψίσυχνο. Τo δυναμικό τοπικού πεδίου (local field potential LFP), το οποίο έχει χαμηλό συχνοτικό περιεχόμενο, καθώς αποτελείται κυρίως από τα αργά συναπτικά ρεύματα. Το δυναμικό τοπικού πεδίου εκφράζει το άθροισμα της δενδριτικής εκφορτιστικής δραστηριότητας, εντός ορισμένου όγκου ιστού (Bedard et al., 1986). Μπορούμε επομένως, να θεωρήσουμε ότι κατά κύριο λόγο, αυτό αποτελείται από τα ευοδωτικά και ανασταλτικά μετασυναπτικά δυναμικά. Οι ιστοί του εγκεφάλου έχουν μακροσκοπικά την ιδιότητα να φιλτράρουν αρκετά την υψίσυχνη δραστηριότητα. Γι αυτό, η παράμετρος αυτή αποσβένει γρήγορα κατά τη διάδοση, ώστε να είναι υπολογίσιμη μόνο στην πολύ κοντινή γειτονιά της πηγής: 5 15 μm (Gray et al., 1995). Η χαμηλού συχνοτικού περιεχομένου δραστηριότητα όμως, εξασθενεί πολύ λιγότερο με την απόσταση και έτσι διαδίδεται σε σχετικά ευρείες περιοχές, ακτίνας,5 3 mm (Juergens et al., 1999). Επομένως τα δυναμικά τοπικού πεδίου και λαμβάνονται με βαθυπερατό φιλτράρισμα (συχνότητα αποκοπής 1 2 Hz) της αρχικής καταγραφής. Αντίστοιχα, η εκφορτιστική δραστηριότητα λαμβάνεται με υψιπερατό φιλτράρισμα, συνήθως άνω των 5 Hz (Σχήμα 4.5) Είναι 48

49 προφανές βέβαια, πως αν η άκρη του ηλεκτροδίου είναι ιδιαίτερα πλησίον ενός νευρώνα, η δραστηριότητα αυτού θα κυριαρχεί στην καταγραφή. 1 5 LFP time (ms) Recording time (ms) LFP Spikes Bandpass filtered recording time (ms) Σχήμα 4.5: Εξαγωγή του LFP και της εκφορτιστικής δραστηριότητας (spikes) από την καταγραφή Θα σημειώσουμε στο σημείο αυτό, ότι τα σήματα των δυναμικών τοπικού πεδίου από τον υποθαλαμικού πυρήνα ατόμων με νόσο Πάρκινσον, εμφανίζουν συνήθως ένα επιπλέον χαρακτηριστικό: την εμφάνιση μιας κυρίαρχης κορυφής στις βήτα συχνότητες του φάσματος ισχύος. Αυτή θεωρείται πως αποτελεί ένα χαρακτηριστικό της δραστηριότητας του συγκεκριμένου πυρήνα, και γενικότερα των βασικών γαγγλίων, κατά την εν λόγω ασθένεια. Η εμφάνισή της, έχει συσχετιστεί με τις κινητικές δυσλειτουργίες της νόσου, ενώ παρατηρείται ελάττωσή της μετά από επιτυχημένη αγωγή (Kuhn et al., 26). Θεωρείται ότι η εμφάνιση της βήτα κορυφής συνδέεται με την εμφάνιση αυξημένης δραστηριότητας συγχρονισμού των υποκείμενων δομών. Ίσως το δίκτυο των εκτεταμένων αμοιβαίων συνδέσεων μεταξύ εξωτερικής ωχράς σφαίρας και υποθαλαμικού πυρήνα να έχει μεγάλη συνεισφορά στα φαινόμενα που βρίσκονται πίσω από την εμφάνιση της βήτα κορυφής (Bevan et al., 22; Terman et al., 22). 49

50 5

51 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΜΟΝΤΕΛΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΝΕΥΡΩΝΩΝ Στο κεφάλαιο αυτό θα γίνει μια σύντομη επισκόπηση των δημοφιλέστερων μοντέλων που έχουν αναπτυχθεί για τη μαθηματική περιγραφή των βασικών ιδιοτήτων των νευρικών κυττάρων και κυρίως του μεμβρανικού δυναμικού. Σκοπός τους είναι η περιγραφή και η πρόβλεψη βιολογικών διεργασιών. 5.1 Γενικά μοντέλα νευρώνων Μοντέλο Hodgkin-Huxley Το μοντέλο αυτό, έχει ίσως επηρεάσει περισσότερο από οποιοδήποτε άλλο τη μαθηματική μοντελοποίηση νευρώνων. Προέρχεται από την πολύ σημαντική εργασία των Hodgkin και Huxley το 1952 πάνω στη διεγερσιμότητα του γιγαντιαίου νευράξονα του καλαμαριού. Το μοντέλο αποτελείται από ένα σύστημα διαφορικών εξισώσεων για την προσέγγιση των ηλεκτρικών χαρακτηριστικών του νευρώνα. Μελετώντας τα χαρακτηριστικά και τον τρόπο παραγωγής του δυναμικού ενέργειας, οι Hodgkin και Huxley υποστήριξαν ότι στην παραγωγή του συμβάλουν συγκεκριμένες ιοντικές ροές διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης, με τη βοήθεια καναλιών ιόντων. Βρήκαν ότι οι ροές αυτές αφορούσαν κυρίως τα ιόντα Na + και K +, οπότε οι μεταβολές στη διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης από τα ιόντα αυτά, αποτελεί τη βάση της δημιουργίας του δυναμικού ενέργειας. Έτσι, οι ερευνητές αυτοί μοντελοποίησαν τρία είδη διαύλων (καναλιών): από ένα δίαυλο για το Na + και το K + και ένα δίαυλο που ονόμασαν κανάλι διαρροής. Για να συμπεριλάβουν τους παράγοντες που συμμετέχουν στο άνοιγμα ή κλείσιμο κάθε διαύλου, θεώρησαν ότι κάθε κανάλι αποτελείται από έναν αριθμό πυλών. Οι τελευταίες είναι είτε πύλες ενεργοποίησης, το άνοιγμα των οποίων το άνοιγμα φέρνει το κανάλι στην ανοιχτή κατάσταση, είτε πύλες απενεργοποίησης, των οποίων το άνοιγμα οδηγεί το κανάλι σε κλειστή κατάσταση. Από μαθηματικής άποψης, οι πύλες αντιστοιχίζονται σε πιθανότητες διάσχισής τους από ιόντα, και εισάγονται στο μοντέλο με μεταβλητές που παίρνουν τιμές από έως 1. Όταν η τιμή αυτή της μεταβλητής (μεταβλητή κατάστασης της πύλης), είναι μεγαλύτερη από,5 (δηλαδή η πιθανότητα να τη διασχίσει το ιόν είναι μεγαλύτερη από,5), τότε η πύλη θεωρείται ανοιχτή, αλλιώς τη θεωρούμε κλειστή. Για να θεωρηθεί ένα κανάλι ανοιχτό, πρέπει όλες οι πύλες από τις οποίες αποτελείται να το οδηγούν σε ανοιχτή κατάσταση. Οι Hodgkin και Huxley, θεώρησαν ότι ο δίαυλος Na + αποτελείται από τρεις πύλες ενεργοποίησης και μία απενεργοποίησης, ενώ ο δίαυλος Κ + από τέσσερις πύλες ενεργοποίησης. Το κανάλι διαρροής θεωρείται ανοιχτό κανάλι. Το μοντέλο που συνέθεσαν αποτελείται από ένα σύστημα τεσσάρων συνήθων διαφορικών εξισώσεων: 51

52 dv Cm = gl (V VL ) g dt dm = am(1 m) bmm dt dh = a (1 h) b h h h dt dn = an(1 n) bnn dt Na 3 m h(v V Na ) g K 4 n (V V Η ανεξάρτητη μεταβλητή του συστήματος αυτού είναι ο χρόνος (t) και οι εξαρτημένες είναι το δυναμικό μεμβράνης V και οι μεταβλητές κατάστασης των πυλών: m (πύλη ενεργοποίησης Na + ), h (πύλη απενεργοποίησης Na + ) και n (πύλη ενεργοποίησης Κ + ). Οι συναρτήσεις a και b εκφράζουν αντίστοιχα τους ρυθμούς με τους οποίους η κάθε πύλη (που ορίζεται με τον αντίστοιχο δείκτη) περνά από την κλειστή στην ανοιχτή κατάσταση και αντίστροφα, και είναι συναρτήσεις του δυναμικού μεμβράνης που έχουν καθοριστεί πειραματικά από τους Hodgkin και Huxley [a = a(v) και b = b(v)]. Οι υπόλοιπες παράμετροι είναι: g Na και g K (μέγιστες αγωγιμότητες των καναλιών Na + και Κ + αντίστοιχα), g L (αγωγιμότητα διαρροής), V Na και V K (δυναμικά ισορροπίας Na + και Κ + αντίστοιχα), V L (το δυναμικό διαρροής) και C m (ισοδύναμη χωρητικότητα της κυτταρικής μεμβράνης). Το ισοδύναμο ηλεκτρικό κύκλωμα του μοντέλου φαίνεται στο σχήμα 5.1. K ) Σχήμα 5.1: Ισοδύναμο ηλεκτρικό κύκλωμα του μοντέλου Hodgkin-Huxley Το μοντέλο Hodgkin-Huxley, αποτελεί σημαντικό σταθμό στον τομέα της βιοφυσικής, και οι παράμετροι που υπεισέρχονται σε αυτό έχουν βιολογική υπόσταση. Με βάση αυτό, έχουν δημιουργηθεί πολλά μοντέλα νευρώνων για την αναπαραγωγή διάφορων μορφών δυναμικών ενέργειας και μοτίβων νευρωνικών εκφορτίσεων, προσθέτοντας και άλλες παραμέτρους και μεταβλητές στο βασικό σύστημα εξισώσεων. Για παράδειγμα, εκτός από τα κανάλια Na + και Κ +, έχουν εισαχθεί σε νεώτερα μοντέλα και δίαυλοι καναλιών Cl - και Ca ++. Έχουν επίσης αναπτυχθεί και απλούστερα μοντέλα, όπως θα περιγραφούν και στη συνέχεια. Το παρόν μοντέλο, έχει ένα σημαντικό αρνητικό στοιχείο: είναι υπερβολικά απαιτητικό από υπολογιστικής απόψεως. Μετρώντας το υπολογιστικό κόστος σε πράξεις κινητής υποδιαστολής ανά δευτερόλεπτο (FLOPS), το μοντέλο Hodgkin- Huxley απαιτεί περίπου 12 FLOPS για προσομοίωση 1 ms (Izhikevich, 24). Γι 52

53 αυτό και κατά την προσομοίωση μεγάλου πληθυσμού νευρώνων δεν αποτελεί μοντέλο εκλογής. Θα σημειώσουμε στο σημείο αυτό, πως το μοντέλο που ως τώρα περιγράφηκε, όπως και εκείνα που θα περιγράψουμε στη συνέχεια, χαρακτηρίζεται ως μονοτμηματικό μοντέλο. Θα μπορούσαμε να το θεωρήσουμε ως ένα σημειακό νευρώνα, που οι ιοντικοί δίαυλοι και οι συνάψεις βρίσκονται στο κυτταρικό σώμα, χωρίς να λαμβάνονται υπόψη οι δενδρίτες. Στους πραγματικούς, βέβαια, νευρώνες ο αριθμός και η γεωμετρία των δενδριτών, το μέγεθος και το σχήμα του σώματος, και η διατομή και το μήκος του νευράξονα παίζουν σημαντικό ρόλο. Γι αυτό και πολλοί ερευνητές έχουν αναπτύξει πολυπλοκότερα και περισσότερο ρεαλιστικά μοντέλα, χρησιμοποιώντας την καλωδιακή θεωρία (καλωδιακά μοντέλα) ή ηλεκτρικά ανάλογα τμημάτων του νευρώνα (πολυτμηματικά μοντέλα) Μοντέλο ολοκλήρωσης & πυροδότησης Το μοντέλο ολοκλήρωσης & πυροδότησης (integrate & fire model) είναι ένα από τα απλούστερα μοντέλα νευρώνων, με ελάχιστη απαίτηση υπολογιστικού κόστους (5 FLOPS). Χρησιμοποιείται κυρίως για την προσομοίωση της παραγωγής δυναμικών ενέργειας και λαμβάνονται υπόψη οι μεταβλητές: δυναμικό μεμβράνης (V) και ρεύμα που διαρρέει τη μεμβράνη (I). Περιγράφεται από την εξίσωση: I(t) = C m dv(t) dt Η παράμετρος C m εκφράζει τη χωρητικότητα της κυτταρικής μεμβράνης. Στο μοντέλο αυτό, ο νευρώνας πυροδοτεί όταν το μεμβρανικό δυναμικό, ενώ είναι σε αύξουσα πορεία, φτάνει μια προκαθορισμένη τιμή κατωφλίου θ. Τα δυναμικά ενέργειας θεωρούνται ότι αποτελούν μια τυποποιημένη μεταβολή και επομένως χαρακτηρίζονται μόνο από το χρόνο πυροδότησης (firing time) t f, ο οποίος ορίζεται: t f : V(t f ) = θ Αμέσως μετά την πυροδότηση, το δυναμικό μεμβράνης τίθεται σε μια νέα τιμή V r < θ, η οποία έχει καθοριστεί από πριν: lim f V(t) = V t (t ) r Μοντέλο ολοκλήρωσης & πυροδότησης με απώλειες Το προηγούμενο μοντέλο δε λαμβάνει υπόψη τη βιολογική ιδιότητα της περιορισμένης μνήμης, γι αυτό και εισήχθη μια παραλλαγή αυτού: το μοντέλο ολοκλήρωσης & πυροδότησης με απώλειες (leaky integrate & fire model). Στην ουσία, έχει εισαχθεί μια ωμική αντίσταση μεμβράνης R m παράλληλα με τη χωρητικότητα της μεμβράνης. Η R m εκφράζει το γεγονός ότι το συνολικό ρεύμα μειώνεται από έναν παράγοντα απωλειών. Περιγράφεται από την εξίσωση: I(t) V(t) = C R m m dv(t) dt 53

54 Αν εισάγουμε τη σταθερά χρόνου τ m = R m C m, τότε η παραπάνω εξίσωση γράφεται: τ m dv(t) = V(t) + R dt m I(t) Το μοντέλο αυτό έχει επίσης μικρές υπολογιστικές απαιτήσεις, παραπλήσιες με εκείνες της απλής εκδοχής του. Όπως και στο απλό μοντέλο, αμέσως μετά την πυροδότηση, το δυναμικό μεμβράνης τίθεται σε μια νέα τιμή V r < θ, η οποία έχει καθοριστεί από πριν. Σχηματικό διάγραμμα του μοντέλου αυτού φαίνεται στο σχήμα 5.2. Σχήμα 5.2: Σχηματικό διάγραμμα μοντέλου ολοκλήρωσης & πυροδότησης με απώλειες Λόγω της απλότητάς του, το μοντέλο αυτό (είτε στην απλή εκδοχή του, είτε με απώλειες) δε μπορεί να αναπαράγει ποικιλία εκφορτιστικών μοτίβων που εμφανίζονται σε πραγματικούς νευρώνες, όπως ξεσπασματικές εκφορτίσεις, μεταβολές του κατωφλίου πυροδότησης κ.α Άλλα μοντέλα βασιζόμενα στο απλό μοντέλο ολοκλήρωσης & πυροδότησης Αντίστοιχα με το μοντέλο ολοκλήρωσης & πυροδότησης με απώλειες, έχουν αναπτυχθεί και άλλες εκδοχές με μικρές τροποποιήσεις και προσθήκες του απλού μοντέλου. Σκοπός είναι να καταστεί δυνατή η αναπαραγωγή περισσότερων εκφορτιστικών προτύπων. Ένα από αυτά εισάγει μία απόλυτη περίοδο αδράνειας Δ abs αμέσως μετά την πυροδότηση. Αυτή εκφράζει την αδυναμία πυροδότησης του νευρώνα αμέσως μετά από προηγούμενη πυροδότηση. Σε άλλη εκδοχή, η περίοδος αδράνειας είναι μια συνάρτηση, η οποία εκφράζει το γεγονός ότι το κατώφλι είναι δυναμικό (συνήθως υψηλό αμέσως μετά από πυροδότηση και μειώνεται σταδιακά έως την προκαθορισμένη τιμή). Άρα, μπορεί να 54

55 εκκινήσει δυναμικό ενέργειας πολύ σύντομα μετά από πυροδότηση, αλλά η διέγερση για να συμβεί αυτό θα πρέπει να είναι ιδιαιτέρως σημαντική. Τέλος, υπάρχουν εκδοχές όπου έχουν εισαχθεί επιπλέον εξισώσεις ή μεταβλητές στο μοντέλο ολοκλήρωσης & πυροδότησης, ώστε να παρουσιάζει δυναμικές συμπεριφορές, όπως ξεσπασματικές εκφορτίσεις. Μία πιο γενική μορφή, που απλά θα αναφέρουμε, είναι το μη-γραμμικό μοντέλο ολοκλήρωσης & πυροδότησης, που εκφράζεται με την εξίσωση: dv τ dt = F(V) + I G(V) Οι συναρτήσεις F(V) και G(V) εκφράζουν μη γραμμικές μεταβολές του δυναμικού μεμβράνης Spike-response model Το μοντέλο αυτό Spike Response Model (SRM) θα μπορούσε να θεωρηθεί γενίκευση του μοντέλου ολοκλήρωσης & πυροδότησης, διότι καταλήγουμε στο τελευταίο με κατάλληλη επεξεργασία των εξισώσεων του SRM. Διαφέρει όμως, σε επίπεδο γενίκευσης, από το μη-γραμμικό μοντέλο ολοκλήρωσης & πυροδότησης, διότι στο τελευταίο οι παράμετροι είναι συναρτήσεις του δυναμικού μεμβράνης, ενώ στο SRM εξαρτώνται από το χρόνο που έχει παρέλθει από την τελευταία πυροδότηση του νευρώνα. Μια ακόμα διαφορά είναι ότι τα μοντέλα ολοκλήρωσης & πυροδότησης εκφράζονται μέσω διαφορικών εξισώσεων, ενώ το SRM εκφράζει το δυναμικό μεμβράνης σε μια χρονική στιγμή t ως ολοκλήρωμα της παρελθοντικής δραστηριότητας του νευρώνα έως τη στιγμή t. Στο μοντέλο SRM, η κατάσταση ενός νευρώνα i περιγράφεται από τη μεταβλητή u i που εκφράζει το δυναμικό της μεμβράνης του. Απουσία εκφορτιστικής δραστηριότητας, η μεταβλητή αυτή έχει την τιμή ηρεμίας u rest =. Κάθε εισερχόμενο στο νευρώνα δυναμικό ενέργειας, προκαλεί μεταβολή στην τιμή της u i και ύστερα από κάποιο χρόνο η μεταβλητή επιστρέφει στην τιμή ηρεμίας της. Αν θεωρήσουμε ότι last ο υπό μελέτη νευρώνας i έχει πυροδοτήσει για τελευταία φορά τη στιγμή t i, μετά από τη στιγμή αυτή το δυναμικό μεμβράνης του συναρτήσει του χρόνου θα δίνεται από τη σχέση: u (t) = η(t t i last i Στην παραπάνω σχέση, ) + f t j j w ij f ε (t t ij last i,s) + κ(t t last i,s) I ext (t s) ds είναι ο χρόνος που όπου δυναμικό ενέργειας φτάνει στον i f νευρώνα από τον j νευρώνα με τον οποίο επικοινωνεί, s = t t j, w ij είναι το βάρος (ισχύς) της σύναψης μεταξύ των νευρώνων i και j, και I ext είναι το επιβαλλόμενο εξωτερικό ρεύμα στο νευρώνα i. Οι δυο αθροίσεις γίνονται σε όλους τους προσυναπτικούς νευρώνες j και για όλους τους χρόνους t f j < t που ο εκάστοτε προσυναπτικός νευρώνας j πυροδοτεί. Όπως είναι φανερό από την εξίσωση, όλοι οι όροι εξαρτώνται από το χρόνο που έχει μεσολαβήσει από την τελευταία πυροδότηση last του νευρώνα i: (t ti ). Οι συναρτήσεις η, κ και ε ονομάζονται response kernels στη διεθνή βιβλιογραφία και θα αναλυθούν στη συνέχεια. 55

56 Η συνάρτηση ε = ε (t t ij last i,s) περιγράφει το μετασυναπτικό δυναμικό που προκαλείται στο νευρώνα i μετά την άφιξη δυναμικού ενέργειας από έναν προσυναπτικό νευρώνα j τη στιγμή. Όπως φαίνεται από την έκφραση last f t j t t i,εξαρτάται από το χρόνο της τελευταίας πυροδότησης του νευρώνα μας. Ανάλογα με το είδος της σύναψης, η συνάρτηση ε μπορεί (με αντίστοιχη με αλλαγή πρόσημου) να εκφράσει ευοδωτικό ή ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό. Όταν το δυναμικό μεμβράνης u i αυξανόμενο, φτάσει ένα κατώφλι θ, ο νευρώνας μας πυροδοτεί. Το κατώφλι αυτό δεν είναι σταθερό, αλλά μπορεί να εξαρτάται από το last χρόνο της τελευταίας πυροδότησης του νευρώνα (δυναμικό κατώφλι): θ = θ(t t ). last Η συνάρτηση η(t ti ) περιγράφει μια προκαθορισμένη και τυποποιημένη μορφή που θα ακολουθήσει το δυναμικό μεμβράνης του νευρώνα μας, όταν ξεπεραστεί το κατώφλι θ και συνεπώς εκδηλωθεί δυναμικό ενέργειας. Τέλος, η συνάρτηση last κ(t ti,s) αποτελεί τη γραμμική μεταβολή του δυναμικού μεμβράνης κατά την εφαρμογή εξωτερικού ρεύματος I ext last και εξαρτάται από το χρόνο t t i, όπως είναι εύλογο και από νευροφυσιολογική άποψη. Στο σχήμα 5.3 φαίνεται μια γραφική ερμηνεία των παραπάνω συναρτήσεων. i Σχήμα 5.3: Γραφική ερμηνεία των συναρτήσεων κ, θ, η Όπως αναφέραμε και νωρίτερα, το Spike Response Model, με κατάλληλη μαθηματική επεξεργασία, καταλήγει στα μοντέλα τύπου ολοκλήρωσης & πυροδότησης. Μπορεί όμως να καταλήξει ακόμα και στο μοντέλο Hodgkin-Huxley, αφού γίνουν ορισμένες απλοποιήσεις στο τελευταίο (Gerstner & Kistler, 22). Από την άλλη πλευρά, το παρόν μοντέλο δεν είναι κατάλληλο για τη μελέτη περιπτώσεων όπου είτε το κατώφλι εξαρτάται από το ρεύμα εισόδου που διεγείρει το νευρώνα, είτε θα έπρεπε να εμφανίζεται καθυστερημένη εκκίνηση δυναμικού ενέργειας Μοντέλο Fitzhugh-Nagumo Στο μοντέλο αυτό γίνεται μια ομαδοποίηση όλων των μεταβλητών του μοντέλου Hodgkin-Huxley, οι οποίες εξελίσσονται σε παρόμοια κλίμακα χρόνου. Από καθαρά μαθηματικής απόψεως, στο μοντέλο Fitzhugh-Nagumo το δυναμικό μεμβράνης V(t) περιγράφεται από το παρακάτω σύστημα διαφορικών εξισώσεων: 56

57 dv 2 = a + bv + cv + dv 3 dt dw = ε(ev w) dt w Η μεταβλητή w είναι η μεταβλητή επαναφοράς. Οι υπόλοιπες παράμετροι έχουν υπολογιστεί πειραματικά. Το μοντέλο Fitzhugh-Nagumo έχει συγκριτικά μικρό υπολογιστικό κόστος (72 FLOPS), παράγει πληθώρα εκφορτιστικών μοτίβων και έχει ικανοποιητική βιολογική αληθοφάνεια Μοντέλο Hindmarsh-Rose Το μοντέλο Hindmarsh-Rose του θαλαμικού νευρώνα περιγράφεται από το σύστημα διαφορικών εξισώσεων: dv = u F(V) + I w dt du = G(V) u dt dw H(V) w = dt τ Όπου F, G, H συγκεκριμένες συναρτήσεις, ανάλογα με την επιλογή των οποίων, το μοντέλο μπορεί να παράγει μεγάλη ποικιλία μοτίβων εκφόρτισης. Στην απλούστερη περίπτωση που οι συναρτήσεις αυτές είναι πολυώνυμα τρίτου βαθμού, το υπολογιστικό κόστος υλοποίησης του μοντέλου είναι 12 FLOPS, το οποίο είναι σχετικά μεγάλο Μοντέλο Morris-Lecar Το μοντέλο αυτό, είναι ένα σχετικά απλό δισδιάστατο μοντέλο, που αναπτύχθηκε για να περιγράψει τη νευρική δραστηριότητα της γιγαντιαίας μυϊκής ίνας της πεταλίδας και έχει παραμέτρους βιολογικά μετρήσιμες. Αποτελείται από μια εξίσωση του μεμβρανικού δυναμικού με στιγμιαία ενεργοποίηση του ρεύματος των ιόντων Ca ++ και μια επιπλέον εξίσωση που περιγράφει τη βραδύτερη ενεργοποίηση του ρεύματος των ιόντων Κ + : dv C = I gl (V VL ) g dt dn = λ(v)(n (V) n) dt Ca m (V)(V V Ca ) g K n(v V K ) 57

58 Όπου: 1 V V 1 m (V) = 1 + tanh 2 V2 n 1 V V 3 = 1 + tanh 2 V4 V V λ(v) = λ cosh 2V 4 3 Οι τιμές όλων των παραμέτρων στις παραπάνω εξισώσεις είναι προσδιορισμένες στην αντίστοιχη βιβλιογραφία (Morris & Lecar, 1981). Το μοντέλο Morris-Lecar παράγει μεγάλη ποικιλία μοτίβων εκφόρτισης, έχει όμως το αρνητικό του μεγάλου υπολογιστικού κόστους (6 FLOPS) Μοντέλο Izhikevich Το μοντέλο Izhikevich είναι εκείνο που θα υλοποιήσουμε στην παρούσα εργασία, γι αυτό και θα αναλυθεί εκτενέστερα σε επόμενη παράγραφο. Θα αρκεστούμε εδώ να αναφέρουμε ότι αποτελείται από ένα σύστημα δύο διαφορικών εξισώσεων με τέσσερις ελεύθερες παραμέτρους και μία βοηθητική συνθήκη. Έχει το ιδιαίτερο χαρακτηριστικό του συνδυασμού πολύ μεγάλης ποικιλίας εκφορτιστικών μοτίβων με πολύ μικρό υπολογιστικό κόστος (13 FLOPS). Στο σχήμα 5.4 παρουσιάζεται μια σύγκριση των υπολογιστικών ιδιοτήτων των βασικών βιολογικών μοντέλων νευρώνων (Izhikevich, 24), όπου φαίνεται το υπολογιστικό κόστος του κάθε μοντέλου σε σύγκριση με τη βιολογική του αληθοφάνεια. Το μοντέλο Izhikevich είναι εκείνο που έχει την καλύτερη επίδοση λαμβάνοντας υπόψη ταυτόχρονα και τα δυο αυτά κριτήρια. Σχήμα 5.4: Σύγκριση των υπολογιστικών ιδιοτήτων των βασικών βιολογικών μοντέλων νευρώνων 58

59 5.2 Μοντέλα του νευρώνα του υποθαλαμικού πυρήνα Θα περιγράψουμε συνοπτικά, δυο πρόσφατα μοντέλα για το νευρώνα του υποθαλαμικού πυρήνα: το μοντέλο του Otsuka και το μοντέλο των Terman & Rubin. Και τα δύο είναι μονοτμηματικά μοντέλα τύπου Hodgkin-Huxley (μοντέλα αγωγιμότητας) Μοντέλο Otsuka Το μοντέλο του Otsuka (Otsuka et al., 24), βασίζεται στους μοριακούς μηχανισμούς που οδηγούν στην εμφάνιση του plateau potential. Επίσης, σύμφωνα με τους συγγραφείς, η δημιουργία μονοτμηματικού μοντέλου δικαιολογείται από το πειραματικό εύρημα ότι το plateau potential οφείλεται σε ιδιότητες κυρίως του κυτταρικού σώματος. Συμφώνα με το μοντέλο αυτό, το δυναμικό μεμβράνης V του νευρώνα περιγράφεται από τη διαφορική εξίσωση: C m dv dt = INa IK I A I T IL ICa K I leak Όπου C m η χωρητικότητα της κυτταρικής μεμβράνης, ενώ τα ρεύματα έχουν προσδιοριστεί ως εξής (με g συμβολίζονται οι αντίστοιχες αγωγιμότητες των καναλιών): 3 INa = gnam h( V VNa ) : το ρεύμα των ιόντων Na +, με μεταβλητή ενεργοποίησης m και απενεργοποίησης h. 4 I ( V V ) : το ρεύμα επαναφοράς των ιόντων Κ + K = gkn K, με μεταβλητή ενεργοποίησης n. 2 IA = ga a b( V VK ) : το ρεύμα ιόντων Κ + τύπου-α, με μεταβλητή ενεργοποίησης a και απενεργοποίησης b. 2 I V V ): το χαμηλού-κατωφλίου, ρεύμα ιόντων Ca ++ T = gtp q( Ca τύπου-τ, με μεταβλητή ενεργοποίησης p και απενεργοποίησης q. 2 I V V ) : το ρεύμα των ιόντων Ca ++ L = glc d1d 2( Ca τύπου-l, με μεταβλητή ενεργοποίησης c, ταση-εξαρτώμενη μεταβλητή απενεργοποίησης d 1 και Ca ++ - εξαρτώμενη μεταβλητή απενεργοποίησης d 2. Το δυναμικό V Ca προκύπτει από την εξίσωση του Nernst για το Ca I V sv ) : το Ca ++ -ενεργοποιούμενο ρεύμα ιόντων Κ +, με Ca ++ Ca K = gca Kr ( K - εξαρτώμενη μεταβλητή απενεργοποίησης r. I = g (V V ): το ρεύμα διαρροής leak leak leak Όλες οι μεταβλητές των παραπάνω εξισώσεων έχουν προσδιοριστεί από τους συγγραφείς. Χωρίς την επίδραση εξωτερικής διέγερσης, η αναπαραγωγή του μοντέλου δείχνει περιοδική εκφορτιστική δραστηριότητα με συχνότητα περίπου 5 Hz (Σχήμα 5.5). Με την επίδραση εξωτερικού αποπολωτικού ρεύματος, η συχνότητα εκφόρτισης του μοντέλου αυξάνει και η αύξηση είναι ποιοτικά συγκρίσιμη με τα in vitro πειράματα. 59

60 Σχήμα 5.5: Εκφορτιστική δραστηριότητα συχνότητας περίπου 5 Hz, που αναπαράγει το μοντέλο Otsuka, χωρίς την επίδραση εξωτερικής διέγερσης Το μοντέλο του Otsuka αναπαράγει το plateau potential και ξεσπασματικές εκφορτίσεις. Όταν εφαρμοστεί εξωτερικό αποπολωτικό ρεύμα, ενώ ο νευρώνας ήδη βρίσκεται σε κατάσταση υπερπόλωσης (από προϋπάρχουσα παρατεταμένη εφαρμογή υπερπολωτικού ρεύματος), παράγεται το plateau potential (Σχήμα 5.6). Η διάρκειά του, που ορίζεται ως το χρονικό διάστημα από τη λήξη του αποπολωτικού παλμού ρεύματος έως την επιστροφή του μεμβρανικού δυναμικού στην τιμή ηρεμίας, είναι παραπλήσια αυτών από πειραματικά ευρήματα. Υπογραμμίζουμε, ότι το χαρακτηριστικό γνώρισμα του plateau potential σε σύγκριση με την ξεσπασματική εκφόρτιση, είναι η εμφανής ανύψωση του μεμβρανικού δυναμικού για παρατεταμένο χρονικό διάστημα. Σχήμα 5.6: Αναπαραγωγή του plateau potential από το μοντέλο Otsuka Τέλος, μετά την εφαρμογή υπερπολωτικού παλμού ρεύματος, ενώ ο νευρώνας βρισκόταν πρωτύτερα σε ηρεμία, παράγονται ξεσπασματικές εκφορτίσεις (Σχήμα 5.7). Σχήμα 5.7: Αναπαραγωγή του ξεσπασματικής εκφόρτισης από το μοντέλο Otsuka 6