Ο ΦΑΙΝΟΤΥΠΙΚΟΣ ΧΑΡΤΗΣ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ: ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΓΕΩΡΓΙΟΥ Σ. ΜΙΣΙΧΡΟΝΗ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Β ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α. ΛΟΥΦΟΠΟΥΛΟΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ ΑΡΙΘΜ. : 3166 Ο ΦΑΙΝΟΤΥΠΙΚΟΣ ΧΑΡΤΗΣ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ: ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΓΕΩΡΓΙΟΥ Σ. ΜΙΣΙΧΡΟΝΗ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

2 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Β ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α. ΛΟΥΦΟΠΟΥΛΟΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ ΑΡΙΘΜ. : 3166 Ο ΦΑΙΝΟΤΥΠΙΚΟΣ ΧΑΡΤΗΣ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ: ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΓΕΩΡΓΙΟΥ Σ. ΜΙΣΙΧΡΟΝΗ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

3 2

4 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Δ. ΠΑΝΙΔΗΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 2. Ι. ΠΡΑΠΑΣ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 3. Ν. ΠΡΑΠΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Δ. ΠΑΝΙΔΗΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 2. Ι. ΠΡΑΠΑΣ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 3. Ν. ΠΡΑΠΑΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 4. ΡΟΥΣΣΟ ΔΑΥΙΔ 5. ΓΚΟΥΤΖΙΟΥΛΗΣ ΜΙΧΑΗΛ 6. ΜΑΥΡΟMΑΤΙΔΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ 7. ΔΙΝΑΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ «Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωµών του συγγραφέως» (Νόµος 5343/32, αρθρ και ν.1268/82, αρθρ.50 8) 3

5 4

6 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 5

7 6

8 Στον Καθηγητή µου Δ. Πανίδη µε σεβασµό 7

9 Στους καθηγητές Ι. Πράπα, Ν. Πράπα µε ευγνωµοσύνη 8

10 9

11 Στους γονείς µου, ως ελάχιστη ανταπόδοση των κόπων τους Στη σύζυγό µου και στα παιδιά µου, µε αγάπη, ανάλογη της υποµονής τους 10

12 11

13 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ: ΜΙΑ ΑΡΧΑΙΑ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ; 1.1. Εισαγωγή 1.2. Η φυλετική επίπτωση του PCOS 1.3. Η συχνότητα του PCOS σχετίζεται µε την αύξηση της παχυσαρκίας; 1.4. Γιατί µια διαταραχή που προκαλεί υπογονιµότητα αναπτύχθηκε και παρέµεινε για χιλιετίες; 1.5. Γιατί οι γονότυποι του PCOS επιβίωσαν κατά τη νεολιθική επανάσταση; 1.6. Μπορεί η ιστορική διαδροµή του PCOS να βοηθήσει στον εντοπισµό ύποπτων γονιδίων; 1.7. Συµπεράσµατα 2. ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 2.1. Προηγούµενοι ορισµοί του συνδρόµου 2.2. Βασικές αρχές της διάγνωσης ενός συνδρόµου Διαδικασία του ορισµού ενός συνδρόµου α) Ιστορική χρήση στην Ιατρική πρακτική ή και στη βιβλιογραφία β) Γνώσεις των ειδικών και διεργασίες συναντίληψης γ) Ανάλυση των διαθέσιµων δεδοµένων Ορισµός ενός συνδρόµου µε τη χρήση φαινοτυπικών χαρακτηριστικών που δεν είναι µέρος του ορισµού Ορισµός ενός συνδρόµου µε τη χρήση κληρονοµούµενων στιγµάτων ή κληρονοµικών χαρακτηριστικών που δεν είναι µέρος του ορισµού 12

14 2.3. Πιθανώς προσβεβληµένοι πληθυσµοί ασθενών Γυναίκες µε κλινικό υπερανδρογονισµό Γυναίκες µε δασυτριχισµό και ανεπιθύµητη ανάπτυξη τριχών Γυναίκες µε ακµή Γυναίκες µε αλωπεκία Γυναίκες µε διαταραχές εµµήνου ρύσεως και ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία Γυναίκες µε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών Γυναίκες µε αντίσταση στην ινσουλίνη ή και µε µεταβολικές διαταραχές 2.4. Χαρακτηριστικά του PCOS Ωοθυλακιορρηκτική και εµµηνορρυσιακή δυσλειτουργία Εµφανής εµµηνορρυσιακή δυσλειτουργία Υποκλινική ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία Υπερανδρογοναιµία α) Ολική και ελεύθερη τεστοστερόνη, σφαιρίνη που συνδέει τις ορµόνες του φύλου β) Ανδροστενδιόνη γ) Δευδροεπιανδροστερόνη και θειική επιανδροστερόνη Κλινικός υπερανδρογονισµός α) Δασυτριχισµός β) Ακµή γ) Ανδροειδής αλωπεκία Πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα Άλλα χαρακτηριστικά του PCOS α) Διαταραχές της έκκρισης των γοναδοτροπινών 13

15 β) Αντίσταση στην ινσουλίνη, υπερινσουλιναιµία, µεταβολικό σύνδροµο γ) Δυσλιπιδαιµία δ) Παχυσαρκία 2.5. Αποκλεισµός άλλων γνωστών καταστάσεων και συναφών διαταραχών, µε περίσσεια ανδρογόνων Δυσλειτουργία του θυρεοειδή Υπερπρολακτιναιµία Συγγενείς υπερπλασίες επινεφριδίων Σύνδροµο Cushing Νεοπλάσµατα που εκκρίνουν ανδρογόνα Σύνδροµα µε βαριά αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερανδρογονισµό Ιδιοπαθής υπερτρίχωση 2.6. Οι θέσεις της Εταιρείας Υπερανδρογοναιµίας και Συνδρόµου Πολυκυστικών Ωθηκών (Androgen Excess and PCOS Society) α) Το PCOS είναι υπερανδρογονική διαταραχή β) Η ωοθηκική µορφολογία πρέπει να αξιολογείται, όταν γίνεται η διάγνωση γ) Η ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία είναι κύριο, όχι, όµως, απαραίτητο χαρακτηριστικό του PCOS δ) H φυσιολογική έµµηνος ρύση, µε ταυτόχρονη παρουσία δερµατολογικών σηµείων που δηλώνουν υπερανδρογονισµό, δεν µπορεί να χρησιµοποιηθεί, µε αξιοπιστία, ως δείκτης της παρουσίας φυσιολογικής ωοθυλακιορρηξίας ε) Άλλες, σαφώς καθορισµένες διαταραχές, που θα µπορούσαν να καταλήξουν σε ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία, πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών ή βιοχηµική υπερανδρογοναιµία ή κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας, πρέπει να αποκλεισθούν στ) Αναγνώριση των σχετιζόµενων διαταραχών 14

16 3. ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 3.1. Συχνότητα της παχυσαρκίας στο PCOS 3.2. Υπερανδρογοναιµία 3.3. Καρδιοµεταβολικοί παράγοντες κινδύνου 3.4. Διαταραχές εµµήνου ρύσεως και υπογονιµότητα 3.5. Θεραπευτική προσέγγιση ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΣΚΟΠΟΣ 2. ΑΤΟΜΑ ΠΟΥ ΜΕΛΕΤΗΘΗΚΑΝ 2.1. Aσθενείς 2.2. Διαγνωστικά κριτήρια 2.3. Κριτήρια αποκλεισµού από τη µελέτη 2.4. Ηθική δεοντολογία 3. ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΜΕΛΕΤΗΣ 3.1. Ατοµικό ιστορικό 3.2. Κλινική εξέταση 3.3. Εργαστηριακός έλεγχος 3.4. Ταξινοµήσεις ασθενών 4. ΜΕΘΟΔΟΙ 5. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ 6. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 6.1. Κλινικά χαρακτηριστικά 6.2. Ορµονικά χαρακτηριστικά 6.3. Υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά 6.4. Χαρακτηριστικά του συνόλου των ασθενών µε PCOS και του συνόλου των µαρτύρων 6.5. Σύγκριση των τεσσάρων φαινοτύπων του PCOS µε τις µάρτυρες 15

17 6.6. Σύγκριση των τεσσάρων φαινοτύπων του PCOS µεταξύ τους 6.7. Υποοµάδες των τεσσάρων φαινοτύπων 6.8 Σύγκριση των φαινοτύπων µε τα κριτήρια του 1990 και εκείνων µε τα κριτήρια του 2003 µε τις µάρτυρες και µεταξύ τους Σύγκριση των φαινοτύπων µε τα κριτήρια του 1990 µε τις µάρτυρες Σύγκριση των φαινοτύπων, που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 µε τις µάρτυρες Σύγκριση των φαινοτύπων, που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990, έναντι εκείνων που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του Δείκτης µάζας σώµατος των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων Σύγκριση των παραµέτρων των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων, µε δείκτη µάζας σώµατος < 25 kg/m Σύγκριση των παραµέτρων των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων, µε δείκτη µάζας σώµατος 25,0-29,99 kg/m Σύγκριση των παραµέτρων των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων, µε δείκτη µάζας σώµατος 30,0 kg/m Ηλικία των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων Σύγκριση των παραµέτρων των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων, ηλικίας 20 ετών Σύγκριση των παραµέτρων των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων, ηλικίας ετών Σύγκριση των παραµέτρων των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων, ηλικίας ετών 6.11 Συσχετίσεις Σύνολο των ασθενών µε PCOS Ασθενείς µε το φαινότυπο 1 του PCOS Ασθενείς µε το φαινότυπο 2 του PCOS Ασθενείς µε το φαινότυπο 3 του PCOS Ασθενείς µε το φαινότυπο 4 του PCOS 16

18 Μάρτυρες 7. ΣΥΖΗΤΗΣΗ 8. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 9. ΠΕΡΙΛΗΨΗ 10. SUMMARY 11. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΠΙΝΑΚΩΝ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΣΧΗΜΑΤΩΝ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΕΙΚΟΝΩΝ 17

19 18

20 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) αποτελεί τη συχνότερη, ίσως, ενδοκρινοπάθεια των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας και την πλέον συχνή αιτία ανωοθυλακιορρηκτικής υπογονιµότητας στις αναπτυγµένες χώρες. Οι συνήθεις κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόµου περιλαµβάνουν διαταραχές της εµµήνου ρήσεως, λόγω της ανωοθυλακιορρηξίας, και σηµεία περίσσειας ανδρογόνων, όπως η υπερτρίχωση, η λιπαρότητα του δέρµατος, η ακµή και η αλωπεκία ανδρικού τύπου (1). Σηµαντικό στοιχείο του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών είναι η αντίσταση των ιστών στη δράση της ινσουλίνης (1). Σηµαντικό, επίσης, στοιχείο του συνδρόµου είναι η παχυσαρκία. Έτσι, το 38-88% των γυναικών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών είναι υπέρβαρες ή παχύσαρκες (2,3). Η πλειονότητα των γυναικών µε PCOS, ανεξάρτητα από το σωµατικό τους βάρος, παρουσιάζει έναν τύπο αντίστασης στην ινσουλίνη, που είναι χαρακτηριστικός του συνδρόµου και δεν είναι πλήρως κατανοητός (4-6). Οι παχύσαρκες γυναίκες µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, εµφανίζουν επιπλέον επιβάρυνση από την αντίσταση στην ινσουλίνη, που συνδέεται µε την παχυσαρκία τους (5). Το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών συνδέεται µε σηµαντικές µεταβολικές διαταραχές, για τις οποίες ευθύνεται, ενδεχοµένως, η χαρακτηριστική του συνδρόµου αντίσταση στην ινσουλίνη (1). Έτσι, η επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, στις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής, είναι δέκα φορές υψηλότερη µεταξύ των νέων γυναικών µε PCOS, σε σύγκριση µε τις φυσιολογικές γυναίκες (6). Εξάλλου, στο 30-50% των παχύσαρκων γυναικών µε το σύνδροµο αναπτύσσεται διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη ή αληθής σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, ύστερα από την ηλικία των 30 ετών (7-9). Μέχρι σήµερα, τρία διαγνωστικά σηµεία κλειδιά έχουν προταθεί για το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών. Τα σηµεία αυτά είναι: α) η βιοχηµική υπερανδρογοναιµία ή οι κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας, β) η χρόνια ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, και γ) η πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα (10,11). Σηµειώνεται ότι η διάγνωση του συνδρόµου πρέπει να τίθεται ύστερα από αποκλεισµό των άλλων γνωστών καταστάσεων, που προκαλούν ή µιµούνται τα χαρακτηριστικά του PCOS. Προς το παρόν, υπάρχουν δύο κύριοι ορισµοί για το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, οι οποίοι αποτελούν αντικείµενο έντονης συζήτησης (12,13). Σύµφωνα µε τα κριτήρια του 1990 (National Institutes of Health: NIH), για την τεκµηρίωση της διάγνωσης του PCOS, απαιτείται η ύπαρξη χρόνιας ολιγοωοθυλακιορρηξίας ή ανωοθυλακιορρηξίας και βιοχηµικής ή κλινικής υπερανδρογοναιµίας (14). Εξάλλου, σύµφωνα µε τα κριτήρια του 2003 ( Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group) (10,11), για τη διάγνωση του συνδρόµου απαιτείται η παρουσία δύο, 19

21 τουλάχιστον, από τα εξής τρία χαρακτηριστικά: α) χρόνια ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, β) βιοχηµική ή κλινική υπερανδρογοναιµία, και γ) πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών. Με την προσθήκη του τρίτου κριτηρίου, δηλαδή της πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών, αναγνωρίζονται τέσσερις φαινότυποι του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (Πίνακας 1). Ο ορισµός αυτός δηµιούργησε σηµαντικά προβλήµατα, µε συνέπειες στην κλινική διάγνωση και στο σχεδιασµό των µελετών (12,13). Η Androgen Excess and PCOS Society, σε πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της, υποστήριξε ότι το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών πρέπει να θεωρείται, πρωταρχικά, ως διαταραχή της περίσσειας στη βιοσύνθεση, στη χρήση ή στο µεταβολισµό των ανδρογόνων (15). Έτσι, οι ωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες µε βιοχηµική ή κλινική υπερανδρογοναιµία και πολυκιστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα (φαινότυπος 3, Πίνακας 1) εµφανίζουν ήπια µορφή του συνδρόµου (16). Εξάλλου, για τις γυναίκες µε χρόνια όλιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία και πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα (φαινότυπος 4, Πίνακας 1), µολονότι τα αρχικά στοιχεία δείχνουν ότι παρουσιάζουν ήπιες ενδοκρινικές και µεταβολικές διαταραχές, που συµβαδίζουν µε ήπια µορφή του PCOS (16), τα µεταβολικά χαρακτηριστικά τους θεωρούνται υπερβολικά ήπια ή άσχετα µε αυξηµένο κίνδυνο για ανάπτυξη µεταβολικής διαταραχής, που είναι χαρακτηριστική των γυναικών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (17,18). Η παχυσαρκία έχει λάβει, σήµερα, διαστάσεις επιδηµίας στην κοινωνία της αφθονίας των αναπτυγµένων χωρών. Ως «παχυσαρκία» ορίζεται η υπερβολική συσσώρευση λίπους στο σώµα, ενώ ως «υπερβάλλον βάρος» το πλεόνασµα του σωµατικού βάρους σε σχέση µε το ύψος. Στην εποχή µας, η αντίληψη του κοινού για το πρόβληµα της παχυσαρκίας είναι, συχνά, υπερβολική, και υπάρχει, συνήθως, µια ανέφικτη προσπάθεια επίτευξης του «ιδανικού» σωµατικού βάρους. Το πρότυπο αυτό διαµορφώνεται, κυρίως, από τα µέσα µαζικής ενηµέρωσης και, δυστυχώς, ταυτίζεται µε τη γενικότερη έννοια της οµορφιάς και όχι µε τη γενικότερη καλή υγεία, που πρέπει να είναι ο στόχος. Σε όλη τη διάρκεια της εξελικτικής πορείας του ανθρώπινου είδους, από την εποχή του Homo Sapiens, η παχυσαρκία δεν υπήρξε σύνηθες πρόβληµα υγείας. Εντούτοις, τις τελευταίες δεκαετίες, η παχυσαρκία έχει αυξηθεί σηµαντικά παγκοσµίως και έχει λάβει διαστάσεις επιδηµίας στις αναπτυγµένες χώρες (19,20). Η Ελλάδα κατέχει το θλιβερό προνόµιο να είναι ανάµεσα στις ευρωπαϊκές χώρες µε τα υψηλότερα ποσοστά παχυσαρκίας (21). Η παχυσαρκία είναι πολυπαραγοντική, χρόνια φλεγµονώδης νόσος, η οποία χαρακτηρίζεται από µεταβολικές και ενδοκρινικές διαταραχές, καθώς και από διαταραχές της συµπεριφοράς. Οι δύο σηµαντικότεροι παράγοντες, που συµµετέχουν και επιδρούν στην εµφάνιση της παχυσαρκίας, είναι το περιβάλλον, σε ποσοστό, περίπου, 40%, και ο γενετικός παράγοντας, σε ποσοστό, περίπου, 60%. Η παχυσαρκία θεωρείται χρόνια και υποτροπιάζουσα νόσος, µε αποτέλεσµα να αντιµετωπίζεται δύσκολα. Έχει, πλέον, τεκµηριωθεί ότι η παχυσαρκία, από µόνη της, αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου, για την εκδήλωση πολλών παθολογικών 20

22 καταστάσεων και, ιδιαίτερα, της καρδιαγγειακής νόσου. Επιπλέον, η παχυσαρκία αυξάνει την πιθανότητα εµφάνισης και άλλων νόσων, όπως του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, της υπέρτασης και της χρόνιας υποκλινικής φλεγµονής. Ακόµη, αυξάνει την πιθανότητα εκδήλωσης δυσλιπιδαιµίας, αντίστασης στην ινσουλίνη, δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου και δηµιουργίας προθροµβωτικής κατάστασης, συµβάµατα που συνεισφέρουν στην αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης καρδιαγγειακών νόσων (22,23). Τέλος, η παχυσαρκία επηρεάζει τη φυσιολογική λειτουργία του άξονα υποθάλαµος- υπόφυσηωοθήκες (24-26). Ο λιπώδης ιστός και, ιδιαίτερα, τα λιποκύτταρα επικοινωνούν µε όλα, σχεδόν, τα άλλα όργανα. Η επικοινωνία αυτή επιτυγχάνεται µε τη σύνθεση και την έκκριση βιοδραστικών πρωτεϊνικών ουσιών, των αντιποκινών ή λιποκινών, αλλά και µε την παρουσία υποδοχέων στην κυτταρική µεµβράνη ή στον πυρήνα των λιποκυττάρων, ώστε να δέχονται µηνύµατα από άλλα όργανα (27,28). Οι λιποκίνες ασκούν τη δράση τους αυτοκρινικά, παρακρινικά ή ενδοκρινικά. Έτσι, τα λιποκύτταρα δέχονται και στέλνουν µηνύµατα σε γειτονικούς ιστούς και σε άλλα όργανα (29). Η µετάφραση και η έκφραση των µηνυµάτων αυτών, είναι δυνατό να τροποποιούνται και να υφίστανται σοβαρές µεταβολές από την επίδραση διαφόρων µεταβολικών καταστάσεων (28). Η παρακρινική δράση του λιπώδη ιστού επιτελείται και µε τη συµµετοχή των µακροφάγων, που έχουν στενή επικοινωνία µε τα λιποκύτταρα. Φαίνεται ότι τα µακροφάγα, τα οποία εντοπίζονται στο λιπώδη ιστό, βρίσκονται σε διαρκή ετοιµότητα απάντησης στη φλεγµονή και αποτελούν τη µεγαλύτερη δεξαµενή προφλεγµονωδών παραγόντων, που εκκρίνονται από το λιπώδη ιστό. Η κατάσταση αυτή οφείλεται στη διέγερση που προκαλούν τα λιποκύτταρα, µε την έκκριση λιποκινών, οι οποίες δρουν µε παρακρινικό τρόπο. Η αύξηση της µάζας του λιπώδη ιστού, οδηγεί σε έντονη διήθησή του από µακροφάγα, τα οποία, σε δεύτερο χρόνο, εµφανίζουν αυτόνοµη ενεργοποίηση (19). Για το λόγο αυτό, η παχυσαρκία αποτελεί κοµβικό σηµείο χρόνιας υποκλινικής φλεγµονής, µε όλες τις συνέπειές της (30,31). Στις αντιποκίνες ή λιποκίνες περιλαµβάνονται όλες οι ουσίες, που απελευθερώνονται από το λιπώδη ιστό, δηλαδή από τα λιποκύτταρα, από τα µακροφάγα που διηθούν το λιπώδη ιστό, από τα κύτταρα του στρώµατος των αγγείων ή από άλλα τµήµατα του στρώµατος του λιπώδη ιστού (συνδετικός ιστός, αιµοφόρα αγγεία) (Πίνακας 2)(32). Οι ουσίες αυτές περιλαµβάνουν λιποκίνες, ορµόνες, αυξητικούς παράγοντες, χυµοκίνες, παράγοντες συµπληρώµατος και πρωτεΐνες, που εµπλέκονται στην αιµόσταση, στη ρύθµιση της αρτηριακής πίεσης, στο µεταβολισµό των λιπιδίων, στην οµοιόσταση της γλυκόζης και στην αγγειογένεση. Οι κύριες λιποκίνες, των οποίων η έκκριση έχει περιγραφεί από το λιπώδη ιστό, είναι η λεπτίνη, η αντιπονεκτίνη, η βισφατίνη και η ρεζιστίνη (19,30). Επιπλέον, από τα λιποκύτταρα εκκρίνονται αρκετές προφλεγµονώδεις κυτοκίνες και πρωτεΐνες οξείας φάσης (19,31,33) και άλλες, άγνωστες ενδεχοµένως, ακόµη λιποκίνες. Η πλειονότητα της βιβλιογραφίας, που αναφέρεται σε γυναίκες µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών περιλαµβάνει ασθενείς που 21

23 ταξινοµήθηκαν ως PCOS µε βάση τα κριτήρια του 1990 (14). Οι µελέτες που αναφέρονται στους δύο νέους φαινότυπους (φαινότυποι 3 και 4, Πίνακας 1) είναι ελάχιστες και αφορούν µικρό αριθµό περιπτώσεων. Κατά συνέπεια, τα δεδοµένα είναι πολύ περιορισµένα, όσον αφορά τις ενδοκρινικές και τις µεταβολικές διαταραχές των φαινοτύπων 3 και 4. Είναι, όµως, πολύ σηµαντικό να διευκρινισθούν οι ενδοκρινικές και, κυρίως, οι µεταβολικές διαταραχές των δύο νέων φαινοτύπων, εφόσον, το γεγονός αυτό θα βοηθήσει να καθορισθεί εάν οι φαινότυποι 3 και 4 συµπεριλαµβάνονται στην περιπεπλεγµένη κατάσταση του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών. Ο λόγος αυτός και η προτροπή του καθηγητή κ. Δηµητρίου Πανίδη µε ώθησαν στη διενέργεια της παρούσας προοπτικής µελέτης, µε σκοπό τη διερεύνηση: α) της συχνότητας των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, β) των ενδοκρινικών και µεταβολικών διαφορών ανάµεσα στους διάφορους φαινότυπους, γ) του ρόλου της ηλικίας στη φαινοτυπική έκφραση του συνδρόµου, και δ) του ποσοστού των υπέρβαρων και παχύσαρκων γυναικών µε PCOS, ανάλογα µε τη φαινοτυπική του έκφραση. Για το σκοπό αυτό µελετήθηκαν 1212 γυναίκες µε PCOS, που προσήλθαν διαδοχικά στα Εξωτερικά Ιατρεία της Β Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης (Γενικό Νοσοκοµείο Θεσσαλονίκης Ιπποκράτειο),οι οποίες ταξινοµήθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 (10,11). Επιπλέον, µελετήθηκαν 254 µάρτυρες, γυναίκες, δηλαδή, µε φυσιολογικούς ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους (28±2 ηµέρες, προγεστερόνη ορού > 10 ng/ml σε δύο συνεχόµενους κύκλους), χωρίς βιοχηµική υπερανδρογοναιµία ή κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας και χωρίς πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών. Η µελέτη διαιρείται σε δύο µέρη, το Γενικό και το Ειδικό µέρος. Το πρώτο µέρος περιλαµβάνει τα κεφάλαια: α) το Σύνδροµο των Πολυκυστικών Ωοθηκών: µια αρχαία διαταραχή; β) το Σύνδροµο των Πολυκυστικών Ωοθηκών και γ) Παχυσαρκία. Εξάλλου, το δεύτερο µέρος περιλαµβάνει: το Σκοπό, τα Άτοµα που µελετήθηκαν και τις Μεθόδους, τη Στατιστική Ανάλυση των Αποτελεσµάτων, τα Αποτελέσµατα, τη Συζήτηση και τα Συµπεράσµατα. Ακολουθούν η Περίληψη στα ελληνικά και στα αγγλικά και η Βιβλιογραφία. Τη διατριβή αυτή µου ανέθεσε ο καθηγητής της Ενδοκρινολογίας, κ. Δηµήτριος Πανίδης και οι καθηγητές Ι. Πράπας και Ν. Πράπας. Τους εκφράζω την ευγνωµοσύνη µου για τη βοήθεια και την ενθάρρυνση που µου παρείχαν σε όλη τη διάρκεια της εργασίας. Ευχαριστώ, ακόµη, τον λέκτορα Παθολογίας Κ. Τζιόµαλο, για τη βοήθειά του στη στατιστική ανάλυση των αποτελεσµάτων, την καθηγήτρια κα. Β. Ζουρνατζή Κόιου και τον Μαιευτήρα Γυναικολόγο κ. Η. Κατσίκη για την πολύτιµη βοήθειά τους σε όλη τη διάρκεια της εργασίας. Θα ήταν, τέλος, παράλειψή µου να µην ευχαριστήσω όλες τις γυναίκες, που πήραν µέρος στο πειραµατικό µέρος της µελέτης, για την προθυµία τους και την υποµονή τους. 22

24 Πίνακας 1. Φαινότυποι του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS), σύµφωνα µε τα διαγνωστικά κριτήρια του (Η σκίαση αντιστοιχεί στις οµάδες που κατατάσσονται ως PCOS και µε τα κριτήρια του 1990). ΟΜΑΔΑ ΑΝOV HA PCO Δικά µας δεδοµένα* PCOS Σοβαρό PCOS (severe) 48,18% Με ανωοθυλακιορρηξία και υπερανδρογοναιµία 30,69% Ωοθυλακιορρηκτικό PCOS 9,74% Ήπιο PCOS (mild) 11,39% * Τροποποιηµένο από Norman και συν, Lancet 2007(480) ANOV: Ανωοθυλακιορρηξία, HA: Βιοχηµική ή κλινική Υπερανδρογοναιµία, PCO: πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα. Η εκατοστιαία αναλογία των τεσσάρων φαινοτύπων προέρχεται από δικά µας δεδοµένα σε 1212 περιπτώσεις. 23

25 Πίνακας 2. Εκκριτικά παράγωγα του λιπώδη ιστού (32) 1. Ορµόνες Λεπτίνη, ρεζιστίνη, βισφατίνη, αντιπονεκτίνη 2. Κυτταροκίνες Ιντερλευκίνη-6, παράγοντας νέκρωσης όγκων-α 3. Εξωκυτταρικές πρωτεΐνες Φιµπρονεκτίνη, λαµινίνη, κολλαγόνο 4. Ένζυµα 17β- υδροξυστεροειδική δεϋδρογονάση (HSD), 11β- HSD1, P450 αρωµατάση, λιποπρωτεϊνική λιπάση 5. Πρωτεΐνες του συστήµατος ρενίνη- αλδοστερόνη Ρενίνη, αγγειοτενσινογόνο Ι, αγγειοτενσινογόνο ΙΙ 6. Πρωτεΐνες οξείας φάσης Απτοσφαιρίνη 7. Παράγοντες συµπληρώµατος Αντιψίνη, συµπλήρωµα C3 24

26 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 25

27 1. ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ: ΜΙΑ ΑΡΧΑΙΑ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ; 1.1. Εισαγωγή Το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) είναι µια πανάρχαια διαταραχή; Μήπως δηµιουργήθηκε πρόσφατα, ως συνέπεια του µεταβολικού στρες και της ραγδαίας αύξησης της παχυσαρκίας; Εάν το PCOS είναι αρχαία διαταραχή, γιατί υφίσταται µέχρι σήµερα, εφόσον προκαλεί µείωση της αναπαραγωγικής ικανότητας; Μπορούν τα ιστορικά στοιχεία να µας βοηθήσουν να αποκαλύψουµε το γενετικό υπόβαθρο του συνδρόµου; (34) Δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία για το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών σε Αιγυπτιακούς παπύρους (Kahun, Edwin Smith and Ebers). Ο Ιπποκράτης ( π.χ.) αναφέρει: «οι γυναίκες, των οποίων η έµµηνος ρύση διαρκεί λιγότερο από τρεις ηµέρες ή είναι µικρής ποσότητας, είναι εύρωστες, µε υγιή όψη και αρρενωπή εµφάνιση. Ακόµη, δεν τις απασχολεί να γεννήσουν παιδιά, ούτε επιτυγχάνουν, εύκολα, εγκυµοσύνη» (Ασθένειες Γυναικών 1.6) (35). Ο Soranus of Ephesus (c A.D. ) αναφέρει: «µερικές γυναίκες δεν εµφανίζουν καθόλου έµµηνο ρύση είναι φυσικό σε γυναίκες µε σώµα ανδρικού τύπου να µην παρουσιάζουν έµµηνο ρύση, να είναι εύσωµες, όπως οι άνδρες, και, επιπλέον, να είναι στείρες» (Gynecology, Book I. Art. 23 and Book I. Art. 29) (36). Το µεσαίωνα ο Moises Maimonides ( A.D. ) επισηµαίνει ότι: «υπάρχουν γυναίκες το δέρµα των οποίων είναι ξηρό και τραχύ και η φύση τους προσοµοιάζει µε άνδρα. Αυτή η µετατροπή δεν οφείλεται σε φάρµακα, αλλά προκαλείται από βαριά έµµηνο ρύση» (Fin Liber Comm. Epidemirum VI, 8) (37). Πιο πρόσφατα, ο Ambroise Pare, Μαιευτήρας χειρουργός της Αναγεννησιακής εποχής ( A.D.) παρατηρεί ότι: «σε πολλές γυναίκες, όταν διακόπτεται η έµµηνος ρύση, µεταπίπτουν, σταδιακά, σε µια αρρενική µορφή που ονοµάζεται Viragines ή γυναίκες µε ανδρική µορφή, λόγος για τον οποίο η φωνή τους είναι πιο βαριά και εµφανίζουν γενειάδα» (The 24 th Book of the Generation of Man) (38). Όλες αυτές οι παρατηρήσεις έγιναν σε περίοδο ετών και περιγράφουν συνδυασµό σηµείων και συµπτωµάτων, που περιλαµβάνουν διαταραχές της εµµήνου ρύσεως, αρρενοποίηση, υπογονιµότητα και, ενδεχοµένως, παχυσαρκία. Τα συµπτώµατα αυτά υποδεικνύουν, κατά πάσα πιθανότητα, το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών. Επιπλέον, περιγράφουν τη διαταραχή µε τον όρο, που µεταφράζεται, σήµερα, ως «µερικές φορές» ή «συχνά», γεγονός που υποδηλώνει ότι η κατάσταση αυτή ήταν, σχετικά, συνήθης. 26

28 1.2. Η φυλετική επίπτωση του PCOS Μελέτες από τις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής, τη Μεγάλη Βρετανία, την Ισπανία, την Ελλάδα, την Αυστραλία και το Μεξικό δείχνουν ότι η συχνότητα του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, όπως ορίζεται από τα κριτήρια του 1990 (14), είναι παρόµοια, και κυµαίνεται από 6% έως 9% (39-44). Μολονότι αρκετοί πληθυσµοί δεν έχουν, ακόµη, εκτιµηθεί στις µελέτες που αναφέρθηκαν, έχουν, ήδη, µελετηθεί λευκές γυναίκες Ευρωπαϊκής καταγωγής, Αφρο- Αµερικανίδες (42) και Μεξικάνες (44), που εµφάνιζαν παρόµοια ποσοστά συχνότητας του συνδρόµου. Κατά συνέπεια, αφού οι άνθρωποι µετανάστευσαν από την Αφρική πριν από χρόνια (45), οι γονότυποι του PCOS φαίνεται να έχουν προκύψει νωρίτερα από τη φυλετική διαφοροποίηση του ανθρώπινου είδους Η συχνότητα του PCOS σχετίζεται µε την αύξηση της παχυσαρκίας; Η συχνότητα του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών φαίνεται να επηρεάζεται, ελαφρά, από τα αυξανόµενα ποσοστά παχυσαρκίας και εξεσηµασµένης κατανάλωσης τροφής, Δυτικού τύπου. Εντούτοις, η συχνότητα του PCOS είναι παρόµοια σε χώρες µε διαφορετικά ποσοστά παχυσαρκίας (για παράδειγµα Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής, Ισπανία, Μεξικό) (41,42,44). Επιπλέον, δεν βρέθηκαν σηµαντικές διαφορές στην πρόσληψη τροφής ανάµεσα σε γυναίκες µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και σε µάρτυρες (46). Σε µελέτη 600 γυναικών γενικού πληθυσµού η συχνότητα του PCOS αυξήθηκε ελάχιστα, µη σηµαντικά, µε την αύξηση του δείκτη µάζας σώµατος (BMI) (47). Εντούτοις, η µέση µάζα σώµατος 700 γυναικών µε PCOS, που διαγνώστηκαν εδώ και 15 χρόνια, αυξήθηκε γραµµικά και παράλληλα µε την αύξηση της παχυσαρκίας του υπόλοιπου πληθυσµού (47). Τα στοιχεία αυτά υποδηλώνουν ότι η αυξηµένη θερµιδική πρόσληψη παίζει ελάχιστο ρόλο στην ανάπτυξη του συνδρόµου. Ενδεχοµένως, παίζει ρόλο στη διαιώνιση και στην επιδείνωση του PCOS Γιατί µια διαταραχή που προκαλεί υπογονιµότητα αναπτύχθηκε και παρέµεινε για χιλιετίες; 27

29 Είναι πιθανό, όπως και για τα αλλήλια άλλων µοντέρνων µεταβολικών νοσηµάτων (48,49), το PCOS να ξεκίνησε στις Παλαιολιθικές κοινότητες των κυνηγών τροφοσυλλεκτών, στις οποίες το περιβάλλον προωθούσε την επιβίωση των ανδρών και των γυναικών εκείνων, καθώς και των απογόνων τους, που θα παρουσίαζαν τη µεγαλύτερη ικανότητα αποθήκευσης ενέργειας, για να αντέξουν σε µεγάλες περιόδους µε λίγη τροφή, ο αποκαλούµενος thrifty γονότυπος (50-52). Ένας τέτοιος γονότυπος θα µπορούσε να αυξήσει τις πιθανότητες επιβίωσης, σε περιόδους έλλειψης τροφής, λόγω ελαττωµένης µεταγευµατικής θερµογένεσης και λόγω αντίστασης στην ινσουλίνη, µειώνοντας τις απόλυτες ενέργειες και έχοντας, έτσι, εξελικτικό πλεονέκτηµα (53). Επιπλέον, είναι γνωστό ότι ελάχιστες γυναίκες µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών είναι στείρες, ιδιαίτερα στη σηµερινή εποχή µε την κατάλληλη φαρµακευτική αγωγή και τον οικογενειακό προγραµµατισµό (54). Έτσι, το µέγεθος της οικογένειας των γυναικών µε PCOS είναι φυσιολογικό, µε αποτέλεσµα το αναπαραγωγικό µειονέκτηµα αυτών των γυναικών να ελαχιστοποιείται. Ακόµη, σε µελέτη µε περισσότερες από 300 γυναίκες µε PCOS, στις οποίες χορηγήθηκε αγωγή µε εικονικό φάρµακο, παρατηρήθηκε ωοθυλακιορρηξία στο ένα τρίτο των εµµηνορρυσιακών κύκλων (55). Οι γυναίκες, δηλαδή, µε PCOS έχουν τη δυνατότητα γονιµοποίησης, αλλά σε ποσοστό µικρότερο από τις φυσιολογικές ωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες. Αν αναλογισθεί κανείς τα πλεονεκτήµατα της έναρξης των επαφών σε µικρή ηλικία, τη µεγαλύτερη συχνότητα επαφών, την απουσία αντισυλληπτικών µεθόδων και την απουσία παχυσαρκίας, είναι πολύ πιθανόν ότι τα ποσοστά κυήσεων σε γυναίκες µε PCOS στην αρχαιότητα να ήταν σηµαντικά υψηλότερα, σε σύγκριση µε αυτά των ηµερών µας, ιδιαίτερα αν η σχετική αντίσταση στην ινσουλίνη ήταν ικανή να µετατρέψει την κυκλοφορούσα γλυκόζη σε ενέργεια για την ωοθυλακιορρηκτική λειτουργία, σε περιόδους χαµηλής ενεργειακής πρόσληψης (56). Πρέπει, ακόµη, να σηµειωθεί ότι σε νοµαδικές οµάδες κυνηγών ήταν πλεονέκτηµα ή και αναγκαιότητα για τις γυναίκες να έχουν ένα παιδί, το οποίο να µεταφέρουν, και να φροντίζουν, σε διάφορες χρονικές περιόδους (57). Οι επιπλοκές από την εγκυµοσύνη και τον τοκετό, αποτελούσαν τη βασική αιτία θνησιµότητας για τις γυναίκες στην αρχαιότητα (στην Αφρική ακόµη και σήµερα) και ο µικρότερος αριθµός παιδιών θα µείωνε τον αριθµό των θανάτων σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, αλλά και τον κίνδυνο εγκατάλειψης των νεογνών. Η υπογονιµότητα, λοιπόν, θα µπορούσε να δηµιουργήσει ένα σπάνιο πλεονέκτηµα για τους απογόνους των γυναικών µε PCOS, γιατί τα παιδιά αυτών των γυναικών, λόγω του µικρότερου αριθµού, απολάµβαναν µεγαλύτερη ποσότητα τροφής και προσοχής. Επιπλέον, οι απόγονοι των γυναικών µε PCOS, λόγω του γονοτύπου τους, θα είχαν, ενδεχοµένως, µεγαλύτερη ικανότητα επιβίωσης σε περιόδους έλλειψης τροφής. Θα µπορούσε να υποστηριχθεί, επίσης, ότι το PCOS ευνοούσε την επιβίωση αυτών των οικογενειών, που είχαν µέλη γυναίκες µε το σύνδροµο, οι οποίες, αν δεν είχαν οι ίδιες παιδιά, θα µπορούσαν να βοηθήσουν ως παραµάνες στα παιδιά της οικογενειακής µονάδας (58). Με την πρόοδο της ηλικίας, οι γυναίκες µε PCOS αποκτούσαν ιδιαίτερα προσόντα στη διατροφή, και έχοντας τη γνώση και τη δύναµη να επιβιώνουν σε ένα απαιτητικό 28

30 περιβάλλον, είχαν την ικανότητα να ανατρέφουν τα παιδιά, αφού δεν επικεντρώνονταν στην εγκυµοσύνη ή στη γέννηση νέων παιδιών. Τέλος, οι γυναίκες µε PCOS, είχαν µεγαλύτερη πιθανότητα επιβίωσης, εφόσον παρουσίαζαν µεγαλύτερη µυική µάζα και αυξηµένη οστική πυκνότητα (59-62) και, κατά συνέπεια, και οι απόγονοί τους. Έτσι, τα ύποπτα για το PCOS αλλήλια προσαρµόστηκαν, ιδανικά, στην ανάγκη για µεγάλη φυσική δύναµη και δραστηριότητα, καθώς και για µειωµένη πρόσληψη τροφής, µε αποτέλεσµα η ελαττωµένη αναπαραγωγική δυνατότητα να αποτελεί πλεονέκτηµα στις κοινωνίες των κυνηγών τροφοσυλλεκτών. Σε µια πρόσφατη, ενδιαφέρουσα ανάλυση, ο Corbett και οι συνεργάτες του (63) πρότειναν ότι η σχέση του δείκτη µάζας σώµατος και της γονιµότητας στο PCOS µετακινείται αριστερά. Έτσι, οι ασθενείς µε PCOS, µε χαµηλά επίπεδα BMI παρουσιάζουν φυσιολογική γονιµότητα, όπως στις κοινότητες των τροφοσυλλεκτών, αλλά και αργότερα, µέχρι το 1800 µ.χ., σε περιόδους έλλειψης τροφής, ενώ οι γυναίκες χωρίς το σύνδροµο σε αντίστοιχες περιόδους θα ήταν υπογόνιµες. Σε αντίθεση µε τα παραπάνω, η σχέση BMI γονιµότητας στο PCOS (42,47) ελαττώνεται, για όλα τα επίπεδα του BMI. Οι ασθενείς µε PCOS, λοιπόν, πρέπει να θεωρούνται υπογόνιµες και όχι στείρες. Η αναπαραγωγική ικανότητα των γυναικών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών στην αρχαιότητα δεν βασίζεται στη µετακίνηση της καµπύλης προς τα αριστερά, αλλά (35) στο γεγονός ότι το BMI ήταν χαµηλότερο στα χρόνια πριν από το 1800 π.χ. και, έτσι, ελαττώνεται το ποσοστό υπογονιµότητας στο PCOS, µολονότι δεν φθάνει το ποσοστό των φυσιολογικών γυναικών (36) και την ελαττωµένη µαιευτική θνητότητα και θνησιµότητα, που σχετίζεται µε την υπογονιµότητα Γιατί οι γονότυποι του PCOS επιβίωσαν κατά τη Νεολιθική επανάσταση; Εφόσον, όπως φαίνεται, τα αλλήλια του PCOS δηµιουργήθηκαν κατά την Παλαιολιθική περίοδο, µε ποιον τρόπο και γιατί επιβίωσαν κατά τη Νεολιθική περίοδο, περίπου πριν χρόνια, στην οποία αναπτύχθηκαν η γεωργία, η εξηµέρωση ζώων και οι µόνιµες κατοικίες; Είναι πιθανόν ότι αρχαία γενετικά γνωρίσµατα, που προσδιόρισαν µεταβολικές ασθένειες, όπως τα καρδιαγγειακά νοσήµατα και ο σακχαρώδης διαβήτης, παρέµειναν σε αυτήν την περίοδο και ήταν εµφανή στην αρχαία Αίγυπτο το 1500 π.χ. (64,65). Οι διαταραχές αυτές αφορούσαν, όµως, ανθρώπους µεγαλύτερης ηλικίας και είχαν µικρή επίδραση στο αναπαραγωγικό δυναµικό τους, δεδοµένου ότι ο µέσος όρος ζωής ήταν τα 35 χρόνια. Σε αντίθεση µε την κοινωνία των κυνηγών- τροφοσυλλεκτών, η απόκτηση πολλών παιδιών αποτελούσε ανάγκη για την επιβίωση στις αγροτικές κοινωνίες, για να υπάρχει ικανός αριθµός εργατικών χεριών και να 29

31 ξεπερνιέται, ταυτόχρονα, το πρόβληµα της υψηλής νεογνικής θνησιµότητας την εποχή εκείνη (66). Στις αγροτικές κοινότητες επιτεύχθηκε η ύπαρξη ικανής ποσότητας τροφής. Κατά συνέπεια, το PCOS αποτελούσε σηµαντικό µειονέκτηµα για κάθε γυναίκα και έπρεπε να είχε εξαφανισθεί πριν από χρόνια (67). Η υπόθεση αυτή προϋποθέτει ότι το αναπαραγωγικό µειονέκτηµα των γυναικών µε PCOS είναι απόλυτο. Εντούτοις, όπως και στις κοινότητες των κυνηγών- τροφοσυλλεκτών, στην Νεολιθική περίοδο το µειονέκτηµα αυτό ήταν λιγότερο βαρύ, από όσο υποθέτουµε σήµερα. Οι γυναίκες µε PCOS, στις Νεολιθικές κοινωνίες, είχαν τη δυνατότητα σύλληψης, έστω και πιο σπάνια σε σύγκριση µε τις υγιείς γυναίκες. Επιπλέον, παρουσίαζαν, ενδεχοµένως, µικρότερα ποσοστά µητρικής θνησιµότητας και θα µπορούσαν να λειτουργήσουν, πιθανόν, ως παραµάνες σε συγγενικά τους πρόσωπα. Ταυτόχρονα, θα είχαν µεγαλύτερη µυική δύναµη. Τα παιδιά τους θα µπορούσαν να επωφεληθούν από αυτό το γονότυπο, λόγω της αυξηµένης µητρικής προσοχής και προστασίας. Ακόµη, διαστήµατα µε εξεσηµασµένη έλλειψη τροφής υπήρχαν µέχρι τις αρχές του 1800, στις οποίες οι γυναίκες µε PCOS εµφάνιζαν περισσότερες πιθανότητες επιβίωσης (63). Οι προσβεβληµένοι άνδρες, ενώ παρουσίαζαν στοιχεία περίσσειας ανδρογόνων (68) και αντίσταση στην ινσουλίνη (69), δεν είχαν προφανή επίπτωση στη γονιµότητά τους, ούτε στην ικανότητα να προσελκύσουν σύντροφο και, επιπλέον, στην αρχαιότητα θα είχαν και τα µεταβολικά πλεονεκτήµατα, εποµένως θα ήταν ικανοί να µεταδώσουν τα «ύποπτα» αλλήλια. Συνολικά, λοιπόν, τα φυσικά και µεταβολικά πλεονεκτήµατα των γυναικών µε PCOS και των απογόνων τους, η ετερογένεια των φαινοτύπων και γονοτύπων και η ικανότητα µετάδοσης των γονοτύπων από προσβεβληµένους άνδρες, θα µπορούσαν να εξισωθούν µε τα µειονεκτήµατα που προκύπτουν από τη µικρότερη αναπαραγωγική ικανότητα των γυναικών µε PCOS Μπορεί η ιστορική διαδροµή του PCOS να βοηθήσει στον εντοπισµό ύποπτων γονιδίων; Το PCOS είναι αποτέλεσµα πολλαπλών γενετικών διαφοροποιήσεων, που είχαν ως αποτέλεσµα ένα σύνθετο γενετικό στίγµα. Μαθηµατικά µοντέλα έχουν προτείνει ότι τα γονίδια ασθενειών, που µεταδίδονται µε τους κανόνες του Mendel, φαίνεται να υπόκεινται σε ευρεία επιλογή, ιδιαίτερα όταν οι µεταλλάξεις της νόσου είναι κατά τον επικρατούντα και όχι κατά τον υπολειπόµενο τύπο. Αντίθετα, η οµάδα των γονιδίων, που επηρεάζουν σύνθετο κίνδυνο νόσου, δείχνει ελάχιστα σηµεία αρνητικής επιλογής, γιατί, ενδεχοµένως, η κατηγορία αυτή περιλαµβάνει στόχους τόσο θετικής όσο και αρνητικής επιλογής (48). Αν το PCOS ήταν πανάρχαια διαταραχή, θα 30

32 αναµενόταν ότι τα «επιδεκτικά επιλογής» γονίδια θα µοιράζονταν, σε µεγαλύτερο βαθµό, σε διαφορετικές εθνικές οµάδες. Για τον εντοπισµό γονιδίων πανάρχαιων νοσηµάτων είναι χρήσιµο το γεγονός ότι η ανισορροπία σύνδεσης (linkage disequilibrium: LD), γύρω από τα «επιδεκτικά επιλογής» γονίδια να είναι, σχετικά, περιορισµένη, γιατί θα ήταν πιο αποµακρυσµένα από γειτονικούς δείκτες, λόγω ανασυνδυασµού. Η υπόθεση αυτή στηρίζεται στο γεγονός ότι οι αρχαιότερες πληθυσµιακές οµάδες (Αφρικανοί) εµφανίζουν λιγότερο έντονες περιοχές ανισορροπίας σύνδεσης σε σχέση µε νεότερες πληθυσµιακές οµάδες (Ευρωπαίοι) (70,71). Περιορισµένοι LD θα απαιτούσαν πολύ µεγαλύτερες (1 εκατοµµύριο και περισσότερες) οµάδες δεικτών, για να αναγνωρίσουν αυτές τις περιοχές. Αναµένεται να φανεί εαν πραγµατικά οι υποθέσεις αυτές εµποδίζουν την ανακάλυψη του γονιδίου του PCOS σε µελέτες γονιδιώµατος (genome-wide association studies:gwas), οι οποίες είναι σε εξέλιξη αυτή τη στιγµή και να επισηµάνει την ανάγκη για την πιθανή χρησιµότητα µελετών µε υποψήφια γονίδια για το PCOS, µελέτες στις οποίες γενετικές περιοχές καλύπτονται µε µεγαλύτερη ένταση, σε σχέση µε τις µελέτες GWAS. Είναι δύσκολο να προβλεφθεί ποια είναι η επίδραση της αρχαιότητας του PCOS στο µέγεθος των επιδεκτικών επιλογής αλληλίων. Η εκκαθαριστική επιλογή εναντίον αλληλίων, µε σοβαρές συνέπειες, µπορεί να οδηγήσει στην παραµονή επιδεκτικότητας γονιδιακών χώρων, µε ήπια επίδραση στον κίνδυνο για PCOS. Εναλλακτικά, η ισορροπηµένη επιλογή, λόγω των εκλεκτικών πλεονεκτηµάτων που περιγράφηκαν, θα µπορούσε να διατηρήσει την επιδεκτικότητα αλληλίων, µε µεγαλύτερες επιδράσεις στο µέγεθος γονιδιακών χώρων. Εφόσον οι µελέτες GWAS αναδείξουν γονιδιακούς χώρους µε επιδεκτικότητα για το PCOS, εξέταση για το εάν αυτοί οι χώροι είναι αποτέλεσµα θετικής επιλογής, θα αποτελούσε επιβεβαίωση της υπόθεσης ότι το PCOS παρέµεινε ανά τους αιώνες, γιατί προσέδιδε πλεονέκτηµα επιβίωσης (34) Συµπεράσµατα Οι παρατηρήσεις δείχνουν ότι το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών είναι πανάρχαια διαταραχή, που προήλθε από προγονική ποικιλία γονιδίων, τα οποία επιλέχθηκαν κατά την Παλαιολιθική περίοδο και παρέµειναν για χρόνια, ύστερα από τη Νεολιθική περίοδο. Τέτοια γονίδια είναι πιθανόν να µεταδόθηκαν από γενιά σε γενιά, µέσω των απογόνων, που ήταν αποτέλεσµα σύλληψης ανάµεσα σε γόνιµους άνδρες φορείς και υπογόνιµες προσβεβληµένες γυναίκες. Η ελαττωµένη αναπαραγωγική ικανότητα αυτών των γυναικών αποτελούσε, ενδεχοµένως, αντιστάθµισµα, τουλάχιστον ενµέρει, της µεγαλύτερης σωµατικής δύναµής τους, της βελτιωµένης ικανότητάς τους στη χρήση της ενέργειας, του πλεονεκτήµατος ανατροφής των παιδιών και των 31

33 συγγενών τους, αλλά και του ελαττωµένου κινδύνου µητρικής θνησιµότητας. Ενώ αυτή η ανάλυση δεν επιτρέπει τον καθορισµό αν αυτή η ποικιλία των γονιδίων, που σχετίζονται µε το PCOS, είναι παρόµοια ανάµεσα σε εθνικές και φυλετικές οµάδες, εγείρει την πιθανότητα ότι η διερεύνηση µιας γενετικής περιοχής, που βρίθει γενετικών δεικτών, θα απαιτηθεί σε µελέτες γονιδιώµατος. 32

34 2. ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ Η διαταραχή, η οποία έγινε, τελικά, γνωστή ως το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, περιγράφηκε αρχικά από τους Stein και Leventhal το 1935 (72). Εντούτοις, το εύρηµα της πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών (ή σκληροκυστικών, ή κυστικής ωοφορίτιδας) χρονολογείται, τουλάχιστον, έναν αιώνα νωρίτερα (73-75). Παρά τη δυσκολία στη διαπίστωση της επίπτωσης της διαταραχής αυτής µεταξύ των γυναικών, υπάρχουν, σήµερα, αξιόπιστα δεδοµένα, που υποδηλώνουν ότι η διαταραχή αυτή επηρεάζει το 6% έως 9% των γυναικών, παγκοσµίως (39-42,76), σύµφωνα µε τα κριτήρια του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των Ηνωµένων Πολιτειών (National Institute of Health: NIH) του 1990, και για το λόγο αυτό µπορεί να θεωρηθεί ως µια από τις πιο συχνές διαταραχές στον άνθρωπο και η συχνότερη ενδοκρινική διαταραχή των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. Δεν υπάρχει ουσιαστική διαφωνία ως προς το γεγονός ότι το PCOS πρέπει να θεωρείται σύνδροµο, δηλαδή σύνολο σηµείων και συµπτωµάτων, όπου καµία µεµονωµέµη εξέταση δεν είναι διαγνωστική. Στην πραγµατικότητα, η σφαιρική εκτίµηση είναι σηµαντικότερη από το καθένα ξεχωριστό χαρακτηριστικό. Ωστόσο, η διατύπωση σαφούς και σύγχρονου ορισµού για το τι είναι το σύνδροµο αυτό, έχει σηµαντικές κλινικές και ερευνητικές επιπτώσεις (77). Κλινικά, η διάγνωση του PCOS συνεπάγεται αυξηµένο κίνδυνο για υπογονιµότητα, δυσλειτουργική αιµορραγία από τη µήτρα, καρκίνωµα του ενδοµητρίου, παχυσαρκία, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, δυσλιπιδαιµία, υπέρταση και, ενδεχοµένως, καρδιαγγειακή νόσο. Επιπλέον, έχει σηµαντικές επιπτώσεις για την οικογένεια της ασθενούς, κυρίως, όχι, όµως, αποκλειστικά για τις αδελφές και τις κόρες της. Τέλος, η διάγνωση του PCOS µπορεί να απαιτεί µακροχρόνιες θεραπείες και, έτσι, µπορεί να επηρεάζει αρνητικά την πρόσβαση της ασθενούς στην ασφαλιστική κάλυψη υγείας, ιδιαίτερα στην καπιταλιστική αγορά. Κατά συνέπεια, η διάγνωση του PCOS δεν πρέπει να γίνεται επιπόλαια και τα διαγνωστικά κριτήρια πρέπει να βασίζονται σε ισχυρά δεδοµένα (77). Ο σωστός ορισµός του PCOS αποτελεί βασική προϋπόθεση για την καθοδήγηση της τρέχουσας και της µελλοντικής έρευνας. Η ένταξη και ο χαρακτηρισµός ασθενών µε ασαφή κριτήρια επιλογής σε µελέτες, ως υποτιθέµενες ασθενείς µε PCOS, συνεχίζει να αποτελεί πληγή στην επιστηµονική βιβλιογραφία. Το γεγονός αυτό γίνεται ιδιαίτερα σηµαντικό όσο οι τάσεις προχωρούν προς τη διενέργεια µεγαλύτερης κλίµακας κλινικών µελετών και προς τη µελέτη της µοριακής βιολογίας και της γενετικής φύσης της διαταραχής. Ακόµη, οι ορισµοί, που δε βασίζονται σε σαφή δεδοµένα, έχουν τον κίνδυνο να αποθαρρύνουν τη µελλοντική και την απαιτούµενη έρευνα, όσον αφορά τη φύση, το εύρος και το φαινότυπο της διαταραχής. Εποµένως, ένας σύγχρονος ορισµός, που βασίζεται σε ο, τι είναι µέχρι στιγµής γνωστό, θα έχει θετική επίδραση στη µελλοντική έρευνα. 33

35 Είναι επίσης κατανοητό, και στην πραγµατικότητα επιθυµητό, ότι ο ορισµός του συνδρόµου αυτού θα υποστεί τροποποιήσεις µε την πάροδο του χρόνου, ενσωµατώνοντας νεότερα ευρήµατα της έρευνας. Όσο η κατανόηση των µοριακών και των γενετικών µηχανισµών της διαταραχής αυξάνεται, ο ορισµός µπορεί να επεκταθεί, να συµπτυχθεί ή και να διαιρεθεί για την ενσωµάτωση των νέων ευρηµάτων. Κατά συνέπεια, στόχος του κεφαλαίου αυτού είναι η διατύπωση διαγνωστικών κριτηρίων για το PCOS, µε βάση τα τρέχοντα διαθέσιµα δεδοµένα, για την καθοδήγηση της έρευνας, της κλινικής διάγνωσης, και των µελλοντικών ερευνητικών προσπαθειών Προηγούµενοι ορισµοί του συνδρόµου Οι Stein και Leventhal έδωσαν την πρώτη περιγραφή του PCOS, παρατηρώντας διάφορους βαθµούς αύξησης του µεγέθους των ωοθηκών, παχυσαρκία, δασυτριχισµό και χρόνια ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία (72). Με τη δυνατότητα διενέργειας ορµονικών µετρήσεων, τα διαγνωστικά κριτήρια τροποποιήθηκαν, περιλαµβάνοντας τη διαταραχή στην έκκριση των γοναδοτροπινών και την υπερανδρογοναιµία (78). Η ανάπτυξη των υπερήχων έστρεψε την προσοχή στη µορφολογία των ωοθηκών (79). Εντούτοις, µε την αναγνώριση του ρόλου της αντίστασης στην ινσουλίνη και της αντισταθµιστικής υπερινσουλιναιµίας στο PCOS, η ανάπτυξη µεθόδων για την εκτίµηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη in vivo και η συνειδητοποίηση ότι οι ασθενείς αυτές έχουν υψηλότερο κίνδυνο για διαταραχές του µεταβολισµού των υδατανθράκων και, ενδεχοµένως, για καρδιαγγειακές επιπλοκές, εστίασαν την προσοχή στις µεταβολικές διαταραχές του συνδρόµου. Στο παρελθόν, είχαν ευρεία χρήση δύο ορισµοί του PCOS. Ο πρώτος ορισµός προέκυψε από τις διεργασίες µιας συνάντησης ειδικών, µε χορηγό, κατά ένα µέρος, το NIH, στις Απριλίου του Κατά τη διάρκεια της συνάντησης, όλοι οι συµµετέχοντες ερωτήθηκαν ως προς την άποψή τους για ποια χαρακτηριστικά απαρτίζουν µέρος του PCOS και οι Drs Zawadski και Dunaif συνόψισαν τα ευρήµατα αυτά στα πρακτικά της συνάντησης (14). Το συµπέρασµα ήταν ότι τα µείζονα κριτήρια για το PCOS «πρέπει να περιλαµβάνουν (κατά σειρά σηµασίας): i) κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας (δασυτριχισµός, λιπαρότητα του δέρµατος, ακµή, αλωπεκία ανδρικού τύπου) ή βιοχηµική υπερανδρογοναιµία, ii) διαταραχές της εµµηνορρυσίας, και iii) αποκλεισµός των άλλων γνωστών διαταραχών, που προκαλούν ή µιµούνται τα χαρακτηριστικά του PCOS. Με την προσέγγιση αυτή, το PCOS θεωρήθηκε ως διαταραχή περίσσειας ανδρογόνων, ωοθηκικής προέλευσης, διάγνωση που τίθεται εξ αποκλεισµού. Μια δεύτερη συνάντηση ειδικών έγινε στο Rotterdam της Ολλανδίας στις 1-3 Μαΐου του 2003, οργανωµένη από την European Society for Human Reproduction and Embryology και την American Society for Reproductive Medicine (10,11). Τα πορίσµατα της συνάντησης ήταν ότι το PCOS ορίζεται 34

36 όταν υπάρχουν δύο, τουλάχιστον, από τα παρακάτω τρία χαρακτηριστικά: i) ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, ii) κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας ή βιοχηµική υπερανδρογοναιµία, και iii) πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα. Όπως µε τα κριτήρια του ΝΙΗ, και µε τα κριτήρια αυτά πρέπει να αποκλεισθούν όλες οι γνωστές διαταραχές, που προκαλούν ή µιµούνται τα συµπτώµατα του PCOS. Θα αναφερθεί, αν οι ορισµοί αυτοί είναι σε συµφωνία µε τα τρέχοντα δεδοµένα, ή αν τα όριά τους είναι στενά ή αδικαιολόγητα ευρέα. Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι αυτό που είναι σαφές είναι ότι η επίδραση της χρήσης ενός ευρύτερου ορισµού (όπως αυτού του Rotterdam του 2003), σε σύγκριση µε τα πιο περιοριστικά κριτήρια (όπως αυτά του ΝΙΗ του 1990), µπορεί να οδηγήσει σε σηµαντική αύξηση του πληθυσµού, που θεωρείται ότι επηρεάζεται από τη νόσο (17). Αναµένεται να καθορισθεί αν η επέκταση αυτή του αριθµού των πασχόντων ατόµων αντιπροσωπεύει, µε µεγαλύτερη ακρίβεια, την αληθή επίπτωση της διαταραχής, ή αποτελεί σηµαντική υπερεκτίµηση, και αυτό ήταν σηµαντικό ερώτηµα για την Androgen Excess and PCOS Society Βασικές αρχές της διάγνωσης ενός συνδρόµου «Η διάγνωση αποτελεί ένα σύστηµα, στο οποίο κανείς, λίγο ως πολύ, µαντεύει, ενώ ο τελικός στόχος είναι ένα όνοµα. Τα ονόµατα αυτά, που εφαρµόζονται στα νοσήµατα, καταλήγουν να τονίζουν τη σηµαντικότητα της ειδικής οντότητας, ενώ, στις περισσότερες περιπτώσεις, είναι ανασφαλείς και, εποµένως, παροδικές έννοιες» (80). Γιατί είναι σηµαντικός ο ορισµός ενός συνδρόµου; Για αιώνες οι γιατροί έχουν χρησιµοποιήσει τα συµπλέγµατα σχετιζόµενων σηµείων και συµπτωµάτων για την αναγνώριση της αιτιολογίας, την περιγραφή της φυσικής ιστορίας, την πρόβλεψη της πρόγνωσης και την επιλογή των κατάλληλων θεραπευτικών παρεµβάσεων σε ειδικές διαταραχές. Στην εποχή της µοριακής βιολογίας και της γενετικής, υπάρχει προσπάθεια για την αναγνώριση της µοριακής και της γενετικής βάσης της νόσου. Η ανακάλυψη της µοριακής παθοφυσιολογίας και των γενετικών δεικτών, θα καταστήσει δυνατή την πρώιµη ανίχνευση και παρέµβαση, όπως και το σχεδιασµό και την ανάπτυξη ειδικών θεραπειών. Οι µοριακές και γενετικές µελέτες βασίζονται, σε κρίσιµο βαθµό, στην ένταξη καλά διαγνωσµένων και οµογενών πληθυσµών. Εντούτοις, είναι, επίσης, σαφές ότι µόνο ένας ξεκάθαρος ορισµός της διαταραχής που µελετάται θα επιτρέψει την επιλογή των απαιτούµενων πληθυσµών, για εντατικές µοριακές και γενετικές αναλύσεις Διαδικασία του ορισµού ενός συνδρόµου 35

37 Οι δυσκολίες και οι λεπτοµέρειες του ορισµού ενός συνδρόµου αποτελούν πρόκληση, την οποία και πολλοί άλλοι οργανισµοί έχουν και συνεχίζουν να αντιµετωπίζουν. Παρατηρήστε τις δυσκολίες στον ορισµό της ινοµυαλγίας (81,82), του συνδρόµου χρόνιας εξάντλησης (82,83), του συνδρόµου του ευερέθιστου εντέρου (84), του συστηµατικού ερυθηµατώδους λύκου (85,86), του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόµου (87) και του µεταβολικού συνδρόµου (88-90). Για παράδειγµα, η Agency for Healthcare Research and Quality κατέληξε σε ορισµό του συνδρόµου χρόνιας εξάντλησης, λαµβάνοντας υπόψη τέσσερις συνυπάρχοντες ορισµούς (91). Οι πιθανές προσεγγίσεις στον ορισµό ενός συνδρόµου περιλαµβάνουν τα παρακάτω: α) Ιστορική χρήση στην Ιατρική πρακτική ή και στη βιβλιογραφία Η ιστορική χρήση µπορεί να αντιπροσωπεύεται καλύτερα στους ορισµούς, που παρουσιάζονται σε σύγχρονα κείµενα. Ωστόσο, υπάρχει η δικαιολογηµένη αντίρρηση ότι η ιστορική χρήση έχει περιορισµένη αξία στη διατύπωση ενός σύγχρονου ορισµού µιας διαταραχής ή ενός συνδρόµου, πέρα από την παροχή ενός σηµείου αναφοράς, από το οποίο θα ξεκινήσει η ανάπτυξη ενός σύγχρονου ορισµού. β) Γνώσεις των ειδικών και διεργασίες συναντίληψης Μπορεί, επίσης, να διατυπωθεί η εύλογη αντίρρηση ότι η επιστήµη δεν είναι και δεν πρέπει να οδηγείται από διαδικασίες συναίνεσης. Είναι χρήσιµο να λάβουµε υπόψη τα σχόλια του ερευνητή Michael Crichton, στην παρουσίαση της διάλεξης Caltech Michelin, στις 17 Ιανουαρίου του Ο Crichton διατυπώνει την άποψη ότι: «το έργο της επιστήµης δεν έχει, οπωσδήποτε, καµία σχέση µε τη συναντίληψη. Η συναντίληψη και η συναίνεση είναι δουλειά της πολιτικής. Η επιστήµη, αντίθετα, χρειάζεται έναν µόνο ερευνητή, τα ευρήµατα του οποίου να είναι σωστά, γεγονός που σηµαίνει ότι ο ερευνητής ή η ερευνήτρια παρουσιάζει αποτελέσµατα, τα οποία µπορούν να επιβεβαιωθούν από την πραγµατικότητα. Η συναίνεση είναι άσχετη µε την επιστήµη. Αυτό που έχει σχέση µε την επιστήµη είναι τα αποτελέσµατα, που µπορούν να επιβεβαιωθούν. Οι µεγαλύτεροι επιστήµονες στην ιστορία είναι µεγάλοι, ακριβώς γιατί ήρθαν σε σύγκρουση µε την συναντίληψη. Δεν υπάρχει τέτοιο πράγµα, δηλαδή η επιστήµη της συναντίληψης. Αν είναι συναντίληψη, δεν είναι επιστήµη. Αν είναι επιστήµη, δεν είναι συναντίληψη. Τέλος» (92). Στη συνέχεια, απαριθµεί έναν κατάλογο περιπτώσεων, στις οποίες η διαδικασία της συναντίληψης χρησιµοποιήθηκε για να υπερνικήσει την ορθή επιστηµονική τεκµηρίωση, µε αποτέλεσµα τη βλάβη του κοινού συµφέροντος. Ο Crichton διατυπώνει τη θέση ότι ο αριθµός και η σηµασία εκείνων που έχουν µια άποψη, δεν έχει επίπτωση στον καθορισµό αυτού που είναι αληθές στην πραγµατικότητα, και ότι µια καλή µελέτη µπορεί και πρέπει να αλλάξει τον 36

38 κόσµο. Κλείνει τη συζήτησή του σηµειώνοντας ότι: «Η συναντίληψη εµπλέκεται µόνο στις καταστάσεις, όπου η επιστήµη δεν είναι αρκετά συµπαγής». γ) Ανάλυση των διαθέσιµων δεδοµένων Στο πλαίσιο αυτό, τα διαθέσιµα δεδοµένα εκτιµούνται από οµάδα ειδικών, υπό την αιγίδα επίσηµου οργανισµού ή οργανισµών. Εναλλακτικά, τα διαθέσιµα δεδοµένα µπορούν να εκτιµηθούν και να διατυπωθεί, γραπτά, µια δήλωση συναντίληψης από οµάδα ανεξάρτητων ειδικών. Ένα παράδειγµα της διαδικασίας αυτής είναι αυτό που έγινε από το NIH. Οι δηλώσεις του ΝΙΗ είναι γραµµένες από ευρείες, ανεξάρτητες επιτροπές, µη οµοσπονδιακών αµερόληπτων ατόµων, γνωστών στο πεδίο του ιατρικού ή δηµόσιου επιστηµονικού ερωτήµατος, που λαµβάνεται υπόψη. Η σύσταση των οµάδων αυτών αντιπροσωπεύει διάφορους τοµείς της επαγγελµατικής και δηµόσιας ζωής και, τυπικά, περιλαµβάνει ερευνητές κλινικούς, µεθοδολόγους και αντιπροσώπους του κοινού. Ύστερα από µία έως δύο ηµέρες επιστηµονικών παρουσιάσεων και δηµόσιων καταθέσεων, κατά τη διάρκεια των συνεδριών του Consensus Development Conference, η επιτροπή συνεδριάζει για να γράψει τη δήλωση συναντίληψης. Κατά την τρίτη και τελική ηµέρα του συνεδρίου, η δήλωση κυκλοφορεί στο ακροατήριο για σχολιασµό. Η επιτροπή λύνει αντικρουόµενα σχόλια και κυκλοφορεί την αναθεωρηµένη δήλωση στο τέλος του συνεδρίου (93) Ορισµός ενός συνδρόµου µε τη χρήση φαινοτυπικών χαρακτηριστικών που δεν είναι µέρος του ορισµού Με µια ανάλυση, που βασίζεται σε δεδοµένα (an evidence- based analysis) θα µπορούσε να αποπειραθεί ο προσδιορισµός κατά πόσον οι διάφοροι ορισµοί, που είναι σε χρήση ή οι διάφοροι γνωστοί φαινότυποι ενός συνδρόµου, συµπεριφέρονται µε τρόπο που υποδηλώνει ότι είναι µέρος της ίδιας διαταραχής (για παράδειγµα, ότι θα µπορούσαν να έχουν παρόµοια κληρονοµικότητα ή νοσηρότητα ή παρόµοιο τρόπο προσβολής ή ότι απαντούν µε παρόµοιο τρόπο στις ίδιες µοριακού τύπου παρεµβάσεις). Ένας τρόπος για την αντιµετώπιση του ζητήµατος αυτού, είναι ο προσδιορισµός όλων των πιθανών φαινοτύπων, που προκύπτουν από τον ορισµό του συνδρόµου που εξετάζεται. Ιδανικά, για να είναι οι φαινότυποι πραγµατικά µέρη του ίδιου συνδρόµου, πρέπει να έχουν κοινή συνεκτική γραµµή, πέρα και πάνω από την κοινοτυπία του ορισµού, που µπορεί να είναι υποκειµενικός. Για παράδειγµα, αν οι διάφοροι φαινότυποι του PCOS έχουν την ίδια, συνολικά, νοσηρότητα (αντίσταση στην ινσουλίνη και αντισταθµιστική υπερινσουλιναιµία), τότε θα 37

39 µπορούσαµε να θεωρήσουµε ότι οι φαινότυποι αυτοί αντιπροσωπεύουν, συνολικά, το ίδιο σύνδροµο. Παρά τη σηµαντική φαινοτυπική ετερογένεια του PCOS και την αλληλοεπικάλυψη µε το φυσιολογικό πληθυσµό, αρκετοί µεταβολικοί και ορµονικοί δείκτες µπορεί να αποδειχθούν χρήσιµοι στις µελλοντικές απόπειρες για την αναγνώριση των γονιδίων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών. Για παράδειγµα, έχουν βρεθεί αυξηµένα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης στους αδελφούς γυναικών µε PCOS και µπορούν να θεωρηθούν ως ορµονικός φαινότυπος (68). Το εύρηµα ότι το 50%, σχεδόν, των θηλέων αδελφών των γυναικών µε PCOS εµφανίζει αυξηµένες συγκεντρώσεις ολικής ή βιοδιαθέσιµης τεστοστερόνης, παρέχει περαιτέρω υποστήριξη στην παρουσία γενετικών παραγόντων, οι οποίοι επηρεάζουν τα επίπεδα των ανδρογόνων (94). Οι διαταραχές του µεταβολισµού των υδατανθράκων, όπως η αντίσταση στην ινσουλίνη, η διαταραχή της ανοχής της γλυκόζης και ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, τείνουν να συσσωρεύονται σε οικογένειες µε PCOS (69,95) Ορισµός ενός συνδρόµου µε τη χρήση κληρονοµούµενων στιγµάτων ή κληρονοµικών χαρακτηριστικών, που δεν είναι µέρος του ορισµού Άλλη µια πιθανή συνεκτική γραµµή, που µπορεί να επιβεβαιώσει ότι οι διάφοροι αναγνωρισµένοι φαινότυποι του PCOS είναι µέρη του ίδιου ή διαφορετικών συνδρόµων, συνίσταται στην εκτίµηση του τρόπου κληρονοµικότητας, δηλαδή οι διάφοροι φαινότυποι του συνδρόµου παρουσιάζουν παρόµοια κληρονοµικότητα ή εµφανίζονται στις ίδιες οικογένειες. Είναι σαφές ότι η οικογενειακή κατανοµή του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, µε πάσχουσες µητέρες και κόρες, υποδηλώνει έναν ρόλο για τους γενετικούς παράγοντες (96). Έτσι, το 35% των µητέρων και το 40% των αδελφών των γυναικών µε PCOS πάσχουν, επίσης, από το σύνδροµο (97). Εντούτοις, η φαινοτυπική και η γενετική ετερογένεια στην ίδια οικογένεια, δηµιουργεί σύγχυση στην αναγνώριση των ενοχοποιούµενων γονιδίων (98). Η έλλειψη ανδρικού φαινότυπου, τα ασαφή διαγνωστικά κριτήρια και η σχετική υπογονιµότητα, καθιστούν δύσκολες τις µελέτες σύνδεσης, επειδή οι αναλύσεις σύνδεσης βασίζονται στη σαφή κατηγοριοποίηση των µελών της οικογένειας ως «πάσχοντες» ή «µη πάσχοντες». Έχουν γίνει, επίσης, µελέτες συσχέτισης και σύνδεσης, χρησιµοποιώντας, κυρίως, την προσέγγιση του υποψήφιου γονιδίου. Παρά τη δυσκολία στην αναγνώριση των γονιδίων του PCOS, τα τρέχοντα δεδοµένα υποδηλώνουν ότι το σύνδροµο αυτό είναι πολυπαραγοντική πολυγονιδιακή διαταραχή. Εκτός από τη φαινοτυπική ετερογένεια, υπάρχει, ενδεχοµένως, και γενετική ετερογένεια. Η προδιάθεση για τη νόσο καθορίζεται, πιθανώς, από τη γενετική ποικιλότητα σε συγκεκριµένο αριθµό µειζόνων και ελασσόνων 38

40 γονιδιακών θέσεων. Ο φαινότυπος της νόσου, αντανακλά τις αλληλεπιδράσεις ανάµεσα στα υπεύθυνα γονίδια, τα τροποποιητικά γονίδια και τους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Είναι πιθανόν ότι τα τροποποιητικά γονίδια δεν επηρεάζουν την προδιάθεση για τη νόσο. Τα τροποποιητικά γονίδια, όταν υπάρχουν τα προδιαθεσικά γονίδια, αυξάνουν ή µειώνουν τον κίνδυνο για την εκδήλωση της νόσου. Η παχυσαρκία, µε τις µεταβολικές της επιπτώσεις, δηλαδή την αντίσταση στην ινσουλίνη, την αντισταθµιστική υπερινσουλιναιµία, τη δυσλιπιδαιµία και την υπέρταση, είναι συχνή µεταξύ των γυναικών µε PCOS. Οι επιδράσεις των περιβαλλοντικών παραγόντων, όπως η σύσταση της δίαιτας, µπορεί να διαφέρουν, ανάλογα µε τις γενετικές διαφορές σε συγκεκριµένες γονιδιακές θέσεις (99). Από αυτή την περίπλοκη κατάσταση, είναι δυνατό να αναγνωρισθούν η υποκείµενη παθοφυσιολογία και οι γενετικοί παράγοντες; Η φαινοτυπική ετερογένεια, τα ασαφή διαγνωστικά κριτήρια, η διακύµανση των συµπτωµάτων µε την πάροδο του χρόνου και η ατελής διεισδυτικότητα των γονιδίων, έχουν αρνητική επίδραση στην τρέχουσα ερευνητική προσπάθεια για την αναγνώριση των γονιδίων και σε άλλες, επίσης, διαταραχές, όπως στη φλεγµονώδη νόσο του εντέρου, στον συστηµατικό ερυθηµατώδη λύκο και στις λειτουργικές διαταραχές από το γαστρεντερικό σύστηµα (84,86). Η πρόσφατη πρόοδος στην αναγνώριση των γονιδιακών θέσεων, που εµπλέκονται στη φλεγµονώδη νόσο του εντέρου, µπορεί να αποτελέσει τον κατευθυντήριο χάρτη στην προσέγγιση της αναγνώρισης των γονιδίων του PCOS. Όπως µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, η φλεγµονώδης νόσος του εντέρου αποτελεί σύνθετη γενετική διαταραχή, στην οποία εµπλέκονται πολλαπλοί, χαµηλού κινδύνου γενετικοί παράγοντες, ενώ περιβαλλοντικές επιδράσεις επηρεάζουν τις κλινικές εκδηλώσεις (100). Με τις αναλύσεις σύνδεσης αναγνωρίσθηκαν αρκετές γονιδιακές θέσεις, που συνδέονται µε τη γενετική προδιάθεση της φλεγµονώδους νόσου του εντέρου. Μερικές θέσεις είναι ειδικές είτε για τη νόσο του Crohn, ή για την ελκώδη κολίτιδα, ενώ άλλες θέσεις είναι υπεύθυνες για αυξηµένη προδιάθεση οποιουδήποτε τύπου φλεγµονώδους νόσου του εντέρου (101). Με τη χρήση ευρέως φάσµατος ελέγχων του γονιδιώµατος γενεαλογικών δένδρων ατόµων µε νόσο του Crohn, αναγνωρίσθηκε η θέση NOD2/CARD15 ( ). Η συσχέτιση αυτή έχει επιβεβαιωθεί από ανεξάρτητη αντιγραφή και από τη βιολογική σχετικότητα του παραγώγου του γονιδίου µε τη διεργασία της νόσου. Εντούτοις, η ύπαρξη πολλών µη πασχόντων ατόµων, που είναι οµόζυγα στη µετάλλαξη NOD2/CARD15, τονίζει τη σηµασία των περιβαλλοντικών επιδράσεων και των γενετικών αλληλεπιδράσεων µε τροποποιητικά γονίδια, στην κλινική εκδήλωση της νόσου (106). Η αναγνώριση του NOD2/CARD15 ως γονιδίου της νόσου του Crohn, έδωσε ελπίδες ότι οι προκλήσεις που υπάρχουν από τις σύνθετες πολυγονιδιακές διαταραχές µπορούν να αντιµετωπισθούν. Οι παράγοντες που συνέβαλαν στην επιτυχία αυτή, ως προς τη φλεγµονώδη νόσο του εντέρου, περιλαµβάνουν την κατάταξη των ασθενών σε καθορισµένες, µε ακρίβεια οµάδες, τις µελέτες οικογενειών και τη συνεργασία µεταξύ πολλών ερευνητών. Η πρόκληση της διευκρίνισης της αλληλουχίας των γεγονότων, που εµπλέκονται στην παθοφυσιολογία του PCOS και της ανεύρεσης των «γονιδίων 39

41 του συνδρόµου» βρίσκεται µπροστά µας, µπορούµε, όµως, να την κατακτήσουµε; Μπορούµε να χρησιµοποιήσουµε τον ίδιο οδικό χάρτη µε αυτόν των ερευνητών της φλεγµονώδους νόσου του εντέρου και να καθορίσουµε οµοιογενείς οµάδες ασθενών και µαρτύρων για τις µεταβολικές και για τις µοριακές µελέτες; Θα βρούµε έναν ή περισσότερους µοριακούς γενετικούς δείκτες, που να είναι κοινοί στις γυναίκες µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών; Οι µελέτες αυτές θα οδηγήσουν στην ανάπτυξη ειδικών θεραπειών, λαµβάνοντας, ενδεχοµένως, υπόψη το αναδυόµενο πεδίο της φαρµακοκινητικής; 2.3. Πιθανώς προσβεβληµένοι πληθυσµοί ασθενών Αρκετοί πληθυσµοί γυναικών είναι σε µεγαλύτερο κίνδυνο να εµφανίσουν το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών. Οι πληθυσµοί αυτοί περιλαµβάνουν γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας, µε κλινικές ενδείξεις υπερανδρογονισµού (δασυτριχισµό, λιπαρότητα του δέρµατος, ακµή, αλωπεκία), µε εµµηνορρυσιακή ή και ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία, µε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών ή µε αντίσταση στην ινσουλίνη και µεταβολικές διαταραχές. Ένας άλλος πληθυσµός, που µπορεί να έχει το σύνδροµο, είναι υπέρβαρες ή παχύσαρκες γυναίκες. Πρέπει να σηµειωθεί ότι οι περισσότερες µελέτες, που αφορούν την επιδηµιολογία του PCOS, έχουν χρησιµοποιήσει τα κριτήρια του ΝΙΗ του 1990 (14) Γυναίκες µε κλινικό υπερανδρογονισµό Οι κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας γίνονται εµφανείς µε τη µορφή ανεπιθύµητης ανάπτυξης τριχών ή δασυτριχισµού, σµηγµατόρροιας ή και ακµής και ανδρικού τύπου αλωπεκίας. Η κλινική εµπειρία έχει δείξει ότι η αρρενοποίηση (ανδρικού τύπου ανάπτυξη της µυικής µάζας, σοβαρού βαθµού ή ακραία ανδροειδής αλωπεκία, αύξηση του µεγέθους της κλειτορίδας) είναι σπάνιο εύρηµα στο PCOS. Η σηµαντικού βαθµού αρρενοποίηση υποδηλώνει, µάλλον, διαταραχές µε µεγάλου βαθµού αντίσταση στην ινσουλίνη, λόγω µεταλλάξεων του γονιδίου του υποδοχέα της ινσουλίνης, όγκους που εκκρίνουν ανδρογόνα και κατάχρηση εξωγενών ανδρογονικών ουσιών. Σε µεγάλης κλίµακας µελέτη ασθενών µε κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας, το 72,1% των 950 ασθενών διαγνώσθηκε ως PCOS, σύµφωνα µε τα κριτήρια της Πρόνοιας του 2003 (107). Από τις ασθενείς αυτές, οι 538 (56,6%) παρουσίαζαν ανωοθυλακιορρηξία και θεωρήθηκε ότι πάσχουν από το κλασικό PCOS 40

42 (κριτήρια ΝΙΗ), ενώ οι 147 (15,5%) ήταν ωοθυλακιορρηκτικές και θεωρήθηκε ότι πάσχουν από το ήπιο, ωοθυλακιορρηκτικό PCOS Γυναίκες µε δασυτριχισµό και ανεπιθύµητη ανάπτυξη τριχών Σε µελέτη, µε µεγαλύτερο αριθµό από 1000 ασθενείς, µε περίσσεια ανδρογόνων, το 78,4% από 659 ασθενείς µε δασυτριχισµό παρουσίαζε PCOS, σύµφωνα µε τα κριτήρια του 1990 (108). Παρόµοια δεδοµένα έχουν παρουσιασθεί και από άλλους ερευνητές (107). Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι το µεµονωµένο σύµπτωµα της «ανεπιθύµητης ανάπτυξης τριχών», µε απουσία αληθούς δασυτριχισµού στην κλινική εξέταση, µπορεί, επίσης, να αποτελεί σηµείο της παρουσίας PCOS. Το 50%, περίπου, από 288 γυναίκες, µε κύριο ενόχληµα την ανεπιθύµητη ανάπτυξη τριχών στο πρόσωπο ή στο σώµα, µε ελάχιστη ανάπτυξη τριχών στην εξέταση (βαθµολογία σύµφωνα µε το τροποποιηµένο σύστηµα των Ferriman-Gallway 5 ή λιγότερο) έδειξε την παρουσία PCOS στην περαιτέρω διερεύνηση (109) Γυναίκες µε ακµή Η επίπτωση του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, µεταξύ των γυναικών που έχουν µόνον ακµή, αποκλείοντας τις ασθενείς που έχουν και δασυτριχισµό, είναι κάπως µικρότερη. Σε µελέτη 29 ασθενών µε ανθεκτική στη θεραπεία ακµή, χωρίς εµµηνορρυσιακές διαταραχές, αλωπεκία, ή δασυτριχισµό, το 36% παρουσίαζε PCOS (110). Από άλλους ερευνητές, έχουν αναφερθεί ποσοστά που κυµαίνονται από 19% έως 37% (111,112). Συνολικά, φαίνεται ότι το 20% έως 40% των ασθενών µε ακµή µπορεί να πάσχουν από PCOS. Εντούτοις, οι περισσότερες µελέτες των ασθενών µε το σύνδροµο αναφέρουν, απλώς, επιλεγµένα χαρακτηριστικά (πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα, υψηλά επίπεδα ανδρογόνων, διαταραχές της εµµήνου ρύσεως), χωρίς να τα περιγράφουν µε τη διαπίστωση της επίπτωσης του PCOS, µε τα σύγχρονα κριτήρια. Απαιτούνται, εποµένως, µεγάλης κλίµακας µελέτες σε ασθενείς µε ακµή, ιδιαίτερα σε εκείνες χωρίς άλλα ευρήµατα υπερανδρογονισµού, όπως η υπερτρίχωση, για τον ακριβέστερο υπολογισµό της επίπτωσης του PCOS στις ασθενείς αυτές. 41

43 Γυναίκες µε αλωπεκία Η επίπτωση του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών µεταξύ των γυναικών µε αλωπεκία δεν είναι, επίσης, σαφής. Σε µελέτη 89 γυναικών µε ανδροειδή αλωπεκία και 73 µαρτύρων, βρέθηκε ότι η επίπτωση πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα ήταν 67% και 27%, αντίστοιχα (113). Οι γυναίκες µε αλωπεκία, µε ή χωρίς πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, παρουσίαζαν υψηλότερα επίπεδα ανδρογόνων από τις µάρτυρες, µολονότι λίγες εµφάνιζαν παθολογικά επίπεδα ανδρογόνων, και δεν υπήρχε σηµαντική διαφορά στην επίπτωση των διαταραχών της εµµήνου ρύσεως (24% έναντι 15%, αντίστοιχα). Σε µελέτη 109 διαδοχικών προεµµηνοπαυσιακών γυναικών, των οποίων το κύριο σύµπτωµα ήταν η αλωπεκία, µε ή χωρίς δασυτριχισµό, η επίπτωση του PCOS βρέθηκε 36,5% (114). Από τις 40 γυναίκες µε PCOS, οι εννέα (22,5%) δεν παρουσίαζαν άλλα σηµεία υπερανδρογονισµού κατά την πρώτη προσέλευση, παρά την παρουσία ολιγοµηνόρροιας ή αµηνόρροιας και αµφοτερόπλευρα διογκωµένων ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα. Η συσχέτιση µεταξύ της αλωπεκίας και της βιοχηµικής υπερανδρογοναιµίας ήταν, επίσης, πτωχή, λόγω διαφορών, ενδεχοµένως, στην ευαισθησία του δέρµατος και των θυλάκων των τριχών στα ανδρογόνα. Πρέπει να σηµειωθεί ότι, όταν συνδυάζονται ασθενείς µε αλωπεκία µόνο και εκείνες µε αλωπεκία και δασυτριχισµό υπάρχει τάση για αύξηση της επίπτωσης του PCOS, καθώς η διαταραχή αυτή είναι παρούσα σε µεγάλη αναλογία ασθενών µε δασυτριχισµό. Σε µελέτη 110 ασθενών µε αλωπεκία, χωρίς άλλα κλινικά σηµεία υπερανδρογονισµού, ο Vexiau και οι συνεργάτες του παρατήρησαν ότι µόνο το 10% έπασχε από PCOS (115). Φαίνεται, λοιπόν, ότι το ποσοστό των γυναικών µε αλωπεκία µόνον, που πάσχουν από PCOS, είναι σηµαντικά µικρότερο από εκείνο των γυναικών µε δασυτριχισµό, µε ή χωρίς αλωπεκία. Συµπερασµατικά, τα υπάρχοντα δεδοµένα υποδηλώνουν ότι η πλειοψηφία των γυναικών µε δασυτριχισµό (75-80%) εµφανίζει PCOS, µε βάση τα κριτήρια του ΝΙΗ του Εξάλλου, µεταξύ του 20% και του 40% των γυναικών µε επίµονη ακµή µόνον, και το 10% εκείνων µε αλωπεκία θα πάσχουν από PCOS Γυναίκες µε διαταραχές εµµήνου ρύσεως και ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία Η ολιγοµηνόρροια µπορεί να ορισθεί ως η παρουσία εµµηνορρυσιακών κύκλων ή, ακριβέστερα, επεισοδίων κολπικής αιµορραγίας, σε χρονικά 42

44 διαστήµατα > των 35 ηµερών, ή λιγότερα από δέκα επεισόδια κολπικής αιµορραγίας το χρόνο. Εξάλλου, η πολυµηνόρροια ορίζεται ως η παρουσία επεισοδίων κολπικής αιµορραγίας σε χρονικά διαστήµατα < των 25 ηµερών (116,117). Η συχνότητα του PCOS, µεταξύ των γυναικών µε εµµηνορρυσιακή δυσλειτουργία, µπορεί να εκτιµηθεί από τέσσερις µελέτες, στις οποίες ελέγχθηκε η επίπτωση του PCOS στο γενικό πληθυσµό, µε τη χρήση των κριτηρίων του ΝΙΗ του 1990 (39,41,42,76). Στις µελέτες αυτές, µε την εκτίµηση πληθυσµού µεγαλύτερου των 1000 µη επιλεγµένων γυναικών, παρατηρήθηκε ότι η συνολική επίπτωση της εµµηνορρυσιακής δυσλειτουργίας ήταν 18% (14,6 22,8%) του πληθυσµού που µελετήθηκε, ποσοστό παρόµοιο, σε µεγάλο βαθµό, µε το 22,9%, που αναφέρθηκε σε γυναίκες της Nurses Health Study II, για κύκλους διάρκειας > 32 ηµερών (118). Από τις γυναίκες µε σύµπτωµα την εµµηνορρυσιακή δυσλειτουργία το 27,1% (17,4% -46,4%) είχαν PCOS, σύµφωνα µε τον ορισµό. Συνολικά, τα δεδοµένα υποδηλώνουν ότι µεταξύ του ενός τετάρτου και του ενός τρίτου του συνόλου των γυναικών µε ολιγοµηνόρροια ή αµηνόρροια ή µε εµµηνορρυσιακή δυσλειτουργία, εµφανίζει το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών Γυναίκες µε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών Τα διαγνωστικά κριτήρια του 2003, για τη διάγνωση του PCOS, περιλαµβάνουν το υπερηχογραφικό εύρηµα της πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών µεταξύ των κριτηρίων τους. Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι η απλή παρουσία πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών δεν είναι απαραίτητο κριτήριο για το PCOS, καθώς το εύρηµα αυτό παρατηρείται, συχνά, σε νέες υγιείς γυναίκες (119). Έτσι, πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών βρίσκεται στο 20-30% του γενικού πληθυσµού. Σε µελέτη 257 εθελοντριών, που θεωρούσαν τους εαυτούς τους ως φυσιολογικές και που δεν είχαν αναζητήσει, στο παρελθόν, θεραπεία για εµµηνορρυσιακές διαταραχές, υπογονιµότητα ή δασυτριχισµό, το 23% παρουσίαζε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών (119). Άλλοι ερευνητές επιβεβαίωσαν την παρατήρηση αυτή. Η επίπτωση πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών σε Αγγλίδες, ετών, ήταν 22% (120) και 33% (40), σε Φιλανδέζες, µικρότερες των 36 ετών, 21,6% (121), σε Νεοζηλανδές 21% (122) και σε Αυστραλές 23% (123). Η επίπτωση της πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών µπορεί να είναι µικρότερη, αν προσδιορίζεται µε διακοιλιακή αντί της διακολπικής υπερηχογραφίας, µολονότι η πρώτη είναι καλύτερα αποδεκτή και ανεκτή από τα άτοµα που εξετάζονται (124). Πρέπει να σηµειωθεί ότι η συχνότητα της πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών στο γενικό πληθυσµό µειώνεται µε την ηλικία, εφόσον έχει βρεθεί ότι παρατηρείται στο 7-8% των γυναικών, ηλικίας > 35 ετών, σε σύγκριση µε το 21,6% των γυναικών, < 35 ετών (121). 43

45 Πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών µπορεί να παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της εξέλιξης της εφηβείας και σε ασθενείς µε υποθαλαµική αµηνόρροια και υπερπρολακτιναιµία (125,126). Η συχνότητα του PCOS, ανάµεσα στις γυναίκες µε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, είναι άγνωστη. Από τις εκτιµήσεις της επίπτωσης της πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών στο γενικό πληθυσµό και της επίπτωσης του ευρήµατος αυτού σε γυναίκες µε τη διάγνωση του PCOS, µπορεί να υπολογισθεί ότι το 20%, περίπου, των γυναικών µε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, πάσχει από PCOS, επίπτωση που είναι τριπλάσια από εκείνη των γυναικών του γενικού πληθυσµού. Η απλή παρουσία πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών έχει περιορισµένες κλινικές επιπτώσεις. Στις περισσότερες µελέτες, οι προφανώς φυσιολογικές γυναίκες µε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών δεν προσέρχονται µε υπογονιµότητα (116,127,128). Οι γυναίκες µε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα και τακτικούς εµµηνορρυσιακούς κύκλους παρουσίαζαν διάρκεια κύκλων, επίπεδα γοναδοτροπινών, οιστραδιόλης και προγεστερόνης, που αλληλοεπικαλύπτονταν, τελείως, µε εκείνα γυναικών µε τακτικούς εµµηνορρυσιακούς κύκλους και φυσιολογική µορφολογία των ωοθηκών (129). Σε µια άλλη µελέτη βρέθηκε ελαφρά µικρότερη έκκριση προγεστερόνης, κατά τη διάρκεια της εκκριτικής φάσης στις γυναίκες αυτές (130). Ο Clayton και οι συνεργάτες του (120) παρατήρησαν ότι η αποδεδειγµένη προηγούµενη γονιµότητα ήταν ίδια σε εµφανώς φυσιολογικές γυναίκες, µε ή χωρίς πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, ενώ οι Hassan και Killick (127) ανέφεραν ότι η εµφάνιση πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών, σε ασυµπτωµατικές γυναίκες, δεν συνδέεται µε µείωση της γονιµότητας. Πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών παρατηρείται, επίσης, συχνά σε δότριες ωαρίων, µε αποδεδειγµένη προηγούµενη γονιµότητα (128). Σηµειώνεται ότι οι ασυµπτωµατικές γυναίκες µε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών ενδέχεται να εµφανίζουν κάποιες ήπιες διαταραχές στην έκκριση των ανδρογόνων και στην ευαισθησία στην ινσουλίνη. Μολονότι µια αρχική αναφορά δεν ανέφερε διαφορές στα µέσα επίπεδα των ανδρογόνων (120), άλλες µελέτες έχουν αναφέρει ότι σηµαντική αναλογία ασυµπτωµατικών γυναικών, µε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, εµφανίζουν υπερανδρογονισµο (131,132) και σε ορισµένες άλλες διαπιστώθηκε αύξηση των µέσων επιπέδων των ανδρογόνων (121,129,133). Η έκκριση της LH και η συχνότητα των εκκριτικών επεισοδίων της ορµόνης ήταν φυσιολογικές στις γυναίκες αυτές (129). Ήπια µείωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη µπορεί, επίσης, να παρατηρηθεί σε ασυµπτωµατικές γυναίκες µε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών (129,133,134). Επιπλέον, σε µελέτη από την Ινδία, όπου οι γυναίκες ήταν ασθενείς που προσέρχονταν σε µονάδα διαβήτη, βρέθηκε υψηλότερη επίπτωση (52%) της πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών (135). Άλλοι ερευνητές ανέφεραν, επίσης, ότι το 52% των γυναικών, µε ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη της εγκυµοσύνης, εµφανίζει πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών (134), γεγονός που υποδηλώνει ότι υπάρχει σύνδεση ανάµεσα στη διαταραχή 44

46 του µεταβολισµού της γλυκόζης και στην εµφάνιση πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών. Εφόσον εξετασθούν συνολικά τα δεδοµένα αυτά, υποδηλώνουν ότι σε ασυµπτωµατικές γυναίκες: i) η πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών είναι συχνή στη νεαρή ηλικία, αλλά γίνεται λιγότερο συχνή µε την πάροδο της ηλικίας, ii) η απλή παρουσία πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών δεν συνδέεται µε ελάττωση της γονιµοποιητικής ικανότητας, iii) η παρουσία πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών µπορεί να συνδέεται µε ήπιες διαταραχές της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, του µεταβολισµού της γλυκόζης και της έκκρισης ανδρογόνων, iv) υπάρχουν ελάχιστα δεδοµένα για να γίνει πρόβλεψη εάν οι γυναίκες µε τακτική ωοθυλακιορρηξία και πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών εµφανίζουν αυξηµένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήµατα, και v) µολονότι µπορεί να υπολογισθεί ότι το ένα πέµπτο, περίπου, µη επιλεγµένων γυναικών της αναπαραγωγικής ηλικίας, µε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών µπορεί να παρουσιάζει το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, όταν γίνει λεπτοµερέστερος έλεγχος, το εύρηµα αυτό αποµένει να επιβεβαιωθεί σε προοπτικές µελέτες Γυναίκες µε αντίσταση στην ινσουλίνη ή και µε µεταβολικές διαταραχές Σε καµία µελέτη, µέχρι σήµερα, δεν έχει εκτιµηθεί η επίπτωση του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών ανάµεσα στις γυναίκες µε αντίσταση στην ινσουλίνη ή µε υπερινσουλιναιµία. Εντούτοις, µπορεί να είναι χρήσιµο να εκτιµηθεί η επίπτωση του PCOS µεταξύ των γυναικών µε διαταραχές, που συνδέονται ισχυρά µε την αντίσταση στην ινσουλίνη, όπως εκείνες µε µεταβολικό σύνδροµο και µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Το µεταβολικό σύνδροµο αποτελεί συχνή διαταραχή, η παρουσία της οποίας υποδηλώνει αυξηµένο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο. Τα χαρακτηριστικά του µεταβολικού συνδρόµου περιλαµβάνουν τη σπλαγχνική παχυσαρκία, την υπέρταση, τη δυσλιπιδαιµία, την αντίσταση στην ινσουλίνη και τη διαταραχή της ανοχής της γλυκόζης. Η διάγνωσή του γίνεται, συνήθως, µε τη χρήση των κριτηρίων, που προτάθηκαν από το Expert Panel on the Detection, Evaluation and Treatment on High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III: ATPIII) (136), µολονότι και ένας αριθµός άλλων οργανισµών έχει προτείνει διαφορετικούς ορισµούς. Η επίπτωση του µεταβολικού συνδρόµου, 45

47 σύµφωνα, τουλάχιστον, µε τα κριτήρια του ΑΤΡΙΙΙ, αυξάνεται µε την πρόοδο της ηλικίας στον πληθυσµό των Ηνωµένων Πολιτειών της Αµερικής, και κυµαίνεται από 5%, περίπου, στις γυναίκες ηλικίας ετών, έως 15% στις γυναίκες, ηλικίας ετών (137,138). Σε πληθυσµιακή µελέτη, µη επιλεγµένων γυναικών, από πόλη της κεντρικής Φιλανδίας, 84 γυναίκες µε µεταβολικό σύνδροµο συγκρίθηκαν µε 50 λεπτόσωµες και 58 παχύσαρκες υγιείς µάρτυρες, µε αντίστοιχη ηλικία (139). Οι γυναίκες της οµάδας µε µεταβολικό σύνδροµο παρουσίαζαν τα υψηλότερα επίπεδα ελεύθερης τεστοστερόνης και τη µεγαλύτερη επίπτωση ολιγοµηνόρροιας, ιδιαίτερα εκείνες µε τη σοβαρότερη συµπτωµατολογία (46,2%, σε σύγκριση µε 25,4% και 15,1% των παχύσαρκων και λεπτόσωµων µαρτύρων, αντίστοιχα). Εντούτοις, πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, µε διακολπικό υπερηχογράφηµα, βρέθηκε σε παρόµοια συχνότητα (13,1%, 15,3% και 13,2% στις γυναίκες µε µεταβολικό σύνδροµο, στις παχύσαρκες γυναίκες και στις λεπτόσωµες γυναίκες, αντίστοιχα) και δεν υπήρχαν διαφορές µεταξύ των γυναικών των τριών οµάδων, όσον αφορά τον αριθµό των παιδιών, την παρουσία προβληµάτων γονιµότητας, ή το µαιευτικό ιστορικό. Εποµένως, µολονότι οι γυναίκες µε µεταβολικό σύνδροµο παρουσίαζαν ελαφρά υψηλότερο ποσοστό ολιγοµηνόρροιας, δεν είναι σαφές αν το εύρηµα αυτό συνδέεται, άµεσα, µε µεγαλύτερου βαθµού επίπτωση του PCOS, ή µε άλλους, άσχετους, παράγοντες. Ο Conn και οι συνεργάτες του (140) µελέτησαν 38 προεµµηνοπαυσιακές γυναίκες, µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, που προήλθαν από Νοσοκοµειακό Ιατρείο διαβήτη. Το 82% των γυναικών αυτών παρουσίαζε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα, το 32% δασυτριχισµό, το 6% µέτρια έως σοβαρού βαθµού ακµή και το 26% ολιγοµηνόρροια. Ο Peppard και οι συνεργάτες του (141) µελέτησαν 30 γυναίκες µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και εντόπισαν την παρουσία PCOS στο 26,7%. Ο Escobar-Morreale και οι συνεργάτες του (142) ανέφεραν, επίσης, υψηλή επίπτωση ωοθηκικού υπερανδρογονισµού και PCOS, µεταξύ των γυναικών µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και υποστήριξαν ότι δεν είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη πρωταρχικά υπεύθυνη για τον ωοθηκικό υπερανδρογονισµό, αλλά, µάλλον, η υπερινσουλιναιµία (143). Οι ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ενδέχεται να υφίστανται τις συνέπειες του εξωγενούς υπερινσουλινισµού, επειδή η ινσουλίνη δεν χορηγείται άµεσα στην πυλαία κυκλοφορία, αλλά από τη λιγότερο φυσιολογική υποδόρια οδό. Συµπερασµατικά, φαίνεται ότι οι γυναίκες µε υπερινσουλινισµό, όπως, τουλάχιστον, παρατηρείται στο σακχαρώδη διαβήτη, εµφανίζουν µεγαλύτερο κίνδυνο να εκδηλώσουν το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών. Η συσχέτιση αυτή είναι λιγότερο σαφής στις γυναίκες µε µεταβολικό σύνδροµο και απαιτούνται περισσότερες µελέτες στο πεδίο αυτό Χαρακτηριστικά του PCOS 46

48 Τέσσερα σηµεία κλειδιά έχουν αναφερθεί για το PCOS: i) η ωοθυλακιορρηκτική και εµµηνορρυσιακή δυσλειτουργία, ii) η βιοχηµική υπερανδρογοναιµία, iii) οι κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας (υπερανδρογονισµός), και iv) η πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα. Για το καθένα από τα χαρακτηριστικά αυτά, πρέπει να εκτιµηθούν οι υπάρχοντες ορισµοί, τα µειονεκτήµατα και οι περιορισµοί στους ορισµούς και η προγνωστική τους σηµασία στον καθορισµό της διάγνωσης του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών. Ποια, δηλαδή, είναι η αναλογία των γυναικών του γενικού πληθυσµού µε το συγκεκριµένο χαρακτηριστικό και ποια είναι η αναλογία των γυναικών µε PCOS και το συγκεκριµένο χαρακτηριστικό. Ο υπολογισµός των παραµέτρων αυτών, θα µπορούσε να βοηθήσει στον προσδιορισµό της θετικής και της αρνητικής προγνωστικής αξίας κάθε χαρακτηριστικού, για την παρουσία του συνδρόµου Ωοθυλακιορρηκτική και εµµηνορρυσιακή δυσλειτουργία Η ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία µπορεί να εκδηλώνεται, κλινικά, µε εµφανή διαταραχή της εµµηνορρυσιακής ροής, που καταλήγει, συχνά, σε ολιγοµηνόρροια, αµηνόρροια ή παθολογική αιµορραγία από τη µήτρα. Η ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία µπορεί, επίσης, να εκδηλώνεται υποκλινικά, χωρίς εµφανή διαταραχή της ρυθµικότητας της κολπικής αιµορραγίας. Πρέπει να σηµειωθεί ότι η παρουσία τακτικών εµµηνορρυσιακών κύκλων µπορεί να µην είναι πάντα ενδεικτική της ωοθυλακιορρηξίας. Μολονότι πολλοί ασθενείς και ορισµένοι γιατροί αναφέρονται στα κυκλικά αυτά επεισόδια αιµορραγίας ως «εµµηνορρυσίες» ή «περιόδους», η «εµµηνορρυσία» ή ο «εµµηνορρυσιακός κύκλος» σηµαίνει, στην πραγµατικότητα, κυκλική κολπική αιµορραγία, που είναι αποτέλεσµα της απόσυρσης των οιστρογόνων και της προγεστερόνης από την κυκλοφορία, που παρατηρείται στο τέλος της εκκριτικής φάσης ενός ωοθυλακιορρηκτικού κύκλου, σε θήλεα άτοµα που δεν είναι σε κατάσταση εγκυµοσύνης. Για το λόγο αυτό, θα αναφερθούν οι συσχετίσεις της κολπικής αιµορραγίας και της ωοθηκικής δυσλειτουργίας χωριστά Εµφανής εµµηνορρυσιακή δυσλειτουργία 47

49 Εµφανής εµµηνορρυσιακή δυσλειτουργία µπορεί να παρατηρηθεί στην πλειοψηφία των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών. Σε µεγάλες σειρές ασθενών µε PCOS, το 75% έως 85% των ασθενών αυτών παρουσίαζε κλινικά εµφανή εµµηνορρυσιακή δυσλειτουργία (3,107,126, ). Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι πολλές γυναίκες, χωρίς εµφανείς διαταραχές της εµµήνου ρύσεως, αλλά µε πιθανή ύπαρξη συνδρόµου πολυκυστικών ωοθηκών δεν ζητούν ιατρική βοήθεια (161), ενώ γυναίκες µε εµφανείς διαταραχές της εµµηνορρυσιακής λειτουργίας είναι πιθανότερο να ζητήσουν ιατρική βοήθεια. Έτσι, η ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία µπορεί να υπολογισθεί από προοπτικές µελέτες µη επιλεγµένων γυναικών. Σε προοπτική µελέτη 400 µη επιλεγµένων γυναικών, το 60%, περίπου, των γυναικών µε PCOS, που διαγνώσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990, παρουσίαζε εµφανή εµµηνορρυσιακή δυσλειτουργία, ενώ το υπόλοιπο 40% εµφάνιζε ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, αλλά µε «τακτικούς εµµηνορρυσιακούς κύκλους» (42). Η εµµηνορρυσιακή δυσλειτουργία στο σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών χαρακτηρίζεται, γενικά, από αραιά ή απούσα εµµηνορρυσία. Αντίθετα, η πολυµηνόρροια, δηλαδή οι υπερβολικά συχνοί κύκλοι, που παρατηρούνται σε χρονικά διαστήµατα µικρότερα των 26 ηµερών, είναι, σχετικά, σπάνια και παρουσιάσθηκε µόνο στο 1,5% από 716 διαδοχικές ασθενείς µε PCOS (108). H εµµηνορρυσιακή δυσλειτουργία µπορεί να εµφανίζεται από την εµµηναρχή. Μερικές ασθενείς ενδέχεται να αναφέρουν φυσιολογικούς κύκλους, για µια σύντοµη χρονική περίοδο ύστερα από την εµµηναρχή, που ακολουθούνται από ολιγοµηνόρροια. Τονίζεται ότι η συχνότητα της εµµηνορρυσιακής δυσλειτουργίας στο PCOS µεταβάλλεται µε την ηλικία, µειώνεται, δηλαδή, όσο η ασθενής προσεγγίζει την εµµηνόπαυση (162) και συνδέεται µε τη µείωση των επιπέδων των ανδρογόνων, τα οποία, επίσης, παρατηρούνται στις γυναίκες µε PCOS µε την πάροδο της ηλικίας (163). Οι µεταβολές αυτές, που συνδέονται µε την ηλικία, µπορεί να επηρεάζουν την επίπτωση της ολιγοµηνόρροιας στο PCOS, εφόσον δεν ληφθεί υπόψη και δεν γίνει η κατάλληλη προσαρµογή για την ηλικία. Συµπερασµατικά, τα υπάρχοντα δεδοµένα υποδηλώνουν ότι ποσοστό που κυµαίνεται από 20% έως 30% των γυναικών µε PCOS θα προσέλθουν µε ιστορικό φυσιολογικών εµµηνορρυσιακών κύκλων, παρά τις ενδείξεις ολιγοωοθυλακιορρηξίας ή ανωοθυλακιορρηξίας. Οι υπόλοιπες θα έχουν ολιγοµηνόρροια ή αµηνόρροια Υποκλινική ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία 48

50 Το ιστορικό «τακτικών» εµµηνορρυσιών δεν αποκλείει την ανωοθυλακιορρηξία. Το φαινόµενο αυτό δεν είναι συχνό στο γενικό πληθυσµό (164), αλλά µπορεί να είναι σχετικά συχνό σε ορισµένες ιδιαίτερες καταστάσεις (165,166), που περιλαµβάνουν και τον υπερανδρογονισµό. Έτσι, το 20-50% των γυναικών µε υπερανδρογοναιµία και τακτική εµµηνορρυσία παρουσιάζει χρόνια ανωοθυλακιορρηξία και µπορεί να θεωρηθεί ότι πάσχει από PCOS (16,151,167). Σε 316 διαδοχικές ασθενείς, που δεν λάµβαναν θεραπεία και είχαν διαγνωσθεί ότι έπασχαν από PCOS, σύµφωνα µε τα κριτήρια του ΝΙΗ του 1990, το 16% εµφάνιζε φυσιολογική εµµηνορρυσία (κύκλοι ηµερών), παρά το γεγονός ότι παρουσίαζε ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία (158). Στις γυναίκες µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, που παρουσιάζουν φυσιολογικούς εµµηνορρυσιακούς κύκλους, η απουσία προεµµηνορρυσιακών συµπτωµάτων (µετεωρισµός, αλλαγές στη διάθεση, τάση µαστών) µπορεί, επίσης, να υποδηλώνει ανωοθυλακιορρηξία. Μελέτες µεγάλων πληθυσµών ασθενών µε PCOS ή περιπτώσεων PCOS που διαγνώσθηκαν στο γενικό πληθυσµό, δείχνουν ότι το 15% έως 40% των γυναικών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και ολιγοωοθυλακιορρηξία µπορεί να προσέρχεται µε φαινοµενικά τακτική εµµηνορρυσία. Η εκτίµηση αυτή βρίσκεται σε συµφωνία µε τα αποτελέσµατα προοπτικών µελετών σε ασθενείς µε εµφανή ή κλινικό υπερανδρογονισµό (δασυτριχισµός), γεγονός που υποδηλώνει ότι ποσοστό κυµαινόµενο από 14% (151) έως 40% (167) των ασθενών µε δασυτριχισµό και τακτική εµµηνορρυσία είναι ολιγοωοθυλακιορρηκτικές. Η αναλογία των ασθενών µε PCOS και τακτική εµµηνορρυσία, αυξάνεται, αν χρησιµοποιηθούν τα κριτήρια του Rotterdam του 2003, καθώς περιλαµβάνονται ασθενείς µε φυσιολογική ωοθυλακιορρηξία, αλλά µε κλινικό υπερανδρογονισµό και πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα. Στην κλινική πράξη, η παρουσία ωοθυλακιορρηξίας σε γυναίκες µε τακτική εµµηνορρυσία µπορεί να προσδιορισθεί εύκολα µε τη µέτρηση των επιπέδων της προγεστερόνης ορού, µεταξύ της 20ης και της 24ης ηµέρας του εµµηνορρυσιακού κύκλου. Εφόσον τα επίπεδα της προγεστερόνης ορού είναι < 5ng/ml, ανάλογα µε το εργαστήριο, ο κύκλος θεωρείται ανωοθυλακιορρηκτικός. Μπορεί, βέβαια, να διατυπωθεί η άποψη ότι, σε µια ασθενή µε µακροχρόνιο ιστορικό τακτικών εµµηνορρυσιών, ένας µόνο ανωοθυλακιορρηκτικός κύκλος δεν αρκεί για να τεκµηριώσει τη διάγνωση της χρόνιας ολιγοωοθυλακιορρηξίας ή ανωοθυλακιορρηξίας. Κατά συνέπεια, µπορεί να είναι εύλογο, στην περίπτωση που ο πρώτος κύκλος που ελέγχεται είναι ανωοθυλακιορρηκτικός, να ελέγχεται και δεύτερος κύκλος. Η διάγνωση της χρόνιας ολιγοωοθυλακιορρηξίας ή ανωοθυλακιορρηξίας θα τεκµηριωθεί, εφόσον και ο δεύτερος κύκλος είναι ανωοθυλακιορρηκτικός. Συµπερασµατικά, το 60-85% των ασθενών µε PCOS και ολιγοωοθυλακιορρηξία παρουσιάζει εµφανή εµµηνορρυσιακή δυσλειτουργία, µε ολιγοµηνόρροια. Οι υπόλοιπες προσέρχονται µε φαινοµενικά τακτικούς εµµηνορρυσιακούς κύκλους. Οι ασθενείς που προσέρχονται µε κλινικές ενδείξεις υπερανδρογονισµού και, φαινοµενικά, τακτική εµµηνορρυσία, πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο της ωοθυλακιορρηκτικής λειτουργίας. Ο έλεγχος 49

51 της ωοθυλακιορρηκτικής λειτουργίας γίνεται, γενικά, µε τη µέτρηση των επιπέδων της προγεστερόνης ορού στο µέσο της εκκριτικής φάσης του κύκλου Υπερανδρογοναιµία Ως υπερανδρογοναιµία ορίζεται η ανεύρεση παθολογικών επιπέδων ενός ανδρογόνου στην κυκλοφορία. Το ανδρογόνο που µετράται συχνότερα είναι η τεστοστερόνη, ολική ή ελευθερη. Η ανδροστενδιόνη και η δεϋδροεπιανδροστερόνη, όπως και ο µεταβολίτης της, η θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη µπορούν, επίσης, να µετρηθούν. Σηµαντική παράµετρος για την µέτρηση των επιπέδων των ανδρογόνων είναι ο καθορισµός των φυσιολογικών τιµών ή των φυσιολογικών ορίων. Τα ανδρογόνα πρέπει να προσδιορισθούν σε µεγάλο πληθυσµό, καλά επιλεγµένων φυσιολογικών γυναικών, στις οποίες έχουν, µεταξύ άλλων παραγόντων, αποκλεισθεί και η παρουσία εµµηνορρυσιακής ή ωοθυλακιορρηκτικής δυσλειτουργίας, αλλά και ο δασυτριχισµός. Εντούτοις, καταλληλότερη µέθοδος, για τον ορισµό του φυσιολογικού εύρους των τιµών, είναι η εκτίµηση µη επιλεγµένων γυναικών από το γενικό πληθυσµό, ιδιαίτερα αν χρησιµοποιηθεί µια εκατοστιαία οριακή τιµή (η 95η εκατοστιαία θέση), που θα λάβει υπόψη τις τιµές εκτός ορίων για τον πληθυσµό που µελετήθηκε. Δεν είναι σαφές ποια προσέγγιση είναι η πλέον κατάλληλη, καθώς η επίπτωση του PCOS µεταξύ των µη επιλεγµένων γυναικών είναι, τουλάχιστον, 7% (41,42), µεγαλύτερη από το κλάσµα που επιτρέπεται να θεωρηθεί παθολογικό µε τα όρια της 95ης εκατοστιαίας θέσης. Ενδεχοµένως, η προσέγγιση που συνδυάζει τη χρήση γυναικών από το γενικό πληθυσµό, αλλά αποκλείει γυναίκες µε εµφανείς διαταραχές, µπορεί να είναι η καλύτερη (76). α) Ολική και ελεύθερη τεστοστερόνη, σφαιρίνη που συνδέει τις ορµόνες του φύλου Η τεστοστερόνη ορού είναι, ενδεχοµένως, το σηµαντικότερο ανδρογόνο στις γυναίκες. Η τεστοστερόνη κυκλοφορεί συνδεδεµένη µε τη σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (SHBG) και άλλες πρωτεΐνες, όπως η αλβουµίνη, και µόνο το µη συνδεδεµένο ή ελεύθερο κλάσµα της εισέρχεται στους ιστούς στόχους. Φαίνεται ότι οι εκτιµήσεις της ελεύθερης τεστοστερόνης είναι πολύ πιο ευαίσθητες από τις µετρήσεις της ολικής τεστοστερόνης, για τη διάγνωση των υπερανδρογονικών διαταραχών (3, ,152,153,155,157-50

52 159,168,169). Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι η πρακτική της άµεσης µέτρησης της ολικής ή της ελεύθερης τεστοστερόνης έχει αρκετούς περιορισµούς: η µέτρηση της ελέυθερης τεστοστερόνης, µε άµεση ραδιοανοσολογική µέθοδο (RIA), είναι ανακριβής, σε µεγάλο βαθµό, και δεν αντανακλά τα πραγµατικά ελεύθερα ή µη συνδεδεµένα επίπεδα της τεστοστερόνης ( ). Οι µέθοδοι της άµεσης εκτίµησης των επιπέδων της ελεύθερης τεστοστερόνης στον ορό, όπως η equilibrium dialysys, είναι περισσότερο ακριβείς και σχετίζονται, σηµαντικά, µε τη φασµατοµετρία µάζας (173). Εντούτοις, η µέθοδος αυτή δεν είναι διαθέσιµη σε όλα τα εργαστήρια, επειδή είναι πολύπλοκη και έχει υψηλό οικονοµικό κόστος. Οι άµεσες µετρήσεις της ολικής τεστοστερόνης παρουσιάζουν µεγάλη διακύµανση, ειδικά για τις χαµηλές τιµές, όπως στις περισσότερες γυναίκες και στις γυναίκες µε χαµηλά επίπεδα SHBG, όπως οι ασθενείς µε PCOS (174). Οι υψηλής ποιότητας ραδιοανοσολογικές µέθοδοι, διπλού αντισώµατος, για την ολική τεστοστερόνη, µπορεί να είναι χρήσιµες στην κλινική πράξη, εφόσον η διακύµανση µεταξύ των µεθόδων είναι < 10%. Ακριβέστερα, ο προσδιορισµός της ολικής τεστοστερόνης γίνεται µε extraction και χρωµατογραφία (174), ή µε χρωµατογραφία-φασµατοµετρία µάζας αερίου ή υγρού ( ). Οι µέθοδοι µέτρησης της τεστοστερόνης παρουσιάζουν µεγάλες διακυµάνσεις στην ίδια µέτρηση ή σε διαφορετικές µετρήσεις, µε συντελεστές διακύµανσης 7% έως 10% (η µέτρηση της γλυκόζης πλάσµατος, µε τη µέθοδο οξειδάσης της γλυκόζης παρουσιάζει διακυµάνσεις < 3%). Η τεστοστερόνη και η διϋδροτεστοστερόνη, που σχηµατίζεται από την τεστοστερόνη µε την επίδραση της 5α-αναγωγάσης, συνδέονται µε τον ανδρογονικό υποδοχέα. Η διάρκεια, όµως, της δράσης της διϋδροτεστοστερόνης είναι µεγαλύτερη από εκείνη της τεστοστερόνης, µε αποτέλεσµα η πρώτη να είναι πιο «δραστική» στα κύτταρα στόχους από τη δεύτερη. Εποµένως, οι συγκεντρώσεις της τεστοστερόνης δεν συνδέονται, απαραίτητα, µε τη βιολογική δραστικότητα στους ιστούς στόχους. Σηµειώνεται ότι η διαγνωστική αξία των µετρήσεων της τεστοστερόνης ορού αυξάνεται από την ταυτόχρονη µέτρηση των συγκεντρώσεων της SHBG, ως εξής: ο υπολογισµός της συγκέντρωσης της ελεύθερης τεστοστερόνης από την ολική τεστοστερόνη και τα επίπεδα της SHBG (δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων:free Androgen Index) απαιτεί την επίλυση µιας εξίσωσης, µόνον, δευτέρου βαθµού (171), που µπορεί να εισαχθεί σε φύλλο εργασίας, για εύκολο αυτόµατο υπολογισµό της παραµέτρου αυτής. Ο υπολογιζόµενος δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων παρουσιάζει ικανοποιητική συµφωνία και συσχέτιση µε την ελεύθερη τεστοστερόνη, όπως αυτή µετράται µε τη µέθοδο του ισοζυγίου διάλυσης (170,171). Η SHBG µπορεί να αποτελεί έµµεσο δείκτη της παρουσίας αντίστασης στην ινσουλίνη στις γυναίκες (178) και, για το λόγο αυτό, η µέτρησή της µπορεί να είναι χρήσιµη. Οι προσδιορισµοί των συγκεντρώσεων της SHBG στον ορό και των επιπέδων της ελεύθερης τεστοστερόνης, µε τη χρήση µεθόδων 51

53 ακριβείας, έχουν υψηλή προγνωστική αξία για τη διάγνωση του PCOS, σύµφωνα µε τα κριτήρια του ΝΙΗ του 1990 σε επιδηµιολογικές µελέτες, µε τιµές της καµπύλης receiver operating characteristic > 0,830 (179). β) Ανδροστενδιόνη Μολονότι τα επίπεδα της Δ 4 -ανδροστενδιόνης µπορούν να χρησιµοποιηθούν για τη διάγνωση της υπερανδρογοναιµίας, υπάρχουν πολύ λίγες προοπτικές µελέτες σχετικά µε την προγνωστική αξία της. Η Δ 4 - ανδροστενδιόνη παράγεται στο φλοιό των επινεφριδίων και στα κύτταρα της έσω θήκης των ωοθυλακίων. Σε µελέτη 277 γυναικών, στις οποίες µετρήθηκαν τα επίπεδα της Δ 4 -ανδροστενδιόνης, δύο από τις ένδεκα γυναίκες (18%), που διαγνώσθηκαν ως PCOS, παρουσίαζαν επίπεδα Δ 4 -ανδροστενδιόνης υψηλότερα από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (76). Σε µια από τις γυναίκες αυτές, τα αυξηµένα επίπεδα της Δ 4 -ανδροστενδιόνης ήταν η µόνη διαταραχή των ανδρογόνων, γεγονός που υποδηλώνει ότι το 9% των ασθενών µε PCOS µπορεί να µη διαγνωσθούν, εφόσον δε γίνει η µέτρηση του ανδρογόνου αυτού. Είναι σαφές ότι απαιτούνται και άλλες µελέτες για να εκτιµηθεί η αξία της µέτρησης της Δ 4 -ανδροστενδιόνης. γ) Δεϋδροεπιανδροστερόνη και θειική επιανδροστερόνη Η παραγωγή ανδρογόνων από τα επινεφρίδια είναι αυξηµένη σε µερίδα ασθενών µε PCOS (179,180). Το κύριο στεροειδές, που ξεχωρίζει την επινεφριδιακή από την ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων, είναι η δεϋδροεπιανδροστερόνη, της οποίας το 95% έως 97% που βρίσκεται στην κυκλοφορία, εκκρίνεται από τη δικτυωτή ζώνη των επινεφριδίων. Εντούτοις, η µέτρηση της δεϋδροεπιανδροστερόνης, για τη διάγνωση του PCOS, έχει περιορισµένη διαγνωστική χρησιµότητα, λόγω, κυρίως, της ηµερήσιας διακύµανσής της, των σχετικά χαµηλών συγκεντρώσεων που απαιτούν την ανάπτυξη ακριβών και ευαίσθητων µεθόδων µέτρησης, της ευρείας διακύµανσης των τιµών της µεταξύ των ατόµων (181) και του γεγονότος ότι οποιοσδήποτε βαθµός στρες, που περιλαµβάνει, ακόµη, και την αναµονή για αιµοληψία, µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα την παραπλανητική αύξηση των επιπέδων της στην κυκλοφορία. Η µέτρηση του κύριου µεταβολίτη της δεϋδροεπιανδροστερόνης, της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης, είναι η µέθοδος που προτιµάται για την εκτίµηση της επινεφριδιακής παραγωγής ανδρογόνων (182). Κλινικά, η µέτρηση της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης στην κυκλοφορία έχει, 52

54 παραδοσιακά, χρησιµοποιηθεί ως δείκτης της περίσσειας επινεφριδιακών ανδρογόνων ( ), επειδή η ορµόνη αυτή είναι: i) κατά 97% έως 99% φλοιοεπινεφριδιακής προέλευσης ( ), ii) το στεροειδές που βρίσκεται σε µεγαλύτερη αφθονία, iii) σχετικά σταθερή κατά τη διάρκεια της ηµέρας και κατά τη διάρκεια του εµµηνορρυσιακού κύκλου (186, ), λόγω του µεγάλου χρόνου ηµίσειας ζωής της ( ), και iv) η µέτρησή της είναι εύκολη. Τα αυξηµένα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης στην κυκλοφορία είναι ενδεικτικά της ύπαρξης της κατάστασης του υπερανδρογονισµού. Μολονότι το PCOS θεωρείται σύνδροµο, στο οποίο επικρατεί η ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων, τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης του ορού είναι, επίσης, αυξηµένα σε πολλές από τις ασθενείς µε το σύνδροµο. Σε διαφορετικές µελέτες, αυξηµένα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης βρέθηκαν στο 50%, περίπου, των γυναικών µε PCOS (197,198). Εντούτοις, επειδή τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης ελαττώνονται µε την ηλικία, η χρήση νορµογραµµάτων, προσαρµοσµένων σύµφωνα µε την ηλικία, µπορεί να έχει αποτέλεσµα την κάπως χαµηλότερη επίπτωση της αυξηµένης θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης. Για παράδειγµα, σε µελέτη 213 γυναικών µε PCOS και 182 υγιών µαρτύρων, µε φυσιολογική εµµηνορρυσία και απουσία δασυτριχισµού (88 µαύρες και 94 λευκές), η επίπτωση των παθολογικών επιπέδων της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης ήταν 33,3% και 19% στις µαύρες (n=27) και στις λευκές (n=186) γυναίκες µε PCOS, αντίστοιχα (198). Συνολικά, το 25% έως 35% των γυναικών µε PCOS παρουσιάζουν αυξηµένα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης. Στο σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, τα αυξηµένα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης συνδέονται, γενικά, µε αυξηµένα επίπεδα και άλλων ανδρογόνων στην κυκλοφορία (158). Πρέπει να σηµειωθεί ότι τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης µπορεί να µην αντανακλούν, πάντα, την κατάσταση της στεροειδογένεσης στα επινεφρίδια. Τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης στον ορό αντανακλούν τη βιοσύνθεση της δεϋδροεπιανδροστερόνης, όπως και τη δραστικότητα της θειικής τρανφεράσης της δεϋδροεπιανδροστερόνης (199). Εποµένως, η θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη πρέπει να χρησιµοποιείται, µε επιφύλαξη, ως δείκτης της επινεφριδιακής έκκρισης ανδρογόνων, ιδιαίτερα στο PCOS, καθώς τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης µπορεί να µην αντιπροσωπεύουν, πάντα, µεταβολές στη στεροειδογένεση των επινεφριδίων. Για παράδειγµα, τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης είναι, συχνά, φυσιολογικά, σε ασθενείς µε κληρονοµικές δυσλειτουργίες του φλοιού των επινεφριδίων, όπως η µη κλασική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, λόγω ανεπάρκειας της 21- υδροξυλάσης. Έτσι, µόνο το 53,8% των ασθενών, µε µη κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων, παρουσιάζει αυξηµένα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (200). Εποµένως, ακόµη και σε ασθενείς µε γενετικά καθορισµένη µη κλασική συγγενή υπερπλασία των 53

55 επινεφριδίων, τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης στην κυκλοφορία δεν αποτελούν καλό διαγνωστικό δείκτη. Ορισµένες ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών προσέρχονται µε µεµονωµένη αύξηση της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης του ορού. Στις περιπτώσεις αυτές µπορεί να υπάρχουν ευρήµατα, που υποδηλώνουν ανεπάρκεια της 3β-υδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης και αναγνωρίζονται από την αύξηση του λόγου των Δ 5 προς τους Δ 4 µεταβολίτες, ύστερα από διέγερση µε ACTH (198). Ωστόσο, στις ασθενείς που αναπτύσσουν υπερανδρογονισµό αυτής της µορφής, ύστερα από την ενηλικίωση, δεν έχει ανιχνευθεί ειδική γενετική διαταραχή και έχει διατυπωθεί η άποψη ότι, οι ασθενείς αυτές, µπορεί να εµφανίζουν λειτουργική ενζυµική ανεπάρκεια (202,203). Στην πράξη, οι ασθενείς αυτές µπορεί να θεωρηθούν ότι πάσχουν από το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, επειδή, γενικά, παρουσιάζουν ανωοθυλακιορρηξία και διαταραχές της εµµήνου ρύσεως και έχουν παρόµοια φαινοτυπικά χαρακτηριστικά, που περιλαµβάνουν αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερέκκριση της LH, όπως οι ασθενείς µε κλασικό PCOS (201,203). Συµπερασµατικά, αυξηµένα επίπεδα ελεύθερης τεστοστερόνης παρατηρούνται στο 70%, περίπου, των ασθενών µε PCOS, τουλάχιστον µε τα κριτήρια του ΝΙΗ του Η µεγάλη πλειοψηφία των µη φυσιολογικών τιµών είναι στη µορφή της ελεύθερης τεστοστερόνης, ενώ η µέτρηση της ολικής τεστοστερόνης δεν προσφέρει, σηµαντικά, στη διάγνωση. Η τρέχουσα οδηγία είναι να γίνεται µέτρηση της συγκέντρωσης της ελέυθερης τεστοστερόνης, είτε άµεσα ή µε ισοζύγιο διάλυσης, ή να υπολογίζεται ο δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων. Η αξία της µέτρησης της Δ 4 -ανδροστενδιόνης δεν είναι σαφής, αλλά µπορεί να αυξήσει τον αριθµό των ατόµων, που θα αναγνωρισθούν ως υπερανδρογοναιµικά, κατά 10%, περίπου. Το 20% έως 30% των ασθενών µε PCOS θα παρουσιάσουν παθολογικά επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης, εύρηµα που µπορεί να αποτελεί τη µοναδική ανωµαλία των ανδρογόνων της κυκλοφορίας στο 10%, περίπου, των ασθενών αυτών. Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης µπορεί να µην αντανακλούν, πάντα, την κατάσταση της φλοιοεπινεφριδιακής στεροειδογένεσης και η υπερεκτίµηση των επιπέδων της ορµόνης αυτής πρέπει να αποφεύγεται. Τα επίπεδα της δεϋδροεπιανδροστερόνης στην κυκλοφορία έχουν περιορισµένη διαγνωστική αξία. Έτσι, οι µετρήσεις των ανδρογόνων στον ορό πρέπει να χρησιµοποιούνται µόνο ως συµπληρωµατικό εργαλείο για τη διάγνωση των υπερανδρογονικών διαταραχών και ποτέ ως το µοναδικό κριτήριο για τη διάγνωση, ή σε αντικατάσταση της κλινικής εκτίµησης. Οι τελευταίες αυτές συστάσεις αντανακλούν το γεγονός ότι µεταξύ του 20% και του 40% των γυναικών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, θα έχουν επίπεδα ανδρογόνων, µέσα στα «φυσιολογικά» όρια και οι µέθοδοι µέτρησης των ανδρογόνων, ιδιαίτερα της ολικής και της ελεύθερης τεστοστερόνης, παρουσιάζουν µεγάλη διακύµανση και είναι ανακριβείς. 54

56 Κλινικός υπερανδρογονισµός Τα κλινικά χαρακτηριστικά του υπερανδρογονισµού, που παρατηρούνται, συχνά, στο σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, περιλαµβάνουν το δασυτριχισµό, την ακµή και την ανδροειδή αλωπεκία. α) Δασυτριχισµός Δασυτριχισµός είναι η παρουσία τελικών τριχών στο πρόσωπο ή και στο σώµα θηλέων ατόµων, µε ανδρικού τύπου κατανοµή. Η πλέον συχνή µέθοδος για τον καθορισµό της παρουσίας δασυτριχισµού γίνεται µε οπτική βαθµολόγηση. Έχουν προταθεί διάφορες µέθοδοι ( ). Η µέθοδος που χρησιµοποιείται συχνότερα είναι η τροποποίηση εκείνης, που αναφέρθηκε, αρχικά, από τους Ferriman και Gallwey ( ). Εννέα περιοχές του σώµατος, που περιλαµβάνουν το άνω χείλος, το γένειο, το στήθος, το άνω τµήµα της ράχης, το κάτω τµήµα της ράχης, την άνω και την κάτω κοιλιακή χώρα και τους µηρούς (Εικόνα 1), βαθµολογούνται από 0-4 βαθµούς, µε βάση την πυκνότητα των τελικών τριχών (Εικόνα 2). Η βαθµολογία 0 αντιστοιχεί στην απουσία τελικών τριχών, το 1 στην ελάχιστη εµφανή ανάπτυξη τελικών τριχών και το 4 στην εκτεταµένη ανάπτυξη τελικών τριχών. Οι οριακές τιµές πρέπει να ορισθούν µε τη µελέτη µεγάλου πληθυσµού µη επιλεγµένων γυναικών. Με τη χρήση της προσέγγισης αυτής, οι οριακές τιµές για την παρουσία δασυτριχισµού έχουν αναφερθεί ως βαθµολογία > 6 (76), > 7 (209) και > 8 (208). 55

57 Εικόνα 1. Θέσεις του σώµατος στις οποίες γίνεται η εκτίµηση της υπερτρίχωσης 56

58 Εικόνα 2. Παράδειγµα βαθµολόγησης της τρίχωσης στο θώρακα Σε µελέτη 716 ασθενών µε PCOS, το 72% βρέθηκε να έχει δασυτριχισµό, µε βαθµολογία, σύµφωνα µε το τροποποιηµένο σχήµα των Ferriman, Gallwey > 6 (209). Εντούτοις, πρέπει να σηµειωθεί ότι η επίπτωση του δασυτριχισµού, σε γυναίκες µε PCOS, παρουσιάζει διακύµανση, ανάλογα µε τη φυλή και την εθνικότητα του πληθυσµού που µελετάται. Τα δεδοµένα αυτά υποδηλώνουν ότι ο βαθµός της ανάπτυξης τελικών τριχών στο σώµα και η επίπτωση του δασυτριχισµού, δεν παρουσιάζει σηµαντικές διαφορές µεταξύ των λευκών και των µαύρων γυναικών. Κατά συνέπεια, είναι πιθανόν ότι θα υπάρχουν µικρές διαφορές στην επίπτωση του δασυτριχισµού µεταξύ µαύρων και λευκών γυναικών µε PCOS, αν και το εύρηµα αυτό δεν έχει, ακόµη, επιβεβαιωθεί. 57

59 Σε συµφωνία µε τη χαµηλή επίπτωση του δασυτριχισµού, που παρατηρείται στις γυναίκες από την Ανατολική Ασία, µια συγκριτική µελέτη ασθενών µε PCOS από τις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής (Μεξικανικής καταγωγής), την Ιταλία και την Ιαπωνία, ανέφερε ότι οι Ιαπωνίδες παρουσίαζαν σηµαντικά χαµηλότερη µέση βαθµολογία υπερτρίχωσης, σε σύγκριση µε τις γυναίκες που δεν ήταν Ασιατικής προέλευσης (209,210). Εντούτοις, η µικρότερη επίπτωση δασυτριχισµού µεταξύ των ασθενών µε PCOS, µε προέλευση από την Ανατολική Ασία, µπορεί να µην υπάρχει σε όλες τις φυλετικές οµάδες της περιοχής. Για παράδειγµα, ο Wijeyaratne και οι συνεργάτες του (211) παρατήρησαν ότι ο δασυτριχισµός ήταν πιο διαδεδοµένος και µεγαλύτερου βαθµού µεταξύ των ασθενών µε PCOS, που είχαν καταγωγή από τη Νότια Ασία (Πακιστάν, Βεγγάλη, Δραβίδες Ινδοί), από ό,τι σε λευκές γυναίκες. Επίσης, µεταξύ γυναικών Ινδικής καταγωγής στη Νέα Ζηλανδία, τα δύο τρίτα, περίπου, των ασθενών µε PCOS προσήλθαν µε κλινικές ενδείξεις δασυτριχισµού, επίπτωση παρόµοια µε εκείνη που παρατηρείται στις γυναίκες Ευρωπαϊκής καταγωγής, στις Μαορί και σε εκείνες µε καταγωγή την Πολυνησία του Ειρηνικού (153). Μολονότι είναι σαφές ότι υπάρχουν φυλετικές διαφορές, όσον αφορά την ανάπτυξη των τριχών, δεν έχουν καθιερωθεί σαφή φυσιολογικά πρότυπα, ειδικά για τις διάφορες φυλές, ενώ αυτό απαιτείται για να καθορισθεί αν µια συγκεκριµένη γυναίκα έχει αυξηµένη τρίχωση στο πρόσωπο ή στο σώµα. Συµπερασµατικά, ο δασυτριχισµός αποτελεί σηµαντικό χαρακτηριστικό του PCOS, που επηρεάζει το 65% εως 75%, περίπου, των ασθενών αυτών, συµπεριλαµβάνοντας λευκές και µαύρες γυναίκες, ή γυναίκες µε καταγωγή από τη Νότια Ασία. Η επίπτωση του δασυτριχισµού στο PCOS είναι, ενδεχοµένως, µικρότερη, µεταξύ των γυναικών µε καταγωγή από την Ανατολική Ασία. β) Ακµή Ακµή παρατηρείται στο 12% έως 14%,περίπου, των λευκών ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (42,108,211), µολονότι η επίπτωση της δερµατικής αυτής διαταραχής ποικίλλει µε την εθνικότητα. Έτσι, υψηλότερο ποσοστό αναφέρεται για τις γυναίκες Ινδικής καταγωγής (211) και χαµηλότερο για της γυναίκες από τα νησιά του Ειρηνικού (153). Σε µελέτη 248 γυναικών µε PCOS από την Ιταλία, η ακµή µόνη της, µε απουσία άλλων ευρηµάτων από τους σµηγµατογόνους αδένες και τους θυλάκους των τριχών, ήταν παρούσα στο 23,4% (212). Μεταξύ 716 γυναικών µε PCOS, το 14,5% προσήλθε µε ακµή, είτε ως µεµονωµένο πρόβληµα, ή σε συνδυασµό µε δασυτριχισµό (108). Σε προοπτική µελέτη γυναικών, που προσήλθαν για αιµοδοσία, ο Asuncion και οι συνεργάτες του (41) παρατήρησαν ότι, από τις δέκα γυναίκες που διαγνώσθηκαν µε PCOS, οι τέσσερις (40%) είχαν ακµή, ενώ στις τρεις η ακµή δεν συνδυαζόταν µε δασυτριχισµό. 58

60 Σε διάφορες µελέτες, όµως, αναφέρθηκε υψηλή, σχετικά, επίπτωση της ακµής στο γενικό πληθυσµό, ιδιαίτερα µεταξύ των νέων γυναικών. Έτσι, το 20%, περίπου, των ατόµων, που βρίσκονταν στο µέσο της δεύτερης δεκαετίας της ζωής τους και το 15%, περίπου, εκείνων που ήταν λίγο πάνω από την ηλικία των 20 ετών, παρουσίαζε ακµή. Ακόµη, το 10% των γυναικών, ηλικίας άνω των 30 ετών, και το 5% των γυναικών, ηλικίας ετών, µπορεί να παραπονείται για ήπια ακµή ( ). Κατά συνέπεια, δεν είναι σαφής ο βαθµός στον οποίο η παρουσία του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών αυξάνει τον κίνδυνο για εµφάνιση ακµής, πέρα από εκείνον του γενικού πλυθυσµού. Η διακύµανση στην επίπτωση της ακµής µπορεί να επηρεάζεται και από το γεγονός ότι δεν υπάρχει ενιαίο σύστηµα βαθµολόγησης των ευρηµάτων. Συµπερασµατικά, µολονότι η ακµή εµφανίζεται στο 15% έως 25% των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, δεν είναι σαφές αν η επίπτωση της ακµής είναι σηµαντικά αυξηµένη στις ασθενείς αυτές, σε σύγκριση µε την επίπτωσή της, που παρατηρείται στο γενικό πληθυσµό. γ) Ανδροειδής αλωπεκία Η απώλεια τριχών της κεφαλής αποτελεί ιδιαίτερα ανησυχητικό σύµπτωµα για τις γυναίκες, µε σηµαντική ψυχολογική νοσηρότητα. Αντιστοιχεί, συνήθως, στην απάντηση της τριχοσµηγµατογόνου µονάδας στα ενδογενή ανδρογόνα και µπορεί να συνδέεται µε την παρουσία ακµής και δασυτριχισµού. Η ευαισθησία της τριχοσµηγµατογόνου µονάδας ποικίλει, και υπάρχει πτωχή συσχέτιση µεταξύ των κλινικών χαρακτηριστικών και των ευρηµάτων του βιοχηµικού υπερανδρογονισµού (218,219). Η διϋδροτεστοστερόνη, που σχηµατίζεται από την τεστοστερόνη µε την επίδραση του ενζύµου 5ααναγωγάση, στις δερµατικές θηλές, συνδέεται µε µεγαλύτερη δραστηριότητα στις τρίχες του δέρµατος του κρανίου, όταν υπάρχει ανδροειδής αλωπεκία (220). Εκτός από την περίσσεια ανδρογόνων, άλλες πιθανές αιτιολογίες της αλωπεκίας ή της διάχυτης απώλειας τριχών από το τριχωτό της κεφαλής, µπορεί να είναι γενετικές (οικογενής πρόωρη απώλεια θυλακίων από το τριχωτό της κεφαλής), περιβαλλοντικές (βλάβη από τη χρήση ή την κατάχρηση καλλυντικών) και διατροφικές (πτωχή πρόσληψη πρωτεϊνών, ανεπάρκεια ψευδαργύρου, σιδηροπενική αναιµία). Η ανδροειδής αλωπεκία είναι αναγνωρισµένο χαρακτηριστικό του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (108,113,114,145,221,222). Εντούτοις, η συχνότητα της διαταραχής αυτής στο PCOS δεν είναι σαφής. Μολονότι έχει αναφερθεί προηγουµένως ότι οι ασθενείς µε PCOS µπορεί να αποτελούν το 10% έως 40% των γυναικών µε αλωπεκία, η βιβλιογραφία στην οποία αναφέρεται η συχνότητα της αλωπεκίας στις φυσιολογικές γυναίκες ή στις ασθενείς µε PCOS είναι σπάνια. Σε µελέτη 257 ασθενών, που λάµβαναν θεραπεία και παρακολουθούνταν, µόνο οι 12 (4,7%) εµφάνιζαν ως σύµπτωµα την απώλεια τριχών (108). 59

61 Ο τρόπος της απώλειας τριχών στο PCOS περιλαµβάνει, γενικά, την απώλεια τριχών στην κορυφή της κεφαλής, µε διατήρηση του πρόσθιου περιγράµµατος (114,221). Η ανδροειδής αλωπεκία στις γυναίκες µε PCOS παρατηρείται στο πρόσθιο άνω τµήµα της κεφαλής, µε επέκταση στην κορυφή. Το πρόσθιο περίγραµµα του τριχωτού παραµένει ακέραιο στις γυναίκες µε PCOS και η αµφοτερόπλευρη κροταφική υποχώρηση των τριχών είναι ασυνήθιστο εύρηµα, εκτός από τα σύνδροµα αρρενοποίησης. Δυστυχώς, απαιτείται απώλεια του 25%, τουλάχιστον, των τριχών της κεφαλής, πριν να γίνει αντιληπτή η αραίωση του τριχωτού από τη γυναίκα (221). Η µεµονωµένη παρουσία αλωπεκίας, ή διάχυτης απώλειας τριχών από το τριχωτό της κεφαλής σε γυναίκες, µπορεί να αποτελεί το µόνο δερµατολογικό σηµείο του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών. Εντούτοις, οι εκτιµήσεις, όσον αφορά την επίπτωση της αλωπεκίας στο PCOS, ποικίλουν σηµαντικά, από 5% έως 50% και απαιτούνται περαιτέρω µελέτες για την ακριβέστερη εκτίµηση της επίπτωσης Πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα Η πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών περιγράφηκε, για πρώτη φορά, από τους Stein και Leventhal το 1935 (72). Ύστερα από την συνάντηση του ΝΙΗ το 1990 (14), που όρισε ως σύνδροµο πολυκυστικών ωοθηκών την ανωοθυλακιορρηξία και τον υπερανδρογονισµό, µε απουσία άλλης ωοθηκικής, επινεφριδιακής ή υποφυσιακής νόσου, έγινε εµφανές ότι το σύνδροµο συµπεριλαµβάνει ευρύτερο φάσµα σηµείων και συµπτωµάτων (79,223,224), µε κατάληξη των ορισµών του PCOS της συνάντησης του Rotterdam το 2003 (10,11). Το PCOS, εποµένως, είναι κατανοητό ως λειτουργική διαταραχή: η πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών δεν απαιτείται να υπάρχει για να γίνει η διάγνωση (225) και, αντίστροφα, η παρουσία της, µε απουσία άλλων σηµείων και συµπτωµάτων, δεν καθιερώνει τη διάγνωση (40,119). Τρία χαρακτηριστικά, γενικά, εκτιµώνται για τον ορισµό της πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών, που περιλαµβάνουν το µέγεθος και τον όγκο των ωοθηκών, τον όγκο του στρώµατος των ωοθηκών και το µέγεθος και τον αριθµό των ωοθυλακίων. Από τη διαθέσιµη βιβλιογραφία ( ), τα κριτήρια του Rotterdam χαρακτηρίζουν την πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, µε βάση, απλώς, το σύνολο του αριθµού των ωοθυλακίων, ορίζοντας την παρουσία 12 ή περισσότερων ωοθυλακίων σε ολόκληρη την ωοθήκη, διαµέτρου 2-9 mm (σε αντίθεση µε παλιότερα κριτήρια, που υπολόγιζαν τον αριθµό των ωοθυλακίων στη µέγιστη τοµή της ωοθήκης), ή και τον αυξηµένο όγκο >10cm 3 σε µία, τουλάχιστον, ωοθήκη, αντίστοιχα. Εντούτοις, σε ορισµένες πρόσφατες µελέτες έχει αναφερθεί ότι τα φυσιολογικά όρια του όγκου των ωοθηκών είναι 7-7,5 cm 3 και, εποµένως, τιµές µεγαλύτερες 60

62 από τα όρια αυτά µπορούν να χρησιµοποιηθούν για να δείξουν την παρουσία αυξηµένου όγκου των ωοθηκών ( ). Ο ορισµός της πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών, κατά Rotterdam, δεν µπορεί να χρησιµοποιηθεί σε γυναίκες που λαµβάνουν αντισυλληπτικά δισκία, δεδοµένου ότι τα δισκία αυτά αλλάζουν τη µορφολογία των ωοθηκών (231). Η παρουσία κυρίαρχου ωοθυλακίου, µεγέθους > 10 mm, ή ωχρού σωµατίου απαιτεί την επανάληψη της εξέτασης στην πρώιµη παραγωγική φάση του επόµενου κύκλου και η παρουσία παθολογικής κύστης ή µεγάλης ασυµµετρίας των ωοθηκών απαιτεί περαιτέρω διερεύνυση (10,11). Μολονότι ο αυξηµένος όγκος του στρώµατος είναι συχνό χαρακτηριστικό του PCOS (232), δεν συµπεριλήφθηκε στον ορισµό, λόγω της απουσίας απλής µεθόδου για την ποσοτική µέτρηση του στρώµατος, ενώ βρέθηκε ότι ο συνολικός όγκος της ωοθήκης αποτελεί ικανοποιητικό δείκτη για τον όγκο του στρώµατος (233). Η επίπτωση της πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών είναι, σχετικά, υψηλή, µεταξύ των ασθενών µε περίσσεια ανδρογόνων και PCOS ( ,152,153,155,157,159,169,227,234,235). Σε µελέτη 173 γυναικών µε ανωοθυλακιορρηξία ή δασυτριχισµό, παρουσία πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα βρέθηκε στο 92% των γυναικών µε δασυτριχισµό και φυσιολογική εµµηνορρυσία, στο 87% των γυναικών µε ολιγοµηνόρροια, στο 57% των γυναικών µε ανωοθυλακιορρηξία και στο 26% των γυναικών µε αµηνόρροια (79). Με τη χρήση του διακολπικού υπερηχογραφήµατος, το 60% από 266 γυναίκες µε PCOS, σύµφωνα µε τα κριτήρια του ΝΙΗ παρουσίαζε αυξηµένο όγκο ωοθηκών και το 35% πολυκυστική µορφολογία, µε φυσιολογικό µέγεθος ωοθηκών (230). Για την υπερηχογραφική εκτίµηση των ωοθηκών είναι προτιµότερη η χρήση του διακολπικού παρά του διακοιλιακού υπερήχου, µολονότι ορισµένες ασθενείς δεν δέχονται τη διακολπική εξέταση (124). Τα δεδοµένα αυτά υποδηλώνουν ότι µορφολογική ωοθηκική µεταβολή µπορεί να υπάρχει σε ποσοστό > 85% των ασθενών µε κλινική διάγνωση PCOS, µολονότι πρέπει να αναγνωρισθεί ότι το ποσοστό των ψευδώς θετικών εκτιµήσεων είναι, σχετικά, υψηλό Άλλα χαρακτηριστικά του PCOS Έχουν αναφερθεί και άλλα χαρακτηριστικά του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, τα οποία, όµως, δεν συµπεριλαµβάνονται σε κανέναν από τους αναγνωρισµένους, µέχρι σήµερα, ορισµούς του συνδρόµου. Τα χαρακτηριστικά αυτά περιλαµβάνουν τις διαταραχές της έκκρισης των γοναδοτροπινών, την αντίσταση στην ινσουλίνη, τη δυσλιπιδαιµία και την παχυσαρκία. 61

63 α) Διαταραχές της έκκρισης των γοναδοτροπινών Η παρουσία διαταραχών στην έκκριση των γοναδοτροπινών, σε ασθενείς µε PCOS, έχει αναφερθεί πριν από 40, περίπου, χρόνια. Οι διαταραχές αυτές συνίστανται στην αυξηµένη έκκριση της LH, που είναι το αποτέλεσµα της αύξησης της συχνότητας των εκκριτικών επεισοδίων της εκλυτικής των γοναδοτροπινών υποθαλαµικής ορµόνης (GnRH) (εκκριτικά επεισόδια ανά µία ώρα αντί των εκκριτικών επεισοδίων ανα δύο ώρες). Τα συχνά εκκριτικά επεισόδια της GnRH διεγείρουν την έκφραση του γονιδίου της β- υποοµάδας της LH, µε αποτέλεσµα της υπερέκκριση της LH, ενώ τα αραιά εκκριτικά επεισόδια της GnRH διεγείρουν την έκφραση του γονιδίου της β- υποοµάδας της FSH, µε αποτέλεσµα την υπερέκκριση της FSH. Έτσι, λόγω των συχνών εκκριτικών επεισοδίων της GnRH, τα επίπεδα της LH είναι υψηλά, ενώ τα επίπεδα της FSH είναι φυσιολογικά, ή, ακόµη, και ελαττωµένα. Είναι γνωστό ότι τα υψηλά επίπεδα προγεστερόνης και οιστρογόνων προκαλούν ελάττωση της συχνότητας των εκκριτικών επεισοδίων της GnRH. Έτσι, σε ωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες η αύξηση της προγεστερόνης, κυρίως, στο µέσο της εκκριτικής φάσης του κύκλου, οδηγεί σε αύξηση της FSH, µε αποτέλεσµα την επιλογή κυριαρχου ωοθυλακίου στο τέλος της εκκριτικής φάσης του προηγούµενου κύκλου. Αρκετές µελέτες, στις οποίες έγιναν συχνές αιµοληψίες και χρησιµοποιήθηκαν ακριβείς µέθοδοι µέτρησης των γοναδοτροπινών, έχουν δείξει ότι ποσοστό υψηλότερο από το 75% των ασθενών µε PCOS προσέρχονται µε κάποια διαταραχή της έκκρισης των γοναδοτροπινών ( ). Η συχνότητα των εκκριτικών επεισοδίων της GnRH και της LH είναι αυξηµένη (238). Στις παχύσαρκες, όµως, γυναίκες µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, τα βασικά επίπεδα της LH είναι µέσα στα φυσιολογικά όρια κι ο λόγος LH προς FSH δεν είναι αυξηµένος (145, ). Θεωρητικά, η αυξηµένη έκκριση της LH και η αύξηση του λόγου LH προς FSH στον ορό, κατά τη διάρκεια της παραγωγικής φάσης του εµµηνορρυσιακού κύκλου, έχει θεωρηθεί ως δείκτης του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (242). Εντούτοις, το όριο των τιµών του λόγου LH προς FSH εξαρτάται, κατά πολύ, από τη µέθοδο µέτρησης των γοναδοτροπινών (243), µε αποτέλεσµα τη δυσκολία για την ευρεία εφαρµογή του κριτηρίου αυτού στην κλινική πράξη. Επιπλέον, η υψηλή συχνότητα της παχυσαρκίας στο PCOS µπορεί να επηρεάζει τη µέτρηση, ερµηνεύοντας το γεγονός ότι σε πολλές ασθενείς ο λόγος της LH προς την FSH είναι φυσιολογικός, ιδιαίτερα αν η εκτίµηση βασίζεται σε µια µέτρηση των γοναδοτροπινών. 62

64 Έτσι, οι µετρήσεις των βασικών επιπέδων των γοναδοτροπινών δεν είναι, γενικά, χρήσιµες για τη διάγνωση του PCOS. Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι οι µετρήσεις αυτές µπορεί να δώσουν πληροφορίες, που στηρίζουν τη διάγνωση του συνδρόµου, αν τα επίπεδα της LH ή οι τιµές του λόγου LH προς FSH είναι αυξηµένα, ενώ, αντίθετα, θα δώσουν περιορισµένες πληροφορίες, εφόσον δεν είναι αυξηµένα. Σε ασθενείς µε διαταραχές της εµµήνου ρύσεως, τα επίπεδα της FSH µπορεί να είναι χρήσιµα, για τον αποκλεισµό της έκπτωσης της ωοθηκικής λειτουργίας. β) Αντίσταση στην ινσουλίνη, υπερινσουλιναιµία, µεταβολικό σύνδροµο Έχει, πλέον, τεκµηριωθεί ότι σηµαντικό ποσοστό ασθενών µε PCOS παρουσιάζει αντίσταση στην ινσουλίνη. Εντούτοις, δεν εµφανίζουν όλες οι γυναίκες µε PCOS αντίσταση στην ινσουλίνη, τεκµηριωµένη µε επεµβατικές δυναµικές δοκιµασίες, όπως η ευγλυκαιµική αντλία (6), η ενδοφλέβια δοκιµασία ανοχής γλυκόζης µε συχνές αιµοληψίες (244), η δοκιµασία ανοχής ινσουλίνης (210) και οι δείκτες από τις βασικές τιµές (245). Η επίπτωση της αντίστασης στην ινσουλίνη είναι µεγαλύτερη στις παχύσαρκες, από ο, τι στις φυσιολογικού βάρους ασθενείς. Συνολικά, µεταξύ του 50% και του 70% των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών παρουσιάζει αντίσταση στην ινσουλίνη, που µπορεί να αποδειχθεί εργαστηριακά. Η αντίσταση στην ινσουλίνη έχει ως αποτέλεσµα την αντισταθµιστική υπερινσουλιναιµία, λόγω αύξησης της έκκρισης ινσουλίνης, από τα κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος, για τη διατήρηση της οµοιοστασίας της γλυκόζης. Στην πράξη, η αντισταθµιστική υπερινσουλιναιµία ευθύνεται για πολλές από τις φαινοτυπικές εκδηλώσεις της διαταραχής, που περιλαµβάνουν τη σχετική ωοθηκική υπερανδρογοναιµία και τη µελανίζουσα ακάνθωση. Η υπερινσουλιναιµία, δηλαδή, οδηγεί σε αυξηµένη παραγωγή ανδρογόνων από τα κύτταρα της έσω θήκης των ωοθυλακίων (246,247) και σε µείωση της παραγωγής της SHBG από το ήπαρ (248,249) (Εικόνα 3). Επειδή οι περισσότερες ασθενείς µε PCOS είναι νέες, µε σχετικά υγιή παγκρεατική λειτουργία, το γεγονός αυτό οδηγεί σε φυσιολογική ανοχή της γλυκόζης, καθώς η διαταραχή της ανοχής της γλυκόζης θα είναι εµφανής µόνο όταν τα άτοµα αυτά φορτίζονται µε ποσότητα γλυκόζης από το στόµα ή ενδοφλεβίως (8). Μολονότι οι περισσότερες γυναίκες µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών έχουν φυσιολογική, ή, ακόµη, και αυξηµένη εκκριτική απάντηση της ινσουλίνης, αρκετες από τις γυναίκες αυτές δείχνουν, στην πραγµατικότητα, µειωµένη λειτουργία των β κυττάρων του παγκρέατος, όταν ληφθεί υπόψη ο βαθµός αντίστασης στην ινσουλίνη που υπάρχει. Το γεγονός αυτό γίνεται περισσότερο εµφανές, όταν εκτιµάται η σχέση ανάµεσα στην πρώτη φάση της έκκρισης ινσουλίνης και της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Έτσι, η σχέση αυτή είναι χαµηλότερη στις γυναίκες µε PCOS από ο, τι στα φυσιολογικά άτοµα (250) 63

65 και η ικανότητα των β κυττάρων να απαντούν στις διακυµάνσεις της γλυκόζης πλάσµατος (251), ή στην προκαλούµενη από τη δεξαµεθαζόνη αντίσταση στην ινσουλίνη (252) είναι µειωµένη. Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι, αν και η δυσλειτουργία των β κυττάρων του παγκρέατος φαίνεται να είναι συχνή στις ασθενείς µε PCOS, η βαρύτητα της διαταραχής συνδέεται, στενά, µε την παρουσία οικογενειακού ιστορικού σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (253). Υπάρχει σηµαντική διαφωνία, όσον αφορά τις µεθόδους εκτίµησης της αντίστασης στην ινσουλίνη στο PCOS, και στο κλινικό και στο ερευνητικό πλαίσιο. Σε µεγάλες επιδηµιολογικές µελέτες, η ανίχνευση της αντίστασης στην ινσουλίνη µπορεί να γίνει µε τη χρήση δεικτών, όπως τα οµοιοστατικά µοντέλα (HOMA-IR για την αντίσταση στην ινσουλίνη και HOMA-5B για την εκτίµηση της ποσοστιαίας λειτουργίας των β- κυττάρων ή της έκκρισης ινσουλίνης) ή ο ποσοτικός δείκτης ευαισθησίας στην ινσουλίνη (QUICKI), που είναι, κατά βάση, η λογαριθµική µετατροπή του HOMA-IR (253,254), ενώ υπάρχουν περισσότεροι περιορισµοί στη χρήση του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη (255). Σε µερικές µελέτες έγινε προσπάθεια να εκτιµηθούν τα φυσιολογικά όρια για τους δείκτες HOMA-IR και QUICKI, που θα µπορούσαν να είναι χρήσιµα στις επιδηµιολογικές µελέτες ή στην κλινική πράξη (245,256). Γενικά, έχουν καθιερωθεί φυσιολογικά όρια, που χρησιµοποιούν την 95 η εκατοστιαία θέση και την 5 η εκατοστιαία θέση, ύστερα από τον έλεγχο της κανονικής κατανοµής των τιµών, σε οµάδα λεπτόσωµων µαρτύρων, µε αντίστοιχη ηλικία, φυλή και φύλο. Με βάση τα όρια εµπιστοσύνης του 95%, τα φυσιολογικά όρια είναι τα εξής: QUICKI > 0,332 (196) ή HOMA-IR < 3,9 (209). Εντούτοις, είναι σηµαντικό να ληφθεί υπόψη ότι οι υπολογισµοί αυτοί επηρεάζονται, σε µεγάλο βαθµό, από τις τιµές της ινσουλίνης και, ως εκ τούτου, από την ποιότητα των µεθόδων µέτρησης της ινσουλίνης. Πολλές µέθοδοι για τη µέτρηση της ινσουλίνης, που διατίθενται στο εµπόριο, δίνουν τιµές ινσουλίνης υψηλότερες από αυτές που αναφέρονται στις µελέτες, γεγονός που πρέπει να λαµβάνεται υπόψη, όταν χρησιµοποιούνται αυτά τα φυσιολογικά όρια. Σε ερευνητικές µελέτες αντίστασης στην ινσουλίνη, ιδιαίτερα σε εκείνες που περιλαµβάνουν µικρούς αριθµούς ασθενών, χρησιµοποιήθηκε η αντλία, η ενδοφλέβια δοκιµασία ανοχής της γλυκόζης µε συχνή αιµοληψία, η δοκιµασία καταστολής της ινσουλίνης ή η δοκιµασία ανοχής της γλυκόζης ( ). Κλινικά, στο PCOS η τυπική δίωρη δοκιµασία φόρτισης µε γλυκόζη (ΟGTT), µε ταυτόχρονη µέτρηση της γλυκόζης και της ινσουλίνης, παρέχει τις περισσότερες πληροφορίες, µε µικρότερο κόστος και κόπο, δίνοντας, έτσι, εκτίµηση του βαθµού της υπερινσουλιναιµίας και της ανοχής στη γλυκόζη (249). Μέχρι σήµερα, δεν υπάρχει αποδεκτό πρότυπο για την κλινική εκτίµηση του βαθµού της υπερινσουλιναιµίας, ακόµη και ως δείκτη για την εκτίµηση της αντίστασης στην ινσουλίνη, από το OGTT. Γενικά, τα µέγιστα επίπεδα της ινσουλίνης στη µία ή στις δύο ώρες του τυπικού OGTT, µε 75 g γλυκόζης, που ξεπερνούν τις 80 έως και τις 100 µιu/ml είναι ενδεικτικά της παρουσίας υπερινσουλιναιµίας και τα επίπεδα > 300 µιu/ml δείχνουν σοβαρού βαθµού υπερινσουλιναιµία και σηµαντική αντίσταση στην ινσουλίνη. Εντούτοις, αν ληφθούν υπόψη οι διαφορές στις µεθόδους µέτρησης της ινσουλίνης (261), κάθε εργαστήριο 64

66 πρέπει να θέτει τα δικά του φυσιολογικά όρια και να καθιερώνει µέθοδο για την επανεκτίµηση της αποδοχής των αποτελεσµάτων. Η καθιέρωση φυσιολογικών ορίων για την ανίχνευση της υπερινσουλιναιµίας, κατα τη διάρκεια του OGTT, απαιτεί, συνήθως, τη µελέτη επαρκών αριθµών, καλά χαρακτηρισµένων υγιών µαρτύρων (>50), µε δείκτες µάζας σώµατος παρόµοιους µε εκείνους των ασθενών µε PCOS που µελετώνται. Τα επίπεδα της ινσουλίνης πρέπει να εκτιµούνται στη µία και στις δύο ώρες, καθώς οι µέγιστες τιµές της ινσουλίνης ενδέχεται να προκύψουν σε οποιαδήποτε ώρα. Οι τιµές πρέπει να µετασχηµατισθούν λογαριθµικά, για την κανονική κατανοµή των δεδοµένων, και η επιλογή των φυσιολογικών ορίων πρέπει να βασισθεί στην αναλογία που αναµένεται να µην είναι φυσιολογική. Μολονότι οι περισσότεροι ερευνητές χρησιµοποιούν το ανώτερο 5% ή, ακόµη, και 2,5% ως όριο, η αναγνώριση της υψηλής συχνότητας της µεταβολικής διαταραχής στο γενικό πληθυσµό υποδηλώνει ότι πρέπει να χρησιµοποιηθούν όρια, όπως το ανώτερο 10% ή, ακόµη, και 20%, ή, τέλος, το 25%. Οι σχετικές στατιστικές δοκιµασίες, εφόσον ο πληθυσµός που µελετάται είναι αρκετά µεγάλος, µπορούν, επίσης, να δώσουν τη δυνατότητα για τον καθορισµό των «φυσιολογικών» ορίων. Πέρα από το γεγονός ότι δεν παρουσιάζουν όλες οι ασθενείς µε PCOS αντίσταση στην ινσουλίνη, η επίπτωση του µεταβολικού συνδρόµου, µιας διαταραχής που σχετίζεται, σε µεγάλο βαθµό, µε την αντίσταση στην ινσουλίνη, είναι σηµαντικά υψηλότερη στις γυναίκες µε PCOS και κυµαίνεται, στις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής, από 33% έως και > 50% (262). Το ίδιο συµβαίνει και µε την επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, που επηρεάζει το 4% έως και 10% των νέων γυναικών µε PCOS (249,252,263). Εντούτοις, σε ορισµένες άλλες χώρες, η επίπτωση του µεταβολικού συνδρόµου και του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, µεταξύ των ασθενών µε PCOS, είναι χαµηλότερη από εκείνη, που παρατηρείται στις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής (159,264), λόγω διαφορών, πιθανότατα, στο σωµατικό βάρος και σε περιβαλλοντικούς παράγοντες, που επηρεάζουν τη συχνότητα των µεταβολικών διαταραχών στο PCOS. Πρέπει να γίνει κατανοητό ότι η κλινική ποσοτική εκτίµηση της αντίστασης στην ινσουλίνη είναι µη ακριβής, αφού δεν υπάρχουν αναγνωρισµένα κριτήρια ή κατευθύνσεις (137,265). Επιπλέον, στην παχυσαρκία και στο οικογενειακό ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη, η εθνική προέλευση επιδρά στην επίπτωση της αντίστασης στην ινσουλίνη και, γενικά, µικροί πληθυσµοί µε PCOS παρουσιάζουν τάση για µεγαλύτερη αντίσταση στην ινσουλίνη από τις λευκές γυναίκες (266). Είναι πιθανό ότι πολλοί και διαφορετικοί παράγοντες συµβάλλουν στη µοριακή βάση της αντίστασης στην ινσουλίνη, µεταξύ των γυναικών µε PCOS. Συµπερασµατικά, µεταξύ του 50% και του 70% των ασθενών µε PCOS παρουσιάζει αντίσταση στην ινσουλίνη και αντισταθµιστική υπερινσουλιναιµία. Η τελευταία δεν αποτελεί σταθερό χαρακτηριστικό του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών. Οι µεταβολικές επιπλοκές της αντίστασης στην ινσουλίνη, που περιλαµβάνουν το µεταβολικό σύνδροµο, τη δυσλιπιδαιµία και το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, είναι συχνότερες µεταξύ των γυναικών µε PCOS. 65

67 πάγκρεας ινσουλίνη αυξηµένη έκκριση ινσουλίνης γενετικοί παράγοντες αντίσταση στην ινσουλίνη υπόφυση υπεργλυκαιµία µειωµένη FSH αυξηµένη LH ήπαρ απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων αυξηµένα ελεύθερα λιπαρά οξέα, κυττοκίνες, PAI πολυκυστική ωοθήκη µειωµένη παραγωγή SHBG αυξηµένα ανδρογόνα Εικόνα 3. Η αντίσταση στην ινσουλίνη οδηγεί σε αντισταθµιστική υπερινσουλιναιµία, που διεγείρει την ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων, σε ωοθήκες που είναι γενετικά επιρρεπείς στο PCOS. Η διακοπή της ανάπτυξης των ωοθυλακίων (σηµειώνεται µε Χ) και η ανωοθυλακιορρηξία µπορούν να προκληθούν από τη µη φυσιολογική έκκριση της FSH και της LH, που προάγεται, ενδεχοµένως, από την άµεση επίδραση της ινσουλίνης ή από το συνδυασµό των παραγόντων αυτών. Η αντίσταση στην ινσουλίνη, σε συνδυασµό µε γενετικούς παράγοντες, µπορεί, επίσης, να οδηγήσει σε υπεργλυκαιµία και σε δυσµενή εικόνα των παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήµατα (1) 66

68 γ) Δυσλιπιδαιµία Η δυσλιπιδαιµία µπορεί να είναι η συχνότερη διαταραχή του PCOS, µολονότι ο τύπος και η έκταση των διαταραχών ποικίλουν. Η επίπτωση µη φυσιολογικών επιπέδων ενός, τουλάχιστον, λιπιδίου, σύµφωνα µε τις οδηγίες του National Cholesterol Education Program, προσεγγίζει το 70% (267). Εντούτοις, πολλές γυναίκες µε PCOS συνεχίζουν να εµφανίζουν φυσιολογική λιπιδαιµική εικόνα και στις µεγαλύτερες δηµοσιευµένες σειρές, όσον αφορά τα επίπεδα των λιπιδίων στις γυναίκες µε PCOS, οι µέσες τιµές τους βρίσκονται µέσα στα φυσιολογικά όρια ( ). Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η αντισταθµιστική υπερινσουλιναιµία έχουν συνδεθεί µε χαρακτηριστικές µορφές δυσλιπιδαιµίας (272). Οι µορφές αυτές περιλαµβάνουν τη µείωση των επιπέδων των λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL-C), την αύξηση των επιπέδων των µικρών πυκνών χαµηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-C) και την αύξηση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων. Σε πολλές µελέτες έχουν αναφερθεί παρόµοια ευρήµατα, µε µειωµένη HDL-C και αυξηµένα τριγλυκερίδια στη λιπιδαιµική εικόνα των ασθενών µε PCOS (268,273,274). Οι µεγαλύτερες µελέτες, µε οµάδες µαρτύρων, έχουν αναφέρει αύξηση των επιπέδων της LDL- C στις ασθενείς µε PCOS (267, ), εύρηµα που δεν απαντάται, συνήθως, στις καταστάσεις µε αντίσταση στην ινσουλίνη. Το εύρηµα αυτό µπορεί να σχετίζεται µε τα αυξηµένα επίπεδα των ανδρογόνων στην κυκλοφορία, ή, ενδεχοµένως, µε δεδοµένο ότι τα αυξηµένα επίπεδα LDL-C παρατηρούνται και στους πρώτου βαθµού συγγενείς των γυναικών µε PCOS ( ), µε γενετικές ή περιβαλλοντικές (ίδια σύσταση δίαιτας) επιδράσεις. Τα επίπεδα της LDL-C, στις γυναίκες µε PCOS, φαίνεται ότι παραµένουν αυξηµένα, αλλά σταθερά µε την πάροδο του χρόνου, κατά την εµµηνόπαυση. δ) Παχυσαρκία Υψηλό ποσοστό ασθενών µε PCOS (~ 50%) εµφανίζει παχυσαρκία. Είναι ενδεχόµενο ότι ο βαθµός της παχυσαρκίας στο PCOS να αποτελεί καθαρά Αµερικανικό χαρακτηριστικό, που µπορεί να συνδέεται, άµεσα, µε τη µεγαλύτερη επιδηµική διάσταση της παχυσαρκίας στις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής. Για παράδειγµα, οι γυναίκες µε PCOS από άλλες χώρες τείνουν να είναι πιο λεπτόσωµες, µε µέσες τιµές δείκτη µάζας σώµατος 25 kg/m 2 στην Αγγλία (3), 28 kg/m 2 στη Φιλανδία (278), 31 kg/m 2 στη Γερµανία (159) και 29 kg/m 2 στην Ιταλία (264). Αντίθετα σε πρόσφατες πολυκεντρική µελέτη, από 22 περιοχές των Ηνωµένων Πολιτειών της Αµερικής, το BMI, που αφορούσε γυναίκες µε PCOS κυµαινόταν από 35 έως 38 kg/m 2 (55). Παρόµοια δεδοµένα από µελέτες στο γενικό πληθυσµό δείχνουν ότι η παχυσαρκία είναι συχνότερη στις γυναίκες µε PCOS στις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής. Στη µεγαλύτερη µελέτη για την επίπτωση του PCOS στις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής, στην οποία εκτιµήθηκαν 400 µη επελεγµένες γυναίκες, που είχαν υποβάλει 67

69 αίτηση για εργασία σε Πανεπιστηµιακό Νοσοκοµείο της Αλαµπάµα, το 24% βρέθηκε να είναι υπέρβαρες (BMI 25 έως29,99 kg/m 2 ) και το 42% παχύσαρκες (ΒΜΙ > 30 kg/m 2 )(42). Αντίθετα, σε µελέτη σε αιµοδότριες από την Ισπανία, το 30% των γυναικών ήταν υπέρβαρες, αλλά µόνον το 10% ήταν παχύσαρκες (41). Φαίνεται ότι ο κίνδυνος για PCOS αυξάνεται µε την παχυσαρκία. Ο Escobar Morreale και οι συνεργάτες του (279) µελέτησαν 113 διαδοχικές ασθενείς, που προσήλθαν για θεραπευτική αντιµετώπιση του αυξηµένου σωµατικού τους βάρους, µε δίαιτα. Από τις γυναίκες αυτές το 28,3% εµφάνιζε PCOS, επίπτωση που είναι σηµαντικά υψηλότερη από το 5,5%, ποσοστό το οποίο αναφέρεται στις λεπτόσωµες γυναίκες από τους ίδιους ερευνητές (279). Εντούτοις, η επίδραση της παχυσαρκίας στην επίπτωση του PCOS µπορεί να είναι πιο ήπια, αν µελετηθούν µη επιλεγµένες γυναίκες από το γενικό πληθυσµό. Έτσι, σε 675 µη επιλεγµένες γυναίκες, που προσήλθαν για ιατρική εξέταση πριν από πρόσληψη για εργασία, ο Azziz και οι συνεργάτες του (47) παρατήρησαν ότι η επίπτωση του PCOS σε χαµηλού βάρους, φυσιολογικού βάρους, υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες, ήταν 8,2%, 9,8%, 9,9%, και 9%, αντίστοιχα. Η επίπτωση έφθασε το 12,4% και το 11,5% σε γυναίκες µε δείκτη µάζας σώµατος 35 έως 40 kg/m 2 και > 40 kg/m 2, αντίστοιχα, διαφορά που δεν ήταν στατιστικά σηµαντική. Τα δεδοµένα αυτά υποδηλώνουν ότι, µολονότι η επίπτωση του PCOS επηρεάζεται ήπια µόνο από την παρουσία παχυσαρκίας, ο βαθµός της παχυσαρκίας στις ασθενείς αυτές αυξάνεται, παρόµοια µε εκείνων που παρατηρείται στο γενικό πληθυσµό, γεγονός που στηρίζει τη θέση ότι η παχυσαρκία στο PCOS αντιπροσωπεύει, σε µεγάλο βαθµό, περιβαλλοντικό παράγοντα. Ακόµη και αν ληφθούν υπόψη διαφορές στη χρονική περίοδο της διάγνωσης και στα διαγνωστικά κριτήρια, που χρησιµοποιούνται για το PCOS, µεταξύ των διαφόρων χωρών, το φαινόµενο αυτό αντιπροσωπεύει µεγαλη διαφορά ως προς το βάρος, που κλίνει τη ζυγαριά σε βάρος των γυναικών µε PCOS από τις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής. Τα αίτια για το αυξηµένο βάρος των γυναικών µε PCOS στις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής µπορεί να είναι η µείωση της δραστηριότητας και οι διαφορές στη δίαιτα, ιδιαίτερα, όµως, οι διαφορές στη σύσταση της δίαιτας (280). Η αύξηση, όµως, του σωµατικού βάρους ύστερα από την εφηβεία και η σπλαγχνική παχυσαρκία συνδέονται µε αυξηµένη επίπτωση των συµπτωµάτων του PCOS και σε µελέτες εκτός των Ηνωµένων Πολιτειών της Αµερικής (281). Η παχυσαρκία επιδεινώνει περαιτέρω τις µεταβολικές και τις αναπαραγωγικές διαταραχές στις γυναίκες µε PCOS, και µπορεί να αναδείξει το φαινότυπο του συνδρόµου σε επιρρεπείς πληθυσµούς, όπως υποδηλώνουν µελέτες σε οικογένειες (282). Για παράδειγµα, οι παράγοντες κινδύνου για δυσανεξία στη γλυκόζη, σε γυναίκες µε PCOS, περιλαµβάνουν το οικογενειακό ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη, την παχυσαρκία και, ιδιαίτερα, την κεντρική κατανοµή του λίπους (249,254,269). Ένας µηχανισµός για αυτό είναι ότι τα αυξηµένα επίπεδα ινσουλίνης καταστέλλουν την ηπατική παραγωγή της SHBG (Εικόνα 3). Εποµένως, η παχυσαρκία και η αντίσταση στην ινσουλίνη οδηγούν σε χαµηλότερα επίπεδα της SHBG και υψηλότερα επίπεδα ελεύθερων και, άρα, βιολογικά δραστικών ανδρογόνων (246). Ο λιπώδης ιστός αποτελεί, επίσης, 68

70 πηγή αρωµατάσης και µπορεί να µετατρέπει τα ανδρογόνα σε οιστρογόνα (οιστρόνη, οιστραδιόλη), που οδηγούν σε διαταραχές της έκκρισης των γοναδοτροπινών και µονοµερή οιστρογονική επίδραση στο ενδοµήτριο (283). Συµπερασµατικά, η συχνότητα της παχυσαρκίας στο PCOS κυµαίνεται, ανάλογα µε την εθνικότητα και τη γεωγραφική θέση. Εντούτοις, ακόµη και στις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής, εν µέσω της επιδηµικής κρίσης της παχυσαρκίας, µεταξύ του 40% και του 50% των ασθενών µε PCOS µπορεί να µην είναι παχύσαρκες Αποκλεισµός άλλων γνωστών καταστάσεων και συναφών διαταραχών, µε περίσσεια ανδρογόνων Εκτός από το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, υπάρχει ένας αριθµός άλλων διαταραχών στις γυναίκες, µε περίσσεια ανδρογόνων. Στις διαταραχές αυτές υπάγονται: οι συγγενείς υπερπλασίες των επινεφριδίων, τα σύνδροµα σοβαρού βαθµού αντίστασης στην ινσουλίνη και τα νεοπλάσµατα που παράγουν ανδρογόνα. Επιπλέον, υπάγονται διαταραχές, που δεν έχουν, πλήρως, διευκρινισθεί (ιδιοπαθής υπερανδρογονισµός), ή εµφανίζονται ως περίσσεια ανδρογόνων (ιδιοπαθής υπερτρίχωση). Οι διαταραχές αυτές αφορούν το 10% έως 30% του συνόλου των ασθενών µε περίσσεια ανδρογόνων (108,151,221,284). Υπάρχει, τέλος, ένας αριθµός άλλων διαταραχών, που µπορούν να οδηγήσουν σε ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία, όπως η υπερπρολακτιναιµία και οι διαταραχές της λειτουργίας του θυρεοειδή αδένα. Κατά συνέπεια, µολονότι το PCOS έχει συγκεκριµένα διαγνωστικά κριτήρια, πρέπει να αποκλεισθούν άλλες οντότητες, που συνοδεύονται µε περίσσεια ανδρογόνων ή µε διαταραχές της εµµήνου ρύσεως (3,107, 108, 144, 145, 149, 169, ) Δυσλειτουργία του θυρεοειδή Οι διαταραχές της λειτουργίας του θυρεοειδή αδένα µπορεί να ασκούν σηµαντική επίδραση στη λειτουργία του αναπαραγωγικού συστήµατος των γυναικών (290,291) και αρνητική επίδραση στην ανάπτυξη των παιδιών (292,293). Η εµφανής θυρεοειδική δυσλειτουργία µπορεί να προκαλέσει διαταραχές της εµµήνου ρύσεως, µολονότι η θυρεοειδική δυσλειτουργία συνδέεται µε εµµηνορρυσιακές ανωµαλίες λιγότερο συχνά από ο, τι πιστεύονταν στο παρελθόν (294,295). 69

71 Σε µελέτη 873 διαδοχικών γυναικών µε περίσσεια ανδρογόνων, από τις οποίες οι 716 (82%) εµφάνιζαν PCOS, µόνον οι πέντε λάµβαναν θεραπεία υποκατάστασης για υποθυρεοειδισµό, κατά την αρχική επίσκεψη και µία, ακόµη, ασθενής διαγνώσθηκε ως υποθυρεοειδική κατά την αρχική εκτίµηση, µε συνολική επίπτωση της θυρεοειδικής δυσλειτουργίας 0,7% (108). Επίσης, σε µελέτη 950 ασθενών µε κλινικό υπερανδρογονισµό (107), µόνον οι τρεις (0,32%) παρουσίαζαν υποθυρεοειδισµό. Η δυσλειτουργία του θυρεοειδή αδένα, βρέθηκε, ακόµη, να είναι, σχετικά, σπάνια µεταξύ 467 γυναικών µε δασυτριχισµό, που µελετήθηκαν από τους Ferriman και Purdie (144). H επίπτωση αυτή είναι παρόµοια ή µικρότερη από εκείνη που αναφέρεται από άλλους ερευνητές για το γενικό πληθυσµό γυναικών, µε παρόµοια ηλικία, δηλαδή 0,46% έως 7,3% για τον κλινικό ή τον υποκλινικό υπερθυρεοειδισµό και υποθυρεοειδισµό ( ). Αντίθετα, σε µια άλλη µελέτη, βρέθηκε υψηλότερη επίπτωση αυξηµένων επιπέδων των αντισωµάτων κατά της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης ή της θυρεοσφαιρίνης στο PCOS ( 27% σε 175 ασθενείς σε σύγκριση µε 8% σε 168 µάρτυρες) και 8 ασθενείς, σε σύγκριση µε µία µάρτυρα, χρειάστηκαν θεραπεία µε θυροξίνη, λόγω υποθυρεοειδισµού (288). Το εύρηµα της αυξηµένης επίπτωσης αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας, που αναφέρθηκε στη µελέτη αυτή, δεν έχει, ακόµη, επιβεβαιωθεί σε άλλους πληθυσµούς. Συµπερασµατικά, τα βιβλιογραφικά δεδοµένα δείχνουν ότι η επίπτωση των διαταραχών της θυρεοειδικής λειτουργίας, σε γυναίκες µε PCOS ή µε υπερανδρογονισµό, είναι, σχετικά, σπάνια. Έτσι, ο αποκλεισµός του υποθυρεοειδισµού ή του υπερθυρεοειδισµού δεν είναι απαραίτητος, για να γίνει η διάγνωση του PCOS, όταν απουσιάζουν άλλα συµπτώµατα ή σηµεία δυσλειτουργίας του θυρεοειδή αδένα Υπερπρολακτιναιµία Η υπερπρολακτιναιµία αποτελεί συχνό αίτιο αµµηνόρροιας και υπογονιµότητας στην κλινική ενδοκρινολογία, δεδοµένου ότι παρατηρείται στο 30%, περίπου, των γυναικών µε δευτεροπαθή αµµηνόρροια. Εκτός από τα αδενώµατα, που εκκρίνουν προλακτίνη και αντιπροσωπεύουν µέχρι και το 50% των εκκριτικών όγκων της υπόφυσης, υπάρχει µεγάλο φάσµα λειτουργικής υπερπρολακτιναιµίας, δευτεροπαθούς από γνωστά αίτια, ή ιδιοπαθούς. Έτσι, στην αιτιολογία της υπερπρολακτιναιµίας περιλαµβάνονται φυσιολογικές καταστάσεις (στρες, άσκηση, κύηση, θηλασµός, διέγερση των µαστών και των θηλών), φάρµακα, που παρεµβάλλονται στη δράση της ντοπαµίνης (αντιπροσωπεύουν τη συχνότερη αιτία υπερπρολακτιναιµίας και περιλαµβάνουν αντικαταθλιπτικά, αντισυλληπτικά, αντιυπερτασικά), ο πρωτοπαθής υπερθυρεοειδισµός, η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ακόµη και το PCOS. Επιπλέον, η υπερπρολακτιναιµία συνδέεται µε αυξηµένη παραγωγή 70

72 επινεφριδιακών ανδρογόνων, in vitro και in vivo (301,302), υποδηλώνοντας ένα δυνητικό µηχανισµό µε τον οποίο µπορεί να προάγει τον υπερανδρογονισµό. Οι αρχικές µελέτες έδειξαν υψηλή επίπτωση των διαταραχών της έκκρισης της προλακτίνης στο PCOS, µολονότι οι διαταραχές που ανιχνεύονται απαιτούν, συχνά, επαναλαµβανόµενες αιµοληψίες (285), ή δυναµικές δοκιµασίες (303). Ο Escobar Morreale (287) ανέφερε 109 διαδοχικές ασθενείς µε PCOS, από τις οποίες οι οκτώ (7,3 %) προσήλθαν µε υψηλότερα από το φυσιολογικό επίπεδα προλακτίνης, σε δύο, τουλάχιστον, διαφορετικές αιµοληψίες. Σε τέσσερις από τις γυναίκες αυτές, η υπερπρολακτιναιµία οφειλόταν σε µακροπρολακτιναιµία, κατάσταση που παρατηρείται όταν η κύρια µορφή της προλακτίνης στον ορό σχηµατίσει σύµπλεγµα, µοριακού βάρους 150 έως 170 kda (µακροπρολακτίνη ή µεγάλη µεγάλη προλακτίνη), που αποτελείται, συνήθως, από προλακτίνη και ένα αυτοαντίσωµα IgG. Μολονότι η µακροπρολακτίνη έχει περιορισµένη βιολογική δραστικότητα in vivo, διατηρεί την ανοσοδραστικότητά της. Η µακροπρολακτιναιµία εκτιµάται ότι είναι υπεύθυνη για το 10% των περιπτώσεων υπερπρολακτιναιµίας. Υπάρχουν αποτελεσµατικές εργαστηριακές µέθοδοι, που βασίζονται στην καθίζηση της πολυαιθυλενικής γλυκόλης, για την ανίχνευση της µακροπρολακτίνης. Η εξέταση για µακροπρολακτίνη πρέπει να γίνεται στα άτοµα µε αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης ορού, αλλά στα οποία τα κλινικά χαρακτηριστικά ή η απάντηση στη θεραπεία δεν είναι τυπική για την αληθή υπερπρολακτιναιµία, ή σε εκείνα που παρουσιάζουν ευρείες διακυµάνσεις στα επίπεδα της προλακτίνης, µε την εφαρµογή διαφόρων εργαστηριακών µεθόδων στην ίδια ασθενή (304). Εντούτοις, οι ασθενείς µε µακροπρολακτιναιµία δεν µπορούν να διαφοροδιαγνωσθούν, πάντα, από εκείνες µε αληθή υπερπρολακτιναιµία, µε βάση τα κλινικά, µόνον, χαρακτηριστικά (305). Μολονότι µικρού βαθµού διαταραχές της έκκρισης προλακτίνης µπορεί να παρατηρηθούν στις γυναίκες µε PCOS, το σηµαντικότερο ζήτηµα είναι εάν οι ασθενείς, µε συµπτωµατολογία υπερανδρογονισµού, πρέπει να ελέγχονται για αληθή υπερπρολακτιναιµία, ιδιαίτερα εκείνες µε ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία. Σε µεγάλης κλίµακας µελέτη µε 873 διαδοχικές ασθενείς µε περίσσεια ανδρογόνων, δύο, µόνον, ασθενείς βρέθηκε να λαµβάνουν βρωµοκρυπτίνη, λόγω προηγούµενης διάγνωσης της παρουσίας υπερπρολακτιναιµίας, και µία, επιπλέον, ασθενής διαγνώσθηκε κατά την εξέταση, δίνοντας συνολική επίπτωση της υπερπρολακτιναιµίας στον πληθυσµό αυτό 0,3% (108). Επίσης, σε µελέτη 340 λευκών γυναικών, που παραπέµφθηκαν για δασυτριχισµό, τιµές προλακτίνης πάνω από τα φυσιολογικά όρια παρατηρήθηκαν σε οκτώ. Μία, όµως, µόνον ασθενής (0,3%) είχε προλακτίνωµα, ενώ στις υπόλοιπες τα επίπεδα προλακτίνης οµαλοποιήθηκαν στους επόµενους µήνες (289). Οι επιπτώσεις αυτές, είναι παρόµοιες µε εκείνες που βρέθηκαν από άλλους ερευνητές σε γυναίκες µε υπερανδρογονισµό (3,221,284, ). Συµπερασµατικά, µολονότι ήπιες διαταραχές της έκκρισης προλακτίνης µπορεί να παρατηρηθούν σε κάποια αναλογία ασθενών µε PCOS, οι επιπτώσεις του ευρήµατος αυτού δεν είναι σαφείς. Επιπλέον, η συχνότητα των αληθών διαταραχών, µεταξύ µεγάλων πληθυσµών γυναικών, που προσέρχονται µε υπερανδρογονικά συµπτώµατα, είναι, σχετικά, χαµηλή, κάτω 71

73 του 1%. Όπως και µε τη δυσλειτουργία του θυρεοειδή αδένα, η αξία του ελέγχου της προλακτίνης, σε όλες τις ασθενείς µε υποψία PCOS και απουσία άλλης κλινικής συµπτωµατολογίας (γαλακτόρροια, χρόνιες κεφαλαλγίες, οπτικές διαταραχές), είναι αµφιλεγόµενη. Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι καθώς δεν προσέρχονται όλες οι ασθενείς µε PCOS µε κλινικά εµφανή υπερανδρογονισµό (υπερτρίχωση) και εφόσον η υπερπρολακτιναιµία µπορεί να οδηγεί σε δευτεροπαθή περίσσεια επινεφριδιακών ανδρογόνων, σε συνδυασµό µε το χαµηλό, σχετικά, κόστος της εξέτασης, θα µπορούσε κανείς να ισχυρισθεί ότι ο έλεγχος των ασθενών µε πιθανό PCOS για αληθή υπερπρολακτιναιµία µπορεί να είναι χρήσιµος. Η µακροπρολακτιναιµία πρέπει να αποκλεισθεί στις ασθενείς εκείνες µε PCOS, που παρουσιάζουν, επίµονα, αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης Συγγενείς υπερπλασίες επινεφριδίων Οι συγγενείς υπερπλασίες των επινεφριδίων συνιστούν οµάδα αυτοσωµατικών υπολειπόµενων νόσων, που χαρακτηρίζονται από διαταραχή στη βιοσύνθεση της κορτιζόλης, λόγω παρουσίας αδρανοποιητικών µεταλλάξεων των γονιδίων που κωδικοποιούν ένζυµα της στεροειδογένεσης. Τα ένζυµα αυτά συµµετέχουν στις οδούς των γλυκοκορτικοειδών και των αλατοκορτικοειδών, όχι, όµως, στην οδό των ανδρογόνων. Στις διαταραχές αυτές, η µειωµένη βιοσύνθεση κορτιζόλης οδηγεί σε απώλεια της αναστολής, λόγω αρνητικής παλίνδροµης ρύθµισης, και, εποµένως, σε αύξηση της έκκρισης της φλοιοτρόπου ορµόνης (ACTH) και σε επακόλουθη αυξηµένη έκκριση επινεφριδιακών ανδρογόνων. Οι κλινικές εκδηλώσεις παρουσιάζουν διακυµάνσεις, ανάλογα µε τη συγκεκριµένη µετάλλαξη του γονιδίου κάποιου ενζύµου της στεροειδογένεσης, τη βαρύτητα της αδρανοποιητικής µετάλλαξης και την ηλικία στην οποία εκδηλώνεται η νόσος (309). Οι κλασικοί τύποι της συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων εκδηλώνονται κατά την παιδική ηλικία και είναι άµεσα διακριτοί από το PCOS. Εντούτοις, οι κλινικές εκδηλώσεις της µη κλασικής συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων και το PCOS µοιράζονται κοινά χαρακτηριστικά, που περιλαµβάνουν την ολιγοµµηνόρροια ή αµµηνόρροια, το δασυτριχισµό, την υπερανδρογοναιµία, την ακµή και την υπογονιµότητα (310). Η υπερέκκριση της LH και η πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα θεωρούνται εργαστηριακά ευρήµατα του PCOS. Ωστόσο, οι γυναίκες µε µη κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων µπορεί να έχουν το ένα ή και τα δύο αυτά ευρήµατα (310). Λόγω της φύσης των συµπτωµάτων, οι άνδρες µε µη κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων είναι, συνήθως, ασυµπτωµατικοί και αναγνωρίζονται ύστερα από µελέτη της οικογένειας ή ύστερα από υπογονιµότητα κατά την αναπαραγωγική ηλικία (311). Κύρια φαινοτυπική διαφορά µεταξύ της µη κλασικής συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων και του PCOS βρίσκεται στην αντίσταση στην ινσουλίνη και στα άλλα χαρακτηριστικά του µεταβολικού συνδρόµου. Ανάλογα 72

74 µε τη µέθοδο που χρησιµοποιείται για την επιβεβαίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη, η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπερινσουλιναιµία µπορεί να ανιχνευθούν στο 50% έως 75% των γυναικών µε PCOS. Εντούτοις, έχει διατυπωθεί η άποψη ότι στις γυναίκες µε συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων, η υπερανδρογοναιµία οδηγεί, επίσης, σε µείωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη (312,313), καθιστώντας δύσκολη τη διαφορική διάγνωση. Γενικά, µε την κλινική εκτίµηση δεν είναι δυνατό να διαχωρισθούν οι ασθενείς µε PCOS από εκείνες µε µη κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων. Η συχνότερη µορφή της συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων είναι εκείνη που οφείλεται σε ανεπάρκεια της 21-υδροξυλάσης, λόγω µεταλλάξεων στο γονίδιό της (CYP21). Το CYP21 εντοπίζεται στο βραχύ σκέλος του χρωµοσώµατος 6, όπου βρίσκεται, πολύ κοντά σε ένα µη λειτουργικό οµόλογο ψευδογονίδιο, το CYP21P. Οι περισσότερες µεταλλάξεις, που συνδέονται µε τη συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων είναι συµβάντα αλλαγής του γονιδίου, στις οποίες το λειτουργικό γονίδιο, το CYP21, έχει αποκτήσει βλαπτικές αλληλουχίες από το ψευδογονίδιο, το CYP21P. Αν και έχουν αναφερθεί πάνω από 40 µεταλλάξεις, οι δέκα, περίπου, µεταλλάξεις είναι υπεύθυνες για τα περισσότερα πάσχοντα αλλήλια. Οι µεταλλάξεις, που τυπικά συνδέονται µε την µη κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων, είναι οι P30L, η V281L και η P453S. Τα δύο τρίτα, περίπου, των ασθενών µε µη κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων, λόγω ανεπάρκειας της 21- υδροξυλάσης, φέρουν ένα αλλήλιο µιας σοβαρής µετάλλαξης («µικτοί ετεροζυγώτες») και, γενικά, ο φαινότυπος σχετίζεται, χαλαρά, µε τις συγκεκριµένες µεταλλάξεις του CYP21 (314,315). Πολλές ασθενείς µε µη κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων φέρουν µια σοβαρή µετάλλαξη στο ένα αλλήλιο και µια ήπια στο άλλο. Αν και συχνά ορίζουµε τα άτοµα αυτά ως «µικτούς ετεροζυγώτες», ο όρος αυτός αναφέρεται γενετικά, σε άτοµα που φέρουν δύο διαφορετικούς τύπους µετάλλαξης, έναν στο κάθε αλλήλιο. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς µε µη κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων µπορεί, επίσης, να είναι σύνθετοι ετεροζυγώτες, αν φέρουν δύο διαφορετικές ήπιες µεταλλάξεις, όπως η V281L στο ένα αλλήλιο και η P453S στο άλλο. Η µη κλασική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, µε ανεπάρκεια της 21- υδροξυλάσης, διαγιγνώσκεται από την αυξηµένη έκκριση της ενδιάµεσης Δ 4 πρόδροµης ουσίας, της 17- υδροξυπρογεστερόνης, είτε µε αυξηµένες βασικές τιµές, ή, συχνότερα, ύστερα από διέγερση µε ACTH. Όταν υπάρχει υποψία κλασικής συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων σε βρέφη και νήπια, οι βασικές ορµονικές συγκεντρώσεις της 17- υδροξυπρογεστερόνης µπορεί να είναι αρκετά αυξηµένες για την επιβεβαίωση της διάγνωσης, και ξεπερνούν, συχνά, τα 100 ng/ml. Ωστόσο, η διέγερση µε συνθετική ACTH, σε δόση 0,25 mg, που χορηγείται ενδοφλέβια ή ενδοµυικά, µπορεί να είναι χρήσιµη για την επιβεβαίωση ή τον αποκλεισµό της διάγνωσης της µη κλασικής συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων. Στη µη κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων, λόγω ανεπάρκειας της 21- υδροξυλάσης, η συσχέτιση των απαντήσεων της 17- υδροξυπρογεστερόνης µε το µοριακό γονότυπο έχει καθορίσει τις απαντήσεις >10 ng/ml έως >12 ng/ml ως υποδηλωτικές µη κλασικής συγγενούς 73

75 υπερπλασίας των επινεφριδίων, τις απαντήσεις 5-10 ng/ml ως υποδηλωτικές ετεροζυγωτίας της µετάλλαξης του CYP21 και τις απαντήσεις >3 έως 5 ng/ml ως εντός των φυσιολογικών ορίων (316). Ωστόσο, το 50% των φορέων της µετάλλαξης του CYP21 (ετεροζυγώτες) παρουσιάζουν απαντήσεις στην ACTH εντός των φυσιολογικών ορίων (317). Τιµές της 17- υδροξυπρογεστερόνης > 200 ng/ml είναι συµβατές µε την παρουσία κλασικής και όχι µη κλασικής συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων. Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι η διάγνωση της µη κλασικής από την κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων είναι κλινική, και βασίζεται στην ηλικία εκδήλωσης της νόσου. Τα παιδιά µε κλασικές µορφές συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων (µε απώλεια άλατος ή απλή αρρενοποιητική) εκδηλώνονται, γενικά, κατά τη γέννηση ή κατά την πρώιµη βρεφική ηλικία, µε διάφορους βαθµούς αµφίφυλων έξω γεννητικών οργάνων, ενώ η µη κλασική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων εκδηλώνεται αργότερα, γενικά κατά την εφηβεία, αλλά, µερικές φορές, και δεκαετίες αργότερα. Ο έλεγχος για µη κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων, λόγω ανεπάρκειας της 21- υδροξυλάσης, µπορεί να επιτευχθεί µε τη µέτρηση των βασικών επιπέδων της 17- υδροξυπρογεστερόνης, τα οποία, αν είναι υψηλότερα από 2 ng/ml ή από 3 ng/ml (εξαρτάται από την ευαισθησία και το ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσµάτων της µεθόδου) υποδηλώνουν την πιθανότητα παρουσίας µη κλασικής συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων. Για την επιβεβαίωση της διάγνωσης, απαιτείται η δoκιµασία διέγερσης µε ACTH και µέτρησης της απάντησης της 17- υδροξυπρογεστερόνης. Ο έλεγχος των επιπέδων της 17- υδροξυπρογεστερόνης πρέπει να γίνεται στην παραγωγική φάση του κύκλου, καθώς το 50% των φυσιολογικών ατόµων παρουσιάζουν βασικά επίπεδα 17- υδροξυπρογεστερόνης πάνω από το φυσιολογικό όριο, αν η µέτρηση γίνει κατά την εκκριτική φάση του κύκλου. Ο έλεγχος αυτός θα εντοπίσει το 90%, περίπου, των ασθενών µε µη κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων, λόγω ανεπάρκειας της 21- υδροξυλάσης (318,319). Η µειωµένη δραστικότητα της 3β- υδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης (3β-HSD), λόγω µεταλλάξεων του γονιδίου HSD3Β2, που εντοπίζεται στο χρωµόσωµα 1p11-13, αποτελεί έναν δεύτερο τύπο συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων. Το ένζυµο αυτό µετατρέπει τα στεροειδή της Δ 5 οδού σε εκείνα της Δ 4 οδού. Έχει βρεθεί ότι οι γυναίκες µε PCOS εκδηλώνουν, συχνά, αυξηµένες απαντήσεις, ύστερα από διέγερση µε ACTH των στεροειδών της Δ 5 οδού, δηλαδή της 17- υδροξυπρεγνενολόνης και της δεϋδροεπιανδροστερόνης (320,321). Το εύρηµα αυτό οδήγησε στην υπόθεση ότι η µη κλασική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, λόγω ανεπάρκειας της 3βυδροξυστεροειδικής δεϋδρογενάσης, µπορεί να είναι συχνή µεταξύ των γυναικών µε υπερανδρογονισµό ( ). Με την αναγνώριση του γονιδίου HSD3Β2, οι συσχετίσεις φαινοτύπου-γονοτύπου επιβεβαίωσαν ότι η µη κλασική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, λόγω µεταλλάξεων του HSD3Β2, είναι σπάνια (202,327). Η συσχέτιση των αναλύσεων του µοριακού γονοτύπου µε τις συγκεντρώσεις της ορµόνης, ύστερα από διέγερση µε ACTH, έδειξε ότι οι ασθενείς µε µεταλλάξεις και στα δύο αλλήλια του HSD3Β2 έχουν συγκεντρώσεις 17-υδροξυπρεγνενολόνης και δεϋδροεπιανδροστερόνης υψηλότερες από 10 σταθερές αποκλίσεις πάνω από το όριο, που 74

76 παρατηρείται σε υγιείς µάρτυρες (327,328). Ήπια αύξηση των συγκεντρώσεων της 17α- υδροξυπρεγνενολόνης και της δεϋδροεπιανδροστερόνης, ύστερα από διέγερση µε ACTH (>2-3 σταθερές αποκλίσεις) βρίσκονται, συχνά, µεταξύ των γυναικών, που εκπληρώνουν τα διαγνωστικά κριτήρια του PCOS (203). Η λιγότερο συχνή µορφή συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων, οφείλεται σε µεταλλάξεις του γονιδίου της 11β- υδροξυλάσης (CYP11B1), που εντοπίζεται στο χρωµόσωµα 8q24.3. Το ένζυµο αυτό µετατρέπει την 11- δεοξυκορτιζόλη σε κορτιζόλη. Η µη κλασική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, λόγω µετάλλαξης του CYP11B1 γονιδίου είναι, εξαιρετικά σπάνια (320). Επειδή οι συγγενείς υπερπλασίες των επινεφριδίων είναι αυτοσωµατικές υπολειπόµενες διαταραχές, το οικογενειακό ιστορικό είναι, συχνά, αρνητικό. Το γεγονός αυτό έρχεται σε αντίθεση µε το οικογενειακό ιστορικό των γυναικών µε PCOS, στις οποίες το 35%, περίπου, των µητέρων και το 40% των αδελφών επηρεάζονται, επίσης, από το σύνδροµο (97). Η επίπτωση της µη κλασικής συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων, ιδιαίτερα η µορφή µε ανεπάρκεια της 21-υδροξυλάσης διαφέρει, ανάλογα µε τη γεωγραφική κατανοµή και την εθνικότητα. Μεταξύ των Αµερικανίδων, Λευκών και Λατίνων, υπερανδρογοναιµικών γυναικών, αναφέρεται ότι η επίπτωση είναι 1% έως 2%, ενώ η επίπτωση που αναφέρεται στη Γαλλία, στην Ιταλία και στον Καναδά κυµαίνεται από 4% έως 6% (321). Μελέτες από το Ισραήλ, την Ινδία και την Ιορδανία, αναφέρουν επιπτώσεις από 6% έως 10%. Με τη χρήση των αποτελεσµάτων ποσοτικών συγκεντρώσεων των ορµονών και της µελέτης των γονοτύπων HLA-B, η επίπτωση της µη κλασικής συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων, λόγω ανεπάρκειας της 21-υδροξυλάσης, είναι 3,7% µεταξύ των Εβραίων Ashkenazi, 1,9% µεταξύ των ατόµων Ισπανικής καταγωγής, 1,6% µεταξύ των Γιουκοσλάβων και 0,3% µεταξύ ατόµων από τη Βόρεια Ιταλία (322). Ειδικές µεταλλάξεις δείχνουν υψηλότερη επίπτωση σε συγκεκριµένες εθνικές οµάδες. Για παράδειγµα, µεγάλη διαγραφή τµήµατος του γονιδίου επικρατεί στους Αγγλοσάξονες. Η µετάλλαξη V281L, που συνδέεται µε την µη κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων, επικρατεί στους Εβραίους Ashkenazi, η µετάλλαξη R356W επικρατεί στους Κροάτες, η µετάλλαξη του διασπασµένου ιντρονίου 2 στους Ιρανούς και στους Εσκιµώους Yupik της Δυτικής Αλάσκας και η µετάλλαξη Q318X επικρατεί στη Δυτική Ινδία (329). Συνολικά, η µη κλασική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων φαίνεται ότι είναι σπάνια µεταξύ των Αφρο- Αµερικανών. Συµπερασµατικά, η µη κλασική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, λόγω ανεπάρκειας της 21-υδροξυλάσης, είναι µια από τις συχνότερες αυτοσωµατικές υπολειπόµενες διαταραχές στον άνθρωπο, επηρεάζοντας το 1% έως 10% των υπερανδρογοναιµικών γυναικών. Τα κλινικά σηµεία και συµπτώµατα δεν µπορούν να διαφοροδιαγνώσουν τις ασθενείς µε PCOS και εκείνες µε µη κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων. Πρέπει να γίνεται έλεγχος ρουτίνας για την µη κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων, λόγω ανεπάρκειας της 21- υδροξυλάσης, µε τη µέτρηση των βασικών επιπέδων της 17- υδροξυπρογεστερόνης, ιδιαίτερα 75

77 σε πληθυσµούς υψηλού κινδύνου (Εβραίοι Ashkenazi, Λατινογενείς Ευρωπαίοι). Αντίθετα, η µη κλασική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, λόγω ανεπάρκειας της 3β- HSD και της 11β- υδροξυλάσης, είναι πολύ σπάνιες και δεν συνιστάται να γίνεται έλεγχος ρουτίνας για τις καταστάσεις αυτές, σε ασθενείς µε πιθανό υπερανδρογονισµό ή σε ασθενείς µε PCOS Σύνδροµο Cushing Το σύνδροµο Cushing οφείλεται είτε σε υπερέκκριση ACTH (υποφυσιακό Cushing, όγκοι µε έκτοπη παραγωγή ACTH), ή είναι ανεξάρτητο από την ACTH (αδενώµατα και νεοπλάσµατα επινεφριδίων). Διαταραχές της εµµήνου ρύσεως, σε γυναίκες µε σύνδροµο Cushing, παρατηρούνται στο 80% έως 100%, δασυτριχισµός στο 60% έως 100% και ακµή στο 40% έως 50% των περιπτώσεων ( ). Σε ασθενείς µε το σύνδροµο Cushing ο δασυτριχισµός προέρχεται είτε από την αυξηµένη έκκριση επινεφριδιακών ανδρογόνων, λόγω αυξηµένης διέγερσης από την ACTH, ή από την άµεση αυξηµένη έκκριση επινεφριδιακών ανδρογόνων, από καρκίνωµα του φλοιού των επινεφριδίων, οπότε η ανάπτυξη των τριχών είναι µεγαλύτερου βαθµού (334). Όταν υπάρχει ταχεία αύξηση του σωµατικού βάρους, ολιγοµµηνόρροια ή αµµηνόρροια, σηµεία υπερανδρογονισµού και, ενδεχοµένως, διαταραχή της ανοχής της γλυκόζης και υπέρταση, πρέπει να αποκλεισθεί η πιθανότητα συνδρόµου Cushing και άλλων αιτίων αυξηµένης έκκρισης ανδρογόνων από τις ωοθήκες και τα επινεφρίδια (333,335,336). Εφόσον τα παραπάνω συµπτώµατα συνυπάρχουν µε υπέρταση, µυοπάθεια, λέπτυνση της επιδερµίδας, εύκολη ανάπτυξη µωλωπισµών και πανσεληνοειδές προσωπείο, πρέπει να λαµβάνεται υπόψη η διάγνωση της περίσσειας κορτιζόλης (337). Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι η επίπτωση του συνδρόµου Cushing, στις υπερανδρογοναιµικές ασθενείς, είναι πολύ χαµηλή, κάτω του 1% (107,108,221,264,284). Εκτός από τη διατήρηση υψηλού βαθµού κλινικής υποψίας, ο έλεγχος ρουτίνας για το σύνδροµο Cushing δεν συνιστάται σε ασθενείς που προσέρχονται µε πιθανό PCOS, λόγω της πολύ χαµηλής επίπτωσης της διαταραχής. Σε υπερηχογραφικές µελέτες αναφέρθηκε ότι η µορφολογική εµφάνιση των ωοθηκών στις προεµµηνοπαυσιακές γυναίκες µε σύνδροµο Cushing, µπορεί να είναι είτε φυσιολογική ή αµφοτερόπλευρα πολυκυστική (333). Έτσι, έξι από 13 γυναίκες µε σύνδροµο Cushing, στις οποίες περιλαµβάνονταν µία µε σύνδροµο έκτοπης παραγωγής ACTH και δύο µε επινεφριδιακά αδενώµατα, παρουσίαζαν πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα, µε µικρότερο µέσο όγκο από εκείνο που παρατηρήθηκε σε γυναίκες µε PCOS, που µελετήθηκαν ταυτόχρονα. Και οι 13 γυναίκες µε σύνδροµο Cushing εµφάνιζαν σηµεία υπερανδρογονισµού, ενώ το 70% παρουσίαζε διαταραχές της εµµήνου ρύσεως (333). Σε αντίθεση µε τις γυναίκες µε PCOS, πολλές γυναίκες µε σύνδροµο Cushing εµφανίζουν καταστολή της έκκρισης των 76

78 γοναδοτροπινών, µείωση, δηλαδή, των επιπέδων της LH και της FSH oρού και ελάττωση των συγκεντρώσεων της οιστραδιόλης (338,339). Αύξηση της τεστοστερόνης στο αίµα έχει αναφερθεί στο 50%, περίπου, των ασθενών µε το σύνδροµο Cushing (338,339). Η κλινική και βιοχηµική διάγνωση του συνδρόµου Cushing αποτελεί, συχνά, πρόκληση για τους κλινικούς γιατρούς. Η δοκιµασία καταστολής, µε µικρές δόσεις δοξαµεθαζόνης, έχει διαγνωστική αξία στο 70%, µόνον, των ασθενών, σε µεγάλη µελέτη µε 80 ασθενείς µε σύνδροµο Cushing (340). Στον ορµονικό έλεγχο, που περιλάµβανε τη µέτρηση της ελεύθερης κορτιζόλης ούρων 24ώρου, πρέπει να λαµβάνεται υπόψη ότι µερικές ασθενείς περουσιάζουν επεισοδιακές αυξήσεις στην έκκριση της κορτιζόλης (337). Οι µεσονύκτιοι προσδιορισµοί της κορτιζόλης στο σίελο µπορεί να είναι χρήσιµοι (241). Η παρουσία άτυπων εκδηλώσεων του συνδρόµου Cushing, που περιλαµβάνουν εκείνες που παρατηρούνται στο PCOS και στο ψευδο-cushing, πρέπει να οδηγούν τον ενδοκρινολόγο στην προσεκτική διερεύνηση οποιασδήποτε γυναίκας µε PCOS, η οποία εµφανίζει κάποια από τα χαρακτηριστικά του συνδρόµου Cushing, πέρα από την εµµηνορρυσιακή δυσλειτουργία και τον υπερανδρογονισµό (340,341). Συµπερασµατικά, το χαµηλό ποσοστό του συνδρόµου Cushing στο γενικό πληθυσµό και, συγκεκριµένα, µεταξύ των ασθενών µε πιθανό PCOS, δε δικαιολογεί τον έλεγχο ρουτίνας για σύνδροµο Cushing, στην τυπική διαγνωστική προσέγγιση των ασθενών αυτών. Εντούτοις, ο έλεγχος για σύνδροµο Cushing, µε µέτρηση των επιπέδων της ελέυθερης κορτιζόλης ούρων 24ώρου, πρέπει να γίνεται, όταν χρειάζεται, για τη µελέτη των ασθενών µε ειδική και υποδηλωτική συµπτωµατολογία Νεοπλάσµατα που εκκρίνουν ανδρογόνα Μολονότι είναι σπάνια, τα νεοπλάσµατα που εκκρίνουν ανδρογόνα από τα επινεφρίδια ή από τις ωοθήκες µπορεί, αρχικά, να µιµηθούν τον υπερανδρογονισµό και την εµµηνορρυσιακή δυσλειτουργία, που παρατηρείται στις ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών. Ωστόσο, οι ταχέως εξελισσόµενες εκδηλώσεις υπερανδρογονισµού, ιδιαίτερα ύστερα από την εµµηνόπαυση, και η ανάπτυξη αληθούς αρρενοποίησης, υποδηλώνει νεοπλασµατική εξεργασία. Η τελευταία, µπορεί να εκδηλώνεται µε δασυτριχισµό σοβαρού βαθµού, ακµή, κροταφική ή ανδρικού τύπου αλωπεκία, υπερτροφία του λάρυγγα, αύξηση της µυικής µάζας, µείωση του µεγέθους των µαστών, απώλεια της θηλυκής φιγούρας του σώµατος, αύξηση της διάθεσης για σεξουαλική επαφή (libido) και αύξηση του µεγέθους της κλειτορίδας. Η διάγνωση ενός αρρενοποιητικού νεοπλάσµατος µπορεί, επίσης, να υποδηλωθεί από το ιστορικό και από το κλινικό εύρηµα ψηλαφητής κοιλιακής ή πυελικής µάζας. 77

79 Τα νεοπλάσµατα που εκκρίνουν ανδρογόνα παρατηρούνται σε µία από 300 ή σε µία από 1000 υπερανδρογονικές ασθενείς (108,220,284,307). Είναι, συνήθως, ψηλαφητά στην πυελική εξέταση ή συνδυάζονται µε ετερόπλευρη αύξηση του µεγέθους της ωοθήκης στο υπερηχογράφηµα. Οι λειτουργικοί ωοθηκικοί όγκοι περιλαµβάνουν τους όγκους των κυττάρων Sertoli-Leydig, οι οποίοι είναι ετερόπλευροι, κατά 95%, και µεθίστανται σπάνια. Μερικοί όγκοι των κυττάρων της κοκκιώδους στιβάδας των ωοθυλακίων (<10%) µπορεί, επίσης, να παράγουν ανδρογόνα (342). Στους όγκους αυτούς χρήσιµο δείκτη αποτελεί η ινχιµπίνη και πρέπει να προσδιορίζεται. Μολονότι και οι µεγάλες ωοθηκικές δερµοειδείς κύστεις µπορεί να είναι ψηλαφητές µε ευκολία, και παρουσιάζονται µε αυξηµένη συχνότητα στο PCOS, είναι απίθανο να προκαλούν αρρενοποίηση (343). Οι αρρενοποιητικοί όγκοι των επινεφριδίων είναι λιγότερο συχνοί από τα ωοθηκικά νεοπλάσµατα, και περιλαµβάνουν τα αδενώµατα και τα καρκινώµατα (306). Τα επινεφριδιακά καρκινώµατα εµφανίζουν, συνήθως, χαρακτηριστικά του συνδρόµου Cushing και µπορούν να διαγνωσθούν ως µεγάλες (>6 cm) ακανόνιστες επινεφριδιακές µάζες στην αξονική τοµογραφία των επινεφριδίων. Δυστυχώς, η πρόγνωση των ασθενών µε καρκινώµατα του φλοιού των επινεφριδίων είναι πτωχή. Αν και τα περισσότερα αρρενοποιητικά επινεφριδιακά αδενώµατα ανιχνεύονται µε τις απεικονιστικές µεθόδους, η ανεύρεση ενός µεµονωµένου επινεφριδιακού οζιδίου ή τυχαιώµατος (στο 1,7% του πληθυσµού) µπορεί να απαιτεί τη διενέργεια εκλεκτικού φλεβικού καθετηριασµού για τη διάγνωση (344,345). Η διάγνωση ενός νεοπλάσµατος που εκκρίνει ανδρογόνα γίνεται, συχνά, µε τις ορµονικές µετρήσεις. Τα επίπεδα της ολικής τεστοστερόνης στον ορό είναι ιδιαίτερα υψηλά (> ng/dl). Αυξηµένα επίπεδα της DHEAS (> µg/dl) ανευρίσκονται στα περισσότερα νεοπλάσµατα, που εκκρίνουν τεστοστερόνη. Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι τα βασικά επίπεδα των ανδρογόνων έχουν περιορισµένη διαγνωστική αξία. Έτσι, το 50%, περίπου, των νεοπλασµάτων που εκκρίνουν ανδρογόνα δεν παρουσιάζει επίπεδα ολικής τεστοστερόνης ή DHEAS πάνω από τα όρια αυτά (206,306,346,347). Αντίθετα, σε µελέτη 478 διαδοχικών υπερανδρογοναιµικών ασθενών, πάνω από το 90% των ασθενών αυτών, µε επίµονα αυξηµένα επίπεδα ολικής τεστοστερόνης (δύο τιµές > 250 ng/dl), δεν εµφάνιζε αρρενοποιητικούς όγκους (348). Επιπλέον, πολλές ασθενείς µε επίµονα και πολύ υψηλά επίπεδα ολικής τεστοστερόνης στην κυκλοφορία µπορεί να πάσχουν από σύνδροµο σοβαρού βαθµού αντίστασης στην ινσουλίνη. Η χρήση των δοκιµασιών διέγερσης και καταστολής των επινεφριδίων και των ωοθηκών δεν αποτελεί αξιόπιστη δοκιµασία για τη διάγνωση αρρενοποιητικών νεοπλασµάτων από λειτουργική υπερανδρογοναιµία, ωοθηκικής ή επινεφριδιακής πηγής, στις περιπτώσεις µικρών ή λανθανόντων νεοπλασµάτων (306,347). Συµπερασµατικά, όλες οι ασθενείς µε συµπτώµατα υπερανδρογοναιµίας πρέπει να ελέγχονται για νεοπλάσµατα που εκκρίνουν ανδρογόνα, αν και ο έλεγχος είναι, κυρίως, κλινικός. Εφόσον το ιστορικό και η κλινική εξέταση δείχνουν ταχεία εξέλιξη ή αρρενοποίηση ή εφόσον τα επίπεδα των ανδρογόνων είναι σηµαντικά αυξηµένα, πρέπει να γίνουν περαιτέρω διαγνωστικές εξετάσεις, κυρίως ακτινολογικές ή υπερηχογραφικές. Σηµειώνεται, πάντως, ότι η 78

80 διάγνωση δεν πρέπει να στηρίζεται µόνον στα πολύ υψηλά επίπεδα ανδρογόνων, καθώς, το εύρηµα αυτό, θα οδηγήσει σε σηµαντικό ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσµάτων Σύνδροµα µε βαριά αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερανδρογονισµό Η αντίσταση στην ινσουλίνη συνδέεται µε µεγάλο εύρος σηµαντικά ετερογενών κλινικών διαταραχών, κληρονοµικών ή επίκτητων, που µπορεί να οδηγήσουν σε µελανίζουσα ακάνθωση, ωοθηκική υπερανδρογοναιµία και ωοθηκική δυσλειτουργία. Τα σύνδροµα µε βαριά αντίσταση στην ινσουλίνη περιλαµβάνουν: την αντίσταση στην ινσουλίνη τύπου Α, που παρατηρείται, κυρίως, σε λεπτόσωµες γυναίκες και είναι αποτέλεσµα διαταραχών στον υποδοχέα της ινσουλίνης, την αντίσταση στην ινσουλίνη τύπου Β, που είναι αποτέλεσµα αυτοάνοσης διεργασίας, η οποία επηρεάζει τον υποδοχέα της ινσουλίνης, την αντίσταση στην ινσουλίνη τύπου C, µια παραλλαγή της τύπου Α, που χαρακτηρίζεται από την παρουσία εξεσηµασµένης µελανίζουσας ακάνθωσης, υπερανδρογονισµού, αντίστασης στην ινσουλίνη και παχυσαρκίας, χωρίς, όµως, διαταραχές του υποδοχέα της ινσουλίνης. Σπανιότερα σύνδροµα είναι : ο λεπρεχωνισµός, το σύνδροµο Rabson-Mendehall, και µια ετερογενής οµάδα λιποδυστροφικών συνδρόµων (349). Οι υπερανδρογοναιµικές ασθενείς µε τύπου C σύνδροµο αντίστασης στην ινσουλίνη περιγράφονται, επίσης, ως πάσχουσες από το σύνδροµο υπερανδρογοναιµίας αντίστασης στην ινσουλίνη µελανίζουσας ακάνθωσης (Hyperandrogenism Insulin Resistance Acanthosis Nigricans: HAIR AN). Επιπλέον, µερικές ασθενείς µε τύπους Α και Β µπορεί, επίσης, να προσέλθουν µε φαινοτυπικά χαρακτηριστικά, που υποδηλώνουν την παρουσία συνδρόµου HAIR-AN. Μολονότι υπάρχει διαφωνία, όσον αφορά τη διαφοροποίηση µεταξύ ασθενών µε PCOS και πολλών ασθενών µε το σύνδροµο HAIR-AN, οι περισσότεροι ερευνητές αναγνωρίζουν µια ξεχωριστή υποοµάδα υπερανδρογοναιµικών ασθενών, µε σοβαρού βαθµού µεταβολικές ανωµαλίες (350,351). Σε µια µελέτη, το 3% των υπερανδρογοναιµικών γυναικών χαρακτηρίσθηκε ότι πάσχει από τη διαταραχή αυτή (108). Οι ασθενείς µε σύνδροµα βαριάς αντίστασης στην ινσουλίνη παρουσιάζουν, συχνά, υπερθήκωση, παθολογικό εύρηµα που χαρακτηρίζεται από νησίδια υπερπλαστικών ωχρινοποιηµένων κυττάρων της έσω θήκης των ωοθυλακίων, τα οποία εντοπίζονται στο στρώµα των ωοθηκών και από την παρουσία λίγων, σχετικά, και µικρών άτρητων ωοθυλακίων (352). Τα επίπεδα της LH και της FSH στην κυκλοφορία µπορεί να είναι φυσιολογικά ή χαµηλά 79

81 στις ασθενείς αυτές, εξαιτίας της αρνητικής παλίνδροµης ρύθµισης από τα εξαιρετικά υψηλά επίπεδα της τεστοστερόνης στην κυκλοφορία. Λόγω της παρουσίας ωοθηκικής υπερθήκωσης, πολλές ασθενείς µε σύνδροµα βαριάς αντίστασης στην ινσουλίνη παρουσιάζουν σοβαρού βαθµού υπερανδρογοναιµία και µπορεί, ακόµη, να εµφανίζουν ήπιας έκτασης αρρενοποίηση. Πρέπει να σηµειωθεί ότι στο παρελθόν η υπερθήκωση θεωρήθηκε ως ξεχωριστή νοσολογική οντότητα. Εντούτοις, τα τρέχοντα δεδοµένα υποδηλώνουν ότι το παθολογοανατοµικό αυτό εύρηµα παρατηρείται, συχνότερα, σε υπερανδρογοναιµικές ασθενείς, µε σοβαρού βαθµού υπερινσουλιναιµία, όπως εκεινες µε το σύνδροµο HAIR-AN. Οι ασθενείς αυτές εκδηλώνουν, επίσης, εκτεταµένη µελανίζουσα ακάνθωση, αλλοίωση µε υπέρχρωση στις πτυχές του δέρµατος. Μερικές από τις ασθενείς αυτές µπορεί να παρουσιάζουν ποικίλης έκτασης λιποδυστροφία. Λόγω της σοβαρότητας της αντίστασης στην ινσουλίνη, πολλές από τις ασθενείς αυτές παρουσιάζουν, κατά την πρώτη προσέλευσή τους, ή θα αναπτύξουν αργότερα, διαταραχή της ανοχής γλυκόζης, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, υπέρταση και δυσλιπιδαιµία (µείωση των επιπέδων της HDLχοληστερόλης, υπερτριγλυκεριδαιµία), όπως και καρδιαγγειακό κίνδυνο. Γενικά, η νοσηρότητα και η θνησιµότητα στις ασθενείς αυτές είναι σηµαντικές, και απαιτείται τακτική παρακολούθηση και θεραπευτική αντιµετώπιση των υπερανδρογοναιµικών, αλλά και των µεταβολικών διαταραχών. Μολονότι δεν έχουν, ακόµη, διατυπωθεί ακριβή διαγνωστικά κριτήρια, φαίνεται ότι οι διαταραχές αυτές µπορεί να διαγνωσθούν από την παρουσία ιδιαίτερα υψηλών επιπέδων ινσουλίνης στην κυκλοφορία (>80 µu/ml σε κατάσταση νηστείας, ή > 300 µu/ml στις δύο ή τρεις ώρες ύστερα από φόρτιση µε γλυκόζη) (350,351). Στα πρώιµα στάδια της διαταραχής, ιδιαίτερα στην παιδική ή στην εφηβική ηλικία, τα επίπεδα της γλυκόζης είναι, σχετικά, χαµηλά. Εντούτοις, µε την πάροδο του χρόνου πολλές από τις ασθενείς αυτές θα αναπτύξουν προοδευτική έκπτωση της λειτουργίας των νησιδίων του παγκρέατος, µε αποτέλεσµα την εµφάνιση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Συµπερασµατικά, µερικές υπερανδρογοναιµικές ασθενείς (µέχρι και 3%) πάσχουν από το σύνδροµο HAIR-AN, που χαρακτηρίζεται, πρωταρχικά, από ακραίους βαθµούς αντίστασης στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιµία. Οι ασθενείς αυτές παρουσιάζουν, επίσης, µελανίζουσα ακάνθωση, ενώ µπορεί να εµφανίζουν ποικίλους βαθµούς λιποδυστροφίας. Πρέπει να διαχωρίζονται από τις ασθενείς µε PCOS, διαταραχή που συνδέεται, επίσης, µε αντίσταση στην ινσουλίνη, αν και σε πολύ µικρότερο βαθµό, σε σύγκριση µε εκείνη των ασθενών µε σύνδροµο HAIR-AN. Η διάγνωση µπορεί να γίνει µε τη µέτρηση των επιπέδων της ινσουλίνης νηστείας ή της µεταγευµατικής ιδιοπαθής υπερτρίχωση 80

82 Με τη χρήση των κριτηρίων του ΝΙΗ του 1990 (14), για το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, η ιδιοπαθής υπερτρίχωση µπορεί να ορισθεί ως η παρουσία δασυτριχισµού, µε φυσιολογική ωοθυλακιορρηξία, και απουσία υπερανδρογοναιµίας (353). Με τη χρήση του ορισµού αυτού, το 5% έως το 7%,περίπου, των ασθενών µε δασυτριχισµό εµφανίζει ιδιοπαθή υπερτρίχωση (107,108,151,167). Με την χρήση των κριτηρίων του Rotterdam του 2003 (10,11), οι ασθενείς µε ιδιοπαθή υπερτρίχωση εµφανίζουν τα παραπάνω χαρακτηριστικά, αλλά πρέπει, επίσης, να µην υπάρχει πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα. Χωρίς αµφιβολία, αυτό θα µειώσει την περίπτωση της ιδιοπαθούς υπερτρίχωσης, ακόµη περισσότερο. Η ιδιοπαθής υπερτρίχωση αποτελεί διάγνωση εξ αποκλεισµού, όπως το PCOS και είναι, συχνά, δύσκολο να διαφοροδιαγνωσθούν, πλήρως, οι δύο αυτές διαταραχές. Για τη διάγνωση της ιδιοπαθούς υπερτρίχωσης απαιτείται η εκτίµηση των επιπέδων των ανδρογόνων. Υποτίθεται ότι µερικές ή όλες οι γυναίκες µε ιδιοπαθή υπερτρίχωση εµφανίζουν αυξηµένη δραστικότητα της 5ααναγωγάσης των θυλάκων των τριχών, που καταλήγει στην υπερτρίχωση, παρά τα «φυσιολογικά» επίπεδα ανδρογόνων στην κυκλοφορία (354). Στη διάγνωση των ασθενών µε υπερτρίχωση και φυσιολογική εµµηνορρυσία, είναι, επίσης, απαραίτητο να επιβεβαιωθεί η παρουσία φυσιολογικής ωοθυλακιορρηκτικής λειτουργίας (µέτρηση των επιπέδων της προγεστερόνης στην εκκριτική φάση). Μέχρι και το 40% των ατόµων αυτών είναι ολιγοωοθυλακιορρηκτικές ή ανωοθυλακιορρηκτικές, εφόσον µελετηθούν πιο προσεκτικά (107,108,151,167,355). Με τα αυστηρά, λοιπόν, κριτήρια, η ιδιοπαθής υπερτρίχωση παρατηρείται στο 5% έως 7% του συνόλου των ασθενών µε δασυτριχισµό. Οι ασθενείς µε ιδιοπαθή υπερτρίχωση πρέπει να παρουσιάζουν: φυσιολογική ωοθυλακιορρηξία, φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων, και φυσιολογική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα Οι θέσεις της Εταιρίας Υπερανδρογοναιµίας και Συνδρόµου Πολυκυστικών Ωθηκών (Androgen Excess and PCOS Society) Οι θέσεις της Androgen Excess and PCOS Society είναι οι εξής: α) Το PCOS είναι υπερανδρογοναιµική διαταραχή 81

83 Το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών είναι, πρωταρχικά, διαταραχή της βιοσύνθεσης, της διάθεσης ή του µεταβολισµού των ανδρογόνων στις γυναίκες. Με την έννοια αυτή, σύµφωνα µε τα διαθέσιµα, σήµερα, στοιχεία, η διάγνωση του PCOS δεν πρέπει να γίνεται χωρίς ενδείξεις βιοχηµικής υπερανδρογοναιµίας ή κλινικών εκδηλώσεων υπερανδρογοναιµίας (φαινότυπος 4, Πίνακας 1). Μολονότι οι ακριβείς µετρήσεις των παραπάνω παρουσιάζουν διακυµάνσεις, πιστεύεται ότι οι πιο αξιόπιστοι δείκτες για το χαρακτηρισµό αυτό περιλαµβάνουν το δασυτριχισµό και τα επίπεδα της ελεύθερης ή της ολικής τεστοστερόνης. Εντούτοις, πρέπει να σηµειωθεί ότι για το δασυτριχισµό το διαγνωστικό όριο είναι ασαφές (76) και ότι η διακύµανση µεταξύ διαφορετικών παρατηρητών, τουλάχιστον όταν χρησιµοποιούνται οπτικές κλίµακες είναι σηµαντική (356). Ακόµη, οι µέθοδοι µέτρησης των επιπέδων της ελεύθερης και της ολικής τεστοστερόνης ποικίλουν σηµαντικά. Τέλος, αν και πολλές ασθενείς µε PCOS εµφανίζουν ακµή ή αλωπεκία ανδρικού τύπου, τα δύο αυτά χαρακτηριστικά δεν θα µπορούσαν να χρησιµεύσουν ως κλινικά σηµεία υπερανδρογονισµού. β) Η ωοθηκική µορφολογία πρέπει να αξιολογείται, όταν γίνεται η διάγνωση Η µορφολογία των ωοθηκών πρέπει να αξιολογείται υπερηχογραφικά, όταν γίνεται διάγνωση του PCOS, δεδοµένου ότι πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών παρατηρείται στην πλειοψηφία, αν και όχι σε όλες, τις γυναίκες µε PCOS. Έτσι, το 70% έως 90% των γυναικών µε PCOS παρουσιάζει πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα, αν και το ποσοστό των ψευδώς θετικών ευρηµάτων είναι υψηλό, και, ακόµη, το 25%, περίπου, µη επιλεγµένων γυναικών της αναπαραγωγικής ηλικίας εµφανίζει πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών. Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι σε γυναίκες µε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, αλλά χωρίς ενδείξεις βιοχηµικής υπερανδρογοναιµίας ή κλινικών εκδηλώσεων υπερανδρογοναιµίας, η διάγνωση του PCOS είναι λιγότερο βέβαιη, ανεξάρτητα από την ταυτόχρονη παρουσία ωοθυλακιορρηκτικής δυσλειτουργίας. γ) Η ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία είναι κύριο, όχι, όµως, απαραίτητο χαρακτηριστικό του PCOS Μερικές ασθενείς µε PCOS µπορεί να παρουσιάζουν τακτική ωοθυλακιορρηξία κατά το χρόνο της εκτίµησής τους, το αποκαλούµενο «ωοθυλακιορρηκτικό PCOS» (16,132). Οι ασθενείς µε «ωοθυλακιορρηκτικό PCOS» αποτελούν µειοψηφία του πληθυσµού των ασθενών µε PCOS και παρουσιάζουν λιγότερο σοβαρά ανδρογονικά και µεταβολικά χαρακτηριστικά, από ο, τι οι ανωοθυλακιορρηκτικές ασθενείς µε PCOS. Υπάρχουν λίγα δεδοµένα, όσον αφορά την µακροπρόθεσµη διατήρηση της ωοθυλακιορρηκτικής λειτουργίας στις ασθενείς µε ωοθυλακιορρηκτικό PCOS, αν και οι ασθενείς αυτές ήταν κατά διαλείµµατα ανωοθυλακιορρηκτικές, σε 82

84 µεγαλύτερη έκταση από το φυσιολογικό και αν και η ωοθυλακιορρηκτική λειτουργία στο PCOS βελτιώνεται, συχνά, ύστερα από την ηλικια των 35 ετών. δ) H φυσιολογική έµµηνος ρύση, µε ταυτόχρονη παρουσία δερµατολογικών σηµείων, που δηλώνουν υπερανδρογονισµό, δεν µπορεί να χρησιµοποιηθεί, µε αξιοπιστία, ως δείκτης της παρουσίας φυσιολογικής ωοθυλακιορρηξίας Σε γυναίκες χωρίς κλινικά σηµεία υπερανδρογονισµού, το ιστορικό τακτικής προβλέψιµης εµµηνορρυσίας µπορεί να χρησιµεύσει ως ισχυρή ένδειξη της παρουσίας φυσιολογικής ωοθυλακιορρηξίας. Αντίθετα, το ιστορικό «τακτικών» εµµηνορρυσιακών κύκλων, σε ασθενείς που παρουσιάζουν υπερανδρογοναιµικά χαρακτηριστικά (δασυτριχισµός), δεν µπορεί να είναι αξιόπιστος δείκτης της παρουσίας φυσιολογικής ωοθυλακιορρηξίας, δεδοµένου ότι µέχρι και 40% των ασθενών αυτών εµφανίζουν ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία. Στις ασθενείς αυτές απαιτείται επιβεβαίωση της ωοθυλακιορρηκτικής λειτουργίας µε πιο αντικειµενικούς τρόπους. ε) Άλλες, σαφώς καθορισµένες διαταραχές, που θα µπορούσαν να καταλήξουν σε ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία, πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών ή βιοχηµική υπερανδρογοναιµία ή κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας, πρέπει να αποκλεισθούν Ο αρχικός έλεγχος για νεοπλάσµατα που εκκρίνουν ανδρογόνα και για σύνδροµο Cushing είναι, πρωταρχικά, κλινικός και η επίπτωση της θυρεοειδικής δυσλειτουργίας, της υπερπρολακτιναιµίας, της πρώιµης έκπτωσης της λειτουργίας των ωοθηκών, µεταξύ των γυναικών µε αληθή υπερανδρογονισµό, ή της µη κλασικής συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων, λόγω ανεπάρκειας της 21- υδροξυλάσης, σε συγκεκριµένες εθνικές οµάδες (άτοµα Αγγλοσαξωνικής καταγωγής) είναι, σχετικά, χαµηλά. Κατά συνέπεια, πρέπει να ληφθεί υπόψη η επίπτωση των παραπάνω διαταραχών στον πληθυσµό που µελετάται, γεγονός που θα µπορούσε να περιορίσει τις διαταραχές, οι οποίες χρειάζεται να αποκλεισθούν. στ) Αναγνώριση των σχετιζόµενων διαταραχών Η παχυσαρκία (357), η αντίσταση στην ινσουλίνη και η αντισταθµιστική υπερινσουλιναιµία, τα αυξηµένα επίπεδα της LH ή ο αυξηµένος λόγος LH προς FSH, ενώ παρατηρούνται σε σηµαντική αναλογία ασθενών, δεν πρέπει να χρησιµοποιούνται ως µέρος του ορισµού του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών. 83

85 3. ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 3.1. Συχνότητα της παχυσαρκίας στο PCOS Η παχυσαρκία είναι συχνό σύµπτωµα στις γυναίκες µε PCOS, µε συχνότητα που κυµαίνεται από 30% έως 70%, ανάλογα µε την εθνικότητα του υπό µελέτη πληθυσµού (42,108,223,289,358,359). Έτσι, PCOS παρατηρείται στο 30% των γυναικών µε νοσηρή παχυσαρκία, σε σχέση µε τις λεπτόσωµες γυναίκες, στις οποίες το ποσοστό αυτό είναι µόνο 5% (360). Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι δεν παρουσιάζουν PCOS όλες οι γυναίκες µε νοσηρή παχυσαρκία. Κάποια πρωταρχική διαταραχή στη στεροειδογένεση των ανδρογόνων είναι αναγκαία και απαραίτητη για την ανάπτυξη του συνδρόµου Υπερανδρογοναιµία Η παχυσαρκία στις γυναίκες προκαλεί ορµονικές διαταραχές. Τα επίπεδα της σφαιρίνης που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (SHBG) τείνουν να µειώνονται γραµµικά µε την αύξηση του σωµατικού λίπους, µε αποτέλεσµα υψηλότερα επίπεδα ελεύθερων ανδρογόνων, που δρουν στους ορµονοευαίσθητους ιστούς (361). Η αντισταθµιστική υπερινσουλιναιµία, ως επακόλουθο της ινσουλινοαντίστασης, αναστέλλει την παραγωγή της SHBG από το ήπαρ και κατέχει κεντρικό ρόλο στα αίτια των µειωµένων επιπέδων της SHBG στην παχυσαρκία (Εικόνα 3). Το φαινόµενο αυτό εµφανίζεται στην κοιλιακού τύπου παχυσαρκία, όπου υπάρχει συσσώρευση λίπους στην σπλαχνική περιοχή, το οποίο χαρακτηρίζεται από συγκεκριµένες µεταβολικές και ορµονικές δράσεις. Οι ασθενείς µε PCOS και κεντρικού τύπου παχυσαρκία έχουν χαµηλότερες συγκεντρώσεις SHBG, σε σύγκριση µε αντίστοιχες γυναίκες ίδιας ηλικίας και σωµατικού βάρους, αλλά µε περιφερικού τύπου παχυσαρκία (361). Επιπλέον, οι γυναίκες µε σπλαχνική παχυσαρκία έχουν υψηλότερο ρυθµό παραγωγής τεστοστερόνης, σε σύγκριση µε αντίστοιχες γυναίκες µε περιφερικού τύπου παχυσαρκία (362). Ο λιπώδης ιστός έχει την ικανότητα να αποθηκεύει διάφορα διαλυτά στεροειδή, συµπεριλαµβανοµένων των ανδρογόνων. Κατά συνέπεια, τα παχύσαρκα άτοµα έχουν µεγαλύτερη δεξαµενή αποθήκευσης στεροειδών σε σύγκριση µε τα λεπτόσωµα (363). Η παχυσαρκία µπορεί να επιδεινώσει όλες τις κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών. Οι παχύσαρκες γυναίκες µε PCOS, στις οποίες συνυπάρχει αντίσταση στην ινσουλίνη, έχουν πιο έντονη 84

86 µελανίζουσα ακάνθωση, µεγαλύτερη τριχοφυΐα και υψηλότερα επίπεδα ανδρογόνων, σε σύγκριση µε τις λεπτόσωµες γυναίκες µε το σύνδροµο (364). Η υπερανδρογοναιµία µπορεί να επιδεινώσει την ινσουλινοαντίσταση και να συµβάλει στην ανάπτυξη σπλαχνικής παχυσαρκίας στις γυναίκες µε PCOS. Τα ανδρογόνα µπορούν να προκαλέσουν ινσουλινοαντίσταση, µέσω ενεργοποίησης της λιπόλυσης, η οποία, µε τη σειρά της, οδηγεί σε αύξηση της απελευθέρωσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων στον ορό. Σηµαντική θετική συσχέτιση έχει βρεθεί ανάµεσα στην ινσουλινοαντίσταση, στα επίπεδα των ελεύθερων λιπαρών οξέων στον ορό και στο σπλαχνικό λίπος στις γυναίκες µε PCOS (365). Η στενή αλληλεπίδραση µεταξύ υπερανδρογοναιµίας και αντίστασης στην ινσουλίνη έχει, περαιτέρω, επιβεβαιωθεί από τα αποτελέσµατα κλινικών δοκιµών, όπου η θεραπευτική χορήγηση αντιανδρογόνων οδήγησε σε µερική, αλλά σηµαντική, βελτίωση της ινσουλινοαντίστασης (366,367). Εποµένως, µία αλληλεπίδραση µεταξύ υπερανδρογοναιµίας και ινσουλινοαντίστασης θα µπορούσε να προταθεί, βάσει της οποίας αναπτύσσεται και διατηρείται συγκεκριµένος παχύσαρκος φαινότυπος στις γυναίκες µε PCOS Καρδιοµεταβολικοί παράγοντες κινδύνου Οι γυναίκες µε PCOS χαρακτηρίζονται από σειρά µεταβολικών διαταραχών, οι οποίες επηρεάζονται έντονα από την παρουσία της παχυσαρκίας. Η ινσουλίνη νηστείας, αλλά και η ινσουλίνη ύστερα από διέγερση µε γλυκαιµικό φορτίο, είναι σηµαντικά υψηλότερες στις παχύσαρκες, σε σύγκριση µε τις µη-παχύσαρκες γυναίκες µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (368). Παρόµοια, µελέτες διερεύνησης της ινσουλινοευαισθησίας, κατέδειξαν χαµηλότερη ευαισθησία στην ινσουλίνη στις παχύσαρκες γυναίκες µε PCOS, σε σύγκριση µε τις αντίστοιχες φυσιολογικού βάρους γυναίκες, γεγονός που υποδεικνύει σοβαρότερη ινσουλινοαντίσταση (361). Το ποσοστό των γυναικών µε PCOS και παχυσαρκία, που εµφανίζουν δυσανεξία στη γλυκόζη, κυµαίνεται από 20% έως 50% (368), σηµαντικά υψηλότερο από εκείνο που αναφέρεται στο γενικό πληθυσµό προεµµηνοπαυσιακών γυναικών. Επιπλέον, οι παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS, έχουν 7 έως 10 φορές µεγαλύτερο κίνδυνο να εµφανίσουν διαταραγµένη ανοχή στη γλυκόζη και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, σε σύγκριση µε αυτές που έχουν φυσιολογικό σωµατικό βάρος (369). Εντούτοις, οι ενδείξεις για διαταραγµένη ανοχή στη γλυκόζη στις λεπτόσωµες ασθενείς µε PCOS είναι περιορισµένες (370,371). Εποµένως, στo πλαίσιo διαλογής και ελέγχου, πρέπει να υπόκεινται σε από του στόµατος δοκιµασία ανοχής στη γλυκόζη (OGTT) µόνο οι παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS (15). Εναλλακτικά, σε λεπτόσωµες ασθενείς µε PCOS έλεγχος πρέπει να γίνεται µόνον όταν παρουσιάζουν έναν, τουλάχιστον, επιπρόσθετο παράγοντα κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη, όπως η προχωρηµένη ηλικία, το οικογενειακό ιστορικό 85

87 σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ή το ατοµικό ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη της εγκυµοσύνης (372). Η παχυσαρκία επηρεάζει, επίσης, τη συσχέτιση του PCOS και του µεταβολικού συνδρόµου. Σε φυσιολογικού βάρους ασθενείς µε PCOS (BMI 24 ± 4.8 kg/m 2 ), η ανεύρεση έκδηλου µεταβολικού συνδρόµου, σύµφωνα µε τα κριτήρια ATP ΙΙΙ, δεν ήταν συχνότερη, από ό, τι στην υγιή οµάδα ελέγχου (373). Παρόµοια, σε µια άλλη µελέτη η επίπτωση του µεταβολικού συνδρόµου αυξήθηκε από 3,2% στις λεπτόσωµες, σε 52,3% στις παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS (374). Στις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής, όπου ο επιπολασµός της παχυσαρκίας είναι µεγαλύτερος στο γενικό πληθυσµό, η συχνότητα του µεταβολικού συνδρόµου σε λευκές ασθενείς µε PCOS βρέθηκε να είναι 46% (156). Τα ευρήµατα αυτά στις ΗΠΑ έχουν επιβεβαιωθεί και από µεταγενέστερη µελέτη σε ασθενείς µε PCOS, όπου το ποσοστό των γυναικών µε µεταβολικό σύνδροµο ήταν διπλάσιο από εκείνο που ανευρίσκεται στον αντίστοιχο γενικό πληθυσµό (262). Η υπέρταση είναι ένας άλλος σηµαντικός παράγοντας κινδύνου για στεφανιαία νόσο. Μέχρι σήµερα, υπάρχουν πολύ λίγες µελέτες, σχετικά µε την αρτηριακή πίεση στις γυναίκες µε PCOS. Πρόσφατα, βρέθηκε ότι η παχυσαρκία είναι ο σηµαντικότερος καθοριστικός παράγοντας των διαταραχών της αρτηριακής πίεσης, κατά την διάρκεια εικοσιτετράωρης καταγραφής της πίεσης σε ασθενείς µε PCOS (375). Η χαρακτηριστική δυσλιπιδαιµία, που παρατηρείται στο µεταβολικό σύνδροµο, δηλαδή η ελαττωµένη HDL χοληστερόλη, τα αυξηµένα τριγλυκερίδια και η LDL χοληστερόλη, είναι πιο έντονα στις παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS (376). Παρόµοια, σε µια πρόσφατη µελέτη βρέθηκε διαταραχή της µικροκυκλοφορίας, ύστερα από έγχυση ινσουλίνης µόνο στις παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS, όχι, όµως, στις λεπτόσωµες (377). Συµπερασµατικά, η ανεξάρτητη συµβολή της παχυσαρκίας, στους καρδιοµεταβολικούς παράγοντες κινδύνου στο PCOS, δεν έχει διευκρινισθεί, πλήρως, και οι ενδείξεις, σχετικές µε ξεχωριστά κλινικά καταληκτικά σηµεία για λεπτόσωµες και παχύσαρκες ασθενείς, δεν είναι επαρκείς Διαταραχές εµµήνου ρύσεως και υπογονιµότητα Το PCOS είναι η συχνότερη αιτία ολιγοωοθυλακιορρηξίας ή ανωοθυλακιορρηξίας και υπογονιµότητας, ενδοκρινικής αιτιολογίας, στις γυναίκες. Έχει καταδειχτεί, σαφώς, ότι οι διαταραχές της εµµήνου ρύσεως είναι συχνότερες στις παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS από ο, τι στις λεπτόσωµες (361). Επιπλέον, υπάρχουν στοιχεία που υποδεικνύουν µειωµένη επίπτωση εγκυµοσύνης και αµβλυµένη απάντηση στη φαρµακευτική πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας στις παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS (378). Σε µια 86

88 προοπτική µελέτη, µε 158 ανωοθυλακιορρηκτικές ασθενείς, η δόση της κιτρικής κλοµιφένης, που απαιτήθηκε για να επιτευχθεί ωοθυλακιορρηξία, παρουσίασε θετική συσχέτιση µε το σωµατικό βάρος (379). Επίσης, έχει καταδειχτεί ότι, έναντι των ασθενών µε φυσιολογικό σωµατικό βάρος, οι παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS έχουν ελαττωµένη ωοθυλακιορρηκτική απάντηση στην παλµική χορήγηση GnRH (380). Επίσης, το ποσοστό εγκυµοσύνης, ύστερα από χορήγηση γοναδοτροπινών, ήταν σηµαντικά χαµηλότερο στις παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS, σε σύγκριση µε εκείνες που είχαν φυσιολογικό σωµατικό βάρος (380). Τέλος, στις ασθενείς µε PCOS, που συνέλαβαν ύστερα από εξωσωµατική γονιµοποίηση, παρατηρήθηκε ότι στις παχύσαρκες χορηγήθηκαν µεγαλύτερες δόσεις γοναδοτροπινών, κατά τη διάρκεια πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας, λήφθηκαν λιγότερα ωάρια, και παρουσίασαν υψηλότερο ποσοστό αυτόµατων αποβολών και χαµηλότερο ποσοστό γέννησης ζώντων νεογνών από τις αντίστοιχες φυσιολογικού βάρους ασθενείς (357, ). Ο λιπώδης ιστός παρουσιάζει ενδοκρινική δραστηριότητα, µέσω παραγωγής διαφόρων πρωτεϊνών, όπως η αντιπονεκτίνη, η λεπτίνη και η ρεζιστίνη ( ). Οι λιποκίνες αυτές, επηρεάζουν µε παρακρινικό και ενδοκρινικό τρόπο την ινσουλινοαντίσταση/ινσουλινοευαισθησία, την υπεργλυκαιµία, τη συσσώρευση σπλαχνικού λίπους, προθροµβωτικές και προαθηρωµατικές καταστάσεις. Τα χαµηλά επίπεδα αντιπονεκτίνης ορού, συνδέονται θετικά µε την παχυσαρκία, την αντίσταση στην ινσουλίνη, το µεταβολικό σύνδροµο και το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (392). Σε δύο πρόσφατες ανασκοπήσεις/µετα-αναλύσεις, που αναφέρονται στα επίπεδα της αντιπονεκτίνης σε ασθενείς µε PCOS, παρουσιάζονται στοιχεία που υποδεικνύουν χαµηλά επίπεδα της λιποκίνης αυτής, σε σύγκριση µε τις γυναίκες των οµάδων ελέγχου (393,394). Τα χαµηλά επίπεδα αντιπονεκτίνης σε ασθενείς µε PCOS σχετίζονται µε την αντίσταση στην ινσουλίνη, το ΒΜΙ την σπλαχνική παχυσαρκία, όχι, όµως, µε τα επίπεδα της τεστοστερόνης (393,394). Λειτουργική ανεπάρκεια (αντίσταση ή διαταραχή υποδοχέα) της λεπτίνης, στο επίπεδο του υποθαλάµου, συµβάλλει στην ανάπτυξη παχυσαρκίας και υπογονιµότητας. Τα αποτελέσµατα µελετών σε ασθενείς µε PCOS είναι αντικρουόµενα, δεδοµένου ότι αναφέρονται αυξηµένα και παρόµοια επίπεδα λεπτίνης, σε σύγκριση µε τις µάρτυρες (25). Η ρεζιστίνη διεγείρει την παραγωγή ανδρογόνων, σε καλλιέργειες ανθρώπινων κυττάρων της έσω θήκης των ωοθυλακίων, δρώντας, συνεργικά, µε την ινσουλίνη. Οι ενδείξεις για τη ρεζιστίνη καταδεικνύουν συµµετοχή στην πλακουντιακή και ωοθηκική λειτουργία. Ο εντοπισµός της ορµόνης αυτής στον εγκέφαλο υποδεικνύει πιθανές περιφερικές και κεντρικές δράσεις, στον έλεγχο του µεταβολισµού και της γονιµότητας (25). Στις περισσότερες µελέτες σε ασθενείς µε PCOS, η ρεζιστίνη βρέθηκε αυξηµένη, σε σύγκριση µε τις µάρτυρες (25). Συµπερασµατικά, οι παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS εµφανίζουν αντίσταση στα ωοθυλακιορρηκτικά φάρµακα. Η παρουσία υπερινσουλιναιµίας αποτελεί, ενδεχοµένως, τον κύριο υπεύθυνο παράγοντα. Έτσι, η παχυσαρκία σε ασθενείς µε PCOS, αποτελεί πρόσθετο αρνητικό παράγοντα στη γονιµότητά τους. 87

89 3.5. Θεραπευτική προσέγγιση Η παχυσαρκία, στις ασθενείς µε PCOS, επηρεάζει, εµφανώς, τη δράση των αντισυλληπτικών δισκίων και των αντιανδρογόνων, όσον αφορά την υπερανδρογοναιµία και τα κλινικά της σηµεία. Σε µια πρόσφατη µετα-ανάλυση παρουσιάζεται µειωµένη αποτελεσµατικότητα των αντιανδρογόνων στη θεραπεία της υπερτρίχωσης στις παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS (395). Επιπλέον, η δράση των αντισυλληπτικών δισκίων στην παραγωγή ανδρογόνων και στα κλινικά σηµεία της υπαρανδρογοναιµίας ήταν ελαττωµένη στις παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS (396). Η επίδραση των αντισυλληπτικών δισκίων στην ευαισθησία στην ινσουλίνη τροποποιείται, σηµαντικά, από το βαθµό παχυσαρκίας, µε µείωση της ινσουλινοευαισθησίας µόνο στις παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS (397,398). Με βάση την παρατήρηση της µικρότερης αποτελεσµατικότητας των αντισυλληπτικών δισκίων και των αντιανδρογόνων στις παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS, η µεταβολή του τρόπου ζωής είναι σηµαντική, στο πλαίσιο µιας σύνθετης προσέγγισης θεραπευτικής αντιµετώπισης (Πίνακας 3). Η ελάττωση του σωµατικού βάρους αποτελεί παρέµβαση πρώτης γραµµής στις παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS. Έχει αποδειχτεί ότι η µείωση του σωµατικού βάρους, µόνο κατά 5%, µπορεί να επαναφέρει την ωοθυλακιορρηξία σε παχύσαρκες ασθενείς µε το σύνδροµο (399,400), ενώ η απώλεια βάρους κατά 10% αποκαθιστά την ωοθυλακιορρηξία στο 50% των περιπτώσεων (401). Επιπλέον, η µείωση του σωµατικού βάρους, κατά 5%, ελαττώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και τα επίπεδα της τεστοστερόνης (399,400, ). Πριν αρχίσει οποιαδήποτε προσπάθεια αντιµετώπισης της υπογονιµότητας στις ασθενείς µε PCOS, η αλλαγή του τρόπου ζωής, µε διαιτητική αγωγή και άσκηση, πρέπει να εφαρµοσθούν για, τουλάχιστον, 6 µήνες (405). Η υποθερµιδική δίαιτα (βασικός µεταβολισµός 500 έως 1000 kcal την ηµέρα) είναι αποτελεσµατική και µπορεί να επιφέρει µείωση του σωµατικού βάρους, κατά 7-10%, για περίοδο 6-12 µηνών. Η διαιτητική αγωγή πρέπει να είναι θρεπτικά πλήρης και να στοχεύει σε ελάττωση του 30% των θερµίδων σε λίπος και του 10% των θερµίδων σε κορεσµένο λίπος,καθώς και σε αυξηµένη πρόσληψη φυτικών ινών, προϊόντων ολικής άλεσης, φρούτων και λαχανικών (406). Τα αποτελέσµατα πολλών µελετών στηρίζουν τη θέση ότι η χορήγηση µετφορµίνης, στις ασθενείς µε PCOS, µειώνει το σωµατικό βάρος. Σε πρόσφατη µετα-ανάλυση 14 µελετών, µε 649 γυναίκες, συγκρίθηκε η χορήγηση µετφορµίνης µε τη χορήγηση εικονικού φαρµάκου, µε ή χωρίς τροποποίηση του τρόπου ζωής, και βρέθηκε στατιστικά σηµαντική µείωση του δείκτη µάζας σώµατος, ύστερα από τη φαρµακευτική χορήγηση µεφορµίνης (407). Eπιπλέον, η χορήγηση µετφορµίνης κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης ελαττώνει τις αποβολές του πρώτου τριµήνου, καθώς και το σακχαρώδη διαβήτη και την υπερτασική νόσο της εγκυµοσύνης ( ). Όλα τα φαρµακευτικά σκευάσµατα, που χορηγούνται στην παχυσαρκία, έχουν χρησιµοποιηθεί στο PCOS και όλα οδήγησαν σε παρόµοια µείωση του σωµατικού βάρους (403). Η θεραπεία µε ορλιστάτη, σε παχύσαρκες ασθενείς 88

90 µε PCOS, οδήγησε σε απώλεια σωµατικού βάρους, µείωση των επιπέδων τεστοστερόνης και βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη (412). Η προσθήκη σιµπουτραµίνης, σε υποθερµιδική δίαιτα για 6 µήνες, προκάλεσε µεγαλύτερη απώλεια σωµατικού βάρους (15% έναντι 11%) και µεγαλύτερη µείωση της επιφάνειας κάτω από την καµπύλη φόρτισης µε γλυκόζη από το στόµα (OGTT), σε σύγκριση µε τη διατροφή µόνο. Ο δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων µειώθηκε, επίσης, σε µεγαλύτερο βαθµό, ύστερα από τη χορήγηση σιµπουτραµίνης (402). Η βαριατρική χειρουργική θεωρείται ως η πλέον αποτελεσµατική παρέµβαση στη θεραπεία της νοσογόνου παχυσαρκίας (BMI>40kg/m 2 ). Σε όλες τις µελέτες, που εφαρµόστηκε βαριατρική χειρουργική σε παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS, παρατηρήθηκε πλήρης αποκατάσταση της εµµήνου ρύσεως, σηµαντική βελτίωση της υπερτρίχωσης, βελτίωση της υπερανδρογοναιµίας και της ινσουλινοαντίστασης. Αξιοσηµείωτο είναι ότι όσες ασθενείς επιθυµούσαν εγκυµοσύνη, ήταν ικανές να συλλάβουν αυτόµατα (360, 413). Συµπερασµατικά, η παχυσαρκία αποτελεί επιβαρυντικό παράγοντα σε ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και τροποποιεί, σηµαντικά, τον ορµονικό και µεταβολικό φαινότυπο των ασθενών αυτών. Επιπλέον, παρεµβάλλεται στη θεραπευτική απάντηση, σε σύγκριση µε τις λεπτόσωµες ασθενείς που πάσχουν από το σύνδροµο. 89

91 Πίνακας 3. Θεραπευτική προσέγγιση σε γυναίκες µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών Συµπτώµατα Υπερτρίχωση/Ακµή Διαταραχές εµµήνου ρύσεως Υπογονιµότητα Θεραπεία Αντισυλληπτικά Αντιανδρογόνα Laser Απώλεια σωµατικού βάρους Αντισυλληπτικά Απώλεια σωµατικού βάρους Μετφορµίνη Απώλεια σωµατικού βάρους Κλοµιφένη Γοναδοτροπίνες Αναστολείς της αρωµατάσης Μετφορµίνη Εξωσωµατική γονιµοποίηση 90

92 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 91

93 1. ΣΚΟΠΟΣ Το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών αποτελεί τη συχνότερη, ίσως, ενδοκρινική διαταραχή των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας, µε συχνότητα που κυµαίνεται από 6% έως 9% (39-44,76). Οι γυναίκες µε το σύνδροµο εµφανίζουν ποικιλία αναπαραγωγικών, µαιευτικών, µεταβολικών και ψυχολογικών διαταραχών. Οι αναπαραγωγικές και µαιευτικές εκδηλώσεις συµπεριλαµβάνουν τη βιοχηµική υπερανδρογοναιµία ή τις κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας, τις διαταραχές της εµµήνου ρύσεως, την υπογονιµότητα και τις επιπλοκές της εγκυµοσύνης. Οι τελευταίες περιλαµβάνουν τις αυτόµατες αποβολές του πρώτου τριµήνου, το σακχαρώδη διαβήτη της εγκυµοσύνης, την υπερτασική νόσο της εγκυµοσύνης και τις επιπλοκές του νεογνού (414). Οι µεταβολικές επιπλοκές συνίστανται σε αυξηµένο κίνδυνο δυσανεξίας στη γλυκόζη (Impaired Glucose Tolerance: IGT) καθώς και σε αυξηµένους κινδύνους για σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (8), για µεταβολικό σύνδροµο (262) και για καρδιαγγειακή νόσο ( ). Οι γυναίκες µε PCOS παρουσιάζουν, επίσης, ψυχολογικά συµπτώµατα µε κατάθλιψη, πτωχή εικόνα του σώµατος και επιδείνωση της ποιότητας της ζωής (418). Έτσι, το PCOS συνιστά σηµαντικό πρόβληµα στην υγεία και στην οικονοµία, που εκτιµάται σε τέσσερα δισεκατοµµύρια δολάρια στις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής: το 30,1% του κόστους σχετίζεται µε την ορµονική θεραπεία των διαταραχών της εµµήνου ρύσεως, το 12,2% µε την υπογονιµότητα, το 14,2% µε την αντιµετώπιση της υπερτρίχωσης και το 40,5% µε την αντιµετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (419). Η οικονοµική εκτίµηση του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, που έγινε πρόσφατα, στηρίζει τη θέση ότι η διάγνωση και η παρέµβαση στο σύνδροµο δικαιολογούνται από τη βελτίωση ή την πρόληψη των σοβαρών συνεπειών. Η θέση αυτή συµφωνεί µε τις συστάσεις της Διεθνούς Οµοσπονδίας Διαβήτη (International Diabetes Federation), που υποστηρίζει την πρώιµη παρέµβαση για την αποφυγή ή την καθυστέρηση ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (420). Εντούτοις, απαιτείται µεγαλύτερη κατανόηση, όσον αφορά τις διαγνωστικές δοκιµασίες και τους µακροχρόνιους κινδύνους, έτσι ώστε να ελαττωθεί η µεταβολική νοσηρότητα των γυναικών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (419). Τόσο τα αναπαραγωγικά όσο και τα µεταβολικά χαρακτηριστικά του PCOS έχουν ως υπόβαθρο την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί παράγοντα «κλειδί» στην αιτιολογία του συνδρόµου, µε την ινσουλίνη να διεγείρει την ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων και να µειώνει την ηπατική παραγωγή της SHBG (Εικόνα 3) (1), αυξάνοντας, έτσι, τα ολικά, αλλά, κυρίως, τα ελεύθερα ανδρογόνα (421). Η πλειονότητα των γυναικών µε PCOS παρουσιάζει αντίσταση στην ινσουλίνη και υπάρχει µεγάλη συζήτηση, όσον αφορά εάν η αντίσταση αυτή στην ινσουλίνη είναι εγγενής στο PCOS, σχετίζεται µόνο µε την παχυσαρκία, ή σχετίζεται και µε τους δύο παράγοντες. Είναι γνωστό ότι η συχνότητα της παχυσαρκίας και, ιδιαίτερα, της σπλαγχνικής, είναι αυξηµένη σε γυναίκες µε PCOS (422) και επιδεινώνει τα κλινικά συµπτώµατα, που σχετίζονται µε την αντίσταση στην ινσουλίνη (3,146). Οι λεπτόσωµες γυναίκες µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών παρουσιάζουν την ειδική του συνδρόµου αντίσταση στην ινσουλίνη ή εγγενή 92

94 αντίσταση στην ινσουλίνη, η οποία αυξάνεται από την παρουσία της σπλαγχνικής παχυσαρκίας (423). Όπως αναφέρθηκε υπάρχει µεγάλη διαφωνία, όσον αφορά τα άριστα διαγνωστικά κριτήρια του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (12,13). Τα κριτήρια του 1990 (14) επεκτάθηκαν µε τα αναθεωρηµένα κριτήρια του 2003 (10,11). Τροποποίηση των κριτηρίων του 2003 (10,11) προτάθηκε το 2006 από την Androgen Excess and PCOS Society, µε τον αποκλεισµό του φαινοτύπου 4 (Πίνακας 1) (15,77). H πλειονότητα της βιβλιογραφίας, σήµερα, αφορά ασθενείς που ελέγχθηκαν µε τα κριτήρια του 1990 (14), και η έρευνα για τις µεταβολικές επιπλοκές των φαινοτύπων 3 και 4 (Πίνακας 1) µόλις, τώρα, άρχισε να εµφανίζεται ( ). Έτσι, δεν γνωρίζουµε τους παράγοντες κινδύνου για µεταβολικές νόσους στους νέους φαινότυπους. Εφόσον αυτό γίνει γνωστό, θα βοηθήσει στο γεγονός ότι οι φαινότυποι 3 και 4 πρέπει να αποτελούν µέρος της περιπεπλεγµένης νοσολογικής κατάστασης του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών. Η παρούσα µελέτη σχεδιάσθηκε µε σκοπό τη διερεύνηση: α) της συχνότητας των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, β) των ενδοκρινικών και µεταβολικών διαφορών ανάµεσα στους διάφορους φαινότυπους και στις µάρτυρες (Σχήµα 1), γ) του ρόλου της ηλικίας στη φαινοτυπική έκφραση του συνδρόµου, και δ) του ποσοστού των υπέρβαρων και παχύσαρκων γυναικών µε PCOS, ανάλογα µε τη φαινοτυπική του έκφραση. Σηµειώνεται ότι η µελέτη αυτή αποτελεί τη µεγαλύτερη σειρά, διεθνώς, από εκείνες, στις οποίες οι γυναίκες µε PCOS ταξινοµήθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 (10,11). 93

95 Φαινότυποι 1 και 2 Υπερανδρογοναιµία και Ανωοθυλακιορρηξία, µε (φαινότυπος 1) ή χωρίς πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών (φαινότυπος 2) ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ ΠΟΥ ΚΑΘΟΡΙΣΘΗΚΑΝ ΜΕ ΤΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΤΟΥ Φαινότυπος 3 Υπερανδρογοναιµία µε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, αλλά µε φυσιολογική ωοθυλακιορρηξία 5 Φαινότυπος 4 Ανωοθυλακιορρηξία και πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, χωρίς βιοχηµική ή κλινική υπερανδρογοναιµία ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ ΠΟΥ ΠΡΟΣΤΕΘΗΚΑΝ ΜΕ ΤΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΤΟΥ 2003 Μάρτυρες Ωοθυλακιορρηκτικοί κύκλοι, χωρίς βιοχηµική ή κλινική υπερανδρογοναιµία και χωρίς πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών. Σχήµα 1. Σύγκριση των διάφορων φαινοτύπων µεταξύ τους και µε τις µάρτυρες 94

96 2. ΑΤΟΜΑ ΠΟΥ ΜΕΛΕΤΗΘΗΚΑΝ 2.1. Aσθενείς Στη µελέτη συµπεριλήφθηκαν 1212 διαδοχικές ασθενείς, ηλικίας 24,1 ± 5,7 ετών, (µέση τιµή ± SD), οι οποίες προσήλθαν στο Εξωτερικό Ιατρείο Γυναικολογικής Ενδοκρινολογίας της Β Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Ιπποκρατείου Νοσοκοµείου Θεσσαλονίκης. Οι ασθενείς αυτές προσήλθαν αιτιόµενες διαταραχές του εµµηνορρυσιακού κύκλου ή εµφανισιακές παρεκκλίσεις, ενδεικτικές υπερανδρογοναιµίας (δασυτριχισµός, λιπαρότητα του δέρµατος, ακµή, αλωπεκία ανδρικού τύπου). Σε όλες τις ασθενείς τέθηκε η διάγνωση του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, ύστερα από εκτενή κλινικοεργαστηριακό έλεγχο. Επιπλέον, στη µελέτη συµπεριλήφθηκαν 254 υγιείς γυναίκες, µε φυσιολογικούς ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους (28±2 ηµέρες, προγεστερόνη ορού > 10ng/ml σε δύο συνεχόµενους κύκλους), χωρίς βιοχηµική υπερανδρογοναιµία ή κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας και χωρίς πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα. Κανένα, από τα άτοµα που µελετήθηκαν, δεν παρουσίαζε γαλακτόρροια και συστηµατικές ή άλλες παθήσεις, που θα µπορούσαν να επηρεάσουν τη λειτουργία του γεννητικού άξονα. Επίσης, κανένα άτοµο δεν είχε λάβει φαρµακευτική αγωγή, το τελευταίο εξάµηνο, που θα µπορούσε να επηρεάσει τη λειτουργία του άξονα υποθάλαµος-υπόφυση-ωοθήκες Διαγνωστικά κριτήρια Η διάγνωση του PCOS έγινε σύµφωνα µε τα κριτήρια που προτάθηκαν το 1990, από το National Institute of Child Health and Human Development Conference (14) και αναθεωρήθηκαν το 2003 στο Rotterdam, από την Ευρωπαϊκή Κοινότητα Ανθρώπινης Αναπαραγωγής (European Society for Human Reproduction: ESHRE) και την Αµερικανική Κοινότητα Ιατρικής της Αναπαραγωγής (American Society of Reproductive Medicine: ASRM) και το 2004 σε workshop για το PCOS (10,11). Σύµφωνα µε τα κριτήρια αυτά, για τη διάγνωση του PCOS είναι απαραίτητη η παρουσία δύο, τουλάχιστον, από τα εξής τρία χαρακτηριστικά: 1. χρόνια ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία (λιγότερα από οκτώ αιµορραγικά επεισόδια κατά τη διάρκεια ενός έτους), 2. βιοχηµική υπερανδρογοναιµία ή κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας (δασυτριχισµός, χωρίς ανάλογα βιοχηµικά ευρήµατα), 3. πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα (Πίνακας 1). Ως βιοχηµική υπερανδρογοναιµία ορίσθηκε η αύξηση της τεστοστερόνης ορού > 60 ng/dl, η οποία αντιπροσωπεύει τη µέση τιµή τεστοστερόνης 95

97 φυσιολογικών γυναικών κατά την πρώιµη παραγωγική φάση, προσαυξηµένη κατά δύο σταθερές αποκλίσεις. Ως κλινική υπερανδρογοναιµία ορίσθηκαν τα ακόλουθα ευρήµατα: δείκτης δασυτριχισµού των Ferriman Gallwey µεγαλύτερος του 8 (207,432), ύπαρξη ακµής, ανδρικού τύπου απόπτωση των τριχών της κεφαλής. Υπερηχογραφική εικόνα πολυκυστικών ωοθηκών θεωρήθηκε η ανεύρεση 12, τουλάχιστον, µικρών ωοθυλακίων, διαµέτρου 2-9mm, σε µία ωοθήκη, ή αυξηµένος όγκος (> 10 cm 3 ) στη µία, τουλάχιστον, ωοθήκη Κριτήρια αποκλεισµού από τη µελέτη 1. Ύπαρξη άλλων αιτίων υπερανδρογοναιµίας ή ολιγοωοθυλακιορρηξίας ή ανωοθυλακιορρηξίας (µη κλασσική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, πρώιµη ωοθηκική ανεπάρκεια, αρρενοποιητικοί όγκοι ωοθηκών και επινεφριδίων, σύνδροµο Cushing, υπερπρολακτιναιµία, µεγαλακρία, παχυσαρκία, πρωτοπαθής υποθυρεοειδισµός, χρήση φαρµάκων, όπως τα αντιεπιληπτικά, τα ανδρογόνα, η κυκλοσπορίνη και άλλα). 2. Ιστορικό καρδιαγγειακών επεισοδίων 3. Χρόνια νοσήµατα υπό αγωγή (συστηµατικές αγγειίτιδες, ρευµατολογικά νοσήµατα) 4. Κάπνισµα 2.4. Ηθική δεοντολογία Η µελέτη έχει εγκριθεί από την Επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης και είναι σύµφωνη µε τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (433). 96

98 3. ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΜΕΛΕΤΗΣ 3.1. Ατοµικό ιστορικό Σε όλες τις ασθενείς, που συµµετείχαν στη µελέτη, καταγράφηκε το ατοµικό αναµνηστικό, µε έµφαση στο βασικό σύµπτωµα για το οποίο προσήλθαν, η περιοδικότητα του κύκλου, η διάρκεια και η ποσότητα της εµµηνορρυσίας, ο χρόνος εµφάνισης και ο τρόπος εξέλιξης των συµπτωµάτων. Από το κληρονοµικό αναµνηστικό αναζητήθηκαν: ανάλογα συµπτώµατα ή σηµεία στη µητέρα ή σε αδελφή της ασθενούς, πρώιµη αλωπεκία στον πατέρα ή σε αδελφό της ασθενούς, οικογενειακό ιστορικό ύπαρξης σακχαρώδη διαβήτη, υπέρτασης και καρδιαγγειακών νοσηµάτων. Όλες οι ασθενείς που συµµετείχαν στη µελέτη, (συνολικά 1212), ήταν µηκαπνίστριες, µε φυσιολογική αρτηριακή πίεση και επίπεδα γλυκόζης νηστείας. Για την ένταξή τους στη µελέτη έπρεπε να είναι κλινικά υγιείς και να µην πάσχουν από χρόνια νοσήµατα, ούτε από κάποια οξεία νόσο. Επίσης, έπρεπε να µη λαµβάνουν φαρµακευτική αγωγή, µε επίδραση στη φυσιολογική λειτουργία του άξονα υποθάλαµος-υπόφυση-ωοθήκες, στο µεταβολισµό των υδατανθράκων ή στη λειτουργία των αγγείων (αντισυλληπτικά δισκία, αντιοξειδωτικά, βιταµίνες, αντιπηκτικά). Σε όσες ελάµβαναν τέτοια αγωγή, αυτή διακόπηκε για έξι, τουλάχιστον, µήνες πριν από την ένταξή τους στη µελέτη Κλινική εξέταση Κατά την κλινική εξέταση µετρήθηκε η συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση, µε υδραργυρικό σφυγµοµανόµετρο, και καταγράφηκαν τα σωµατοµετρικά χαρακτηριστικά, δηλαδή το σωµατικό βάρος, µε τη χρήση ζυγού ακριβείας (ακρίβεια 0,1 kg), το ύψος, η µικρότερη περίµετρος της µέσης στο ύψος του οµφαλού (waist: W) και η µεγαλύτερη περίµετρος των ισχίων στο ύψος των γοφών (hip: H). Με βάση αυτές τις µετρήσεις, προσδιορίσθηκαν: α. ο λόγος της µικρότερης περιµέτρου της µέσης προς τη µεγαλύτερη περίµετρο των ισχίων (Waist to Hip Ratio: WHR), για την εκτίµηση της κατανοµής του σωµατικού λίπους, β. ο δείκτης µάζας σώµατος (body mass index: BMI, kg/m 2 ), που υπολογίζεται µε βάση τον τύπο BMI=B/Y 2, (όπου Β=σωµατικό βάρος σε kg, και Υ=ύψος σε m) και χρησιµοποιείται για την εκτίµηση του βαθµού της παχυσαρκίας. Για την κλινική εκτίµηση του δασυτριχισµού χρησιµοποιήθηκε η κλίµακα των Ferriman και Gallwey: 97

99 Κάθε µια από τις 9 περιοχές του σώµατος (γένειο, άνω χείλος, θώρακας, ράχη, οσφύς, βραχίονες, µηροί, κοιλιά κάτω από τον οµφαλό, κοιλιά επάνω από τον οµφαλό) (Εικόνα 1), βαθµολογήθηκε ως προς την ανάπτυξη τελικών τριχών, από 0 έως 4 (Εικόνα 2) και οι επιµέρους βαθµολογήσεις αθροίστηκαν. Άθροισµα µεγαλύτερο του 8 χαρακτηρίστηκε ως δασυτριχισµός. Διαφορική διάγνωση έγινε από τα άλλα αίτια υπερανδρογοναιµίας ή ολιγοωοθυλακιορρηξίας ή ανωοθυλακιορρηξίας, όπως η υπερπρολακτιναιµία, η θυρεοειδική δυσλειτουργία, η συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, το σύνδροµο Cushing και οι αρρενοποιητικοί όγκοι των ωοθηκών και των επινεφριδίων. Τα νοσήµατα αυτά εξαιρέθηκαν βάσει των δεδοµένων του ιστορικού και των ευρηµάτων του κλινικού και παρακλινικού ελέγχου, σύµφωνα µε τα τα αναθεωρηµένα κριτήρια του H υπερπρολακτιναιµία αποκλείστηκε µε τη µέτρηση της προλακτίνης (PRL) ορού και µε τον έλεγχο για την ύπαρξη γαλακτόρροιας. Η συχνότερη µορφή συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων, που οφείλεται σε έλλειψη του ενζύµου 21α-υδροξυλάση, αποκλείσθηκε µε την ανεύρεση βασικής τιµής της 17-υδροξυπρογεστερόνης (17-ΟΗ-P), µικρότερης από 2 ng/ml (319). Η θυρεοειδική δυσλειτουργία αποκλείσθηκε µε τη µέτρηση της θυρεοειδοτρόπoυ ορµόνης (TSH) και του ελεύθερου κλάσµατος της θυροξίνης (Free T4). Έλεγχος για σύνδροµο Cushing έγινε στις γυναίκες µε κλινικά σηµεία υπερκορτιζολαιµίας. Τέλος, στις γυναίκες µε αναµνηστικό ταχέως εξελισσόµενων και ιδιαίτερα έντονων σηµείων ανδρογονικής δράσης, έγινε διερεύνηση της πιθανής ύπαρξης αρρενοποιητικών όγκων των ωοθηκών ή των επινεφριδίων, µε τον προσδιορισµό της ολικής τεστοστερόνης (Τ) και της θειϊκής δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA-S), αντίστοιχα. Έτσι, αποκλείστηκαν από τη µελέτη ασθενείς µε τιµές Τ >200 ng/dl ή DHEA-S >7000 ng/ml (δηλαδή τιµές ανώτερες από το διπλάσιο των φυσιολογικών τιµών του εργαστηρίου) Εργαστηριακός έλεγχος Σε όλες τις γυναίκες (ασθενείς και µάρτυρες), ο αρχικός παρακλινικός έλεγχος πραγµατοποιήθηκε κατά την πρώιµη παραγωγική φάση, δηλαδή µεταξύ 3 ης και 7 ης ηµέρας του εµµηνορυσιακού κύκλου, στην οµάδα των φυσιολογικών µαρτύρων, καθώς και µεταξύ 3ης και 7ης ηµέρας, ύστερα από ένα αυτόµατο αιµορραγικό επεισόδιο, στις ασθενείς. Στις ασθενείς στις οποίες υπήρχε καθυστέρηση της εµµήνου ρύσεως > 60 ηµέρες χορηγήθηκε φυσική προγεστερόνη (utrogestane των 100 mg), σε δόση ενός δισκίου την ηµέρα, για 10 ηµέρες, µε αποτέλεσµα την εµφάνιση αιµορραγίας. Κάθε γυναίκα είχε την οδηγία να λάβει ελαφρύ δείπνο κατά το προηγούµενο βράδυ, τουλάχιστον 12 ώρες πριν από την αιµοληψία. Η αιµοληψία γινόταν το πρωί, µεταξύ 8.00 πµ και 9.00 πµ, ενώ η γυναίκα ήταν νηστική, σε καθιστική θέση. 98

100 Δείγµατα αίµατος νηστείας συλλέχθηκαν σε σωληνάρια ορού και φυγοκεντρήθηκαν, αµέσως ύστερα από την πήξη τους, για 10 λεπτά, στις 3000 rpm. Ο υπερκείµενος ορός διαχωρίσθηκε και διανεµήθηκε σε κλάσµατα του 0,5 ml, τα οποία φυλάχθηκαν στους 70 ο C, µέχρι το χρόνο της εξέτασής τους. Η συλλογή και η συντήρηση του υλικού έγινε στο Ερευνητικό Εργαστήριο της Β Μαιευτικής-Γυναικολογικής Κλινικής, του Ιπποκρατείου ΓΝΘ. Σε όλες τις γυναίκες, προσδιορίσθηκαν στον ορό τα βασικά επίπεδα: 1. της θυλακιοτρόπου ορµόνης (Follicular Stimulating Hormone: FSH), 2. της ωχρινοτρόπου ορµόνης (Luteinizing Hormone: LH), 3. της προλακτίνης (Prolactin: PRL), 4. της τεστοστερόνης (Testosterone: T), 5. της Δ 4 -Ανδροστενενδιόνης (Δ 4 Αndrostenendione: Δ 4 Α), 6. της θειϊκής δεϋδροεπιανδροστερόνης (Dehydroepiandrosterone sulfate: DHEA-S), 7. της 17α-υδροξυπρογεστερόνης (17α-ΟΗ-Ρrogesterone: 17-OH-P), 8. της σφαιρίνης που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (Sex Hormone Binding Globulin: SHBG), 9. της θυρεοειδοτρόπου ορµόνης (Thyroid Stimulating Hormone: TSH), 10. της ελεύθερης θυροξίνης (Free Thyroxin: FT4), 11. της ινσουλίνης (Ins), 12. της γλυκόζης (Glu). Με βάση τις µετρήσεις των βασικών επιπέδων των ορµονών και της γλυκόζης, υπολογίσθηκαν: α. ο λόγος γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας, (fasting Glucose/Insulin ratio: FGIR), ο οποίος είναι ενδεικτικός της ύπαρξης αντίστασης στην ινσουλίνη, όταν είναι µικρότερος από 4,5 (434) (<7 στις έφηβες) (435). β. ο δείκτης αντίστασης στην ινσουλινη, HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), σύµφωνα µε τον τύπο: HOMA-IR= [γλυκόζη νηστείας (σε mmol/l) x ινσουλίνη νηστείας (σε µiu/l)] / 22,5 (436), γ. ο δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων (Free Androgen Index: FAI), σύµφωνα µε τον τύπο: FAI= τεστοστερόνη (σε nmol/l) x100 (%) / SHBG (σε nmol/l), µε σκοπό να προσδιορισθεί η ελεύθερη και, εποµένως, η βιολογικά δραστική τεστοστερόνη και να εκτιµηθεί ο βαθµός της υπερανδρογοναιµίας (171, 437)., Δείκτης FAI µεγαλύτερος του 5, σε γυναίκες, είναι ενδεικτικός υπερανδρογοναιµίας. Τέλος, την ίδια ηµέρα έγινε µορφολογική εκτίµηση των ωοθηκών, µε διακολπική υπερηχογραφία. 99

101 3.4. Ταξινοµήσεις ασθενών Οι ασθενείς µε PCOS και οι µάρτυρες ταξινοµήθηκαν, αρχικά, ως σύνολο: σύνολο ασθενών µε PCOS (n=1212), σύνολο µαρτύρων (n=254). Στη συνέχεια, οι ασθενείς µε PCOS, κατατάχθηκαν στους τέσσερεις κύριους φαινότυπους του συνδρόµου, όπως καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 (Πίνακας 1) (10,11). Φαινότυπος 1: 584 ασθενείς, ποσοστό 48,18% Φαινότυπος 2: 382 ασθενείς, ποσοστό 30,69% Φαινότυπος 3: 118 ασθενείς, ποσοστό 9,74% Φαινότυπος 4: 138 ασθενείς, ποσοστό 11,39% Ο καθένας φαινότυπος από τους 1, 2 και 3 παρουσίαζε είτε βιοχηµική υπερανδρογοναιµία (τεστοστερόνη ορού > 60 ng/dl) είτε κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας (δείκτης Ferriman-Gallwey > 8), µε φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων στον ορό. Έτσι, κάθε ένας από τους φαινότυπους αυτούς χωρίσθηκε σε δύο υποοµάδες, µε αποτέλεσµα οι ασθενείς µε PCOS να ταξινοµηθούν σε επτά υποοµάδες: Υποοµάδα 1α: (βιοχηµική υπερανδρογοναιµία, ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα): 509 ασθενείς, ποσοστό 42,0% Υποοµάδα 1β: (δείκτης Ferriman-Gallwey>8, µε φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων ορού, ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα): 75 ασθενείς, ποσοστό 6,19% Υποοµάδα 2α: (βιοχηµική υπερανδρογοναιµία και ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, χωρίς πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών): 293 ασθενείς, ποσοστό 24,17% Υποοµάδα 2β: (δείκτης Ferriman-Gallwey>8, µε φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων ορού, ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, χωρίς πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών): 79 ασθενείς, ποσοστό 6,52% Υποοµάδα 3α: (βιοχηµική υπερανδρογοναιµία και πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, µε φυσιολογικούς, όµως, ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους): 97 ασθενείς, ποσοστό 8,0% Υποοµάδα 3β: (δείκτης Ferriman-Gallwey>8, µε φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων ορού, και πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, µε φυσιολογικούς, όµως, ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους): 21 ασθενείς, ποσοστό 1,73% PCOS 4: (ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία και πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, χωρίς, όµως, βιοχηµική υπερανδρογοναιµία ή κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας): 138 ασθενείς, ποσοστό 11,39% Ακόµη, οι ασθενείς µε PCOS ταξινοµήθηκαν: σε εκείνες που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990: 956 ασθενείς, ποσοστό 78,88%, 100

102 σε εκείνες που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 2003: 256 ασθενείς, ποσοστό 21,12% Ανάλογα µε τις τιµές του δείκτη µάζας σώµατος, οι ασθενείς µε PCOS κατατάχθηκαν σε τρεις οµάδες: BMI: 18,0-24,99 kg/m 2 (φυσιολογικού βάρους ασθενείς): 637 ασθενείς, ποσοστό 52,56% ΒΜΙ: 25,0 29,99 kg/m 2 (υπέρβαρες ασθενείς): 262 ασθενείς, ποσοστό 21,62% ΒΜΙ: 30 kg/m 2 (παχύσαρκες ασθενείς): 313 ασθενείς, ποσοστό 25,82% Με τον ίδιο τρόπο, ανάλογα µε τις τιµές του δείκτη µάζας σώµατος, οι µάρτυρες κατατάχθηκαν σε τρεις οµάδες: BMI: 18,0-24,99 kg/m 2 (φυσιολογικού βάρους γυναίκες): 150 µάρτυρες, ποσοστό 59,06% ΒΜΙ: 25,0 29,99 kg/m 2 (υπέρβαρες γυναίκες): 53 µάρτυρες, ποσοστό 20,87% ΒΜΙ: 30 kg/m 2 (παχύσαρκες γυναίκες): 51 µάρτυρες, ποσοστό 20,07% Τέλος, ανάλογα µε την ηλικία, οι ασθενείς µε PCOS ταξινοµήθηκαν σε τρεις οµάδες: ~ 20 ετών: 364 ασθενείς, ποσοστό 30,03% ετών: 675 ασθενείς, ποσοστό 55,69% ετών: 173 ασθενείς, ποσοστό 14,28% Με τον ίδιο τρόπο, ανάλογα µε την ηλικία, οι µάρτυρες κατατάχθηκαν σε τρεις οµάδες: ~20 ετών: 13 µάρτυρες, ποσοστό 5,12% ετών: 99 µάρτυρες, ποσοστό 38,97% ετών: 142 µάρτυρες, ποσοστό 55,91%. 101

103 4. ΜΕΘΟΔΟΙ Ο βασικός ορµονικός και βιοχηµικός έλεγχος των γυναικών έγινε στο Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκοµείο Θεσσαλονίκης, στα εξής εργαστήρια: Βιοχηµικό εργαστήριο Ιπποκρατείου ΓΝΘ, Εργαστήριο της Β Μαιευτικής-Γυναικολογικής Κλινικής του ΑΠΘ. Ο προσδιορισµός της γλυκόζης έγινε µε την χρωµατοµετρική, ενζυµική, µέθοδο της οξειδάσης της γλυκόζης, σε αυτόµατο βιοχηµικό αναλυτή (Roche/Hitachi 902; Roche Diagnostics). O προσδιορισµός των γοναδοτροπινών (FSH, LH), της προλακτίνης, των ορµονών του θυρεοειδούς (TSH, FT4) και της ινσουλίνης έγιναν µε ανοσοµετρικούς προσδιορισµούς ενισχυµένης χηµειοφωταύγειας, χρησιµοποιώντας έτοιµα αντιδραστήρια, που φέρονται στο εµπόριο µε τη µορφή κιτ (Immulite 1000, Diagnostics Products Corporation,USA), σε αυτόµατο ορµονολογικό αναλυτή (Immulite 1000 analyzer, DPC, Los Angeles, CA, USA). Οι µετρήσεις των ανδρογόνων (τεστοστερόνης, Δ4-Α, DHEA-S), και της SHBG έγιναν µε ανοσοραδιοµετρική µέθοδο (Immunoradiometric Assay, IRMA), ενώ της 17-ΟΗ-P µε ραδιοανοσολογική µέθοδο (Radio-immuno-assay, RIA) χρησιµοποιώντας έτοιµα αντιδραστήρια, που φέρονται στο εµπόριο µε τη µορφή κιτ, (DSL-5000 ACTIVE, Diagnostics Systems Laboratories, Inc, Texas, USA), και µετρητή γάµµα ακτινοβολίας (γ-counter), (Gamma C12, Multicrystal, Diagnostics Products Corporation, Los Angeles, CA, USA). 102

104 5. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Η στατιστική ανάλυση πραγµατοποιήθηκε µε το πρόγραµµα SPSS (έκδοση 17, SPSS Inc., Chicago, IL). Όλες οι τιµές εκφράζονται ως µέσος όρος±sd. Οι συγκρίσεις µεταξύ των οµάδων πραγµατοποιήθηκαν µε ανάλυση διακύµανσης κατά ένα παράγοντα και οι post-hoc συγκρίσεις µε τη δοκιµασία Holm-Sidak. Η παρουσία συσχετίσεων µεταξύ των παραµέτρων εκτιµήθηκε µε ανάλυση συσχέτισης κατά Spearman. Σε όλες τις περιπτώσεις, σηµαντική θεωρήθηκε τιµή p < 0,

105 6. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 6.1. Κλινικά χαρακτηριστικά Από τις 1212 ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών: οι 1094 (ποσοστό 90,26%) παρουσίαζαν ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, µε διαταραχές της εµµήνου ρύσεως (λιγότερα από οκτώ αιµορραγικά επεισόδια το χρόνο), οι 730 (ποσοστό 60,23%) εµφάνιζαν δασυτριχισµό (δείκτης Ferriman- Gallwey > 8), οι 307 (ποσοστό 25,33%) είχαν ακµή, οι 39 (ποσοστό 3,22%) προσήλθαν για αλωπεκία ανδρικού τύπου, οι 164 (ποσοστό 13,53%) προσήλθαν για υπογονιµότητα. Όσον αφορά το δείκτη µάζας σώµατος των ασθενών µε PCOS: οι 637 (ποσοστό 52,56%) εµφάνιζαν φυσιολογικό δείκτη µάζας σώµατος (ΒΜΙ < 25 kg/m 2 ), οι 262 (ποσοστό 21,62%) ήταν υπέρβαρες (ΒΜΙ 25,0 29,99 kg/m 2 ), οι 313 (ποσοστό 25,82%) ήταν παχύσαρκες (ΒΜΙ 30 kg/m 2 ). Οι µάρτυρες, ανάλογα µε το ΒΜΙ, κατατάχθηκαν: σε φυσιολογικού βάρους (BMI: 18,0-24,99 kg/m 2 ): 150 µάρτυρες, ποσοστό 59,06%, σε υπέρβαρες (ΒΜΙ: 25,0 29,99 kg/m 2 ): 53 µάρτυρες, ποσοστό 20,87%, σε παχύσαρκες (ΒΜΙ: 30 kg/m 2 ): 51 µάρτυρες, ποσοστό 20,07% Ορµονικά χαρακτηριστικά Από τις 1212 ασθενείς µε PCOS, παθολογικά ορµονικά επίπεδα παρουσίαζαν: υψηλά επίπεδα ολικής τεστοστερόνης (>60 ng/dl) παρουσίαζαν οι 887 ασθενείς (73,18%), υψηλές τιµές δείκτη ελέυθερων ανδρογόνων (FAI>5) εµφάνιζαν οι 806 ασθενείς (66,50%), υψηλές συγκεντρώσεις Δ 4 ανδροστενδιόνης (>2,7 ng/ml) είχαν οι 550 ασθενείς (45,38%), υψηλά επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEAS> 4300 ng/ml) παρουσίαζαν οι 162 ασθενείς (13,37%), 104

106 υψηλό λόγο LH προς FSH (> 2) εµφάνιζαν οι 215 ασθενείς (17,74%) Υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά Πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, δηλαδή 12 µικρά ωοθυλάκια, διαµέτρου 2-9 mm ή όγκο ωοθηκών > 10 cm 3,στη µία, τουλάχιστον, ωοθήκη, είχαν 840 ασθενείς (69,30%) Χαρακτηριστικά του συνόλου των ασθενών µε PCOS και του συνόλου των µαρτύρων Τα ανθρωποµετρικά, µεταβολικά, υπερηχογραφικά και ορµονικά χαρακτηριστικά του συνόλου των ασθενών µε PCOS (n=1212) και του συνόλου των µαρτύρων (n=254) παρουσιάζονται στους Πίνακες 4-7 και στα Σχήµατα Εξάλλου, η σύγκριση των ανθρωποµετρικών, µεταβολικών, υπερηχογραφικών και ορµονικών χαρακτηριστικών του συνόλου των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών µε το σύνολο των µαρτύρων φαίνονται στους Πίνακες 8 και 9. Οι ασθενείς µε PCOS, ως σύνολο, σε σχέση µε τις µάρτυρες, ως σύνολο, εµφάνιζαν σηµαντικά υψηλότερα: επίπεδα ινσουλίνης (p<0,001) (Πίνακας 8, Σχήµα 2), τιµές επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης (p<0,001) (Πίνακας 8, Σχήµα 4), τιµές του δείκτη HOMA-IR (p<0,001) (Πίνακας 8, Σχήµα 5). Επιπλέον, οι ασθενείς µε το σύνδροµο, έναντι των µαρτύρων, παρουσίαζαν σηµαντικά χαµηλότερα: τιµές του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (p<0,001) (Πίνακας 8, Σχήµα 3), τιµές του δείκτη QUICKI (p<0,001) (Πίνακας 8, Σχήµα 6). Όσον αφορά τα υπερηχογραφικά ευρήµατα, οι ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, ως σύνολο, σε σχέση µε τις µάρτυρες, ως σύνολο, είχαν υψηλότερα: µέσο όγκο ωοθηκών (p<0,001) (Πίνακας 8, Σχήµα 7), µέσο αριθµό ωοθυλακίων (p<0,001) (Πίνακας 8, Σχήµα 8). 105

107 Από τα ανθρωποµετρικά χαρακτηριστικά,το σύνολο των ασθενών µε PCOS παρουσίαζε από εκείνα του συνόλου των µαρτύρων: υψηλότερο δείκτη δασυτριχισµού (δείκτης Ferriman-Gallwey) (p<0,001) (Πίνακας 8, Σχήµα 9). Από τις ορµονικές µετρήσεις, οι ασθενείς µε PCOS, ως σύνολο, εµφάνιζαν,σε σχέση µε τις µάρτυρες, ως σύνολο, υψηλότερα: επίπεδα LH (p<0,001) (Πίνακας 9, Σχήµα 11), τιµές προλακτίνης (p<0,048) (Πίνακας 9, Σχήµα 12), συγκεντρώσεις ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 9, Σχήµα 13), επίπεδα Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 9, Σχήµα 14), επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 9, Σχήµα 15), τιµές δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (p<0,001) (Πίνακας 9, Σχήµα 16), επίπεδα 17α- υδροξυπρογεστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 9, Σχήµα 17), και χαµηλότερες τιµές FSH (p<0,001) (Πίνακας 9, Σχήµα 10) και SHBG (p<0,001) (Πίνακας 9, Σχήµα 18) Σύγκριση των τεσσάρων φαινοτύπων του PCOS µε τις µάρτυρες Τα ανθρωποµετρικά, µεταβολικά, υπερηχογραφικά και ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε τους φαινότυπους 1, 2, 3 και 4 και των γυναικών της οµάδας των µαρτύρων παρουσιάζονται στους Πίνακες και στα Σχήµατα Ακόµη, η στατιστική ανάλυση των παραπάνω παραµέτρων µεταξύ των ασθενών µε τους τέσσερις φαινότυπους του PCOS και των µαρτύρων φαίνονται στους Πίνακες 18 και 19. Φαινότυπος 1 έναντι µαρτύρων: ο φαινότυπος 1 έναντι των µαρτύρων παρουσίαζε: - υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης (p<0,001) (Πίνακας 18, Σχήµα 20), - υψηλότερο λόγο γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (p<0,001) (Πίνακας 18, Σχήµα 21), - υψηλότερες τιµές επιφάνειας κάτω από την καµπύλη του OGTT (p<0,001) (Πίνακας 18, Σχήµα 22), - υψηλότερες τιµές δείκτη HOMA-IR (p<0,001) (Πίνακας 18, Σχήµα 23), - χαµηλότερες τιµές δείκτη QUICKI (p<0,001) (Πίνακας 18, Σχήµα 24), - υψηλότερο µέσο όγκο των ωοθηκών (p<0,001) (Πίνακας 18, Σχήµα 25), - µεγαλύτερο αριθµό ωοθυλακίων (p<0,001) (Πίνακας 18, Σχήµα 26), - υψηλότερο δείκτη Ferriman-Gallwey (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 27), - χαµηλότερα επίπεδα ωοθυλακιοτρόπου ορµόνης (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 28), - υψηλότερες συγκεντρώσεις ωχρινοτρόπου ορµόνης (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 29), - υψηλότερες τιµές ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 30), 106

108 - υψηλότερα επίπεδα Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 31), - υψηλότερες τιµές θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 32), - υψηλότερες τιµές δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 33), - υψηλότερα επίπεδα 17α-υδροξυπρογεστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 34), και - χαµηλότερες τιµές σφαιρίνης που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 35). Φαινότυπος 2 έναντι µαρτύρων: ο φαινότυπος 2 έναντι των µαρτύρων παρουσίαζε: - χαµηλότερες τιµές λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (p<0,001) (Πίνακας18, Σχήµα 21), - υψηλότερες τιµές επιφάνειας κάτω από την καµπύλη του OGTT (p=0,012) (Πίνακας 18, Σχήµα 22), - υψηλότερες τιµές του δείκτη QUICKI (p<0,001) (Πίνακας 18, Σχήµα 24), - υψηλότερες τιµές δείκτη Ferriman-Gallwey (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 27), - χαµηλότερα επίπεδα FSH (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 28), - υψηλότερες συγκεντρώσεις ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 30), - υψηλότερες τιµές Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 31), - υψηλότερα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 32), - υψηλότερες τιµές δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 33), - υψηλότερες συγκεντρώσεις 17α- υδροξυπρογεστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 34), και - χαµηλότερες τιµές σφαιρίνης που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 35). Φαινότυπος 3 έναντι µαρτύρων: ο φαινότυπος 3 δεν διέφερε από τις µάρτυρες σε κανέναν δείκτη αντίστασης στην ινσουλίνη και παρουσίαζε: - υψηλότερο µέσο όγκο ωοθηκών (p<0,001) (Πίνακας 18, Σχήµα 25), - µεγαλύτερο µέσο αριθµό ωοθυλακίων (p<0,001) (Πίνακας 18, Σχήµα 26), - υψηλότερο δείκτη Ferrimαn Gallwey (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 27), - χαµηλότερα επίπεδα FSH (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 28), - υψηλότερα επίπεδα ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 30), - υψηλότερες συγκεντρώσεις Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 31), - υψηλότερα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 32), - υψηλότερες τιµές δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 33), 107

109 - υψηλότερα επίπεδα 17α-υδροξυπρογεστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 34), και - χαµηλότερες τιµές σφαιρίνης που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 35). Φαινότυπος 4 έναντι µαρτύρων: ο φαινότυπος 4 δεν διέφερε από τις µάρτυρες σε κανέναν δείκτη αντίστασης στην ινσουλίνη και παρουσίαζε: - υψηλότερο µέσο όγκο ωοθηκών (p<0,001) (Πίνακας 18, Σχήµα 25), - µεγαλύτερο µέσο αριθµό ωοθυλακίων (p<0,001) (Πίνακας 18, Σχήµα 26), - χαµηλότερα επίπεδα FSH p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 28), - υψηλότερα επίπεδα 17α υδροξυπρογεστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 34), και - χαµηλότερα επίπεδα SHBG (p<0,001) (Πίνακας 19, Σχήµα 35) Σύγκριση των τεσσάρων φαινοτύπων του PCOS µεταξύ τους Φαινότυπος 1 έναντι φαινότυπου 2: ο φαινότυπος 1 έναντι του φαινότυπου 2 παρουσίαζε: - υψηλότερο µέσο όγκο ωοθηκών (p<0,001) (Πίνακας 20), - µεγαλύτερο µέσο αριθµό ωοθυλακίων στις ωοθήκες (p<0,001) (Πίνακας 20), - υψηλότερες συγκεντρώσεις LH (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερα επίπεδα ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερες τιµές Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερες τιµές δείκτη ελέυθερων ανδρογόνων (p=0,008) (Πίνακας 21), και - υψηλότερες συγκεντρώσεις 17α-υδροξυπρογεστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 21). Φαινότυπος 1 έναντι φαινότυπου 3: o φαινότυπος 1 έναντι του φαινότυπου 3 εµφάνιζε: - µεγαλύτερη τη µικρότερη µέση περίµετρο της µέσης (p=0,015) (Πίνακας 20), - υψηλότερο µέσο όγκο ωοθηκών (p=0,011) (Πίνακας 20), - µεγαλύτερο µέσο αριθµό ωοθυλακίων στις ωοθήκες (p=0,002) (Πίνακας 20), - χαµηλότερες συγκεντρώσεις FSH (p=0,006) (Πίνακας 21), - υψηλότερα επίπεδα LH (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερες τιµές ολικής τεστοστερόνης (p=0,022) (Πίνακας 21), και - υψηλότερες τιµές δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (p=0,001) (Πίνακας 21). 108

110 Φαινότυπος 1 έναντι φαινότυπου 4: ο φαινότυπος 1 έναντι του φαινότυπου 4 είχε: - χαµηλότερο λόγο γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (p=0,017) (Πίνακας 20), - υψηλότερο βαθµό του δείκτη Ferriman Gallwey (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερες συγκεντρώσεις LH (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερα επίπεδα ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερες τιµές Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερες συγκεντρώσεις θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερες τιµές δείκτη ελέυθερων ανδρογόνων (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερες συγκεντρώσεις 17α- υδροξυπρογεστερόνης (p=0,001) (Πίνακας 21), και - χαµηλότερα επίπεδα SHBG (p<0,001) (Πίνακας 21). Φαινότυπος 2 έναντι φαινότυπου 3: ο φαινότυπος 2 έναντι του φαινότυπου 3 παρουσίαζε: - µικρότερο µέσο όγκο ωοθηκών (p<0,001) (Πίνακας 20), και - µικρότερο µέσο αριθµό ωοθυλακίων στις ωοθήκες (p<0,001) (Πίνακας 21). Φαινότυπος 2 έναντι φαινότυπου 4: ο φαινότυπος 2 έναντι του φαινότυπου 4 εµφάνιζε: - χαµηλότερο µέσο όγκο ωοθηκών (p<0,001) (Πίνακας 20), - µικρότερο µέσο αριθµό ωοθυλακίων στις ωοθήκες (p<0,001) (Πίνακας 20), - υψηλότερο βαθµό του δείκτη Ferriman-Gallwey (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερες συγκεντρώσεις ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερα επίπεδα Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερες τιµές θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερες τιµές δείκτη ελέυθερων ανδρογόνων (p<0,001) (Πίνακας 21), και - χαµηλότερα επίπεδα SHBG (p<0,001) (Πίνακας 21). Φαινότυπος 3 έναντι φαινότυπου 4: ο φαινότυπος 3 έναντι του φαινότυπου 4 είχε: - υψηλότερες συγκεντρώσεις ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερα επίπεδα Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερες τιµές θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 21), - υψηλότερες τιµές δείκτη ελέυθερων ανδρογόνων (p<0,001) (Πίνακας 21), και - χαµηλότερες τιµές SHBG (p=0,039) (Πίνακας 21) Υποοµάδες των τεσσάρων φαινοτύπων 109

111 Τα ανθρωποµετρικά, µεταβολικά, υπερηχογραφικά και ορµονικά χαρακτηριστικά των υποοµάδων των τεσσάρων κύριων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών παρουσιάζονται στους Πίνακες Ο κάθε κύριος φαινότυπος από τους 1,2 και 3 ταξινοµήθηκε σε δύο υποοµάδες. Έτσι, ο φαινότυπος 1 ταξινοµήθηκε στις υποοµάδες 1α και 1β, ο φαινότυπος 2 στις υποοµάδες 2α και 2β και ο φαινότυπος 3 στις υποοµάδες 3α και 3β. Η διαφορά ανάµεσα στην υποοµάδα α και στην υποοµάδα β των τριών αυτών φαινοτύπων συνίσταται στο ότι η υποοµάδα α εµφάνιζε βιοχηµική υπερανδρογοναιµία (ολική τεστοστερόνη ορού > 60 ng/dl, δείκτης ελέυθερων ανδρογόνων > 5), ενώ η υποοµάδα β παρουσίαζε κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας (δείκτης Ferriman Gallwey > 8), µε φυσιολογικά, όµως, επίπεδα ανδρογόνων ορού. 6.8 Σύγκριση των φαινοτύπων µε τα κριτήρια του 1990 και εκείνων µε τα κριτήρια του 2003 µε τις µάρτυρες και µεταξύ τους Τα ανθρωποµετρικά, τα µεταβολικά και τα ορµονικά χαρακτηριστικά των φαινοτύπων των ασθενών µε PCOS, που κατατάχθηκαν µε τα κριτήρια του 1990 παρουσιάζονται στους Πίνακες 36 και 37. Εξάλλου, τα παραπάνω χαρακτηριστικά των φαινοτύπων των ασθενών, που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003, φαίνονται στους Πίνακες 38 και 39. Η σύγκριση ανάµεσα στους φαινότυπους, που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990 και στις µάρτυρες και σε εκείνους που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 και στις µάρτυρες, καθώς και µεταξύ τους, φαίνεται στους Πίνακες 40 και Σύγκριση των φαινοτύπων µε τα κριτήρια του 1990 µε τις µάρτυρες Φαινότυποι 1 και 2 έναντι µαρτύρων: Οι ασθενείς µε τους φαινότυπους 1 και 2, που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990, έναντι των µαρτύρων παρουσίαζαν: - υψηλότερες συγκεντρώσεις ινσουλίνης νηστείας (p<0,001) (Πίνακας 40), - υψηλότερες τιµές λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (p<0,001) (Πίνακας 40), - υψηλότερες τιµές επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης (p<0,001) (Πίνακας 40), 110

112 - υψηλότερες τιµές του δείκτη HOMA-IR (p=0,002) (Πίνακας 40), - χαµηλότερες τιµές του δείκτη QUICKI (p<0,001) (Πίνακας 40), - µεγαλύτερο µέσο όγκο ωοθηκών (p<0,001) (Πίνακας 40), - µεγαλύτερο µέσο αριθµό ωοθυλακίων στις ωοθήκες (p<0,001) (Πίνακας 40), - υψηλότερο βαθµό του δείκτη Ferriman-Gallwey (p<0,001) (Πίνακας 41), - χαµηλότερες συγκεντρώσεις FSH (p<0,001) (Πίνακας 41), - υψηλότερα επίπεδα LH (p<0,001) (Πίνακας 41), - υψηλότερες τιµές ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 41), - υψηλότερες συγκεντρώσεις Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 41), - υψηλότερα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 41), - υψηλότερες τιµές δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (p<0,001) (Πίνακας 41), - υψηλότερες συγκεντρώσεις 17α- υδροξυπρογεστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 41), και - χαµηλότερα επίπεδα SHGB (p<0,001) (Πίνακας 41) Σύγκριση των φαινοτύπων, που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 µε τις µάρτυρες Φαινότυποι 3 και 4 έναντι µαρτύρων: οι ασθενείς µε τους φαινότυπους 3 και 4, που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 2003, έναντι των µαρτύρων εµφάνιζαν: - χαµηλότερες τιµές του δείκτη QUICKI (p=0,014) (Πίνακας 40), - µεγαλύτερο µέσο όγκο ωοθηκών (p<0,001) (Πίνακας 40), - µεγαλύτερο µέσο αριθµό ωοθυλακίων στις ωοθήκες (p<0,001) (Πίνακας 40), - υψηλότερο βαθµό του δείκτη Ferriman-Gallwey (p<0,001) (Πίνακας 41), - χαµηλότερες συγκεντρώσεις FSH (p<0,001) (Πίνακας 41), - υψηλότερες τιµές ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 41), - υψηλότερες συγκεντρώσεις Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 41), - υψηλότερα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 41), - υψηλότερες τιµές δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (p<0,001) (Πίνακας 41), - υψηλότερες συγκεντρώσεις 17α- υδροξυπρογεστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 41), και - χαµηλότερα επίπεδα SHGB (p<0,001) (Πίνακας 41) Σύγκριση των φαινοτύπων, που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990, έναντι εκείνων που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του

113 Φαινότυποι 1 και 2 έναντι φαινοτύπων 3 και 4: οι ασθενείς µε τους φαινότυπους 1 και 2, που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990, έναντι των ασθενών µε τους φαινότυπους 3 και 4, που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 είχαν: - µεγαλύτερες τιµές του λόγου της µικρότερης περιµέτρου της µέσης προς τη µεγαλύτερη περίµετρο των ισχίων (p=0,014) (Πίνακας 40), - χαµηλότερες τιµές του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (p=0,002) (Πίνακας 40), - µεγαλύτερες τιµές της επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης (p=0,044) (Πίνακας 40), - µεγαλύτερο µέσο όγκο ωοθηκών (p=0,032) (Πίνακας 40), - µεγαλύτερο µέσο αριθµό ωοθυλακίων στις ωοθήκες (p<0,001) (Πίνακας 40), - υψηλότερο βαθµό του δείκτη Ferriman-Gallwey (p<0,001) (Πίνακας 41), - χαµηλότερες συγκεντρώσεις FSH (p=0,021) (Πίνακας 41), - υψηλότερα επίπεδα LH και λόγου LH προς FSH (p<0,001) (Πίνακας 41, Σχήµατα 36 και 37), - υψηλότερες τιµές ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 41), - υψηλότερες συγκεντρώσεις Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 41), - υψηλότερα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 41), - υψηλότερες τιµές δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (p<0,001) (Πίνακας 41), και - χαµηλότερα επίπεδα SHGB (p<0,001) (Πίνακας 41) Δείκτης µάζας σώµατος των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων Τα ανθρωποµετρικά, µεταβολικά, υπερηχογραφικά και ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων, ανάλογα µε το δείκτη µάζας σώµατος, παρουσιάζονται στους Πίνακες Οι ασθενείς µε PCOS, ανάλογα µε το ΒΜΙ, ταξινοµήθηκαν: σε φυσιολογικού βάρους (ΒΜΙ: 18,0 24,99 kg/m 2 ): 637 ασθενείς, ποσοστό 52,56%, σε υπέρβαρες (ΒΜΙ: 25,0 29,99 kg/m 2 ): 262 ασθενείς, ποσοστό 21,62%, σε παχύσαρκες (ΒΜΙ: 30 kg/m 2 ): 313 ασθενείς, ποσοστό 25,82%. Οι µάρτυρες, ανάλογα µε το ΒΜΙ, ταξινοµήθηκαν: σε φυσιολογικού βάρους (ΒΜΙ: 18,0 24,99 kg/m 2 ): 150 µάρτυρες, ποσοστό 59,06%, σε υπέρβαρες (ΒΜΙ: 25,0 29,99 kg/m 2 ): 53 µάρτυρες, ποσοστό 20,87%, σε παχύσαρκες (ΒΜΙ: 30 kg/m 2 ): 51 µάρτυρες, ποσοστό 20,07%. 112

114 Η στατιστική ανάλυση των ανθρωποµετρικών, µεταβολικών, υπερηχογραφικών και ορµονικών χαρακτηριστικών ανάµεσα στις ασθενείς µε PCOS και στις µάρτυρες µε το ίδιο ΒΜΙ παρουσιάζεται στους Πίνακες Σύγκριση των παραµέτρων των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων, µε δείκτη µάζας σώµατος < 25 kg/m 2 Oι ασθενείς µε PCOS και ΒΜΙ < 25 kg/m 2, έναντι των µαρτύρων µε ΒΜΙ < 25 kg/m 2 παρουσίαζαν: - µεγαλύτερες τιµές της µικρότερης περιµέτρου της µέσης (p=0,011) (Πίνακας 54), - µεγαλύτερες τιµές του λόγου της µικρότερης περιµέτρου της µέσης προς την µεγαλύτερη περίµετρο των ισχίων (p=0,024) (Πίνακας 54), - υψηλότερες συγκεντρώσεις ινσουλίνης νηστείας (p<0,001) (Πίνακας 54), - µεγαλύτερες τιµές του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (p=0,030) (Πίνακας 54), - µεγαλύτερες τιµές της επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης (p<0,001) (Πίνακας 54), - υψηλότερες τιµές του δείκτη HOMA-IR (p<0,001) (Πίνακας 54), - χαµηλότερες τιµές του δείκτη QUICKI (p<0,001) (Πίνακας 54), - µεγαλύτερο µέσο όγκο ωοθηκών (p<0,001) (Πίνακας 54), - µεγαλύτερο µέσο αριθµό ωοθυλακίων στις ωοθήκες (p<0,001) (Πίνακας 54), - υψηλότερο βαθµό του δείκτη Ferriman-Gallwey (p<0,001) (Πίνακας 55), - χαµηλότερες συγκεντρώσεις FSH (p<0,001) (Πίνακας 55), - υψηλότερα επίπεδα LH (p<0,001) (Πίνακας 55), - υψηλότερες τιµές ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 55), - υψηλότερες συγκεντρώσεις Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 55), - υψηλότερα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 55), - υψηλότερες τιµές δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (p<0,001) (Πίνακας 55), - υψηλότερες συγκεντρώσεις 17α- υδροξυπρογεστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 55), και - χαµηλότερα επίπεδα SHGB (p<0,001) (Πίνακας 55) Σύγκριση των παραµέτρων των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων, µε δείκτη µάζας σώµατος 25,0-29,99 kg/m 2 113

115 Oι ασθενείς µε PCOS και ΒΜΙ 25,0-29,99 kg/m 2, έναντι των µαρτύρων µε ΒΜΙ 25,0-29,99 kg/m 2 εµφάνιζαν: - υψηλότερες τιµές της µεγαλύτερης περιµέτρου των ισχίων (p=0,008) (Πίνακας 56), - υψηλότερες συγκεντρώσεις ινσουλίνης νηστείας (p=0,001) (Πίνακας 56), - χαµηλότερες τιµές λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (p=0,018) (Πίνακας 56), - υψηλότερες τιµές του δείκτη HOMA-IR (p=0,005) (Πίνακας 56), - χαµηλότερες τιµές του δείκτη QUICKI (p=0,014) (Πίνακας 56), - µεγαλύτερο µέσο όγκο ωοθηκών (p<0,001) (Πίνακας 56), - µεγαλύτερο µέσο αριθµό ωοθυλακίων στις ωοθήκες (p<0,001) (Πίνακας 56), - υψηλότερο βαθµό του δείκτη Ferriman-Gallwey (p<0,001) (Πίνακας 57), - χαµηλότερες συγκεντρώσεις FSH (p<0,001) (Πίνακας 57), - υψηλότερα επίπεδα LH (p<0,001) (Πίνακας 57), - υψηλότερες τιµές ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 57), - υψηλότερες συγκεντρώσεις Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 57), - υψηλότερα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 57), - υψηλότερες τιµές δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (p<0,001) (Πίνακας 57), - υψηλότερες συγκεντρώσεις 17α- υδροξυπρογεστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 57), και - χαµηλότερα επίπεδα SHGB (p<0,001) (Πίνακας 57) Σύγκριση των παραµέτρων των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων, µε δείκτη µάζας σώµατος 30,0 kg/m 2 Oι ασθενείς µε PCOS και ΒΜΙ 30,0 kg/m 2, έναντι των µαρτύρων µε ΒΜΙ 30,0 kg/m 2 είχαν: - µεγαλύτερο λόγο της µικρότερης περιµέτρου της µέσης προς τη µεγαλύτερη περίµετρο των ισχίων (ρ=0,050) (Πίνακας 58), - χαµηλότερες τιµές του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνης νηστείας (p=0,010) (Πίνακας 58), - χαµηλότερες τιµές του δείκτη QUICKI (p=0,016) (Πίνακας 58), - µεγαλύτερο µέσο όγκο ωοθηκών (p<0,001) (Πίνακας 58), - µεγαλύτερο µέσο αριθµό ωοθυλακίων στις ωοθήκες (p<0,001) (Πίνακας 58), - υψηλότερο βαθµό του δείκτη Ferriman-Gallwey (p<0,001) (Πίνακας 59), - χαµηλότερες συγκεντρώσεις FSH (p<0,001) (Πίνακας 59), - υψηλότερα επίπεδα LH (p<0,001) (Πίνακας 59), - υψηλότερες τιµές ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 59), - υψηλότερες συγκεντρώσεις Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 59), - υψηλότερα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 59), - υψηλότερες τιµές δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (p<0,001) (Πίνακας 59), 114

116 - υψηλότερες συγκεντρώσεις 17α- υδροξυπρογεστερόνης (p=0,004) (Πίνακας 59), και - χαµηλότερα επίπεδα SHGB (p<0,001) (Πίνακας 59). Σηµειώνεται ότι οι φυσιολογικού βάρους ασθενείς µε PCOS παρουσίαζαν υψηλότερες συγκεντρώσεις LH και λόγου LH προς FSH από τις υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς µε το σύνδροµο. Το εύρηµα αυτό παρατηρήθηκε και στους φαινότυπους των ασθενών µε PCOS, που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990 και στους φαινότυπους των ασθενών µε το σύνδροµο που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003, αλλά και στις µάρτυρες (Σχήµατα 38 και 39) Ηλικία των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων Τα ανθρωποµετρικά, µεταβολικά, υπερηχογραφικά και ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων, ανάλογα µε την ηλικία, φαίνονται στους Πίνακες Οι ασθενείς µε PCOS, ανάλογα µε την ηλικία, ταξινοµήθηκαν: σε ασθενείς, ηλικίας 20 ετών: 364 ασθενείς, ποσοστό 30,03%, σε ασθενείς, ηλικίας ετών: 675 ασθενείς, ποσοστό 55,69%, σε ασθενείς, ηλικίας ετών: 173 ασθενείς, ποσοστό 14,28%. Οι µάρτυρες, ανάλογα µε την ηλικία, ταξινοµήθηκαν: σε µάρτυρες, ηλικίας 20 ετών: 13 µάρτυρες, ποσοστό 5,12%, σε µάρτυρες, ηλικίας ετών: 99 µάρτυρες, ποσοστό 38,97%, σε µάρτυρες, ηλικίας ετών: 142 µάρτυρες, ποσοστό 55,91%. Η στατιστική ανάλυση των ανθρωποµετρικών, µεταβολικών, υπερηχογραφικών και ορµονικών χαρακτηριστικών ανάµεσα στις ασθενείς µε PCOS και στις µάρτυρες, µε την ίδια ηλικία, φαίνεται στους Πίνακες Σύγκριση των παραµέτρων των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων, ηλικίας 20 ετών Oι ασθενείς µε PCOS και ηλικία 20 ετών, έναντι των µαρτύρων, µε ηλικία 20 ετών, παρουσίαζαν: - µεγαλύτερο µέσο όγκο ωοθηκών (p=0,036) (Πίνακας 72), - µεγαλύτερο µέσο αριθµό ωοθυλακίων στις ωοθήκες (p<0,001) (Πίνακας 72), 115

117 - υψηλότερο βαθµό του δείκτη Ferriman-Gallwey (p<0,001) (Πίνακας 73), - υψηλότερες τιµές ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 73), - υψηλότερες συγκεντρώσεις Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 73), - υψηλότερα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (p=0,004) (Πίνακας 73), - υψηλότερες τιµές δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (p<0,001) (Πίνακας 73), - υψηλότερες συγκεντρώσεις 17α- υδροξυπρογεστερόνης (p=0,028) (Πίνακας 73), και - χαµηλότερα επίπεδα SHGB (p<0,001) (Πίνακας 73) Σύγκριση των παραµέτρων των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων, ηλικίας ετών Oι ασθενείς µε PCOS και ηλικία ετών, έναντι των µαρτύρων, µε ηλικία ετών, παρουσίαζαν: - µεγαλύτερες τιµές της επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης (p=0,004) (Πίνακας 74), - χαµηλότερες τιµές του δείκτη QUICKI (p=0,003) (Πίνακας 74), - µεγαλύτερο µέσο όγκο ωοθηκών (p<001) (Πίνακας 74), - µεγαλύτερο µέσο αριθµό ωοθυλακίων στις ωοθήκες (p<0,001) (Πίνακας 74), - υψηλότερο βαθµό του δείκτη Ferriman-Gallwey (p<0,001) (Πίνακας 75), - χαµηλότερες συγκεντρώσεις FSH (p<0,001) (Πίνακας 75), - υψηλότερα επίπεδα LH (p<0,001) (Πίνακας 75), - υψηλότερες τιµές ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 75), - υψηλότερες συγκεντρώσεις Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 75), - υψηλότερα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 75), - υψηλότερες τιµές δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (p<0,001) (Πίνακας 75), - υψηλότερες συγκεντρώσεις 17α- υδροξυπρογεστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 75), και - χαµηλότερα επίπεδα SHGB (p<0,001) (Πίνακας 75) Σύγκριση των παραµέτρων των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων, ηλικίας ετών Oι ασθενείς µε PCOS και ηλικία ετών, έναντι των µαρτύρων, µε ηλικία ετών, παρουσίαζαν: - µικρότερη ηλικία (p<0.001) (Πίνακας 76), - µεγαλύτερες τιµές δείκτη µάζας σώµατος (p<0.001) (Πίνακας 76), 116

118 - µεγαλύτερες τιµές της µικρότερης περιµέτρου της µέσης (p<0,001) (Πίνακας 76), - υψηλότερες τιµές της µεγαλύτερης περιµέτρου των ισχίων (p<0.001) (Πίνακας 76), - µεγαλύτερες τιµές του λόγου της µικρότερης περιµέτρου της µέσης προς τη µεγαλύτερη περίµετρο των ισχίων (p<0,001) (Πίνακας 76), - υψηλότερες συγκεντρώσεις ινσουλίνης νηστείας (p=0,002) (Πίνακας 76), - χαµηλότερες τιµές του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (p=0,014) (Πίνακας 76), - µεγαλύτερες τιµές της επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης (p=0,001) (Πίνακας 76), - υψηλότερες τιµές του δείκτη HOMA-IR (p=0,004) (Πίνακας 76), - χαµηλότερες τιµές του δείκτη QUICKI (p<0,001) (Πίνακας 76), - µεγαλύτερο µέσο όγκο ωοθηκών (p<001) (Πίνακας 76), - µεγαλύτερο µέσο αριθµό ωοθυλακίων στις ωοθήκες (p<0,001) (Πίνακας 76), - υψηλότερο βαθµό του δείκτη Ferriman-Gallwey (p<0,001) (Πίνακας 77), - χαµηλότερες συγκεντρώσεις FSH (p<0,001) (Πίνακας 77), - υψηλότερα επίπεδα LH (p=0,027) (Πίνακας 77), - υψηλότερες τιµές ολικής τεστοστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 77), - υψηλότερες συγκεντρώσεις Δ 4 ανδροστενδιόνης (p<0,001) (Πίνακας 77), - υψηλότερα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 77), - υψηλότερες τιµές δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (p<0,001) (Πίνακας 77), - υψηλότερες συγκεντρώσεις 17α- υδροξυπρογεστερόνης (p<0,001) (Πίνακας 77), - χαµηλότερα επίπεδα SHGB (p<0,001) (Πίνακας 77), και - χαµηλότερα επίπεδα ελεύθερης θυροξίνης (p=0,017) (Πίνακας 77). Ο ρόλος της ηλικίας στη φαινοτυπική έκφραση του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών φαίνεται στο Σχήµα 40. Όπως φαίνεται από το σχήµα αυτό, ύστερα από την ηλικία των 30 ετών ελαττώθηκε σηµαντικά το ποσοστό των ασθενών µε το φαινότυπο 1 του συνδρόµου, ενώ αυξήθηκε σηµαντικά το ποσοστό των ασθενών µε το φαινότυπο 4 του PCOS Συσχετίσεις Σύνολο των ασθενών µε PCOS Στο σύνολο των ασθενών µε PCOS, οι τιµές του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων παρουσίαζαν θετική συσχέτιση: µε τις τιµές της επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης (r=+0,199, p<0,001) (Σχήµα 41), µε τις τιµές του δείκτη HOMA-IR (r=+0,262, p<0,001) (Σχήµα 42), και 117

119 αρνητική συσχέτιση: µε τις τιµές του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (r=-0,277, p<0,001) (Σχήµα 43), και µε τις τιµές του δείκτη QUICKI (r=-0,283, p<0,001) (Σχήµα 44). Τα επίπεδα της ωχρινοτρόπου ορµόνης εµφάνιζαν θετική συσχέτιση : µε τον µέσο όγκο των ωοθηκών (r=+0,114, p<0,001) (Σχήµα 45), και µε τον µέσο αριθµό ωοθυλακίων στις ωοθήκες (r=+0,140, p<0,001) (Σχήµα 46) Ασθενείς µε το φαινότυπο 1 του PCOS Στις ασθενείς µε τον φαινότυπο 1 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, οι τιµές του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων είχαν θετική συσχέτιση: µε τις τιµές της επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης (r=+0,203, p<0,001) (Σχήµα 47), µε τις τιµές του δείκτη HOMA-IR (r=+0,262, p<0,001) (Σχήµα 48), και αρνητική συσχέτιση: µε τις τιµές του δείκτη QUICKI (r= -0,323, p<0,001) (Σχήµα 49), και µε τις τιµές του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (r= -0,329, p<0,001) (Σχήµα 50). Τα επίπεδα της ωχρινοτρόπου ορµόνης εµφάνιζαν θετική συσχέτιση : µε το µέσο αριθµό των ωοθυλακίων στις ωοθήκες (r=+0,118, p=0,005) (Σχήµα 51) Ασθενείς µε το φαινότυπο 2 του PCOS Στις ασθενείς µε τον φαινότυπο 2 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, οι τιµές του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων παρουσίαζαν θετική συσχέτιση: µε τις τιµές του δείκτη HOMA-IR (r=+0,248, p<0,001) (Σχήµα 52), και αρνητική συσχέτιση: µε τις τιµές του δείκτη QUICKI (r= -0,225, p<0,001) (Σχήµα 53), και µε τις τιµές του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (r= -0,218, p<0,01) (Σχήµα 54). 118

120 Ασθενείς µε το φαινότυπο 3 του PCOS Στις ασθενείς µε τον φαινότυπο 3 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, οι τιµές του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων παρουσίαζαν θετική συσχέτιση: µε τις τιµές του δείκτη HOMA-IR (r= +0,204, p=0,027) (Σχήµα 55), και αρνητική συσχέτιση: µε τις τιµές του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (r= -0,189, p=0,041) (Σχήµα 56) Ασθενείς µε το φαινότυπο 4 του PCOS Στις ασθενείς µε τον φαινότυπο 4 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, οι τιµές του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων παρουσίαζαν θετική συσχέτιση: µε τις τιµές της επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης (r= + 0,497, p<0,001) (Σχήµα 57), και µε τις τιµές του δείκτη HOMA-IR (r= +0,567, p<0,001) (Σχήµα 58), και αρνητική συσχέτιση: µε τις τιµές του δείκτη QUICKI (r= - 0,418, p<0,001) (Σχήµα 59), και µε τις τιµές του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (r= - 0,274, p=0,001) (Σχήµα 60) Μάρτυρες Στις µάρτυρες οι τιµές του δείκτη ελέυθερων ανδρογόνων είχαν θετική συσχέτιση: µε τις τιµές της επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης (r= + 0,236, p<0,001) (Σχήµα 61), και µε τις τιµές του δείκτη HOMA-IR (r= + 0,331, p<0,001) (Σχήµα 62), και αρνητική συσχέτιση: µε τις τιµές του δείκτη QUICKI (r= - 0,355, p<0,001) (Σχήµα 63), και µε τις τιµές του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (r= - 0,273, p<0,001) (Σχήµα 64). 119

121 7. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Το πλέον συχνό σύµπτωµα, στις γυναίκες µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών ήταν η ολιγοωοθυλακιορρηξία ή η ανωοθυλακιορρηξία. Έτσι, από τις 1212 ασθενείς µε PCOS, οι 1094 (ποσοστό 90,96%) παρουσίαζαν ολιγοωοθυλακιορρηξία η ανωοθυλακιορρηξία. Ο µηχανισµός της ανωοθυλακιορρηξίας στις ασθενείς µε το σύνδροµο, δεν έχει απόλυτα διευκρινισθεί. Έχουν αναφερθεί πέντε θεωρίες για την ερµηνεία της ολιγοωοθυλακιορρηξίας ή ανωοθυλακιορρηξίας στο σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (438): η θεωρία της αυτοανασταλτικής επίδρασης στη δεξαµενή των διαθέσιµων προς επιλογή ωοθυλακίων, λόγω του υπερβολικού αριθµού τους, η θεωρία της πρώιµης επίδρασης της LH στα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας των διαθέσιµων προς επιλογή ωοθυλακίων, η θεωρία της ωοθυλακικής αδράνειας, λόγω αντίστασης στην ινσουλίνη και αντισταθµιστικής υπερινσουλιναιµίας, η θεωρία της αύξησης της δραστικότητας της κατεχολ-ο- µεθυλοτρανσφεράσης στα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας των ωοθυλακίων, η θεωρία των ανωµαλιών του ωοκυττάρου. Οι ωοθήκες µε πολυκυστική µορφολογία εµφανίζουν αυξηµένη δεξαµενή αναπτυσσόµενων ωοθυλακίων, ο αριθµός των οποίων είναι διπλάσιος έως τριπλάσιος εκείνου των φυσιολογικών ωοθηκών, στις κλάσεις 1 έως 5, εκτός από τη δεξαµενή των αρχέγονων ωοθυλακίων που είναι φυσιολογική (439). Ο Webber και οι συνεργάτες του (440) µελέτησαν ξανά τα δεδοµένα αυτά, εξετάζοντας βιοψίες φλοιού των ωοθηκών από φυσιολογικές ωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες, από ωοθυλακιορρηκτικές ασθενείς µε PCOS και από ανωοθυλακιορρηκτικές ασθενείς µε PCOS. Οι ερευνητές αυτοί βρήκαν µεγαλύτερη (εξαπλάσια) αύξηση του αριθµού των αναπτυσσόµενων πρωτογενών ωοθυλακίων στις ανωοθυλακιορρηκτικές ασθενείς µε PCOS, σε σύγκριση µε εκεινον των µαρτύρων. Διατυπώθηκε, λοιπόν, η υπόθεση ότι το πρόβληµα των ωοθυλακίων στο PCOS είναι διπλό, µε δύο ανωµαλίες που συνδέονται µεταξύ τους (441): πρώτον, η ενδο-ωοθηκική υπερανδρογοναιµία µπορεί να προάγει την πρώιµη ανάπτυξη των ωοθυλακίων, µε αποτέλεσµα την περίσσεια ωοθυλακίων, διαστάσεων 2-5 mm. Δεύτερον, ο υπερβολικός αριθµός των διαθέσιµων προς επιλογή ωοθυλακίων θα µπορούσε να αναστέλλει τη διαδικασία της επιλογής, µέσω αλληλεπίδρασης µεταξύ των ωοθυλακίων, και µέσω ουσιών, οι οποίες παράγονται από τα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας, όπως η αντιµυλλεριανή ορµόνη (ΑΜΗ). Η ΑΜΗ θα µπορούσε να προκαλέσει αναστρέψιµη αντίσταση των κυττάρων της κοκκιώδους στιβάδας στη διαφοροποιητική επίδραση της FSH. Η ΑΜΗ, δηλαδή, αναστέλλει τη δράση της FSH στα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας, µε αποτέλεσµα την µειωµένη παραγωγή αρωµατάσης από τα κύτταρα αυτά (Εικόνα 4). 120

122 Εικόνα 4. Αλληλεπίδραση ανάµεσα στα ενδοωοθηκικά ανδρογόνα, στον αριθµό των επιλέξιµων ωοθυλακίων, στην παραγωγή της αντιµουλλεριανικής ορµόνης (ΑΜΗ), στη δράση της FSH στην αρωµατάση και στην επιλογή του κυρίαρχου ωοθυλακίου, στη φυσιολογική ωοθήκη (αριστερή στήλη, απεικόνιση της εκκριτικής αιχµής της FSH στο µέσο του κύκλου) και στην ωοθήκη µε πολυκυστική µορφολογία (δεξιά στήλη). Στο PCOS η ισορροπία µεταξύ FSH και ΑΜΗ εκτρέπεται προς την ΑΜΗ, µε αποτέλεσµα η ορµόνη αυτή να εµπλέκεται στην έλλειψη της επαγόµενης από την FSH δραστηριότητας της αρωµατάσης, που χαρακτηρίζει τη διακοπή της εξέλιξης των ωοθυλακίων στο PCOS (441) Στις φυσιολογικές ωοθυλακιορρηκτικές γυναίκες τα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας των ωοθυλακίων αναπτύσσουν υποδοχείς LH στο µέσον της όψιµης παραγωγικής φάσης (όταν η διάµετρος του ωοθυλακίου είναι > 10mm) (442). Στη συνέχεια, η LH αναλαµβάνει τον έλεγχο της τελικής ανάπτυξης του ωοθυλακίου και ενισχύει την παραγωγή οιστραδιόλης και προγεστερόνης από τα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας, ενώ, ταυτόχρονα, αναστέλλει τον πολλαπλασιασµό τους (443). Μολονότι τα αυξηµένα επίπεδα της LH στον ορό δεν παρατηρούνται πάντα στις ασθενείς µε PCOS, και δεν φαίνεται να αποτελούν προϋπόθεση για την ανωοθυλακιορρηξία, η παρουσία 121

123 πρόωρης δράσης της LH στα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας (όταν η διάµετρος του ωοθυλακίου είναι 4 mm), ενισχύεται από κάποια πειραµατικά δεδοµένα. Η θεωρία της πρόωρης δράσης της LH δίνει εναλλακτική ερµηνεία για τη διακοπή της εξέλιξης των ωοθυλακίων. Σε καλλιέργειες κυττάρων της κοκκιώδους στιβάδας από ανωοθυλακιορρηκτικές ασθενείς µε PCOS, ωοθυλακιορρηκτικές ασθενείς µε PCOS και µάρτυρες, µε την προσθήκη της LH, τα κύτταρα αυτά απάντησαν πολύ νωρίτερα στη δράση της LH µε την έκκριση οιστραδιόλης στις ανωοθυλακιορρηκτικές ασθενείς µε PCOS από ό, τι εκείνα των δύο άλλων οµάδων γυναικών (444). Επιπλέον, η έκφραση του mrna του υποδοχέα της LH ήταν πολύ εντονότερη στα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας των ωοθυλακίων µε άντρο στις γυναίκες µε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών (445). Τα ευρήµατα αυτά υποδηλώνουν την πρωιµότερη απόκτηση υποδοχέων της LH στις ανωοθυλακιορρηκτικές ασθενείς. Διατυπώθηκε, λοιπόν, η υπόθεση ότι τα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας των ανωοθυλακιορρηκτικών ασθενών µε PCOS βρίσκονται σε πρόωρα προχωρηµένο στάδιο ανάπτυξης, που οδηγεί στην διακοπή του κυτταρικού πολλαπλασιασµού, στασιµότητα της αύξησης του ωοθυλακίου και ανωοθυλακιορρηξία (444,445). Πράγµατι, η προωρη έκθεση ανθρώπινων κυττάρων της κοκκιώδους στιβάδας ωοθυλακιορρηκτικών γυναικών στην LH in vitro ανέστειλε τον πολλαπλασιασµό τους, σε βαθµό που η ανάπτυξη του κυρίαρχου ωοθυλακίου διακόπηκε (446,447). Η παρουσία σηµαντικής θετικής συσχέτισης µεταξύ των επιπέδων της LH και των συγκεντρώσεων της ινχιµπίνης Β του ορού στις ασθενείς µε PCOS, όχι, όµως, στις µάρτυρες (448), συµφωνεί µε τα παραπάνω βιβλιογραφικά δεδοµένα και υποδηλώνει ότι στις ασθενείς µε PCOS η LH δρα νωρίτερα στα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας από ό,τι στις µάρτυρες. Σε πειράµατα in vitro, µε καλλιέργειες κυττάρων της κοκκιώδους στιβάδας, παρατηρήθηκε ότι πρόωρη έκφραση υποδοχέων της LH στα κύτταρα αυτά υπήρχε µόνο στις ανωοθυλακιορρηκτικές ασθενείς µε PCOS (444). Διατυπώθηκε, λοιπόν, η άποψη ότι το φαινόµενο αυτό είχε σχέση µε την υπερινσουλιναιµία, η οποία, στην πράξη, δεν παρουσιάζεται σε όλες τις ασθενείς µε PCOS. Από κλινικά στοιχεία είναι φανερό ότι η παχυσαρκία ή η υπερινσουλιναιµία ασκούν αρνητική επίδραση στη συχνότητα της ωοθυλακιορρηξίας (146). Εντούτοις, ακόµη και αν η χρήση των ευαισθητοποιητών στη δράση της ινσουλίνης βελτίωσε σηµαντικά το ποσοστό ωοθυλακιορρηξίας, δεν γίνονται όλες οι ασθενείς µε PCOS ωοθυλακιορρηκτικές µε τέτοιες θεραπέιες (449). Εξάλλου, κανένας δείκτης της υπερινσουλιναιµίας δεν µπορεί να προβλέψει, µε ακρίβεια, την έκβαση της θεραπέιας (450). Επιπλέον, µερικές ωοθυλακιορρηκρικές ασθενείς µε PCOS παρουσιάζουν τα χαρακτηριστικά γνωρίσµατα της υπερινσουλιναιµίας και της αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης (224). Αντίθετα, λεπτόσωµες ασθενείς µε PCOS και ολιγοµηνόρροια µπορεί να µην παρουσιάζουν καµία ένδειξη υπερινσουλιναιµίας και αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης, παρά τη χρήση πολύπλοκων µεθόδων (451). Κατά συνέπεια, αντί να είναι πρωτογενής αιτία της ανωοθυλακιορρηξίας στο PCOS, η υπερινσουλιναιµία ή και η αντίσταση στην ινσουλίνη θα µπορούσε να θεωρηθούν ως δευτερεύουσες αιτίες, οι οποίες µε µη ειδικό τρόπο επιδεινώνουν τη διακοπή της εξέλιξης των ωοθυλακίων. Δεν έχει, ακόµη, διευκρινισθεί ποιος είναι αυτός ο µη ειδικός τρόπος. Είναι κατά τη διάρκεια της πρώιµης ανάπτυξης των ωοθυλακίων, 122

124 µέσω της αύξησης του αριθµού τους, λόγω της προκαλούµενης από την ινσουλίνη υπερλειτουργίας των κυττάρων της έσω θήκης, µε αποτέλεσµα την υπερανδρογοναιµία, ή είναι µέσω των βλαπτικών επιδράσεων της υπερινσουλιναιµίας ή και της αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης στα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας; Πρόσφατα (452), προτάθηκε µια θεωρία σύµφωνα µε την οποία τα αυξηµένα επίπεδα ανδρογόνων ρυθµίζουν προς τα πάνω την έκφραση της κατεχολ-ο-µεθυλοτρανσφεράσης (COMT) στα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας των ωοθυλακίων. Η COMT είναι ένζυµο, που µετατρέπει τα 2- υδροξυοιστρογόνα σε 2- µεθοξυοιστρογόνα (453). Το εύρηµα αυτό διαπιστώθηκε σε κυτταρικές σειρές λειοµυωµάτων ανθρώπων και αρουραίων (454) και σε κυτταρικές σειρές ανθρώπινων κυτταρων του µυοµητρίου (455). Τα υψηλά επίπεδα 2-µεθοξυοιστρογόνου στο µικροπεριβάλλον των ωοθυλακίων αναστέλλουν την στεροειδογένεση και τον πολλαπλασιασµό των κυττάρων της κοκκιώδους στιβάδας, και ελαττώνουν την αγγειογένεση ( ). Ο ελαττωµένος αριθµός των κυττάρων της κοκκιώδους στιβάδας οδηγεί σε περιορισµένη αρωµατοποίηση των ανδρογόνων και σε περίσσειά τους στο µικροπεριβάλλον του ωοθυλακίου, µε αποτέλεσµα της αναστολή της ωοθυλακιορρηξίας. Η άποψη της συµβολής του ωοκυττάρου στην ανωοθυλακιορρηξία των ασθενών µε PCOS είναι η λιγότερο τεκµηριωµένη. Έχει αναφερθεί ότι η χορήγηση ανδρογόνων σε θηλυκούς πιθήκους κατά την ενδοµήτρια ζωή και, στη συνέχεια, η πρόκληση πολλαπλής ωοθυλακιορρηξίας και εξωσωµατικής γονιµοποίησης στους πιθήκους αυτούς, οδήγησε σε διαταραχή της αναπτυξιακής επάρκειας των ωοκυττάρων, όπως αξιολογήθηκε από το µειωµένο ποσοστό ζυγωτών, που εξελίχθηκαν σε βλαστοκύστεις. Μια εύλογη ερµηνεία για το εύρηµα αυτό θα µπορούσε να ήταν η µειωµένη λήψη των πρωτεϊνών ή και των προϊόντων µεταγραφής, που προέρχονται από τη µητέρα (από το ωάριο), τα οποία είναι σηµαντικά για την ενεργοποίηση των εµβρυικών γονιδίων (459). Κάποια πρωτογενής διαταραχή των ωοκυττάρων θα µπορούσε, επίσης, να περιλαµβάνεται στη διαταραγµένη ωοθυλακιογένεση των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, καθώς τα επίπεδα του mrna του αυξητικού παράγοντα διαφοροποίησης -9 (GDF-9) φαίνεται ότι είναι µειωµένα στα πρωτογενή ωοκύτταρα των γυναικών αυτών, κατά τη διάρκεια της φάσης, της αύξησης και της διαφοροποίησής τους (460). Εντούτοις, δεν έχει, ακόµη, αποσαφηνισθεί αν τα ελαττωµένα επίπεδα του mrna του GDF-9 συµµετέχουν στη διακοπή της εξέλιξης των ωοθυλακίων στο PCOS, ή είναι, απλά, η συνέπεια µια άλλης πρωτογενούς διαταραχής. Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι η πιθανότητα της παρουσίας ενδογενών διαταραχών του ωοκυττάρου ανοίγει νέους δρόµους, και ο GDF-9, όπως και άλλοι παράγοντες του ωοκυττάρου (οστική µορφογενετική πρωτεϊνη-15: BMP- 15), θα πορούσαν να προστεθούν στον κατάλογο των υπόπτων. Είναι ενδιαφέρον ότι, ενώ από τις 1212 ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, οι 1094 (ποσοστό 90,26%) παρουσίαζαν ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, µόνον οι 164 ασθενείς (ποσοστό 13,53%) προσήλθαν για υπογονιµότητα. Η διαφορά αυτή οφείλεται στο γεγονός ότι οι περισσότερες ασθενείς µε PCOS ήταν µικρής ηλικίας 123

125 (ηλικία 20 ετών: 364 ασθενείς, ηλικία ετών: 675 ασθενείς, ηλικία ετών: 173 ασθενείς) (Πίνακες 60-71) και δεν ενδιαφέρονταν να αποκτήσουν παιδιά. Όπως αναφέρθηκε, η υπογονιµότητα των ασθενών µε PCOS οφείλεται στην ολιγοωοθυλακιορρηξία ή στην ανωοθυλακιορρηξία. Εντούτοις, και άλλοι παράγοντες πρέπει να συµβάλλουν στην υπογονιµότητα των ασθενών µε PCOS. Έτσι, σε µια πρόσφατη (357), αλλά και σε άλλες µελέτες (386, ), αναφέρθηκε ότι το µέγεθος των ωαρίων στις ασθενείς µε PCOS και, ιδιαιτερα, στις παχύσαρκες ασθενείς ήταν µικρότερο από εκείνο των µαρτύρων. Για τις κλινικές επιπτώσεις του ευρήµατος αυτού απαιτούνται περαιτέρω µελέτες. Από τις 1212 ασθενείς µε PCOS, οι 730 (ποσοστό 60,23%) εµφάνιζαν δασυτριχισµό (δείκτης Ferriman-Gallwey > 8). Η µέση τιµή του δείκτη Ferriman-Gallwey στο σύνολο των ασθενών µε PCOS ήταν 8,4 ± 4,6 (Πίνακας 5, Σχήµα 9), ενώ στο σύνολο των µαρτύρων ήταν 2,4 ± 2,8 (Πίνακας 7, Σχήµα 9). Τα αποτελέσµατα αυτά είναι παρόµοια µε εκείνα που αναφέρονται στη διεθνή βιβλιογραφία (40,427,428,466). Όταν οι ασθενείς µε PCOS ταξινοµήθηκαν, ανάλογα µε το δείκτη µάζας σώµατος, σε φυσιολογικού βάρους (ΒΜΙ< 25 kg/m 2 ), ο δείκτης Ferriman-Gallwey ήταν 7,6 ± 4,3 (Πίνακας 43), ενώ στις υπέρβαρες (ΒΜΙ 25,0-29,99 kg/m 2 ) o δείκτης ήταν 9,3 ± 4,6 (Πίνακας 45) και στις παχύσαρκες (ΒΜΙ 30 kg/m 2 ) ο δείκτης ήταν 9,2 ± 4,8 (Πίνακας 47). Κάτι ανάλογο παρατηρήθηκε και στις µάρτυρες. Έτσι, στις φυσιολογικού βάρους µάρτυρες ο δείκτης Ferriman-Gallwey ήταν 2,0 ± 2,5 (Πίνακας 49), στις υπέρβαρες 2,4 ± 2,9 (Πίνακας 51) και στις παχύσαρκες 3,4 ± 2,9 (Πίνακας 53). Είναι γνωστό ότι ο δασυτριχισµός ή και η ακµή θεωρούνται κλινικές εκδηλώσεις της υπερανδρογοναιµίας. Ανάµεσα στις εκδηλώσεις της υπερανδρογοναιµίας, ο δασυτριχισµός σχετίζεται άµεσα µε τα ανδρογόνα και, µάλιστα, µε τα ελεύθερα ανδρογόνα, τα οποία εκτιµούνται µε τις τιµές του δείκτη ελέυθερων ανδρογόνων (467). Σε πολλές µελέτες, έχει αναφερθεί θετική συσχέτιση ανάµεσα στη βαρύτητα του δασυτριχισµού ή και της ακµής και στις τιµές τηςελεύθερης τεστοστερόνης (468,469). Τα επίπεδα της σφαιρίνης που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (SHBG) είναι σηµαντικά χαµηλότερα στις παχύσαρκες από ό,τι στις φυσιολογικού βάρους ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (160,470,471). Κατά συνέπεια, οι παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS εµφανίζουν υψηλότερο δείκτη ελεύθερων και, εποµένως, βιολογικά δραστικών ανδρογόνων, από τις φυσιολογικού βάρους ασθενείς µε το σύνδροµο, που οφείλονται στο γεγονός ότι παρουσιάζουν υψηλότερα επίπεδα ολικής τεστοστερόνης και χαµηλότερες συγκεντρώσεις SHBG (Εικόνα 3) (1). Εποµένως, θα περίµενε κανείς οι παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS να εµφανιζουν εντονότερο βαθµό δασυτριχισµού ή και ακµής ( ,472),όπως συνέβαινε στις ασθενείς της παρούσας µελέτης. Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι ορισµένοι ερευνητές δεν παρατήρησαν διαφορά στο βαθµό δασυτριχισµού ανάµεσα στις φυσιολογικού βάρους και στις υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS (473). Η απουσία εντονότερου βαθµού δασυτριχισµού στις παχύσαρκες, έναντι εκείνου των φυσιολογικού βάρους ασθενών µε το σύνδροµο, παρά τις υψηλότερες συγκεντρώσεις ελέυθερων ανδρογόνων, αποδόθηκε, από τους ερευνητές αυτούς: στην αυξηµένη µεταβολική κάθαρση των ανδρογόνων (474,475), και στην αυξηµένη µετατροπή της τεστοστερόνης σε οιστραδιόλη από την αρωµατάση, που υπάρχει στο λιπώδη ιστό (476,477). 124

126 Η αρωµατάση εντοπίζεται στα κύτταρα των θυλάκων της τελικής τρίχας και στους σµηγµατογόνους αδένες και µπορεί να συµβάλλει στη µετατροπή της περίσσειας ανδρογόνων σε οιστρογόνα (478). Από τις 1212 ασθενείς µε PCOS, οι 39 (ποσοστό 3,22%) προσήλθαν για αλωπεκία ανδρικού τύπου. Το εύρηµά µας αυτό συµφωνεί µε τα περιορισµένα, σχετικά, δεδοµένα, όσον αφορά την ανδροειδή αλωπεκία στις ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών. Έτσι, σε µελέτη 257 ασθενών, που λάµβαναν θεραπεία και παρακολουθούνταν, µόνο οι 12 (4,7%) εµφάνιζαν ως σύµπτωµα την απώλεια τριχών (108). Η ανδροειδής αλωπεκία είναι αναγνωρισµένο χαρακτηριστικό του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (108,113,114,145,221,222). Εντούτοις, η συχνότητα της διαταραχής αυτής στο PCOS δεν είναι σαφής. Μολονότι έχει αναφερθεί προηγουµένως ότι οι ασθενείς µε PCOS µπορεί να αποτελούν το 10% έως 40% των γυναικών µε αλωπεκία, η βιβλιογραφία στην οποία αναφέρεται η συχνότητα της αλωπεκίας στις φυσιολογικές γυναίκες ή στις ασθενείς µε PCOS είναι σπάνια. Ο τρόπος της απώλειας τριχών στο PCOS περιλαµβάνει, γενικά, την απώλεια τριχών στην κορυφή της κεφαλής, µε διατήρηση του πρόσθιου περιγράµµατος (114,221). Η ανδροειδής αλωπεκία στις γυναίκες µε PCOS παρατηρείται στο πρόσθιο άνω τµήµα της κεφαλής, µε επέκταση στην κορυφή. Το πρόσθιο περίγραµµα του τριχωτού παραµένει ακέραιο στις γυναίκες µε PCOS και η αµφοτερόπλευρη κροταφική υποχώρηση των τριχών είναι ασυνήθιστο εύρηµα, εκτός από τα σύνδροµα αρρενοποίησης. Δυστυχώς, απαιτείται απώλεια του 25%, τουλάχιστον, των τριχών της κεφαλής, πριν να γίνει αντιληπτή η αραίωση του τριχωτού από τη γυναίκα (221). Αυτός είναι, ενδεχοµένως, και ο λόγος της ανεύρεσης χαµηλού ποσοστού ανδροειδούς αλωπεκίας στις ασθενείς µε PCOS. Η απώλεια των τριχών της κεφαλής αποτελεί ιδιαίτερα ανησυχητικό σύµπτωµα για τις γυναίκες, µε σηµαντική ψυχολογική νοσηρότητα. Αντιστοιχεί, συνήθως, στην απάντηση της τριχοσµηγµατογόνου µονάδας στα ενδογενή ανδρογόνα και µπορεί να συνδέεται µε την παρουσία ακµής και δασυτριχισµού. Η ευαισθησία της τριχοσµηγµατογόνου µονάδας ποικίλει, και υπάρχει πτωχή συσχέτιση µεταξύ των κλινικών χαρακτηριστικών και των ευρηµάτων του βιοχηµικού υπερανδρογονισµού (218,219). Η διϋδροτεστοστερόνη, που σχηµατίζεται από την τεστοστερόνη µε την επίδραση του ενζύµου 5ααναγωγάση, στις δερµατικές θηλές, συνδέεται µε µεγαλύτερη δραστηριότητα στις τρίχες του δέρµατος του κρανίου, όταν υπάρχει ανδροειδής αλωπεκία (220). Εκτός από την περίσσεια ανδρογόνων, άλλες πιθανές αιτιολογίες της αλωπεκίας ή της διάχυτης απώλειας τριχών από το τριχωτό της κεφαλής, µπορεί να είναι γενετικές (οικογενής πρόωρη απώλεια θυλακίων από το τριχωτό της κεφαλής), περιβαλλοντικές (βλάβη από τη χρήση ή την κατάχρηση καλλυντικών) και διατροφικές (πτωχή πρόσληψη πρωτεϊνών, ανεπάρκεια ψευδαργύρου, σιδηροπενική αναιµία). Η µεµονωµένη παρουσία αλωπεκίας, ή διάχυτης απώλειας τριχών από το τριχωτό της κεφαλής σε γυναίκες, µπορεί να αποτελεί το µόνο δερµατολογικό σηµείο του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών. Εντούτοις, οι εκτιµήσεις, όσον αφορά την επίπτωση της αλωπεκίας στο PCOS, ποικίλουν σηµαντικά, από 5% έως 50% και απαιτούνται περαιτέρω µελέτες για την ακριβέστερη εκτίµηση της επίπτωσης. Από τις 1212 ασθενείς µε PCOS που µελετήθηκαν, φυσιολογικό δείκτη µάζας σώµατος παρουσίαζαν οι 637 ασθενείς (ποσοστό 52,56%), ενώ οι

127 ασθενείς (ποσοστό 47,44%) ήταν υπέρβαρες ή παχύσαρκες (Πίνακας 42-47). Εξάλλου, από τις 254 µάρτυρες, φυσιολογικό δείκτη µάζας σώµατος εµφάνιζαν οι 150 γυναίκες (ποσοστό 59,06%), ενώ υπέρβαρες και παχύσαρκες ήταν οι 104 γυναίκες (ποσοστό 40,94%) (Πίνακες 48-53). Το ποσοστό παχυσαρκίας, δηλαδή, ήταν σηµαντικά υψηλότερο στις ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών. Η µέση τιµή του δείκτη µάζας σώµατος στο σύνολο των ασθενών µε PCOS ήταν 26,7±6,9 kg/m 2 (Πίνακας 4) και στο σύνολο των µαρτύρων 25,7±6,4 kg/m 2 (Πίνακας 6). Η µέση τιµή του ΒΜΙ στις ασθενείς µε PCOS, που αναφέρεται στις διάφορες µελέτες, είναι διαφορετική ανάλογα µε τη χώρα προέλευσης της µελέτης. Έτσι, η µέση τιµή του ΒΜΙ στις ασθενείς µε PCOS της Αγγλίας ήταν 25,0 kg/m 2 (3), της Φινλανδίας 28,0 kg/m 2 (479), της Ιταλίας 29,0 kg/m 2 (264) και της Σαουδικής Αραβίας 30 kg/m 2 (427). Αντίθετα, σε δύο πολυκεντρικές µελέτες, στις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής, η µέση τιµή του ΒΜΙ ήταν 35,0 kg/m 2 (55,169). Από τις 1212 ασθενείς µε PCOS, υψηλά επίπεδα ολικής τεστοστερόνης (> 60 ng/dl) παρουσίαζαν οι 887 ασθενείς (ποσοστό 73,18%). Το ποσοστό αυτό συµφωνεί µε εκείνα που αναφέρονται στη βιβλιογραφία (357, ). Η τεστοστερόνη ορού είναι, ενδεχοµένως, το σηµαντικότερο ανδρογόνο στις γυναίκες. Η τεστοστερόνη κυκλοφορεί συνδεδεµένη µε τη σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (SHBG) και άλλες πρωτεΐνες, όπως η αλβουµίνη, και µόνο το µη συνδεδεµένο ή ελεύθερο κλάσµα της εισέρχεται στους ιστούς στόχους. Φαίνεται ότι οι εκτιµήσεις της ελεύθερης τεστοστερόνης είναι πολύ πιο ευαίσθητες από τις µετρήσεις της ολικής τεστοστερόνης, για τη διάγνωση των υπερανδρογονικών διαταραχών (3, ,152,153,155, ,168,169). Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι η πρακτική της άµεσης µέτρησης της ολικής ή της ελεύθερης τεστοστερόνης έχει αρκετούς περιορισµούς. Υψηλά επίπεδα του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (FAI >5) εµφάνιζαν οι 806 από τις 1212 ασθενείς µε PCOS (ποσοστό 66,50 %). Έχει αναφερθεί ότι η διαγνωστική αξία των µετρήσεων της τεστοστερόνης ορού αυξάνεται από την ταυτόχρονη µέτρηση των συγκεντρώσεων της SHBG, ως εξής: ο υπολογισµός της συγκέντρωσης της ελεύθερης τεστοστερόνης από την ολική τεστοστερόνη και τα επίπεδα της SHBG (δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων:free Androgen Index) απαιτεί την επίλυση µιας εξίσωσης, µόνον, δευτέρου βαθµού (171), που µπορεί να εισαχθεί σε φύλλο εργασίας, για εύκολο αυτόµατο υπολογισµό της παραµέτρου αυτής. Ο υπολογιζόµενος δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων παρουσιάζει ικανοποιητική συµφωνία και συσχέτιση µε την ελεύθερη τεστοστερόνη, όπως αυτή µετράται µε τη µέθοδο του ισοζυγίου διάλυσης (170,171). Η SHBG µπορεί να αποτελεί έµµεσο δείκτη της παρουσίας αντίστασης στην ινσουλίνη στις γυναίκες (178) και, για το λόγο αυτό, η µέτρησή της µπορεί να είναι χρήσιµη. Οι προσδιορισµοί των συγκεντρώσεων της SHBG στον ορό και των επιπέδων της ελεύθερης τεστοστερόνης, µε τη χρήση µεθόδων ακριβείας, έχουν υψηλή προγνωστική αξία για τη διάγνωση του PCOS, σύµφωνα µε τα κριτήρια του ΝΙΗ του 1990 σε επιδηµιολογικές µελέτες, µε τιµές της καµπύλης receiver operating characteristic > 0,830 (179). 126

128 Παθολογικά επίπεδα Δ 4 - ανδροστενδιόνης ( > 2,7 ng/ml) είχαν οι 550 από τις 1212 ασθενείς µε PCOS (ποσοστό 45,38%). Μολονότι τα βιβλιογραφικά δεδοµένα, όσον αφορά τη χρησιµότητα της Δ 4 -ανδροστενδιόνης στη διαγνωστική προσέγγιση της υπερανδρογοναιµίας, είναι πολύ περιορισµένα, το ποσοστό των ασθενών της παρούσας µελέτης µε αυξηµένα επίπεδα της ορµόνης αυτής είναι αρκετά αυξηµένο. Έτσι, σε µελέτη 277 γυναικών, στις οποίες µετρήθηκαν τα επίπεδα της Δ 4 -ανδροστενδιόνης, δύο από τις ένδεκα γυναίκες (18%), που διαγνώσθηκαν ως PCOS, παρουσίαζαν επίπεδα Δ 4 -ανδροστενδιόνης υψηλότερα από το ανώτερο φυσιολογικό όριο (76). Σε µια από τις γυναίκες αυτές, τα αυξηµένα επίπεδα της Δ 4 - ανδροστενδιόνης ήταν η µόνη διαταραχή των ανδρογόνων, γεγονός που υποδηλώνει ότι το 9% των ασθενών µε PCOS µπορεί να µη διαγνωσθούν, εφόσον δεν γίνει η µέτρηση του ανδρογόνου αυτού. Μολονότι τα επίπεδα της Δ 4 -ανδροστενδιόνης µπορούν να χρησιµοποιηθούν για τη διάγνωση της υπερανδρογοναιµίας, υπάρχουν πολύ λίγες προοπτικές µελέτες σχετικά µε την προγνωστική της αξία. Η Δ 4 -ανδροστενδιόνη παράγεται στο φλοιό των επινεφριδίων και στα κύτταρα της έσω θήκης των ωοθυλακίων. Είναι σαφές ότι απαιτούνται και άλλες µελέτες για να εκτιµηθεί η αξία της µέτρησης της Δ 4 - ανδροστενδιόνης. Η παραγωγή ανδρογόνων από τα επινεφρίδια είναι αυξηµένη σε µερίδα ασθενών µε PCOS (179,180). Το κύριο στεροειδές, που ξεχωρίζει την επινεφριδιακή από την ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων, είναι η δεϋδροεπιανδροστερόνη, της οποίας το 95% έως 97% που βρίσκεται στην κυκλοφορία, εκκρίνεται από τη δικτυωτή ζώνη των επινεφριδίων. Εντούτοις, η µέτρηση της δεϋδροεπιανδροστερόνης, για τη διάγνωση του PCOS, έχει περιορισµένη διαγνωστική χρησιµότητα, λόγω, κυρίως, της ηµερήσιας διακύµανσής της, των σχετικά χαµηλών συγκεντρώσεων που απαιτούν την ανάπτυξη ακριβών και ευαίσθητων µεθόδων µέτρησης, την ευρεία διακύµανση των τιµών της µεταξύ των ατόµων (181) και το γεγονός ότι οποιοσδήποτε βαθµός στρες, που περιλαµβάνει, ακόµη, και την αναµονή για αιµοληψία, µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα την παραπλανητική αύξηση των επιπέδων της στην κυκλοφορία. Μολονότι η µέση τιµή της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης ήταν σηµαντικά υψηλότερη στις ασθενείς µε PCOS έναντι εκείνης των µαρτύρων (Σχήµα 15), από τις 1212 ασθενείς µε PCOS, οι 162 (ποσοστό 13,37%) παρουσίαζαν παθολογικά επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης ( > ng/ml). Το ποσοστό αυτό είναι χαµηλότερο από εκείνο που αναφέρεται στη βιβλιογραφία για την αύξηση των επιπέδων της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης στις ασθενείς µε PCOS. Έτσι, σε διαφορετικές µελέτες, αυξηµένα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης βρέθηκαν στο 50%, περίπου, των γυναικών µε PCOS (197,198). Εντούτοις, επειδή τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης ελαττώνονται µε την ηλικία, η χρήση νορµογραµµάτων, προσαρµοσµένων σύµφωνα µε την ηλικία, µπορεί να έχει αποτέλεσµα την κάπως χαµηλότερη επίπτωση της αυξηµένης θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης. Για παράδειγµα, σε µελέτη 213 γυναικών µε PCOS και 182 υγιών µαρτύρων, µε φυσιολογική εµµηνορρυσία και απουσία δασυτριχισµού (88 µαύρες και 94 λευκές), η επίπτωση των παθολογικών επιπέδων της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης ήταν 33,3% και 19% στις 127

129 µαύρες (n=27) και στις λευκές (n=186) γυναίκες µε PCOS, αντίστοιχα (198). Συνολικά, 25% έως 35% των γυναικών µε PCOS παρουσιάζουν αυξηµένα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης. Η µέτρηση του κύριου µεταβολίτη της δεϋδροεπιανδροστερόνης, της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης, είναι η µέθοδος που προτιµάται για την εκτίµηση της επινεφριδιακής παραγωγής ανδρογόνων (182). Κλινικά, η µέτρηση της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης στην κυκλοφορία έχει, παραδοσιακά, χρησιµοποιηθεί ως δείκτης της περίσσειας επινεφριδιακών ανδρογόνων ( ). Τα αυξηµένα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης στην κυκλοφορία είναι ενδεικτικά της ύπαρξης της κατάστασης του υπερανδρογονισµού. Μολονότι το PCOS θεωρείται σύνδροµο, στο οποίο επικρατεί η ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων, τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης του ορού είναι, επίσης, αυξηµένα σε πολλές από τις ασθενείς µε το σύνδροµο. Στο σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, τα αυξηµένα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης συνδέονται, γενικά, µε αυξηµένα επίπεδα και άλλων ανδρογόνων στην κυκλοφορία (158). Πρέπει να σηµειωθεί ότι τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης µπορεί να µην αντανακλούν, πάντα, την κατάσταση της στεροειδογένεσης στα επινεφρίδια. Τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης στον ορό αντανακλούν τη βιοσύνθεση της δεϋδροεπιανδροστερόνης, όπως και τη δραστικότητα της θειικής τρανφεράσης της δεϋδροεπιανδροστερόνης (199). Εποµένως, η θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη πρέπει να χρησιµοποιείται, µε επιφύλαξη, ως δείκτης της επινεφριδιακής έκκρισης ανδρογόνων, ιδιαίτερα στο PCOS, καθώς τα επίπεδά της µπορεί να µην αντιπροσωπεύουν, πάντα, µεταβολές στη στεροειδογένεση των επινεφριδίων. Για παράδειγµα, τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης είναι, συχνά, φυσιολογικά, σε ασθενείς µε κληρονοµικές δυσλειτουργίες του φλοιού των επινεφριδίων, όπως η µη κλασική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, λόγω ανεπάρκειας της 21- υδροξυλάσης. Έτσι, µόνο το 53,8% των ασθενών, µε µη κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων, παρουσιάζει αυξηµένα επίπεδα θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (200). Εποµένως, ακόµη και σε ασθενείς µε γενετικά καθορισµένη µη κλασική συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων, τα επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης στην κυκλοφορία δεν αποτελούν καλό διαγνωστικό δείκτη. Η παρουσία διαταραχών στην έκκριση των γοναδοτροπινών, σε ασθενείς µε PCOS, έχει αναφερθεί πριν από 40, περίπου, χρόνια. Στην παρούσα µελέτη, από τις 1212 ασθενείς µε PCOS, οι 215 (ποσοστό 17,74%) εµφάνιζαν λόγο LH προς FSH > 2. Το ποσοστό αυτό είναι χαµηλότερο από εκείνο που αναφέρεται σε άλλες µελέτες, στις οποίες έγινε συχνή λήψη δειγµάτων αίµατος. Έτσι, αρκετές µελέτες, στις οποίες έγιναν συχνές αιµοληψίες και χρησιµοποιήθηκαν ακριβείς µέθοδοι µέτρησης των γοναδοτροπινών, έχουν δείξει ότι ποσοστό υψηλότερο από το 75% των ασθενών µε PCOS προσέρχονται µε κάποια διαταραχή της έκκρισης των γοναδοτροπινών ( ). Θεωρητικά, η αυξηµένη έκκριση της LH και η αύξηση του λόγου LH προς FSH στον ορό, κατά τη διάρκεια της παραγωγικής φάσης του εµµηνορρυσιακού κύκλου, έχει θεωρηθεί ως δείκτης του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (242). Εντούτοις, το όριο των τιµών του λόγου LH 128

130 προς FSH εξαρτάται, κατά πολύ, από τη µέθοδο µέτρησης των γοναδοτροπινών (243), µε αποτέλεσµα τη δυσκολία για την ευρεία εφαρµογή του κριτηρίου αυτού στην κλινική πράξη. Επιπλέον, η υψηλή συχνότητα της παχυσαρκίας στο PCOS µπορεί να επηρεάζει τη µέτρηση, ερµηνεύοντας το γεγονός ότι σε πολλές ασθενείς ο λόγος της LH προς την FSH είναι φυσιολογικός, ιδιαίτερα αν η εκτίµηση βασίζεται σε µια µέτρηση των γοναδοτροπινών. Έτσι, οι µετρήσεις των βασικών επιπέδων των γοναδοτροπινών δεν είναι, γενικά, χρήσιµες για τη διάγνωση του PCOS. Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι οι µετρήσεις αυτές µπορεί να δώσουν πληροφορίες, που στηρίζουν τη διάγνωση του συνδρόµου, αν τα επίπεδα της LH ή οι τιµές του λόγου LH προς FSH είναι αυξηµένα, ενώ, αντίθετα, θα δώσουν περιορισµένες πληροφορίες, εφόσον δεν είναι αυξηµένα. Σε ασθενείς µε διαταραχές της εµµήνου ρύσεως, τα επίπεδα της FSH µπορεί να είναι χρήσιµα, για τον αποκλεισµό της έκπτωσης της ωοθηκικής λειτουργίας. Η αιτιοπαθογένεια του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών δεν έχει, µέχρι σήµερα, διευκρινισθεί (1,480). Η ετερογένεια που παρατηρείται ανάµεσα στους διάφορους φαινότυπους του συνδρόµου οδήγησε στη δηµιουργία διαφόρων θεωριών για τις αιτίες εµφάνισής του. Οι κυριότερες θεωρίες είναι τρεις: α) η θεωρία της διαταραχής της ωοθηκικής και, ενδεχοµένως, της επινεφριδικής στεροειδογένεσης, β) η θεωρία της αντίστασης στην ινσουλίνη και γ) η θεωρία της διαταραχής του άξονα υποθάλαµος-υπόφυση. Σηµειώνεται ότι oι θεωρίες αυτές πρέπει να ερµηνεύουν και τα τρία χαρακτηριστικά του συνδρόµου, δηλαδή την ολιγο- ή ανωοθυλακιορρηξία, τον υπερανδρογονισµό και την πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών. Οι νευροενδοκρινικές µεταβολές του άξονα υποθάλαµος-υπόφυση φαίνεται να συµµετέχουν στην υπερπαραγωγή ανδρογόνων στο σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών. Στο PCOS τα εκκριτικά επεισόδια της εκλυτικής των γοναδοτροπινών υποθαλαµικής ορµόνης (GnRH) είναι συχνότερα και υψηλότερα (24, περίπου, αντί για 12 το εικοσιτετράωρο) (481). Συχνά εκκριτικά επεισόδια της GnRH οδηγούν σε ενεργοποίηση του γονιδίου της β-υποµονάδας της LH, µε αποτέλεσµα αύξηση της έκκρισης της LH, ενώ αραιά εκκριτικά επεισόδια της GnRH οδηγούν σε ενεργοποίηση του γονιδίου της β-υποµονάδας της FSH, µε αποτέλεσµα αύξηση της έκκρισης της FSH. Το πρότυπο αυτό έκκρισης δηµιουργεί αύξηση του λόγου της LH προς FSH σε µερικές ασθενείς, κυρίως σε εκείνες µε φυσιολογικό δείκτη µάζας σώµατος (239, 482). Η διαταραχή της έκκρισης των γοναδοτροπινών επιτείνεται κατά τη δοκιµασία διέγερσης µε GnRH, κατά την οποία αυξάνεται περισσότερο η έκκριση της LH και της 17α-υδροξυπρογεστερόνης στις γυναίκες µε τη διαταραχή αυτή (225). Τα παραπάνω ευρήµατα στηρίζουν τη θέση της ύπαρξης διαταραχής της λειτουργίας του άξονα υποθάλαµος-υπόφυση, στο σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, που ενισχύεται από την αυξηµένη ευαισθησία της υπόφυσης στη διεγερτική δοκιµασία µε την εκλυτική ορµόνη της φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορµόνης (CRH), µε αποτέλεσµα την περίσσεια φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορµόνης (ACTH) και την αυξηµένη απάντηση της κορτιζόλης στις γυναίκες µε τη διαταραχή αυτή (483). 129

131 Από τις 1212 ασθενείς µε PCOS, οι 840 (ποσοστό 69,30%) είχαν πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα. Το ποσοστό αυτό είναι χαµηλότερο από εκείνα που αναφέρονται στη διεθνή βιβλιογραφία, όσον αφορά την πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στις ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών. Η διαφορά αυτή θα µπορούσε να αποδοθεί στο γεγονός ότι, στην παρούσα µελέτη, ως παθολογικές τιµές όγκου των ωοθηκών θεωρήθηκαν οι τιµές > 10cm 3. Εντούτοις, σε ορισµένες πρόσφατες µελέτες έχει αναφερθεί ότι τα φυσιολογικά όρια του όγκου των ωοθηκών είναι 7-7,5 cm 3 και, εποµένως, τιµές µεγαλύτερες από τα όρια αυτά µπορούν να χρησιµοποιηθούν για να δείξουν την παρουσία αυξηµένου όγκου των ωοθηκών ( ). Η επίπτωση της πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών είναι, σχετικά, υψηλή, µεταξύ των ασθενών µε περίσσεια ανδρογόνων και PCOS ( ,152,153,155,157,159,169,227,234,235). Σε µελέτη 173 γυναικών µε ανωοθυλακιορρηξία ή δασυτριχισµό, παρουσία πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα βρέθηκε στο 92% των γυναικών µε δασυτριχισµό και φυσιολογική εµµηνορρυσία, στο 87% των γυναικών µε ολιγοµηνόρροια, στο 57% των γυναικών µε ανωοθυλακιορρηξία και στο 26% των γυναικών µε αµηνόρροια (79). Με τη χρήση του διακολπικού υπερηχογραφήµατος, το 60% από 266 γυναίκες µε PCOS, σύµφωνα µε τα κριτήρια του ΝΙΗ παρουσίαζε αυξηµένο όγκο ωοθηκών και το 35% πολυκυστική µορφολογία, µε φυσιολογικό µέγεθος ωοθηκών (230). Για την υπερηχογραφική εκτίµηση των ωοθηκών είναι προτιµότερη η χρήση του διακολπικού παρά του διακοιλιακού υπερήχου, µολονότι ορισµένες ασθενείς δεν δέχονται τη διακολπική εξέταση (124). Τα δεδοµένα αυτά υποδηλώνουν ότι µορφολογική ωοθηκική µεταβολή µπορεί να υπάρχει σε ποσοστό > 85% των ασθενών µε κλινική διάγνωση PCOS, µολονότι πρέπει να αναγνωρισθεί ότι το ποσοστό των ψευδώς θετικών εκτιµήσεων είναι, σχετικά, υψηλό. Η πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών περιγράφηκε, για πρώτη φορά, από τους Stein και Leventhal το 1935 (72). Ύστερα από την συνάντηση του ΝΙΗ το 1990 (14), που όρισε ως σύνδροµο πολυκυστικών ωοθηκών την ανωοθυλακιορρηξία και τον υπερανδρογονισµό, µε απουσία άλλης ωοθηκικής, επινεφριδιακής ή υποφυσιακής νόσου, έγινε εµφανές ότι το σύνδροµο συµπεριλαµβάνει ευρύτερο φάσµα σηµείων και συµπτωµάτων (79,223,224), µε κατάληξη τον ορισµό του PCOS της συνάντησης του Rotterdam το 2003 (10,11). Το PCOS, εποµένως, είναι κατανοητό ως λειτουργική διαταραχή: η πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών δεν απαιτείται να υπάρχει για να γίνει η διάγνωση (225) και, αντίστροφα, η παρουσία της, µε απουσία άλλων σηµείων και συµπτωµάτων, δεν καθιερώνει τη διάγνωση (40,119). Τρία χαρακτηριστικά, γενικά, εκτιµώνται για τον ορισµό της πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών, που περιλαµβάνουν το µέγεθος και τον όγκο των ωοθηκών, τον όγκο του στρώµατος των ωοθηκών και το µέγεθος και τον αριθµό των ωοθυλακίων. Με βάση τη διαθέσιµη βιβλιογραφία ( ), τα κριτήρια του Rotterdam χαρακτηρίζουν την πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, από το σύνολο του αριθµού των ωοθυλακίων, ορίζοντας την παρουσία 12 ή περισσότερων ωοθυλακίων σε ολόκληρη την ωοθήκη, διαµέτρου 2-9 mm (σε αντίθεση µε παλιότερα κριτήρια, που υπολόγιζαν τον 130

132 αριθµό των ωοθυλακίων στη µέγιστη τοµή της ωοθήκης), ή και τον αυξηµένο όγκο >10cm 3 σε µία, τουλάχιστον, ωοθήκη, αντίστοιχα.ο ορισµός της πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών, κατά Rotterdam, δεν µπορεί να χρησιµοποιηθεί σε γυναίκες που λαµβάνουν αντισυλληπτικά δισκία, δεδοµένου ότι τα δισκία αυτά αλλάζουν τη µορφολογία των ωοθηκών (231). Η παρουσία κυρίαρχου ωοθυλακίου, µεγέθους > 10 mm, ή ωχρού σωµατίου απαιτεί την επανάληψη της εξέτασης στην πρώιµη παραγωγική φάση του επόµενου κύκλου και η παρουσία παθολογικής κύστης ή µεγάλης ασυµµετρίας των ωοθηκών απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση (10,11). Μολονότι ο αυξηµένος όγκος του στρώµατος είναι συχνό χαρακτηριστικό του PCOS (232), δεν συµπεριλήφθηκε στον ορισµό, λόγω της απουσίας απλής µεθόδου για την ποσοτική µέτρηση του στρώµατος, ενώ βρέθηκε ότι ο συνολικός όγκος της ωοθήκης αποτελεί ικανοποιητικό δείκτη για τον όγκο του στρώµατος (233). Όπως αναφέρθηκε, ο αριθµός των ασθενών της παρούσας προοπτικής µελέτης, οι οποίες ταξινοµήθηκαν µε τα κριτήρια του Rotterdam (10,11), είναι ο µεγαλύτερος της βιβλιογραφίας. Κατά τη σύγκριση του συνόλου των ασθενών µε PCOS (n=1212) µε το σύνολο των µαρτύρων (n=254), εκτός από τις ορµονικές (Πίνακας 9, Σχήµατα 10-18) και τις υπερηχογραφικές διαφορές (Πίνακας 8, Σχήµατα 7 και 8), οι ασθενείς µε PCOS παρουσίαζαν υψηλότερη αντίσταση στην ινσουλίνη από τις µάρτυρες (Πίνακας 8, Σχήµατα 2-6). Είναι γνωστό ότι σηµαντικό στοιχείο του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, το οποίο υπεισέρχεται και στην παθογένειά του, είναι η αντίσταση των ιστών στη δράση της ινσουλίνης (1). Η πλειονότητα των γυναικών µε PCOS, ανεξάρτητα από το σωµατικό τους βάρος, παρουσιάζει έναν τύπο αντίστασης στην ινσουλίνη, που είναι χαρακτηριστικός του συνδρόµου και δεν είναι, πλήρως, κατανοητός (4-6). Οι παχύσαρκες ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, εµφανίζουν επιπλέον επιβάρυνση από την αντίσταση στην ινσουλίνη, που συνδέεται µε την παχυσαρκία τους (5). Το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών συνδέεται µε σηµαντικές µεταβολικές διαταραχές, για τις οποίες ευθύνεται, ενδεχοµένως, η χαρακτηριστική του συνδρόµου αντίσταση στην ινσουλίνη. Έτσι, η επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου-2, στις Ηνωµένες Πολιτείες της Αµερικής, είναι δέκα φορές υψηλότερη µεταξύ των νέων γυναικών µε PCOS, σε σύγκριση µε τις φυσιολογικές γυναίκες (6). Εξάλλου, στο 30-50% των παχύσαρκων γυναικών µε το σύνδροµο αναπτύσσεται διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη ή αληθής σακχαρώδης διαβήτης τύπου-2, ύστερα από την ηλικία των 30 ετών (8,9,263). Ένας έµµεσος δείκτης της αντίστασης στην ινσουλίνη, που παρατηρείται στο PCOS, ήταν τα αυξηµένα επίπεδα της βασπίνης ορού στις ασθενείς µε το σύνδροµο αυτό (484). Η βασπίνη (Visceral Adipose tissue-derived SerPIN), µια καινούρια αντιποκίνη, που αποµονώθηκε από το σπλαγχνικό λίπος το 2000, είναι πρωτεΐνη µοριακού βάρους 45,2 kd (485), που κυκλοφορεί και στον ορό (486). Η βασπίνη είναι µέλος της υπεροικογένειας των σερπινών (serpins, SERin Proteinase INhibitorS) (487). Έχει αναφερθεί ότι η παχυσαρκία και η αντίσταση στην ινσουλίνη αυξάνουν την έκφραση της βασπίνης στο σπλαχνικό λίπος, καθώς και τη συγκέντρωσή της στον ορό. Η αύξηση αυτή των επιπέδων της βασπίνης µπορεί να αποτελεί αντισταθµιστική απάντηση 131

133 στη διέγερση της παραγωγής άγνωστων πρωτεασών από την παχυσαρκία και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Οι πρωτεάσες αυτές συντίθενται στο σπλαχνικό λίπος, αλλά και σε άλλους ιστούς, και θεωρείται ότι καταστέλλουν τη δράση της ινσουλίνης. Συνεπώς, η επαγωγή της έκφρασης της βασπίνης µπορεί να αποτελεί έναν αµυντικό µηχανισµό έναντι της ανάπτυξης αντίστασης στην ινσουλίνη. Σε πειραµατόζωα, η χορήγηση ανασυνδυασµένης βασπίνης καταστέλλει την έκφραση αντιποκινών, που προάγουν την αντίσταση στην ινσουλίνη (ρεζιστίνη, TNF α, λεπτίνη), και επάγει την σύνθεση αντιποκινών, που ευαισθητοποιούν τους ιστούς στη δράση της ινσουλίνης (αντιπονεκτίνη, µεταφορέας-4 της γλυκόζης) (485). Αυτά τα ευρήµατα υποδεικνύουν ότι η βασπίνη καταστέλλει την έκφραση γονιδίων, που σχετίζονται µε την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη, και ότι αυτή η δράση της είναι πιο έκδηλη στο σπλαχνικό λίπος (485). Στην παρούσα µελέτη, ο συχνότερος φαινότυπος του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, που κατατάχθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 (10,11), ήταν ο φαινότυπος 1 (ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, βιοχηµική υπερανδρογοναιµία ή κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας, πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα) µε 584 ασθενείς (ποσοστό 48,18%). Ακολουθούσαν, κατά σειρά συχνότητας, ο φαινότυπος 2 (ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, βιοχηµική υπερανδρογοναιµία ή κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας) µε 372 ασθενείς (ποσοστό 30,69%), ο φαινότυπος 4 (ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα) µε 138 ασθενείς (ποσοστό 11,39%) και ο φαινότυπος 3 (βιοχηµική υπερανδρογοναιµία ή κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας, πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα) µε 118 ασθενείς (ποσοστό 9,74%) (Πίνακας 1). Ο φαινότυπος 1 έναντι των µαρτύρων παρουσίαζε υψηλότερα: όλους τους δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη, και όλα τα υπερηχογραφικά και ορµονικά χαρακτηριστικά (Πίνακες 18,19, Σχήµατα 20-35). Το ίδιο συνέβαινε και µε τον φαινότυπο 2 έναντι των µαρτύρων (Πίνακες 18,19, Σχήµατα 21,22,24,27,28,30-35). Αντίθετα, οι φαινότυποι 3 και 4 είχαν µόνο ορµονικές διαφορές από τις µάρτυρες, χωρίς να εµφανίζουν διαφορές σε κανέναν δείκτη αντίστασης στην ινσουλίνη (Πίνακες 18,19, Σχήµατα 25-28, 30-35). Τα αποτελέσµατα, λοιπόν, της παρούσας µελέτης συµφωνούν µε τις απόψεις της Androgen Excess and PCOS Society (15), που αναφέρουν ότι οι ωοθυλακιορρηκτικές ασθενείς µε βιοχηµική υπερανδρογοναιµία ή κλινικές εκδηλώσεις της υπερανδρογοναιµίας και πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών (Φαινότυπος 3, Πίνακας 1) έχουν ήπια µορφή του συνδρόµου (16). Εξάλλου, για τις γυναίκες µε χρόνια ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία και πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών (Φαινότυπος 4, Πίνακας 1), µολονότι τα αρχικά στοιχεία έδειχναν ότι παρουσίαζαν ήπιες ενδοκρινικές και µεταβολικές διαταραχές, που συµβαδίζουν µε ήπια µορφή του PCOS (16), τα µεταβολικά χαρακτηριστικά τους θεωρούνται υπερβολικά ήπια ή άσχετα µε αυξηµένο κίνδυνο για την ανάπτυξη µεταβολικής διαταραχής, που είναι χαρακτηριστική των γυναικών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (17,18). 132

134 Πρέπει, πάντως, να σηµειωθεί ότι οι ασθενείς µε το φαινότυπο 4 είχαν υψηλότερα επίπεδα ολικής τεστοστερόνης ορού από τις µάρτυρες (41,2 ± 12,5 ng/dl έναντι 37,4 ± 12,8 ng/dl). Το εύρηµά µας αυτό συµφωνεί µε εκείνο των Dewailly και συνεργατών και υποδηλώνει ότι οι ασθενείς αυτές παρουσιάζουν µια ηπιότερη µορφή περίσσειας ανδρογόνων (500). Πρέπει, ακόµη, να σηµειωθεί ότι οι φαινότυποι 3 και 4 παριστούν ηπιότερες µορφές του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, όπως αναφέρθηκε και από τον Welt και τους συνεργάτες του (18). Ο φαινότυπος 1 παρουσίαζε υψηλότερα: µέσο όγκο ωοθηκών, µέσο αριθµό ωοθυλακίων στις ωοθήκες, ανδρογόνα, 17α-υδροξυπρογεστερόνη και LH έναντι του φαινότυπου 2 (Πίνακες 20,21). Φαίνεται, λοιπόν, ότι η παρουσία πολυκυστικής µορφολογίας των ωοθηκών, εκτός από την ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία και τη βιοχηµική υπερανδρογοναιµία ή τις κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας (Φαινότυπος 1), συνοδεύεται από δυσµενέστερη ορµονική εικόνα από εκείνη του φαινότυπου 2. Ο φαινότυπος 1 εµφάνιζε υψηλότερα: µέσο όγκο ωοθηκών, µέσο αριθµό ωοθυλακίων στις ωοθήκες, ολική τεστοστερόνη, FAI,LH και χαµηλότερα επίπεδα FSH έναντι του φαινότυπου 3. Eπιπλέον, εµφάνιζε και µεγαλύτερη σπλαγχνική παχυσαρκία (Πίνακες 20,21). Είναι γνωστό ότι η σπλαγχνική εναπόθεση του λίπους οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη, που αποτελεί το υπόβαθρο για τις µεταβολικές διαταραχές που παρατηρούνται στο PCOS ( ). Ο φαινότυπος 1 είχε υψηλότερα επίπεδα ανδρογόνων, 17αυδροξυπρογεστερόνης και LH και χαµηλότερο λόγο γλυκόζης προς ινσουλίνη έναντι του φαινότυπου 4 (Πίνακες 20,21). Ο λόγος γλυκόζη προς ινσουλίνη θεωρείται αδρός δείκτης της αντίστασης στην ινσουλίνη. Έτσι, η αντίσταση στην ινσουλίνη, που ευθύνεται για τις µεταβολικές διαταραχές, ήταν υψηλότερη στο φαινότυπο 1,από ό,τι στο φαινότυπο 4. Οι µόνες διαφορές που παρουσίαζε ο φαινότυπος 2 έναντι του φαινότυπου 3 ήταν ο µικρότερος µέσος όγκος των ωοθηκών και ο χαµηλότερος µέσος αριθµός ωοθυλακίων στις ωοθήκες (Πίνακες 20,21). Εξάλλου, ο φαινότυπος 2 εµφάνιζε, έναντι του φαινότυπου 4, υψηλότερα επίπεδα ανδρογόνων και FAI και χαµηλότερες τιµές µέσου όγκου των ωοθηκών και µέσου αριθµού ωοθυλακίων. Επιπλέον, είχε χαµηλότερες συγκεντρώσεις SHBG, που αποτελούν έµµεσο δείκτη αντίστασης στην ινσουλίνη. Tέλος, ο φαινότυπος 3 παρουσίαζε υψηλότερα επίπεδα ανδρογόνων και χαµηλότερες συγκεντρώσεις SHBG από εκέινα του φαινότυπου 4 (Πίνακας 21). Οι ασθενείς µε PCOS, που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990 (956 ασθενείς, ποσοστό 78,88%), εκτός από τις ανθρωποµετρικές, ορµονικές και υπερηχογραφικές διαφορές (Πίνακας 41), εµφάνιζαν υψηλότερη αντίσταση στην ινσουλίνη, όπως διαπιστώθηκε από τις χαµηλότερες τιµές του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας (p=0,002) (Πίνακας 40), και τις µεγαλύτερες 133

135 τιµές της επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης (p=0,044) (Πίνακας 40), από τις ασθενείς που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 (256 ασθενείς, ποσοστό 21,12%). Εποµένως, οι ασθενείς που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990 παρουσιάζουν υψηλότερο κίνδυνο για µεταβολικές διαταραχές. Έµµεσος δείκτης της υψηλότερης αντίστασης στην ινσουλίνη στις ασθενείς που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990 (14) έναντι εκείνων που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 (10,11) ήταν και τα υψηλότερα επίπεδα βασπίνης που βρέθηκαν στις ασθενείς της πρώτης οµάδας (484). Η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί σηµείο κλειδί στα παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά του PCOS και συµβάλλει, σηµαντικά, στις αναπαραγωγικές και στις µεταβολικές επιπλοκές. Η σύνδεση ανάµεσα στην αντίσταση στην ινσουλίνη και στη διαταραχή της ανοχής γλυκόζης, στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και στην καρδιαγγειακή νόσο έχει καθιερωθεί στο γενικό πληθυσµό ( ), υποδηλώνοντας ότι οι ασθενείς µε PCOS και αντίσταση στην ινσουλίνη παρουσιάζουν αυξηµένο κίνδυνο για τις παραπάνω µεταβολικές καταστάσεις. Σε µια πρόσφατη µελέτη αναφέρθηκε πενταπλάσιος κίνδυνος για ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, κατά τη διάρκεια παρακολούθησης οκτώ ετών, σε γυναίκες µε PCOS, σε σύγκριση µε τον κίνδυνο που υπολογίσθηκε για τις µάρτυρες της ίδιας ηλικίας και του ίδιου βάρους (498). Υπάρχουν, επίσης, στοιχεία ότι οι ασθενείς µε PCOS παρουσιάζουν µεγαλύτερο κίνδυνο για ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη της εγκυµοσύνης, και σε µια πρόσφατη µετα-ανάλυση αναφέρεται σχετικός κίνδυνος της τάξης του 2,94 (414). Τόσο τα αναπαραγωγικά όσο και τα µεταβολικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών έχουν ως υπόβαθρο την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί παράγοντα «κλειδί» ατην αιτιολογία του PCOS, µε την ινσουλίνη να διεγείρει την ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων και να µειώνει την ηπατική παραγωγή της SHBG, αυξάνοντας, έτσι, τα ολικά και, κυρίως, τα ελέυθερα ανδρογόνα (421). Η πλειονότητα των ασθενών µε PCOS, που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990 (14) παρουσιάζει αντίσταση στην ινσουλίνη, και υπάρχει µεγάλη συζήτηση ως προς το κατά πόσο αυτή η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι εγγενής στο PCOS, σχετίζεται µε την παχυσαρκία, ή σχετίζεται και µε τους δύο παράγοντες. Υπάρχει, επιπλέον, αυξηµένη επίπτωση της παχυσαρκίας και, ιδιαίτερα, της σπλαγχνικής παχυσαρκίας στο PCOS (422), που επιδεινώνει τα κλινικά συµπτώµατα, τα οποία σχετίζονται µε την αντίσταση στην ινσουλίνη (3,146). Έχει αναφερθεί ότι οι φυσιολογικού βάρους ασθενείς µε PCOS παρουσιάζουν την ειδική του συνδρόµου ή την εγγενή αντίσταση στην ινσουλίνη, η οποία αυξάνεται από την παρουσία της ειδικής της παχυσαρκίας αντίσταση στην ινσουλίνη (423). Επιπλέον, οι ασθενείς που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990 παρουσίαζαν υψηλότερα επίπεδα LH και λόγου LH προς FSH από εκείνες που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 και από τις µάρτυρες (Σχήµατα 36,37). Δεν βρέθηκαν σηµαντικές διαφορές στα επίπεδα της LH και στο λόγο LH προς FSH ανάµεσα στις ασθενείς µε PCOS, που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003, και στις µάρτυρες. Σηµειώνεται ότι οι ασθενείς που καθορίσθηκαν µε τα 134

136 κριτήρια του 1990 εµφάνιζαν υψηλότερα επίπεδα τεστοστερόνης, Δ 4 ανδροστενδιόνης και DHEAS από τις ασθενείς που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 και από τις µάρτυρες. Έχει αναφερθεί ότι υψηλές συγκεντρώσεις των ανδρογόνων απευαισθητοποιούν τον υποθάλαµο στον αρνητικό µηχανισµό παλίνδροµης ρύθµισης από την προγεστερόνη (499). Το εύρηµα αυτό υποδηλώνει ότι οι διαταραχές της έκκρισης των γοναδοτροπινών, στο σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, οφείλονται στην παθολογική στεροειδογένεση των ωοθηκών ή των επινεφριδίων. Όταν οι ασθενείς µε PCOS και οι µάρτυρες ταξινοµήθηκαν ανάλογα µε το δείκτη µάζας σώµατος σε φυσιολογικού βάρους, σε υπέρβαρες και σε παχύσαρκες, παρατηρήθηκε ότι το ποσοστό των υπέρβαρων και παχύσαρκων ασθενών µε PCOS ήταν σηµαντικά υψηλότερο από εκείνο των µαρτύρων (47,44% έναντι 40,94%) (Πίνακες 54-59). Είναι γνωστό ότι η παχυσαρκία αποτελεί σηµαντικό στοιχείο του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, δεδοµένου ότι το 38% έως 88% των ασθενών µε το σύνδροµο είναι υπέρβαρες ή παχύσαρκες (2,3). Η παχυσαρκία επιδεινώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, που παρατηρείται στις ασθενείς µε PCOS. Επιπλέον, εξάντληση των ωοθυλακίων και αυξηµένη παραγωγή FSH παρατηρείται νωρίτερα στις παχύσαρκες σε σύγκριση µε τις φυσιολογικού βάρους γυναίκες (501,502). Οι φυσιολογικού βάρους ασθενείς µε PCOS, έναντι των φυσιολογικού βάρους µαρτύρων, είχαν µεγαλύτερη τη µικρότερη περίµετρο της µέσης και του λόγου της µικρότερης περιµέτρου της µέσης προς τη µεγαλύτερη περίµετρο των ισχίων. Επιπλέον, παρουσίαζαν υψηλότερους όλους τους δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη και τα ανδρογόνα (Πίνακες 54,55). Στις υπέρβαρες ασθενείς δεν υπήρχαν διαφορές στις ανθρωποµετρικές παραµέτρους ανάµεσα στις ασθενείς µε PCOS και στις µάρτυρες. Οι υπέρβαρες ασθενείς, όµως, µε PCOS εµφάνιζαν µεγαλύτερη αντίσταση στην ινσουλίνη και υψηλότερα ανδρογόνα από τις υπέρβαρες µάρτυρες (Πίνακες 56,57). Τέλος, οι παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS παρουσίαζαν υψηλότερο λόγο γλυκόζης προς ινσουλίνη και δείκτες HOMA-IR και QUICKI από τις παχύσαρκες µάρτυρες (Πίνακες 58,59). Πρέπει να σηµειωθεί ότι όταν θέλουµε να ελέγξουµε τις διαταραχές που προκαλεί το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, πρέπει να µελετώνται φυσιολογικού βάρους ασθενείς µε PCOS. Οι παχύσαρκες ασθενείς µε το σύνδροµο παρουσιάζουν δύο νόσους, το PCOS και την παχυσαρκία και, εποµένως, είναι δύσκολο να διαγνωσθεί ποια από τις δύο παθολογικές καταστάσεις προκαλεί τις διαταραχές που παρατηρούνται. Οι υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS, είτε αυτές που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990 (14), ή εκείνες που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 (10,11) και οι υπέρβαρες και παχύσαρκες µάρτυρες είχαν χαµηλότερα επίπεδα LH και λόγου LH προς FSH από τις φυσιολογικού βάρους ασθενείς µε το σύνδροµο και τις µάρτυρες (Σχήµατα 38,39). Το εύρηµα αυτό έχει αναφερθεί και σε προηγούµενες µελέτες, µε µικρότερο, όµως, αριθµό περιπτώσεων (239,503). Είναι γνωστό ότι ο λιπώδης ιστός περιέχει το ένζυµο αρωµατάση, το οποίο µετατρέπει τα ανδρογόνα σε οιστρογόνα (504,505). Η ερµηνεία των χαµηλότερων επιπέδων LH στις υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS, αλλά και στις µάρτυρες, θα µπορούσε να αποδοθεί στην 135

137 εξω-ωοθηκική παραγωγή οιστρογόνων, που πραγµατοποιείται στο λιπώδη ιστό, µε αποτέλεσµα την καταστολή της απελευθέρωσης της LH. Πρέπει να σηµειωθεί ότι οι υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών παρουσίαζαν χαµηλότερα επίπεδα Δ 4 ανδροστενδιόνης (2,75 ng/ml) και υψηλότερο λόγο ολικής τεστοστερόνης προς Δ 4 ανδροστενδιόνη (28,38) από τις φυσιολογικού βάρους ασθενείς µε το σύνδροµο (2,90 ng/ml και 25,62, αντίστοιχα). Εποµένως, πρέπει να υποτεθεί ότι οι παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS έχουν κάποιον ενδογενή παράγοντα που αυξάνει τη µετατροπή της ανδροστενδιόνης σε τεστοστερόνη, επιδεινόνοντας, ακόµα περισσότερο, την υπερανδρογοναιµία (Πίνακες 43,45,47) (361, ). Τα ανθρωποµετρικά, µεταβολικά, υπερηχογραφικά και ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων, ταξινοµήθηκαν ανάλογα µε την ηλικία. Συγκεκριµένα, ταξινοµήθηκαν µέχρι την ηλικία των 20 ετών, από 21 έως 30 ετών και από 31 έως 39 ετών (Πίνακες 60-71). Η σύγκριση των παραπάνω παραµέτρων ανάµεσα στις ασθενείς µε PCOS και στις µάρτυρες της ίδιας ηλικίας φαίνεται στους Πίνακες 72 έως 77. Ενδιαφέρον εύρηµα ήταν ότι οι έφηβες ασθενείς µε PCOS (µέχρι την ηλικία των 20 ετών) δεν διέφεραν από τις έφηβες µάρτυρες σε κανέναν από τους δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη (Πίνακες 72,73). Οι µόνες διαφορές που υπήρχαν ανάµεσα στα άτοµα της ηλικιακής αυτής οµάδας, αφορούσαν τα υπερηχογραφικά και τα ορµονικά χαρακτηριστικά. Η απουσία διαφοράς στους δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη µεταξύ των ασθενών µε PCOS και των µαρτύρων στην εφηβική ηλικία, θα µπορούσε να αποδοθεί στο γεγονός ότι και η φυσιολογική εφηβεία προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη στις γυναίκες, λόγω της έκκρισης των στεροειδών ορµονών. Ύστερα, όµως, από την εφηβεία στις φυσιολογικές γυναίκες υποχωρεί η αντίσταση στην ινσουλίνη, ενώ στις ασθενείς µε PCOS παραµένει. Έτσι, στην ηλικιακή οµάδα ετών, οι τιµές του δείκτη QUICKI και οι τιµές της επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης, ήταν υψηλότερες στις ασθενείς µε PCOS από ό,τι στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου (Πίνακες 74,75). Ύστερα από την ηλικία των 30 ετών, οι διαφορές στους δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη, ανάµεσα στις ασθενείς µε PCOS και στις µάρτυρες έγιναν εντονότερες (Πίνακες 76,77). Οι ασθενείς, δηλαδή, µε PCOS παρουσίαζαν υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης, λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη, επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης και δείκτη HOMA-IR και χαµηλότερες τιµές του δείκτη QUICKI. Ένα ενδιαφέρον εύρηµα της παρούσας µελέτης, που δεν έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία, παρατηρήθηκε όταν οι ασθενείς ταξινοµήθηκαν µε τη φαινοτυπική τους έκφραση, ανάλογα µε την ηλικία (Πίνακας 78, Σχήµα 40). Έτσι, ενώ η εκατοστιαία αναλογία των φαινοτύπων παραµένει σταθερή µέχρι την ηλικία των 30 ετών, ύστερα από την ηλικία αυτή βρέθηκε σηµαντική µείωση του ποσοστού του φαινοτύπου 1 και αύξηση του ποσοστού του φαινοτύπου 2, αλλά, κυρίως, του φαινοτύπου 4. Το εύρηµά µας αυτό υποδηλώνει ότι, µε το πέρασµα της ηλικίας, η φαινοτυπική έκφραση του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών γίνεται ηπιότερη. 136

138 Στις ασθενείς µε PCOS, ως σύνολο, ο δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων παρουσίαζε συσχέτιση µε τους δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη (Σχήµατα 41-44). Η αντίσταση στην ινσουλίνη, ως γνωστόν, έχει ως αποτέλεσµα την αντισταθµιστική υπερινσουλιναιµία, λόγω αύξησης της έκκρισης ινσουλίνης, από τα κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος, για τη διατήρηση της οµοιοστασίας της γλυκόζης. Στην πράξη, η αντισταθµιστική υπερινσουλιναιµία ευθύνεται για πολλές από τις φαινοτυπικές εκδηλώσεις της διαταραχής, που περιλαµβάνουν τη σχετική ωοθηκική υπερανδρογοναιµία και τη µελανίζουσα ακάνθωση. Η υπερινσουλιναιµία, δηλαδή, οδηγεί σε αυξηµένη παραγωγή ανδρογόνων από τα κύτταρα της έσω θήκης των ωοθυλακίων (246,247) και σε µείωση της παραγωγής της SHBG από το ήπαρ (248,249) (Εικόνα 3). Επειδή οι περισσότερες ασθενείς µε PCOS είναι νέες, µε σχετικά υγιή παγκρεατική λειτουργία, το γεγονός αυτό οδηγεί σε φυσιολογική ανοχή της γλυκόζης, καθώς η διαταραχή της ανοχής της γλυκόζης θα είναι εµφανής µόνον όταν τα άτοµα αυτά φορτίζονται µε ποσότητα γλυκόζης από το στόµα ή ενδοφλεβίως (8). Επιπλέον, στις ασθενείς µε PCOS υπήρχε θετική συσχέτιση ανάµεσα στα επίπεδα της LH και στο µέσο όγκο των ωοθηκών και στο µέσο αριθµό των ωοθυλακίων στις ωοθήκες (Σχήµατα 45,46). Είναι γνωστό ότι η LH διεγείρει την έκκριση ανδρογόνων από τα κύτταρα της έσω θήκης των ωοθυλακίων και τα κύτταρα του στρώµατος της ωοθήκης. Στη συνέχεια, η ενδο-ωοθηκική υπερανδρογοναιµία µπορεί να προάγει την πρώιµη ανάπτυξη των ωοθυλακίων και να αναστείλει την απόπτωσή τους, µε αποτέλεσµα την περίσσεια ωοθυλακίων µε διαστάσεις 2 έως 5 mm. Εποµένως, τα υψηλά επίπεδα της LH θεωρούνται υπεύθυνα, τόσο για την αύξηση του όγκου των ωοθηκών, όσο και για την αύξηση του αριθµού των ωοθυλακίων. Οι συσχετίσεις του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων µε τους δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη µε τον µέσο αριθµό ωοθυλακίων υπήρχαν και για τους τέσσερις φαινότυπους του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, χωριστά και για τις µάρτυρες (Σχήµατα 47-64). 137

139 8. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 1. Το συχνότερο χαρακτηριστικό (90,26%), µε το οποίο προσέρχονται οι ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, ως σύνολο, είναι οι διαταραχές της εµµήνου ρύσεως, λόγω ανωοθυλακιορρηξίας ( < 8 αιµορραγικά επεισόδια το έτος). Ακολουθούν, κατά σειρά συχνότητας, η πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα (69,30%), ο δασυτριχισµός (60,23%), η παχυσαρκία (47,44%), η ακµή (25,33%), η υπογονιµότητα (13,53%) και η αλωπεκία ανδρικού τύπου (3,22%). 2. Η συχνότερη ορµονική διαταραχή στις ασθενείς µε PCOS, ως σύνολο, είναι τα υψηλά επίπεδα της ολικής τεστοστερόνης (> 60 ng/dl στην πρώιµη παραγωγική φάση του κύκλου), που παρατηρούνται στο 73,18%. Ακολουθούν, κατά σειρά συχνότητας, οι υψηλές συγκεντρώσεις του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (>5), στο 66,50%, οι υψηλές τιµές της Δ 4 ανδροστενδιόνης ( > 2,7 ng/ml), στo 45,38%, o υψηλός λόγος LH προς FSH (> 2), στο 17,74% και τα υψηλά επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (> ng/ml), στο 13,37%. 3. Ο δείκτης Ferriman Gallwey, µε τον οποίο εκτιµάται ο δασυτριχισµός, είναι υψηλότερος στις υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS, έναντι των φυσιολογικού βάρους ασθενών µε το σύνδροµο. Το εύρηµα αυτό αποδίδεται στο γεγονός ότι οι παχύσαρκες ασθενείς παρουσιάζουν υψηλότερα επίπεδα δείκτη ελεύθερων και, εποµένως, βιολογικά δραστικών ανδρογόνων, λόγω της ελάττωσης της SHBG από την υπερινσουλιναιµία. 4. Το ποσοστό των υπέρβαρων και παχύσαρκων ασθενών µε PCOS είναι σηµαντικά υψηλότερο από εκείνο των µαρτύρων (47,44% έναντι 40,94%). Είναι γνωστό ότι η παχυσαρκία αποτελεί σηµαντικό στοιχείο του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, δεδοµένου ότι το 38% έως 88% των ασθενών µε το σύνδροµο είναι υπέρβαρες ή παχύσαρκες. Η παχυσαρκία επιδεινώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, που παρατηρείται στις ασθενείς µε PCOS. 5. Οι ασθενείς µε PCOS, ως σύνολο, παρουσιάζουν υψηλότερη αντίσταση στην ινσουλίνη από τις µάρτυρες, ως σύνολο. Τόσο τα αναπαραγωγικά όσο και τα µεταβολικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών έχουν ως υπόβαθρο την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί παράγοντα «κλειδί» ατην αιτιολογία του PCOS, µε την ινσουλίνη να διεγείρει την ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων και να µειώνει την ηπατική παραγωγή της SHBG, αυξάνοντας, έτσι, τα ολικά και, κυρίως, τα ελέυθερα ανδρογόνα. 138

140 6. Σύµφωνα µε την ταξινόµηση του 2003, ο συχνότερος φαινότυπος, στις ασθενείς που µελετήθηκαν, είναι ο φαινότυπος 1, µε ποσοστό 48,18%. Ακολουθούσαν, κατά σειρά συχνότητας, ο φαινότυπος 2 (30,69%), ο φαινότυπος 4 (11,39%) κι ο φαινότυπος 3 (9,74%). Εποµένως, η ταξινόµηση µε τα κριτήρια του Rotterdam διευρύνει το ποσοστό των γυναικών µε PCOS, κατά 21,12%. 7. Οι φαινότυποι 1 και 2 («κλασικό PCOS») αποτελούν τις σοβαρές µορφές του συνδρόµου, ο φαινότυπος 3 ήπια µορφή, ενώ ο φαινότυπος 4 παρουσιάζει µεταβολικά χαρακτηριστικά, τα οποία θεωρούνται υπερβολικά ήπια ή άσχετα µε αυξηµένο κίνδυνο για ανάπτυξη µεταβολικής διαταραχής, που είναι χαρακτηριστική των γυναικών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών. 8. Οι ασθενείς µε PCOS, που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990, παρουσιάζουν υψηλότερο κίνδυνο για µεταβολικές διαταραχές, από εκείνες που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003, λόγω αντίστασης στην ινσουλίνη. 9. Τα χαµηλότερα επίπεδα LH στις υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, έναντι των φυσιολογικού βάρους ασθενών, θα µπορούσαν να αποδοθούν στην εξω-ωοθηκική παραγωγή οιστρογόνων, που πραγµατοποιείται στο λιπώδη ιστό, µε αποτέλεσµα την καταστολή της απελευθέρωσης της LH. 10. Οι υψηλότερες τιµές του λόγου ολικής τεστοστερόνης προς Δ 4 ανδροστενδιόνη στις υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS αποδίδονται, ενδεχοµένως, σε κάποιον ενδογενή παράγοντα του λιπώδη ιστού, που αυξάνει τη µετατροπή της ανδροστενδιόνης σε τεστοστερόνη, επιδεινώνοντας, ακόµα περισσότερο, την υπερανδρογοναιµία. 11. Η απουσία διαφοράς στους δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη ανάµεσα στις έφηβες ασθενείς µε PCOS και στις έφηβες µάρτυρες, οφείλεται, ενδεχοµένως, στο γεγονός ότι και η φυσιολογική εφηβεία προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη στις γυναίκες, λόγω της έκκρισης των στεροειδών ορµονών. Ύστερα από την εφηβεία, υποχωρεί η αντίσταση στην ινσουλίνη στις φυσιολογικές γυναίκες, ενώ παραµένει στις ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών. 139

141 12. Ενδιαφέρον εύρηµα της παρούσας µελέτης, που δεν έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία, είναι η σηµαντική ελάττωση του ποσοστού των ασθενών µε τον φαινότυπο 1 και η σηµαντική αύξηση του ποσοστού εκείνων µε το φαινότυπο 4. Το εύρηµά µας αυτό υποδηλώνει ότι, µε το πέρασµα της ηλικίας, η φαινοτυπική έκφραση του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών γίνεται ηπιότερη. 13. Οι συσχετίσεις του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων µε τους δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη ενισχύουν την άποψη ότι η υπερινσουλιναιµία οδηγεί σε αυξηµένη παραγωγή ανδρογόνων από τα κύτταρα της έσω θήκης των ωοθυλακίων και σε µείωση της παραγωγής της SHBG από το ήπαρ. 14. Η θετική συσχέτιση ανάµεσα στα επίπεδα της LH από τη µια µεριά, και στο µέσο όγκο των ωοθηκών και το µέσο αριθµό των ωοθυλακίων στις ωοθήκες από την άλλη, αποδίδεται στην αύξηση της ωοθηκικής παραγωγής ανδρογόνων από την LH, µε αποτέλεσµα την περίσσεια ωοθυλακίων, µε διαστάσεις 2 έως 5 mm, και, τελικά, την αύξηση του όγκου των ωοθηκών. 140

142 9. ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η προοπτική αυτή µελέτη µε 1212 διαδοχικές ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και 254 µάρτυρες, που αποτελεί τη µεγαλύτερη διεθνή σειρά, σχεδιάσθηκε µε σκοπό τη διερεύνηση: α) της συχνότητας των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, β) των ενδοκρινικών και µεταβολικών διαφορών ανάµεσα στους διάφορους φαινότυπους και στις µάρτυρες, γ) του ρόλου της ηλικίας στη φαινοτυπική έκφραση του συνδρόµου, και δ) του ποσοστού των υπέρβαρων και παχύσαρκων γυναικών µε PCOS, ανάλογα µε τη φαινοτυπική του έκφραση (Σχήµα 1). Μελετήθηκαν 1212 διαδοχικές ασθενείς, ηλικίας 24,1 ± 5,7 ετών, (µέση τιµή ± SD), οι οποίες προσήλθαν στο Εξωτερικό Ιατρείο Γυναικολογικής Ενδοκρινολογίας της Β Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Ιπποκρατείου Νοσοκοµείου Θεσσαλονίκης. Οι ασθενείς αυτές προσήλθαν αιτιόµενες διαταραχές του εµµηνορρυσιακού κύκλου ή εµφανισιακές παρεκκλίσεις, ενδεικτικές υπερανδρογοναιµίας (δασυτριχισµός, λιπαρότητα του δέρµατος, ακµή, αλωπεκία ανδρικού τύπου). Σε όλες τις ασθενείς τέθηκε η διάγνωση του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, ύστερα από εκτενή κλινικοεργαστηριακό έλεγχο. Επιπλέον, στη µελέτη συµπεριλήφθηκαν 254 υγιείς γυναίκες, µε φυσιολογικούς ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους (28±2 ηµέρες, προγεστερόνη ορού > 10ng/ml σε δύο συνεχόµενους κύκλους), χωρίς βιοχηµική υπερανδρογοναιµία ή κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας και χωρίς πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα. Κανένα, από τα άτοµα που µελετήθηκαν, δεν παρουσίαζε γαλακτόρροια και συστηµατικές ή άλλες παθήσεις, που θα µπορούσαν να επηρεάσουν τη λειτουργία του γεννητικού άξονα. Επίσης, κανένα άτοµο δεν είχε λάβει φαρµακευτική αγωγή, το τελευταίο εξάµηνο, που θα µπορούσε να επηρεάσει τη λειτουργία του άξονα υποθάλαµος-υπόφυση-ωοθήκες. Σε όλες τις γυναίκες (ασθενείς και µάρτυρες), ο αρχικός παρακλινικός έλεγχος πραγµατοποιήθηκε κατά την πρώιµη παραγωγική φάση, δηλαδή µεταξύ 3 ης και 7 ης ηµέρας του εµµηνορυσιακού κύκλου, στην οµάδα των φυσιολογικών µαρτύρων, καθώς και µεταξύ 3ης και 7ης ηµέρας, ύστερα από ένα αυτόµατο αιµορραγικό επεισόδιο, στις ασθενείς. Στις ασθενείς, στις οποίες υπήρχε καθυστέρηση της εµµήνου ρύσεως > 60 ηµέρες, χορηγήθηκε φυσική προγεστερόνη (utrogestane των 100 mg), σε δόση ενός δισκίου την ηµέρα, για 10 ηµέρες, µε αποτέλεσµα την εµφάνιση αιµορραγίας. Κάθε γυναίκα είχε την οδηγία να λάβει ελαφρύ δείπνο κατά το προηγούµενο βράδυ, τουλάχιστον 12 ώρες πριν από την αιµοληψία. Η αιµοληψία γινόταν το πρωί, µεταξύ 8.00 πµ και 9.00 πµ, ενώ η γυναίκα ήταν νηστική, σε καθιστική θέση. 141

143 Δείγµατα αίµατος νηστείας συλλέχθηκαν σε σωληνάρια ορού και φυγοκεντρήθηκαν, αµέσως ύστερα από την πήξη τους, για 10 λεπτά, στις 3000 rpm. Ο υπερκείµενος ορός διαχωρίσθηκε και διανεµήθηκε σε κλάσµατα του 0,5 ml, τα οποία φυλάχθηκαν στους 70 ο C, µέχρι το χρόνο της εξέτασής τους. Η συλλογή και η συντήρηση του υλικού έγινε στο Ερευνητικό Εργαστήριο της Β Μαιευτικής-Γυναικολογικής Κλινικής, του Ιπποκρατείου ΓΝΘ. Σε όλες τις γυναίκες, προσδιορίσθηκαν στον ορό τα βασικά επίπεδα: 13. της θυλακιοτρόπου ορµόνης (Follicular Stimulating Hormone: FSH), 14. της ωχρινοτρόπου ορµόνης (Luteinizing Hormone: LH), 15. της προλακτίνης (Prolactin: PRL), 16. της τεστοστερόνης (Testosterone: T), 17. της Δ 4 -Ανδροστενενδιόνης (Δ 4 Αndrostenendione: Δ 4 Α), 18. της θειϊκής δεϋδροεπιανδροστερόνης (Dehydroepiandrosterone sulfate: DHEA-S), 19. της 17α-υδροξυπρογεστερόνης (17α-ΟΗ-Ρrogesterone: 17-OH-P), 20. της σφαιρίνης που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (Sex Hormone Binding Globulin: SHBG), 21. της θυρεοειδοτρόπου ορµόνης (Thyroid Stimulating Hormone: TSH), 22. της ελεύθερης θυροξίνης (Free Thyroxin: FT4), 23. της ινσουλίνης (Ins), 24. της γλυκόζης (Glu). Με βάση τις µετρήσεις των βασικών επιπέδων των ορµονών και της γλυκόζης, υπολογίσθηκαν: α. ο λόγος γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας, (fasting Glucose/Insulin ratio: FGIR), ο οποίος είναι ενδεικτικός της ύπαρξης αντίστασης στην ινσουλίνη, όταν είναι µικρότερος από 4,5 (<7 στις έφηβες). β. ο δείκτης αντίστασης στην ινσουλινη, HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), σύµφωνα µε τον τύπο: HOMA-IR= [γλυκόζη νηστείας (σε mmol/l) x ινσουλίνη νηστείας (σε µiu/l)] / 22,5, γ. ο δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων (Free Androgen Index: FAI), σύµφωνα µε τον τύπο: FAI= τεστοστερόνη (σε nmol/l) x100 (%) / SHBG (σε nmol/l), µε σκοπό να προσδιορισθεί η ελεύθερη και, εποµένως, η βιολογικά δραστική τεστοστερόνη και να εκτιµηθεί ο βαθµός της υπερανδρογοναιµίας., Δείκτης FAI µεγαλύτερος του 5, σε γυναίκες, είναι ενδεικτικός υπερανδρογοναιµίας. Τέλος, την ίδια ηµέρα έγινε µορφολογική εκτίµηση των ωοθηκών, µε διακολπική υπερηχογραφία. Οι ασθενείς µε PCOS και οι µάρτυρες ταξινοµήθηκαν, αρχικά, ως σύνολο: σύνολο ασθενών µε PCOS (n=1212), σύνολο µαρτύρων (n=254). 142

144 Στη συνέχεια, οι ασθενείς µε PCOS, κατατάχθηκαν στους τέσσερις κύριους φαινότυπους του συνδρόµου, όπως καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 (Πίνακας 1). Φαινότυπος 1: 584 ασθενείς, ποσοστό 48,18% Φαινότυπος 2: 382 ασθενείς, ποσοστό 30,69% Φαινότυπος 3: 118 ασθενείς, ποσοστό 9,74% Φαινότυπος 4: 138 ασθενείς, ποσοστό 11,39% Ο καθένας φαινότυπος από τους 1, 2 και 3 παρουσίαζε είτε βιοχηµική υπερανδρογοναιµία (τεστοστερόνη ορού > 60 ng/dl) είτε κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας (δείκτης Ferriman-Gallwey > 8), µε φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων στον ορό. Έτσι, κάθε ένας από τους φαινότυπους αυτούς χωρίσθηκε σε δύο υποοµάδες, µε αποτέλεσµα οι ασθενείς µε PCOS να ταξινοµηθούν σε επτά υποοµάδες: Υποοµάδα 1α: (βιοχηµική υπερανδρογοναιµία, ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα): 509 ασθενείς, ποσοστό 42,0% Υποοµάδα 1β: (δείκτης Ferriman-Gallwey>8, µε φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων ορού, ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα): 75 ασθενείς, ποσοστό 6,19% Υποοµάδα 2α: (βιοχηµική υπερανδρογοναιµία και ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, χωρίς πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών): 293 ασθενείς, ποσοστό 24,17% Υποοµάδα 2β: (δείκτης Ferriman-Gallwey>8, µε φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων ορού, ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, χωρίς πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών): 79 ασθενείς, ποσοστό 6,52% Υποοµάδα 3α: (βιοχηµική υπερανδρογοναιµία και πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, µε φυσιολογικούς, όµως, ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους): 97 ασθενείς, ποσοστό 8,0% Υποοµάδα 3β: (δείκτης Ferriman-Gallwey>8, µε φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων ορού, και πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, µε φυσιολογικούς, όµως, ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους): 21 ασθενείς, ποσοστό 1,73% PCOS 4: (ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία και πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, χωρίς, όµως, βιοχηµική υπερανδρογοναιµία ή κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιµίας): 138 ασθενείς, ποσοστό 11,39% Ακόµη, οι ασθενείς µε PCOS ταξινοµήθηκαν: σε εκείνες που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990: 956 ασθενείς, ποσοστό 78,88%, σε εκείνες που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 2003: 256 ασθενείς, ποσοστό 21,12% Ανάλογα µε τις τιµές του δείκτη µάζας σώµατος, οι ασθενείς µε PCOS κατατάχθηκαν σε τρεις οµάδες: BMI: 18,0-24,99 kg/m 2 (φυσιολογικού βάρους ασθενείς): 637 ασθενείς, ποσοστό 52,56% 143

145 ΒΜΙ: 25,0 29,99 kg/m 2 (υπέρβαρες ασθενείς): 262 ασθενείς, ποσοστό 21,62% ΒΜΙ: 30 kg/m 2 (παχύσαρκες ασθενείς): 313 ασθενείς, ποσοστό 25,82% Με τον ίδιο τρόπο, ανάλογα µε τις τιµές του δείκτη µάζας σώµατος, οι µάρτυρες κατατάχθηκαν σε τρεις οµάδες: BMI: 18,0-24,99 kg/m 2 (φυσιολογικού βάρους γυναίκες): 150 µάρτυρες, ποσοστό 59,06% ΒΜΙ: 25,0 29,99 kg/m 2 (υπέρβαρες γυναίκες): 53 µάρτυρες, ποσοστό 20,87% ΒΜΙ: 30 kg/m 2 (παχύσαρκες γυναίκες): 51 µάρτυρες, ποσοστό 20,07% Τέλος, ανάλογα µε την ηλικία, οι ασθενείς µε PCOS ταξινοµήθηκαν σε τρεις οµάδες: ~ 20 ετών: 364 ασθενείς, ποσοστό 30,03% ετών: 675 ασθενείς, ποσοστό 55,69% ετών: 173 ασθενείς, ποσοστό 14,28% Με τον ίδιο τρόπο, ανάλογα µε την ηλικία, οι µάρτυρες κατατάχθηκαν σε τρεις οµάδες: ~20 ετών: 13 µάρτυρες, ποσοστό 5,12% ετών: 99 µάρτυρες, ποσοστό 38,97% ετών: 142 µάρτυρες, ποσοστό 55,91%. Τα αποτελέσµατά µας οδηγούν στα ακόλουθα συµπεράσµατα: 1. Το συχνότερο χαρακτηριστικό (90,26%), µε το οποίο προσέρχονται οι ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, ως σύνολο, είναι οι διαταραχές της εµµήνου ρύσεως, λόγω ανωοθυλακιορρηξίας ( < 8 αιµορραγικά επεισόδια το έτος). Ακολουθούν, κατά σειρά συχνότητας, η πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα (69,30%), ο δασυτριχισµός (60,23%), η παχυσαρκία (47,44%), η ακµή (25,33%), η υπογονιµότητα (13,53%) και η αλωπεκία ανδρικού τύπου (3,22%). 2. Η συχνότερη ορµονική διαταραχή στις ασθενείς µε PCOS, ως σύνολο, είναι τα υψηλά επίπεδα της ολικής τεστοστερόνης (> 60 ng/dl στην πρώιµη παραγωγική φάση του κύκλου), που παρατηρούνται στο 73,18%. Ακολουθούν, κατά σειρά συχνότητας, οι υψηλές συγκεντρώσεις του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (>5), στο 66,50%, οι υψηλές τιµές της Δ4ανδροστενδιόνης ( > 2,7 ng/ml), στo 45,38%, o υψηλός λόγος LH προς FSH (> 2), στο 17,74% και τα υψηλά επίπεδα της θειικής δεϋδροεπιανδροστερόνης (> ng/ml), στο 13,37%. 3. Ο δείκτης Ferriman Gallwey, µε τον οποίο εκτιµάται ο δασυτριχισµός, είναι υψηλότερος στις υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS, έναντι των φυσιολογικού βάρους ασθενών µε το σύνδροµο. Το εύρηµα αυτό αποδίδεται στο γεγονός ότι οι παχύσαρκες ασθενείς παρουσιάζουν υψηλότερα επίπεδα δείκτη ελεύθερων και, εποµένως, βιολογικά δραστικών ανδρογόνων, λόγω της ελάττωσης της SHBG από την υπερινσουλιναιµία. 144

146 4. Το ποσοστό των υπέρβαρων και παχύσαρκων ασθενών µε PCOS είναι σηµαντικά υψηλότερο από εκείνο των µαρτύρων (47,44% έναντι 40,94%). Είναι γνωστό ότι η παχυσαρκία αποτελεί σηµαντικό στοιχείο του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών, δεδοµένου ότι το 38% έως 88% των ασθενών µε το σύνδροµο είναι υπέρβαρες ή παχύσαρκες. Η παχυσαρκία επιδεινώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, που παρατηρείται στις ασθενείς µε PCOS. 5. Οι ασθενείς µε PCOS, ως σύνολο, παρουσιάζουν υψηλότερη αντίσταση στην ινσουλίνη από τις µάρτυρες, ως σύνολο. Τόσο τα αναπαραγωγικά όσο και τα µεταβολικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών έχουν ως υπόβαθρο την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί παράγοντα «κλειδί» ατην αιτιολογία του PCOS, µε την ινσουλίνη να διεγείρει την ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων και να µειώνει την ηπατική παραγωγή της SHBG, αυξάνοντας, έτσι, τα ολικά και, κυρίως, τα ελέυθερα ανδρογόνα. 6. Σύµφωνα µε την ταξινόµηση του 2003, ο συχνότερος φαινότυπος, στις ασθενείς που µελετήθηκαν, είναι ο φαινότυπος 1, µε ποσοστό 48,18%. Ακολουθούσαν, κατά σειρά συχνότητας, ο φαινότυπος 2 (30,69%), ο φαινότυπος 4 (11,39%) κι ο φαινότυπος 3 (9,74%). Εποµένως, η ταξινόµηση µε τα κριτήρια του Rotterdam διευρύνει το ποσοστό των γυναικών µε PCOS, κατά 21,12%. 7. Οι φαινότυποι 1 και 2 («κλασικό PCOS») αποτελούν τις σοβαρές µορφές του συνδρόµου, ο φαινότυπος 3 ήπια µορφή, ενώ ο φαινότυπος 4 παρουσιάζει µεταβολικά χαρακτηριστικά, τα οποία θεωρούνται υπερβολικά ήπια ή άσχετα µε αυξηµένο κίνδυνο για ανάπτυξη µεταβολικής διαταραχής, που είναι χαρακτηριστική των γυναικών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών. 8. Οι ασθενείς µε PCOS, που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990, παρουσιάζουν υψηλότερο κίνδυνο για µεταβολικές διαταραχές, από εκείνες που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003, λόγω αντίστασης στην ινσουλίνη. 9. Τα χαµηλότερα επίπεδα LH στις υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, έναντι των φυσιολογικού βάρους ασθενών, θα µπορούσαν να αποδοθούν στην εξω-ωοθηκική παραγωγή οιστρογόνων, που πραγµατοποιείται στο λιπώδη ιστό, µε αποτέλεσµα την καταστολή της απελευθέρωσης της LH. 10. Οι υψηλότερες τιµές του λόγου ολικής τεστοστερόνης προς Δ4ανδροστενδιόνη στις υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς µε PCOS αποδίδονται, ενδεχοµένως, σε κάποιον ενδογενή παράγοντα του λιπώδη ιστού, που αυξάνει τη µετατροπή της ανδροστενδιόνης σε τεστοστερόνη, επιδεινώνοντας, ακόµα περισσότερο, την υπερανδρογοναιµία. 11. Η απουσία διαφοράς στους δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη ανάµεσα στις έφηβες ασθενείς µε PCOS και στις έφηβες µάρτυρες, οφείλεται, ενδεχοµένως, στο γεγονός ότι και η φυσιολογική εφηβεία προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη στις γυναίκες, λόγω της έκκρισης των στεροειδών ορµονών. Ύστερα από την εφηβεία, υποχωρεί η αντίσταση στην ινσουλίνη στις 145

147 φυσιολογικές γυναίκες, ενώ παραµένει στις ασθενείς µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών. 12. Ενδιαφέρον εύρηµα της παρούσας µελέτης, που δεν έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία, είναι η σηµαντική ελάττωση του ποσοστού των ασθενών µε τον φαινότυπο 1 και η σηµαντική αύξηση του ποσοστού εκείνων µε το φαινότυπο 4. Το εύρηµά µας αυτό υποδηλώνει ότι, µε το πέρασµα της ηλικίας, η φαινοτυπική έκφραση του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών γίνεται ηπιότερη. 13. Οι συσχετίσεις του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων µε τους δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη ενισχύουν την άποψη ότι η υπερινσουλιναιµία οδηγεί σε αυξηµένη παραγωγή ανδρογόνων από τα κύτταρα της έσω θήκης των ωοθυλακίων και σε µείωση της παραγωγής της SHBG από το ήπαρ. 14. Η θετική συσχέτιση ανάµεσα στα επίπεδα της LH από τη µια µεριά, και στο µέσο όγκο των ωοθηκών και το µέσο αριθµό των ωοθυλακίων στις ωοθήκες από την άλλη, αποδίδεται στην αύξηση της ωοθηκικής παραγωγής ανδρογόνων από την LH, µε αποτέλεσµα την περίσσεια ωοθυλακίων, µε διαστάσεις 2 έως 5 mm, και, τελικά, την αύξηση του όγκου των ωοθηκών. 146

148 10. SUMMARY THE PHENOTYPIC MAP OF POLYCYSTIC OVARY SYNDROME: PROSPECTIVE STUDY A Objectives Objectives evaluated were: 1. The frequency of the four phenotypes of polycystic ovary syndrome; 2. The endocrine and metabolic differences between the different phenotypes of PCOS and controls; 3. The impact of age in the phenotypic expression of the syndrome; 4. The percentage of overweight and obese women with PCOS, taking into account the phenotypic expression. Study design 1212 patients were studied, aged 24.1± 5.7 years old. The women presented to the Outpatient Department of Gynecological Endocrinology of the 2 nd Clinic of the Hippocrates Hospital of Thessaloniki for disturbances of their menstrual cycle or showing signs and symptoms of hyperandrogonemia. All the patients were diagnosed with PCOS after extensive clinical and laboratory tests. In addition, 254 healthy women were included in the study with normal ovulatory cycles and without biochemical or clinical hyperandrogonemia nor with polycystic morphology of the ovaries in the sonographic test. Serum (initial producing phase) gonadotropins, prolactin thyroid hormones, insulin and glucose, HOMA-IR, free androgen index (FAI) were assessed. Evaluation of ovaries was carried out (number of follicles and ovarian volume) via transvaginal ultrasound in all patients and controls. The patients with PCOS were classified in the four syndrome phenotypes according to the criteria of 2003: phenotype 1: 48.18%, phenotype 2: 30.69%, phenotype 3: 9.74% and phenotype 4: 11.39%. According to the body mass index they were divided into normal weight 52.56%, overweight 21.62% and obese 25.82%. Controls were divided analogously: normal weight 59.08%, overweight 20.87% and obese 20.07%. The patients with PCOS were divided into three groups according to their age: up to 20yr: 30.03%, 21-30yr: 55.69%, 31-39yr: 14.28%. Controls were divided analogously: up to 20yr: 5.12%, 21-30yr: 38.97% and 31-39yr: 55.91%. Results 1. The commonest complaints causing women with PCOS to visit the doctor are disturbances of the menstrual cycle (anovoulatory cycle) (90.26%), followed by polycystic morphology of the ovaries in ultrasound (69.3%), hirsutism (60.23&), obesity (47.44%), acne (25.33%), infertility and androgenetic alopecia (3.22%). 2. The commonest disorders in patients with PCOS are high levels of total testosterone, high concentration of free androgens (66.5%), high levels of Δ4 androstendione, elevated ratio LH to FSH ( >2) in 17.74% and high levels of DHEA-S (13.37%). 3. The percentage of overweight and obese patients with PCOS (47.44% to 40.94%) is significantly higher than that among controls. 147

149 4. Patients with PCOS have higher insulin resistance than controls. Insulin is the key in etiology of PCOS. 5. The distribution of women according to the 2003 Rotterdam criteria elevated the percentage of women with PCOS by 21.12% by comparison with application of the 1990 NIH criteria. 6. Phenotype 4 of PCOS becomes commoner as women mature, while phenotype 1 declines, which shows that PCOS expression weakens (becomes milder) with aging. 148

150 11. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Nestler JE. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2008;358: Legro RS. The genetics of obesity. Lessons for polycystic ovary syndrome. Ann N Y Acad Sci 2000;900: Balen AH, Conway GS, Kaltsas G, Techatrasak K, Manning PJ, West C, et al. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients. Hum Reprod 1995;10: Chang RJ, Nakamura RM, Judd HL, Kaplan SA. Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1983;57: Dunaif A, Graf M, Mandeli J, Laumas V, Dobrjansky A. Characterization of groups of hyperandrogenic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance, and/or hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 1987;65: Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, Dobrjansky A. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989;38: Ehrman DA, Barnes RB, Rosenfield RL, Cavaghan MK, Imperial J. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 1999;22: Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: Legro RS, Gnatuk CL, Kunselman AR, Dunaif A. Changes in glucose tolerance over time in women with polycystic ovary syndrome: a controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus of diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Fertil Steril 2004;81: Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus of diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004;19:

151 12. Azziz R. Controversy in clinical endocrinology: diagnosis of polycystic ovarian syndrome: the Rotterdam criteria are premature. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: Franks S. Controversy in clinical endocrinology: diagnosis of polycystic ovarian syndrome: in defense of the Rotterdam criteria. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: Zawadski JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach, In: Dunaif A, Givens JR, Haseltine FP, Merrian GE, eds. Hershman SM, series ed. Polycystic ovary syndrome. Current issues in endocrinology and metabolism. Boston: Blackwell Scientific Publications, 1992: Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar- Morreale HF, Futterweit W, et al.; Androgen Excess Society. Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: Carmina E, Lobo RA. Do hyperandrogenic women with normal menses have polycystic ovary syndrome? Fertil Steril 1999;71: Broekmans FJ, Knauff EA, Valkenburg O, Laven JS, Eijkemans MJ, Fauser BC. PCOS according to the Rotterdam consensus criteria: change in prevalence among WHO-II anovulation and association with metabolic factors. Brit J Obstet Gynecol 2006;113: Welt CK, Gudmudsson JA, Arason G, Adams J, Palsdottir H, Gudlaugsdottir G, et al. Characterizing discrete subsets of polycystic ovary syndrome as defined by the Rotterdam criteria: the impact of weight on phenotype and metabolic features. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: Sherer PE. Adipose tissue: from lipid storage compartment to endocrine organ. Diabetes 2006;55: Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Obesity and reproduction: an educational bulletin. Fertil Steril 2008;90: Kapantais E, Tzotzas T, Ioannidis I, Mortoglou A, Bakatselos S, Kaklamanou M, et al. First national epidemiological survey on the prevalence of obesity and abdominal fat distribution in Greek adults. Ann Nutr Metab 2006;50: Kopelman PG. Obesity as a medical problem. Nature 2000;404: Esposito K, Pontillo A, Di Palo C, Giugliano G, Masella M, Marfella R, et al. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory 150

152 markers in obese women: a randomized trial. J Am Med Assoc 2003;289: Moschos S, Chan JL, Mantzoros CS. Leptin and reproduction: a review. Fertil Steril 2002;77: Mitchell M, Armstrong DT, Robker RL, Norman RJ. Adipokines: implications for female fertility and obesity. Reproduction 2005;130: Budak E, Santcez MF, Bellver J, Cervero A, Simon C, Pellicer A. Interactions of the hormones leptin, ghrelin, adiponectin, resistin and PYY3-36 withn the reproductive system. Fertil Steril 2006;86: Vona Davis L, Howard- McNatt M, Rose DP. Adiposity, type 2 diabetes and the metabolic syndrome in breast cancer. [Complication of obesity]. Ob Rev 2007;8: Trujillo M, Scherer PE. Adipose tissue-derived factors: impact on health and disease. Endocr Rev 2000;27: Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Zhang J, Wu YJ, Zhang Y, LeRoith D, Bernlohr DA, Chen X. The role of lipocalin 2 in the regulation of inflammation in adipocytes and macrophagues. Mol Endocrinol 2008;22: Bodary PF. Links between adipose tissue and thrombosis in the mouse. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27: Michalakis KG, Segars JH. The role of adiponectin in reproduction: from polycystic ovary syndrome to assisted reproduction. Fertil Steril 2010;94: Lin Y, Rajala MW, Berger JP, Moller DE, Barzilai N, Schere PE. Hyperglycemia-induced production of acute phase reactants in adipose tissue. J Biol Chem 2001;276: Azziz R, Dumesic DA, Goodarzi MO. Polycystic ovary syndrome: an ancient disorder? Fertil Steril 2011; 95: Hanson AE. Hippocrates: diseases of women. 1. Signs (Chic) 1975; 1: Temkin O. Soranus Gynecology. Baltimore: the Johns Hopkins University Press, Rosner F, Munter S. The medical aphorism of Moses Maimonides. Vol. 2. New York: Yeshiva University Press,

153 38. Pare A. The causes of the suppression of the courses or menstrual fluxe. Chap. LI, Lib. 24. In: Johnson T, trans, ed. The Workes of that famous Chirurgion Ambrole Parcy: Translated out of Latine and compared with the French London: Th. Cotes and R. Young, 1634: Diamanti Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, Filandra FA, Tsianateli TC, Spina GG, et al. A survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Michelmore KF, Balen AH, Dunger DB, Vessey MP. Polycystic ovaries and associated clinical and biochemical features in young women. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 51: Asuncion M, Calvo RM, San Millan JL, Sancho J, Avila S, Ascobar- Morreale HF. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: March WA, Moore VM, Wilson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample assessed under contrasting diagnostic criteria. Hum Reprod 2010; 25: Moran C, Tena G, Moran S, Ruiz P, Reyna R, Duque X. Prevalence of polycystic ovary syndrome and related disorders in Mexican women. Gynecol Obstet Invest 2010; 69: Liu H, Prugnolle F, Manica A, Balloux F. A geographically explicit genetic model of worldwide human-setlement history. Am J Hum Genet 2006; 79: Douglas CC, Norris LE, Oster RA, Darnell BE, Azziz R, Gower BA. Difference in dietary intake between women with polycystic ovary syndrome and healthy controls. Fertil Steril 2006; 86: Yildiz BO, Knochenhauer ES, Azziz R. Impact of obesity on the risk for polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: Blekhmann R, Man O, Herrmann L, Boyko AR, Indap A, Kosiol C, et al. Natural selection on genes that underlie human disease susceptibility. Curr Biol 2008; 18: Kosiol C, Vinar T, da Fonseca RR, Hubisz MJ, Bustamante CD, Nielsen R, et al. Paterns of positive selection in six Mammalian genomes. PloS Genet 2008; 4:e

154 50. Neel JV. Diabetes mellitus: a thrifty genotype rendered detrimental by progress? Am J Hum Genet 1962; 14: Barker DJ. Fetal programming of coronary heart disease. Trends Endocrinol Metab 2002; 13: Chakravarthy MV, Booth FW. Eating, exercise, and thrifty genotypes: connecting the dots toward an evolutionary understanding of modern chronic diseases. J Appl Physiol 2004; 96: Robinson S, Chan SP, Spacey S, Anyaoku V, Johnston DG, Franks S. Postprandial thermogenesis is reduced in polycystic ovary syndrome and is associated with increased insulin resistance. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 36: Pall M, Stephens K, Azziz R. Family size in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2006; 85: Azziz R, Ehrmann D, Legro RS, Whitcomb RW, Hanley R, Fereshetian AG, et al. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebocontrolled trial. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Foong SC, Abbott DH, Zschunke MA, Lesnick TG, Phy JL, Dumesic DA. Follicle luteinization in hyperandrogenic follicles of polycystic ovary syndrome patients undergoing gonadotrophin therapy for in vitro fertilization. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: Diamond J. Guns, germs, and steel. New York: WW Norton ans Company, Eggers S, Hashimoto DM, Kirchengast S. Anthopologisher Anzeiger, Bericht über die biologisch-anthropologishe Literatur 2007; 65: Carmina E, Guastella E, Longo RA, Rini GB, Lobo RA. Correlates of increased lean muscle mass in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2009; 161: Di Carlo C, Shoham Z, MacDougall J, Patel A, Hall ML, Jacobs HS. Polycystic ovaries as a relative protective factor for bone mineral loss in young women with amenorrhea. Fertil Steril 1992; 57: Good C, Tulchinsky M, Mauger D, Demers LM, Legro RS. Bone mineral density and body composition in lean women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1999; 72: To WW, Wong MW. A comparison of bone mineral density in oligomenorrhoeic adolescents with polycystic ovaries and normal ovaries. Gynecol Endocrinol 2005; 20: Corbett SJ, McMichael AJ, Prentice AM. Type 2 diabetes, cardiovascular disease and the evolutionary paradox of the polycystic 153

155 ovary syndrome: a fertility first hypothesis. Am J Hum Biol 2009; 21: Allam AH, Thompson RC, Wann LS, Miyamoto MI, Thomas GS. Computed tomograpic assessment of atherosclerosis in ancient Egyptian mummies. JAMA 2009; 302: Christopoulou Aletra H, Papavramidou N. Diabetes as described by Byzantine writers from the fourth to ninth century AD: the Graeco- Roman influence. Diabetologia 2008; 51: Gurven M, Kaplan H. Longevity among hunter-gatherers: a crosscultural examination. Popul Dev Rev 2007; 33: Cochran G, Harpending H. The 10,000 year explosion: how civilization accelerated human evolution. New York: Basic Books, Legro RS, Kunselman AR, Demers L, Wang SC, Bentley- Lewis R, Dunaif A. Elevated dehydroepiandrosterone sulfate levels as the reproductive phenotype in the brothers of women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: Yildiz BO, Yarali H, Oguz H, Bayraktar M. Glucose intolerance, insulin resistance, and hyperandrogenemia in first degree relatives of women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H, Moore jm, Roy J, Blumenstiel B, et al. The structure of haplotype blocks in the human genome. Science 2002; 296: Stewart DR, Dombroski BA, Urbanek M, Ankener W, Ewens KG, Wood JR, et al. Fine mapping of genetic susceptibility to polycystic ovary syndrome on chromosome 19p13.2 and tests for regulatory activity. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: Stein I, Leventhal M. Amenorrhea associated with bilaterl polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935;29: Vallisneri A. Istoria della Generazione deh'uomo, e degli Animali, se sia da' vermicelli spermatici, o dalle uova. Venezia: Appreso Gio Gab-briel Hertz, Chereau A. Memoires pour servir a l'etude des maladies des ovaries. Paris: Fortin, Masson & Cie, Rokitanski C. A manual of pathological anatomy. Philadelphia, PA: Blanchard & Lea, Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-MillerM, Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected 154

156 black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar- Morreale HF, Futterweit W, et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril 2009; 91: Raj SG, Thompson EE, Berger MJ, Talert LM, Taymor ML. Diagnostic value of androgen measurements in polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 1978;52: Adams J, Poison DW, Franks S. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and idiopathic hirsutism. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;293: Lewis T. Reflections upon reform in medical education. Lancet 1944;243: White KP, Harth M. Classification, epidemiology, and natural history of fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep 2001; 5: Aaron LA, Buchwald D. A review of the evidence for overlap among unexplained clinical conditions. Ann Intern Med 2001; 134: Linder R, Dinser R, Wagner M, Rrueger GR, Hoffmann A. Generation of classification criteria for chronic fatigue syndrome using an artificial neural network and traditional criteria set. In Vivo 2002;16: Corazziari E. Definition and epidemiology of functional gastrointestinal disorders. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004;18: Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40: Smith EL, Shmerling RH. The American College of Rheumatology criteria for the classification of systemic lupus erythematosus: strengths, weaknesses, and opportunities for improvement. Lupus 1999;8: Wiedermann FJ, Mayr A, Schobersberger W, Mutz N. Definition and classification of the antiphospholipid syndrome. J Cardiovasc Surg (Torino) 1999;40: Ford ES, Giles WH. A comparison of the prevalence of the metabolic syndrome using two proposed definitions. Diabetes Care 2003;26:

157 89. Marchesini G, Forlani G, Cerrelli F, Manini R, Natale S, Baraldi L, et al. WHO and ATPIII proposals for the definition of the metabolic syndrome in patients with Type 2 diabetes. Diabet Med 2004;21: Feng Q, Zhou ZG, Tang WL, Yang XL, Long X. [Comparison of 3 working definitions of metabolic syndrome in male medical examinees]. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2005;30: Agency for Healthcare Research and Quality. Defining and Managing Chronic Fatigue Syndrome. Summary, Evidence Report/Technology Assessment, Crichton M. The Caltech Michelin Lecture: Aliens Cause Global Warming. Available at: speeches/ speeches quote04.htm] NIH Consensus Development Program. Frequently Asked Questions: What is an NIH Consensus Statement? ( about/faqjhtm) Legro RS, Driscoll D, Strauss JF 3rd, Fox J, Dunaif A. Evidence for a genetic basis for hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95: Norman RJ, Masters S, Hague W. Hyperinsulinemia is common in family members of women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1996;66: Kashar-Miller M, Azziz R. Heritability and the risk of developing androgen excess. J Steroid Biochem Mol Biol 1999;69: Kahsar-Miller MD, Nixon C, Boots LR, Go RC, Azziz R. Prevalence of polycystic ovary syndrome (PCOS) in first-degree relatives of patients with PCOS. Fertil Steril 2001 ;75: Sanders EB, Aston CE, Ferrell RE, Witchel SF. Inter- and intrafamilial variability in premature pubarche and polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002;78: Memisoglu A, Hu FB, Hankinson SE, Manson JE, De Vivo I, Willett WC, et al. Interaction between a peroxisome proliferator-acti-vated receptor gamma gene polymorphism and dietary fat intake in relation to body mass. Hum Mol Genet 2003; 12: Brant SR, Shugart YY. Inflammatory bowel disease gene hunting by linkage analysis: rationale, methodology, and present status of the field. Inflamm Bowel Dis 2004; 10:

158 101. Ahmad T, Marshall S, Jewell D. Genotype-based phenotyping heralds a new taxonomy for inflammatory bowel disease. Curr Opin Gastroen-terol 2003;19: Hugot JP, Laurent-Puig P, Gower-Rousseau C, Olson JM, Lee JC, Beaugerie L, et al. Mapping of a susceptibility locus for Crohn's disease on chromosome 16. Nature 1996;379: Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cezard JP, Belaiche J, et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001 ;411: Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, Nicolae DL, Chen FF, Ramos R, et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001 ;411: Lesage S, Zouali H, Cezard JP, Colombel JF, Belaiche J, Aimer S, et al. CARD15/NOD2 mutational analysis and genotype-phenotype correlation in 612 patients with inflammatory bowel disease. Am J Hum Genet 2002; 70: Ahmad T, Armuzzi A, Bunce M, Mulcahy-Hawes K, Marshall SE, Orchard TR, et al. The molecular classification of the clinical manifestations of Crohn's disease. Gastroenterology 2002; 122: Carmina E, Rosato F, Janni A, Rizzo M, Longo RA. Extensive clinical experience: relative prevalence of different androgen excess disorders in 950 women referred because of clinical hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 2006 ;91: Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES, Moran C, Lazenby J, Stephens KC, et al. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients. J Clin Endocrinol Metab 2004;S9: Souter I, Sanchez LA, Perez M, Bartolucci AA, Azziz R. The prevalence of androgen excess among patients with minimal unwanted hair growth. Am J Obstet Gynecol 2004;191: Vexiau P, Husson C, Chivot M, Brerault JL, Fiet J, Julien R, et al. Androgen excess in women with acne alone compared with women with acne and/or hirsutism. J Invest Dermatol 1990;94: Timpatanapong P, Rojanasakul A. Hormonal profiles and prevalence of polycystic ovary syndrome in women with acne. J Dermatol 1997;24: Borgia F, Cannavo S, Guarneri F, Cannavo SP, Vaccaro M, Guarneri B. Correlation between endocrinological parameters and acne severity in adult women. Acta Derm Venereol 2004;84:

159 113. Cela E, Robertson C, Rush K, Kousta E, White DM, Wilson H, et al. Prevalence of polycystic ovaries in women with androgenic alopecia. Eur J Endocrine] 2003; 149: Futterweit W, Dunaif A, Yeh EC, Kingsley P. The prevalence of hyperandrogenism in 109 consecutive female patients with diffuse alopecia. J Am Acad Dermatol 1988;19: Vexiau P, Chaspoux C, Boudou P, Fiet J, Abramovici Y, Rueda MJ, et al. Role of androgens in female-pattern androgenetic alopecia, either alone or associated with other symptoms of hyper-androgenism. Arch Dermatol Res 2000;292: Chiazze L Jr, Brayer FT, Macisco JJ Jr, Parker MP, Duffy BJ. The length and variability of the human menstrual cycle. JAMA 1968;203: Treloar AE, Boynton RE, Behn BG, Brown BW. Variation of the human menstrual cycle through reproductive life. Int J Fertil 1967;12: Solomon CG, Hu FB, Dunaif A, Rich-Edwards J, Willett WC, Hunter DJ, et al. Long or highly irregular menstrual cycles as a marker for risk of type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001;286: Poison DW, Adams J, Wadsworth J, Franks S. Polycystic ovaries a common finding in normal women. Lancet 1988; 1: Clayton RN, Ogden V, Hodgkinson J, Worswick L, Rodin DA, Dyer S, et al. How common are polycystic ovaries in normal women and what is their significance for the fertility of the population? Clin Endocrinol (Oxf) 1992;37: Koivunen R, Laatikainen T, Tomas C, Huhtaniemi I, Tapanainen J, Martikainen H. The prevalence of polycystic ovaries in healthy women. Acta Obstet Gynecol Scand 1999;78: Farquhar CM, Birdsall M, Manning P, Mitchell JM, France JT. The prevalence of polycystic ovaries on ultrasound scanning in a population of randomly selected women. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1994;34: Lowe P, Kovacs G, Howlett D. Incidence of polycystic ovaries and polycystic ovary syndrome amongst women in Melbourne, Australia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2005:45: Farquhar CM, Birdsall M, Manning P, Mitchell JM. Transabdominal versus transvaginal ultrasound in the diagnosis of polycystic ovaries in a population of randomly selected women. Ultrasound Obstet Gynecol 1994;4: Futterweit W, Yeh HC, Mechanick JI. Ultrasonographic study of ovaries of 19 women with weight loss-related hypothalamic oligo-amenorrhea. Biomed Pharmacother 1988;42:

160 126. Ardaens Y, Robert Y, Lemaitre L, Fossati P, Dewailly D. Polycystic ovarian disease: contribution of vaginal endosonography and reassessment of ultrasonic diagnosis. Fertil Steril 1991;55: Hassan MA, Killick SR. Ultrasound diagnosis of polycystic ovaries in women who have no symptoms of polycystic ovary syndrome is not associated with subfecundity or subfertility. Fertil Steril 2003;80: Wong IL, Morris RS, Lobo RA, Paulson RJ, Sauer MV. Isolated polycystic morphology in ovum donors predicts response to ovarian stimulation. Hum Reprod 1995; 10: Adams JM, Taylor AE, Crowley WF Jr, Hall JE. Polycystic ovarian morphology with regular ovulatory cycles: insights into the pathophysiology of polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Joseph-Home R, Mason H, Batty S, White D, Hillier S, Urquhart M, et al. Luteal phase progesterone excretion in ovulatory women with polycystic ovaries. Hum Reprod 2002; 17: Norman RJ, Hague WM, Masters SC, Wang XJ. Subjects with polycystic ovaries without hyperandrogenaemia exhibit similar disturbances in insulin and lipid profiles as those with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 1995; 10: Carmina E, Wong L, Chang L, Paulson RJ, Sauer MV, Stanczyk FZ, et al. Endocrine abnormalities in ovulatory women with polycystic ovaries on ultrasound. Hum Reprod 1997; 12: Chang PL, Lindheim SR, Lowre C, Ferin M, Gonzalez F, Berglund L, et al. Normal ovulatory women with polycystic ovaries have hyperandrogenic pituitary-ovarian responses to gonadotropin-releasing hormone-agonist testing. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Kousta E, Cela E, Lawrence N, Penny A, Millauer B, White D, et al. The prevalence of polycystic ovaries in women with a history of gesta-tional diabetes. Clin Endocrinol (Oxf) 2000;53: Rodin DA, Bano G, Bland JM, Taylor K, Nussey SS. Polycystic ovaries and associated metabolic abnormalities in Indian subcontinent Asian women. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 49: NCEP. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106: Gennarelli G, Holte J, Berglund L, Berne C, Massobrio M, Lithell H. Prediction models for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2000; 15:

161 138. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002;287: Korhonen S, Hippelainen M, Niskanen L, Vanhala M, Saarikoski S. Relationship of the metabolic syndrome and obesity to polycystic ovary syndrome: a controlled, population-based study. Am J Obstet Gynecol 2001;184: Conn JJ, Jacobs HS, Conway GS. The prevalence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxt) 2000;52: Peppard HR, Marfori J, Iuorno MJ, Nestler JE. Prevalence of polycystic ovary syndrome among premenopausal women with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001;24: Escobar-Morreale HF, Roldan B, Barrio R, Alonso M, Sancho J, de la Calle H, et al. High prevalence of the polycystic ovary syndrome and hirsutism in women with type 1 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Roldan B, Escobar-Morreale HF, Barrio R, de La Calle H, Alonso M, Garcia-Robles R, et al. Identification of the source of androgen excess in hyperandrogenic type 1 diabetic patients. Diabetes Care 2001 ;24: Ferriman D, Purdie AW. The aetiology of oligomenorrhoea and/or hirsuties: a study of 467 patients. Postgrad Med J 1983;59: Conway GS, Honour JW, Jacobs HS. Heterogeneity of the polycystic ovary syndrome: clinical, endocrine and ultrasound features in 556 patients. Clin Endocrinol (Oxr) 1989;30: Kiddy DS, Sharp PS, White DM, Scanlon MF, Mason HD, Bray CS, et al. Differences in clinical and endocrine features between obese and nonobese subjects with polycystic ovary syndrome: an analysis of 263 consecutive cases. Clin Endocrinol 1990;32: Rajkhowa M, Talbot JA, Jones PW, Pettersson K, Haavisto AM, Huhtaniemi I, et al. Prevalence of an immunological LH beta-subunit variant in a UK population of healthy women and women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 1995;43: Falsetti L, Eleftheriou G. Hyperinsulinemia in the polycystic ovary syndrome: a clinical, endocrine and echographic study in 240 patients. Gynecol Endocrinol 1996;10: Khoury MY, Baracat EC, Pardini DP, Haidar MA, da Motta EL, de Lima GR. Polycystic ovary syndrome: clinical and laboratory evaluation. Sao Paulo Med J 1996; 114:

162 150. Talbott E, Guzick D, Clerici A, Berga S, Detre K, Weimer K, et al. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome. Arterioscl Thromb Vase Biol 1995;15: Carmina E. Prevalence of idiopathic hirsutism. Eur J Endocrinol 1998;139: Alborzi S, Khodaee R, Parsanejad ME. Ovarian size and response to laparoscopic ovarian electro-cauterization in polycystic ovarian disease. Int J Gynaecol Obstet 2001 ;74: Williamson K, Gunn AJ, Johnson N, Milsom SR. The impact of ethnicity on the presentation of polycystic ovarian syndrome. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2001;41: Haddad L, Evans JC, Gharani N, Robertson C, Rush K, Wiltshire S, et al. Variation within the type 2 diabetes susceptibility gene calpain-10 and polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Amer SAKS, Li TC, Bygrave C, Sprigg A, Saravelos H, Cooke ID. An evaluation of the inter-observer and intra-observer variability of the ultrasound diagnosis of polycystic ovaries. Hum Reprod 2002;17: Glueck CJ, Papanna R, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L. Incidence and treatment of metabolic syndrome in newly referred women with confirmed polycystic ovarian syndrome. Metab Clin Exp 2003;52: Orio F Jr, Matarese G, Di Biase S, Palomba S, Labella D, Sanna V, et al. Exon 6 and 2 peroxisome proliferator-activated receptor-gamma polymorphisms in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Chang WY, Knochenhauer ES, Bartolucci AA, Azziz R. Phenotypic spectrum of polycystic ovary syndrome: clinical and biochemical characterization of the three major clinical subgroups. Fertil Steril 2005 ;83: Hahn S, Tan S, Elsenbruch S, Quadbeck B, Herrmann BL, Mann K, et al. Clinical and biochemical characterization of women with polycystic ovary syndrome in North Rhine-Westphalia. Horm Metab Res 2005;37: Diamanti-Kandarakis E, Panidis D. Unravelling the phenotypic map of polycystic ovary syndrome (PCOS): a prospective study of 634 women with PCOS. Clin Endocrinol 2007;67: Farah L, Lazenby AJ, Boots LR, Azziz R. Prevalence of polycystic ovary syndrome in women seeking treatment from community electrologists. Alabama Professional Electrology Association Study Group. J Reprod Med 1999;44:

163 162. Elting MW, Korsen TJ, Rekers-Mombarg LT, Schoemaker J. Women with polycystic ovary syndrome gain regular menstrual cycles when ageing. Hum Reprod 2000;15: Winters SJ, Talbott E, Guzick DS, Zborowski J, McHugh KP. Serum testosterone levels decrease in middle age in women with the polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2000;73: Malcolm CE, Cumming DC. Does anovulation exist in eumenorrheic women? Obstet Gynecol 2003;102: Petsos P, Mamtora H, Ratclir'fe WA, Anderson DC. Inadequate luteal phase usually indicates ovulatory dysfunction: observations from serial hormone and ultrasound monitoring of 115 cycles. Gynecol Endocrinol 1987; 1: Page LA, Beauregard LJ, Bode HH, Beitins IZ. Hypothalamic-pituitaryovarian function in menstruating women with Turner syndrome (45,X). Pediatr Res 1990;28: Azziz R, Waggoner WT, Ochoa T, Knochenhauer ES, Boots LR. Idiopathic hirsutism: an uncommon cause of hirsutism in Alabama. Fertil Steril 1998;70: Norman RJ, Masters SC, Hague W, Beng C, Pannall P, Wang JX. Metabolic approaches to the subclassification of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1995;63: Legro RS, Myers ER, Barnhart HX, Carson SA, Diamond MP, Carr BR, et al. The Pregnancy in Polycystic Ovary Syndrome study: baseline characteristics of the randomized cohort including racial effects. Fertil Steril 2006;86: Miller KK, Rosner W, Lee H, Hier J, Sesmilo G, Schoenfeld D, et al. Measurement of free testosterone in normal women and women with androgen deficiency: comparison of methods. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: , Van Uytfanghe K, Stockl D, Kaufman JM, Fiers T, De Leenheer A, Thienpont LM. Validation of 5 routine assays for serum free testosterone with a candidate reference measurement procedure based on ultrafiltration and isotope dilution-gas chromatography-mass spectrometry. Clin Biochem 20O5;38: Van Uytfanghe K, Stockl D, Kaufman JM, Fiers T, Ross HA, De Leenheer AP, et al. Evaluation of a candidate reference measurement procedure for serum free testosterone based on ultrafiltration and isotope dilution-gas chromatography-mass spectrometry. Clin Chem 2004;50:

164 174. Boots LR, Potter S, Potter D, Azziz R. Measurement of total serum testosterone levels using commercially available kits: high degree of between-kit variability. Fertil Steril 1998;69: Fitzgerald RL, Herold DA. Serum total testosterone: immunoassay compared with negative chemical ionization gas chromatography-mass spectrometry. Clin Chem 1996;42: Taieb J, Mathian B, Millot F, Patricot MC, Mathieu E, Queyrel N, et al. Testosterone measured by 10 immunoassays and by isotope-dilution gas chromatography-mass spectrometry in sera from 116 men, women, and children. Clin Chem 2003;49: Wang C, Catlin DH, Demers LM, Starcevic B, Swerdloff RS. Measurement of total serum testosterone in adult men: comparison of current laboratory methods versus liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Pugeat M, Crave JC, Toumiaire J, Forest MG. Clinical utility of sex hormone-binding globulin measurement. Horm Res 1996;45: Escobar-Morreale HF, Asuncion M, Calvo RM, Sancho J, San Millan JL. Receiver operating characteristic analysis of the performance of basal serum hormone profiles for the diagnosis of polycystic ovary syndrome in epidemiological studies. Eur J Endocrinol 2001;145: Azziz R, Black V, Hines GA, Fox LM, Boots LR. Adrenal androgen excess in the polycystic ovary syndrome: sensitivity and responsivity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Azziz R, Fox LM, Zacur HA, Parker CR Jr, Boots LR. Adrenocortical secretion of dehydroepiandrosterone in healthy women: highly variable response to adrenocorticotropin. J Clin Endocrinol Metab 2001 ;86: Lobo RA, Paul WL, Goebelsmann U. Dehydroepiandrosterone sulfate as an indicator of adrenal androgen function. Obstet Gynecol 1981 ;57: Korth-Schutz S, Levine LS, New MI. Dehydroepiandrosterone sulfate (DS) levels, a rapid test for abnormal adrenal androgen secretion. J Clin Endocrinol Metab 1976;42: Feher T, Poteczin E, Bodrogi L. Relationship between serum dehydroepiandrosterone sulphate and urinary 17-ketosteroid values. Exp Clin Endocrinol 1985;85: Abraham GE, Chakmakjian ZH. Serum steroid levels during the menstrual cycle in a bilaterally adrenalectomized woman. J Clin Endocrinol Metab 1973;37:

165 186. Abraham GE. Ovarian and adrenal contribution to peripheral androgens during the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1974;39: Vermeulen A. Androgea secretion by adrenals and gonads. In: Mahesh MB, Greenblatt RM, eds. Hirsutism and virilism. Boston: John Wright/PSG Inc., 1983: Nieschlag E, Loriaux DL, Ruder HJ, Zucker IR, Kirschner MA, Lipsett MB. The secretion of dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulphate in man. J Endocrinol 1973;57: Mikulecky M, Kreze A, Putz Z, Moravcik M. Daily variation of serum cortisol, 17-hydroxyprogesterone and five androgens in healthy women. Braz J Med Biol Res 1995;28: Rosenfeld RS, Rosenberg BJ, Fukushima DK, Hellman L. 24-Hour secretory pattern of dehydroisoandrosterone and dehydroisoandrosterone sulfate. J Clin Endocrinol Metab 1975;40: Wang DY, Bulbrook RD, Sneddon A, Hamilton T. The metabolic clearance rates of dehydroepiandrosterone, testosterone and their sulphate esters in man, rat and rabbit. J Endocrinol 1967;38: Gant NF, Hutchinson HT, Siiteri PK, MacDonald PC. Study of the metabolic clearance rate of dehydroisoandrosterone sulfate in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1971:111: Baulieu EE, Corpechot C, Dray F, Emiliozzi R, Lebeau MC, Mauvais Jarvis P, et al. An adrenal-secreted "androgen": dehydroisoandrosterone sulfate. Its metabolism and a tentative generalization on the metabolism of other steroid conjugates in man. Recent Prog Harm Res 1965;21: Longcope C. Dehydroepiandrosterone metabolism. J Endocrinol 1996; 150(Suppl): S Legrain S, Massien C, Lahlou N, Roger M, Debuire B, Diquet B, et al. Dehydroepiandrosterone replacement administration: pharmacokinetic and pharmacodynamic studies in healthy elderly subjects. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Carmina E, Rosato F, Janni A. Increased DHEAs levels in PCO syndrome: evidence for the existence of two subgroups of patients. J Endocrinol Invest 1986;9: Wild RA, Umstot ES, Andersen RN, Ranney GB, Givens JR. Androgen parameters and their correlation with body weight in one hundred thirtyeight women thought to have hyperandrogenism. Am J Obstet Gynecol 1983;146:

166 198. Kumar A, Woods KS, Bartolucci AA, Azziz R. Prevalence of adrenal androgen excess in patients with the polycystic ovary syndrome (PCOS). Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62: Hammer F, Subtil S, Lux P, Maser-Gluth C, Stewart PM, Allolio B, et al. No evidence for hepatic conversion of dehydroepiandrosterone (DHEA) sulfate to DHEA: in vivo and in vitro studies. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Huerta R, Dewailly D, Decanter C, Knochenhauer ES, Boots LR, Azziz R. llbeta-hydroxyandrostenedione and delta5-androstenediol as markers of adrenal androgen production in patients with 21-hydrox-ylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia. Fertil Steril 1999;72: Lobo RA, Goebelsmann U. Evidence for reduced 3 beta-ol-hydroxysteroid dehydrogenase activity in some hirsute women thought to have polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1981;53: Zerah M, Rheaume E, Mani P, Schi-am P, Simard J, Labrie F, et al. No evidence of mutations in the genes for type I and type II3 betahydroxysteroid dehydrogenase (3 beta HSD) in nonclassical 3 beta HSD deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1994/79: Carbunaru G, Prasad P, Scoccia B, Shea P, Hopwood N, Ziai F, et al. The hormonal phenotype of Nonclassic 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase (HSD3B) deficiency in hyperandrogenic females is associated with insulin-resistant polycystic ovary syndrome and is not a variant of inherited HSD3B2 deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2004;S9: Gam SM. Types and distribution of the hair in man. Ann N Y Acad Sci 1951;53: Moncada E. Familial study of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 1970;31: Lunde O, Grottum P. Body hair growth in women: normal or hirsute. Am J Phys Anthropol 1984;64: Ferriman D, Gallwey JD. Clinical assessment of body hair growth in women. J Clin Endocrinol Metab 1961;21: Hatch R, Rosenfield RL, KimMH, Tredway D. Hirsutism: implications, etiology, and management. Am J Obstet Gynecol 1981;140: DeUgarte CM, Woods KS, Bartolucci AA, Azziz R. Degree of facial and body terminal hair growth in unselected black and white women: toward a populational definition of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 2006;91; Carmina E, Koyama T, Chang L, Stanczyk FZ, Lobo RA. Does ethnicity influence the prevalence of adrenal hyperandrogenism and insulin 165

167 resistance in polycystic ovary syndrome? Am J Obstet Gynecol 1992;167: Wijeyaratne CN, Balen AH, Barth JH, Belchetz PE. Clinical manifestations and insulin resistance (IR) in polycystic ovary syndrome (PCOS) among South Asians and Caucasians: is there a difference? Clin Endocrinol (Oxt) 2002;57: Falsetti L, Gambera A, Andrico S, Sartori E. Acne and hirsutism in polycystic ovary syndrome: clinical, endocrine metabolic and ultrasonographic differences. Gynecol Endocrinol 2002; 16: Rea JN, Newhouse ML, Halil T. Skin disease in Lambeth. A community study of prevalence and use of medical care. Br J Prev Soc Med 1976;30: Johnson MT, Roberts J. Skin conditions and related need for medical care among persons 1-74 years. United States, Vital Health Stat l978;ll:i-v, Cunliffe WJ, Gould DJ. Prevalence of facial acne vulgaris in late adolescence and in adults. Br Med J 1979; 1: Dalgard F, Svensson A, Holm JO, Sundby J. Self-reported skin morbidity in Oslo. Associations with sociodemographic factors among adults in a cross-sectional study. Br J Dermatol 2004; 151: Galobardes B, Davey Smith G, Jefferys M, McCarron P. Has acne increased? Prevalence of acne history among university students between 1948 and The Glasgow Alumni Cohort Study. Br J Dermatol 2005; 152: Rosenfield RL. Polycystic ovary syndrome and insulin-resistant hyperinsulinemia. J Am Acad Dermatol 2001;45:S Deplewski D, Rosenfield RL. Role of hormones in pilosebaceous unit development. Endocr Rev 2000;21: Schweikert HU, Wilson JD. Regulation of human hair growth by steroid hormones. I. Testerone metabolism in isolated hairs. J Clin Endocrinol Metab 1974;38: O'Driscoll JB, Mamtora H, Higginson J, Pollock A, Kane J, Anderson DC. A prospective study of the prevalence of clear-cut endocrine disorders and polycystic ovaries in 350 patients presenting with hirsutism or androgenic alopecia. Clin Endocrinol (Oxt) 1994;41: Ludwig E. Classification of the types of androgenetic alopecia (common baldness) occurring in the female sex. Br J Dermatol 1977;

168 223.Franks S. Polycystic ovary syndrome: a changing perspective. Clin Endocrinol (Oxf) 1989;31: Carmina E, Lobo RA. Polycystic ovaries in hirsute women with normal menses. Am J Med 2001; 111: Ehrmann DA, Rosenfield RL, Barnes RB, Brigell DF, Sheikh Z. Detection of functional ovarian hyperandrogenism in women with androgen excess. N Engl J Med 1992;327: Pache TD, Wladimiroff JW, Hop WC, Fauser BC. How to discriminate between normal and polycystic ovaries: transvaginal US study. Radiology 1992; 183: van Santbrink EJ, Hop WC, Fauser BC. Classification of normogonadotropic infertility: polycystic ovaries diagnosed by ultrasound versus endocrine characteristics of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1997;67: Jonard S, Robert Y, Cortet-Rudelli C, Pigny R Decanter C, Dewailly D. Ultrasound examination of polycystic ovaries: is it worth counting the follicles? Hum Reprod 2003; 18: Dewailly D. Definition and significance of polycystic ovaries. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1997;ll: Carmina E, Orio F, Palomba S, Longo RA, Lombardi G, Lobo RA. Ovarian size and blood flow in women with polycystic ovary syndrome and their correlations with endocrine parameters. Fertil Steril 2005;84:4I Christensen JT, Boldsen J, Westergaard JG. Ovarian volume in gynecologically healthy women using no contraception, or using IUD or oral contraception. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;76: Buckett WM, Bouzayen R, Watkin KL, Tulandi T, Tan SL. Ovarian stromal echogenicity in women with normal and polycystic ovaries. Hum Reprod 1999;14: Dewailly D, Robert Y, Helin I, Ardaens Y, Thomas-Desrousseaux P, Lemaitre L, et al. Ovarian stromal hypertrophy in hyperandrogenic women. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;41: Laven JS, Imani B, Eijkemans MJ, de Jong FH, Fauser BC. Absent biologically relevant associations between serum inhibin B concentrations and characteristics of polycystic ovary syndrome in normogonadotro-phic anovulatory infertility. Hum Reprod 2001; 16: Jonard S, Robert Y, Cortet-Rudelli C, Pigny P, Decanter C, Dewailly D. Ultrasound examination of polycystic ovaries: is it worth counting the follicles? Hum Reprod 2003; 18:

169 236. Taylor AE, McCourt B, Martin KA, Anderson El, Adams JM, Schoenfeld D, et al. Determinants of abnormal gonadotropin secretion in clinically defined women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997;82: Morales AJ, Laughlin GA, Butzow T, Maheshwari H, Baumann G, Yen SS. Insulin, somatotropic, and luteinizing hormone axes in lean and obese women with polycystic ovary syndrome: common and distinct features. J Clin Endocrinol Metab 1996;81: Arroyo A, Laughlin GA, Morales AJ, Yen SS. Inappropriate gonadotropin secretion in polycystic ovary syndrome: influence of adiposity. J Clin Endocrinol Metab 1997;82: Panidis D, Farmakiotis D, Rousso D, Katsikis I, Kourtis A, Diamanti- Kandarakis E. Serum luteinizing hormone levels are markedly increased and significantly correlated with Delta 4-androstenedione levels in lean women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2005; 84: Matalliotakis I, Kourtis A, Koukoura O, Panidis D. Polycystic ovary syndrome: etiology and pathogenesis. Arch Gynecol Obstet 2006; 274: Georgopoulos NA, Saltamavros AD, Decavalas G, Piouka A, Katsikis I, Panidis D. Serum AMH, FSH, and LH levels in PCOS. Fertil Steril 2010; 93: e Homburg R. What is polycystic ovarian syndrome? A proposal for a consensus on the definition and diagnosis of polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2002; 17: Manieri C, Pastorino R, Marolda AR, Musso MC, Gellona A, Barberis A, et al. Gonadotropin evaluation in the diagnosis of polycystic ovary syndrome using either a monoclonal or a polyclonal antibody radioimmunoassay. J Endocrinol Invest 1992;15: Legro RS, Finegood D, Dunaif A. A fasting glucose to insulin ratio is a useful measure of insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: DeUgarte CM, Bartolucci AA, Azziz R. Prevalence of insulin resistance in the polycystic ovary syndrome using the homeostasis model assessment. Fertil Steril 2005;83: Barbieri RL, Makris A, Randall RW, Daniels G, Kistner RW, Ryan KJ. Insulin stimulates androgen accumulation in incubations of ovarian stroma obtained from women with hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 1986;62: Nestler JE, Jakubowicz DJ, de Vargas AF, Brik C, Quintero N, Medina F. Insulin stimulates testosterone biosynthesis by human thecal cells from women with polycystic ovary syndrome by activating its own receptor and 168

170 using inositolglycan mediators as the signal transduction system. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Nestler JE, Powers LP, Matt DW, Steingold KA, Plymate SR, Rittmaster RS, et al. A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormonebinding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1991;72: Plymate SR, Matej LA, Jones RE, Friedl KE. Inhibition of sex hormonebinding globulin production in the human hepatoma (Hep G2) cell line by insulin and prolactin. J Clin Endocrinol Metab 1988;67: Dunaif A, Finegood DT. Beta-cell dysfunction independent of obesity and glucose intolerance in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: Ehrmann DA, Sturis J, Byrne MM, Karrison T, Rosenfield RL, Polonsky KS. Insulin secretory defects in polycystic ovary syndrome. Relationship to insulin sensitivity and family history of non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1995;96: Ehrmann DA, Breda E, Corcoran MC, Cavaghan MK, Imperial J, Toffolo G, et al. Impaired beta-cell compensation to dexamethasone-in-duced hyperglycemia in women with polycystic ovary syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E Ehrmann DA, Kasza K, Azziz R, Legro RS, Ghazzi MN. Effects of race and family history of type 2 diabetes on metabolic status of women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Wallace TM, Levy JC, Matthews DR. Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care 2004;27: Quon MJ. Limitations of the fasting glucose to insulin ratio as an index of insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Carmina E, Lobo RA. Use of fasting blood to assess the prevalence of insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004;82: Yang YJ, Youn JH, Bergman RN. Modified protocols improve insulin sensitivity estimation using the minimal model. Am J Physiol 1987;253:E Ferrannini E, Man A. How to measure insulin sensitivity. J Hypertens 1998; 16: Matsuda M, DeFronzo RA. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care 1999;22:

171 260. Breda E, Cavaghan MK, Toffolo G, Polonsky KS, Cobelli C. Oral glucose tolerance test minimal model indexes of beta-cell function and insulin sensitivity. Diabetes 2001;50: Robbins DC, Andersen L, Bowsher R, Chance R, Dinesen B, Frank B, et al. Report of the American Diabetes Association's Task Force on standardization of the insulin assay. Diabetes 1996;45: Apridonidze T, Essah PA, Iuorno MJ, Nestler JE. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005,90: Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, Cavaghan MK, Imperial J. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 1999;22: Carmina E, Chu MC, Longo RA, Rini GB, Lobo RA. Phenotypic variation in hyperandrogenic women influences the findings of abnormal metabolic and cardiovascular risk parameters. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Legro RS, Castracane VD, Kauffman RP. Detecting insulin resistance in polycystic ovary syndrome: purposes and pitfalls. Obstet Gynecol Surv 2004;59: Dunaif A, SorbaraL, Delson R, Green G. Ethnicity and polycystic ovary syndrome are associated with independent and additive decreases in insulin action in Caribbean-Hispanic women. Diabetes 1993;42: Legro RS, Kunselman AR, Dunaif A. Prevalence and predictors of dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome. Am J Med 2001;lll: Graf MJ, Richards CJ, Brown V, Meissner L, Dunaif A. The independent effects of hyperandrogenaemia, hyperinsulinaemia, and obesity on lipid and lipoprotein profiles in women. Clin Endocrinol 1990;33: Talbott E, Clerici A, Berga SL, Kuller L, Guzick D, Detre K, et al. Adverse lipid and coronary heart disease risk profiles in young women with polycystic ovary syndrome: results of a case-control study. J Clin Epidemiol 1998:51: Legro RS, Azziz R, Ehrmann D, Fereshetian AG, O'Keefe M, Ghazzi MN. Minimal response of circulating lipids in women with polycystic ovary syndrome to improvement in insulin sensitivity with tioglitazone. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Valkenburg O, Steegers-Theunissen RPM, Smedts HPM, Dallinga-Thie GM, Fauser BCJM, Westerveld EH, et al. A more atherogenic serum lipoprotein profile is present in women with polycystic ovary syndrome: a case-control study. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:

172 272. Reaven GM. Banting lecture Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37: Wild RA, Painter PC, Coulson PB, Carruth KB, Ranney GB. Lipoprotein lipid concentrations and cardiovascular risk in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1985;61: Robinson S, Henderson AD, Gelding SV. Dyslipidaemia is associated with insulin resistance in women with polycystic ovaries. Clin Endocrinol 1996;44: Recabarren SE, Smith R, Rios R. Metabolic profile in sons of women with polycystic ovary syndrome (PCOS). J Clin Endocriinol Metab 2008;93: Sam S, Legro RS, Essah PA, Apridonidze T, Dunaif A. Evidence for metabolic and reproductive phenotypes in mothers of women with polycystic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103: Sam S, Legro RS, Bentley-Lewis R, Dunaif A. Dyslipidemia and metabolic syndrome in the sisters of women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Taponen S, Martikainen H, Jarvelin MR, Sovio U, Laitinen J, Pouta A, et al. Metabolic cardiovascular disease risk factors in women with self-reported symptoms of oligomenorrhea and/or hirsutism: Northern Finland Birth Cohort 1966 Study. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Alvarez-Blasco F, Botella-Carretero JI, San Millan JL, Escobar-Morreale HF. Prevalence and characteristics of the polycystic ovary syndrome in overweight and obese women. Arch Intern Med 2006; 166: Carmina E, Legro RS, Stamets K, Lowell J, Lobo RA. Difference in body weight between American and Italian women with polycystic ovary syndrome: influence of the diet. Hum Reprod 2003;18: Laitinen J, Taponen S, Martikainen H, Pouta A, Millwood I, Hartikainen AL, et al. Body size from birth to adulthood as a predictor of self-reported polycystic ovary syndrome symptoms. Int J Obes Relat Metab Disord 2003; 27: Legro RS, Bentley-Lewis R, Driscoll D, Wang SC, Dunaif A. Insulin resistance in the sisters of women with polycystic ovary syndrome: association with hyperandrogenemia rather than menstrual irregularity. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Bulun SE, Noble LS, Takayama K, Michael MD, Agarwal V, Fisher C, et al. Endocrine disorders associated with inappropriately high aromatase expression. J Steroid BiochemMol Biol 1997;61:

173 284. Moran C, Tapia MC, Hernandez E, Vazquez G, Garcia-Hernandez E, Bermudez JA. Etiological review of hirsutism in 250 patients. Arch Med Res 1994;25: Luciano AA, Chapter FK, Sherman BM. Hyperprolactinemia in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1984;41: Romaguera J, Moran C, Diaz-Montes TP, Hines GA, Cruz RI, Azziz R. Prevalence of 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia and insulin resistance among hirsute women from Puerto Rico. Fertil Steril 2000:74: Escobar-Morreale HF. Macroprolactinemia in women presenting with hyperandrogenic symptoms: implications for the management of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004;82: Janssen OE, Mehhnauer N, Hahn S, Oifner AH, Gartner R. High prevalence of autoimmune thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2004;150: Glintborg D, Henriksen JE, Andersen M, Hagen C, Hangaard J, Rasmussen PE, et al. Prevalence of endocrine diseases and abnormal glucose tolerance tests in 340 Caucasian premenopausal women with hirsutism as the referral diagnosis. Fertil Steril 2004;82: Redmond GP. Thyroid dysfunction and women's reproductive health. Thyroid 2004;14(Suppl 1):S Lazarus JH. Thyroid disorders associated with pregnancy: etiology, diagnosis, and management. Treat Endocrinol 2005;4: Pop VJ, Brouwers EP, Vader HL, Vulsma T, van Baar AL, de Vijlder JJ. Maternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child development: a 3-year follow-up study. Clin Endocrinol (Oxf) 2O03;59: Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 1999;341: Krassas GE, Pontikides N, Kaltsas T, Papadopoulou P, Batrinos M. Menstrual disturbances in thyrotoxicosis. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;40: Krassas GE, Pontikides N, Kaltsas T, Papadopoulou P, Paunkovic J, Paunkovic N, et al. Disturbances of menstruation in hypothyroidisin. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50: Christensen SB, Ericsson UB, Janzon L, Tibblin S, Trell E. The prevalence of thyroid disorders in a middle-aged female population, with special 172

174 reference to the solitary thyroid nodule. Acta Chir Scand 1984; 150: Schaaf L, Pohl T, Schmidt R, Vardali I, Teuber J, Schlote-Sauter B, et al. Screening for thyroid disorders in a working population. Clin Invest 1993;71: Okamura K, Nakashima T, Ueda K, Inoue K, Omae T, Fujishima M. Thyroid disorders in the general population of Hisayama Japan, with special reference to prevalence and sex differences. Int J Epidemiol 1987; 16: Rallison ML, Dobyns BM, Meikle AW, Bishop M, Lyon JL, Stevens W. Natural history of thyroid abnormalities: prevalence, incidence, and regression of thyroid diseases in adolescents and young adults. Am J Med 1991;91: Bjoro T, Holmen J, Kruger O, Midthjell K, Hunstad K, Schreiner T, et al. Prevalence of thyroid disease, thyroid dysfunction and thyroid peroxidase antibodies in a large, unselected population. The Health Study of Nord- Trondelag (HUNT). Eur J Endocrinol 2000;143: Higuchi K, Nawata H, Maki T, Higashizima M, Kato K, Ibayashi H. Prolactin has a direct effect on adrenal androgen secretion. J Clin Endocrinol Metab 1984;59: Schiebinger RJ, Chrousos GP, Cutler GB Jr, Loriaux DL. The effect of serum prolactin on plasma adrenal androgens and the production and metabolic clearance rate of dehydroepiandrosterone sulfate in normal and hyperprolactinemic subjects. J Clin Endocrinol Metab 1986;62: Carmina E, Rosato F, Maggiore M, Gagliano AM, Indovina D, Janni A. Prolactin secretion in polycystic ovary syndrome (PCO): correlation with the steroid pattern. Acta Endocrinol (Copenh) 1984; 105: Khandwala HM. Macroprolactinemia in a patient with infertility and hyperprolactinemia. South Med J 2006;99: Gibney J, Smith TP, McKenna TJ. The impact on clinical practice of routine screening for macroprolactin. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Derksen J, Nagesser SK, Meinders AE, Haak HR, van de Velde CJ. Identification of virilizing adrenal tumors in hirsute women. N Engl J Med 1994;331: Barbieri RL. Hyperandrogenic disorders. Clin Obstet Gynecol 1990;33: Zargar AH, Wani AI, Masoodi SR, Laway BA, Bashir MI, SalahuddinM. Epidemiologic and etiologic aspects of hirsutism in Kashmiri women in the Indian subcontinent. Fertil Steril 2002;77:

175 309. Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 2003;349: Moran C, Azziz R. 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia: the great pretender. Semin Reprod Med 2003;21: Kalachanis I, Rousso D, Kourtis A, Goutzioulis F, Makedos G, Panidis D. Reversible infertility, pharmaceutical and spontaneous, in a male with late onset congenital adrenal hyperplasia, due to 21- hydroxylase deficiency. Arch Androl 2002; 48: Paula FJ, Gouveia LM, Paccola GM, Piccinato CE, Moreira AC, Foss MC. Androgen-related effects on peripheral glucose metabolism in women with congenital adrenal hyperplasia. Horm Metab Res 1994;26: Speiser PW, Serrat J, New MI, Gertner JM. Insulin insensitivity in adrenal hyperplasia due to nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1992;75: Speiser PW, Knochenhauer ES, Dewailly D, Fruzzetti F, Marcondes JA, Azziz R. A multicenter study of women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia: relationship between genotype and phenotype. Mol Genet Metab 2000;71: Bachega TA, Billerbeck AE, Marcondes JA, Madureira G, Arnhold IJ, Mendonca BB. Influence of different genotypes on 17- hydroxyprogesterone levels in patients with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Clin Endocrinol 2000;52: Deneux C, Tardy V, Dib A, Momet E, Billaud L, Charron D, et al. Phenotype-genotype correlation in 56 women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Witchel SF, Lee PA. Identification of heterozygotic carriers of 21-hydroxylase deficiency: sensitivity of ACTH stimulation tests. Am J Med Genet 1998;76: Dewailly D, Vantyghem-Haudiquet MC, Sainsard C, Buvat J, Cappoen JP, Ardaens K, et al. Clinical and biological phenotypes in lateonset 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1986;63: Azziz R, Hincapie LA, Knochenhauer ES, Dewailly D, Fox L, Boots LR. Screening for 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia among hyperandrogenic women: a prospective study. Fertil Steril 1999;72: Joehrer K, Geley S, Strasser-Wozak EM, Azziz R, Wollmann HA, Schmitt K, et al. CYP11B1 mutations causing non-classic adrenal hyperplasia due to 11 beta-hydroxylase deficiency. Hum Mol Genet 1997;6:

176 321. Azziz R, Dewailly D, Owerbach D. Clinical review 56: Nonclassic adrenal hyperplasia: current concepts. J Clin Endocrinol Metab 1994;78: Speiser PW, Dupont B, Rubinstein P, Piazza A, Kastelan A, New MI. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. Am J Hum Genet 1985;37: Siegel SF, Finegold DN, Lanes R, Lee PA. ACTH stimulation tests and plasma dehydroepiandrosterone sulfate levels in women with hirsutism. N Engl J Med 1990;323: Azziz R, Bradley EL Jr, Potter HD, Boots LR. 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency in hyperandrogenism. Am J Obstet Gynecol 1993;168: Bongiovanni AM. Acquired adrenal hyperplasia: with special reference to 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Fertil Steril 1981;35: Pang SY, Lerner AJ, Stoner E, Levine LS, Oberfield SE, Engel I, et al. Late-onset adrenal steroid 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. I. A cause of hirsutism in pubertal and postpubertal women. J Clin Endocrinol Metab 1985;60: Sakkal-Allcaddour H, Zhang L, Yang X, Chang YT, Kappy M, Slover RS, et al. Studies of 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase genes in infants and children manifesting premature pubarche and increased adrenocorticotropin-stimulated delta 5-steroid levels. J Clin Endocrinol Metab 1996;81: Lutfallah C, Wang W, Mason JI, Chang YT, Haider A, Rich B, et al. Newly proposed hormonal criteria via genotypic proof for type II 3betahydroxysteroid dehydrogenase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Wilson RC, Nimkam S, Dumic M, Obeid J, Azar M, Najmabadi H, et al. Ethnic-specific distribution of mutations in 716 patients with congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Mol Genet Metab 2007;90: Gold EM. The Cushing syndromes: changing views of diagnosis and treatment. Ann Intern Med 1979 ;90: Ross EJ, Linch DC. Cushing's syndrome killing disease: discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis. Lancet 1982;2: Urbanic RC, George JM. Cushing's disease 18 years' experience. Medicine (Baltimore) 1981;60: Kaltsas GA, Korbonits M, Isidori AM, Webb JA, Trainer PJ, Monson JP, et al. How common are polycystic ovaries and the polycystic ovarian 175

177 syndrome in women with Cushing's syndrome? Clin Endocrinol (Oxf) 2000;53: Orth DN. Cushing's syndrome [erratum appears in N Engl J Med 1995 Jun 1;332(22):1527]. N Engl J Med 1995;332: Putignano P, Bertolini M, Losa M, Cavagnini F. Screening for Cushing's syndrome in obese women with and without polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest 2003 ;26: Kaltsas GA, Isidori AM, Kola BP, Skelly RH, Chew SL, Jenkins PJ, et al. The value of the low-dose dexamethasone suppression test in the differential diagnosis of hyperandrogenism in women. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X, Cavagnini F, Chrousos GP, et al. Diagnosis and complications of Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Lado-Abeal J, Rodriguez-Arnao J, Newell-Price JD, Perry LA, Grossman AB, Besser GM, et al. Menstrual abnormalities in women with Cushing's disease are correlated with hypercortisolemia rather than raised circulating androgen levels. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Odagiri E, Yamanaka Y, Ishiwatari N, Jibiki K, Demura R, Demura H, et al. Studies on pituitary-gonadal function in patients with Cushing's syndrome. Endocrinol Jpn 1988;35: Findling JW, Raff H, Aron DC. The low-dose dexamethasone suppression test: a reevaluation in patients with Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Yaneva M, Mosnier-Pudar H, Dugue MA, Grabar S, Fulla Y, Bertagna X. Midnight salivary cortisol for the initial diagnosis of Cushing's syndrome of various causes. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Nakashima N, Young RH, Scully RE. Androgenic granulosacell tumors of the ovary. A clinicopathologic analysis of 17 cases and review of the literature. Arch Pathol Lab Med 1984;108: Futterweit W, Scher J, Nunez AE, Strauss L, Rayfield FJ. A case of bilateral dermoid cysts, insulin resistance, and polycystic ovarian disease: association of ovarian tumors with polycystic ovaries with review of the literature. Mt Sinai J Med 1983;50: Gabrilove JL, Seman AT, Sabet R, Mitty HA, Nicolis GL. Virilizing adrenal adenoma with studies on the steroid content of the adrenal venous effluent and a review of the literature. Endocr Rev 1981;2:

178 345. Freeman DA. Steroid hormone-producing tumors in man. Endocr Rev 1986;7: Meldrum DR, Abraham GE. Peripheral and ovarian venous concentrations of various steroid hormones in virilizing ovarian tumors. Obstet Gynecol 1979;53: Surrey ES, de Ziegler D, Gambone JC, Judd HL. Preoperative localization of androgen-secreting tumors: clinical, endocrinologic, and radio-logic evaluation of ten patients. Am J Obstet Gynecol 1988; 158: Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Total testosterone and DHEAS levels as predictors of androgen-secreting neoplasms: a populational study. Gynecol Endocrinol 1999; 13: Moller DE, Vidal-Puig A, Azziz R. Severe insulin-resistant hyperandrogenic syndromes. In: Azziz R, Nestler JE, Dewailly D, eds. Androgen excess disorders in women. Totowa, NJ: Humana Press, 2006: Barbieri RL, Ryan KJ. Hyperandrogenism, insulin resistance, and acanthosis nigricans syndrome: a common endocrinopathy with distinct pathophysiologic features. Am J Obstet Gynecol 1983;147: Vidal-Puig AJ, Moller DE. Inherited causes of androgen excess: classification, prevalence, clinical manifestations, and diagnosis. In: Azziz R, Nestler JE, Dewailly D, eds. Androgen excess disorders in women. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven, 1997: Nagamani M, Van Dinh T, Reiver ME. Hyperinsulinemia in hyperthecosis of the ovaries. Am J Obst Gynecol 1986;154: Azziz R, Carmina E, Sawaya ME. Idiopathic hirsutism. Endocr Rev 2000;21: Gompel A, Wright F, Kuttenn F, Mauvais-Jarvis P. Contribution of plasma androstenedione to 5 alpha-androstanediol glucuronide in women with idiopathic hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 1986;62: Unluhizarci K, Gokce C, Atmaca H, BayramF, KelestimurF. A detailed investigation of hirsutism in a Turkish population: idiopathic hyperandrogenemia as a perplexing issue. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004; 112: Wild RA, Vesely S, Beebe L, Whitsett T, Owen W. Ferriman Gallwey selfscoring I: performance assessment in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Marquard KL, Stephens SM, Jungheim ES, Ratts VS, Odem RR, Lanzendorf S, et al. Polycystic ovary syndrome and maternal obesity affect oocyte size in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycles. Fertil Steril 2011; 95:

179 358. Hahn S, Tan S, Sack S, Kimmig R, Quadbeck B, Mann K, et al. Prevalence of the metabolic syndrome in German women with polycystic ovary syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007;115: Cupisti S, Kajaia N, Dittrich R, Duezenli H, Beckmann MW, Mueller A. Body mass index and ovarian function are associated with endocrine and metabolic abnormalities in women with hyperandrogenic syndrome. Eur J Endocrinol 2008;158: Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Alvarez- Blasco F, Sancho J, San Millan JL. The polycystic ovary syndrome associated with morbid obesity may resolve after weight loss induced by bariatric surgery. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: Gambineri A, Pelusi C, Vicennati V, Pagotto U, Pasquali R. Obesity and the polycystic ovary syndrome. Int J Obes Rel Metab Disord 2002; 26: Kirschner MA, Samojlik E, Drejka M, Szmal E, Schneider G, Ertel N. Androgen-estrogen metabolism in women with upper body versus lower body obesity. J Clin Endocrinol Metab 1990;70: Azziz R. Reproductive endocrinologic alterations in female asymptomatic obesity. Fertil Steril 1989;52: Hoeger KM. Obesity and lifestyle management in polycystic ovary syndrome. Clin Obstet Gynecol 2007;50: Holte J, Bergh T, Berne C, Wide L, Lithell H. Restored insulin sensitivity but persistently increased early insulin secretion after weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1995;80: Diamanti Kandarakis E, Mitrakou A, Hennes MMI, Platanissiotis D, Kablas N, Spina J, et al. Insulin sensitivity and antiandrogenic therapy in women with polycystic ovary syndrome. Metabolism 1995; 44: Moghetti P, Tosi F, Castello R, Magnani CM, Negri C, Brun E, et al. The insulin resistance in women with hyperandrogenism is partially reversed by antiandrogen treatment: evidence that androgens impair insulin action in women. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanisms and implications for pathogenesis. Endocr Rev 1997;18: Norman RJ, Masters L, Milner CR, Wang JX, Davies MJ. Relative risk of conversion from normoglycaemia to impaired glucose tolerance or noninsulin dependent diabetes mellitus in polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2001;16:

180 370. Gambineri A, Pelusi C, Manicardi E, Vicennati V, Cacciari M, Morselli- Labate A M, et al. Glucose intolerance in a large cohort of mediterranean women with polycystic ovary syndrome: phenotype and associated factors. Diabetes 2004;53: Vrbikova J, Dvorakova K, Grimmichova T, Hill M, Stanicka S, Cibula D, et al. Prevalence of insulin resistance and prediction of glucose intolerance and type 2 diabetes mellitus in women with polycystic ovary syndrome. Clin Chem Lab Med 2007;45: Salley KE, Wickham EP, Cheang KI, Essah PA, Karjane NW, Nestler JE. Glucose intolerance in polycystic ovary syndrome a position statement of the Androgen Excess Society. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: Vrbikova J, Vondra K, Cibula D, Dvorakova K, Stanicka S, Sramkova D, et al. Metabolic syndrome in young Czech women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2005;20: Soares EM, Azevedo GD, Gadelha RG, Lemos TM, Maranhao TM. Prevalence of the metabolic syndrome and its components in Brazilian women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2008;89: Luque-Ramirez M, Alvarez-Blasco F, Mendieta- Azcona C, Botella- Carretero J I, Escobar-Morreale HF. Obesity is the major determinant of the abnormalities in blood pressure found in young women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007;92: Elting MW, Korsen TJ, Schoemaker J. Obesity, rather than menstrual cycle pattern or follicle cohort size, determines hyperinsulinaemia, dyslipidaemia and hypertension in ageing women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55: Ketel IJ, Stehouwer CD, Serne EH, Korsen TJ, Hompes PG, Smulders YM, et al. Obese but not normal-weight women with polycystic ovary syndrome are characterized by metabolic and microvascular insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: Galtier-Dereure F, Pujol P, Dewailly D, Bringer J. Choice of stimulation in polycystic ovarian syndrome: the influence of obesity. Hum Reprod 1997;12: Lobo RA, Gysler M, March CM, Goebelman U, Mischell Dr Jr. Clinical and laboratory predictors of clomiphene response. Fertil Steril 1982; 37: Pasquali R, Gambineri A, Pagotto U. The impact of obesity on reproduction in women with polycystic ovary syndrome. Br J Obstet Gynecol 2006;113: White DM, Polson DW, Kiddy D, Sagle P, Watson H, Gilling-Smith C, et al. Induction of ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary 179

181 syndrome: an analysis of 109 pregnancies in 225 women. J Clin Endocrinol Metab 1996;81: Wittemer C, Ohl J, Baily M, Bettahar-Lebugle K, Nisand I. Does body mass index of infertile women have an impact on IVF procedure and outcome? J Assist Reprod Genet 2000; 17: Carrell DT, Jones KP, Peterson CM, Aoki V, Emery BR, Campbell BR. Body mass index is inversely related to intrafollicular HCG concentrations, embryo quality and IVF outcome. Reprod Biomed Online 2001; 3: Robker RL, Akison LK, Bennett BD, Thrupp PN, Chura LR, Russell DL, et al. Obese women exhibit differences in ovarian metabolites, hormones, and gene expression compared with moderate- weight women. J Clin Endocrinol Metab 2009;94: Jungheim ES, Odibo AO. Fertility treatment in women with polycystic ovary syndrome: a decision analysis of different oral ovulation induction agents. Fertil Steril 2010; 97: Romao GS, Araujo MC, de Melo AS, de Albuquerque Salles Navarro PA, Ferriani RA, Dos Reis RM. Oocyte diameter as a predictor of fertilization and embryo quality in assisted reproduction cycles. Fertil Steril 2010; 93: Panidis D, Rousso D, Kourtis A, Tsimas V, Papathanasiou K, Makedos G. Serum leptin levels in normal-weight and overweight women with polycystic ovary syndrome. Clin Exp Obstet Gynecol 2003;30: Panidis D, Farmakiotis D, Kourtis A, Rousso D. Resistin as a local factor in polycystic ovary syndrome: a novel view of adipo(cyto)kines? Hum Reprod 2004; 19: Panidis D, Farmakiotis D, Rousso D, Koliakos G, Kaltsas T, Krassas G. Decrease in adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome after an oral glucose tolerance test. Fertil Steril 2005; 83: Karkanaki A, Piouka A, Katsikis I, Farmakiotis D, Macut D, Panidis D. Adiponectin levels reflect the different phenotypes of polycystic ovary syndrome: study in normal weight, normoinsuinemic patients. Fertil Steril 2009; 92: Katsikis I, Mouslech T, Kourtis A, Panidis D, Georgopoulos NA. Oligoovulation or anovulation and hyperandrogenemia contribute to the decreased serum adiponectin levels in normal-weight women with PCOS with obesity and insulin resistance. Fertil Steril 2009; 91:e Matsuzawa, Y. Adiponectin: Identification, physiology and clinical relevance in metabolic and vascular disease. Atherosclerosis 2005; 6:

182 393. Toulis KA, Goulis DG, Farmakiotis D, Georgopoulos NA, Katsikis I, Tarlatzis BC, Papadimas I, Panidis D. Adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and a meta-analysis. Hum Reprod Update. 2009, 15: Groth SW. Adiponectin and polycystic ovary syndrome. Biol Res Nurs Jul;12: Koulouri O, Conway GS. A systematic review of commonly used medical treatments for hirsutism in women. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;68: Cibula D, Hill M, Fanta M, Sindelka G, Zivny J. Does obesity diminish the positive effect of oral contraceptive treatment on hyperandrogenism in women with polycystic ovarian syndrome? Hum Reprod 2001;16: Cibula D, Sindelka G, Hill M, Fanta M, Skrha J, Zivny J. Insulin sensitivity in non-obese women with polycystic ovary syndrome during treatment with oral contraceptives containing low-androgenic progestin. Hum Reprod 2002;17: Luque-Ramirez M, Alvarez-Blasco F, Botella-Carretero JI, Martinez- Bermejo E, Lasuncion MA, Escobar-Morreale HF. Comparison of ethinylestradiol plus cyproterone acetate versus metformin effects on classic metabolic cardiovascular risk factors in women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Bush A, Short F, Anyaoku V, Reed MJ, et al. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1992;36: Huber-Buchholz MM, Carey DG, Norman RJ. Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in obese polycystic ovary syndrome: role of insulin sensitivity and luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Pasquali R, Casimirri F, Vicennati V. Weight control and its beneficial effect on fertility in women with obesity and polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 1997;12(suppl 1): Florakis D, Diamanti-Kandarakis E, Katsikis I, Nassis GP, Karkanaki A, Georgopoulos N, Panidis D. Effect of hypocaloric diet plus sibutramine treatment on hormonal and metabolic features in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, 24-week study. Int J Obes (Lond) 2008; 32: Panidis D, Farmakiotis D, Rousso D, Kourtis A, Katsikis I, Krassas G. Obesity, weight loss, and the polycystic ovary syndrome: effect of 181

183 treatment with diet and orlistat for 24 weeks on insulin resistance and androgen levels. Fertil Steril 2008; 89: Vrbikova J, Hainer V. Obesity and polycystic ovary syndrome. Obes Facts. 2009; 2: Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group: Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2008;89: Moran LJ, Pasquali R, Teede HJ, Hoeger KM, Norman RJ.Treatment of obesity in polycystic ovary syndrome: a position statement of the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Fertil Steril 2009;92: Nieuwenhuis-Ruifrok AE, Kuchenbecker WK, Hoek A, Middleton P, Norman RJ. Insulin sensitizing drugs for weight loss in women of reproductive age who are overweight or obese: systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2008;15: Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safety reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril 2001; 75: Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, Sieve Smith L. Rpegnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. Hum Reprod 2002; 17: Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: Glueck Cj, Goldenberg N, Wang P, Loftspring M, Sherman A. Metformin during pregnancy reduces insulin, insulin resistance, insulin secretion weight, testosterone and development of gestational diabetes: prospective longitudinal assessment of women with polycystic ovary syndrome from preconception throughout pregnancy. Hum Reprod 2004; 19: Diamanti-Kandarakis E, Katsikis I, Piperi C, Alexandraki K, Panidis D. Effect of long-term orlistat treatment on serum levels of advanced glycation end-products in women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66: Eid GM, Cottam DR, Velcu LM, Mattar SG, Korytkowski MT, Gosman G, et al. Effective treatment of polycystic ovarian syndrome with Roux-en-Y gastric bypass. Surg ObesRelat Dis 2005; 1: Boomsma CM, Eijkemans MJ, Hughes EG, Visser GH, Fauser BC, Macklon NS. A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod update 2006; 12:

184 415. Meyer C, McGrath BP, Cameron J, Kotsopoulos D, Teede HJ. Vascular dysfunction and metabolic parameters in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: Meyer C, McGrath BP, Teede HJ. Overweight women with polycystic ovary syndrome have evidence of subclinical cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: Shaw LJ, Bairey Merz CN, Azziz R, Stanczyk FZ, Sopko G, Braunstein GD, et al. Postmenopausal women with a history of irregural menses and elevated androgen measurements at high risk for worsening cardiovascular event-free survival: results from the National Institutes of Health National heart, Lung and Blood Institute sponsored Women s Ischemia Syndrome Evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: Himelein MJ, Thatcher SS. Polycystic ovary syndrome and mental health: a review. Obstet Gynecol Surv 2006; 61: Azziz R, Marin C, Hoq L, Badamgarav E, Song P. Health care- related economic burden of the polycystic ovary syndrome during the reproductive life span. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. International Diabetes Federation: a consensus on type 2 diabetes prevention. Diabet Med 2007; 24: Diamanti-Kandarakis E, Papavassiliou AG, Molecular mechanisms of insulin resistance in polycystic ovary syndrome. Trends Mol Med 2006; 12: Escobar-Morreale HF, San Millan JL. Abdominal adiposity and the polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab 2007; 18: Teede H, Hutchison SK, Zoungas S. the management of insulin resistance in polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab 2007; 18: Μoran L, Teede H. Metabolic features of the reproductive phenotyprs of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2009; 15: Rizzo M, Berneis K, Hersberger M, Pepe I, Di Fede G, Rini GB, et al. Milder forms of atherogenic dyslipidemia in ovulatory versus anovulatory polycystic ovary syndrome phenotype. Hum reprod 2009; 24: Yilmaz M, Isaoglu U, Delibas IB, Kadanali S. Anthropometric, clinical and laboratory comparison of four phenotypes of polycystic ovary syndrome based on Rotterdam criteria. J Obstet Gynaecol Res 2011; [Epub ahead of print] Siddiqui IA, Tamimi W, Tamim H, AlEisa N, Adham M. A study on clinical and sonographic features in obese and nonobese patients with polycystic ovary symndrome. Arch Gynecol Obstet 2010; 281:

185 428. Zhang HY, Zhu FF, Xiong J, Shi XB, Fu SX. Characteristics of different phenotypes of polycystic ovary syndrome based on the Rotterdam criteria in a large-scale Chinese population. Fertil Assist Reprod 2009; Lam PM, Tam WH, Cheung LP. Higher metabolic risk in Chinese women fulfilling the NIH diagnostic criteria for polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril 2009; 91: Guastella E, Longo RA, Carmina E. Clinical and endocrine characteristics of the main polycystic ovary syndrome phenotypes. Fertil Steril 2010; 94: Huang A, Brennan K, Azziz R. Prevalence of hyperandrogenemia in the polycystic ovary syndrome diagnosed by the National Institutes of Health 1990 criteria. Fertil Steril 2010; 93: Ehrmann DA, Rosenfield R. An endocrinologic approach to the patient with hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: World Medical Association, Declaration of Helsinki: Recommendations Guiding Medical Doctors in Biomedical Research involving Human Subjects. Adopted by the 18th World Medical Assembly, Helsinki, Finland, 1964 and as revised by the World Medical Assembly in Tokyo, Japan in 1975, in Venice, Italy in 1983 and in Hong Kong in Legro RS, Finnegood D, Dunaif A. A fasting glucose to insulin ratio is a useful measure of insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: Silfen ME, Manibo AM, McMahon DJ, Levine LS, Murphy AR, Oberfield S. Comparison of simple measures of insulin sensitivity in young girls with premature adrenarche: the fasting glucose to insulin ratio may be a simple and useful measure. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner R. Homeostasis model assessment: insulin resistance and b-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28: Clark AF, Marcellus S, delory B, Bird C. Plasma testosterone free index: a better indicator of plasma androgen activity? Fertil Steril 1975; 26: Πανίδης Δ, Κατσίκης Η, Πιούκα Α, Μούσλεχ Ζ. Θεωρίες για την ερµηνεία της ανωοθυλακιορρηξίας. στο: Ανωοθυλακιορρηξία και διαταραχές της εµµήνου ρύσεως. Εκδ: Δ. Πανίδης, Β. Ζουρνατζή, Κ. Δίνας, Ι. Τζαφέττας, Γράµµα, Θεσσαλονίκη 2009;

186 439. Hughesdon PE. Morphology and morphogenesis of the Stein-Leventhal ovary and of socalled hyperthecosos. Obstet Gynecol Surv 1982q 37: Webber LJ, Stubbs S, Stark J, Trew GH, Margana R, Hardy K, et al. Formation and early development of follicle in the polycystic ovary. Lancet 2003; 362: Jonard S, Dewailly D. The follicular excess in polycystic ovaries due to intraovarian hyperandrogenism, may be the main culprit for the follicular arrest. Hum Reprod 2004; 10: Erickson GF, Wang C, Hsueh AG. FSH induction of functional LH receptors in granulosa cells cultured in a chemically defined medium. Nature 1979; 279: Πανίδης Δ, Ρούσσος Δ, Κούρτης Α, Κατσίκης Η. Ωχρινοτρόπος ορµόνη. στο: Ενδοκρινολογία αναπαραγωγής στη γυναίκα και στον άνδρα. Εκδ:Δ. Πανίδης, Ι. Παπαδήµας. Γράµµα, Θεσσαλονίκη 2004; Wills DS, Wills D, Watson H, Mason HT, Galea R, Brincat M, et al. Premature response to luteinizing hormone of granulose cells from anovulatory women with polycystic ovary syndrome: relevance to mechanism of anovulation. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: Jakimiuk AJ, Weitsman SR, Navab A, Magoffn DA. Luteinizing hormone receptor, steroidogenesis acute regulatory protein, and steroidogenic enxyme messenger ribonuclein acids are overexpressed in thecal and granulose cells from polycystic ovariew. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Yong EL, Baird DT, Yates R, Reichert LE, Hillier SG. Hormonal regulation of the growth and steroidogenic function of human granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: Hillier SG. Current concepts of the roles of follicle stimulating hormone and luteinizing hormone in folliculogenesis. Hum Reprod 1994; Cortet-Rudelli C, Pigny P, Decanter C, Leroy M, Maunoury-Lefebre C, Thomas-Desrousseaux P, et al. Obesity and serum luteinizing hormone level have an independent and opposite effect on the serum inhibin B level in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002; 77: Costello MF, Eden JA. A systematic review of the reproductive system effects of metformin in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 79: Nestler JE, Stovall D, Akhter N, Iuorno MU, Jakubowicz DJ. Strategies for the use of insulin- sensitizing drugs to treat infertility in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002; 77:

187 451. Ovesen P, Moller J, Ingerslev HJ, Jorgensen JO, Mengel A, Schmitz O, et al. Normal, basal and insulin stimulated fuel metabolism in lean women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: Salih MS, Jamaluddin M, Salama AS, Fadl AA, Nagamani M, Al-hendy A. regulation of catechol 0-methyltransferase expression in granulose cells: a potential role for follicular arrest in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2008; 89: Lachman HM, Papolos DF, Saito T, Yu YM, Szumlanski CL, Weinshilborum RM. Human catechol-o-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders. Pharmacogenetics 1996; 6: Salama SA, Ho SL, Wang HQ, Temhunen J, Tilgmann C, Al Hendy A. Hormonal regulation of catechol-o-methyltransferase activity in women with uterine leiomyomas. Fertil Steril 2006; 86: Wentz Mj, Jamaluddin M, Garfield RE, Hendy A. Regulation of catechol- O-methyltransferase expression in human myometrial cells. Obstet Gynecol 2006; 108: Shang W, Konidiari I, Schomberg DW. 2-Methoxyestradiol, an endogenous estradiol metabolite, differentially inhibits granulose and andothelial cell mitosis: a potential follicular antiangiogenic regulator. Biol Reprod 2001; 65: Spicer LJ, Hammond JM. Regulation of ovarian function by cstecholestrogens: current concepts. J Steroid Biochem 1989; 33: Spicer LJ, Hammond JM. Catecholestrogens inhibit proliferation and DNA synthesis of porcine granulose cells in vitro: comparison with the estradiol, 5 alpha-dihydrotestosterone, gonadotropines and catecholamines. Mol Cell Endocrinol 1989; 64: Dumesic DA, Schramm RD, Peterson E, Paprocki Am, Zhou R, Abbott DH. Impaired development competence of oocytes in adult prenatally androgenized female rhesus monkeys undergoing gonadotropin stimulation for in vitro fertilization. j Clin Endocrinol Metab 2002; 87: Teixeira Filho FL, Baracat EC, Lee TH, Syh CS, Matsumi M, Chang RJ, et al. Aberrant expression of growth differentiation factor-9 in oocytes of women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:

188 461. Harada M, Miyano T, Matsumura K, Osaki S, Miyake M, Kato S. Bovine oocytes from early antral follicles grow to meiotic competence in vitro: effect of FSH and hypoxanthine. Theriogenology 1997; 48: Otoi T, Fujimi M, Tanaka M, Ooka A, Suzuki T. Oocyte diameter in relation to meiotic competence and sperm penetration. Theriogenology 2000; 54: Jimenez-Maceco AR, Anguita B, Izquierdo D, Mogas T, Paramio MT. Embryo development of prepubertal goat oocytes fertilized by intracytoplasmic sperm injenction (ICSI) according to oocyte diameter. Theriogenology 2006; 66: Anguita B, Jimenez-Maceco AR, Izquierdo D, Mogas T, Paramio MT. Effect of oocyte diameter on meiotic competence, embryo development p34 (cdc2) expression and MPF activity in prepubertal goat oocytes. Theriogenology 2007; 67: Jungheim ES, Schoeller EL, Marquard KL, Louden ED, Schaffer JE, Moley KH. Diet- induced obesity model: abnormal oocytes and persistent growth abnormalities in the offspring. Endocrinology 2010; 151: Silfen ME, Denburg MR, Manibo AM, Lobo RA, Jaffe R, Ferin M, et al. Early endocrine, metabolic, and sonographic characteristics of polycystic ovary syndrome (PCOS): comparison between nonobese and obese adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: Schmidt JB, Spona J, Huber J. Androgen receptor in hirsutism and acne. Gynecol Obstet Invest 1986; 22: Seirafi H, Farnaghi F, Vasheghani-Farahani A, Alirezaie NS, Esfahanian F, Firooz A. Assessment of androgens in women with adult onset acne. Int J Dermatol 2007; 46: Franks S, Kiddy D, Sharp P, Singh A, Reed M, Seppala M. Obesity and polycystic ovary syndrome. Ann N Y Acad Sci 1991; 626: Holte J, Bergh T, Gennarelli G, Wide L. The independent effects of polycystic ovary syndrome and obesity on serum concentrations of gonadotrophins and sex steroids in premenstrual women. Clin Endocrinol 1994; 41: Bernasconi D, Del Monte P, Meozzi M, Randazzo M, Marugo A, Badaracco B. The impact of obesity on hormonal parameters in hirsute and nonhirsute women. Metabolism 1996; 45: Hsu MI, Liou TH, Liang SJ, Su HW, Wu CH, Hsu CS. Inappropriate gonadotrophin secretion in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2009; 91:

189 473. Liou TH, Yang JH, Hsieh CH, Lee CY, Hsu CS, Hsu MI. Clinical and biochemical presentations of polycystic ovary syndrome among obese and nonobese women. Fertil Steril 2009; 92: Samojlik E, Kirschner MA, Silber D, Schneider G, Ertel NH. Elevated production and metabolic clearance rates of androgens in morbidly obese women. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59: Kirschner MA, Samojlik E, Silber D. A comparison of androgen production and clerance in hirsute and obese women. J Steroid Biochem Mol Biol 1983; 19: Cohen PG. Aromatase, adiposity, aging and disease. The hypogonadalmetabolic-atherogenic-disease and aging connection. Med Hypoth 2001; 56: Wake DJ, Strand M, Rask E, Westerbacka J, Livingstone DE, Soderberg S, et al. Intra-adipose sex steroid metabolism and body fat distribution in idiopathic human obesity. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66: Chen W, Thiboutot D, Zouboulis CC. Cutaneous androgen metabolism: basic research and clinical perspectives. J Invest Dermatol 2002; 119: Taponen S, Ahonkallio, Martikainen H, Koivunen R, Ruokonen A, Sovio U, et al. Prevalence of polycystic ovaries in women with self-reported symptoms of oligomenorrhoea and/or hirsutism: Northern Finland Birth Cohort 1966 Study. Hum Reprod 2004; 19: Norman RJ, Dewailly D, Legro RS, Hickey TE. Polycystic ovary syndrome. Lancet 2007;370: Ehrmann RA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005;352: DeVane GW, Czekala NM, Judd HL, Yen SS. Circulating gonadotropins, estrogens, and androgens in polycystic ovarian disease. Am J Obstet Gynecol 1975;121: Lanzone A, Petraglia F, Fulghesu AM, Ciampelli M, Caruso A, Mancuso S. Corticotropin-releasing hormone induces an exaggerated response of adrenocorticotropic hormone and cortisol in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1995;63: Koiou E, Dinas K, Tziomalos K, Toulis K, Kandaraki EA, Kalaitzakis E, Katsikis I, Panidis D. The phenotypes of polycystic ovary syndrome defined by the 1990 diagnostic criteria are associated with higher serum vaspin levels than the phenotypes introduced by the 2003 criteria. Obes Facts 2011; 4:

190 485. Hida K, Wada J, Eguchi J, Zhang H, Baba M, Seida A, et al. Visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor: a unique insulinsensitizing adipocytokine in obesity. Proc Natl Acad Sci 2005; 102: Carrell R, Travis J. α 1 -Antitrypsin and the serpins: variation and countervariation.trends Bioch Sci 1985; 10: Gettins PG: Serpin structure, mechanism, and function. Chem Rev 2002; 102: Belosi C, Selvaggi L, Apa R, Guido M, Romualdi D, Fulghesu AM, et al. Is the PCOS diagnosis solved by ESHRE/ASRM. Hum Reprod 2006; 21: Hsu MI, Kiou TH, Chou SY, Chang CY, Hsu CS. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome in Taiwanese Chinese women: comparison between Rotterdam 2003 and NIH Fertil Steril 2007; 88: Pehlivanov B, Obrbetzova M. Characteristics of different phenotypes of polycystic ovary syndrome in a Bulgarian population. Gynecol Endocrinol 2007; 23: Haffner SM, Stern MP, Mitchell BD, Hazuda HP, Patterson JK. Incidence of type II diabetes in Mexican Americans predicted by fasting insulin and glucose levels, obesity and body- fat distribution. Diabetes 1990; 39: Lundgren H, Bengtsson C, Blohme G, Lapidus L, Waldenstrom J. Fasting serum insulin concentration and early insulin response as risk determinants for developing diabetes. Diabet Med 1990; 7: Lillioja S, Mott DM, Spraul M, Ferraro R, Foley JE, Ravussin E, et al. Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of noninsulin-dependent diabetes mellitus. Prospective studies of Pima Indians. N Engl J Med 1993; 329: Folsom AR, Szklo M, Stevens J, Liao F, Smith R, Eckfeldt JH. A prospective study of coronary heart disease in relation to fasting insulin, glucose, and diabetes. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Diabetes Care 1997; 20: Ruige JB, Assendelft WJ, Dekker JM, Kostense PJ, Heine RJ, Bouter LM. Insulin and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis. Circulation 1998; 97: Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Cardiovascular risk factors clustering with endogenous hyperinsulinaemia predict death from coronary heart disease in patients with Type II diabetes. Diabetologis 2000; 43:

191 497. Rutter MK, Meigs JB, Sullivan LM, D Agostino RB Sr, Wilson PW. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and incident cardiovascular events in the Framingham Offspring Study. Diabetes 2005; 54: Boudreaux MY, Tailbott EO, Kip KE, Brooks MM, Witchel SF. Risk of T2DM and impaired fasting glucose among PCOS subjects: results of an 8-year follow-up. Curr Diab Rep 2006;6: Blank SK, McCartney CR, Marshall JC. The origins and sequelae of abnormal neuroendocrine function in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2006;12: Dewailly D, Catteau-Jonard S, Reyss AC, Leroy M, Pigny P. Oligoanovulation with polycystic ovaries but not overt hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: Hartz AJ, Barboriak PN, Wong A, Katayama KP, Rimm AA. The association of obesity with infertility and related menstrual abnormalities in women. Int J Obesity 1979; 3: Norman RJ, Clark AM. Obesity and reproductive disorders: a review. Reprod Fertil Dev 1998; 10: Lobo RA, Kletzky OA, Campeau JD, di Zerega GS. Elevated bioactive luteinizing hormone in women with the polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1983;39: Edman CD, MacDonald PC. Effect of obesity on conversion of plasma androstendione to estrone in ovulatory and anovulatory young women. Am J Obstet Gynecol 1978;130: Dunaif A, Mandeli J, Fluhr H, Dobrjansky A. The impact of obesity and chronic hyperinsulinemia on gonadotropin release and gonadal steroid secretion in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1988;66: Stuart CA, Prince MJ, Peters EJ, Meyer WJ. Hyperinsulinemia and hyperandrogenemia: in vivo androgen response to insulin infusion. Obstet Gynecol 1987; 69: Diamanti Kandarakis E, Bartzis MI, Bergiele AT, Tsianateli TC, Kouli CR. Microsatellite polymorphism (ttttta) n at -528 base pairs of gene CYP11α influences hyperandrogenemia in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2000; 73: Qin K, Ehrmann DA, Cox N, Refetoff S, Rosenfield Rl. Identification of a functional polymorphism of the human type 5 17β-hydroxysteroid dehydrogenase gene associated with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:

192 509. Petry CJ, Ong KK, Wingate DL, de Zegher F, Ibanez L, Dunger DB. Lack of association between common polymorphisms in the 17βhydroxysteroid dehydrogenase type V gene (HSD17B5) and precocious pubarche. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 105: Goodarzi MO, Jones MR, Antoine HJ, Pall M, Chen YI, Azziz R. Non replication of the type 5 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase gene association with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: Du X, Rosenfield RL, Qin K. KLF15 is a transcriptional regulator of the human 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 5 gene. A potential link between regulation of testosterone production and fat stores in women. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: Marioli DJ, Saltamavros AD, Vervita V, Koika V, Adonakis G, Decavalas G, et al. Association of the 17-hydroxysteroid dehydrogenase type 5 gene polymorphism (-71A/G HSD17B5 SNP) with hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome (PCOS). Ferti Steril 2009; 92:

193 ΠΙΝΑΚΕΣ 192

194 193

195 Πίνακας 1. Φαινότυποι του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS), σύµφωνα µε τα διαγνωστικά κριτήρια του (Η σκίαση αντιστοιχεί στις οµάδες που κατατάσσονται ως PCOS και µε τα κριτήρια του 1990). ΟΜΑΔΑ ΑΝOV HA PCO Δικά µας δεδοµένα* PCOS Σοβαρό PCOS (severe) 48,18% Με ανωοθυλακιορρηξία και υπερανδρογοναιµία 30,69% Ωοθυλακιορρηκτικό PCOS 9,74% Ήπιο PCOS (mild) 11,39% * Τροποποιηµένο από Norman και συν, Lancet 2007(480) ANOV: Ανωοθυλακιορρηξία, HA: Βιοχηµική ή κλινική Υπερανδρογοναιµία, PCO: πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφηµα. Η εκατοστιαία αναλογία των τεσσάρων φαινοτύπων προέρχεται από δικά µας δεδοµένα σε 1212 περιπτώσεις. 194

196 Πίνακας 2. Εκκριτικά παράγωγα του λιπώδη ιστού (32) 1. Ορµόνες Λεπτίνη, ρεζιστίνη, βισφατίνη, αντιπονεκτίνη 2. Κυτταροκίνες Ιντερλευκίνη-6, παράγοντας νέκρωσης όγκων-α 3. Εξωκυτταρικές πρωτεΐνες Φιµπρονεκτίνη, λαµινίνη, κολλαγόνο 4. Ένζυµα 17β- υδροξυστεροειδική δεϋδρογονάση (HSD), 11β- HSD1, P450 αρωµατάση, λιποπρωτεϊνική λιπάση 5. Πρωτεΐνες του συστήµατος ρενίνη- αλδοστερόνη Ρενίνη, αγγειοτενσινογόνο Ι, αγγειοτενσινογόνο ΙΙ 6. Πρωτεΐνες οξείας φάσης Απτοσφαιρίνη 7. Παράγοντες συµπληρώµατος Αντιψίνη, συµπλήρωµα C3 195

197 Πίνακας 3. Θεραπευτική προσέγγιση σε γυναίκες µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών Συµπτώµατα Υπερτρίχωση/Ακµή Διαταραχές εµµήνου ρύσεως Υπογονιµότητα Θεραπεία Αντισυλληπτικά Αντιανδρογόνα Laser Απώλεια σωµατικού βάρους Αντισυλληπτικά Απώλεια σωµατικού βάρους Μετφορµίνη Απώλεια σωµατικού βάρους Κλοµιφένη Γοναδοτροπίνες Αναστολείς της αρωµατάσης Μετφορµίνη Εξωσωµατική γονιµοποίηση 196

198 Πίνακας 4. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά του συνόλου των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (n=1212) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 24,1±5,7 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 26,7±6,9 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 83,4±15,5 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 106,1±13,4 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,78±0,07 Γλυκόζη (mg/dl) 97,0±14,3 Ινσουλίνη (µiu/ml) 12,7±12,1 Γλυκόζη/ινσουλίνη 11,65±7,82 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 15458,4±3283,4 Δείκτης HOMA-IR 3,12±3,27 Δείκτης QUICKI 0,34±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 8,0±3,6 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 11,1±4,8 197

199 Πίνακας 5. Ορµονικά χαρακτηριστικά του συνόλου των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 8,4±4,6 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,9±1,8 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 7,8±5,6 Προλακτίνη (ng/ml) 14,2±7,3 Τεστοστερόνη (ng/dl) 76,0±30,9 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,8±1,1 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 2968,8±1285,8 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 8,84±7,28 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 1,1±0,5 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 42,1±25,8 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,13±1,39 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,22±0,19 198

200 Πίνακας 6. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά του συνόλου των µαρτύρων (n=254) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 31,3±5,6 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 25,7±6,4 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 82,4±13,6 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 105,3±12,6 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,78±0,06 Γλυκόζη (mg/dl) 96,8±11,5 Ινσουλίνη (µiu/ml) 9,7±9,9 Γλυκόζη/ινσουλίνη 14,22±8,30 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 14428,2±2910,4 Δείκτης HOMA-IR 2,40±2,79 Δείκτης QUICKI 0,35±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 5,3±1,8 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 6,3±1,9 199

201 Πίνακας 7. Ορµονικά χαρακτηριστικά του συνόλου των µαρτύρων Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 2,4±2,8 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 7,1±2,3 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,9±2,7 Προλακτίνη (ng/ml) 13,3±6,2 Τεστοστερόνη (ng/dl) 37,4±12,8 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 1,7±0,5 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 1904,2±776,3 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 2,59±1,72 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 0,8±0,4 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 65,6±35,6 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 1,96±0,95 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,23±0,19 200

202 Πίνακας 8. Σύγκριση ανθρωποµετρικών, µεταβολικών και υπερηχογραφικών χαρακτηριστικών µεταξύ του συνόλου των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και του συνόλου των µαρτύρων Χαρακτηριστικό p Ηλικία (έτη) <0,001 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 0,035 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) NS Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) NS Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων NS Γλυκόζη (mg/dl) NS Ινσουλίνη (µiu/ml) <0,001 Γλυκόζη/ινσουλίνη <0,001 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης <0,001 Δείκτης HOMA-IR <0,001 Δείκτης QUICKI <0,001 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) <0,001 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων <0,

203 Πίνακας 9. Σύγκριση ορµονικών χαρακτηριστικών µεταξύ του συνόλου των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και του συνόλου των µαρτύρων Χαρακτηριστικό p Ferriman-Gallwey score <0,001 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) <0,001 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) <0,001 Προλακτίνη (ng/ml) 0,048 Τεστοστερόνη (ng/dl) <0,001 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) <0,001 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) <0,001 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων <0,001 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) <0,001 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) <0,001 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) NS Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) NS 202

204 Πίνακας 10. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 1 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (n=584) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 23,5±5,2 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 26,7±6,8 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 84,2±15,8 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 106,0±12,9 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,79±0,07 Γλυκόζη (mg/dl) 97,2±16,4 Ινσουλίνη (µiu/ml) 13,4±14,0 Γλυκόζη/ινσουλίνη 11,19±7,34 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 15741,7±3427,7 Δείκτης HOMA-IR 3,33±3,85 Δείκτης QUICKI 0,34±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 9,2±3,6 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 13,3±4,7 203

205 Πίνακας 11. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 1 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 9,1±4,3 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,7±1,7 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 8,9±6,0 Προλακτίνη (ng/ml) 14,3±7,2 Τεστοστερόνη (ng/dl) 84,2±30,4 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 3,1±1,2 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 3092,3±1276,4 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 10,25±7,94 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 1,2±0,6 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 39,1±23,7 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,15±1,66 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,22±0,19 204

206 Πίνακας 12. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 2 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (n=372) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 24,3±6,0 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 26,9±7,4 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 83,5±15,7 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 106,6±13,6 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,78±0,07 Γλυκόζη (mg/dl) 95,6±11,8 Ινσουλίνη (µiu/ml) 12,2±10,2 Γλυκόζη/ινσουλίνη 11,32±6,78 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 15353,1±3054,8 Δείκτης HOMA-IR 2,94±2,49 Δείκτης QUICKI 0,34±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 5,6±1,9 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 6,9±2,1 205

207 Πίνακας 13. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 2 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 9,1±4,3 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,9±1,8 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 7,0±5,2 Προλακτίνη (ng/ml) 13,9±7,1 Τεστοστερόνη (ng/dl) 76,2±28,4 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,6±0,9 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 3047,2±1280,3 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 8,82±7,1 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 1,1±0,5 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 41,9±26,2 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,08±1,08 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,21±0,18 206

208 Πίνακας 14. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 3 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (n=118) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 25,3±5,7 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 26,2±5,4 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 81,2±11,5 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 105,5±9,7 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,77±0,06 Γλυκόζη (mg/dl) 96,4±11,6 Ινσουλίνη (µiu/ml) 10,3±6,3 Γλυκόζη/ινσουλίνη 12,71±7,76 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 15154,4±2619,0 Δείκτης HOMA-IR 2,47±1,61 Δείκτης QUICKI 0,34±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 8,1±3,5 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 11,9±3,9 207

209 Πίνακας 15. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 3 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 8,7±4,6 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,3±1,8 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,2±4,0 Προλακτίνη (ng/ml) 14,9±7,1 Τεστοστερόνη (ng/dl) 76,1±27,1 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,8±1,1 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 3185,6±1317,1 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 7,69±4,51 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 1,2±0,6 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 43,8±24,1 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 1,99±1,05 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,25±0,18 208

210 Πίνακας 16. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 4 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (n=138) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 24,8±6,5 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 26,4±7,7 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 82,4±16,4 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 105,3±16,9 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,77±0,07 Γλυκόζη (mg/dl) 100,7±12,1 Ινσουλίνη (µiu/ml) 12,7±11,5 Γλυκόζη/ινσουλίνη 13,5±11,42 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 14902,3±3616,9 Δείκτης HOMA-IR 3,28±3,41 Δείκτης QUICKI 0,34±0,04 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 8,8±4,2 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 12,4±4,4 209

211 Πίνακας 17. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 4 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 3,1±2,5 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,0±2,0 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,7±4,5 Προλακτίνη (ng/ml) 13,6±8,4 Τεστοστερόνη (ng/dl) 41,2±12,5 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,1±0,7 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 2049,8±887,2 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 3,93±3,44 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 1,0±0,6 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 53,7±31,0 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,28±1,13 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,19±0,18 210

212 Πίνακας 18. Σύγκριση των ανθρωποµετρικών, των µεταβολικών και των υπερηχογραφικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε τους τέσσερις φαινότυπους του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και των γυναικών της οµάδας των µαρτύρων. Χαρακτηριστικό p (συνολικά) Φαινότυπος 1 έναντι µαρτύρων Φαινότυπος 2 έναντι µαρτύρων p (post-hoc δοκιµασίες) Φαινότυπος 3 έναντι µαρτύρων Φαινότυπος 4 έναντι µαρτύρων Ηλικία (έτη) <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων NS NA NA NA NA NS NA NA NA NA NS NA NA NA NA 0,006 NS NS NS NS Γλυκόζη (mg/dl) 0,006 NS NS NS NS Ινσουλίνη (µiu/ml) <0,001 <0,001 NS NS NS Γλυκόζη/ινσουλίνη <0,001 <0,001 <0,001 NS NS Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης <0,001 <0,001 0,012 NS NS Δείκτης HOMA-IR 0,001 <0,001 NS NS NS Δείκτης QUICKI <0,001 <0,001 <0,001 NS 0,034 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) Μέσος αριθµός ωοθυλακίων <0,001 <0,001 NS <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 NS <0,001 <0,

213 Πίνακας 19. Σύγκριση των ορµονικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε τους τέσσερις φαινότυπους του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και των γυναικών της οµάδας των µαρτύρων. Χαρακτηριστικό p (συνολικά) Φαινότυπος 1 έναντι µαρτύρων p (post-hoc δοκιµασίες) Φαινότυπος 2 έναντι µαρτύρων Φαινότυπος 3 έναντι µαρτύρων Φαινότυπος 4 έναντι µαρτύρων Ferriman-Gallwey score <0,001 <0,001 <0,001 0,001 NS Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) <0,001 <0,001 <0,001 0,001 <0,001 <0,001 <0,001 NS NS NS Προλακτίνη (ng/ml) NS NA NA NA NA Τεστοστερόνη (ng/dl) <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 NS Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 17αυδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,009 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 NS <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 NS <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 NS NA NA NA NA NS NA NA NA NA 212

214 Πίνακας 20. Σύγκριση των ανθρωποµετρικών, µεταβολικών και υπερηχογραφικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε τους τέσσερις φαινότυπους του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών. Χαρακτηρισ τικό p (συνολικά) Φαινότυπος 1 έναντι Φαινότυπου 2 Φαινότυπος 1 έναντι Φαινότυπου 3 p (post-hoc δοκιµασίες) Φαινότυπος Φαινότυπος 2 1 έναντι έναντι Φαινότυπου Φαινότυπου 3 4 Φαινότυπος 2 έναντι Φαινότυπο υ 4 Φαινότυπος 3 έναντι Φαινότυπου 4 Ηλικία (έτη) <0,001 NS 0,016 NS NS NS NS Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) NS NA NA NA NA NA NA Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων Γλυκόζη (mg/dl) Ινσουλίνη (µiu/ml) Γλυκόζη/ινσου λίνη Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης Δείκτης HOMA-IR Δείκτης QUICKI Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) Μέσος αριθµός ωοθυλακίων NS NA NA NA NA NA NA NS NA NA NA NA NA NA 0,006 NS 0,015 NS NS NS NS 0,006 NS NS NS NS 0,002 NS <0,001 NS NS NS NS NS NS <0,001 NS NS 0,017 NS 0,046 NS <0,001 NS NS NS NS NS NS 0,001 NS NS NS NS NS NS <0,001 NS NS NS NS NS NS <0,001 <0,001 0,011 NS <0,001 <0,001 NS <0,001 <0,001 0,002 NS <0,001 <0,001 NS 213

215 Πίνακας 21. Σύγκριση των ορµονικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε τους τέσσερις φαινότυπους του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών Χαρακτηριστι κό Ferriman- Gallwey score Ωοθυλακιοτρόπ ος ορµόνη (miu/ml) Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) Προλακτίνη (ng/ml) Τεστοστερόνη (ng/dl) Δ 4 - ανδροστενδιόν η (ng/ml) Θειϊκή δεϋδροεπιανδρ οστερόνη (ng/ml) Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 17αυδροξυπρογεστ ερόνη (ng/ml) Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) p (συνολ ικά) Φαινότ υπος 1 έναντι Φαινότ υπου 2 Φαινότ υπος 1 έναντι Φαινότ υπου 3 p (post-hoc δοκιµασίες) Φαινότ Φαινότ υπος 1 υπος 2 έναντι έναντι Φαινότ Φαινότ υπου 4 υπου 3 Φαινότ υπος 2 έναντι Φαινότ υπου 4 Φαινότ υπος 3 έναντι Φαινότ υπου 4 <0,001 NS NS <0,001 NS <0,001 <0,001 <0,001 NS 0,006 NS NS NS NS <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 NS NS NS NS NA NA NA NA NA NA <0,001 <0,001 0,022 <0,001 NS <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 NS <0,001 NS <0,001 <0,001 <0,001 NS NS <0,001 NS <0,001 <0,001 <0,001 0,008 0,001 <0,001 NS <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 NS 0,001 NS NS NS <0,001 NS NS <0,001 NS <0,001 0,039 NS NA NA NA NA NA NA NS NA NA NA NA NA NA 214

216 Πίνακας 22. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 1α του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (n=509) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 23,2±4,9 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 26,7±6,7 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 84,2±16,0 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 106,1±13,1 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,79±0,07 Γλυκόζη (mg/dl) 97,2±17,0 Ινσουλίνη (µiu/ml) 13,7±14,6 Γλυκόζη/ινσουλίνη 10,96±7,02 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 15737,1±3246,3 Δείκτης HOMA-IR 3,39±4,02 Δείκτης QUICKI 0,34±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 9,2±3,5 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 13,4±4,6 215

217 Πίνακας 23. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 1α του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 8,9±4,5 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,7±1,7 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 9,2±6,2 Προλακτίνη (ng/ml) 14,5±7,2 Τεστοστερόνη (ng/dl) 90,0±27,8 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 3,2±1,2 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 3195,3±1275,2 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 11,09±8,1 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 1,2±0,6 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 38,2±22,5 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,17±1,72 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,22±0,19 216

218 Πίνακας 24. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 1β του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (n=75). Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 25,8±6,2 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 26,6±6,4 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 83,8±14,4 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 105,4±11,3 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,79±0,07 Γλυκόζη (mg/dl) 97,7±11,6 Ινσουλίνη (µiu/ml) 11,7±8,9 Γλυκόζη/ινσουλίνη 12,75±9,09 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 15767,9±4354,2 Δείκτης HOMA-IR 2,87±2,41 Δείκτης QUICKI 0,34±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 8,8±3,9 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 12,7±5,7 217

219 Πίνακας 25. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 1β του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 10,7±2,4 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,8±1,4 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,5±4,3 Προλακτίνη (ng/ml) 12,9±6,6 Τεστοστερόνη (ng/dl) 44,2±11,8 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,1±0,7 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 2393,2±1050,9 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 4,51±3,05 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 0,9±0,4 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 44,8±29,8 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,03±1,14 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,22±0,19 218

220 Πίνακας 26. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 2α του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (n=293) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 23,9±5,7 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 26,9±7,1 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 83,3±14,9 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 106,5±13,0 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,78±0,07 Γλυκόζη (mg/dl) 95,2±11,7 Ινσουλίνη (µiu/ml) 12,2±9,9 Γλυκόζη/ινσουλίνη 11,19±6,89 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 15245,2±3041,7 Δείκτης HOMA-IR 2,92±2,43 Δείκτης QUICKI 0,34±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 5,6±1,9 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 6,9±2,0 219

221 Πίνακας 27. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 2α του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 8,7±4,6 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,9±1,7 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 7,4±5,6 Προλακτίνη (ng/ml) 13,9±7,2 Τεστοστερόνη (ng/dl) 85,7±23,8 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,8±0,9 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 3294,5±1265,3 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 10,19±7,37 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 1,1±0,5 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 39,4±20,9 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,07±1,08 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,21±0,18 220

222 Πίνακας 28. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 2β του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (n=79) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 25,9±6,8 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 27,2±8,4 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 84,2±18,3 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 106,8±15,5 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,78±0,08 Γλυκόζη (mg/dl) 96,9±11,8 Ινσουλίνη (µiu/ml) 12,4±11,2 Γλυκόζη/ινσουλίνη 11,78±6,33 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 15727,5±3094,6 Δείκτης HOMA-IR 3,01±2,71 Δείκτης QUICKI 0,34±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 5,4±1,6 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 7,3±2,2 221

223 Πίνακας 29. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 2β του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 10,4±2,2 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,4±2,1 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,9±2,9 Προλακτίνη (ng/ml) 13,9±6,7 Τεστοστερόνη (ng/dl) 41,0±11,3 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 1,9±0,7 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 2129,9±848,9 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 3,74±2,22 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 0,8±0,3 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 51,4±38,9 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,08±1,09 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,21±0,19 222

224 Πίνακας 30. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 3α του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (n=97) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 25,6±5,9 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 26,3±5,3 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 80,6±10,9 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 105,4±9,5 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,76±0,06 Γλυκόζη (mg/dl) 96,3±11,6 Ινσουλίνη (µiu/ml) 10,0±6,1 Γλυκόζη/ινσουλίνη 12,75±6,91 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 15121,9±2736,4 Δείκτης HOMA-IR 2,40±1,55 Δείκτης QUICKI 0,34±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 8,1±3,6 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 11,8±3,9 223

225 Πίνακας 31. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 3α του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 8,1±4,7 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,3±1,7 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,2±4,3 Προλακτίνη (ng/ml) 15,0±7,2 Τεστοστερόνη (ng/dl) 82,7±24,9 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,9±1,1 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 3318,1±1357,9 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 8,4±4,5 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 1,2±0,6 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 42,2±22,3 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 1,93±0,97 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,26±0,19 224

226 Πίνακας 32. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 3β του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (n=21) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 24,2±4,5 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 25,7±5,9 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 83,5±13,9 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 106,3±10,7 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,78±0,07 Γλυκόζη (mg/dl) 96,8±11,5 Ινσουλίνη (µiu/ml) 11,5±7,2 Γλυκόζη/ινσουλίνη 12,53±11,12 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 15294,0±2093,6 Δείκτης HOMA-IR 2,76±1,87 Δείκτης QUICKI 0,34±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 7,9±2,9 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 12,0±4,1 225

227 Πίνακας 33. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 3β του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 11,4±2,9 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,2±1,9 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,8±2,3 Προλακτίνη (ng/ml) 14,9±6,6 Τεστοστερόνη (ng/dl) 45,5±9,6 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,3±0,8 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 2573,8±905,2 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 4,35±2,82 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 0,9±0,5 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 50,9±30,8 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,28±1,36 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,24±0,14 226

228 Πίνακας 34. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 4 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (n=138) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 24,8±6,5 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 26,4±7,7 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 82,4±16,4 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 105,3±16,9 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,77±0,07 Γλυκόζη (mg/dl) 100,7±12,1 Ινσουλίνη (µiu/ml) 12,7±11,5 Γλυκόζη/ινσουλίνη 13,5±11,42 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 14902,3±3616,9 Δείκτης HOMA-IR 3,28±3,41 Δείκτης QUICKI 0,34±0,04 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 8,8±4,2 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 12,4±4,4 227

229 Πίνακας 35. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το φαινότυπο 4 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 3,1±2,5 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,0±2,0 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,7±4,5 Προλακτίνη (ng/ml) 13,6±8,4 Τεστοστερόνη (ng/dl) 41,2±12,5 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,1±0,7 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 2049,8±887,2 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 3,93±3,44 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 1,0±0,6 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 53,7±31,0 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,28±1,13 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,19±0,18 228

230 Πίνακας 36. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των φαινοτύπων των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, µε βάση τα κριτήρια του 1990 (n=956) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 23,8±5,5 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 26,8±7,1 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 83,9±15,7 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 106,3±13,1 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,78±0,07 Γλυκόζη (mg/dl) 96,6±14,8 Ινσουλίνη (µiu/ml) 12,9±12,7 Γλυκόζη/ινσουλίνη 11,24±7,12 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 15596,4±3296,6 Δείκτης HOMA-IR 3,18±3,39 Δείκτης QUICKI 0,34±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 7,9±3,5 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 10,8±4,9 229

231 Πίνακας 37. Ορµονικά χαρακτηριστικά των φαινοτύπων των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, µε βάση τα κριτήρια του 1990 Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 9,1±4,3 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,8±1,7 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 8,2±5,8 Προλακτίνη (ng/ml) 14,2±7,1 Τεστοστερόνη (ng/dl) 81,1±29,9 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,9±1,1 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 3074,7±1277,4 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 9,69±7,66 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 1,1±0,5 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 40,2±24,7 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,12±1,47 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,22±0,19 230

232 Πίνακας 38. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των φαινοτύπων των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 (n=256) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 25,1±6,1 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 26,3±6,7 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 81,8±14,4 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 105,4±14,1 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,77±0,07 Γλυκόζη (mg/dl) 98,7±12,0 Ινσουλίνη (µiu/ml) 11,6±9,5 Γλυκόζη/ινσουλίνη 13,16±9,89 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 15014,6±3207,2 Δείκτης HOMA-IR 2,90±2,76 Δείκτης QUICKI 0,34±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 8,5±3,9 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 12,1±4,2 231

233 Πίνακας 39. Ορµονικά χαρακτηριστικά των φαινοτύπων των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 5,7±4,6 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,1±1,9 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,5±4,3 Προλακτίνη (ng/ml) 14,2±7,8 Τεστοστερόνη (ng/dl) 57,3±26,9 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,4±0,9 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 2573,4±1241,2 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 5,66±4,38 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 1,1±0,6 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 49,1±28,4 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,15±1,10 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,22±0,18 232

234 Πίνακας 40. Σύγκριση των ανθρωποµετρικών, µεταβολικών και υπερηχογραφικών χαρακτηριστικών των φαινοτύπων των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, µε βάση τα κριτήρια του 1990 και του 2003 και των µαρτύρων Χαρακτηριστικό p (συνολικά) Φαινότυποι PCOS µε τα κριτήρια του 1990 έναντι µαρτύρων p (post-hoc δοκιµασίες) Φαινότυποι PCOS µε τα κριτήρια του 2003 έναντι µαρτύρων Φαινότυποι PCOS µε τα κριτήρια του 1990 έναντι φαινοτύπων µε τα κριτήρια του 2003 Ηλικία (έτη) <0,001 <0,001 <0,001 0,007 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) NS NA NA NA Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων NS NA NA NA NS NA NA NA 0,014 NS NS 0,014 Γλυκόζη (mg/dl) NS NA NA NA Ινσουλίνη (µiu/ml) <0,001 <0,001 NS NS Γλυκόζη/ινσουλίνη <0,001 <0,001 NS 0,002 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης <0,001 <0,001 NS 0,044 Δείκτης HOMA-IR 0,003 0,002 NS NS Δείκτης QUICKI <0,001 <0,001 0,014 NS Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) <0,001 <0,001 <0,001 0,032 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων <0,001 <0,001 <0,001 <0,

235 Πίνακας 41. Σύγκριση των ορµονικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, µε βάση τα κριτήρια του 1990 και του 2003 και των µαρτύρων Χαρακτηριστικό p (συνολικά) Φαινότυποι PCOS µε τα κριτήρια του 1990 έναντι µαρτύρων p (post-hoc δοκιµασίες) Φαινότυποι PCOS µε τα κριτήρια του 2003 έναντι µαρτύρων Φαινότυποι PCOS µε τα κριτήρια του 1990 έναντι φαινοτύπων µε τα κριτήρια του 2003 Ferriman-Gallwey score <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) <0,001 <0,001 <0,001 0,021 <0,001 <0,001 NS <0,001 Προλακτίνη (ng/ml) NS NA NA NA Τεστοστερόνη (ng/dl) <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 NS <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) NS NA NA NA Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) NS NA NA NA 234

236 Πίνακας 42. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και δείκτη µάζας σώµατος < 25 kg/m 2 (n=637) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 23,3±5,1 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 21,6±1,9 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 72,3±5,7 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 96,9±6,6 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,75±0,05 Γλυκόζη (mg/dl) 95,4±11,8 Ινσουλίνη (µiu/ml) 9,3±11,9 Γλυκόζη/ινσουλίνη 14,48±8,49 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 14980,9±2986,1 Δείκτης HOMA-IR 2,19±2,82 Δείκτης QUICKI 0,35±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 7,8±3,6 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 11,1±4,9 235

237 Πίνακας 43. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και δείκτη µάζας σώµατος < 25 kg/m 2 Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 7,6±4,3 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,0±1,8 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 8,7±6,3 Προλακτίνη (ng/ml) 14,6±7,3 Τεστοστερόνη (ng/dl) 74,3±29,9 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,9±1,1 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 2876,8±1191,7 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 6,64±5,48 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 1,2±0,6 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 52,1±28,9 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,09±1,61 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,23±0,20 236

238 Πίνακας 44. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και δείκτη µάζας σώµατος 25-29,99 kg/m 2 (n=262) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 23,9±5,7 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 27,3±1,5 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 85,9±6,5 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 107,9±4,8 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,79±0,07 Γλυκόζη (mg/dl) 96,1±11,7 Ινσουλίνη (µiu/ml) 12,1±7,3 Γλυκόζη/ινσουλίνη 10,64±6,35 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 15148,4±2881,8 Δείκτης HOMA-IR 2,91±1,82 Δείκτης QUICKI 0,34±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 8,2±3,3 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 11,0±4,4 237

239 Πίνακας 45. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και δείκτη µάζας σώµατος 25-29,99 kg/m 2 Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 9,3±4,6 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,8±1,7 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,9±4,2 Προλακτίνη (ng/ml) 14,7±7,6 Τεστοστερόνη (ng/dl) 78,2±29,7 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,9±1,2 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 3237,0±1414,2 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 9,76±6,50 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 1,2±0,6 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 35,4±17,5 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,11±1,07 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,21±0,17 238

240 Πίνακας 46. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και δείκτη µάζας σώµατος 30 kg/m 2 (n=313) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 25,7±6,5 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 36,5±5,5 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 103,6±12,4 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 122,9±11,0 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,84±0,07 Γλυκόζη (mg/dl) 101,3±19,2 Ινσουλίνη (µiu/ml) 20,1±12,3 Γλυκόζη/ινσουλίνη 6,71±3,90 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 16817,9±3854,7 Δείκτης HOMA-IR 5,19±4,05 Δείκτης QUICKI 0,31±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 8,2±3,7 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 11,2±5,1 239

241 Πίνακας 47. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και δείκτη µάζας σώµατος 30 kg/m 2 Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 9,2±4,8 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,6±1,7 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,8±4,6 Προλακτίνη (ng/ml) 12,8±6,8 Τεστοστερόνη (ng/dl) 77,9±33,5 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,6±1,0 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 2936,6±1332,2 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 12,60±9,22 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 1,0±0,5 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 27,1±12,6 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,23±1,12 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,19±0,17 240

242 Πίνακας 48. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των µαρτύρων µε δείκτη µάζας σώµατος < 25 kg/m 2 (n=150) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 30,8±5,5 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 21,8±1,9 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 73,8±5,8 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 97,8±6,0 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,76±0,05 Γλυκόζη (mg/dl) 94,6±10,4 Ινσουλίνη (µiu/ml) 7,1±3,8 Γλυκόζη/ινσουλίνη 16,12±7,49 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 13696,2±2488,6 Δείκτης HOMA-IR 1,67±0,99 Δείκτης QUICKI 0,36±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 5,2±1,7 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 6,1±1,9 241

243 Πίνακας 49. Ορµονικά χαρακτηριστικά των µαρτύρων µε δείκτη µάζας σώµατος < 25 kg/m 2 Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 2,0±2,5 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 7,1±2,2 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,5±2,9 Προλακτίνη (ng/ml) 13,7±6,4 Τεστοστερόνη (ng/dl) 37,2±12,7 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 1,7±0,4 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 1889,4±761,0 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 2,06±1,15 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 0,7±0,4 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 75,8±35,1 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 1,95±1,04 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,23±0,17 242

244 Πίνακας 50. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των µαρτύρων µε δείκτη µάζας σώµατος 25-29,99 kg/m 2 (n=53) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 32,5±5,9 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 26,9±1,4 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 85,2±6,9 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 105,9±4,7 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,80±0,06 Γλυκόζη (mg/dl) 98,6±11,7 Ινσουλίνη (µiu/ml) 9,4±4,9 Γλυκόζη/ινσουλίνη 14,28±10,52 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 14971,9±2726,7 Δείκτης HOMA-IR 2,31±1,26 Δείκτης QUICKI 0,35±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 5,3±1,7 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 6,3±1,9 243

245 Πίνακας 51. Ορµονικά χαρακτηριστικά των µαρτύρων µε δείκτη µάζας σώµατος 25-29,99 kg/m 2 Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 2,4±2,9 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 7,0±2,4 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,3±1,9 Προλακτίνη (ng/ml) 13,2±5,4 Τεστοστερόνη (ng/dl) 35,2±13,4 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 1,6±0,5 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 1750,7±779,7 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 2,59±1,50 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 0,8±0,4 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 57,9±31,7 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 1,92±0,84 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,26±0,21 244

246 Πίνακας 52. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των µαρτύρων µε δείκτη µάζας σώµατος 30 kg/m 2 (n=51) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 31,5±5,4 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 36,2±5,8 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 101,6±11,6 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 123,6±11,0 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,82±0,06 Γλυκόζη (mg/dl) 101,7±12,4 Ινσουλίνη (µiu/ml) 17,9±18,6 Γλυκόζη/ινσουλίνη 8,61±4,82 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 16040,0±3495,1 Δείκτης HOMA-IR 4,66±5,31 Δείκτης QUICKI 0,32±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 5,6±1,9 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 6,7±1,6 245

247 Πίνακας 53. Ορµονικά χαρακτηριστικά των µαρτύρων µε δείκτη µάζας σώµατος 30 kg/m 2 Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 3,4±2,9 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 7,2±2,6 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 4,7±2,1 Προλακτίνη (ng/ml) 12,3±6,2 Τεστοστερόνη (ng/dl) 40,3±12,4 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 1,8±0,5 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 2107,3±789,9 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 4,18±2,29 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 0,8±0,4 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 43,5±28,9 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 1,99±0,85 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,22±0,20 246

248 Πίνακας 54. Σύγκριση των ανθρωποµετρικών, µεταβολικών και υπερηχογραφικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και των µαρτύρων, µε δείκτη µάζας σώµατος < 25 kg/m 2 Χαρακτηριστικό p Ηλικία (έτη) <0,001 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) NS Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 0,011 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) NS Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,024 Γλυκόζη (mg/dl) NS Ινσουλίνη (µiu/ml) <0,001 Γλυκόζη/ινσουλίνη 0,030 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης <0,001 Δείκτης HOMA-IR <0,001 Δείκτης QUICKI <0,001 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) <0,001 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων <0,

249 Πίνακας 55. Σύγκριση των ορµονικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και των µαρτύρων, µε δείκτη µάζας σώµατος < 25 kg/m 2 Χαρακτηριστικό Ferriman-Gallwey score <0,001 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) <0,001 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) <0,001 Προλακτίνη (ng/ml) Τεστοστερόνη (ng/dl) <0,001 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) <0,001 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) <0,001 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων <0,001 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) <0,001 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) <0,001 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) p NS NS NS 248

250 Πίνακας 56. Σύγκριση των ανθρωποµετρικών, µεταβολικών και υπερηχογραφικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και των µαρτύρων, µε δείκτη µάζας σώµατος 25-29,99 kg/m 2 Χαρακτηριστικό Ηλικία (έτη) <0,001 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 0,008 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων Γλυκόζη (mg/dl) Ινσουλίνη (µiu/ml) 0,001 Γλυκόζη/ινσουλίνη 0,018 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης Δείκτης HOMA-IR 0,005 Δείκτης QUICKI 0,014 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) <0,001 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων <0,001 p NS NS NS NS NS 249

251 Πίνακας 57. Σύγκριση των ορµονικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και των µαρτύρων, µε δείκτη µάζας σώµατος 25-29,99 kg/m 2 Χαρακτηριστικό Ferriman-Gallwey score <0,001 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 0,001 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) <0,001 Προλακτίνη (ng/ml) Τεστοστερόνη (ng/dl) <0,001 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) <0,001 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) <0,001 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων <0,001 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) <0,001 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) <0,001 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) p NS NS NS 250

252 Πίνακας 58. Σύγκριση των ανθρωποµετρικών, µεταβολικών και υπερηχογραφικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και των µαρτύρων, µε δείκτη µάζας σώµατος 30 kg/m 2 Χαρακτηριστικό Ηλικία (έτη) <0,001 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,050 Γλυκόζη (mg/dl) Ινσουλίνη (µiu/ml) Γλυκόζη/ινσουλίνη 0,010 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης Δείκτης HOMA-IR Δείκτης QUICKI 0,016 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) <0,001 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων <0,001 p NS NS NS NS NS NS NS 251

253 Πίνακας 59. Σύγκριση των ορµονικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και των µαρτύρων, µε δείκτη µάζας σώµατος 30 kg/m 2 Χαρακτηριστικό Ferriman-Gallwey score <0,001 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) <0,001 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) <0,001 Προλακτίνη (ng/ml) Τεστοστερόνη (ng/dl) <0,001 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) <0,001 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) <0,001 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων <0,001 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 0,004 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) <0,001 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) p NS NS NS 252

254 Πίνακας 60. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών, ηλικίας 20 ετών, µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (n=364) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 17,9±1,8 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 26,2±6,5 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 81,7±14,7 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 104,9±13,5 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,77±0,07 Γλυκόζη (mg/dl) 96,5±12,5 Ινσουλίνη (µiu/ml) 15,5±17,8 Γλυκόζη/ινσουλίνη 9,89±5,82 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 15668,8±3047,4 Δείκτης HOMA-IR 3,75±4,39 Δείκτης QUICKI 0,33±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 7,6±3,4 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 11,5±4,9 253

255 Πίνακας 61. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών, ηλικίας 20 ετών, µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 9,0±4,7 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,6±1,8 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 8,1±6,4 Προλακτίνη (ng/ml) 14,8±7,7 Τεστοστερόνη (ng/dl) 76,6±29,9 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,8±1,1 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 3095,8±1336,0 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 9,94±7,80 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 1,2±0,5 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 35,9±19,1 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,14±1,16 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,21±0,18 254

256 Πίνακας 62. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών, ηλικίας ετών, µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (n=675) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 24,8±2,8 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 26,0±6,5 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 81,9±14,3 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 104,9±12,2 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,78±0,06 Γλυκόζη (mg/dl) 95,9±12,1 Ινσουλίνη (µiu/ml) 10,9±7,5 Γλυκόζη/ινσουλίνη 12,56±7,78 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 15195,2±3320,5 Δείκτης HOMA-IR 2,62±1,92 Δείκτης QUICKI 0,34±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 8,2±3,6 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 11,3±4,8 255

257 Πίνακας 63. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών, ηλικίας ετών, µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 8,3±4,4 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,9±1,7 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 7,9±5,2 Προλακτίνη (ng/ml) 14,2±7,0 Τεστοστερόνη (ng/dl) 77,5±30,7 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,9±1,1 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 3031,5±1244,8 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 8,69±7,12 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 1,1±0,6 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 43,9±27,1 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,14±1,58 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,23±0,19 256

258 Πίνακας 64. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών, ηλικίας ετών, µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (n=173) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 34,1±2,5 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 30,5±8,3 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 92,1±18,1 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 112,3±15,4 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,81±0,08 Γλυκόζη (mg/dl) 102,5±22,1 Ινσουλίνη (µiu/ml) 13,9±10,5 Γλυκόζη/ινσουλίνη 11,76±10,58 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 16031,3±3553,7 Δείκτης HOMA-IR 3,72±4,24 Δείκτης QUICKI 0,33±0,04 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 8,2±4,1 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 9,6±4,7 257

259 Πίνακας 65. Ορµονικά χαρακτηριστικά των ασθενών, ηλικίας ετών, µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 7,5±4,8 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,3±1,9 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,8±4,6 Προλακτίνη (ng/ml) 12,7±7,2 Τεστοστερόνη (ng/dl) 68,9±32,6 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 2,4±0,9 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 2457,0±1219,6 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 7,14±6,40 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 0,9±0,5 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 47,8±30,1 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,06±1,03 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,20±0,19 258

260 Πίνακας 66. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των µαρτύρων, ηλικίας 20 ετών (n=13) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 18,5±1,2 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 23,1±3,6 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 74,5±9,3 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 98,4±10,3 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,76±0,06 Γλυκόζη (mg/dl) 101,6±13,9 Ινσουλίνη (µiu/ml) 9,9±4,2 Γλυκόζη/ινσουλίνη 11,74±4,47 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 14340,0±2350,1 Δείκτης HOMA-IR 2,53±1,30 Δείκτης QUICKI 0,34±0,02 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 5,5±1,8 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 7,0±1,4 259

261 Πίνακας 67. Ορµονικά χαρακτηριστικά των µαρτύρων, ηλικίας 20 ετών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 3,5±4,3 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,5±2,1 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,1±3,6 Προλακτίνη (ng/ml) 13,9±5,2 Τεστοστερόνη (ng/dl) 41,9±11,3 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 1,7±0,4 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 2377,1±720,4 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 2,59±1,48 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 0,9±0,4 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 65,1±22,2 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,14±0,68 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,17±0,16 260

262 Πίνακας 68. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των µαρτύρων, ηλικίας ετών (n=99) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 27,2±2,6 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 25,3±6,4 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 82,2±14,6 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 105,9±12,8 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,77±0,06 Γλυκόζη (mg/dl) 93,6±11,4 Ινσουλίνη (µiu/ml) 9,3±7,6 Γλυκόζη/ινσουλίνη 14,04±6,72 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 14084,4±2881,9 Δείκτης HOMA-IR 2,24±2,10 Δείκτης QUICKI 0,35±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 5,2±1,8 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 6,6±1,9 261

263 Πίνακας 69. Ορµονικά χαρακτηριστικά των µαρτύρων, ηλικίας ετών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 2,4±2,8 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 6,9±2,4 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,9±2,6 Προλακτίνη (ng/ml) 13,2±6,5 Τεστοστερόνη (ng/dl) 39,8±10,8 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 1,7±0,5 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 2037,3±811,3 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 2,84±1,67 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 0,8±0,4 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 62,2±30,6 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 2,12±0,97 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,20±0,19 262

264 Πίνακας 70. Ανθρωποµετρικά, µεταβολικά και υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των µαρτύρων, ηλικίας ετών (n=142) Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ηλικία (έτη) 35,3±2,8 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) 26,3±6,5 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) 83,3±13,1 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) 105,5±12,5 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων 0,78±0,06 Γλυκόζη (mg/dl) 98,6±10,8 Ινσουλίνη (µiu/ml) 10,0±11,7 Γλυκόζη/ινσουλίνη 14,58±9,48 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 14645,5±2970,4 Δείκτης HOMA-IR 2,51±3,29 Δείκτης QUICKI 0,35±0,03 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 5,3±1,8 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων 6,0±1,9 263

265 Πίνακας 71. Ορµονικά χαρακτηριστικά των µαρτύρων, ηλικίας ετών Χαρακτηριστικό Μέση τιµή ± σταθερή απόκλιση Ferriman-Gallwey score 2,3±2,6 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 7,3±2,2 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 5,9±2,7 Προλακτίνη (ng/ml) 13,4±6,0 Τεστοστερόνη (ng/dl) 35,4±13,9 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) 1,7±0,5 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 1768,1±726,7 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων 2,43±1,77 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 0,8±0,4 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) 67,9±39,7 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) 1,83±0,95 Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 1,26±0,19 264

266 Πίνακας 72. Σύγκριση των ανθρωποµετρικών, µεταβολικών και υπερηχογραφικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και των µαρτύρων, ηλικίας 20 ετών Χαρακτηριστικό Ηλικία (έτη) Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων Γλυκόζη (mg/dl) Ινσουλίνη (µiu/ml) Γλυκόζη/ινσουλίνη Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης Δείκτης HOMA-IR Δείκτης QUICKI Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) 0,036 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων <0,001 p NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS 265

267 Πίνακας 73. Σύγκριση των ορµονικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και των µαρτύρων, ηλικίας 20 ετών Χαρακτηριστικό p Ferriman-Gallwey score <0,001 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) NS Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) NS Προλακτίνη (ng/ml) NS Τεστοστερόνη (ng/dl) <0,001 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) <0,001 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) 0,004 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων <0,001 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) 0,028 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) <0,001 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) NS Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) NS 266

268 Πίνακας 74. Σύγκριση των ανθρωποµετρικών, µεταβολικών και υπερηχογραφικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και των µαρτύρων, ηλικίας ετών Χαρακτηριστικό Ηλικία (έτη) <0,001 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων Γλυκόζη (mg/dl) Ινσουλίνη (µiu/ml) Γλυκόζη/ινσουλίνη Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 0,004 Δείκτης HOMA-IR Δείκτης QUICKI 0,003 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) <0,001 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων <0,001 p NS NS NS NS NS NS NS NS 267

269 Πίνακας 75. Σύγκριση των ορµονικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και των µαρτύρων, ηλικίας ετών Χαρακτηριστικό p Ferriman-Gallwey score <0,001 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) <0,001 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) <0,001 Προλακτίνη (ng/ml) NS Τεστοστερόνη (ng/dl) <0,001 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) <0,001 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) <0,001 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων <0,001 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) <0,001 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) <0,001 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) NS Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) NS 268

270 Πίνακας 76. Σύγκριση των ανθρωποµετρικών, µεταβολικών και υπερηχογραφικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και των µαρτύρων, ηλικίας ετών Χαρακτηριστικό p Ηλικία (έτη) <0,001 Δείκτης µάζας σώµατος (kg/m 2 ) <0,001 Μικρότερη περίµετρος µέσης (cm) <0,001 Μεγαλύτερη περίµετρος ισχίων (cm) <0,001 Μικρότερη περίµετρος µέσης / µεγαλύτερη περίµετρος ισχίων <0,001 Γλυκόζη (mg/dl) NS Ινσουλίνη (µiu/ml) 0,002 Γλυκόζη/ινσουλίνη 0,014 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης 0,001 Δείκτης HOMA-IR 0,004 Δείκτης QUICKI <0,001 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) <0,001 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων <0,

271 Πίνακας 77. Σύγκριση των ορµονικών χαρακτηριστικών των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και των µαρτύρων, ηλικίας ετών Χαρακτηριστικό p Ferriman-Gallwey score <0,001 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (miu/ml) <0,001 Ωχρινοτρόπος ορµόνη (miu/ml) 0,027 Προλακτίνη (ng/ml) NS Τεστοστερόνη (ng/dl) <0,001 Δ 4 -ανδροστενδιόνη (ng/ml) <0,001 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη (ng/ml) <0,001 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων <0,001 17α-υδροξυπρογεστερόνη (ng/ml) <0,001 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου (nmol/l) <0,001 Θυρεοτρόπος ορµόνη (µiu/ml) NS Ελεύθερη θυροξίνη (ng/dl) 0,

272 Πίνακας 78. Ποσοστά των φαινοτύπων των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, ανάλογα µε την ηλικία (p=0,025) Φαινότυποι 20 ετών ετών ετών (n=364) (n=675) (n=173) Φαινότυπος 1 49,5 50,2 37,6 Φαινότυπος 2 30,2 30,1 34,1 Φαινότυπος 3 8,2 10,2 11,0 Φαινότυπος 4 12,1 9,5 17,3 271

273 ΣΧΗΜΑΤΑ 272

274 273

275 Φαινότυποι 1 και 2 Υπερανδρογοναιµία και Ανωοθυλακιορρηξία, µε (φαινότυπος 1) ή χωρίς πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών (φαινότυπος 2) ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ ΠΟΥ ΚΑΘΟΡΙΣΘΗΚΑΝ ΜΕ ΤΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΤΟΥ Φαινότυπος 3 Υπερανδρογοναιµία µε πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, αλλά µε φυσιολογική ωοθυλακιορρηξία 5 Φαινότυπος 4 Ανωοθυλακιορρηξία και πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών, χωρίς βιοχηµική ή κλινική υπερανδρογοναιµία ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ ΠΟΥ ΠΡΟΣΤΕΘΗΚΑΝ ΜΕ ΤΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΤΟΥ Μάρτυρες Ωοθυλακιορρηκτικοί κύκλοι, χωρίς βιοχηµική ή κλινική υπερανδρογοναιµία και χωρίς πολυκυστική µορφολογία των ωοθηκών. Σχήµα 1. Σύγκριση των διάφορων φαινοτύπων µεταξύ τους και µε τις µάρτυρες. 274

276 30 25 Ινσουλίνη ορού (µiu/ml) Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 2. Επίπεδα ινσουλίνης ορού στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 275

277 25 20 Γλυκόζη/ινσουλίνη ορού Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 3. Λόγος γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 276

278 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 4. Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 277

279 7 6 5 Δείκτης HOMA-IR Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 5. Δείκτης HOMA-IR στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 278

280 0,4 0,3 Δείκτης QUICKI 0,2 0,1 0,0 Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 6. Δείκτης QUICKI στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 279

281 14 12 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 7. Μέσος όγκος των ωοθηκών στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 280

282 18 16 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 8. Μέσος αριθµός ωοθυλακίων στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 281

283 14 12 Ferriman-Gallwey score Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 9. Δείκτης Ferriman-Gallwey στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 282

284 10 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη ορού (miu/ml) Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 10. Επίπεδα ωοθυλακιοτρόπου ορµόνης ορού στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 283

285 16 Ωχρινοτρόπος ορµόνη ορού (miu/ml) Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 11. Επίπεδα ωχρινοτρόπου ορµόνης ορού στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 284

286 25 20 Προλακτίνη ορού (ng/ml) Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 12. Επίπεδα προλακτίνης ορού στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 285

287 Τεστοστερόνη ορού (ng/dl) Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 13. Επίπεδα τεστοστερόνης ορού στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 286

288 5 Δ 4 -ανδροστενδιόνη ορού (ng/ml) Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 14. Επίπεδα Δ 4 -ανδροστενδιόνης ορού στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 287

289 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη ορού (ng/ml) Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 15. Επίπεδα θειϊκής δεϋδροεπιανδροστερόνης ορού στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 288

290 18 16 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 16. Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 289

291 1,8 17α-υδροξυπρογεστερόνη ορού (ng/ml) 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 17. Επίπεδα 17α-υδροξυπρογεστερόνης στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 290

292 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου ορού (nmol/l) Ασθενείς µε PCOS Οµάδα ελέγχου Σχήµα 18. Επίπεδα σφαιρίνης που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου ορού στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών και στο σύνολο των γυναικών της οµάδας ελέγχου 291

293 Γλυκόζη ορού (mg/dl) Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 19. Επίπεδα γλυκόζης ορού στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 292

294 30 25 Ινσουλίνη ορού (µiu/ml) Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 20. Επίπεδα ινσουλίνης νηστείας στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 293

295 30 25 Γλυκόζη/ισουλίνη ορού Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 21. Λόγος γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 294

296 Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 22. Επιφάνεια κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 295

297 8 6 Δείκτης HOMA-IR Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 23. Δείκτης HOMA-IR στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 296

298 0,4 0,3 Δείκτης QUICKI 0,2 0,1 0,0 Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 24. Δείκτης QUICKI στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 297

299 14 12 Μέσος όγκος ωοθηκών (cm 3 ) Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 25. Μέσος όγκος των ωοθηκών στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 298

300 20 18 Μέσος αριθµός ωοθυλακίων Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 26. Μέσος αριθµός ωοθυλακίων στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 299

301 16 14 Ferriman-Gallwey score Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 27. Βαθµός Ferriman-Gallwey στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 300

302 10 Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη ορού (miu/ml) Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 28. Επίπεδα ωοθυλακιοτρόπου ορµόνης ορού στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 301

303 16 Ωχρινοτρόπος ορµόνη ορού (miu/ml) Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 29. Επίπεδα ωχρινοτρόπου ορµόνης ορού στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 302

304 Τεστοστερόνη ορού (ng/dl) Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 30. Επίπεδα τεστοστερόνης ορού στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 303

305 5 Δ 4 -ανδροστενδιόνη ορού (ng/ml) Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 31. Επίπεδα Δ4-ανδροστενδιόνης ορού στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 304

306 Θειϊκή δεϋδροεπιανδροστερόνη ορού (ng/ml) Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 32. Επίπεδα θειϊκής δεϋδροεπιανδροστερόνης ορού στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 305

307 20 Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 33. Δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 306

308 2,0 17α-υδροξυπρογεστερόνη ορού (ng/ml) 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 34. Επίπεδα 17α-υδροξυπρογεστερόνης ορού στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 307

309 Σφαιρίνη που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου ορού (nmol/l) Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Οµάδα ελέγχου Σχήµα 35. Επίπεδα σφαιρίνης,που δεσµεύει τις ορµόνες του φύλου στον ορό, στις ασθενείς των τεσσάρων φαινοτύπων του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών και στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 308

310 PCOS PCOS ΜΑΡΤΥΡΕΣ ΚΡΙΤΗΡΙΑ 1990 ΚΡΙΤΗΡΙΑ 2003 Σχήµα 36. Επίπεδα LH στους φαινότυπους των ασθενών που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990, στους φαινότυπους που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 και στις µάρτυρες (µέση τιµή ± SD) 309

311 PCOS PCOS ΜΑΡΤΥΡΕΣ ΚΡΙΤΗΡΙΑ 1990 ΚΡΙΤΗΡΙΑ 2003 Σχήµα 37. Λόγος LH προς FSH στους φαινότυπους των ασθενών που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990, στους φαινότυπους που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 και στις µάρτυρες 310

312 PCOS PCOS ΜΑΡΤΥΡΕΣ ΚΡΙΤΗΡΙΑ 1990 ΚΡΙΤΗΡΙΑ 2003 Σχήµα 38. Επίπεδα LH στους φαινότυπους των ασθενών που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990, στους φαινότυπους που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 και στις µάρτυρες, όταν κατατάχθηκαν σύµφωνα µε το ΒΜΙ 311

313 PCOS PCOS ΜΑΡΤΥΡΕΣ ΚΡΙΤΗΡΙΑ 1990 ΚΡΙΤΗΡΙΑ 2003 Σχήµα 39. Λόγος LH προς FSH στους φαινότυπους των ασθενών που καθορίσθηκαν µε τα κριτήρια του 1990, στους φαινότυπους που προστέθηκαν µε τα κριτήρια του 2003 και στις µάρτυρες, όταν κατατάχθηκαν σύµφωνα µε το ΒΜΙ 312

314 Ποσοστό φαινοτύπων (%) < 20 ετών ετών ετών Φαινότυπος 1 Φαινότυπος 2 Φαινότυπος 3 Φαινότυπος 4 Σχήµα 40. Ποσοστά των φαινοτύπων των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών, ανάλογα µε την ηλικία (p=0,025) 313

315 Σχήµα 41. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και της επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών (n=1212) 314

316 Σχήµα 42. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του δείκτη HOMA-IR στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών 315

317 Σχήµα 43. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών 316

318 Σχήµα 44. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του δείκτη QUICKI στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών 317

319 Σχήµα 45. Συσχέτιση των επιπέδων της ωχρινοτρόπου ορµόνης ορού και του µέσου όγκου των ωοθηκών στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών 318

320 Σχήµα 46. Συσχέτιση των επιπέδων της ωχρινοτρόπου ορµόνης ορού και του µέσου αριθµού των ωοθυλακίων στο σύνολο των ασθενών µε το σύνδροµο των πολυκυστικών ωοθηκών 319

321 Σχήµα 47. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και της επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης στις ασθενείς µε το φαινότυπο 1 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (n=584) 320

322 Σχήµα 48. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του δείκτη HOMA-IR στις ασθενείς µε το φαινότυπο 1 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών 321

323 Σχήµα 49. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του δείκτη QUICKI στις ασθενείς µε το φαινότυπο 1 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών 322

324 Σχήµα 50. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας στις ασθενείς µε το φαινότυπο 1 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών 323

325 Σχήµα 51. Συσχέτιση των επιπέδων της ωχρινοτρόπου ορµόνης ορού και του µέσου αριθµού των ωοθυλακίων στις ασθενείς µε το φαινότυπο 1 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών 324

326 Σχήµα 52. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του δείκτη HOMA-IR στις ασθενείς µε το φαινότυπο 2 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (n=372) 325

327 Σχήµα 53. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του δείκτη QUICKI στις ασθενείς µε το φαινότυπο 2 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών 326

328 Σχήµα 54. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας στις ασθενείς µε το φαινότυπο 2 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών 327

329 Σχήµα 55. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του δείκτη HOMA-IR στις ασθενείς µε το φαινότυπο 3 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (n=118) 328

330 Σχήµα 56. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας στις ασθενείς µε το φαινότυπο 3 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών 329

331 Σχήµα 57. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και της επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης στις ασθενείς µε το φαινότυπο 4 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών (n=138) 330

332 Σχήµα 58. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του δείκτη HOMA-IR στις ασθενείς µε το φαινότυπο 4 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών 331

333 Σχήµα 59. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του δείκτη QUICKI στις ασθενείς µε το φαινότυπο 4 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών 332

334 Σχήµα 60. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας στις ασθενείς µε το φαινότυπο 4 του συνδρόµου των πολυκυστικών ωοθηκών 333

335 Σχήµα 61. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και της επιφάνειας κάτω από την καµπύλη της δοκιµασίας ανοχής γλυκόζης στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου (n=254) 334

336 Σχήµα 62. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του δείκτη HOMA-IR στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 335

337 Σχήµα 63. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του δείκτη QUICKI στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 336

338 Σχήµα 64. Συσχέτιση του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και του λόγου γλυκόζης προς ινσουλίνη νηστείας στις γυναίκες της οµάδας ελέγχου 337

339 ΕΙΚΟΝΕΣ 338

340 339

341 Εικόνα 1. Θέσεις του σώµατος στις οποίες γίνεται η εκτίµηση της υπερτρίχωσης 340

342 Εικόνα 2. Παράδειγµα βαθµολόγησης της τρίχωσης στο θώρακα 341

343 Ε πάγκρεας ινσουλίνη αυξηµένη έκκριση ινσουλίνης γενετικοί παράγοντες αντίσταση στην ινσουλίνη υπόφυση υπεργλυκαιµία µειωµένη FSH αυξηµένη LH ήπαρ απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων αυξηµένα ελεύθερα λιπαρά οξέα, κυττοκίνες, PAI πολυκυστική ωοθήκη µειωµένη παραγωγή SHBG αυξηµένα ανδρογόνα Εικόνα 3. Η αντίσταση στην ινσουλίνη οδηγεί σε αντισταθµιστική υπερινσουλιναιµία, που διεγείρει την ωοθηκική παραγωγή ανδρογόνων, σε ωοθήκες που είναι γενετικά επιρρεπείς στο PCOS. Η διακοπή της ανάπτυξης των ωοθυλακίων (σηµειώνεται µε Χ) και η ανωοθυλακιορρηξία µπορούν να προκληθούν από τη µη φυσιολογική έκκριση της FSH και της LH, που προάγεται, ενδεχοµένως, από την άµεση επίδραση της ινσουλίνης ή από το συνδυασµό των παραγόντων αυτών. Η αντίσταση στην ινσουλίνη, σε συνδυασµό µε γενετικούς παράγοντες, µπορεί, επίσης, να οδηγήσει σε υπεργλυκαιµία και σε δυσµενή εικόνα των παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήµατα (1) 342