ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΑΘΑΝΑΣΕΛΛΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΝΑΖΟΥ ΕΛΕΝΗ ΤΣΙΠΡΑ ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ. Πέτρος Καρκαλούσος

Transcript

1 Γνώσεις και τάσεις των φοιτητριών για τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV, Human Papilloma Virus), τους τρόπους μετάδοσης, τις μορφές πρόληψης και τον εμβολιασμό. ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΑΘΑΝΑΣΕΛΛΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΝΑΖΟΥ ΕΛΕΝΗ ΤΣΙΠΡΑ ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ Πέτρος Καρκαλούσος Καθηγητής εφαρμογών κλινικής χημείας Τμήμα Ιατρικών Εργαστηρίων Ανώτατο Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα Αθήνας ΑΘΗΝΑ, ΑΠΡΙΛΙΟΣ 2014

2 Knowledge and attitudes of university students as regard the Human Papilloma Virus (HPV), the ways of transmission and prevention and the vaccination. THESIS ATHANASELLIS PANAGIOTIS NAZOU ELENI TSIPRA EVANGELIA DEPARTMENT OF MEDICAL LABORATORIES SUPERVISOR Petros Karkalousos Lecturer of Clinical chemistry Department of medical Laboratories Technological Institute of Athens ATHENS, APRIL 2014 i

3 ii

4 iii

5 Περιεχόμενα ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ.. vi ΠΙΝΑΚΑΣ ΣΥΝΤΜΗΣΕΩΝ... vii ΠΡΟΛΟΓΟΣ xi ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Ο ΙΟΣ ΤΩΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΩΝ ΘΗΛΩΜΑΤΩΝ: Γενική περιγραφή και ιστορική αναδρομή για τον ιό των ανθρώπινων 2 θηλωμάτων 1.2 Ονοματολογία Ταξινόμηση Επιδημιολογία Παθογένεια Μοριακή δομή Κύκλος ζωής του ιού HPV ΛΟΙΜΩΞΗ: Μορφές HPV λοίμωξης Τρόποι μετάδοσης Ανοσιακή απάντηση στην HPV λοίμωξη Παράγοντες που επηρεάζουν την εξέλιξη της νόσου Μέτρα πρόληψης Θεραπεία ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗΣ ΠΡΟΚΑΡΚΙΝΙΚΩΝ 52 ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΡΑΧΗΛΟΥ: 3.1 Τεστ Παπανικολάου Κυτταρολογία υγρής φάσης Αυτοματοποιημένη τεχνολογία ελέγχου κυτταρολογικού υλικού Κολποσκόπηση Βιοψία μέσω κολποσκόπησης Τραχηλογραφία Πολικός δείκτης (Polar Probe) p16 test HPV DNA test mrna test HPV Direct Flow CHIP test 70 iv

6 4. ΕΜΒΟΛΙΑ ΓΙΑ ΤΟΝ HPV ΙΟ: Μηχανισμός δράσης των HPV εμβολίων Είδη HPV εμβολίων Αποτελεσματικότητα των HPV εμβολίων Εμβολιασμός αντρών 75 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ: Συμμετέχοντες Ερωτηματολόγιο Διαχωρισμός ερωτήσεων Καταχώρηση και Στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ. 118 ABSTRACT 120 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ. 122 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΓΝΩΣΕΙΣ ΚΑΙ ΤΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΦΟΙΤΗΤΡΙΩΝ ΓΙΑ ΤΟΝ ΙΟ ΤΟΥ HPV: ΓΝΩΣΕΙΣ ΚΑΙ ΤΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΕΝΗΛΙΚΩΝ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΓΙΑ ΤΟΝ ΙΟ ΤΟΥ 134 HPV:. 3. ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΦΥΛΛΑΔΙΟ ΓΙΑ ΤΟΝ HPV IO: 136 v

7 Ευχαριστίες Αρκετοί ήταν αυτοί που συμμετείχαν και βοήθησαν στην υλοποίηση της παρούσας εργασίας και αξίζουν τις θερμές ευχαριστίες μας. Αρχικά, οφείλουμε να ευχαριστήσουμε θερμά τον καθηγητή και εισηγητή μας Δρ. Πέτρο Καρκαλούσο για την πολύτιμη βοήθειά του, την άριστη καθοδήγηση, τις χρήσιμες συμβουλές και τον χρόνο που μας αφιέρωσε για την διεκπεραίωση της παρούσας πτυχιακής εργασίας. Τις ιδιαίτερες ευχαριστίες μας οφείλουμε σε όλες τις φοιτήτριες του ΑΤΕΙ Αθήνας που έλαβαν μέρος στην έρευνα, αλλά και στις μητέρες τους, καθώς χωρίς τη συμβολή τους θα ήταν αδύνατη η ολοκλήρωσή της. Τέλος, ευχαριστούμε θερμά τους ανθρώπους του οικογενειακού και φιλικού μας περιβάλλοντος που μας στήριξαν καθ όλη τη διάρκεια της προσπάθειάς μας. vi

8 Πίνακας Συντμήσεων ACIP Advisory Committee on Immunization Practices (Εθνική Επιτροπή Εμβολιασμών των ΗΠΑ) AGC Atypical Glandular Cells (Άτυπα αδενικά κύτταρα) AIDS Acquired ImmunoDeficiency Syndrome (Σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας) AIN Anal Intraepithelial Neoplasia (Ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του πρωκτού) AIS Adenocarcinoma in situ (Αδενοκαρκίνωμα in situ) ASC-H Atypical squamous cells- cannot exclude HSIL (Άτυπα πλακώδη κύτταρα που δεν αποκλείουν HGSIL) ASCUS Atypical Squamous Cells of Unknown Significance (Άτυπα πλακώδη κύτταρα απροσδιόριστης σημασίας) AST Automated Screening Technology (Αυτοματοποιημένη Τεχνολογία Ελέγχου Κυτταρολογικού Υλικού) BPV Bovine Papilloma Virus (Ιός θηλωμάτων που προσβάλλει τα βοοειδή) CD4 + Cluster of Differentiation 4 (Τ βοηθητικά κύτταρα) CD8 + Cluster of Differentiation 8 (Τ κυτταροτοξικά κύτταρα) CDK Cyclin-Dependent Kinase (Κυκλινο-εξαρτώμενη κινάση) CDKN2A Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor 2A (Εξαρτώμενος από κυκλίνη αναστολέας κινάσης 2A) cdna complementary DNA (Συμπληρωματικό DNA) CIN Cervical Intraepitelial Neoplasia (Ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του τραχήλου της μήτρας ) CIN1 Cervical Intraepitelial Neoplasia grade 1 (Ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις του τραχήλου της μήτρας βαθμού 1) CIN2 Cervical Intraepitelial Neoplasia grade 2 (Ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις του τραχήλου της μήτρας βαθμού 2) CIN3 Cervical Intraepitelial Neoplasia grade 3 (Ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις του τραχήλου της μήτρας βαθμού 3) CIS Carcinoma in situ (Καρκίνωμα in situ) vii

9 CPV Canine Papilloma Virus (Ιός θηλωμάτων που προσβάλλει τον σκύλο) DNA DeoxyriboNucleic Acid (Δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ) E1-E7 Early proteins 1 to 7 (Πρώιμες πρωτεϊνες 1 έως 7) ECC EndoCervical Currettage (Ενδοτραχηλική απόξεση) ELGA Enzyme-Linked Gel Assay (Ενζυμική δοκιμασία) EV Epidermodysplasia Verruciformis (Επιδερμική δυσπλασία) FDA Food and Drug Administration (Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας και Φαρμάκων) FIGO International Federation of Gynecology and Obstetrics (Διεθνής Ομοσπονδία Γυναικολογίας και Μαιευτικής) G1 Gap 1 (Πρώτο χάσμα G1 φάση κυττάρου) GE Genome Equivalents (Γονιδιωματικό ισοδύναμο) HAART Highly Active Antiretroviral Treatment (Υψηλής δραστικότητας αντιρετροϊκή θεραπεία) HC-II Hybrid Capture II (Τεχνική σύλληψης του υβριδίου) HGSIL High Grade Squamous Intraepithelial Lesion (Πλακώδης ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση υψηλού βαθμού) HIV Human Immunodeficiency Virus (Ιός της ανθρώπινης ανοσοεπάρκειας) HPV Human Papilloma Virus (Ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων) HSV-2 Herpes Simplex Virus 2 (Έρπης γεννητικών οργάνων) IARC International Agency for Research on Cancer (Διεθνής οργανισμός ερευνών για τον καρκίνο) IFN Interferon (Ιντερφερόνη) IFN-α Interferon alpha (Ιντερφερόνη Α) IFN-β Interferon beta (Ιντερφερόνη Β) IL 12 Interleukin 12 (Ιντερλευκίνη 12) INK4A Inhibitor of Cyclin-dependent Kinase 4A (Αναστολέας της κυκλινοεξαρτώμενης κινάσης 4A) ISH In Situ Hybridization (Υβριδισμός in situ) L1-L2 Late proteins 1 to 2 (Όψιμες πρωτεϊνες 1 έως 2) LBC Liquid Based Cytology (Κυτταρολογία υγρής φάσης) LCR Long Control Regions (Περιοχές μακρού ελέγχου) viii

10 LEEP Loop Electrosurgical Excision Procedure (Ηλεκτροχειρουργική εκτέλεση αφαίρεσης παθολογικού τμήματος τραχηλικού ιστού) LGSIL Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion (Πλακώδης ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση χαμηλού βαθμού) mrna messenger RNA (Αγγελιοφόρο RNA) MTS-1 Major Tumor Suppressor 1 (Πολλαπλό ογκοκατασταλτικό 1) NASBA Nucleic Acid Sequence Based Amplification (Τεχνολογία ενίσχυσης νουκλεϊνικού οξέος) NER Nucleotide Excision Repair (Μονοπάτι εκτομής Νουκλεοτιδίων) OC Oral Contraceptives (Αντισυλληπτικά από του στόματος) ORFs Open Reading Frame (Ανοιχτό πλαίσιο ανάγνωσης) p53 Protein 53 (Ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη) PCR Polymerase Chain Reaction (Αλυσιδωτή αντίδραση της πολυμεράσης) PDT Photodynamic Therapy (Φωτοδυναμική θεραπεία) PIN Penile Intraepithelial Neoplasia (Ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του πέους) Rb Retinoblastoma protein (Πρωτεΐνη ρετινοβλαστώματος) RMPV Rhesus Monkey Papilloma Virus (Ιός θηλωμάτων που προσβάλλει τον πίθηκο Rhesus) RNA RiboNucleic Acid (Ριβονουκλεϊκό οξύ) RRP Recurrent Respiratory Papillomatosis (Υποτροπιάζουσες αναπνευστικές θηλωματώσεις) RT Reverse Transcriptase (Αντίστροφη τρανσκριπτάση) RT-PCR Reverse-Transcription Polymerase Chain Reaction (Αντίστροφη αλυσιδωτή αντίδραση της πολυμεράσης) SPV Sheep Papilloma Virus (Ιός θηλωμάτων που προσβάλλει τα πρόβατα) SRPV Shope Rabbit Papilloma Virus (Ιός θηλωμάτων που προσβάλλει τα κουνέλια) TBS The Bethesda System (Κατά Bethesda κατάταξη) VAIN Vaginal Intraepithelial Neoplasia (Ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του κόλπου) VIN Vulvar Intraepithelial Neoplasia (Ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του ix

11 VLP WHO Β12 ΕΟΦ ΛΦ ΣΜΝ αιδοίου) Virus-Like Particles (Ιόμορφα σωματίδια) World Health Organization (Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας) Vitamin B12 (Κοβαλαμίνη) National Organization for Medicines (Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων) Sentinel lymph node (Λεμφαδένας Φρουρού) Sexually Trasmitted Diseases (Σεξουαλικώς Μεταδιδόμενα Νοσήματα) x

12 Πρόλογος Ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV) αποτελεί ένα από τα πιο κοινά σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα τόσο σε άντρες όσο και σε γυναίκες παγκοσμίως. Οι ιοί HPV μπορούν να ταξινομηθούν σε υψηλού και χαμηλού κινδύνου υπότυπους. Οι χαμηλού κινδύνου υπότυποι περιλαμβάνουν τους: 6, 11, 42, 43 και 44, οι οποίοι καλοήθεις ή χαμηλού βαθμού αλλοιώσεις στον τράχηλο και γεννητικά κονδυλώματα. Οι υψηλού κινδύνου υπότυποι περιλαμβάνουν τους: 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 και 66, οι οποίοι μπορεί να οδηγήσουν σε καρκίνο τραχήλου της μήτρας. Ο ιός HPV είναι εξαιρετικά μεταδοτικός, με αιχμή εμφάνισης αμέσως μετά την έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας. Ωστόσο, υπάρχουν πολλοί τρόποι για πρόληψη της λοίμωξης από τον ιό. Οι κυριότερες προσεγγίσεις για την πρόληψη της HPV λοίμωξης περιλαμβάνουν τόσο την μείωση της έκθεσης σε κινδύνους όσο και την ανάπτυξη εμβολίων. Η χρήση των προφυλακτικών μειώνει τον κίνδυνο προσβολής από τον ιό. Παρ όλα αυτά, τα προφυλακτικά δεν είναι εντελώς αξιόπιστα μέσα πρόληψης, δεδομένου ότι ο ιός HPV μπορεί να μεταδοθεί από επαφή με άλλα μέρη του σώματος που δεν προστατεύονται από το προφυλακτικό. Όσον αφορά στα εμβόλια, δύο εμβόλια έχουν εγκριθεί από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας και Τροφίμων: το διδύναμο εμβόλιο (Cervarix) που περιέχει τους υπότυπους HPV-6 και 18 και το τετραδύναμο (Gardasil) που περιέχει τους υπότυπους HPV-6, 11, 16 και 18. Και τα δύο εμβόλια προσφέρουν προστασία έναντι των τύπων που προκαλούν το 70% των καρκίνων τραχήλου της μήτρας, και το τετραδύναμο εμβόλιο που επίσης παρέχει προστασία έναντι των τύπων που προκαλούν το 90% των γεννητικών κονδυλωμάτων. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση των γνώσεων των φοιτητριών, καθώς και των μητέρων τους, σχετικά με τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων, τους τρόπους μετάδοσης και πρόληψης και τον εμβολιασμό. Για την πραγματοποίηση της έρευνας συντάχθηκαν 2 ερωτηματολόγια, το ένα αφορούσε σε φοιτήτριες ηλικίας ετών και το δεύτερο στις μητέρες τους. Συνολικά στην έρευνα συμμετείχαν 605 φοιτήτριες του Ανώτατου Τεχνολογικού Εκπαιδευτικού Ιδρύματος Αθήνας και 50 μητέρες. Οι ερωτήσεις ήταν κατά κύριο λόγο κλειστού xi

13 τύπου για ταχύτερη συμπλήρωση και ευκολότερη εξαγωγή συμπερασμάτων. Η δειγματοληψία ήταν απλή τυχαία και πραγματοποιήθηκε σε διαδρόμους και αίθουσες του ΤΕΙ Αθήνας. Αφού συλλέχθηκε ο απαραίτητος αριθμός ερωτηματολογίων, ακολούθησε η καταχώρηση και η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων με τη βοήθεια προγράμματος λογιστικών φύλλων Microsoft Excel και προγράμματος Statistical Package for the Social Sciences (SPSS v.20). Τα αποτελέσματα της έρευνας έδειξαν ότι υπάρχει ένας σημαντικά μεγάλος αριθμός φοιτητριών που δεν έχουν πραγματοποιήσει τον εμβολιασμό έναντι του ιού και πολλές μητέρες που δεν έχουν εμβολιάσει τα παιδιά τους. Ο φόβος πιθανών παρενεργειών καθώς και οι ανεπαρκείς δοκιμές του εμβολίου αποτελούν τους σημαντικότερους λόγους αποτροπής. Ενώ, η άποψη πως το εμβόλιο δεν είναι αποτελεσματικό, η θρησκευτική/πολιτιστική προκατάληψη και το κόστος του εμβολίου δεν αποτελούν τόσο σημαντικούς τρόπους αποτροπής. Όσον αφορά στις γνώσεις για τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων και τους τρόπους μετάδοσης, τόσο οι φοιτήτριες όσο και οι μητέρες δείχνουν να γνωρίζουν. Εν κατακλείδι, παρά το γεγονός πως τόσο οι μητέρες όσο και οι φοιτήτριες γνωρίζουν πόσο σημαντικός είναι ο εμβολιασμός για την προστασία ενάντια στον ιό, δεν αρνούνται να τον πραγματοποιήσουν. Αν είχαν λάβει περισσότερη ενημέρωση, την οποία και επιθυμούν βάσει αντίστοιχης ερώτησης στην οποία υποβλήθηκαν, δε θα υπήρχε ουδεμία προκατάληψη σχετικά με τον εμβολιασμό. xii

14 Γενικό Μέρος

15 Κεφάλαιο 1 ο : Ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων 1.1 Γενική περιγραφή και ιστορική αναδρομή για τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων Γενική περιγραφή του ιού Οι ιοί ανθρώπινων κονδυλωμάτων ανήκουν στην οικογένεια Papova. Ονομάζονται έτσι επειδή προκαλούν θηλώματα (papillomas) [1]. Έχουν περιγραφεί μέχρι σήμερα περισσότεροι από 150 διαφορετικοί τύποι. Το σωματίδιο του ιού έχει διάμετρο 54 nm και αποτελείται από διπλή κυκλική έλικα DNA εσωτερικά, και την κάψα, εξωτερικά. Η κάψα αποτελείται από πρωτεΐνες και προφυλάσσει το ιικό γονιδίωμα [2]. Οι θηλωματοιοί έχουν ειδίκευση ως προς τον ξενιστή. Συγκεκριμένη ομάδα προσβάλλει τον άνθρωπο (Human Papilloma Viruses - HPV), ενώ άλλες ομάδες προσβάλλουν ανώτερους οργανισμούς, όπως τα βοοειδή, τους σκύλους, τα πρόβατα. Για τον λόγο αυτό, δεν υπάρχει η δυνατότητα να μελετηθούν οι βιολογικές επιδράσεις του HPV σε πειραματόζωα [1]. Επιπροσθέτως, οι HPV είναι εκλεκτικοί, μολύνοντας μόνο το επιθήλιο του δέρματος και ορισμένων βλεννογόνων, από τα χέρια και τα πόδια, μέχρι και την περιοχή των γεννητικών οργάνων [2][3]. Περισσότεροι από 40 από αυτούς τους τύπους μπορούν εύκολα να εξαπλωθούν μέσω της άμεσης επαφής, κατά τη διάρκεια του κολπικού, πρωκτικού και στοματικού σεξ, μολύνοντας το στόμα (Εικόνα 1) και το λαιμό [4][5]. Ο χρόνος επώασης των HPV κυμαίνεται συνήθως μεταξύ 2-3 μηνών. Η μεταδοτικότητα με τη σεξουαλική επαφή είναι πολύ συχνή στα οξυτενή κονδυλώματα. Κλινικά παρατηρούνται οξυτενή κονδυλώματα, άμισχα επίπεδα κονδυλώματα και υποκλινικές μορφές (ορατές με χρήση διαλύματος 5% οξικού οξέος). Τα οξυτενή κονδυλώματα συνήθως εμφανίζονται σαν μία ή πολλές εξωφυτικές, ανθοκραμβοειδείς εκβλαστήσεις, ερυθρορόδινες όταν εντοπίζονται στους βλεννογόνους, φαιόγκριζες στο δέρμα. Είναι ανώδυνα, με μαλακή σύσταση, προσφύονται στο δέρμα ή στο βλεννογόνο, με μισχωτή ή πεπλατυσμένη βάση, ενώ παρατηρείται και έντονος κνησμός στην μολυσμένη περιοχή [1]. 2

16 Εικόνα 1. Τα σημάδια δευτερεύουσας μόλυνσης από αφροδίσια κονδυλώματα [7]. Ορισμένοι τύποι του HPV, κυρίως οι 6 και 11, είναι καλοήθεις και ευθύνονται για το 90% των γεννητικών κονδυλωμάτων (μαλακές, σαρκώδεις εκβλαστήσεις στο χρώμα του δέρματος που εντοπίζονται συνηθέστερα στα εξωτερικά γεννητικά όργανα (Εικόνα 2), τον πρωκτό, τον κόλπο και τον τράχηλο της μήτρας). Αποτελούν καλοήθεις, εξαιρετικά μεταδοτικές αλλοιώσεις, προκαλούμενες από τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων, ενώ άλλοι έχει αποδειχθεί ότι ευθύνονται για την εμφάνιση καρκίνου του τραχήλου. Ο HPV έχει επίσης ενοχοποιηθεί και για άλλες μορφές καρκίνου, όπως ο στοματικός και ο λαρυγγικός, καθώς και για τον καρκίνο του δέρματος σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς [6]. Εικόνα 2. Οξυτενή κονδυλώματα του αιδοίου [7]. Συχνά εκδηλώνονται υποτροπιάζουσες αναπνευστικές θηλωματώσεις (RRP), όπου κονδυλωματώδεις αυξήσεις εμποδίζουν τη διέλευση του αέρα και μπορεί με αυτόν τον τρόπο να επηρεαστεί η αναπνοή, που προκαλούνται από τον HPV. Ο ιός μπορεί να προκαλέσει κονδυλώματα στο πέος (Εικόνα 3α), μέσα και γύρω από τον κόλπο (Εικόνα 3β), στον τράχηλο (άνοιγμα της μήτρας), και γύρω από το ορθό [6]. α β Εικόνα 3. (α) Κονδυλώματα πέους και (β) Κονδυλώματα κόλπου [7]. 3

17 Τα κονδυλώματα που προκαλούνται από τον HPV στην γεννητική περιοχή δεν είναι ίδια με αυτά που βρίσκονται συνήθως σε άλλες περιοχές του σώματος όπως τα χέρια, τα πέλματα, τους βλεννογόνους του αναπνευστικού και του κατώτερου τμήματος του παχέος εντέρου καθώς οι τύποι των κονδυλωμάτων δεν μπορούν να περάσουν από το ένα μέρος του σώματος (χέρια και πόδια) σε άλλο (περιοχή των γεννητικών οργάνων) [6][7]. Εικόνα 4. Κονδυλώματα στην περιοχή των άνω και κάτω άκρων [6]. Τα είδη του HPV που σχετίζονται με τον καρκίνο αναφέρονται ως «υψηλού κινδύνου», ενώ αυτά που προκαλούν καλοήθη κονδυλώματα αναφέρονται ως «χαμηλού κινδύνου» [3]. Οι υψηλού κινδύνου τύποι HPV, που ονομάζονται και ογκογενετικοί, αν δεν υποστρέψουν με τη βοήθεια του ανοσολογικού συστήματος μπορούν να προκαλέσουν στη γυναίκα συνηθέστερα καρκίνο τραχήλου μήτρας, και σπανιότερα καρκίνο του κόλπου ή καρκίνο του αιδοίου, καθώς και καρκίνο του στοματοφάρυγγα και του πέους [6][8]. Όμως, οι περισσότερες μολύνσεις με HPV υψηλού κινδύνου δεν προκαλούν καρκίνο. Ωστόσο, οι λοιμώξεις που διαρκούν για πολλά χρόνια αυξάνουν τον κίνδυνο ενός ατόμου να αναπτύξει καρκίνο. Σεξουαλικώς μεταδιδόμενοι, υψηλού κινδύνου τύποι είναι οι: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69 και, ενδεχομένως, μερικοί άλλοι. Αυτοί οι υψηλού κινδύνου τύποι του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων προκαλούν αυξήσεις που είναι συνήθως επίπεδες και σχεδόν αόρατες, σε σύγκριση με τα κονδυλώματα που προκαλούνται από τους τύπους HPV-6 και HPV-11 [8]. Όμως, δύο τύποι του ιού, οι 16 και 18 είναι υπεύθυνοι κυρίως: [4] 1. Για το 70% των περιπτώσεων καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. 2. Για το 85% των περιπτώσεων καρκίνου του πρωκτού. 3. Για σχεδόν το 50% των περιπτώσεων εμφάνισης καρκίνου στον κόλπο, στο 4

18 αιδοίο και στο πέος. 4. Για πάνω από το 50% των καρκίνων στο στοματοφάρυγγα (κυρίως με τον τύπο 16 του ιού). Ειδικότερα, οι Αμερικάνοι που έχουν μολυνθεί από τον HPV ιό ανέρχονται στα 79 εκατομμύρια, και εκτιμάται ότι κάθε χρόνο μολύνονται άλλα 14 εκατομμύρια, καθώς ο ιός ευρίσκεται τόσο μεταξύ των ενεργών σεξουαλικά γυναικών, όσο και των ενεργών ανδρών, οι οποίοι ως επί το πλείστων, αγνοούν ότι έχουν μολυνθεί [8]. Ιστορική αναδρομή του ιού Το 460 π.χ. γίνεται η πρώτη καταγεγραμμένη αναφορά στον όρο «γεννητικά κονδυλώματα» και το 25 μ.χ. διαχωρίζονται σε τρεις διαφορετικούς τύπους [9]. Πριν τη δεκαετία του 80, ο όρος κονδυλώματα αναφερόταν μόνο στα οξυτενή, τα οποία ήταν γνωστό από την αρχαιότητα ότι τα προκαλούσε ιός. Οι βασικότερες ανακαλύψεις που είχαν γίνει μέχρι τότε ήταν: καρκίνος του τραχήλου «αφροδίσια φύση» [10] Λοιμογόνος φύση, κοινών κονδυλωμάτων [9]. 3. Το 1907 δημοσιεύονται οι παρατηρήσεις του Ciuffo για την δημιουργία θηλωμάτων στον άνθρωπο μετά από ενδοδερμική ένεση μολυσμένων εκχυλισμάτων που είχαν απαλλαγεί από κύτταρα. Έτσι επιβεβαιώνεται η ύπαρξη μολυσματικού παράγοντα που προκαλεί τα θηλώματα [10]. 4. Το 1931 οι Buschke και Lowenstein περιγράφουν τα κονδυλώματα του πέους, που φέρουν και το όνομά τους, έχουν εμφάνιση επιδερμοειδούς καρκινώματος και δε δίνουν μεταστάσεις [11]. 5. Το 1949 εντοπίστηκαν στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο σωματίδια του ιού σε υλικό ανθρώπινων θηλωμάτων από τον Strauss. Την ίδια χρονιά, ο Ayre περιέγραψε τις κυτταρολογικές αλλοιώσεις που προκαλούνται από τους ιούς στα κολπικά επιχρίσματα [10][11]. 6. Μεταξύ έγιναν επιστημονικές παρατηρήσεις για θηλωματοιούς και καρκινογένεση στα ζώα. Στο ινστιτούτο Ροκφέλερ, ο Rous παρατήρησε την καρκινογένεση σε πειραματόζωα, με την βοήθεια συνεργών παραγόντων (πίσσα, υπεριώδης ακτινοβολία) [10]. 7. Το 1952, οι Rigini και Stern διατύπωσαν την άποψη ότι ο καρκίνος του 5

19 τραχήλου της μήτρας έχει χαρακτήρες λοιμώδους νοσήματος. Μέχρι τότε είχε επισημανθεί ότι κάποιος σεξουαλικώς μεταδιδόμενος παράγοντας πρέπει να προκαλεί καρκινογένεση στον τράχηλο, αλλά κανείς δεν γνώριζε για τους ιούς των θηλωμάτων [10]. 8. Το 1954, τα κονδυλώματα χαρακτηρίζονται ως αφροδίσιο νόσημα, καθώς παρατηρήθηκε ότι οι στρατιώτες που πολέμησαν στην Κορέα, γυρνώντας με κονδυλώματα πέους, τα μετέδωσαν στις γυναίκες τους, που ανέπτυξαν κονδυλώματα του αιδοίου [11]. 9. Το 1956, οι Koss και Durfee εισάγουν τον όρο κοιλοκυτταρική ατυπία, περιγράφοντας την περιπυρηνική άλω και ερμηνεύοντας τα χαρακτηριστικά κύτταρα που ανευρίσκονται τόσο σε φλεγμονές από τον HPV, όσο και σε δυσπλασίες ή καρκίνους του τραχήλου της μήτρας [11] Δομικά και μοριακά χαρακτηριστικά του HPV DNA από τα δερματικά κονδυλώματα [9] /1967 ομάδα των ανθρώπινων θηλωμάτων [9]. 12. Το 1969 ο Almeida και οι συνεργάτες του υποθέτουν την ύπαρξη διαφορετικών στελεχών του ιού [11]. 13. Το 1975 ο zur Hausen διατυπώνει την άποψη ότι ο καρκίνος του τραχήλου προκαλείται από HPV-φλεγμονές [9]. 14. Το 1976 οι Meisels και Fortin ανακαλύπτουν το φαινόμενο της κοιλοκυτταρικής ατυπίας, περιγράφοντας πρώτοι τα κοιλοκύτταρα και εντοπίζοντάς τα τόσο σε καλοήθεις κονδυλωματώδεις αλλοιώσεις, όσο και σε προκαρκινικές αλλοιώσεις τραχήλου της μήτρας [12]. 15. Το οι Gissman και zur Hausen ανακαλύπτουν ότι υπάρχουν περισσότεροι από ένας τύποι του HPV. Την ίδια χρονιά ο zur Hausen δημοσίευσε την υπόθεση ότι ο HPV παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόκληση του καρκίνου του τραχήλου [10]. 16. Το 1978, οι Jabłońska και Gerard Orth του Ινστιτούτου Pasteur ανακάλυψαν τον HPV-5 σε καρκίνο του δέρματος [12]. 17. To 1979 εγκαθιδρύεται το σύστημα ταξινόμησης του HPV-1 [13]. 18. Το 1980, ο Shan και οι συνεργάτες του αποδεικνύουν την παρουσία του ιού στο 50% των δυσπλασιών του τραχήλου της μήτρας, ενώ την ίδια χρονιά ο zur Hausen και οι συνεργάτες του συλλέγουν ιολογικά και επιδημιολογικά δεδομένα που συνηγορούν για πιθανό ρόλο του HPV στον επιθηλιακό καρκίνο 6

20 του τραχήλου της μήτρας [11]. 19. Το 1982 δημοσιεύεται από τον Chen η πλήρης σύνθεση του DNA του HPV-1 των βοοειδών [10]. 20. Το 1983 ο Darst εντοπίζει τον HPV-16 σε καρκινώματα του τραχήλου της μήτρας ενώ την αμέσως επόμενη χρονιά, ο Boshart εντόπισε τον HPV-18 [10]. 21. Το 1985 δημοσιεύτηκε από τους Schwartz και Yee οι πρώτες πληροφορίες σχετικά με την ενσωμάτωση του γενετικού υλικού του HPV στα χρωμοσώματα του ξενιστή σε περίπτωση καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Την ίδια χρονιά, προκαλούνται κονδυλωματώδεις αλλοιώσεις in vivo σε ποντίκια, με τοποθέτηση μοσχευμάτων καρκίνου τραχήλου της μήτρας με HPV-11, από τον Kreider [10]. 22. To 1986 ο Yasimoto, προκάλεσε κακοήθη εξαλλαγή σε κύτταρα από το DNA του HPV-16 [10]. 23. Το 1987, παρατηρήθηκε ότι τα ανθρώπινα κερατινοκύτταρα με HPV-16 είναι αθάνατα [10]. 24. Το 1988 ο Von Knebel Doeberitz και οι συνεργάτες του κάνουν λόγο για την έκφραση κακοήθειας των περιοχών Ε6 και Ε7 του γονιδιώματος του ιού [13]. 25. Το 1989 ο Dyson και οι συνεργάτες του μιλούν για την τροποποίηση και την εξουδετέρωση της πρωτεΐνης Rb από την περιοχή Ε7 του ιού [11]. 26. Το 1990 ο Werness και οι συνεργάτες του ανακαλύπτουν την δέσμευση της ρ53 πρωτεΐνης από την περιοχή Ε6 του ιού, ενώ την ίδια χρονιά δημοσιεύονται επιδημιολογικές μελέτες που δείχνουν μια συνεπή συσχέτιση μεταξύ του HPV και του καρκίνου του τραχήλου [11][14]. 27. Το 2006 εγκρίνεται το πρώτο εμβόλιο για την πρόληψη της μόλυνσης με τέσσερις τύπους του HPV στις ΗΠΑ [14]. 7

21 1.2 Ονοματολογία-Ταξινόμηση ιού Μια μεγάλη κατηγορία ιών είναι οι ιοί των ανθρώπινων θηλωμάτων, γνωστοί διεθνώς με τα αρχικά HPV [2]. Οι HPV είναι ιοί DNA και ανήκουν στην ομάδα των ιών Papova [15]. Ο όρος papilloma προέρχεται από την ένωση των λατινικών λέξεων papilla που σημαίνει θηλή, και oma που σημαίνει όγκος. Οι ιοί papilloma προκαλούν καλοήθεις όγκους του δέρματος στους φυσικούς ξενιστές, όπως ο άνθρωπος (HPV), το κουνέλι (Shope Rabbit Papilloma Virus), τα βοοειδή (BPV, Bovine Papilloma Virus), ο σκύλος (CPV, Canine Papilloma Virus), το πρόβατο (SPV, Sheep Papilloma Virus), ο πίθηκος Rhesus (RMPV), άλλα θηλαστικά, και μερικά είδη πουλιών [16]. Η ύπαρξη διαφορετικών τύπων HPV σε διαφορετικές ανατομικές θέσεις του σώματος, αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά στο τέλος της δεκαετίας του 1960, με τη διαφοροποίηση των μυρμηγκιών από τα κονδυλώματα. Μέχρι σήμερα έχουν βρεθεί πάνω από 200 υπότυποι του ιού, και έχουν αναλυθεί οι αλληλουχίες του γονιδιώματος περίπου 100 υποτύπων. Ως υπότυπος του ιού ορίζεται ένα πλήρες γονιδίωμα, του οποίου η αλληλουχία του L1 γονιδίου είναι τουλάχιστον 10% ανόμοια ως προς τους άλλους τύπους, ενώ στα στελέχη, η αλληλουχία του L1 γονιδίου διαφέρει το πολύ μέχρι και 2% [17]. Ο ιστικός τροπισμός και η συσχέτιση των HPV ιών μπορούν να μελετηθούν με φυλογενετικά δένδρα που δημιουργούνται από υπολογιστικούς αλγόριθμους ευθυγράμμισης αλληλουχιών. Οι δερματικοί υπότυποι σχηματίζουν ένα διακριτό δένδρο, ενώ οι γεννητικοί υπότυποι με υψηλό κακοήθες δυναμικό σχηματίζουν ένα δεύτερο κλάδο [17]. Οι φυλογενετικές μελέτες υποδεικνύουν έντονα ότι οι ιοί συνήθως εξελίσσονται μαζί με τα θηλαστικά και πτηνά που τους φιλοξενούν, δεν αλλάζουν είδος ξενιστή, δεν επανασυνδέονται, και έχουν διατηρήσει τη βασική γονιδιωματική οργάνωσή τους για χρονικό διάστημα που υπερβαίνει τα 100 εκατομμύρια χρόνια [13]. Αυτές οι συγκρίσεις ακολουθίας έχουν θέσει τις βάσεις για μια ταξινόμηση, η οποία είναι πλέον επίσημα αναγνωρισμένη από τη Διεθνή Επιτροπή για την Ταξινόμηση των ιών [13]. Μέχρι σήμερα έχουν οριστεί 8 γένη που αναγνωρίζονται µε βάση τα ελληνικά γράμματα, με την πλειονότητα των HPV να ανήκουν στο γένος Alpha [17]. Οι ιοί ταξινομούνται σε γένη, ανάλογα με το ποιούς οργανισμούς προσβάλλουν και σε τύπους, ανάλογα τις μικροδιαφορές στο γενετικό τους υλικό. Ο 8

22 τύπος καθορίζει το είδος και τη θέση της αλλοίωσης στο δέρμα. Κάθε γένος προσβάλλει συγκεκριμένα είδη του ζωικού βασιλείου και κάθε τύπος συγκεκριμένο επιθήλιο, με δικό του ογκογόνο δυναμικό [18]. Πίνακας 1. Τα κυριότερα γένη του ιού [17] Ταξινόμηση των ανθρώπινων papilloma-ιών κατά γένος, σύμφωνα με τη Διεθνή Επιτροπή για την Ταξινόμηση των Ιών Γένος Τύπος Ιδιότητες Alpha HPV-2, -27, -57 HPV-18, -39, -45, -59 HPV-16, -31, -33, -35, -52, -58, - 67 Συχνοί σε μυρμηγκιές και κονδυλώματα σε παιδιά. Βλάβες σε βλεννογόνους, υψηλού κινδύνου, συχνότεροι σε αδενοκαρκινώματα. Βλάβες σε βλεννογόνους, υψηλού κινδύνου, συχνότεροι σε πλακώδη καρκινώματα. HPV-6, -11, -13, -44, -74 Κακοήθειες βλάβες σε βλεννογόνους, κονδυλώματα, θηλώματα λάρυγγα. Beta HPV-5, -8 Δερματικές καλοήθειες και κακοήθειες σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα. Gamma HPV-4, -65 Δερματικές καλοήθεις βλάβες. Mu HPV-1, -63 Δερματικές καλοήθεις βλάβες, συχνά στα πόδια. Ο κάθε τύπος ονομάζεται με έναν αριθμό που αντιπροσωπεύει τη σειρά με την οποία ανακαλύφθηκε. Στον γενικό πληθυσμό, πιο συχνά ανευρίσκονται, με φθίνουσα σειρά, οι τύποι: 16, 18, 45, 31, 6, 58, 35, 33, ενώ σε καρκίνο του τραχήλου, ανευρίσκονται, πάλι με φθίνουσα σειρά, οι τύποι: 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35 [18]. Οι τύποι του HPV διακρίνονται, αναλόγως τον κίνδυνο να προκαλέσουν εξαλλαγή, σε: [19] 1. Υψηλού κινδύνου ή ογκογόνοι: 16, 18, 45, 56, Χαμηλού κινδύνου ή καλοήθεις: 6, 11, 42, 43, 44, Ενδιάμεσου κινδύνου: 31, 33, 35, 39, 51, 52, 59, 68. 9

23 1.3 Επιδημιολογία Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας αποτελεί τη συχνότερη αιτία θανάτου από γυναικολογικό καρκίνο σε παγκόσμια κλίμακα, και είναι ο 5ος πιο θανατηφόρος καρκίνος των γυναικών [20]. Το 2008, υπήρχαν περίπου νέες περιπτώσεις και θάνατοι που οφείλονταν σε καρκίνο του τραχήλου. Πάνω από το 85% των θανάτων που προήλθαν από καρκίνο του τραχήλου της μήτρας εντοπίζονται στις αναπτυσσόμενες χώρες -Ν.Α Ασία, Λ. Αμερική, υποσαχάρια Αφρική-, όπου η ακριβής επίπτωση και θνησιμότητα δεν γίνεται να υπολογιστεί με ακρίβεια. Στις χώρες αυτές, η νόσος εμφανίζεται συνήθως σε προχωρημένα στάδια, λόγω απουσίας του προληπτικού ελέγχου, όπου σε συνδυασμό με την έλλειψη ικανοποιητικών μέσων για την αντιμετώπισή της οδηγεί στην αύξηση των θανάτων από αυτήν και αντιπροσωπεύει το 13% των γυναικείων καρκίνων [5]. Η συνολική συχνότητα των γεννητικών λοιμώξεων εκτιμάται ότι περιλαμβάνει το 60-75% του σεξουαλικά ενεργού πληθυσμού στον κόσμο. Σε όλο τον κόσμο, περίπου νέες περιπτώσεις καρκίνου του τραχήλου της μήτρας και καρκίνου του πέους προκύπτουν κάθε χρόνο. Πολλά από αυτά τα άτομα θα υποστούν σημαντική νοσηρότητα ή θα πεθάνουν επειδή ο έγκαιρος εντοπισμός και η κατάλληλη ιατρική θεραπεία δεν είναι δυνατή ή διαθέσιμη. Στον Δυτικό κόσμο, η νόσος έχει μειωθεί μέχρι και 60% τις τελευταίες δεκαετίες, ωστόσο η νόσος παραμένει σημαντικό πρόβλημα. Τo 2002 στην Ευρωπαϊκή Ένωση των 25 κρατών, διαγνώστηκαν νέες περιπτώσεις καρκίνου τραχήλου της μήτρας και περίπου γυναίκες κατέληξαν από την ίδια νόσο. Ακόμα και ο σωστά οργανωμένος προληπτικός έλεγχος αδυνατεί να εξαλείψει τη διηθητική νόσο, που προσβάλλει μέρος του πληθυσμού, αν και υπάρχει η άποψη ότι το 65% των νέων κρουσμάτων αφορά γυναίκες που αποφεύγουν την προληπτική εξέταση [6][21]. 10

24 Εικόνα 5. Εδώ απεικονίζεται η επικράτηση των HPV λοιμώξεων σε γυναίκες παγκοσμίως με βάση τα δεδομένα σε συνδυασμό με αρκετές μελέτες [23]. Ο HPV είναι το πιο κοινό σεξουαλικά μεταδιδόμενο νόσημα στις ΗΠΑ, με 5,5 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις κάθε χρόνο. Μεταδίδεται κυρίως με την σεξουαλική επαφή χωρίς χρήση προφυλακτικού. Όμως, έχει παρατηρηθεί και μετάδοση στο νεογνό κατά τον φυσιολογικό τοκετό, προκαλώντας δυσπλασίες στο αναπνευστικό του επιθήλιο, παρόμοιες με τα κονδυλώματα, καθώς και μεταξύ ατόμων που χρησιμοποιούν από κοινού είδη υγιεινής (π.χ. πετσέτες) [22]. Ο HPV θεωρείται υπεύθυνος για την ανάπτυξη καρκίνου στον άνθρωπο, καθώς ανιχνεύεται σε πάνω από το 90% των περιπτώσεων καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, γι' αυτό και η ανάπτυξη καρκίνου του τραχήλου προϋποθέτει την μόλυνση του ατόμου από τον ιό [22]. Βέβαια, εμφάνιση τραχηλικού καρκίνου έχει υπάρξει και χωρίς μόλυνση του ατόμου από τον ιό, μιας και τα επιθηλιακά κύτταρα μπορούν να υποστούν αυτόματη εξαλλαγή, που θα οδηγήσουν στον καρκίνο, αλλά η συχνότητα τέτοιων περιπτώσεων είναι μικρή (κάτω από 10%) και δεν έχει μελετηθεί περαιτέρω. Δεν υπάρχουν ακριβή χρονοδιαγράμματα για την εξέλιξη της λοίμωξης από τον ιό HPV. Σύμφωνα με κάποια προτεινόμενα μοντέλα ο μέσος χρόνος που μεσολαβεί από την πρώτη επαφή με τον ιό μέχρι την εκδήλωση καρκίνου κυμαίνεται από 9 έως 15 έτη. Μικρότερα χρονικά διαστήματα μεσολαβούν από την πρωτολοίμωξη μέχρι την εμφάνιση των προκαρκινικών βλαβών. Οι χαμηλόβαθμες προκαρκινικές βλάβες (1ου βαθμού) δύνανται να αναγνωρισθούν μετά από 4 μήνες ενώ οι προκαρκινικές βλάβες 2ου βαθμού συνηθέστερα αναδεικνύονται μετά από 14 μήνες κατά μέσο όρο [6]. Μεγάλο ποσοστό των λοιμώξεων από τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων 11

25 είναι παροδικές και ασυμπτωματικές, χωρίς την εμφάνιση δυσπλασιών του επιθηλίου, χάρη στην κυτταρική ανοσία του οργανισμού. Γενικά, το 30-35% των προκαρκινικών αλλοιώσεων θα υποχωρήσει, το 40% θα επιμείνει και μόλις το 25% θα εξελιχθεί, με το 10% αυτών να προκαλούν καρκίνο in situ και το 1% διηθητικό καρκίνο [22]. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι λοιμώξεις δεν περιορίζονται μόνο σε γυναίκες, αν και οι περισσότερες μελέτες έχουν επικεντρωθεί σε αυτές. Οι άνδρες διατρέχουν επίσης κίνδυνο να εκδηλώσουν λοίμωξη από τον HPV σε ποσοστό μεταξύ 1-70%. Και πάλι όμως, όπως και στις γυναίκες, η λοίμωξη υποχώρησε, εντός 12 μηνών, στο 75% των ανδρών που είχαν μολυνθεί, ειδικά σε όσους είχαν κάνει περιτομή [23]. Η τιμή της επίπτωσης ποικίλλει από χώρα σε χώρα, ενώ το 80% των περιπτώσεων συμβαίνει στις λιγότερο αναπτυγμένες χώρες [6]. H αιτία βρίσκεται στις κοινωνικοοικονομικές συνθήκες των χωρών αυτών, όπου είναι σχεδόν μηδαμινή η μαιευτική και η δυνατότητα οικογενειακού προγραμματισμού, καθώς και τα προληπτικά προγράμματα είναι πρακτικά ανύπαρκτα. Η Αφρική, η Κ. Αμερική και η Καραϊβική έχουν την μεγαλύτερη επίπτωση, ενώ ΗΠΑ, Ηνωμένο Βασίλειο, Καναδάς, Αυστραλία και Ολλανδία έχουν τις χαμηλότερες τιμές. Ο συστηματικός προληπτικός έλεγχος των γυναικών που ανήκουν στις ομάδες υψηλού κινδύνου, συμβάλλει στην μείωση της επίπτωσης του καρκίνου [24]. Στους άνδρες, υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για τον επιπολασμό και τη φυσική ιστορία του HPV, τα οποία δείχνουν σε ετεροφυλόφιλους άνδρες ότι μεταξύ 18 και 44 ετών, το 56-65% θα κολλήσει τον ιό. Οι ομοφυλόφιλοι και οι αμφιφυλόφιλοι έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να μολυνθούν, κυρίως από τους τύπους 16, 31, 51 και 84 [20]. Στις ΗΠΑ, αποτελεί τον όγδοο συχνότερο καρκίνο των γυναικών, και κατατάσσεται πίσω από αυτόν του ενδομητρίου και των ωοθηκών [4]. Η συχνότητα και η θνησιμότητα είναι σχεδόν η μισή σχετικά με τον υπόλοιπο κόσμο, χάρη στον προληπτικό έλεγχο, έτσι το 2004, τα κρούσματα ήταν μόλις 7 ανά γυναίκες [4][25]. Ετησίως 6,2 εκατομμύρια νέες λοιμώξεις εμφανίζονται και στα δύο φύλα. Είναι πολύ συνηθισμένος, και επηρεάζει το 80% περίπου των σεξουαλικά ενεργών ατόμων [4]. Έτσι, στις ΗΠΑ, κάθε χρόνο παρατηρούνται: [5] νέα περιστατικά κονδυλωμάτων των γεννητικών οργάνων νέα περιστατικά καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. 12

26 νέα περιστατικά καρκίνου του αιδοίου περιστατικά καρκίνου του κόλπου περιστατικά καρκίνου του πέους περιστατικά πρωκτικού καρκίνου σε γυναίκες και σε άνδρες περιστατικά στοματοφαρυγγικού καρκίνου σε γυναίκες και σε άνδρες περιπτώσεις μικρών παιδιών που εκδηλώνουν θηλώματα στο λάρυγγα, μέχρι να συμπληρώσουν το πέμπτο έτος. Στο Η.Β. η επίπτωση ήταν 8,5/ το 2006, και αποτελεί τον 12ο συχνότερο καρκίνο στις γυναίκες, και ο 2ος πιο κοινός σε γυναίκες κάτω των 35, με την θνησιμότητα να φτάνει μόλις το 2,4/ για το 2007, στον Καναδά, μόλις γυναίκες διαγνώστηκαν με καρκίνο και 380 πέθαναν το 2008, ενώ στην Αυστραλία, το 2005 εμφανίστηκαν 734 κρούσματα, με τον αριθμό των γυναικών να μειώνεται σταθερά κατά 5% ετησίως μετά την έναρξη του προγράμματος ελέγχου του πληθυσμού το 1991 [8][26][27][28]. Στην Ελλάδα, από στοιχεία των 3 μεγαλύτερων αντικαρκινικών νοσοκομείων και 7 πανεπιστημιακών κλινικών για το έτος 2004, προκύπτει ότι εμφανίστηκαν 398 νέες περιπτώσεις τραχηλικού καρκίνου, χωρίς να είναι γνωστά τα κρούσματα στα υπόλοιπα νοσοκομεία και κέντρα. Υπολογίζεται ότι ετησίως διαγιγνώσκονται 600 περίπου νέα περιστατικά καρκίνου τραχήλου μήτρας και 250 γυναίκες πεθαίνουν. Η μέση ηλικία των ασθενών με καρκίνο του τραχήλου της μήτρας είναι περίπου 52 ετών. Τα περισσότερα κρούσματα αφορούν στις ηλικιακές ομάδες ετών και ετών. Οι ηλικιωμένες γυναίκες παρουσιάζονται συχνότερα με προχωρημένη νόσο σε σύγκριση με τις νεότερες και αυτό ερμηνεύεται από τον πλημμελή ή αραιότερο προληπτικό έλεγχο στον οποίο υποβάλλονται [21]. Όπως προαναφέρθηκε η ενσωμάτωση του DNA του ιού HPV στα κύτταρα του τραχήλου της μήτρας δεν οδηγεί απευθείας σε καρκίνο αλλά μεσολαβούν πολλά έτη στα οποία εμφανίζονται ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις χαμηλού ή αργότερα υψηλού βαθμού, δηλαδή προκαρκινικές βλάβες στα κύτταρα αυτά. Το 70 80% των ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων χαμηλού βαθμού θα υποστραφεί αυτόματα χωρίς θεραπεία ιδιαίτερα σε νέες γυναίκες. Μόνο το 10 20% των χαμηλόβαθμων αλλοιώσεων θα εξελιχθεί τελικά σε υψηλόβαθμες ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις. Οι 13

27 υψηλόβαθμες ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις έχουν ποσοστό εξέλιξης 12 70% σε διηθητικό καρκίνο μέσα σε ένα μέσο χρονικό διάστημα 9-10 ετών. Οι βλάβες αυτές πρέπει να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά χειρουργικά. Η δημοφιλέστερη μέθοδος αντιμετώπισης είναι η κωνοειδής εκτομή [6]. 14

28 1.4 Παθογένεια Το είδος της αλλοίωσης που θα προκληθεί μετά την μόλυνση από τον ιό HPV, εξαρτάται από τον τύπο του ιού, την θέση στην οποία ενοφθαλμίζεται ο ιός (δέρμα ή βλεννογόνος) και κυρίως από την κατάσταση του ανοσιακού συστήματος του ξενιστή, η οποία αποτελεί τον καθοριστικό παράγοντα που θα επιτρέψει ή όχι να εμφανιστεί η αλλοίωση και να εξελιχθεί [1]. Ασθένειες ανάλογα με το προσβληθέν όργανο Μυρμηγκιές Αφορούν κυρίως το κερατινοποιημένο επιθήλιο των χεριών και των ποδιών, και είναι τυπικές και συχνές σε νεαρά παιδιά και ενήλικες, όμως μπορούν να προκαλέσουν αλλοιώσεις και σε άλλα μέρη του σώματος, όπως οι αγκώνες και τα γόνατα [2][17]. Η αρχική βλάβη είναι ένα σκληρό, ανώδυνο στο χρώμα του δέρματος οζίδιο με ανώμαλη επιφάνεια που με τον χρόνο μεγαλώνει, ενώ εμφανίζονται και δορυφορικά οζίδια [29]. Οι μυρμηγκιές των πελμάτων μπορεί να είναι επώδυνες, δυσκολεύοντας την βάδιση. Οι επίπεδες μυρμηγκιές εμφανίζονται ως μικρές επιδερμικές βλατίδες στο πρόσωπο, στον τράχηλο, στον θώρακα και στα άκρα -κυρίως των ποδιών- με τάση αυτοενοφθαλμισμού [29]. Τυπικά, ο HPV-1 και ο HPV-4 βρίσκονται συχνότερα στα πόδια, ενώ οι HPV- 3 και HPV-10 σχετίζονται με τις επίπεδες μυρμηγκιές και οι HPV-2, 4 και 7 με τις κοινές μυρμηγκιές [17]. Ιστολογικά, οι βλάβες είναι καλοήθεις, με υπερτροφία των επιπέδων του χορίου και υπερκεράτωση της κεράτινης στοιβάδας. Η επαναλαμβανόμενη ανάπτυξη βλαβών μετά την θεραπεία μπορεί να οφείλεται στη διαρκή παραμονή του ιού στο δέρμα που περιβάλλει την αρχική μυρμηγκιά [17]. Οι προκληθείσες από τον ιό αλλοιώσεις δεν μεταδίδονται συνήθως στα γεννητικά όργανα και δεν συνοδεύονται με κίνδυνο για εξέλιξη σε καρκίνο [2]. Η συχνότητα της ιογενούς μόλυνσης υπερβαίνει την συχνότητα της κλινικής νόσου, υποδεικνύοντας ότι διάφοροι παράγοντες από την μεριά του ξενιστή συντελούν στον έλεγχο και την πορεία της λοίμωξης. Αναπτύσσονται τόσο χυμικές όσο και κυτταρικές ανοσολογικές αντιδράσεις, και η ανάρρωση οφείλεται στα 15

29 βοηθητικά Τ κύτταρα, που επάγουν τα κυτταροτοξικά, και προστατεύουν από την επαναλοίμωξη [17]. Ασθενείς με πρωτογενή ή δευτερογενή κυτταρική ανοσοανεπάρκεια εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης μυρμηγκιών, που μπορεί να είναι εκτεταμένες, επίμονες ή υποτροπιάζουσες, και πιθανότατα προοδευτικές, ενώ περίπου το 40% των ασθενών με αλλογενή μεταμόσχευση των νεφρών ανέπτυξε δερματικές μυρμηγκιές τον πρώτο χρόνο μετά την επέμβαση, ενώ σε βάθος δεκαπενταετίας, το ποσοστό αυτό φτάνει το 90% [17]. Λοιμώξεις ανοσοκατεσταλμένων: Οι ανοσοκατεσταλμένοι και ιδίως οι μεταμοσχευθέντες αναπτύσσουν αλλοιώσεις με εικόνα ομοιάζουσα της ποικιλόχρου πιτυρίασης που έχουν την τάση κακοήθους εξαλλαγής. Στους ασθενείς με AIDS, η λοίμωξη HPV έχει βαρύτερη κλινική εικόνα, είναι δύσκολο να αντιμετωπισθεί, υποτροπιάζει και συχνά αναπτύσσονται τραχηλικές ή πρωκτικές κακοήθειες. Οι ασθενείς με την αυτόσωμη υπολειπόμενη νόσο Epidermodysplasia Verruciformis (EV) δεν μπορούν να ελέγξουν την HPV λοίμωξη και συχνά αναπτύσσουν κακοήθειες του πλακώδους επιθηλίου του δέρματος [29]. Κονδυλώματα πρωκτού και γεννητικού συστήματος: Η λοίμωξη του γεννητικού συστήματος είναι συχνή, ενώ τον τελευταίο καιρό η εμφάνισή της έχει αυξηθεί έντονα. Οι βλάβες, που ονομάζονται οξυτενή κονδυλώματα, εμφανίζονται κυρίως σε σεξουαλικά ενεργούς ενήλικες, στο δέρμα και στον βλεννογόνο των εξωτερικών γεννητικών οργάνων και της περιπρωκτικής χώρας, ως μικρά, ανώδυνα, βλατιδώδη ογκίδια με ανώμαλη επιφάνεια που με τον χρόνο μεγαλώνουν σε μέγεθος παίρνοντας ανθοκραμβοειδή όψη [17][29]. Στις γυναίκες εμφανίζονται στο αιδοίο, στον τράχηλο και μέσα στον κόλπο, αλλά μπορεί να επεκταθούν στο περίνεο και στις μηρογεννητικές περιοχές [17][29]. Τα κονδυλώματα του κόλπου και του αιδοίου, είναι συνήθως εμφανή, ενώ του τραχήλου φαίνονται με τη χρήση κολποσκοπίου. Στον άνδρα εμφανίζονται στην βαλανοποσθική αύλακα, στην πόσθη, στην βάλανο και σπανιότερα στο στόμιο της ουρήθρας, καθώς και στην περιοχή του δέρματος γύρω από τον πρωκτό και τον πρωκτικό σωλήνα [17][29]. Οι HPV χαμηλού κινδύνου προκαλούν οξυτενή κονδυλώματα, ενώ οι τύποι 16

30 υψηλού κινδύνου προκαλούν κακοήθειες στο κατώτερο γεννητικό σύστημα και θεωρούνται υπεύθυνοι για σχεδόν το σύνολο των επιθηλιακών καρκίνων του τραχήλου και του πρωκτικού σωλήνα, το 80% των καρκίνων του κόλπου, το 50% των καρκίνων του πέους [2]. Το 90% των γεννητικών κονδυλωμάτων σχετίζεται με τους τύπους 6 και 11. Τύποι υψηλού κινδύνου, όπως οι 16 και 18, που ίσως σχετίζονται με υποκλινικές και λανθάνουσες λοιμώξεις, ανιχνεύονται μόνο εργαστηριακά. Υπολογίζεται ότι το 15% των νεαρών γυναικών, κάτω των 25 ετών, με φυσιολογική κυτταρολογική εξέταση των επιφανειακών κυττάρων από τραχηλική απόξεση, είναι φορέας του HPV-15. Οι τύποι 16 και 18 είναι συχνότεροι των 6 και 11 και η λανθάνουσα λοίμωξη παρουσιάζει μεγαλύτερο κίνδυνο για την εκδήλωση καρκίνου [17]. Υποτροπιάζουσα αναπνευστική θηλωμάτωση: Πρόκειται για μια σπάνια περίπτωση παρουσίας καλοηθών πλακωδών θηλωμάτων στον βλεννογόνο του αναπνευστικού σωλήνα και συνηθέστερα στο λάρυγγα. Εμφανίζεται κυρίως σε παιδιά κάτω των 5 ετών, μετά από τον τοκετό, λόγω της επαφής τους με τον γεννητικό σωλήνα και άνω των 15 ετών μέσω της σεξουαλικής επαφής με μολυσμένο σύντροφο [17][29]. Στα παιδιά η λοίμωξη εμφανίζεται με βράχνιασμα και καθώς οι βλάβες μεγαλώνουν, μπορεί να προκληθεί αφωνία, εισπνευστικός συριγμός, αναπνευστική δυσχέρεια και υπάρχει ο κίνδυνος απόφραξης των αεραγωγών του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος που ενδέχεται να απειλήσει την ζωή και να απαιτηθεί χειρουργική αντιμετώπιση, ενώ στους ενήλικες η νόσος είναι ηπιότερη. Η υποτροπή μετά την θεραπεία είναι συχνή και έχει παρατηρηθεί και επέκταση της λοίμωξης στο βρογχικό δένδρο [17][29]. Στοματική θηλωμάτωση Στο επιθήλιο του στοματικού βλεννογόνου και την γλώσσα έχει παρατηρηθεί μεγάλη ποικιλία θηλωμάτων και καλοηθών βλαβών. Οι πολλαπλές βλάβες που αναπτύσσονται στο στοματικό βλεννογόνο, είναι γνωστές ως ερυθρόχροη στοματική θηλωμάτωση. Οι τύποι που ανιχνεύονται είναι παρόμοιοι με του γεννητικού συστήματος, μιας και η μόλυνση μεταδίδεται κατά την στοματογεννητική επαφή με 17

31 μολυσμένο σύντροφο [17]. Στον παρακάτω πίνακα φαίνονται οι διαφορετικοί τύποι του ιού, και οι προκαλούμενες αλλοιώσεις: [2] Πίνακας 2. Οι αλλοιώσεις που προκαλούνται με βάση τον τύπο του ιού Τύπος HPV Αλλοιώσεις 1-4, 10, 26-29, 41, 48, 49, 57, 60, 65 Δερματικές αλλοιώσεις (μυρμηγκιές) 2, 6, 11, 13, 16, 32 Στο ανώτερο αναπνευστικό σύστημα και στο μάτι: θηλώματα σε στόμα, μύτη, επιπεφυκότα, υποτροπιάζουσα θηλωμάτωση λάρυγγα, εστιακές επιθηλιακές υπερπλασίες βλεννογόνων 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19, 20-25, 36, 38, 47, 50 Δυσπλασία της επιδερμίδος. Γεννητικοί τύποι χαμηλού κινδύνου: 6, 11, 40, 42-44, 54, 61, 72, 73, 81 κ.α. Κονδυλώματα δέρματος και βλεννογόνων στο κατώτερο γεννητικό και στη περιπρωκτική χώρα Γεννητικοί τύποι υψηλού κινδύνου: 16, 18, 26, 31, 33-35, 39, 45, 51-53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82 κ.α. Υποκλινικές αλλοιώσεις με μικρή πιθανότητα εξέλιξης σε επιθηλιακούς καρκίνου τραχήλου μήτρας, αιδοίου, πρωκτού, κόλπου και πέους 18

32 1.5 Μοριακή δομή Οι ιοί papilloma είναι μικροί ιοί με εικοσαεδρική συμμετρία διαμέτρου nm. Το πρωτεϊνικό καψίδιο συνίσταται από 72 καψομερίδια, εκ των οποίων τα 60 είναι εξαμερικά και τα 12 είναι πενταμερικά. Αποτελούνται από μία μεγάλη πρωτεΐνη ΜΒ 60 kda που κωδικοποιείται από το γονίδιο L1 και μια μικρότερη ΜΒ kda, που κωδικοποιείται από το γονίδιο L2. Το DNA των ιών είναι κυκλικό, περίπου 8 kbp, συνδεδεμένο με ιστόνες [16]. Το γενετικό υλικό αντιπροσωπεύεται από τα γονίδια του ιού, των οποίων η λειτουργική περιοχή χωρίζεται σε τρία μέρη: 1. Την πρώιµη περιοχή (E, early) που καταλαµβάνει το 50% περίπου του DNA και κωδικοποιεί τις πρωτεΐνες E1 έως E7, οι οποίες κωδικοποιούν μη δομικές πρωτεΐνες, των οποίων η λειτουργία είναι να ελέγχουν την αντιγραφή του DNA και να προκαλέσουν κακοήθη μετασχηματισμό του κυττάρου ξενιστή [30]. 2. Την όψιµη περιοχή (L, late) που καταλαµβάνει περίπου το 40% του DNA και κωδικοποιεί την κύρια πρωτεΐνη καψιδίου L1 (major capsid protein) και τη δευτερεύουσα πρωτεΐνη καψιδίου L2 (minor capsid protein) [30]. 3. Μία εκτενή περιοχή ελέγχου ή μη κωδικοποιούσα περιοχή (long control region ή non-coding region) που περιέχει ρυθμιστικές νουκλεοτιδικές αλληλουχίες υπεύθυνες για τον έλεγχο της έκφρασης και της αντιγραφής του ιικού γονιδιώματος [31]. Η περιοχή LCR αντιστοιχεί στο 15% του ιικού γονιδιώματος και διαιρείται σε δύο κύριους τομείς: τον RE2, που ρυθμίζεται από την παρουσία της ιογενής Ε2 πρωτεΐνης και στον τομέα κυτταρικής ενίσχυσης, ένα ισχυρό ενισχυτικό της μεταγραφής που εξαρτάται αποκλειστικά από τους κυτταρικούς μεταγραφικούς παράγοντες. Ο πρώιμος υποκινητής βρίσκεται στον RE2 τομέα, από τον οποίο μεταγράφονται τα ογκογονίδια Ε6 και Ε7. Στον τομέα αυτό, η περιοχή της αντιγραφής του ιικού DNA, εξαρτάται από την παρουσία της ιικής πρωτεΐνης Ε1 και Ε2 [30]. 19

33 Λειτουργίες των ιικών γονιδίων 1. Η E1 ελέγχει την αντιγραφή του επισωματικού DNA, μέσω της κωδικοποίησης ενός διαμορφωτή (Ε1-Μ) και ενός παράγοντα αναδιπλασιασμού (Ε1-R) [20]. 2. Πιστεύεται ότι η Ε2 πρωτεΐνη διαδραματίζει έναν πολύ σημαντικό ρόλο στον κύκλο ζωής. Κωδικοποιεί ένα κατασταλτικό μεταγραφικό παράγοντα (Ε2-TR) που αναστέλλει την μεταγραφή του υποκινητή Ρ97, που ελέγχει τη σύνθεση των Ε6 και Ε7. Μόλις ο ιός συνδεθεί με την κυτταρική επιφάνεια, εισέρχεται στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου ξενιστή (ενδοκυττάρωση). Δύο συστήματα έχουν αναγνωριστεί: το πρώτο αφορά μια σύνθετη πρωτεΐνη που ονομάζεται clathrin, που χρησιμοποιείται από τους τύπους 16 και 18, ενώ το δεύτερο χρησιμοποιεί μια ομάδα πρωτεϊνών, κυρίως Caveolin, που ονομάζεται ενδοκυττάρωση από caveolae, με τη συμμετοχή HPV-31. Είναι δυνατό να οριστεί ένας μη παραγωγικός ιικός πληθυσμός, που βρίσκεται στη βασική στιβάδα, στην οποία το χαμηλό επίπεδο αντιγραφής ιικού DNA διατηρείται (30-50 αντίγραφα ανά μολυσμένο κύτταρο), σε επιπλέον χρωμοσωμική μορφή, που ονομάζεται επίσωμα, και που είναι δομημένη με ιστόνες βάσης και το γενετικό υλικό. Είναι δεδομένο ότι κατά το στάδιο αυτό, εξασφαλίζεται ότι το DNA του ιού είναι διάχυτο και διανέμεται στα πολλαπλασιαζόμενα βασικά κύτταρα και ότι με τη διατήρηση ενός μικρού αριθμού αντιγράφων αποτρέπει την ενεργοποίηση της ανοσολογικής απόκρισης. Τα πολλαπλασιαζόμενα βασικά κύτταρα μεταναστεύουν στα παραβασικά στρώματα, ενισχύοντας την έκφραση των πρώιμων ιικών γονιδίων μέσω της περιοχής μη κωδικοποίησης (NER), επιτρέποντας στο DNA να παράγει εκατοντάδες αντίγραφα ανά κύτταρο. Αυτό το στάδιο στον ιικό κύκλο είναι γνωστό ως πολλαπλασιαστική ή παραγωγική φάση. Είναι πιθανό ότι κατά τη διάρκεια αυτού του σταδίου ενισχύσεως του ιικού γονιδιώματος, η αναστολή των ογκοπρωτεϊνών Ε6 και Ε7, η βλάβη του κυτταροσκελετού, η μιτοχονδριακή διαταραχή της ενέργειας και της απόπτωσης να επιτρέπουν μεγαλύτερη εξάπλωση του ιογενούς απογόνου, υπό την προϋπόθεση ότι οι πρωτεΐνες στο ιικό καψίδιο (L1 και L2) έχουν συντεθεί, σχηματίζοντας νέα μολυσματικά ιοσωμάτια με το ιικό DNA [20]. 3. Η Ε4 συντελεί στην ωρίμανση του ιικού σωματιδίου, διαταράσσει τον 20

34 κυτταροσκελετό και διευκολύνει την απελευθέρωση των ιικών σωματιδίων από τα διαφοροποιημένα κερατινοκύτταρα [17]. 4. Η Ε5 τροποποιεί το σήμα που έρχεται από τους υποδοχείς των αυξητικών παραγόντων [17]. 5. Η Ε6 είναι μια πρωτεΐνη, αποτελούμενη από 150 αμινοξέα, που δεσμεύει ψευδάργυρο, σχηματίζει ένα σύμπλοκο με την πρωτεΐνη ρ53 και το ένζυμο λιγάση ουμπικουϊτίνης, προάγοντας την αποικοδόμηση της. Το γονίδιο ρ53 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17. Η ρ53 πρωτεΐνη, σε βασικές συνθήκες, επιτρέπει τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου στην φάση G1, μια επίδραση που προκαλείται από την πρωτεΐνη p21cip1/waf1, η οποία αναστέλλει τις εξαρτώμενες από κυκλίνη κινάσες ή ενεργοποιεί τον μηχανισμό της απόπτωσης, διαδικασίες που πυροδοτούνται από ένα υψηλό ιικό φορτίο ή από τις κυτταρικές μεταλλάξεις του DNA. Με τον τρόπο αυτό, η προστασία του κυτταρικού γονιδιώματος μεταβάλλεται από τις πρωτεϊνικές Ε6. Άλλες λειτουργίες αντιστοιχούν στην ενίσχυση της δραστηριότητας της τελομεράσης, επάγουν μεταλλαγμένη σύνθεση DNA και αυξάνουν την ενσωμάτωση του ιικού DNA στο κύτταρο-ξενιστή. Μια πρωτεΐνη που ονομάζεται tuberine, ελέγχει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων μέσω της αναστολής της πρωτεΐνης κινάσης S6. Η Ε6 συνδέεται με την tuberine, παρεμποδίζοντας την λειτουργία της. Έτσι, από τη δράση της πρωτεΐνης Ε6, η ρυθμιστική επίδραση στην κυτταρική ανάπτυξη χάνεται [20]. 6. Η E7 είναι μια δεσμευτική πρωτεΐνη αποτελούμενη από 100 αμινοξέα, η οποία υποβάλλεται σε φωσφορυλίωση, επιτρέποντας την δέσμευση του άκρου του Ν-τερματικού (αμινοξέα 20-30), στην πρωτεΐνη ρετινοβλαστώματος (prb), μεταβάλλοντας τον ρόλο της. Άλλες λειτουργίες που περιγράφονται για την πρωτεΐνη Ε7 αφορούν τη σύνδεση με κινάση της ιστόνης Η1, η οποία ευνοεί τον κυτταρικό μετασχηματισμό. Επιπλέον, η Ε7 αναστέλλει την πρωτεΐνη p16 INK4 όπου σε βασικές συνθήκες επιβραδύνει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Η μεταλλαξιογόνος δράση της, ως παράγοντας ανευπλοειδίας και διευκόλυνσης της ένταξης του γονιδιώματος του ιού σε κύτταρα του ξενιστή αναφέρεται επίσης. Με τον τρόπο αυτό, οι ογκοπρωτεΐνες Ε6 και Ε7 ευνοούν τον πολλαπλασιασμό και την αθανασία των κυττάρων, μεταλλάσσοντας το DNA του κυττάρου [20]. 21

35 7. Στα ανώτερα στρώματα του επιθηλίου, τα όψιμα γονίδια L1, L2 μεταγράφονται και μεταφράζονται σε δομικές πρωτεΐνες, που ενθυλακώνουν το γονιδίωμα του ιού σε ένα καψίδιο για να το προστατέψουν. Μόλις το ιικό γονιδίωμα ενθυλακωθεί, το καψίδιο αποβάλλεται σε μια ωρίμανση χημικής οξειδοαναγωγής, που σταθεροποιεί τα ιικά σωματίδια και αυξάνει την εξειδικευμένη μολυσματικότητά τους [32]. 22

36 1.6 Κύκλος ζωής Όταν ο ιός εισέλθει στα βασικά κύτταρα της επιδερμίδας και των βλεννογόνων, απελευθερώνει το νουκλεικό οξύ στον κυτταρικό πυρήνα. Στις καλοήθεις βλάβες του δέρματος, το γονιδίωμα του ιού βρίσκεται εκτός του κυτταρικού γονιδιώματος και η αντιγραφή του ιού γίνεται σαν ένα εξωχρωμοσωμικό επίσωμα ή πλασμίδιο. Στις κακοήθεις βλάβες που σχετίζονται με τους υπότυπους HPV-16 και 18, το ιικό γονιδίωμα ενσωματώνεται στο κυτταρικό, με γραμμική μορφή. Για να συμβεί αυτό, σπάει το ιικό γονιδίωμα στα Ε1, Ε2 ανοιχτά πλαίσια αναγνώρισης, με συνέπεια την απώλεια αυτών των γονιδίων, άρα και των πρωτεϊνών που κωδικοποιούν, οι οποίες είναι απαραίτητες για τη ρύθμιση της αντιγραφής και μεταγραφής του ιού [31]. H ενσωμάτωση του ιικού γονιδιώματος καταλήγει στη διατάραξη των επιπέδων των Ε1 και Ε2 πρωτεϊνών, με επακόλουθο την αύξηση της έκφρασης των Ε6, Ε7. Η ικανότητα αθανατοποίησης, κυρίως των υποτύπων HPV-16 HPV-18 είναι αυξημένη εξαιτίας της έκφρασης της Ε7, ενώ η συνεργασία μεταξύ Ε6 και Ε7 είναι απαραίτητη για αποτελεσματικό μετασχηματισμό [17]. Τα επιθηλιακά κύτταρα, που έχουν μολυνθεί, ενεργοποιούν τον κυτταρικό μηχανισμό άμυνας επανεξετάζοντας την αλληλουχία του DNA πριν από την διαίρεση. Αυτή η διαδικασία αναθεώρησης πραγματοποιείται κατά την φάση του κυτταρικού κύκλου και διευθύνεται από ένα χείμαρρο από πρωτεΐνες και κυριότερα τις p53 και Rb πρωτεΐνες. Όταν το κύτταρο εντοπίζει το ιικό DNA, σε μια τέλεια ρυθμιζόμενη διαδικασία, επιχειρεί να επισκευάσει το σφάλμα και δεδομένου ότι αυτό το DNA είναι πολύ μεγάλο για να εξαλειφθεί, οι πρωτεΐνες ρ53 και Rb οδηγούν το μολυσμένο κύτταρο στην διαδικασία «προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου» με απόπτωση, ώστε αυτό το κύτταρο να μην χρησιμεύσει ως διασπορέας της λοίμωξης. Οι υψηλού κινδύνου τύποι του HPV προστατεύονται από αυτό το κυτταρικό μηχανισμό και είναι σε θέση να συνθέσουν πρωτεΐνες, οι οποίες μπλοκάρουν αυτό το κυψελοειδές σύστημα άμυνας. Τα ORFs Ε6 και Ε7, μεταγράφουν ένα προϊόν του οποίου η μετάφραση οδηγεί στην παραγωγή πρωτεϊνών του ίδιου ονόματος (Ε6 και Ε7) που είναι σε θέση να εμποδίσουν την ρ53 και Rb του κυτταρικού κύκλου και την προστασία από τον κυτταρικό θάνατο με απόπτωση, αντίστοιχα, και μπορεί, ως εκ τούτου, να εξακολουθήσουν να χρησιμοποιούνται ως κέντρο για την παραγωγή συγκεκριμένων ιικών ογκογονιδίων. Έτσι, οι Ε6 και Ε7 θα πρέπει να θεωρούνται, σε όλες τις εκτάσεις και τους σκοπούς, ως ιογενή ογκογονίδια [20]. Η μέθοδος του αποκλεισμού των ρ53 και Rb πρωτεϊνών από τις Ε6 και Ε7, 23

37 δημιουργεί πολλά προβλήματα, ακόμα και αν δεν οδηγήσει σε αθανατοποίηση του κυττάρου. Ως αποτέλεσμα της απόφραξης του συστήματος λάθους, το κύτταρο όχι μόνο δεν είναι μόνο σε θέση να εξαλείψει το DNA του ιού, αλλά επίσης δεν είναι σε θέση να καθορίσει εγγενή σφάλματα στο κυτταρικό DNA, με αποτέλεσμα να συσσωρεύει γενετικές μεταβολές και, επιπλέον, εφόσον δεν μπορεί να "πεθάνει", δεδομένου ότι η διαδικασία της απόπτωσης έχει επίσης μπλοκαριστεί, θα γίνει ένα αθανατοποιημένο κύτταρο με DNA σε προοδευτική μείωση, ή ένα κύτταρο με νεοπλασματικό φαινότυπο [20]. Είναι σαφές, εν όψει αυτών των διαδικασιών, ότι ο μηχανισμός της καρκινογένεσης από τον HPV αρχίζει με την έκφραση των Ε6 και Ε7 που μπλοκάρουν τη ρ53 και Rb και την αθανατοποίηση του κυττάρου που κινδυνεύει. Παρ όλα αυτά, ορισμένα πειράματα έχουν δείξει ότι το όριο αναφοράς της έκφρασης των Ε6 και Ε7 σε HPVs, είναι πολύ χαμηλό. Με βάση τα ανωτέρω, είναι σαφές ότι μόνο μια μόλυνση με μεγάλες ποσότητες του ιού θα μπορούσε να είναι σε θέση να παράγει επαρκή αριθμό μονάδων Ε6 και Ε7 για να ξεκινήσει αυτή τη διαδικασία. Πράγματι, η μόλυνση με υψηλό ιικό φορτίο, στην οποία το ανοσοποιητικό σύστημα δεν είναι κατάλληλο για την εξάλειψη της λοίμωξης, έχει υψηλότερο κίνδυνο νεοπλασματικού μετασχηματισμού. Ωστόσο, έχει αποδειχθεί ότι ορισμένες ανθεκτικές μολύνσεις με χαμηλό ιικό φορτίο, δημιουργούν ένα αποτελεσματικό φαινότυπο όγκου, έτσι ώστε να μπορούμε να γνωρίζουμε ποιος είναι ο μηχανισμός της αθανατοποίησης με ένα τέτοιο χαμηλό ιικό φορτίο. Η ενσωμάτωση του ιικού γονιδιώματος σε εκείνο του κυττάρου ξενιστή δεν συμβαίνει σε όλες τις περιπτώσεις του καρκίνου του τραχήλου, και μπορεί να εξηγηθεί από μεταλλάξεις σε καταπιεστικές περιοχές, όπως η περιοχή Ying-Yang, η οποία θα διατηρήσει την συνεχιζόμενη έκφραση των πρωτεϊνών Ε6 και Ε7, ή από την παραγωγή «χιμαιρικών» RNA, που επιτρέπουν μεγαλύτερη σύνθεση αυτών των ογκοπρωτεϊνών [20]. Οι προηγουμένως περιγραφείσες διαδικασίες επιτρέπουν ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό με ένα μεγαλύτερο φορτίο των μεταλλάξεων. Ο κακοήθες μετασχηματισμός απαιτεί, επιπροσθέτως, την έκφραση (μεταλλάξεις) ενός συνόλου γονιδίων, που επιτρέπουν την απελευθέρωση των νεοπλασματικών κυττάρων, εισβάλλοντας σε κοντινούς ιστούς, διευκολύνοντας την αγγειογένεση, αποφεύγοντας την ανοσολογική απόκριση, και προκαλώντας μεταστάσεις εκτός των άλλων. Υπό την έννοια αυτή, υπάρχουν ενδείξεις της συμμετοχής των μεταλλάξεων στην περιοχή 3p14.2 (εύθραυστη ιστιδίνη gen), που προκαλείται εν μέρει από την 24

38 ενσωμάτωση του ιικού γονιδιώματος (HPV-16), πέραν εκείνων στις χρωμοσωμικές περιοχές, 3p22.2, 11q22.1 και 11q23.3 που έχουν συσχετιστεί με την εμμονή των ενδοεπιθηλιακών βλαβών και / ή την εξέλιξη σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας [20]. 25

39 Κεφάλαιο 2 ο : HPV λοίμωξη 2.1 Μορφές HPV λοίμωξης Στις περισσότερες περιπτώσεις, το ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρώπινου οργανισμού αντιμετωπίζει μια HPV λοίμωξη πριν καταφέρει ο ιός να δημιουργήσει κονδυλώματα. Οι περισσότεροι άνθρωποι με τον ιό HPV δεν αναπτύσσουν συμπτώματα ή προβλήματα υγείας από αυτόν. Στο 90% των περιπτώσεων, το ανοσοποιητικό σύστημα καταφέρνει να κρατήσει υπό έλεγχο τον HPV μέσα σε δύο χρόνια [33]. Ο ιός προσβάλλει τα βασικά κύτταρα των επιθηλίων ή του δέρματος της γεννητικής περιοχής και είτε (α) «παρασιτεί» απλώς στα κύτταρα αυτά είτε (β) πολλαπλασιάζεται και προσβάλλει τα παρακείμενα κύτταρα, με αποτέλεσμα την εμφάνιση θηλωματωδών αλλοιώσεων είτε (γ) ενσωματώνει το γενετικό του υλικό στον πυρήνα του κυττάρου-ξενιστού, με αποτέλεσμα την αλλοίωση του DNA του τελευταίου και τη δημιουργία νεοπλασματικού κλώνου που καταλήγει στην εμφάνιση καρκινικής αλλοίωσης. Καθοριστικοί παράγοντες της πορείας της μόλυνσης είναι το είδος του στελέχους του ιού και η απάντηση του ανοσιακού μηχανισμού του οργανισμού-ξενιστού στην προσβολή των κυττάρων του από τον ιό. Από ό,τι διαπιστώνεται τελευταία, υπάρχει πιθανόν κάποια γενετική διαφοροποίηση μεταξύ των ατόμων ως προς την ικανότητα ισχυρής ή μη ισχυρής αντίδρασης έναντι της HPV προσβολής [34][35]. Κυτταρική φάση έπειτα από μόλυνση με HPV Στις γυναίκες, η φλεγμονή συνήθως ανευρίσκεται στον τράχηλο της μήτρας, στον κόλπο, στο αιδοίο, στο περίνεο και ενίοτε στην περιπρωκτική χώρα. Στους άνδρες, οι αλλοιώσεις εντοπίζονται συνήθως στο πέος. Σπανιότερα, ανευρίσκονται στο εφήβαιο, στην περιοχή του οσχέου και στην περιπρωκτική χώρα [36]. Η φάση αυτή χαρακτηρίζεται ως φάση ενεργού φλεγμονής και διαρκεί περίπου 3-6 μήνες. Στη διάρκειά της μπορεί να εμφανιστούν αλλοιώσεις στις περιοχές που αναφέρθηκαν [36]. 26

40 Μετά, ακολουθεί μια φάση εξισορρόπησης της ιογόνου δράσης από το ανοσοποιητικό σύστημα. Δεν είναι σπάνιες οι περιπτώσεις εκείνες, που υποχωρούν οι αλλοιώσεις από μόνες τους, χωρίς θεραπεία, επειδή το ανοσοποιητικό σύστημα κατορθώνει να εξουδετερώσει τον ιό [33]. Ύστερα από τη φάση εξισορρόπησης, στο μεγαλύτερο ποσοστό των ατόμων, που μολύνθηκαν, έχουμε μόνιμη υποχώρηση των αλλοιώσεων. Οι αλλοιώσεις από μη ογκογόνους HPV υποχωρούν πιο γρήγορα [33]. Σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών ωστόσο, έχουμε παραμένουσα ή και υποτροπιάζουσα νόσο. Όπως φαίνεται, αυτή η κατηγορία ασθενών, εάν έχει μολυνθεί από HPV υψηλού κινδύνου, είναι πιθανό να αναπτύξει προκαρκινικές αλλοιώσεις και καρκίνο στο μέλλον, λόγω κάποιας αδυναμίας στο ανοσοποιητικό σύστημα. Ο μικρός κίνδυνος, που υπάρχει στις περιπτώσεις αυτές, αυξάνεται με την ηλικία, αφού όπως γνωρίζουμε όσο μεγαλώνει ο άνθρωπος τόσο εξασθενούν οι προστατευτικοί ογκοκατασταλτικοί μηχανισμοί που διαθέτει. Έτσι εξηγείται το γεγονός, ότι παρατηρούνται μόνο απλές φλεγμονές σε γυναίκες μικρότερης ηλικίας των 20 ετών, ενώ η πλειοψηφία των προκαρκινικών αλλοιώσεων ανευρίσκονται σε γυναίκες ηλικίας ετών και οι περισσότεροι καρκίνοι εντοπίζονται μετά την ηλικία των 30 ετών [37][38]. Οι HPV λοιμώξεις στο κατώτερο γεννητικό σύστημα μπορούν να ταξινομηθούν ως εξής : Α} Λανθάνουσες: πρόκειται για ασυμπτωματικές λοιμώξεις, οι οποίες αναγνωρίζονται με τη χρήση μεθόδων ανίχνευσης του DNA του ιού σε τραχηλικό κυτταρολογικό υλικό. Όταν δεν υπάρχουν κονδυλώματα, θεωρείται πως ο ιός βρίσκεται σε λανθάνουσα φάση στα κύτταρα του δέρματος και ότι δεν μπορεί να μεταδοθεί. Σε αυτό το στάδιο, ο ιός μπορεί να παραμείνει στην βασική στιβάδα σε λανθάνουσα (αδρανή) κατάσταση [35]. Β} Υποκλινικές: προκύπτουν συνήθως από το τεστ Παπανικολάου, στην περίπτωση που ανευρίσκονται σε αυτό κύτταρα με χαρακτηριστικά φλεγμονής από τον HPV (κοιλοκύτταρα). Προκαλούν αλλοιώσεις για τον εντοπισμό των οποίων δεν αρκεί η απλή κλινική εξέταση, αλλά είναι αναγκαία η κολποσκόπηση. Σε αυτή την κατάσταση, ο ιός μπορεί να συνεχίσει να πολλαπλασιάζεται καθώς τα κύτταρα της βασικής στιβάδας διαφοροποιούνται και ανέρχονται στο επιθήλιο, όπου τα παθογνωμονικά στοιχεία της λοίμωξης του ιού σε ιστολογικές τομές και 27

41 κυτταρολογικά επιχρίσματα είναι η κοιλοκυττάρωση, η παρακεράτωση και η κερατινοποίηση μεμονωμένων κυττάρων [35]. Γ} Κλινικές: προκαλούν αλλοιώσεις οι οποίες αναγνωρίζονται μακροσκοπικά (κονδυλώματα στην περιοχή των γεννητικών οργάνων ή μακροσκοπικώς εμφανή καρκινώματα). Τα οξυτενή κονδυλώματα που αναπτύσσονται στα εξωτερικά γεννητικά όργανα είναι εμφανή με γυμνό μάτι και με αυτοεξέταση [36]. Εικόνα 6. Η φυσική πορεία της μόλυνσης από τον ιό HPV [35]. 28

42 2.2 Τρόποι Μετάδοσης Μετάδοση του ιού Η λοίμωξη της κατώτερης γεννητικής οδού από τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV) αποτελεί ένα από τα συνηθέστερα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα (ΣΜΝ). Παρόλο που ο ιός είναι ευρέως διαδεδομένος πολλά στοιχεία σχετικά με τον κύκλο ζωής του δεν είναι απόλυτα διασαφηνισμένα [39][40]. Η ζώνη μετατροπής του τραχήλου (ζώνη μετάπτωσης του κυλινδρικού σε πλακώδες επιθήλιο) με τα πολλαπλά αδενικά στόμια, τις κρύπτες και τις σχισμές αποτελούν την πύλη εισόδου του ιού. Οι HPV εισέρχονται στον οργανισμό από μικροαμυχές που δημιουργούνται, κυρίως κατά τη σεξουαλική επαφή, με αυτόν τον τρόπο εισάγεται ο ιός στα κύτταρα της βασικής στοιβάδας οπού γίνονται οι κυτταρικές διαιρέσεις. Τα σεξουαλικώς ενεργά άτομα έχουν πολύ μεγάλη πιθανότητα να κολλήσουν τον ιό κάποια στιγμή της ζωής τους. Είναι άγνωστη η ελάχιστη ποσότητα ιού που απαιτείται για να προκληθεί η μόλυνση. Επίσης, δεν είναι ξεκάθαρο πόσο καιρό μετά από τη μόλυνση θα εμφανιστούν κονδυλώματα και πόσο καιρό μετά από τη θεραπεία θα πάψει να μεταδίδεται ο ιός από τη θεραπευμένη περιοχή. Μπορεί να παραμείνει σε λανθάνουσα φάση στον οργανισμό ακόμη και για χρόνια [39][40]. Τρόποι Μετάδοσης Γεννητική Σεξουαλική Επαφή Ο HPV μεταδίδεται συνήθως μεταξύ των σεξουαλικών συντρόφων, καθιστώντας το ένα από τα πιο κοινά ΣΜΝ. Μετάδοση μπορεί να συμβεί και μέσω άμεσης επαφής δέρμα με δέρμα των γεννητικών οργάνων. Και επειδή συχνά δεν υπάρχουν σημεία ή συμπτώματα, τα περισσότερα μολυσμένα άτομα δεν γνωρίζουν ότι η μετάδοση του HPV έχει συμβεί [41]. Σύμφωνα με έρευνες σε παγκόσμιο επίπεδο, η μετάδοση του HPV επιτελείται κατά κύριο λόγο με την έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας. Στην πραγματικότητα, τουλάχιστον το 50% των σεξουαλικά ενεργών ανδρών και των γυναικών έχουν μολυνθεί με τον ιό HPV των γεννητικών οργάνων σε κάποια στιγμή της ζωής τους [39]. Η λοίμωξη από τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων θα πραγματωθεί εφόσον 29

43 ένας από τους δυο συντρόφους έχει προσβληθεί από τον ιό και κατά συνέπεια τον μεταδώσει και στον άλλον. Ενδείξεις για αυτό αποτελούν η εντόπιση της νόσου και η ομοιότητα των υποτύπων του ιού στους σεξουαλικούς συντρόφους, η σπανιότητα της λοίμωξης σε γυναίκες με μη σεξουαλική ζωή, η ισχυρή και σταθερή σχέση ανάμεσα στην παρουσία του ιού και στον αριθμό των σεξουαλικών συντρόφων στις γυναίκες και λιγότερο στους άντρες και ο αυξημένος κίνδυνος λοίμωξης μετά από νέα και πρόσφατη αλλαγή σεξουαλικού συντρόφου [41]. Ωστόσο, μετάδοση του ιού μπορεί να συμβεί και με άμεση επαφή με την προσβεβλημένη περιοχή (π.χ. αν αγγίξει κάποιος ένα κονδύλωμα και με το ίδιο χέρι αγγίξει γα γεννητικά του όργανα ή τον πρωκτό). Δεδομένου ότι τα κονδυλώματα μπορούν να εντοπίζονται σε τόσο μεγάλη περιοχή πάνω και γύρω από τα γεννητικά όργανα, είναι πιθανόν το προφυλακτικό, το οποίο καλύπτει μόνον το σώμα του πέους, να μην προσφέρει απόλυτη ασφάλεια. Τριάντα με σαράντα διαφορετικοί τύποι του HPV μπορούν να μεταδοθούν μέσω της επαφής των γεννητικών οργάνων. Κάποιοι θα προκαλέσουν συμπτώματα, όπως κονδυλώματα των γεννητικών οργάνων. Οι περισσότερες HPV λοιμώξεις, ωστόσο, δεν έχουν σημεία ή συμπτώματα, έτσι ώστε τα περισσότερα μολυσμένα άτομα δεν το αντιλαμβάνονται. Ακόμη και αν το μολυσμένο άτομο δεν έχει συμπτώματα, μπορεί να μεταδώσει τον ιό HPV σε ένα σεξουαλικό σύντροφο. Οι HPV λοιμώξεις συνήθως δεν περιορίζονται στο πέος ή στον κόλπο. Η μόλυνση από το δέρμα μπορεί να συμβεί στην περιοχή των γεννητικών οργάνων, όπως το όσχεο, το αιδοίο, τον πρωκτό, ή στο δέρμα μεταξύ του πρωκτού και των γεννητικών οργάνων. Η χρήση προφυλακτικού μειώνει τον κίνδυνο μόλυνσης, αλλά δεν προστατεύει απόλυτα, επειδή ο ιός μπορεί να μεταδοθεί και με δερματική επαφή στην περιοχή των γεννητικών οργάνων. Η μετάδοση μπορεί να γίνει ακόμη και χωρίς να υπάρξει ολοκληρωμένη σεξουαλική επαφή. Σχεδόν όλες οι περιπτώσεις του ιού HPV έχουν μεταδοθεί μέσω κολπικής ή πρωκτικής επαφής. Σε σπάνιες περιπτώσεις, μπορεί να εξαπλωθεί μέσω του στοματικού σεξ [40]. Η πρωκτική συνουσία συνδέεται στενά με την HPV λοίμωξη ιδιαίτερα μεταξύ ομοφυλόφιλων ανδρών, σε ποσοστό μεγαλύτερο του 50%. Η μετάδοση του ιού με τη στοματική επαφή είναι σχεδόν ασήμαντη σε σχέση με την πρωκτική [39]. 30

44 Περιγεννητική Μετάδοση Μια έγκυος μπορεί να μεταδώσει τον ιό HPV στο έμβρυο κατά τη διάρκεια του φυσιολογικού τοκετού, αλλά είναι εξαιρετικά σπάνιο και παροδικό. Αυτό προκύπτει από ορολογικούς προσδιορισμούς σε παιδιά που γεννήθηκαν από HPVθετικές μητέρες. Εντούτοις, φαίνεται πιθανό ότι η διέλευση του νεογνού από τον γεννητικό σωλήνα με HPV λοίμωξη μπορεί να εξηγήσει τον τρόπο μετάδοσης των υψηλών κινδύνου υποτύπων στα νεογνά. Ένα νεογνό που έχει εκτεθεί στον ιό μπορεί να αναπτύξει κονδυλώματα στο λάρυγγα (λαρυγγική θηλωμάτωση). Αυτά τα κονδυλώματα εμφανίζονται κατά κύριο λόγο σε παιδιά προσχολικής ηλικίας και μπορούν να προκαλέσουν αναπνευστικά προβλήματα. Επειδή αυτό είναι ασυνήθιστο, δεν συνιστάται καισαρική τομή για τις γυναίκες με κονδυλώματα των γεννητικών οργάνων. Δεν υπήρξε καμία έρευνα για να αποδείξει ότι οι γυναίκες με HPV κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είχαν κίνδυνο για αποβολή, πρόωρο τοκετό, προεκλαμψία ή άλλες επιπλοκές της κύησης. Διάγνωση του HPV μπορεί να γίνει κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, λόγω των κονδυλωμάτων των γεννητικών οργάνων ή να προκύψει από ένα μη φυσιολογικό τεστ Παπανικολάου. Τα HPV νεογνά πρέπει να θεωρούνται απλώς επιμολυσμένα και όχι νεογνά που νοσούν, αφού το ιικό φορτίο εκμηδενίζεται μέσα σε χρονικό διάστημα αρκετών μηνών από τον τοκετό [42]. Μετάδοση μέσω αντικειμένων Το DNA του ιού έχει ανιχνευθεί σε εσώρουχα, κολποδιαστολείς, λαβίδες βιοψίας και καπνό αναρρόφησης μετά από εξάχνωση κονδυλωμάτων με laser. Ο ρόλος της μετάδοσης μέσω αντικειμένων είναι μάλλον σπάνιος [39]. Χρόνος επώασης Ο χρόνος επωάσεως του ιού στον ξενιστή είναι ακαθόριστος. Τα κονδυλώματα εμφανίζονται λίγες εβδομάδες (το νωρίτερο έναν μήνα) έως 3 μήνες μετά την επαφή, καμία φορά και χρόνια μετά. Είναι επίσης πιθανόν κάποιος να μολυνθεί από τον ιό, αλλά να μην εμφανίσει ποτέ κονδυλώματα. Αυτό εξαρτάται από την κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος. Τα κονδυλώματα μπορεί να εμφανιστούν σε περιόδους που το ανοσοποιητικό εξασθενεί και δεν μπορεί να 31

45 καταστείλει τον ιό. Παράγοντες που μπορούν να πυροδοτήσουν την εμφάνισή τους (από μια παλιότερη μόλυνση) είναι: [43] Ψυχολογική πίεση, στρες Ορμονικές διαταραχές λόγω εγκυμοσύνης ή αντισυλληπτικών Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα Συνλοίμωξη από τον ιό HIV (ο ιός που προκαλεί AIDS) ή μόλυνση από άλλες γεννητικές λοιμώξεις. Υπολογίζεται πάντως ότι κονδυλώματα εμφανίζονται μόνον στο 1-2% όσων μολύνονται από τα στελέχη που προκαλούν κονδυλώματα [43]. Δυσπλασία εμφανίζεται μόνο στο 3-5% όσων προσβάλλονται από τα στελέχη που προκαλούν δυσπλασία. Οι περισσότεροι απ' όσους μολύνονται παραμένουν ασυμπτωματικοί φορείς [43]. Δεν είναι γνωστό αν και για πόσον χρόνο μετά την θεραπεία κονδυλωμάτων ο ιός μπορεί να μεταδίδεται από τη θεραπευμένη περιοχή. Τα κονδυλώματα δεν προκαλούνται από τους ίδιους τύπους του HPV που προκαλούν δυσπλασία και καρκίνο. Όμως αν κάποιος έχει παρουσιάσει κονδυλώματα, είναι πιθανόν να έχει εκτεθεί και στα καρκινογόνα στελέχη του ιού. Τα καρκινογόνα στελέχη του ιού HPV δεν προκαλούν ορατά κονδυλώματα. Άρα, είναι πολύ πιθανόν κάποιος να είναι μολυσμένος από καρκινογόνα στελέχη, να μην έχει κανένα ορατό σύμπτωμα και να τα μεταδίδει εν αγνοία του [43]. 32

46 2.3 Ανοσιακή απάντηση στην HPV λοίμωξη Μηχανισμός δράσης του ιού Στο αρχικό στάδιο ο ιός μολύνει τα κύτταρα των επιθηλιακών ιστών (συνήθως στη ζώνη μετάπλασης) µέσω μικρών εκδορών ή άλλων επιθηλιακών τραυμάτων που προσβάλουν τομείς της βασικής μεμβράνης. Ακολούθως, τα γονίδια του ιού μεταφέρονται στον πυρήνα του ξενιστή και αντιγράφονται μαζί µε το υπόλοιπο «υγιές» γονιδίωμα του ξενιστή, ακολουθώντας τη διαδικασία μεταγραφής και μετάφρασης του κύτταρου ξενιστή, µε αποτέλεσμα την επέκταση της διάρκειας ζωής του ιού [30]. Με την προσβολή αυξάνονται πρώτα οι συγκεντρώσεις των πρωτεϊνών Ε1 και Ε2, μέχρι να γίνει η ενσωμάτωση στον ξενιστή, οπότε και αυξάνονται οι συγκεντρώσεις των πρωτεϊνών Ε6 και Ε7 πρωτεϊνών, αύξηση η οποία συνεπάγεται και την ανάλογη αδρανοποίηση δύο άλλων βασικών πρωτεϊνών καταστολής όγκων, της p53 από την Ε6 και της prb από την Ε7 αντίστοιχα. Εξαιτίας της αδρανοποίησης της p53 δεν είναι δυνατό να παρεμποδιστεί ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός των κυττάρων οπότε και η περαιτέρω μόλυνσή τους. Επιπρόσθετα, µε την αδρανοποίηση του ρετινοβλαστώματος prb απελευθερώνεται ο μεταγραφικός παράγοντας E2F, ενισχύοντας το συγκεκριμένο πολλαπλασιασμό. Τα γονίδια L1 και L2 συμμετέχουν στη διαδικασία, ενθυλακώνοντας το γονιδίωμα του ιού σε ένα καψίδιο για να το προστατεύσουν, σταθεροποιώντας έτσι το ιικό φορτίο. Ο χρόνος βέβαια που απαιτείται για να οδηγήσει µια λοίμωξη σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας ποικίλει σε αρκετούς μήνες ή και χρόνια [30]. Ανοσολογική απάντηση του HPV σε πρωτοπαθή λοίμωξη Η λοίμωξη του τραχήλου της μήτρας από τον ιό του ανθρώπινου θηλώματος είναι σχετικά συχνή στις νέες σεξουαλικά δραστήριες γυναίκες. Η πλειονότητα των λοιμώξεων είναι παροδικές και μη ανιχνεύσιμες κλινικά. Το 70-90% των λοιμώξεων υποχωρούν μέσα σε μήνες. Αυτό υποδεικνύει ότι το ανοσολογικό σύστημα του ασθενούς είναι ικανό να αντιμετωπίσει την λοίμωξη. Το γεγονός ότι ο HPV παραμένει εντοπισμένος στον τράχηλο και τον κόλπο υποδεικνύει ότι η τοπική ανοσολογική αντίδραση είναι επαρκής για να ελέγξει και να θεραπεύσει την λοίμωξη. Και η κυτταρική και η χυμική ανοσία (αντισώματα) εμπλέκονται στην ευπάθεια, την διατήρηση και την θεραπεία των HPV λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων [24]. 33

47 Αν και η λοίμωξη είναι γνωστό ότι προκαλεί ανοσολογική αντίδραση, είναι ένας δύσκολος στόχος για το ανοσοποιητικό σύστημα και η αντίδραση είναι γενικά αδύναμη. Αρκετοί μηχανισμοί εμπλέκονται που συμβάλλουν στην ανοσολογική διαφυγή: [24] 1. Ο HPV δεν προκαλεί λύση κυττάρων αντίθετα για παράδειγμα με τον ιό του έρπη. Προκαλεί κυτταρικό πολλαπλασιασμό παρά κυτταρική καταστροφή και για αυτό και δεν προκαλεί φλεγμονώδη αντίδραση. 2. Το γεγονός ότι ο HPV επηρεάζει μόνο επιθηλιακά κύτταρα διευκολύνει την διαφυγή του από το ανοσοποιητικό σύστημα. Ολόκληρα σωματίδια του ιού βρίσκονται μόνο σε τελικώς διαφοροποιημένα πλακώδη κύτταρα, στις επιφανειακές στιβάδες του γεννητικού επιθηλίου, τα οποία βρίσκονται αρκετούς κυτταρικούς στίχους μακριά από τα λεμφοκυτταρικά βλαστικά κέντρα στον υποβλεννογόνιο, τα οποία σχετίζονται με την παραγωγή της ανοσολογικής αντίδρασης. 3. Ο HPV αποφεύγει την αναγνώριση από το ενδογενές αμυντικό σύστημα μπλοκάροντας την παραγωγή ιντερφερόνης για να διασφαλίσει την αναπαραγωγή του. Αυτό το κατορθώνει με την παραγωγή δύο πρωτεϊνών, των Ε6 και Ε7 που δεσμεύουν και αδρανοποιούν ενώσεις στο κύκλωμα της ιντερφερόνης. Ακόμη και σε απουσία του ιού που προκαλεί κυτταρόλυση και θάνατο των κυττάρων, τα HPV μολυσμένα κερατινοκύτταρα θα πρέπει να ενεργοποιήσουν την παραγωγή ιντερφερονών τύπου 1, ένα ισχυρό, αντι-ιικό και έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα άμυνας. Οι τύπου 1 ιντερφερόνες, IFN-α και IFN-β, έχουν αντι-ιικές, αντιπολλαπλασιαστικές και ανοσοδιεγερτικές ιδιότητες, που δρουν ως γέφυρα μεταξύ της φυσικής και ειδικής ανοσίας, ενεργοποιώντας ανώριμα δενδριτικά κύτταρα. Οι περισσότεροι ιοί DNA έχουν μηχανισμούς για την αναστολή της σύνθεσης ιντερφερόνης και σηματοδότησης του υποδοχέα, και οι ιοί θηλώματος δεν αποτελούν εξαίρεση. Η υψηλού κινδύνου HPV-16 λοίμωξη ρυθμίζει αρνητικά την IFN-α έκφραση του γονιδίου και οι Ε6 και Ε7 ογκοπρωτεΐνες αλληλεπιδρούν άμεσα με συστατικά της των οδών σηματοδότησης της ιντερφερόνης. Μικροσυστοιχιακή DNA ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης δείχνει ότι οι Ε6 και Ε7 μεταβάλλουν την έκφραση των γονιδίων ιντερφερόνης και τα γονίδια ρύθμισης του κυτταρικού κύκλου και ως εκ τούτου μεταβάλλουν άμεσα την έκφραση των γονιδίων που επιτρέπουν της αντιστάσεως του ξενιστού σε μόλυνση και τη λειτουργία του ανοσοποιητικού [44]. 34

48 Παρά τις φιλότιμες προσπάθειες του ιού, προκειμένου να αποφύγει τις άμυνες του ξενιστή, οι περισσότερες λοιμώξεις από HPV υποχωρούν με το χρόνο. Τα κονδυλώματα της πρωκτογεννητικής περιοχής και οι χαμηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις εκκαθαρίζονται ως αποτέλεσμα μιας επιτυχημένης κυτταρικής ανοσολογικής απόκρισης που κατευθύνεται έναντι πρώιμων πρωτεϊνών του HPV, ιδιαίτερα των Ε2 και Ε6. Επιπλέον, τα ελεύθερα σωματίδια του ιού που αποβάλλονται από την επιφάνεια των πλακωδών επιθηλίων έχουν ελάχιστη πρόσβαση στα αγγεία και τα κανάλια του λεμφικού και στους λεμφαδένες, όπου λαμβάνουν χώρα οι ανοσολογικές αποκρίσεις [44]. Αν και το 80% έως 90% των γεννητικών μολύνσεων HPV υποχωρούν με το χρόνο, περίπου 10% έως 20% των ατόμων αναπτύσσουν επίμονη λοίμωξη. Έτσι δημιουργείται μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από την έκφραση των HPV Ε6 και Ε7 πρωτεϊνών σε διαιρούμενα κύτταρα, χρωμοσωμική αστάθεια, και προοδευτική ικανότητα να αντισταθούν και να προσαρμοστούν στην έμφυτη αντι-ιική ανοσολογική άμυνα [44]. 35

49 2.4 Παράγοντες που επηρεάζουν την εξέλιξη της νόσου Επιδημιολογικές μελέτες έχουν αποδείξει πως μόνο ένα μικρό ποσοστό γυναικών που έχουν μολυνθεί από ογκογόνους υπότυπους του HPV τελικά θα αναπτύξουν υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις και καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Επειδή η λοίμωξη με ογκογόνους υπότυπους του HPV είναι μια αναγκαία αλλά όχι ικανή συνθήκη για την ανάπτυξη καρκίνου του τραχήλου, έχει αναπτυχθεί μια θεωρία, σύμφωνα με την οποία άλλοι παράγοντες, σε συνδυασμό με τον HPV ιό επιταχύνουν ή επιβαρύνουν τον κίνδυνο μετάβασης από τη μόλυνση του τραχήλου μήτρας σε ανάπτυξη νεοπλασίας [45]. Ως συμπαράγοντες θεωρούνται οι λοιμώξεις από ιούς της ομάδας του έρπητος και τα χλαμύδια, η ανοσοκαταστολή (λευχαιμίες, λεμφώματα, HIV, ανοσοκατασταλτικά φάρμακα), ψυχολογικοί παράγοντες (άγχος, θυμός πανικός, κατάθλιψη, υπερκόπωση), οι οποίοι πάλι προκαλούν ανάλογα με την ένταση και διάρκεια της δράσης τους διαφόρου βαθμού ανοσοκαταστολή, το κάπνισμα, ορμονικές επιδράσεις, η πρώιμος έναρξη σεξουαλικών επαφών και η πολλαπλότης σεξουαλικών συντρόφων. Τέλος, ιδιαίτερα σημαντικός συμπαράγοντας πρέπει να θεωρείται η χρήση αντισυλληπτικών από του στόματος, δεδομένου ότι εκθέτουν κατ επανάληψη τον κολποτραχηλικό σωλήνα σε πληθώρα παθογόνων (ιών και μικροβίων), η επίδραση των οποίων διευκολύνεται από την τοπικά ανοσοκατασταλτική δραστηριότητα των προσταγλανδινών [46][47]. Άλλα Σεξουαλικώς Μεταδιδόμενα Νοσήματα (ΣΜΝ) Η λοίμωξη από τον ιό HPV μαζί με άλλους σεξουαλικώς μεταδιδόμενους παράγοντες όπως είναι τα Chlamydia trachomatis και ο ιός HSV-2, έχουν συσχετιστεί με την εμφάνιση καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Σε μελέτες της IARC, η οροθετικότητα του HSV-2 ήταν σημαντικά αυξημένη σε γυναίκες με διηθητικό καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων (44,4%) και αδενοκαρκίνωμα (43,8%) σε σχέση με τις υπόλοιπες γυναίκες (25,6%). Η οροθετικότητα του HSV-2 έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης τόσο καρκίνου τραχήλου όσο και αδενοκαρκινώματος [45]. Τα C. trachomatis αποτελούν υποχρεωτικώς ενδοκυττάρια και σεξουαλικώς μεταδιδόμενα βακτηρίδια, τα οποία αποτελούν παράγοντες υπογονιμότητας, 36

50 αποβολών, εξωμητρίων κυήσεων και φλεγμονώδους πυελικής νόσου. Σύμφωνα με πρόσφατη μελέτη, τα χλαμύδια ενισχύουν την πιθανότητα ανάπτυξης χρόνιας και παραμένουσας HPV λοίμωξης από στελέχη υψηλού κινδύνου και επομένως αυξάνουν την πιθανότητα ανάπτυξης τραχηλικού καρκίνου [47]. Κάπνισμα Το κάπνισμα πέραν των άλλων επιβλαβών επιδράσεων στην ανθρώπινη υγεία - εξασθενεί και την άμυνά μας απέναντι στον HPV. Το γεγονός ότι η νικοτίνη και άλλες καρκινογόνες ουσίες που περιέχονται στο τσιγάρο (όπως το βενζοπυρένιο, οι φαινόλες κ.α.) ανιχνεύονται στην τραχηλική βλέννη της καπνίστριας (σε πολλαπλάσια συγκέντρωση από την αντίστοιχη στο αίμα) ενισχύει την υπόθεση ότι μεταξύ του καπνίσματος και του HPV υπάρχει σχέση συνεργασίας για τον αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου και ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων. Ο κίνδυνος αυτός εξαρτάται από τον αριθμό των τσιγάρων που καταναλώνονται καθημερινά, καθώς και από την έκθεση στον καπνό. Τα χημικά καρκινογόνα που περιέχονται στο τσιγάρο μπορούν να οδηγήσουν απευθείας σε μίτωση και να προκαλέσουν την καταστροφή του DNA [45][48]. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η έκθεση στον καπνό του τσιγάρου μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα του ξενιστή να έχει μια τοπική ανοσολογική απάντηση κατά της λοίμωξης, καθώς είναι γνωστό ότι το κάπνισμα μπορεί να μειώσει τον αριθμό των κυττάρων του Langerhans, που είναι υπεύθυνα για την καταστολή του ιού, σε τοπικό επίπεδο στους ιστούς του κατώτερου γεννητικού συστήματος και να δημιουργήσει με αυτόν τον τρόπο ανοσοκαταστολή. Η επίδραση στα κύτταρα του Langerhans και στην κυτταρική ανοσία στη ζώνη μετάπτωσης ευθύνονται για την αύξηση της συχνότητας του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στις HPV θετικές καπνίστριες [45]. 37

51 Μέθοδοι αντισύλληψης Η χρήση αντισυλληπτικών από του στόματος [oral contraceptives (OC)] έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με την εμφάνιση καρκίνου του τραχήλου της μήτρας σε πολλές, αλλά όχι σε όλες τις επιδημιολογικές μελέτες [45]. Σύμφωνα με μελέτη που πραγματοποιήθηκε στο Μάντσεστερ, μεταξύ HPV θετικών ασθενών, τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η χρήση αντισυλληπτικών από του στόματος για 5 ή περισσότερα χρόνια είναι ένας συμπαράγοντας που μπορεί να αυξήσει έως και 4 φορές τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του τραχήλου μήτρας σε σχέση με εκείνες που δεν έχουν λάβει ποτέ αντισυλληπτικά δισκία κατά τη διάρκεια της ζωής τους. Ωστόσο, δεν υπάρχουν πολλά διαθέσιμα στοιχεία όσον αφορά στους μηχανισμούς μέσω των οποίων οι ορμονικές επιδράσεις μπορούν να διαμορφώσουν την εξέλιξη της νόσου σε προχωρημένο στάδιο [45]. Οι μηχανισμοί που σχετίζονται με τις ορμονικές επιδράσεις μπορεί να επηρεάσουν την εξέλιξη από προ-κακοήθεις σε κακοήθεις αλλοιώσεις, με την ενσωμάτωση του HPV DNA στο γονιδίωμα του ξενιστή, η οποία οδηγεί στην απορύθμιση της έκφρασης των Ε6 και Ε7. Πειραματικές μελέτες έδειξαν ότι η οιστραδιόλη διεγείρει την έκφραση των Ε6 και Ε7 του HPV-16 στα κύτταρα της περιφέρειας που περιέχουν ενσωματωμένο το συγκεκριμένο ιό. Επίσης, έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει συνεργικός μηχανισμός δράσης μεταξύ της χρόνιας έκθεσης στα οιστρογόνα και του ογκογονιδίου HPV-16, ενώ τα αντισυλληπτικά από του στόματος μπορούν να διευκολύνουν τη δράση του HPV και την παραμονή του στους ιστούς [45]. Διαιτητικοί και διατροφικοί παράγοντες Δεν υπάρχουν πολλά δεδομένα για τον πιθανό ρόλο της διατροφής στην καρκινογένεση του τραχήλου της μήτρας. Παρά το γεγονός ότι τα αποδεικτικά στοιχεία είναι πολύ περιορισμένα για να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα, υπάρχουν λίγες δημοσιευμένες μελέτες που αναφέρουν ότι δύναται να υφίσταται κάποια σχέση ανάμεσα στους διαιτητικούς παράγοντες και στην καρκινογένεση. Σε μελέτη της Shannon J. και συν. που πραγματοποιήθηκε το 2002 διαπιστώθηκε ότι η αυξημένη πρόσληψη τροφών με βιταμίνη Α και ρετινοειδών σχετίζεται με ελάττωση της συχνότητας εμφάνισης του ενδοεπιθηλιακού καρκινώματος. Εν αντιθέσει, σε 38

52 μελέτη που πραγματοποιήθηκε το 2003 αποδείχθηκε πως η ριβοφλαβίνη, η θειαμίνη, το φυλλικό και η βιταμίνη Β12 πιθανώς να έχουν προστατευτική επίδραση έναντι του ιού [45][49][50]. Αριθμός τελειόμηνων κυήσεων Σε μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί, έχει βρεθεί ότι ο αυξημένος αριθμός τοκετών σχετίζεται τόσο με την εμφάνιση καρκίνου του τραχήλου όσο και καρκινώματος in situ (CIS). Στη μελέτη της IARC, οι γυναίκες με επτά ή περισσότερες τελειόμηνες κυήσεις είχαν τετραπλάσια αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του τραχήλου, συγκριτικά με άτοκες γυναίκες [45]. Οι μηχανισμοί αυτής της συσχέτισης πιθανολογούνται ότι είναι ορμονικοί, τραυματικοί και ανοσολογικοί. Πιθανώς, ο αυξημένος αριθμός εμφάνισης καρκίνου του τραχήλου στις γυναίκες με πολλές εγκυμοσύνες να οφείλεται στο ότι ο τοκετός διατηρεί τη ζώνη μετάπτωσης στον εξωτράχηλο για πολλά χρόνια, διευκολύνοντας με αυτόν τον τρόπο την άμεση έκθεση στον HPV και πιθανώς σε άλλους συμπαράγοντες. Οι ορμονικές αλλαγές που προκαλούνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί επίσης να ρυθμίζουν την ανοσολογική απόκριση στον HPV ιό και να επηρεάζουν τον κίνδυνο εξέλιξης [45]. Άλλοι συμπαράγοντες Οι πιο συχνοί παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση της HPV λοίμωξης περιλαμβάνουν την ηλικία, την πρώιμη έναρξη σεξουαλικής δραστηριότητας, τη σεξουαλική συμπεριφορά και τη συχνή εναλλαγή ερωτικών συντρόφων. Η λοίμωξη είναι πιο συχνή στις γυναίκες ηλικίας 20 έως 40 ετών, με μέγιστη συχνότητα εμφάνισης τις ηλικίες μεταξύ των 15 έως 25 ετών. Καθώς η ηλικία της γυναίκας αυξάνεται, το ποσοστό λοίμωξης μειώνεται και μετά την ηλικία των 40 παραμένει σε ένα σταθερό χαμηλό επίπεδο. Η ηλικία έναρξης της σεξουαλικής δραστηριότητας αποτελεί ισχυρό παράγοντα για την εμφάνιση HPV λοίμωξης στον τράχηλο της μήτρας. Τέλος, οι τακτικές σεξουαλικές επαφές και ο αριθμός των πρόσφατων σεξουαλικών συντρόφων, φαίνεται ότι δρουν επιβαρυντικά στην ανάπτυξη HPV λοίμωξης [51]. Άλλοι μη περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως η ανοσολογική απάντηση του 39

53 ξενιστή και παράγοντες που σχετίζονται με τον ιό, όπως ο υπότυπος, τα είδη, ο επιπολασμός, το ιικό φορτίο και η ικανότητα ενσωμάτωσης του ιού στο κύτταρο, είναι παράγοντες στους οποίους δεν μπορούμε να επέμβουμε [45]. 40

54 2.5 Μέτρα Πρόληψης Ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων βρίσκεται συνεχώς σε έξαρση, διότι ο τρόπος μετάδοσης του είναι κοινός για όλα τα άτομα που είναι σεξουαλικά ενεργά. Εφόσον ο τρόπος μετάδοσης είναι η σεξουαλική επαφή, το μέσο πρόληψης είναι το προφυλακτικό. Παρ όλα αυτά πρέπει να σημειωθεί ότι οι τύποι του HPV όπου προκαλούν επιδερμικές αλλοιώσεις, όπως οξυτενή κονδυλώματα δεν μπορούν να περιοριστούν με τη χρήση προφυλακτικού [37][52][53][54][55][56]. Παρά το γεγονός ότι η χρήση προφυλακτικού είναι μια καλή ιδέα για την πρόληψη της μετάδοσης άλλων σεξουαλικώς μεταδιδόμενων νοσημάτων (ΣΜΝ), η χρήση προφυλακτικού δεν μπορεί να προστατεύσει τους σεξουαλικούς συντρόφους από τη μετάδοση του ιού HPV. Αυτό μπορεί να οφείλεται στο ότι το προφυλακτικό δεν εμποδίζει την επαφή δέρμα με δέρμα. Αντίθετα, το γυναικείο προφυλακτικό μπορεί να παρέχει μεγαλύτερη προστασία, διότι παρέχει ευρύτερη κάλυψη. Η μετάδοση του HPV των γεννητικών οργάνων φαίνεται να είναι υψηλή με ένα νέο ερωτικό σύντροφο. Ο κίνδυνος αυτός είναι ακόμη μεγαλύτερος για συντρόφους νεότερους των 8 μηνών. Για μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα, τα προφυλακτικά πρέπει να χρησιμοποιούνται σε κάθε σεξουαλική πράξη, από την αρχή μέχρι το τέλος. Ο HPV μπορεί να μολύνει περιοχές που δεν καλύπτονται από το προφυλακτικό. Συνεπώς τα προφυλακτικά δεν παρέχουν πλήρη προστασία κατά του ιού HPV [37][52][53][54][55][56]. Ο περιορισμός των ερωτικών συντρόφων μπορεί να βοηθήσει στην μείωση της εξάπλωσης του ιού. Στην περίπτωση κατά την οποία δεν γίνεται χρήση προφυλακτικού από δυο συντρόφους, πρέπει να γίνεται αντιληπτό από τον καθένα ότι είναι σα να έρχονται σε επαφή με όλους τους προηγούμενους συντρόφους που είχε ο καθένας τους, όσον αφορά τα Σεξουαλικώς Μεταδιδόμενα Νοσήματα. Ιδιαίτερα η μη σύναψη σεξουαλικών σχέσεων και η αποφυγή πολυγαμίας περιορίζει την μεταδοτικότητα του ιού. Αλλά ακόμη και οι άνθρωποι με μόνο έναν ερωτικό σύντροφο μπορούν να προσβληθούν από τον ιό HPV, και μπορεί να μην είναι δυνατόν να καθοριστεί ούτε το χρονικό διάστημα που ήρθαν σε επαφή με τον ιό, αλλά ούτε και το άτομο το οποίο τους μετέδωσε τον ιό [37][52][53][54][55][56]. Επειδή η HPV λοίμωξη είναι πολύ κοινή, και σχεδόν κάθε σεξουαλικά ενεργό άτομο θα έχει έρθει σε επαφή με τον HPV κάποια στιγμή στη ζωή του, είναι σημαντικό να παρακολουθείται από ιατρό έτσι ώστε να οριοθετείται η πορεία της 41

55 ιικής αυτής λοίμωξης. [37][52][53][54][55][56]. Ένα ακόμη μέτρο πρόληψης που προστέθηκε τα τελευταία χρόνια στο ιατρικό οπλοστάσιο αντιμετώπισης του HPV είναι ο εμβολιασμός. Δύο εμβόλια, το Gardasil και το Cervarix, εγκρίθηκαν από τις Ηνωμένες Πολιτείες αρχικά, με σκοπό την ανοσοποίηση των νεαρών κοριτσιών ηλικίας από 11 ετών μέχρι 25 ετών και αγοριών ηλικίας 11 έως 21 ετών. Το Gardasil προστατεύει από πρωκτική, κολπική, και του αιδοίου καρκίνο, ενώ χαρακτηρίζεται ως τετραδύναμο διότι καλύπτει τους τύπους 6, 11, 16 και 18. Το Cervarix λέγεται διδύναμο διότι ανοσοποιεί τον οργανισμό έναντι των τύπων 16 και 18. Αν και τα δύο εμβόλια έχουν δείξει αποτελεσματικότητα 100% έναντι των ογκογόνων τύπων HPV-16 και 18, υπάρχουν διαφορές στην αποδεδειγμένη διάρκεια προστασίας, καθώς το τετραδύναμο εμβόλιο έχει στοιχεία για 3 με 4 χρόνια, ενώ το διδύναμο έχει έως σήμερα στοιχεία αποτελεσματικότητας για τουλάχιστον 6,4 χρόνια. Και τα δύο εμβόλια βασίζονται στην ίδια λογική, την παραγωγή αντισωμάτων μνήμης [37][52][53][54][55][56]. Τα κυριότερα μέτρα πρόληψης είναι η ενημέρωση και η ετήσια παρακολούθηση κάθε σεξουαλικά ενεργής γυναίκας με το τεστ Παπανικολάου. Ο εμβολιασμός σε συνδυασμό με τον τακτικό προληπτικό έλεγχο θα μπορούσε να μειώσει την πιθανότητα ανάπτυξης καρκίνου του τραχήλου της μήτρας κατά 94% σε σύγκριση με μη παρέμβαση. Η έγκαιρη διάγνωση για προληπτικούς λόγους μπορεί να αποτελέσει έγκαιρη θεραπεία [37][52][53][54][55][56]. 42

56 2.6 Θεραπεία Την τελευταία δεκαετία, υπήρξαν αξιοσημείωτες πρόοδοι στην κατανόηση της φυσικής ιστορίας της HPV λοίμωξης και του ρόλου της, λόγω του ότι αποτελεί τον σημαντικότερο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου τραχήλου της μήτρας ή άλλων μορφών καρκίνου. Πρωτεύοντα (εμβολιασμός) ή δευτερεύοντα (εξέταση τραχήλου) προγράμματα πρόληψης συμβάλουν καθοριστικά στην πρόληψη του καρκίνου, αλλά και οι δυο αυτές προσεγγίσεις δεν είναι διαθέσιμες για πολλούς. Όλοι όσοι νοσούν από HPV λοίμωξη ή από νεοπλασματικές αλλοιώσεις απαιτούν ενδεχομένως θεραπεία. Εάν η χειρουργική αφαίρεση δεν είναι δυνατή ή είναι ανεπιτυχής, τότε θα πρέπει να ακολουθηθούν άλλες προσεγγίσεις [57]. Παρακάτω αναλύονται οι τρέχουσες θεραπείες χρόνιων και νεοπλασματικών καταστάσεων που σχετίζονται με τον HPV ιό καθώς και η ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Αυτές οι εξελίξεις εκμεταλλεύονται τη γνώση της μοριακής ιολογίας της λοίμωξης ή της νεοπλασίας ή το δυναμικό για τη διέγερση της ανοσολογικής απόκρισης για την εξάλειψη της αλλοίωσης ή την ολική θεραπεία του καρκίνου [57] Σύγχρονες θεραπευτικές προσεγγίσεις Νεοπλασία κατώτερου γεννητικού συστήματος Η νεοπλασία του κατώτερου γεννητικού συστήματος περιλαμβάνει την ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του τραχήλου της μήτρας (CIN), του κόλπου (VAIN) και του αιδοίου (VIN), η οποία σε ένα μικρό ποσοστό των περιπτώσεων, εξελίσσεται σε διηθητικό καρκίνο. Ετησίως, σχεδόν το 100% των περιπτώσεων καρκίνου τραχήλου της μήτρας, το 43% των καρκίνων του αιδοίου και το 70% των καρκίνων του κόλπου, οφείλονται σε HPV λοίμωξη. Η χειρουργική αφαίρεση έχει καθοριστεί ως πρώτη επιλογή για τις HPV λοιμώξεις που αφορούν σε περιγεννητικές και περιπρωκτικές αλλοιώσεις. Οι υψηλού βαθμού αλλοιώσεις CIN επηρεάζουν κυρίως γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας [57]. Οι σύγχρονες στρατηγικές θεραπείας στοχεύουν στην εξάλειψη των μη φυσιολογικών προκαρκινικών κυττάρων που έχουν μολυνθεί από τον HPV, ελαχιστοποιώντας τυχόν βλάβες στην ακεραιότητα του τραχήλου της μήτρας. Συνήθεις διαδικασίες για τη θεραπεία CIN αποτελούν η ηλεκτροχειρουργική εκτέλεση αφαίρεσης παθολογικού τμήματος τραχηλικού ιστού [LEEP (Loop 43

57 Electrosurgical Excision Procedure)], η κωνοειδής εκτομή, η ηλεκτροχειρουργική αφαίρεση και η κρυοθεραπεία. Η υστερεκτομή δεν είναι αποδεκτή ως κύρια θεραπευτική προσέγγιση για τις υψηλού βαθμού αλλοιώσεις CIN. Η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται από τον πάροχο και την υποδομή του εργαστηρίου. Λόγω του χαμηλού κόστους υποδομής που απαιτείται, καθώς και της ικανότητάς της να πραγματοποιείται σε εξωτερικά ιατρεία, η ηλεκτροχειρουργική εκτέλεση αφαίρεσης παθολογικού τμήματος τραχηλικού ιστού (LEEP) αποτελεί μια από τις συχνότερα χρησιμοποιούμενες διαδικασίες. Η κρυοθεραπεία χρησιμοποιείται ευρέως σε πολλές χώρες, δεδομένου ότι είναι αρκετά εύκολη στη χρήση. Ωστόσο, λόγω της έλλειψης δείγματος για ιστοπαθολογική εξέταση, η διάγνωση και η οπτικοποίηση της αλλοίωσης πρέπει να είναι καθορισμένη πριν από τη χρήση της κρυοθεραπείας για να αποφευχθεί η παράλειψη καρκίνων, όπως εκείνων που βρίσκονται βαθιά στον ενδοτραχηλικό σωλήνα ή όπως συμβαίνει στην περίπτωση των αδενικών αλλοιώσεων. Είναι σημαντικό να σημειωθεί πως ενώ όλες αυτές οι διαδικασίες στοχεύουν και είναι πολύ αποτελεσματικές στη θεραπεία των CIN, καμία από αυτές δεν στοχεύει την αιτία αυτών των βλαβών, την επίμονη HPV λοίμωξη. Επιπλέον, όλες έχουν τις ίδιες πιθανότητες να προκαλέσουν πρόωρο τοκετό ή να αποδυναμώσουν την ακεραιότητα του τραχήλου της μήτρας [57]. Εικόνα 7. Μορφές θεραπείας νεοπλασίας κατώτερου γεννητικού συστήματος: ηλεκτροχειρουργική αφαίρεση παθολογικού τμήματος τραχηλικού ιστού και κωνοειδής εκτομή. (Πηγή: 44

58 Καρκίνος του τραχήλου Οι περισσότερες περιπτώσεις καρκίνου τραχήλου της μήτρας που προσδιορίζονται στα προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου είναι ορισμένες από την Διεθνή Ομοσπονδία Γυναικολογίας και Μαιευτικής [International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)] ως σταδίου 1α και μπορούν να αντιμετωπιστούν με κωνοειδή εκτομή ή ριζική υστερεκτομή με εξαιρετική επιβίωση. Οι όγκοι διαφορετικού σταδίου μπορούν να αντιμετωπιστούν με χημειοραδιοθεραπεία ταυτόχρονα με τη χορήγηση θεραπευτικού σχήματος που περιλαμβάνει τη σισπλατίνη (cisplatin). Τα ποσοστά επιβίωσης έχουν αυξηθεί ακόμη και για ασθενείς υψηλού κινδύνου, οι οποίοι έχουν ιστολογικές ενδείξεις μεταστατικής νόσου στους λεμφαδένες της περιοχής της πυέλου ή/και της παρα-αορτής. Σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα τύπο καρκίνου τραχήλου μετά τη θεραπεία, τα ποσοστά επιβίωσης είναι χαμηλά. Εκτός από τη θνησιμότητα που σχετίζεται με την ασθένεια, ο καρκίνος του τραχήλου σταδίου 2β συνδέεται με σοβαρές παθολογίες, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής και ηπατικής τοξικότητας και ανεπάρκειας, πολύπλοκα συρίγγια και επώδυνες οστικές μεταστάσεις. Η επανάληψη με συνδυαστική θεραπεία προσφέρει κάποια βελτίωση σε σύγκριση με τη μη χορήγηση θεραπείας. Μια τυχαιοποιημένη έρευνα χορήγησης σισπλατίνης σε σύγκριση με το συνδυασμό σισπλατίνης και πακλιταξέλης, έδειξε αυξημένα ποσοστά ανταπόκρισης, αλλά δεν είχε καμία επίδραση στο προσδόκιμο επιβίωσης, το οποίο παρέμεινε στο διάστημα των 8 9 μηνών [57]. Ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του αιδοίου και καρκίνος του αιδοίου Η κυριότερη θεραπεία για την ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του αιδοίου υπήρξε, και παραμένει μέχρι σήμερα, η χειρουργική εκτομή για μονοεστιακή νόσο και ύποπτες βλάβες για πιθανή εισβολή. Η πολυεστιακή νόσος προκαλεί περισσότερα προβλήματα και μπορεί να επηρεάσει ένα μεγάλο μέρος του αιδοίου. Η εκτομή μεγάλης περιοχής του δέρματος του αιδοίου μπορεί να οδηγήσει στην απώλεια των ορίων του αιδοίου και της σεξουαλικής λειτουργίας, τα οποία μπορεί να έχουν επίπτωση στην αυτοεκτίμηση και την ποιότητα ζωής μιας γυναίκας. Η αποτυχία θεραπείας σε ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης διεισδυτικής νόσου. Αυτές οι δυσκολίες σημαίνουν ότι η χειρουργική εκτομή δεν αποτελεί τη 45

59 βέλτιστη θεραπεία για την αντιμετώπιση μιας πολυεστιακής νόσου. Η εκτομή με λέιζερ έχει το πλεονέκτημα της ακριβής εφαρμογής και της αποφυγής απώλειας του δέρματος, αλλά σχετίζεται με υψηλό ποσοστό αποτυχίας της θεραπείας. Ο καρκίνος του αιδοίου αντιμετωπίζεται με χειρουργική επέμβαση για την εντοπισμένη νόσο και ο συνδυασμός χειρουργικής επέμβασης και χημειοθεραπείας χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση μεταστάσεων. Μόνο σε πολύ προχωρημένο στάδιο της νόσου, η χημειοθεραπεία συνίσταται ως μοναδική λύση. Μια σημαντική εξέλιξη στη χειρουργική θεραπεία του καρκίνου του αιδοίου είναι η βιοψία του «λεμφαδένα φρουρού» (ΛΦ), με την οποία αποφεύγεται ο πλήρης διαχωρισμός της βουβωνικής χώρας σε γυναίκες με αρνητική βιοψία, μειώνοντας έτσι τον κίνδυνο λεμφοιδήματος των κάτω άκρων. Μια αποτελεσματική τοπική θεραπεία θα αυξήσει σημαντικά το πεδίο εφαρμογής της θεραπείας, ιδιαίτερα σε γυναίκες που είναι απρόθυμες να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση [57]. Καρκίνος του πρωκτού και του πέους Ο ιός HPV σχετίζεται περίπου με το 88% των ετήσιων περιπτώσεων καρκίνου του πρωκτού (το 60% αφορά στις γυναίκες). Υπάρχει μια ανησυχητική τάση για την αυξημένη συχνότητα του καρκίνου του πρωκτού και των προκαρκινικών αλλοιώσεων του πρωκτού στην ρύθμιση του ιού της ανθρώπινης ανοσοεπάρκειας. Οι δραματικά αυξημένοι κίνδυνοι σε σχέση με τον καρκίνο του πρωκτού είναι ανησυχητικοί, όχι μόνο σε άντρες που έχουν περισσότερες πιθανότητες να μολυνθούν σε σύγκριση με μη οροθετικούς άντρες (και πιο συγκεκριμένα άντρες που έχουν σεξουαλικές σχέσεις με άντρες), αλλά και σε γυναίκες με HIV λοίμωξη που δεν αναφέρουν πρωκτική επαφή, όπου οι σχετικοί κίνδυνοι έχουν αναφερθεί να είναι υψηλοί κατά τη διάρκεια της υψηλής δραστικότητας αντιρετροϊκής θεραπείας [Highly Active Antiretroviral Treatment (HAART)]. Αυτό το επιφαινόμενο ενδέχεται να έχει καλυφθεί σε άτομα με σύνδρομο ανοσολογικής ανεπάρκειας [Acquired ImmunoDeficiency Syndrome (AIDS)], τα οποία πέθαναν από άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις ή από το AIDS, πριν την εμφάνιση της πρωκτικής νόσου. Οι θεραπείες που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση του καρκίνου του πρωκτού είναι συνήθως αφαιρετικές, χρησιμοποιώντας ηλεκτροδιαθερμία ή εκτομή με λέιζερ. Η εκτομή χρησιμοποιείται αποκλειστικά στις υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακές νεοπλασίες του πρωκτού [Anal Intraepithelial Neoplasia (AIN)], όπου μπορεί να υπάρξει 46

60 μικροεπεμβατική νόσος ή καρκίνος. Υπήρξαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα από κλινικές δοκιμές που χρησιμοποιούν τοπικές θεραπείες για τις υψηλού βαθμού AIN, όπως για παράδειγμα 5-φλουοροουρακιλη, ιμικουϊμόδη και κιδοφοβίρη. Ο ιός HPV σχετίζεται με σχεδόν το 50% των παγκόσμιων περιπτώσεων καρκίνων του πέους. Για την τοπικό νόσο, η χειρουργική επέμβαση παραμένει η καλύτερη επιλογή, οι διαδικασίες διατήρησης των οργάνων παρέχουν καλύτερα αισθητικά και λειτουργικά αποτελέσματα με αποδεκτό ογκολογικό έλεγχο. Σε περίπτωση που έχει επεκταθεί στους γύρω ιστούς, αντιμετωπίζεται με ριζική βουβωνική λεμφαδενεκτομή, αν είναι χειρουργήσιμο. Η χημειοθεραπεία δεν είναι αρκετά αποτελεσματική ως θεραπεία πρώτης γραμμής για την αντιμετώπιση του καρκινώματος in situ του πέους [Penile Carcinoma in situ (CIS)] [57]. Γεννητικά κονδυλώματα Πρόσφατες κλινικές κατευθυντήριες γραμμές παρέμειναν σε γενικές γραμμές παρόμοιες με εκείνες που ισχύουν τα τελευταία 10 έτη. Η θεραπεία καθορίζεται από την προτίμηση του ασθενή, τους διαθέσιμους πόρους, καθώς και την εμπειρία του γιατρού. Παράγοντες που επηρεάζουν την επιλογή της θεραπευτικής προσέγγισης περιλαμβάνουν το μέγεθος, τον αριθμό, την ανατομική θέση, τη μορφολογία των κονδυλωμάτων, την προτίμηση του ασθενή, το κόστος της θεραπείας, την ευκολία, τις ανεπιθύμητες ενέργειες και την εμπειρία του παρόχου. Παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν την ανταπόκριση στη θεραπεία περιλαμβάνουν την παρουσία ανοσοκαταστολής και την τήρηση της θεραπείας. Επιπλοκές εμφανίζονται σπάνια και αυτό συμβαίνει όταν η θεραπεία δεν χορηγείται σωστά. Οι θεραπείες μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ως αυτές που εφαρμόζονται από τον γιατρό ή αυτές που εφαρμόζονται από τον ασθενή. Οι εφαρμοζόμενες από τον γιατρό θεραπείες περιλαμβάνουν κρυοπηξία με υγρό άζωτο, τριχλωροξικό οξύ ή χειρουργική εκτομή. Η χειρουργική επέμβαση έχει καλύτερα αποτελέσματα από οποιαδήποτε άλλη θεραπεία για τα κονδυλώματα, αλλά απαιτεί εκπαίδευση, πρόσθετο εξοπλισμό και περισσότερο χρόνο για διαβούλευση. Θεραπευτική προσέγγιση με χρήση λέιζερ δεν συνίσταται λόγω αυξημένου κόστους, παρενεργειών και φτωχής αποτελεσματικότητας. Οι θεραπείες που μπορούν να εφαρμοστούν από τον ασθενή περιλαμβάνουν ποδοφυλλοτοξίνη και κρέμα ιμικουϊμόδης. Για να εξασφαλιστεί όμως ότι είναι αποτελεσματικές, οι ασθενείς πρέπει να συμμορφώνονται με τη θεραπευτική 47

61 αγωγή και να έχουν την ικανότητα να εντοπίζουν τα γεννητικά κονδυλώματα. Η ποδοφυλλοτοξίνη χρησιμοποιείται είτε ως διάλυμα 0,5% είτε ως κρέμα. Είναι εύκολο και ασφαλές στη χρήση του. Εφαρμόζεται τοπικά στα κονδυλώματα και μπορεί να εμφανιστεί ερεθισμός του δέρματος της περιοχής. Δεν έχει τεκμηριωθεί ακόμα η ασφάλεια στη χρήση του κατά τη διάρκεια της κύησης και για αυτό το λόγο θα πρέπει να αποφεύγεται η εφαρμογή του. Συνολικά, ποσοστό 50% περίπου ανταποκρίνεται στη θεραπεία και οι υποτροπές μετά τη θεραπεία είναι συχνές (περίπου 50-60%). Η κρέμα ιμικουϊμόδης (imiquimod) έχει ανοσορρυθμιστική δράση. Προκαλεί απελευθέρωση ιντερφερόνης και άλλων κυτοκινών τοπικά, αυτό έχει ως αποτέλεσμα την ενίσχυση της ανοσιακής απάντησης των ιστών. Στο σημείο εφαρμογής είναι πιθανό να εμφανιστούν ερυθρότητα, ερεθισμός ή εξέλκωση. Η θεραπεία με κρέμα ιμικουϊμόδης συνήθως γίνεται μετά από την αποτυχία της ποδοφυλοτοξίνης. Έχει ποσοστό επιτυχίας 50-75% και το ποσοστό υποτροπών είναι μικρότερο από αυτό των άλλων τοπικών θεραπειών. Ωστόσο, κατά την εγκυμοσύνη θα ήταν προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήσης της, γιατί η ασφάλειά της δεν έχει τεκμηριωθεί [57][58]. Εικόνα 8. Θεραπεία γεννητικών κονδυλωμάτων: Κρυοθεραπεία με χρήση υγρού αζώτου. (Πηγή: 48

62 Πίνακας 3. Συγκεντρωτικός πίνακας σύγχρονων θεραπευτικών προσεγγίσεων Ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του τραχήλου της μήτρας: Καρκίνος τραχήλου: 1. ηλεκτροχειρουργική εκτέλεση αφαίρεσης παθολογικού τμήματος τραχηλικού ιστού 2. κωνοειδής εκτομή 3. ηλεκτροχειρουργική αφαίρεση 4. κρυοθεραπεία 1. κωνοειδής εκτομή 2. ριζική υστερεκτομή 3. χημειοραδιοθεραπεία με ταυτόχρονη χορήγηση σισπλατίνης Ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του αιδοίου: 1. χειρουργική εκτομή για μονοεστιακή νόσο 2. συνδυασμός χειρουργικής επέμβασης και χημειοθεραπείας 3. χημειοθεραπεία 4. βιοψία του «λεμφαδένα φρουρού» Ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του πέους και του πρωκτού: 1. ηλεκτροδιαθερμία 2. εκτομή με λέιζερ 3. τοπική θεραπεία με χρήση 5-φλουοροουρακίλης ή ιμικουϊμόδης ή κιδοφοβίρης 4. χειρουργική εκτομή 5. ριζική βουβωνική λεμφαδενεκτομή Γεννητικά κονδυλώματα: A. Εφαρμοζόμενη από τον γιατρό: 1. κρυοπηξία με υγρό άζωτο 2. τριχλωροξικό οξύ 3. χειρουργική εκτομή B. Εφαρμοζόμενη από τον ασθενή: 1. ποδοφυλλοτοξίνη 2. κρέμα ιμικουϊμόδης 49

63 2.6.2 Ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων Ειδική ανοσοθεραπεία για τον HPV Το ανοσοποιητικό σύστημα έχει σημαντικό ρόλο στον έλεγχο ανάπτυξης του καρκίνου. Το γονιδίωμα του HPV κωδικοποιεί δύο ογκοπρωτεΐνες, τις E6 και E7, οι οποίες εκφράζονται στις υψηλού βαθμού αλλοιώσεις και στον καρκίνο, δεδομένου ότι απαιτούνται για την έναρξη και τη διατήρηση του κακοήθη κυτταρικού φαινοτύπου. Η παρουσία αυτών των καθορισμένων εξειδικευμένων αντιγόνων για τον όγκο αποτελεί εξαιρετική βάση για την ανάπτυξη στρατηγικών που στοχεύουν στην ενίσχυση της ανοσοαπόκρισης για την καταπολέμηση του καρκίνου. Είναι γνωστό ότι η προσαρμοστική ανοσιακή απόκριση, πιο συγκεκριμένα τα Τ λεμφοκύτταρα, παρέχουν προστασία ενάντια της HPV λοίμωξης. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις είναι πιθανό, η φυσική ανοσοαπόκριση έναντι των HPV πρωτεϊνών να έχει επηρεαστεί, όπως για παράδειγμα σε μια χρόνια HPV λοίμωξη. Το γεγονός αυτό δημιουργεί προκλήσεις για τις θεραπευτικές προσεγγίσεις αλλά και για τον μελλοντικό και αποτελεσματικό εμβολιασμό που θα στοχεύει στην αντιμετώπιση αυτών των δυσκολιών και θα οδηγήσει στην κάθαρση των μολυσμένων από HPV κυττάρων, των μόνιμων αλλοιώσεων, ακόμα και του καρκίνου. Συνολικά, όλες οι HPV λοιμώξεις σχετίζονται με την έλλειψη της ανοσιακής απάντησης ενός ειδικού CD4+ και CD8+ Τ κυττάρου, και μάλλον, είναι προσβεβλημένες με ανοσοποιητικά κατασταλτικά κύτταρα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η ισορροπία θετικών και αρνητικών ανοσοποιητικών παραγόντων μπορεί να αλλάξει, οδηγώντας έτσι στην κάθαρση των αλλοιώσεων [57]. Φωτοδυναμική θεραπεία [Photodynamic therapy (PDT)] Η φωτοδυναμική θεραπεία είναι εγκεκριμένη από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας και Φαρμάκων (FDA) για την μείωση των κακοηθειών αρχικού σταδίου και για την ανακούφιση των συμπτωμάτων σε ασθενείς με όγκους τελικού σταδίου στο δέρμα, τον οισοφάγο και τους πνεύμονες. Πρόκειται για μια τεχνική δύο φάσεων κατά την οποία η προσβεβλημένη περιοχή ακτινοβολείται με ασφαλείς (μη επιβλαβείς) δόσεις, αφού προηγουμένως έχει κατασταθεί ευαίσθητη στο ορατό φως. Για να πετύχει η θεραπεία, εφαρμόζονται τοπικά φωτοευαισθητοποιές ουσίες που έχουν την ικανότητα να προσλαμβάνονται από το νεοπλαστικό ιστό που έχει μολυνθεί από τον ιό. Στη συνέχεια, ο μολυσμένος ιός εκτίθεται σε ορατό φως στο 50

64 κατάλληλο μήκος κύματος για το συγκεκριμένο φωτοευαισθητοποιητή. Αυτό οδηγεί στην παραγωγή κυτοτοξίνης, η οποία προκαλεί το θάνατο του κυττάρου και καταστροφή του όγκου. Ο αρχικός κυτταρικός θάνατος που προκλήθηκε από τη φωτοδυναμική θεραπεία πιστεύεται ότι παράγει περίσσεια αντιγόνων όγκου και η φλεγμονώδης αντίδραση ενεργοποιεί τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα που επεξεργάζονται τα καρκινικά αντιγόνα και παράγουν την IL-12, επιτρέποντας τη βέλτιστη ενεργοποίηση, τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των IFN που εκκρίνουν δραστικά Τ κύτταρα [57][59]. 51

65 Κεφάλαιο 3 ο : Διαγνωστικές μέθοδοι ανίχνευσης προκαρκινικών αλλοιώσεων και καρκίνου τραχήλου 3.1 Τεστ Παπανικολάου Το 1943, ο Γεώργιος Ν. Παπανικολάου δημοσίευσε από κοινού με τον Herbert F. Traut, την ειδική μονογραφία υπό τον τίτλο «Διάγνωση του καρκίνου της μήτρας μέσω των κολπικών επιχρισμάτων». Από τότε μέχρι και σήμερα έχει διαπιστωθεί ότι η εντόπιση των προκαρκινικών αλλοιώσεων συνέβαλε στη θεαματική μείωση των διηθητικών καρκίνων και της επακόλουθης θνησιμότητας στις χώρες όπου εφαρμόζονται προγράμματα μαζικού πληθυσμιακού ελέγχου [60]. Η κυτταρολογική εξέταση αποφολιδωμένων κυττάρων από τον τράχηλο της μήτρας εξακολουθεί να θεωρείται η κυριότερη μέθοδος για την έγκαιρη διάγνωση των προκαρκινικών αλλοιώσεων του καρκίνου τραχήλου της μήτρας. Αυτές οι αλλοιώσεις εμφανίζονται αρκετό χρονικό διάστημα πριν την εκδήλωση του καρκίνου, και για αυτό το λόγο, η έγκαιρη διάγνωση και η ορθή διαχείριση μπορεί να οδηγήσει στην αποτελεσματική πρόληψη της νόσου [60]. Η λήψη των κολποτραχηλικών επιχρισμάτων γίνεται με εφαρμογή της σπάτουλας του Ayre για λήψη υλικού από τον εξωτράχηλο και με ψήκτρα για λήψη υλικού από τον ενδοτράχηλο. Με αυτόν τον τρόπο, συλλέγονται πλακώδη κύτταρα από το εξωτερικό μέρος του τραχήλου, αδενικά κύτταρα από τον ενδοτραχηλικό σωλήνα και μεταπλαστικά κύτταρα από τη ζώνη μετάπλασης. Στη συνέχεια το δείγμα επιστρώνεται σε αντικειμενοφόρο πλάκα και μονιμοποιείται με αιθανόλη. Μετά τη μονιμοποίηση, οι αντικειμενοφόρες πλάκες υποβάλλονται σε ειδικές χρώσεις και στη συνέχεια, τα κύτταρα εξετάζονται στο μικροσκόπιο [61]. Α Β Εικόνα 9. Επίστρωση κολποτραχηλικού υλικού σε αντικειμενοφόρο πλάκα: (Α) με σπάτουλα του Ayre και (Β) με ψήκτρα. (Πηγή: 52

66 Η εξέταση πρέπει να απέχει τουλάχιστον 48 ώρες από κολπικές πλύσεις, χρήση κολπικών ορμονικών ή φαρμακευτικών σκευασμάτων, σεξουαλική επαφή και δεν πρέπει να γίνεται κατά τη διάρκεια της εμμηνορρυσίας [62]. Σύμφωνα με την κατάταξη κατά Παπανικολάου και Traut, τα είδη ταξινόμησης των κυτταρολογικών ευρημάτων κατατάσσονται σε 5 κατηγορίες: [63] Κατηγορία Ι: απουσία άτυπων κυττάρων Κατηγορία ΙΙ: παρουσία κυττάρων με χαρακτήρες φλεγμονώδους αλλοίωσης χωρίς χαρακτηριστικά κακοήθειας Κατηγορία ΙIΙ: άτυπα κύτταρα ύποπτα κακοήθειας Κατηγορία IV: εικόνα εξαιρετικά ύποπτη κακοήθειας Κατηγορία V: εικόνα συμβατή με κακοήθεια (παρατηρούνται καρκινικά κύτταρα). Σήμερα, το προτεινόμενο σύστημα απόδοσης κυτταρολογικής διάγνωσης είναι η τροποποιημένη κατά Bethesda (TBS) κατάταξη, που ισχύει από το Χρησιμοποιεί τους όρους πλακώδης ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση χαμηλού βαθμού [Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion (LGSIL)] και πλακώδης ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση υψηλού βαθμού [High Grade Squamous Intraepithelial Lesion (HGSIL)] και έχει ως εξής: [64] 1. Αποτέλεσμα αρνητικό για ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση ή καρκίνωμα 2. Επίχρισμα με παρουσία επιθηλιακών κυττάρων με αλλοιώσεις ενδεικτικές ενδοεπιθηλιακής αλλοίωσης ή καρκινώματος i. πλακωδών κυττάρων άτυπα πλακώδη κύτταρα: - απροσδιόριστης σημασίας (ASCUS) - δεν αποκλείουν HGSIL (ASC-H) πλακώδης ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση χαμηλού βαθμού (LGSIL): HPV αλλοιώσεις, CIN 1 πλακώδης ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση υψηλού βαθμού (HGSIL): CIN 2, CIN 3, καρκίνωμα in situ (CIS) καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων ii. αδενικών κυττάρων άτυπα αδενικά κύτταρα (AGC) άτυπα αδενικά κύτταρα πιθανώς νεοπλασματικά 53

67 iii. ενδοτραχηλικό αδενοκαρκίνωμα in situ αδενοκαρκίνωμα άλλα κακοήθη νεοπλάσματα Η ευαισθησία της μεθόδου έχει αποδειχθεί ότι είναι πολύ υψηλή, παρόλο που το ποσοστό των ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων κυμαίνεται γύρω στο 20%. Κάποιοι από τους παράγοντες που επηρεάζουν την αξιοπιστία της μεθόδου είναι: η λανθασμένη προετοιμασία πριν την εξέταση, η κακή λήψη του δείγματος (απειρία, απουσία κατάλληλων εργαλείων), η κακή επίστρωση του επιχρίσματος στην αντικειμενοφόρο πλάκα, η φτωχή μονιμοποίηση και τέλος, η λανθασμένη αξιολόγηση των αποτελεσμάτων [60][61]. 3.2 Κυτταρολογία Υγρής Φάσης (LBC) Η κυτταρολογία υγρής φάσης εισήχθη στα μέσα της δεκαετίας του 1990 ως μέθοδος βελτίωσης της απόδοσης της κυτταρολογικής εξέτασης. Σε αυτήν την τεχνική, αντί για την προετοιμασία του δείγματος στο εργαστήριο με επίστρωση των αποφολιδωμένων κυττάρων σε γυάλινη αντικειμενοφόρο πλάκα, τα κύτταρα συλλέγονται από τον τράχηλο με συνδυασμό της εφαρμογής σπάτουλας του Ayre και ψήκτρας και στη συνέχεια, το δείγμα τοποθετείται σε συντηρητικό υγρό, για τη μεταφορά του στο εργαστήριο όπου υποβάλλεται σε επεξεργασία για την παρασκευή επιχρίσματος. Δύο συστήματα κυτταρολογίας υγρής φάσης, το SurePath (AutoCyte, TriPath Imaging) και το Thin Prep (Cytyc Corpotation, Marlborough, MΑ), έχουν εγκριθεί από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας και Φαρμάκων (FDA) και αποτελούν τις πιο ευρέως χρησιμοποιούμενες μεθόδους σε όλο τον κόσμο. Η εργαστηριακή διαδικασία στο σύστημα SurePath αποτελείται από τον διαχωρισμό των κυττάρων από το εναιώρημα με φυγοκέντριση και στη συνέχεια τα κύτταρα κατατίθενται στην αντικειμενοφόρο πλάκα σε μια οβάλ ή κυκλική περιοχή με την ιζηματοποίηση. Στο σύστημα ThinPrep, τα κύτταρα απομακρύνονται από το εναιώρημα με διήθηση μέσω φίλτρου και στη συνέχεια μεταφέρεται σε μια αντικειμενοφόρο πλάκα, όπου χρωματίζεται [65]. 54

68 Εικόνα 10. Κυτταρολογία υγρής φάσης: με αυτήν τη νέα τεχνική, σχεδόν όλα τα κύτταρα που συλλέγονται από τον τράχηλο μεταφέρονται στο συντηρητικό υγρό. (Πηγή: Από την αρχή, η κυτταρολογία υγρής φάσης αναπτύχθηκε με σκοπό να πλεονεκτεί έναντι της συμβατικής κυτταρολογίας και πιο συγκεκριμένα όσον αφορά στα εξής: πιο αντιπροσωπευτική μεταφορά των κυττάρων από τη συσκευή συλλογής στην αντικειμενοφόρο πλάκα, μείωση του αριθμού του ποσοστού των ανεπαρκών αποτελεσμάτων, βελτιωμένη ευαισθησία και ειδικότητα, τα επιχρίσματα που προκύπτουν είναι κατάλληλα για αυτοματοποιημένη ανάλυση [65]. Πολλές μελέτες έχουν αξιολογήσει τη συγκριτική απόδοση της κυτταρολογίας υγρής φάσης και της συμβατικής κυτταρολογικής εξέτασης με βάση την ευαισθησία και την ειδικότητα της κάθε μεθόδου για την ανίχνευση των CIN αλλοιώσεων, τον χρόνο που απαιτείται για την αξιολόγηση των δειγμάτων και την επάρκεια του δείγματος. Υπάρχει συμφωνία ότι η κυτταρολογία υγρής φάσης βελτιώνει την επάρκεια του δείγματος και μειώνει το χρόνο εξέτασης σε σύγκριση με τη συμβατική κυτταρολογία, αλλά εξακολουθεί να υπάρχει αντιπαράθεση σχετικά με την ευαισθησία και την ειδικότητα των δύο προσεγγίσεων λόγω της έλλειψης καλά σχεδιασμένων συγκριτικών μελετών [66][67][68]. 55

69 3.3 Αυτοματοποιημένη Τεχνολογία Ελέγχου Κυτταρολογικού Υλικού (AST) Η αποτελεσματικότητα οποιουδήποτε προγράμματος ελέγχου του καρκίνου τραχήλου της μήτρας που βασίζεται σε εξέταση της κυτταρολογίας του τραχήλου αφορά στην ποιότητα ελέγχου και αξιολόγησης των κυτταρολογικών επιχρισμάτων του τεστ Παπανικολάου. Ιδιαίτερη η σημασία αυτού, όσον αφορά τη μείωση της διακύμανσης των ψευδώς θετικών και αρνητικών αποτελεσμάτων που προκύπτουν από τον ίδιο παρατηρητή ή μεταξύ των παρατηρητών. Οι αυτοματοποιημένες τεχνικές ελέγχου που έχουν πρόσφατα αναπτυχθεί, όχι μόνο μπορούν να χρησιμοποιηθούν για επανέλεγχο αλλά μπορούν να χρησιμοποιηθούν και για τον πρωτογενή έλεγχο των τραχηλικών επιχρισμάτων. Τα ακόλουθα αυτοματοποιημένα συστήματα που εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την τεχνολογία των νευρωνικών δικτύων και βασίζονται στην απεικόνιση και αναγνώριση των παθολογικών τραχηλικών κυττάρων μέσω υπολογιστικών συστημάτων, είναι οι εξής: [69] το σύστημα Autopap300 (TriPath Imaging Inc., Burlington NC, USA): είναι εγκεκριμένο από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας και Φαρμάκων (FDA) για πρωτογενή διάγνωση τραχηλικών επιχρισμάτων και έλεγχο ποιότητας [69]. το σύστημα PAPNET (Neuromedical Systems, Suffern, NY): αναγνωρίζει χιλιάδες περιοχές υψηλού ενδιαφέροντος και στη συνέχεια μέσω του νευρωνικού δικτύου, προβάλλει 128 εικόνες μη φυσιολογικών κυττάρων σε οθόνη υψηλής ευκρίνειας με τη βοήθεια υπολογιστή και δυνατότητα μεγέθυνσης [70]. το σύστημα ThinPrep Imaging System (Cytyc Corporation, Marlborough, MA): χρησιμοποιείται με όλα τα επιχρίσματα ThinPrep και βελτιώνει την ευαισθησία των ASCUS και την ευαισθησία των HGSIL [71]. Οι αυτοματοποιημένες μέθοδοι ελέγχου επιτρέπουν τον έλεγχο μεγαλύτερου αριθμού επιχρισμάτων ανά ημέρα και μειώνουν τα λάθη κατά την αξιολόγηση των κυττάρων [69][70]. 56

70 3.4 Κολποσκόπηση Βιοψία μέσω κολποσκόπησης Η κολποσκόπηση είναι η επισκόπηση του δέρματος και των βλεννογόνων του κατώτερου γεννητικού συστήματος, ύστερα από την εμβροχή τους με ειδικές ουσίες (οξικό οξύ 5% ή Lugol), με τη χρήση κολποσκοπίου [72]. Το κολποσκόπιο είναι ένα ειδικό και εξειδικευμένο ιατρικό διοπτρικό μικροσκόπιο χαμηλής ισχύος, που παρέχει δυνατό φωτισμό και πολλαπλές μεγεθύνσεις. Εκτός από τις βελτιώσεις των οπτικών συστημάτων και των συστημάτων φωτισμού, υπήρξε και η εισαγωγή ενός πράσινου φίλτρου που ενισχύει την οπτικοποίηση των αιμοφόρων αγγείων κάνοντας τα να φαίνονται εντονότερα σε σύγκριση με το επιθήλιο της γύρω περιοχής [72]. Το όργανο επινοήθηκε από τον H. Hinselmann (1925) στην προσπάθειά του να ανιχνεύσει προκαρκινικές αλλοιώσεις και καρκίνο του τραχήλου της μήτρας σε πρώιμα στάδια [73]. Η μέθοδος αναπτύχθηκε κυρίως στη Γερμανία και χρησιμοποιήθηκε για την περαιτέρω αξιολόγηση των αλλοιώσεων που ανιχνεύονται στα τραχηλικά επιχρίσματα, για τον αποκλεισμό διεισδυτικής νόσου, καθώς και για την παρακολούθηση μετά τη θεραπεία. Η κολποσκόπηση εφαρμόστηκε ειδικότερα στο μαζικό έλεγχο ασυμπτωματικών γυναικών, προκειμένου να αναγνωριστούν έγκαιρα οι αλλοιώσεις αυτές [74]. Η κολποσκοπική εξέταση εκτελείται ύστερα από εφαρμογή διαλύματος οξικού οξέος 3-5%. Το οξικό οξύ προκαλεί τήξη των εξωκυττάριων λευκωμάτων της επιπολής στιβάδας των παθολογικών περιοχών, με αποτέλεσμα αυτές να προσλαμβάνουν λευκό χρώμα. Η εξέταση ολοκληρώνεται με χρώση του τραχήλου με ιωδιούχο υδατικό διάλυμα (Lugol), το οποίο χρωματίζει το φυσιολογικό πλακώδες επιθήλιο καφέ σκούρο (λόγω της ύπαρξης γλυκογόνου στα κύτταρα) και χρησιμεύει στην οριοθέτηση της ζώνης μεταπτώσεως. Απουσία χρώσης σημαίνει απουσία γλυκογόνου, χωρίς αυτό να σημαίνει απαραίτητα επιθηλιακή βλάβη. Απαραίτητη προϋπόθεση για μια ικανοποιητική κολποσκοπική εξέταση αποτελεί η ακριβής εντόπιση της ζώνης μεταπτώσεως, η οποία αποτελεί και τη θέση ανάπτυξης της HPV λοίμωξης. Η αξιολόγηση γίνεται με βάση την εμφάνιση αλλοιώσεων, δηλαδή το χρώμα, τις ανωμαλίες της επιφάνειας και την αρχιτεκτονική των αγγείων, καθώς και την έκταση και εντόπιση των αλλοιώσεων αυτών [75]. 57

71 Α Β Εικόνα 11. (Α) Κολποσκόπιο και (Β) Υλικά που απαιτούνται για την κολποσκόπηση [73]. Η κολποσκόπηση μπορεί να συνδυαστεί με περαιτέρω διαδικασίες όπως η σημειακή βιοψία (Punch Biopsy), η χρήση αγκύλης διαθερμίας (LEEP), η κωνοειδής εκτομή και η ενδοτραχηλική απόξεση (ECC). Είδη βιοψίας υπό κολποσκοπικό έλεγχο: Σημειακή βιοψία (Punch Biopsy) Λαμβάνεται από τον τράχηλο, τον κόλπο ή το αιδοίο με λαβίδα βιοψίας. Για να εξασφαλιστεί η ακρίβεια της αξιολόγησης των πληροφοριών, είναι απαραίτητο τα ιστοτεμάχια να λαμβάνονται ακριβώς από το σημείο της μέγιστης βλάβης [72][75]. Εικόνα 12. Σχηματική απεικόνιση σημειακής βιοψίας. (Πηγή: 58

72 Αγκύλη διαθερμίας (Loop Electrosurgical Excision Procedure) Λαμβάνεται από τις παθολογικές περιοχές με μια μικρή μεταλλική αγκύλη που θερμαίνεται με χρήση ηλεκτρισμού. Η αγκύλη διαθερμίας τροφοδοτείται με ρεύμα σχεδιασμένο να επιτυγχάνει τομή και πήξη ταυτοχρόνως, προς αφαίρεση της ζώνης μετάπτωσης [76]. Κωνοειδής εκτομή Πρόκειται για την αφαίρεση ολόκληρης της ζώνης μετάπλασης με νυστέρι ή αγκύλη διαθερμίας ή ακτίνες laser. Η συγκεκριμένη μέθοδος ονομάστηκε έτσι επειδή ο αφαιρούμενος τραχηλικός ιστός έχει κωνοειδές σχήμα. Βασικό της πλεονέκτημα έναντι της LEEP είναι ότι παρουσιάζει πολύ μικρότερη πιθανότητα θερμικής βλάβης [75]. Εικόνα 13. Σχηματική απεικόνιση αφαίρεσης παθολογικού τμήματος του ιστού με χρήση αγκύλης διαθερμίας. (Πηγή: Εικόνα 14. Σχηματική απεικόνιση κωνοειδούς εκτομής. (Πηγή: 59

73 Ενδοτραχηλική απόξεση (Endocervical Currettage) Η ενδοτραχηλική απόξεση έχει τη δυνατότητα να ανιχνεύσει υψηλού βαθμού αλλοιώσεις ή διηθητικό καρκίνο, όταν αυτά δεν μπορούν να ελεγχθούν με την κολποσκόπηση. Με αυτήν τη μέθοδο λαμβάνονται συνήθως πολλαπλά λεπτά τεμαχίδια από τον ενδοτράχηλο μαζί με πήγματα αίματος και βλέννα [75]. 3.5 Τραχηλογραφία Η τραχηλογραφία χρησιμοποιείται ως συμπληρωματική μέθοδος του τεστ Παπανικολάου για πληθυσμιακό έλεγχο για προκαρκινικές και καρκινικές αλλοιώσεις του τραχήλου της μήτρας [77]. Κατά τη συγκεκριμένη τεχνική γίνεται εμβροχή του τραχήλου με διάλυμα οξικού οξέος 5% και ακολουθεί φωτογράφηση της ζώνης μετάπλασης. Στη συνέχεια οι ληφθείσες φωτογραφίες αποστέλλονται σε ειδικό, ο οποίος θα τις μεγεθύνει και θα τις αξιολογήσει [69]. Σύμφωνα με μελέτη που πραγματοποιήθηκε, έχει αποδειχθεί πως η τραχηλογραφία έχει μεγαλύτερη ευαισθησία σε σύγκριση με το τεστ Παπανικολάου και είναι οικονομικά εφαρμόσιμη [78]. Το κυριότερο μειονέκτημά της είναι το αυξημένο ποσοστό των ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων [77]. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η τραχηλογραφία είναι το ίδιο αποτελεσματική όσο τα επαναλαμβανόμενα τεστ Παπανικολάου και η δοκιμασία τυποποίησης DNA του ιού HPV [79]. 60

74 3.6 Πολικός δείκτης (Polar Probe) Η μέθοδος του «πολικού δείκτη» αναπτύχθηκε από την Polartechnics Ltd (Sydney, Australia). Πρόκειται για μια μη επεμβατική ηλεκτρονική μέθοδο αναγνώρισης προκαρκινικών και καρκινικών αλλοιώσεων του τραχηλικού επιθηλίου βασιζόμενη στη διαφορετική αντίδραση του παθολογικού επιθηλίου σε ηλεκτρικά ερεθίσματα. Τα ερεθίσματα εκπέμπονται με την εφαρμογή στον τράχηλο - μέσω μητροσκοπίου - ενός «δείκτη», μήκους 25 cm, με ειδική άκρη 5 mm εφοδιασμένη με στοιχεία για εκπομπή τεσσάρων διαφορετικού μήκους κύματος οπτικών και χαμηλής τάσης ηλεκτρικών ερεθισμάτων. Το φυσιολογικό, το προκαρκινωματώδες και το καρκινικό τραχηλικό επιθήλιο αντανακλούν τα οπτικά και ηλεκτρικά αυτά ερεθίσματα με διαφορετικό τρόπο, με χαρακτηριστικές καμπύλες αποπόλωσης, οι οποίες καταγράφονται ευκρινώς, κατατάσσονται και αξιολογούνται σύμφωνα με το ειδικό λογισμικό του συνδεδεμένου υπολογιστή. Έτσι, ανάλογα με την καταγραφόμενη καμπύλη ο υπολογιστής είναι σε θέση να αναγνωρίσει την κατάσταση των κυττάρων του τραχηλικού επιθηλίου και να μεταδώσει το αποτέλεσμα στον χρήστη με οπτικό ή ακουστικό σήμα [80]. Σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την εγκυρότητα της διαδικασίας, σχετικές συγκρίσεις έδειξαν συμφωνία μεταξύ των κυτταρολογικών/κολποσκοπικών ευρημάτων και των αποτελεσμάτων του πολικού δείκτη σε ποσοστό 85% για χαμηλού βαθμού βλάβες, 90% για CIN 2-3 και 99% για διηθητικό καρκίνο, καθώς και ευαισθησία 97% και εξειδίκευση 94% στην αναγνώριση του διηθητικού καρκίνου σε ομάδα εξεταζομένων στη Βραζιλία [81]. Οι ιδιαιτερότητες, η απλότητα και η ικανότητα της μεθόδου να δίνει αποτελέσματα σε σύντομο χρονικό διάστημα την καθιστούν ιδιαίτερα εφαρμόσιμη ως μέθοδο ελέγχου σε περιοχές υψηλού κινδύνου, όπου δεν υπάρχουν οργανωμένα συστήματα μαζικού προληπτικού ελέγχου των γυναικών [81]. 61

75 3.7 p16 test Από το 1993, οπότε και ανακαλύφθηκε το γονίδιο p16 INK4A [γνωστό και ως INK4A (inhibitor of cyclin-dependent kinase 4a), ως MTS-1 (major tumor suppressor 1) και ως CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A)] έχει αποκτήσει εξαιρετικά σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση [82]. Η υπερέκφραση αυτού του γονιδίου είναι που υποδεικνύει την εξέλιξη των προκαρκινικών αλλοιώσεων και το αποτέλεσμα του διεξαγόμενου τεστ, με την περίπτωση της ανίχνευσης υπερέκφρασης της πρωτεΐνης p16 INK4Α να καταδεικνύει ταυτόχρονα και θετικό αποτέλεσμα, ενώ σε αντίθετη περίπτωση θεωρείται ότι το αποτέλεσμα είναι αρνητικό [83]. Το p16 INK4A είναι ένα ειδικό ρυθμιστικό γονίδιο της G1 φάσης (G1-specific cell-cycle regulatory gene). Αποτελείται από 3 εξόνια, τα οποία κωδικοποιούν μια πυρηνική πρωτεΐνη που «μπλοκάρει» τον κυτταρικό κύκλο προσδενόμενη στην κυκλοεξαρτώμενη κινάση (CDK cyclin-dependent kinase) 4 ή 6 και αναστέλλοντας τη δράση της κυκλίνης (cyclin) D [83]. Απώλεια αυτής της λειτουργίας και άρα της ανασταλτικής αυτής ικανότητας μπορεί να οδηγήσει σε καρκινογένεση λόγω άμετρου κυτταρικού πολλαπλασιασμού [82]. Επομένως, η υπερέκφραση της p16 INK4A που ανιχνεύεται με τη χρήση ανοσοϊστοχημείας, έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί μια χρήσιμη συμπληρωματική μέθοδο για τον έλεγχο του καρκίνου τραχήλου της μήτρας και έναν αξιόπιστο δείκτη για την αξιολόγηση βιοψιών που σχετίζονται με ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του πρωκτού [84][85] Α Β 3.8 HPV DNA test Εικόνα 15. (Α) Δείγμα κυτταρολογίας υγρής φάσης. Περίπτωση LGSIL με έντονη πυρηνική θετικότητα σε άτυπα επιφανειακά πλακώδη κύτταρα (μεγέθυνση x600-χρώση Παπανικολάου). (Β) Δείγμα κυτταρολογίας υγρής φάσης. Περίπτωση HGSIL με έντονη πυρηνοπλασματική p16 θετικότητα σε άτυπα παραβασικά κύτταρα (μεγέθυνση x600- χρώση Παπανικολάου). 62

76 3.8 HPV DNA test Οι βασικές μοριακές μέθοδοι που έχουν αναπτυχθεί για την ανίχνευση και την τυποποίηση του HPV διακρίνονται σε αυτές που δεν πραγματοποιείται καμία ενίσχυση (όπως για παράδειγμα τα τεστ ανίχνευσης νουκλεϊκών οξέων) και σε αυτές που εκμεταλλεύονται τη διαδικασία της ενίσχυσης (όπως για παράδειγμα η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης polymerase chain reaction). Οι μέθοδοι ενίσχυσης πολλαπλασιασμού μπορούν να διαιρεθούν περαιτέρω σε τρεις επιμέρους κατηγορίες, την ενίσχυση στόχου, σήματος και ιχνηθέτη (target, signal and probe amplification). Ζητούμενο επίσης αποτελεί εκτός από τον προσδιορισμό της παρουσίας του ιού και ο ακριβής προσδιορισμός του τύπου του ιού, αφού κάθε τύπος έχει διαφορετικό ογκογενετικό δυναμικό [30][86]. Η HPV DNA εξέταση πλεονεκτεί έναντι της κυτταρολογικής αξιολόγησης, διότι εμφανίζει υψηλότερη ευαισθησία και επίσης, όχι μόνο προσδιορίζει τις γυναίκες με κάποια τραχηλική αλλοίωση, αλλά και εκείνες που έχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν τραχηλική αλλοίωση υψηλού βαθμού εντός 3-10 ετών [87]. 63

77 3.8.1 Μέθοδοι ενίσχυσης πολλαπλασιασμού σήματος: Hybrid Capture II (HC-II) Στην ομάδα των τεχνικών πολλαπλασιασμού ενίσχυσης σήματος για την ανίχνευση του ιού HPV ανήκει η τεχνική σύλληψης του υβριδίου [Hybrid Capture II (HC-II)] για την ανίχνευση τύπων υψηλού και χαμηλού κινδύνου. Έχει αναπτυχθεί από την Digene Corporation και στοχεύει στην ανίχνευση νουκλεϊκών οξέων, με την ενίσχυση σήματος να βελτιώνει την ευαισθησία της μεθόδου. Η τεχνική δεύτερης γενιάς HC-II, που εγκρίθηκε από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας και Φαρμάκων το Μάρτιο του 1999, ανιχνεύει 13 υψηλού κινδύνου τύπους του ιού (HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) και 5 τύπους χαμηλού κινδύνου (HPV-6, 11, 42, 43, 44). Το επίπεδο ανιχνευσιμότητας ανέρχεται σε αντίγραφα ιού ανά δείγμα ή σε ένα πικογραμμάριο ανά δείγμα (σε αντίθεση με την πρώτη γενιά που ανιχνεύει 10 πικογραμμάρια ανά δείγμα) [86]. Η τεχνική σύλληψης του υβριδίου εφαρμόζεται σε εναιώρημα τραχηλικών κυττάρων ή σε δείγματα βιοψίας φρέσκου ιστού [47]. Εάν στο δείγμα των κυττάρων υπάρχει το DNA του ιού, αυτό διασπάται και στη συνέχεια υβριδίζεται με ειδικούς RNA ανιχνευτές. Τα συμπλέγματα που δημιουργούνται, ακινητοποιούνται από ειδικά αντισώματα που υπάρχουν στην εσωτερική επιφάνεια σταθερού υποστρώματος (microwell format) και παραμένουν εκεί μετά την έκπλυση. Ακολουθεί αντίδραση μεταξύ των ακινητοποιημένων υβριδίων και ειδικών αντι- DNA/RNA μονοκλωνικών αντισωμάτων, συνδεδεμένων με αλκαλική φωσφατάση. Στη συνέχεια, επωάζονται με ειδικό υλικό. Εάν υπάρχει αρχικά ιικό DNA, γίνεται αντίδραση, η οποία βασίζεται στη χημειοφωταύγεια και καταλήγει στην εκπομπή φωτός. Η ένταση του φωτός που παράγεται είναι ανάλογη της ποσότητας του αρχικού ιικού DNA, μετριέται από φωτόμετρο και μεταφράζεται σε ιικό φορτίο [86]. Η ευαισθησία του HC-II test για το εύρος ηλικιών 30-35, ανέρχεται σε 80-90% και η ειδικότητα σε 57-89%. Όσον αφορά στην ανίχνευση περιστατικών HGSIL, σχετική μελέτη κατέδειξε ειδικότητα της τάξης του 88,4%, ενώ σε περίπτωση εξέτασης διαφορετικών ηλικιακών ομάδων (18-30, 31-40, >41), η ειδικότητα ήταν υψηλότερη (94%) όσον αφορά στην ομάδα των μεγαλύτερων σε ηλικία γυναικών. Συγκριτικά με το συμβατικό τεστ Παπανικολάου, το HC-II test επιδεικνύει υψηλότερη ευαισθησία (88,4 έναντι 77,7%) για την ανίχνευση των υψηλού βαθμού αλλοιώσεων, αλλά χαμηλότερη ειδικότητα (89 έναντι 94%) [86][88]. 64

78 Εικόνα 16. Σχηματική απεικόνιση της τεχνικής Hybrid Capture II. (Πηγή: 65

79 3.8.2 Μέθοδοι ενίσχυσης πολλαπλασιασμού στόχου: PCR (Polymerase Chain Reaction) Αλυσιδωτή αντίδραση της Πολυμεράσης Η τεχνική PCR εφαρμόζεται άριστα σε κύτταρα που λαμβάνονται από την περιοχή πρωτίστως πέριξ της μεταβατικής ζώνης και ευρύτερα από τον εξωτράχηλο και ενδοτράχηλο καθώς και σε τραχηλικές βιοψίες φρέσκου ιστού ή μονιμοποιημένου. Η τεχνική PCR είναι η πλέον ευαίσθητη μέθοδος ανίχνευσης των HPV, δεδομένου ότι βασίζεται στην ενίσχυση του αριθμού των αντιγράφων του υπάρχοντος ιικού DNA με τη χρήση εκκινητών (primers) κατά χιλιάδες φορές, με αποτέλεσμα την εύκολη ανίχνευση του [47]. Βασικό της μειονέκτημα είναι ότι δεν ενδείκνυται για την εφαρμογή της σε προγράμματα προληπτικού ελέγχου ευρείας κλίμακας εξαιτίας του ότι είναι επιρρεπής σε επιμολύνσεις, ενώ το βασικό της πλεονέκτημα έγκειται στη δυνατότητά της να ανιχνεύσει ακόμα και πολύ μικρές ποσότητες του ιού [86]. Η μέθοδος αποτελεί μία ευρύτατη χρησιμοποιούμενη μέθοδο ενίσχυσης στόχων, η οποία χρησιμοποιεί μια θερμοκυκλική διαδικασία χρησιμοποιώντας ολιγονουκλεοτιδικούς εκκινητές, που πλαισιώνουν την ενδιαφερόμενη περιοχή για να πολλαπλασιάσουν το DNA παρουσία μιας θερμοανθεκτικής πολυμεράσης DNA. Η υλοποίηση της τεχνικής περιλαμβάνει τρία διακριτά στάδια, όπως φαίνεται στο ακόλουθο διάγραμμα: [30][86] Εικόνα 17. Στάδια υλοποίησης της τεχνικής PCR. 66

80 3.8.3 Μέθοδοι μη πολλαπλασιαμού Υβριδισμός in situ (In Situ Hybridization ISH) Ο υβριδισμός in situ εφαρμόζεται σε βιοψίες και κωνοειδείς εκτομές καθώς και σε κυτταρολογικά επιχρίσματα. Η τεχνική του in situ υβριδισμού είναι μια άμεση δοκιμασία ανίχνευσης σημάτων και έχει το πλεονέκτημα της διατήρησης σημαντικών μορφολογικών πληροφοριών του ιού [89]. Μετά την προ-επεξεργασία του δείγματος για την απομάκρυνση των κυτταρικών συστατικών που δεν ανήκουν στο DNA στόχο, το δείγμα θερμαίνεται για την αποδόμηση του DNA. Εισάγονται ιχνηθέτες οι οποίοι προσδένονται στο DNA του HPV, αν υπάρχει. Κατόπιν, εισάγονται αντισώματα στους ιχνηθέτες και προστίθενται ένζυμα που σχηματίζουν ένας είδος κηλίδας εφόσον υπάρχει ο ιός [86]. Σύμφωνα με έρευνα που πραγματοποιήθηκε, αποδείχθηκε ότι η τεχνική του in-situ υβριδισμού έχει αυξημένη ευαισθησία (89,5%) αλλά χαμηλή ειδικότητα (39,9%) για την ανίχνευση CIN2+ αλλοιώσεων. Ωστόσο, η τεχνική παραμένει ένα πολύτιμο εργαλείο για την ανίχνευση του HPV ιού σε τραχηλικούς ιστούς [89]. Υβριδισμός Southern blot Ο υβριδισμός Southern blot αποτελεί ένα σημαντικό εργαλείο έρευνας και γενικά θεωρείται ως μέθοδος αναφοράς για τη διάγνωση και τυποποίηση του ιού. Σε αυτή την τεχνική, το κυτταρικό DNA απομονώνεται και η αλυσίδα του DNA αποδιατάσσεται με χρήση ενζύμων. Το προϊόν στη συνέχεια συνενώνεται με τη μορφή ενός πηκτώματος το οποίο τροφοδοτείται με ηλεκτρικό, μια διαδικασία που είναι γνωστή ως ηλεκτροφόρηση (electrophoresis). Η ηλεκτροφορητική μέθοδος διαχωρίζει το DNA με βάση το μέγεθος του εκάστοτε τμήματος. Τα τμήματα του DNA που διαχωρίζονται με αυτή τη μέθοδο, μεταφέρονται σε μια μεμβράνη νιτροκυτταρίνης και διασταυρώνονται με κλωνοποιημένους ιχνηθέτες του HPV γονιδιώματος. Οι ιχνηθέτες αναγνωρίζονται μέσω ραδιοϊσοτόπων, αναγνώριση η οποία συνεπάγεται με παρουσία του ιού στο δεδομένο δείγμα [30][86]. Η ευαισθησία της μεθόδου κυμαίνεται μεταξύ 0,1-0,01 αντιγράφων ιικού γονιδιώματος ανά κύτταρο και απαιτεί ποσότητα ολικού κυτταρικού DNA της τάξεως των 10ng. Μειονεκτήματα της μεθόδου είναι ο χρόνος εκτέλεσής της και η ανάγκη εξειδικευμένων εργαστηρίων [30][86]. 67

81 Υβριδισμός Dot blot Η μέθοδος υβριδισμού dot blot χρησιμοποιεί μια απλούστερη εργαστηριακή διαδικασία σε σχέση με τη μέθοδο υβριδισμού Southern blot, αλλά δεν χρησιμοποιείται συχνά εξαιτίας της χαμηλής της ευαισθησίας. Για την υλοποίηση της μεθόδου, το κυτταρικό DNA αποδιατάσσεται χωρίς να έχει προηγηθεί ηλεκτροφόρηση και στη συνέχεια ακολουθεί ο υβριδισμός με τη χρήση μίγματος DNA ανιχνευτών [86]. Η ευαισθησία της μεθόδου αντιστοιχεί σε 1 αντίγραφο ιικού γονιδιώματος ανά κύτταρο, ενώ η ποσότητα του ολικού DNA πρέπει να είναι γύρω στα 500ng [30][90] Χρήση DNA μικροσυστοιχιών Η τεχνολογία των DNA μικροσυστοιχιών χρησιμοποιείται σε ευρεία κλίμακα για την τυποποίηση του HPV. Κάθε μικροσυστοιχία DNA είναι μια συλλογή μικροσκοπικών ανιχνευτών DNA που είναι συνδεδεμένη σε στερεή επιφάνεια με ομοιοπολικό δεσμό. Κάθε ανιχνευτής περιέχει πικογραμμομόρια μιας ειδικής αλληλουχίας DNA, σαν ένα μικρό τμήμα ενός γονιδίου. Οι cdna στόχοι είναι σημασμένοι με φθορισμό και κάτω από πολύ αυστηρές συνθήκες, υβριδοποιούνται με τους ανιχνευτές στην επιφάνεια ενός τσιπ [91]. Τα στάδια της διαδικασίας για την ανίχνευση του ιού HPV έχει ως εξής: [86] το προς ανάλυση δείγμα κυττάρων του τραχήλου της μήτρας προετοιμάζεται για ανάλυση μικροσυστοιχίας και τοποθετείται στην επιφάνεια του chip, εισάγονται εκκινητές που συγκρατούν τη γενετική ακολουθία στόχου, με τη συνοχή αυτή να μετράται με ειδικό όργανο, στην περίπτωση που η συγκεκριμένη συνοχή ανιχνευθεί πάνω από κάποιο επίπεδο το δείγμα θεωρείται θετικό. Τα βασικά της πλεονεκτήματα είναι η υψηλή διαγνωστική ευαισθησία (80%) και η ειδικότητα (πάνω από 94%), όπως αποδείχθηκε σε έρευνα που πραγματοποιήθηκε [92]. 68

82 3.9 mrna test Η συγκεκριμένη εξέταση βασίζεται στο γεγονός ότι ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας έχει συνδεθεί με την έκφραση των ογκογονιδίων Ε6/Ε7, επομένως και με την ανίχνευση του mrna μετεγγράφου (transcript). Η ανίχνευση αυτής της έκφρασης γίνεται είτε μέσω της τεχνικής RT-PCR (Reverse-transcription polymerase chain reaction) είτε μέσω της τεχνολογίας NASBA [30][93]. Τεχνική RT-PCR Παρά το γεγονός ότι η πλειοψηφία των μεθόδων ανίχνευσης του HPV βασίζονται στην ανίχνευση του DNA, υπάρχουν τεχνικές που βασίζονται στην αναζήτηση του ιϊκού RNA με την ενσωμάτωση της αντίστροφης τρανσκριπτάσης [Reverse Transcriptase (RT)] πριν την εφαρμογή της PCR. Η αντίστροφη τρανσκριπτάση είναι ένα ένζυμο της DNA πολυμεράσης που μεταγράφει το μονόκλωνο RNA σε δίκλωνο DNA. Κατά την RT-PCR, αρχικά, χρησιμοποιείται το αρχικό mrna για την παραγωγή αντιγράφων cdna και στη συνέχεια, συντίθεται ο δεύτερος κλώνος με την κλασική PCR. Οι πιο σημαντικές μεταγραφές για διαγνωστικούς σκοπούς είναι εκείνες που κωδικοποιούν τις ιογενείς ογκοπρωτεΐνες E6 και E7 [91]. Τεχνολογία NASBA Η τεχνολογία NASBA (nucleic acid sequence based amplification) είναι μια ευαίσθητη, ισοθερμική μέθοδος που έχει σχεδιαστεί ειδικά για την ανίχνευση των RNA στόχων [94]. Σε αυτήν την τεχνολογία χρησιμοποιούνται εκκινητές (primers) ανάλογα με τον προς ανίχνευση τύπο του ιού, σε μια ενζυματική αντίδραση στους 41 C [95]. Το προϊόν της αντίδρασης οπτικοποιείται με τη βοήθεια ενός ειδικού ιχνηθέτη (ολιγονουκλεοτίδιο) ή ενός μη ραδιενεργού ενζύμου [Εnzyme-Linked Gel Assay (ELGA)] [94]. Το τελικό ζητούμενο είναι μετά την να προκύψει ένα σήμα παραγόμενου φθορισμού, η ανίχνευση του οποίου θα συνεπάγεται και την ύπαρξη του ιού [95]. 69

83 3.10 HPV Direct Flow CHIP test Το HPV Direct Flow CHIP (Master Diagnóstica, Granada, Spain) είναι ένα νέο εμπορικά διαθέσιμο τεστ που χρησιμοποιείται για την ακριβή ανίχνευση και την γονοτυπική ανάλυση του HPV. Η μέθοδος βασίζεται στην άμεση PCR, η οποία επιτρέπει την επιμήκυνση από ακατέργαστα κυτταρικά εκχυλίσματα και δεν απαιτεί προηγούμενη εκχύλιση του DNA, στην αυτοματοποιημένη ροή μέσω υβριδισμού και στη χρωματομετρική ανίχνευση. Η μέθοδος ανιχνεύει 18 υπότυπους υψηλού κινδύνου (16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 73 και 82ΜΜ4) και 18 υπότυπους χαμηλού κινδύνου (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 55, 61, 62, 69, 70, 71, 72, 81, 84 και 89) [96]. Σύμφωνα με την έρευνα επάρκειας του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, που πραγματοποιήθηκε το 2011 (2011 WHO HPV LabNet Proficiency Study), έχει πιστοποιηθεί ότι η μέθοδος αποδίδει 100% αναλυτική ευαισθησία και ειδικότητα στην ανίχνευση όλων των υπότυπων που είχαν συμπεριληφθεί στην έρευνα. Τα δείγματα προσδιορίστηκαν στη χαμηλότερη συγκέντρωση [5GE (genome equivalents) για τον HPV 16 και 18, και 50GE για τον HPV 6, 11, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68α και 68β) χρησιμοποιώντας κυτταρικά εκχυλίσματα ως υλικό εκκίνησης της PCR [96]. 70

84 4.1 Μηχανισμός δράσης των HPV εμβολίων Κεφάλαιο 4 ο : Εμβόλια για τον HPV ιό Η παρασκευή των προφυλακτικών HPV εμβολίων βασίζεται στο γεγονός ότι τόσο η έκθεση στον ιό όσο και η εξάλειψη της HPV λοίμωξης σχετίζονται με χαμηλό μετέπειτα κίνδυνο επαναμόλυνσης. Σύμφωνα με μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί σε πειραματόζωα, έχει αποδειχθεί ότι ο εμβολιασμός με την L1 καψιδιακή πρωτεΐνη του ιού [Virus-Like Particles (VLPs)] επάγει την παραγωγή αντισωμάτων και η αποτελεσματικότητά του επιτυγχάνεται διαμέσου της ανάπτυξης ανοσολογικής απάντησης [97][98]. Η δημιουργία ιόμορφων σωματιδίων (VLPs) in vitro, αποτέλεσε τη βάση για την παρασκευή των προφυλακτικών HPV εμβολίων. Το L1 γονίδιο από το ιϊκό γονιδίωμα εισάγεται εντός φορέων έκφρασης, όπως ζυμομύκητες (για το τετραδύναμο εμβόλιο) ή βακιλοϊό (για το διδύναμο εμβόλιο). Με αυτόν τον τρόπο, οι L1 πρωτεΐνες αυτό-συναρμολογούνται σε VLPs. Τα VLPs έχουν την ικανότητα να προσομοιάζουν στον ιό και να επάγουν την παραγωγή υψηλών τίτλων εξουδετερωτικών αντισωμάτων, τα οποία προστατεύουν από μια ενδεχόμενη HPV λοίμωξη [99]. Συνεπώς, τα προφυλακτικά εμβόλια εναντίον του HPV, περιέχουν μη λοιμογόνα ιόμορφα σωματίδια, τα οποία αποτελούνται μόνο από το καψίδιο του ιού, δεν περιέχουν ιικό DNA, δεν αποτελούν ζώντες εξασθενημένους ιούς και έτσι δεν μπορούν να προκαλέσουν ενεργό λοίμωξη [100]. 4.2 Είδη HPV εμβολίων Υπάρχουν δύο είδη εμβολίων που προστατεύουν από συγκεκριμένους HPV υπότυπους και έχουν πάρει έγκριση από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας και Φαρμάκων (FDA), το διδύναμο Cervarix (GlaxoSmithKline) και το τετραδύναμο Gardasil (Merck & Co.) [101]. Το διδύναμο εμβόλιο προστατεύει από τους ογκογόνους HPV υπότυπους 16 και 18 και αφορά στην πρόληψη προκαρκινικών τραχηλικών βλαβών και του 71

85 καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Συγκεκριμένα στην Ελλάδα το εμβόλιο έλαβε άδεια κυκλοφορίας από τον ΕΟΦ το Δεκέμβριο του 2007 και έχει εγκριθεί από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας και Φαρμάκων για παιδιά και ενήλικες ηλικίας 9 έως 25 ετών. Το δοσολογικό σχήμα του διδύναμου εμβολίου περιλαμβάνει τρεις ενδομυϊκές ενέσεις των 0,5ml στην περιοχή του δελτοειδή μυός σε διάστημα 6 μηνών. Η χορήγηση του εμβολίου θα πρέπει να αναβάλλεται σε άτομα που πάσχουν από οξεία σοβαρή εμπύρετη νόσο. Επιπλέον, οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να αναβάλλουν τον εμβολιασμό μέχρι την ολοκλήρωση της εγκυμοσύνης γιατί δύναται να έχει άμεσες ή έμμεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη. Ακόμη, ο εμβολιασμός θα ενισχύσει την ανοσιακή απάντηση του οργανισμού γυναικών που έχουν γίνει πρόσφατα φορείς ενός από τους HPV υπότυπους του εμβολίου και επιπλέον θα παράσχει προστασία σε πιθανή έκθεση στους υπόλοιπους υπότυπους [98][102]. Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου φάνηκε να είναι υψηλή όσον αφορά στην πρόληψη των υψηλού βαθμού προκαρκινικών αλλοιώσεων CIN2/3 που σχετίζονται με τους HPV υπότυπους 16 και 18. Αυτό αποδεικνύεται από μια διπλή τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο έρευνα που πραγματοποιήθηκε σε γυναίκες ηλικίας ετών που δεν είχαν εκτεθεί νωρίτερα στους HPV υπότυπους 16 και 18. Η έρευνα διεξήχθη σε ΗΠΑ, Καναδά και Βραζιλία και διήρκησε 8,4 έτη. Θεωρείται μέχρι σήμερα η κλινική δοκιμή με τη μεγαλύτερη περίοδο παρακολούθησης [103]. Το τετραδύναμο εμβόλιο προστατεύει από τους HPV υπότυπους 16 και 18 που ευθύνονται για τις προκαρκινικές γεννητικές αλλοιώσεις (του τραχήλου της μήτρας, του αιδοίου και του κόλπου) και τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, αλλά και από τους HPV υπότυπους 6 και 11 που ευθύνονται για τους ακροχορδόνες των γεννητικών οργάνων (οξυτενή κονδυλώματα). Το εμβόλιο περιέχει την L1 πρωτεΐνη των HPV υπότυπων 6, 11, 16 και 18 υπό τη μορφή ιόμορφων σωματιδίων που παρασκευάζεται με γονιδιακή τεχνολογία σε κύτταρα ζυμομύκητα και βρίσκεται προσροφημένη σε άμορφο θειϊκό υδροξυφωσφορικό αργίλιο ανοσοεγχυτικό. Στην Ελλάδα το τετραδύναμο εμβόλιο έλαβε άδεια κυκλοφορίας τον Ιανουάριο του 2007 και έχει εγκριθεί από τον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Σεπτέμβριος 2006) για κορίτσια και αγόρια ηλικίας 9-15 ετών και νέες γυναίκες ηλικίας ετών. Το δοσολογικό σχήμα του τετραδύναμου εμβολίου περιλαμβάνει τρεις ξεχωριστές 72

86 ενδομυϊκές ενέσεις των 0,5ml στον δελτοειδή μυ του άνω βραχίονα ή στην άνω προσθιοπλάγια περιοχή του μηρού, που χορηγούνται σύμφωνα με το ακόλουθο σχήμα: 0, 2, 6 μήνες. Κάθε δόση του εμβολίου περιέχει περίπου: 20μg HPV 6 VLP, 40μg HPV 11 VLP, 40μg HPV 16 VLP και 20μg HPV 18 VLP. Όπως με το διδύναμο, έτσι και με το τετραδύναμο εμβόλιο, άτομα που πάσχουν από οξεία σοβαρή εμπύρετη νόσο και έγκυες γυναίκες πρέπει να αναβάλλουν τον εμβολιασμό. Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου μελετήθηκε σε 4 τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με τη συμμετοχή γυναικών ηλικίας ετών. Κατά το χρονικό διάστημα του ελέγχου, η αποτελεσματικότητα του τετραδύναμου εμβολίου ήταν υψηλή τόσο στην πρόληψη των υψηλόβαθμων αλλοιώσεων CIN2/3 (που προκαλούνται από τους HPV υπότυπους 16 και 18) όσο και στην πρόληψη των γεννητικών κονδυλωμάτων (που προκαλούνται από τους HPV υπότυπους 6 και 11) [97][104]. 4.3 Αποτελεσματικότητα των HPV εμβολίων Η αποτελεσματικότητα και των δύο εμβολίων ελέγχθηκε σε τυχαιοποιημένες διπλά τυφλές και ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo) κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙΙ, που διεξήχθηκαν σε Βόρεια και Λατινική Αμερική, Ασία και περιοχές του Ειρηνικού Ωκεανού. Οι μέθοδοι που χρησιμοποιήθηκαν δεν ήταν ίδιες και για τα δύο εμβόλια και συνεπώς δεν είναι συγκρίσιμες. Τα αποτελέσματα και για τα δύο εμβόλια, έδειξαν υψηλό τίτλο αντισωμάτων HPV στο αίμα για το 100% σχεδόν των εμβολιασθέντων ατόμων [105][106]. Το τετραδύναμο εμβόλιο Η αποτελεσματικότητα του τετραδύναμου εμβολίου μελετήθηκε σε μεγάλες κλινικές δοκιμές, τις μελέτες FUTURE I και FUTURE II, στις συμμετείχαν γυναίκες ηλικίας ετών. Το δοσολογικό σχήμα του εμβολιασμού περιελάμβανε τη χορήγηση του εμβολίου ή του εικονικού φαρμάκου σε τρεις δόσεις: σε 0 μέρες, 2 μήνες και 6 μήνες. Τα τελικά σημεία αξιολόγησης ήταν τα γεννητικά κονδυλώματα, η μέτρια και σοβαρού βαθμού τραχηλική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία (CIN2/3), η ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του κόλπου ή του αιδοίου, το αδενοκαρκίνωμα in situ (AIS) ή ο διηθητικός καρκίνος τραχήλου μήτρας που σχετίζεται με τους HPV υπότυπους 6, 11, 16 και 18 [105][106]. 73

87 Σύμφωνα με τη μελέτη FUTURE I, που περιελάμβανε γυναίκες ηλικίας ετών, το τετραδύναμο εμβόλιο ήταν 100% αποτελεσματικό στην πρόληψη γεννητικών κονδυλωμάτων, αδενοκαρκινώματος in situ και ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας του κόλπου, του αιδοίου και του τραχήλου [105]. Στη μελέτη FUTURE II συμμετείχαν συνολικά γυναίκες ηλικίας ετών, οι οποίες εμβολιάστηκαν είτε με το τετραδύναμο εμβόλιο είτε με το εικονικό φάρμακο σύμφωνα με το δοσολογικό σχήμα. Το εμβόλιο αποδείχθηκε 100% αποτελεσματικό στην πρόληψη ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων του τραχήλου βαθμού 2 (CIN2) και αδενοκαρκινώματος in situ, 97% αποτελεσματικό στην πρόληψη ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων του τραχήλου βαθμού 3 (CIN3), 94% αποτελεσματικό στην πρόληψη ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων του κόλπου ή του αιδοίου και 98,9% αποτελεσματικό στην πρόληψη γεννητικών κονδυλωμάτων [106]. Το διδύναμο εμβόλιο Η αποτελεσματικότητα του διδύναμου εμβολίου έχει αποδειχθεί σε μια διπλήτυφλή τυχαιοποιημένη και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή στην οποία συμμετείχαν γυναίκες ηλικίας ετών από τη Βραζιλία, τις ΗΠΑ και τον Καναδά. Οι γυναίκες έλαβαν τρεις δόσεις είτε του διδύναμου εμβολίου είτε του εικονικού φαρμάκου. Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου αποδείχθηκε πως ήταν 91,6% σε παροδική λοίμωξη και 100% σε εμμένουσα λοίμωξη που έχει προκληθεί από τους HPV υπότυπους 16 και 18 [107]. Κατά την παρακολούθηση της προαναφερόμενης κλινικής δοκιμής παρατηρήθηκε πως η αποτελεσματικότητα του διδύναμου εμβολίου ήταν 96,9% σε παροδική λοίμωξη και 100% σε 12μηνη εμμένουσα λοίμωξη. Σε διάρκεια παρακολούθησης 4,5 ετών προέκυψε πως το εμβόλιο ήταν 100% αποτελεσματικό στην πρόληψη ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων του τραχήλου (CIN) που σχετίζονται με τους συγκεκριμένους HPV υπότυπους (16 και 18) [108]. Τέλος, σύμφωνα με έρευνα με διάρκεια παρακολούθησης 8,4 ετών, η αποτελεσματικότητα του εμβολίου ήταν αρκετά υψηλή σε παροδική λοίμωξη (95,1%) και 100% αποτελεσματικό σε 6μηνη και 12μηνη εμμένουσα λοίμωξη για CIN2+ [103]. 74

88 4.4 Εμβολιασμός αντρών Μελέτες για τον εμβολιασμό αντρών Το τετραδύναμο HPV εμβόλιο έχει αποδειχθεί ασφαλές και ανεκτό σε άντρες. Τα πιο άμεσα δεδομένα αφορούν τις εξωτερικές γεννητικές αλλοιώσεις, για τις οποίες το εμβόλιο ήταν αποτελεσματικό. Η μεγαλύτερη μελέτη περιελάμβανε μια διπλήτυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε άντρες ηλικίας ετών. Από αυτήν την ομάδα, ήταν ετεροφυλόφιλοι άντρες ηλικίας 16 έως 23 ετών και 598 ήταν ομοφυλόφιλοι άντρες ηλικίας 16 έως 26 ετών. Ο κύριος στόχος της μελέτης ήταν η ανάπτυξη εξωτερικών γεννητικών αλλοιώσεων στους άντρες ηλικίας 16 έως 26 ετών. Σύμφωνα με το πρωτόκολλο, η αποτελεσματικότητα καθορίστηκε από την υποομάδα που περιελάμβανε τους οροαρνητικούς και HPV DNA αρνητικούς στους τέσσερις υπότυπους κατά την εγγραφή, που ολοκλήρωσε τη σειρά του εμβολιασμού και παρέμεινε χωρίς μόλυνση κατά τη διάρκεια του εμβολιασμού. Οι περιπτώσεις που αφορούσαν εξωτερικές γεννητικές αλλοιώσεις μετρήθηκαν μετά την ολοκλήρωση του εμβολιασμού, το οποίο συνέβη τον 7 ο μήνα. Υπήρχαν 34 περιπτώσεις εξωτερικών γεννητικών αλλοιώσεων, 31 από τις οποίες αφορούσαν κονδυλώματα των γεννητικών οργάνων (όλα προκαλούνται από τους υπότυπους HPV 6 ή HPV 11) και 3 περιπτώσεις ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας του πέους (PIN). Από τις περιπτώσεις των γεννητικών κονδυλωμάτων, 28 περιπτώσεις παρατηρήθηκαν στην ομάδα του λαμβάνει το εικονικό φάρμακο και 3 περιπτώσεις στην ομάδα εμβολιασμού, έχοντας ως αποτέλεσμα 89,3% αποτελεσματικότητα. Παρά το γεγονός ότι και οι 3 περιπτώσεις ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας του πέους αφορούσαν στην ομάδα που λάμβανε το εικονικό φάρμακο, το μικρό μέγεθος των ομάδων οδήγησε σε έλλειψη στατιστικής σημαντικότητας [109][110]. Η δεύτερη ανάλυση περιελάμβανε όλους τους άντρες που έλαβαν τουλάχιστον μια δόση του εμβολίου όλες οι περιπτώσεις εξωτερικών γεννητικών αλλοιώσεων μετρήθηκαν μετά την πρώτη δόση του εμβολιασμού. Αυτή η ομάδα περιελάμβανε επίσης τους άντρες που είχαν εκτεθεί στον HPV ιό κατά την έναρξη ή πριν από την ολοκλήρωση της σειράς του εμβολιασμού. Σε αυτήν την ομάδα υπήρξαν 104 περιπτώσεις ατόμων με εξωτερικές γεννητικές αλλοιώσεις, 95 από τις οποίες ήταν θετικές για κονδυλώματα από τον HPV 6 ή τον HPV 11. Κατά την ανάλυση αυτή, 24 περιπτώσεις εμφανίστηκαν στην ομάδα εμβολιασμού και 71 περιπτώσεις στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με αποτελεσματικότητα 65,5% [109][110]. 75

89 Μέσω της μελέτης διαπιστώθηκε, επίσης, η ανοσογονικότητα του εμβολίου στους άντρες, με ισχυρή ανοσολογική απόκριση και στις δύο ηλικιακές ομάδες (9-15 και ετών). Μελέτες ανοσογονικότητας αποδεικνύουν ότι τα αγόρια ηλικίας 9-15 ετών, έχουν δύο έως τρεις φορές υψηλότερο τίτλο αντισωμάτων έναντι του στελέχους του εμβολίου σε αντίθεση με την ομάδα των ετών, καταδεικνύοντας μια μη κατώτερη ανοσοαπόκριση σε αγόρια. Δεδομένης της μη κατώτερης απόκρισης του εμβολιασμού στην κατώτερη ηλικιακή ομάδα και το γεγονός ότι το εμβόλιο δεν παρέχει καμία προστασία σε περίπτωση που η λοίμωξη είναι ήδη εγκατεστημένη, ο εμβολιασμός θα πρέπει να στοχεύει την κατώτερη ηλικιακή ομάδα (9-15 ετών) προκειμένου να ολοκληρωθεί ο εμβολιασμός πριν από την έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας [109][110]. Οφέλη εμβολιασμού και συστάσεις Τον Οκτώβριο του 2011 η Εθνική Επιτροπή Εμβολιασμών των ΗΠΑ [Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)] ενέκρινε τον εμβολιασμό αντρών ηλικίας 9 έως 26 ετών. Για τη μεγιστοποίηση της αποτελεσματικότητας, ο εμβολιασμός θα πρέπει να έχει ολοκληρωθεί πριν από την έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας (όχι όμως νωρίτερα από την ηλικία των 9 χρονών). Παρά το γεγονός ότι η μείωση του βάρους των κονδυλωμάτων της πρωκτογεννητικής χώρας είναι το μοναδικό αποδεδειγμένο όφελος του τετραδύναμου εμβολίου στους άντρες, θα πρέπει να σημειωθεί ότι η πρόληψη ορισμένων σχετικά σπάνιων καρκίνων του στοματοφάρυγγα και του πέους είναι κάποια άλλα πιθανά οφέλη. Δεδομένου ότι η εμμένουσα HPV λοίμωξη αποτελεί προϋπόθεση για τη δυσπλασία και την επακόλουθη κακοήθεια, λόγω του εμβολιασμού του αντρικού πληθυσμού μειώνεται η μετάδοση των HPV σχετιζόμενων με τα εμβόλια λοιμώξεων και δημιουργείται θεωρητικά μία συνολική πληθυσμιακή ανοσία, ελαχιστοποιώντας με αυτόν τον τρόπο τις πιθανότητες μετάδοσης της HPV λοίμωξης σε ευπαθείς γυναίκες. Επίσης, οι ομοφυλόφιλοι άντρες πιθανώς να ωφεληθούν από τον εμβολιασμό [111]. 76

90 Ειδικό μέρος

91 Κεφάλαιο 1: Υλικό και Μέθοδος 1.1 Συμμετέχοντες Στην έρευνα που πραγματοποιήθηκε έλαβαν μέρος 605 νεαρές γυναίκες ηλικίας ετών. Η επιλογή των ατόμων δεν πραγματοποιήθηκε με συγκεκριμένα κριτήρια και μοναδική προϋπόθεση ήταν η φοίτηση των ερωτηθέντων στο ΤΕΙ Αθήνας. Σημειώνεται πως δεν έγινε καμία διάκριση σχετικά με την υπηκοότητά τους. Στη συνέχεια, μοιράστηκε αντίστοιχο ερωτηματολόγιο που αφορούσε στις μητέρες τους (ηλικίας άνω των 25 χρόνων). Ο αριθμός των ερωτηματολογίων που συγκεντρώθηκε αντιστοιχούσε σε 50 δείγματα. Το είδος της δειγματοληψίας ήταν απλή τυχαία δειγματοληψία σε διαδρόμους και αίθουσες του ΤΕΙ Αθήνας. 1.2 Ερωτηματολόγιο Για την πραγματοποίηση της έρευνας συντάχθηκε ερωτηματολόγιο 28 ερωτήσεων. Το ερωτηματολόγιο περιείχε ερωτήσεις γενικού και ειδικού περιεχομένου. Οι ερωτήσεις που επιλέχθηκαν ήταν κατά κύριο λόγο κλειστού τύπου. Η ευκολία συμπλήρωσης του ερωτηματολογίου, η ταχύτητα συμπλήρωσης, καθώς και η αποφυγή μεγάλων απαντήσεων που δύσκολα μπορούν να ερμηνευθούν και να αναλυθούν στατιστικά ήταν οι λόγοι που μας οδήγησαν στην επιλογή ερωτήσεων κλειστού τύπου για την διεκπεραίωση της έρευνας. 1.3 Διαχωρισμός ερωτήσεων Επιλέχθηκαν συνολικά 28 ερωτήσεις, συμπεριλαμβανομένων και των υποερωτημάτων, και διαχωρίστηκαν σε 3 κατηγορίες: Η α κατηγορία περιελάμβανε τα προσωπικά στοιχεία (ηλικία, χώρα καταγωγής, σχολή και τμήμα φοίτησης και επίπεδο εκπαίδευσης της μητέρας), η β κατηγορία περιελάμβανε ερωτήσεις σχετικά με τη σεξουαλική ζωή και συμπεριφορά (επίσκεψη σε γυναικολόγο, πραγματοποίηση τεστ Παπ, εμβολιασμό έναντι του ιού HPV, ηλικία πρώτης ολοκληρωμένης σεξουαλικής ζωής και μέτρα προφύλαξης) και η γ κατηγορία περιείχε ερωτήσεις που αφορούσαν στη γνώση σχετικά με την υγεία (ενημέρωση για τον ιό HPV, την HPV λοίμωξη, τους τρόπους μετάδοσης, τη συγγένεια μεταξύ HPV και καρκίνου τραχήλου 78

92 της μήτρας, ποια όργανα προσβάλλονται από τον ιό, κ.ά). Οι ερωτήσεις της γ κατηγορίας είναι πολύ σημαντικές καθώς βάσει αυτών θα αξιολογηθεί η στάση και οι γνώσεις των φοιτητριών σχετικά με τον ιό HPV. 1.4 Καταχώρηση και Στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων Η καταχώρηση των ερωτηματολογίων, καθώς και η στατιστική τους επεξεργασία έγιναν με τη βοήθεια προγράμματος λογιστικών φύλλων Microsoft Excel και προγράμματος Statistical Package for the Social Sciences (SPSS v.20). Αριθμήθηκαν τα ερωτηματολόγια, καταχωρήθηκαν τα δεδομένα των απαντήσεων και με βάση τις απαντήσεις των ερωτηματολογίων ομαδοποιήθηκαν και μπόρεσαν να εξαχθούν διαγράμματα, τα οποία βοήθησαν στην εξαγωγή συμπερασμάτων. 79

93 Κεφάλαιο 2: Αποτελέσματα Η πρώτη κατηγορία ερωτήσεων αφορά στα προσωπικά στοιχεία των συμμετεχόντων. Από τις 605 φοιτήτριες που απάντησαν τα ερωτηματολόγια το 24,1% ήταν ηλικίας 18 ετών, το 24% ηλικίας 19 ετών, το 17,2% ηλικίας 20 ετών, το 14,7% ηλικίας 22 ετών, το 12,1% ηλικίας 23 ετών, το 1,3% ηλικίας 24 ετών και το υπόλοιπο 1,7% ήταν ηλικίας 25 ετών (Πίνακας 4). Πίνακας 4. Στον πίνακα φαίνονται τα ποσοστά ηλικίας των φοιτητριών που συμπλήρωσαν το ερωτηματολόγιο. Ηλικία Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid ,1 24,1 24, ,0 24,0 48, ,2 17,2 65, ,7 14,7 80, ,1 12,1 92, ,0 5,0 97, ,3 1,3 98, ,7 1,7 100,0 Total ,0 100,0 80

94 Αναφορικά με την χώρα καταγωγής, το μεγαλύτερο ποσοστό αφορούσε φοιτήτριες που κατάγονται από την Ελλάδα (87,2%), στη συνέχεια ακολουθούσαν οι φοιτήτριες που κατάγονται από την Αλβανία (8,4%), ενώ ποσοστά της τάξης του 0,2-0,7% αφορούσαν φοιτήτριες που κατάγονται από άλλες χώρες, όπως για παράδειγμα Ρωσία, Ουκρανία, Κύπρος, Ρουμανία, κ.ά. (Διάγραμμα 1). Διάγραμμα 1. Σε αυτό το διάγραμμα φαίνεται η κατανομή των φοιτητριών με βάση τη χώρα καταγωγής τους. 81

95 Σε επόμενη ερώτηση σχετικά με το τμήμα φοίτησης, το μεγαλύτερο ποσοστό (34,5%) συγκέντρωσαν οι φοιτήτριες της ΣΕΥΠ χωρίς σε αυτό να συμπεριλαμβάνονται οι φοιτήτριες των ΤΙΕ, το 22,1% οι φοιτήτριες των ΤΙΕ, το 17,4% οι φοιτήτριες της ΣΔΟ, το 12,4% οι φοιτήτριες της ΣΓΤΚΣ, το 9,4% οι φοιτήτριες της ΣΤΕΤΡΟΔ και τέλος, το 4,1 οι φοιτήτριες της ΣΤΕΦ (Διάγραμμα 2). 1 Διάγραμμα 2. Σε αυτό το διάγραμμα απεικονίζονται τα ποσοστά των φοιτητριών που συμμετείχαν στην έρευνα βάσει της σχολής φοίτησης. Οι φοιτήτριες του τμήματος των Ιατρικών Εργαστηρίων εμφανίζονται επίσης σε αυτό το διάγραμμα, διότι έγινε διαχωρισμός των δειγμάτων που ανήκουν σε αυτήν την συγκεκριμένη κατηγορία. 1 ΣΕΥΠ: Σχολή Επαγγελμάτων Υγείας και Πρόνοιας ΤΙΕ: Τεχνολόγοι Ιατρικών Εργαστηρίων ΣΔΟ: Σχολή Διοίκησης και Οικονομίας ΣΓΤΚΣ: Σχολή Γραφιστικών Τεχνών & Καλλιτεχνικών Σπουδών ΣΤΕΤΡΟΔ: Σχολή Τεχνολογίας Τροφίμων & Διατροφής ΣΤΕΦ: Σχολή Τεχνολογικών εφαρμογών 82

96 Στην προσπάθεια διερεύνησης της «ταυτότητας» των γονέων συμπεριλήφθηκε στο ερωτηματολόγιο ερώτηση σχετικά με το επίπεδο μόρφωσης των γονέων των φοιτητριών. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, το 56,4% έχει μέση εκπαίδευση, το 38,2% έχει ανώτατη εκπαίδευση, ενώ το 5,3% έχει κατώτατη εκπαίδευση. Στην ίδια ερώτηση κλήθηκαν να απαντήσουν και οι μητέρες (Διάγραμμα 3). Διάγραμμα 3. Ποσοστιαία απεικόνιση των απαντήσεων των φοιτητριών σχετικά με το επίπεδο εκπαίδευσης. 83

97 Η επόμενη κατηγορία ερωτήσεων περιλαμβάνει ερωτήσεις σχετικά με την σεξουαλική ζωή και συμπεριφορά. Η πρώτη ερώτηση αυτής της κατηγορίας αφορά στην ηλικία πρώτης έμμηνου ρύσεως. Σε αυτήν την ερώτηση απάντησαν οι 597 φοιτήτριες (98,7%), ενώ οι υπόλοιπες 8 (1,3%) δεν συμπλήρωσαν το συγκεκριμένο πεδίο. Από αυτές τις 597, το 32% κατέγραψε τα 12 έτη ως ηλικία εμφάνισης της πρώτης έμμηνου ρύσεως, το 25% τα 13 έτη, το 15,1% τα 11 έτη, το 12,7% τα 14 έτη, το 6,4% τα 15 έτη, το 5,9% τα 10 έτη και το υπόλοιπο 3% αφορά στις ηλικίες άνω των 15 ετών. Στη συνέχεια ακολουθεί το ιστόγραμμα που παρουσιάζει τα δεδομένα που περιγράφηκαν (Διάγραμμα 4). Διάγραμμα 4. Σε αυτό το διάγραμμα φαίνονται τα ποσοστά που αφορούν την ηλικία πρώτης έμμηνου ρύσεως. Σε επόμενη ερώτηση που τέθηκε και αφορά την επίσκεψη σε γυναικολόγο απάντησαν 601 φοιτήτριες. Από αυτές, οι 427 (71%) απάντησαν θετικά, ενώ οι 174 (29%) απάντησαν ότι δεν έχουν επισκεφτεί γυναικολόγο (Διάγραμμα 5). 84

98 Διάγραμμα 5. Σχηματική απεικόνιση των απαντήσεων των φοιτητριών για τις επισκέψεις σε γυναικολόγο. Στην συνέχεια, όσες απάντησαν θετικά στην παραπάνω ερώτηση, ρωτήθηκαν πόσο συχνά επισκέπτονται. Οι 195 (46%) απάντησαν Μία φορά το έτος, οι 107 (25,2%) Δύο φορές το έτος, οι 122 (28,8%) Σπάνια, όταν χρειάζεται, ενώ δεν απάντησαν 3 (Διάγραμμα 6). Διάγραμμα 6. Σε αυτό το διάγραμμα φαίνεται η συχνότητα επίσκεψης στο γυναικολόγο. 85

99 Στην ερώτηση εάν οι φοιτήτριες έχουν υποβληθεί σε τεστ Παπ, απάντησαν οι 598, εκ των οποίων οι 289 (47,8%) απάντησαν θετικά, ενώ οι 312 (52,2%) απάντησαν αρνητικά (Διάγραμμα 7). Διάγραμμα 7. Το ποσοστό των φοιτητριών που έχουν υποβληθεί σε τεστ Παπ. Σε ερώτηση σχετικά με την ηλικία πρώτης ολοκληρωμένης σεξουαλικής επαφής απάντησαν οι 576 φοιτήτριες. Τα υψηλότερα ποσοστά συγκεντρώνουν οι ηλικίες των 17 (23,4%) και 18 ετών (24,7%), ενώ σε χαμηλότερα ποσοστά αντιστοιχούν οι ηλικίες των 16 (14,1%) και 19 ετών (10,8%). Ποσοστά μικρότερα του 5% συγκεντρώνουν οι ηλικίες μικρότερες από 15 ετών και μεγαλύτερες από 20. Σημαντικό ποσοστό κατέχουν και τα άτομα που δεν έχουν ακόμη σεξουαλικές επαφές (15,5%) (Διάγραμμα 8). 86

100 Διάγραμμα 8. Ποσοστά φοιτητριών με βάση την ηλικία πρώτης σεξουαλικής επαφής. Όσες από τις φοιτήτριες είχαν σεξουαλικές επαφές κλήθηκαν να απαντήσουν και τι αντισυλληπτικά μέτρα έλαβαν. Το μεγαλύτερο ποσοστό επέλεξε το ανδρικό προφυλακτικό (72,2%), μικρότερα ποσοστά αφορούν στην επιλογή του αντισυλληπτικού χαπιού (3%) και της διακεκομμένης συνουσίας (2,8%), ενώ ένα αρκετά μικρό ποσοστό (1,4%) δεν έλαβε αντισυλληπτικά μέτρα. Υπήρχαν και οι περιπτώσεις χρήσης περισσοτέρων του ενός αντισυλληπτικού μέτρου όπως θα δούμε στο παρακάτω διάγραμμα (Διάγραμμα 9). 87

101 Διάγραμμα 9. Ποσοστιαία απεικόνιση της χρήσης αντισυλληπτικών μέτρων που χρησιμοποιήθηκαν. 88

102 Στην ερώτηση για το εάν έχουν εμβολιαστεί έναντι του ιού HPV απάντησαν οι 597, εκ των οποίων τα 193 άτομα (32,3%) έχουν πραγματοποιήσει το εμβόλιο, ενώ τα υπόλοιπα 404 άτομα (67,7%) δεν το έχουν πραγματοποιήσει (Διάγραμμα 10). Διάγραμμα 10. Διαγραμματική απεικόνιση για τον εμβολιασμό έναντι στον ιό HPV. Όσες δεν έχουν πραγματοποιήσει τον εμβολιασμό, απάντησαν στο ερώτημα για το εάν έχουν προγραμματίσει να κάνουν το εμβόλιο. Συνολικά απάντησαν 372 άτομα, από αυτά τα 45 (12,1%) απάντησαν θετικά, ενώ τα υπόλοιπα 327 (87,9%) απάντησαν αρνητικά (Διάγραμμα 11). Διάγραμμα 11. Διαγραμματική απεικόνιση για τον προγραμματισμό του εμβολίου. 89

103 Στην ερώτηση σχετικά με το ποιος συνέβαλε στην ενημέρωση των φοιτητριών για τον ιό υπήρχε η δυνατότητα επιλογής περισσότερων απαντήσεων. Συνολικά απάντησαν 545 φοιτήτριες, εκ των οποίων το μεγαλύτερο ποσοστό (19,6%) συγκέντρωσε ο γυναικολόγος, 17,4% τα ΜΜΕ, 11,7% η οικογένεια, 8,1% οι φίλες, 5% τα ΜΜΕ και ο γυναικολόγος, ενώ ποσοστά μικρότερα του 5% συγκέντρωσαν διάφοροι συνδυασμοί των παραπάνω απαντήσεων (Διάγραμμα 12). Διάγραμμα 12. Ποσοστιαία απεικόνιση των φορέων ενημέρωσης για τον ιό. Στη συνέχεια υπήρχε ερώτηση για το εάν η κουλτούρα της οικογένειας (πχ θρήσκευμα, καταγωγή) θα εμπόδιζε να ληφθούν μέτρα (εμβόλιο, αντισύλληψη) κατά του ιού, όπου απάντησαν συνολικά 596 φοιτήτριες. Από αυτές, οι 43 (7,2%) απάντησαν θετικά και οι 553 (92,8%) υποστηρίζουν πως δεν θα τους εμπόδιζε (Διάγραμμα 13). 90

104 Διάγραμμα 13. Ποσοστιαία απεικόνιση για το εάν η κουλτούρα της οικογένειας θα εμπόδιζε να ληφθούν μέτρα κατά του ιού. 91

105 Όσον αφορά τώρα στα προσωπικά στοιχεία των μητέρων, συνολικά απάντησαν το ερωτηματολόγιο 50 μητέρες ηλικίας ετών. Τα ποσοστά των ηλικιών των μητέρων απεικονίζονται στο παρακάτω διάγραμμα (Πίνακας 5). Πίνακας 5. Στον πίνακα φαίνονται τα ποσοστά ηλικίας των φοιτητριών που συμπλήρωσαν το ερωτηματολόγιο. Ηλικία Valid Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent ,0 2,0 2, ,0 6,0 8, ,0 2,0 10, ,0 2,0 12, ,0 12,0 24, ,0 4,0 28, ,0 8,0 36, ,0 8,0 44, ,0 6,0 50, ,0 8,0 58, ,0 2,0 60, ,0 4,0 64, ,0 4,0 68, ,0 10,0 78, ,0 6,0 84, ,0 4,0 88, ,0 4,0 92, ,0 2,0 94, ,0 2,0 96, ,0 2,0 98, ,0 2,0 100,0 Total ,0 100,0 92

106 Αναφορικά με την χώρα καταγωγής απάντησαν και οι 50 μητέρες. Το μεγαλύτερο ποσοστό (92%) συγκεντρώνουν οι μητέρες που κατάγονται από την Ελλάδα, ενώ οι μητέρες που κατάγονται από την Αλβανία συγκεντρώνουν ποσοστό 8% (Διάγραμμα 14). Διάγραμμα 14. Ποσοστιαία απεικόνιση της χώρας καταγωγής. Σε ερώτηση σχετικά με το επίπεδο εκπαίδευσής τους, από τις 50 μητέρες που απάντησαν, το 64% (32 άτομα) έχει ανώτατη εκπαίδευση, το 28% (14 άτομα) έχει μέση εκπαίδευση και μόλις το 8% (4 άτομα) έχει κατώτατη εκπαίδευση (Διάγραμμα 15). Διάγραμμα 15. Ποσοστιαία απεικόνιση του επιπέδου εκπαίδευσης των μητέρων. 93

107 Στη συνέχεια, οι μητέρες κλήθηκαν να απαντήσουν σε ερώτηση σχετικά με τον αριθμό των τέκνων που έχουν. Συνολικά απάντησαν 50 άτομα, εκ των οποίων τα 25 (50%) έχουν 2 παιδιά, τα 16 (32%) έχουν 1 παιδί, τα 6 (12%) έχουν 3 παιδιά, τα 2 (4%) έχουν 4 παιδιά και 1 άτομο (2%) έχει 5 παιδιά (Διάγραμμα 16). Διάγραμμα 16. Ποσοστιαία απεικόνιση των τέκνων που έχουν οι μητέρες. Σε επόμενη ερώτηση που τέθηκε και αφορά το πόσο συχνά γίνεται επίσκεψη στον γυναικολόγο απάντησαν 50 μητέρες. Από αυτές, οι 34 (68%) απάντησαν μία φορά το έτος, οι 8 (16%) δύο φορές το έτος, οι 7 (14%) σπάνια-όταν χρειάζεται και μόλις 1 ( 2%) απάντησε ότι δεν έχει επισκεφτεί ποτέ γυναικολόγο (Διάγραμμα 17). Διάγραμμα 17. Ποσοστιαία απεικόνιση της συχνότητας επίσκεψης των μητέρων σε γυναικολόγο. 94

108 Η επόμενη ερώτηση, στην οποία απάντησαν 50 άτομα, αφορά στο κάθε πότε γίνεται η εξέταση Παπανικολάου. Το 78% (39 άτομα) απάντησε κάθε χρόνο, ενώ το 22% (11 άτομα) απάντησε σπανιότερα (Διάγραμμα 18). Διάγραμμα 18. Ποσοστιαία απεικόνιση της συχνότητας πραγματοποίησης τεστ Παπ από τις μητέρες. Στη συνέχεια, οι μητέρες ρωτήθηκαν για το αν θα πρέπει να εμβολιάζονται τόσο τα αγόρια όσο και τα κορίτσια. Από τις 49 μητέρες που απάντησαν, το 83,7% (41 άτομα) πιστεύει ότι πρέπει να εμβολιάζονται και τα αγόρια και τα κορίτσια, ενώ το 16,3% (8 άτομα) δεν το πιστεύει αυτό (Διάγραμμα 19). Διάγραμμα 19. Ποσοστιαία απεικόνιση των απόψεων των μητέρων για το εάν πρέπει να εμβολιάζονται τόσο τα αγόρια όσο και τα κορίτσια. 95

109 Ύστερα από τη γενική ερώτηση, συγκεκριμενοποιήσαμε το ερώτημα σε ότι αφορά τα δικά τους παιδιά και αν κάποιο από αυτά έχει εμβολιαστεί. Στην ερώτηση απάντησαν 49 μητέρες, εκ των οποίων, οι 14 (28,6%) απάντησαν θετικά, ενώ οι υπόλοιπες 35 (71,4%) απάντησαν αρνητικά (Διάγραμμα 20). Διάγραμμα 20. Ποσοστιαία απεικόνιση για το εάν έχει εμβολιαστεί κάποιο από τα παιδιά τους. Όσες μητέρες απάντησαν αρνητικά στην προηγούμενη ερώτηση, κλήθηκαν να απαντήσουν τους λόγους που τις απέτρεψαν να πραγματοποιήσουν τον εμβολιασμό τα παιδιά τους. Την πρώτη επιλογή (δεν έχει δοκιμαστεί επαρκώς) την επέλεξαν 27 μητέρες, εκ των οποίων, οι 4 (4,8%) είπαν καθόλου, οι 13 (48,1%) είπαν μέτρια και οι 10 (37%) είπαν πολύ. Το ότι φοβούνται πιθανές παρενέργειες το επέλεξαν 27 μητέρες, από τις οποίες οι 4 (14,8%) απάντησαν καθόλου, οι 6 (22,2%) απάντησαν μέτρια και οι 17 (63%) απάντησαν πολύ. Την επιλογή ότι δεν είναι αποτελεσματικό την επέλεξαν 26 άτομα, τα 11 (42,3%) είπαν καθόλου, τα 12 (46,2%) είπαν μέτρια και τα 3 (11,5%) είπαν πολύ. Ακριβώς τα ίδια αποτελέσματα είχε η επιλογή ύπαρξη πιο αποτελεσματικών τρόπων πρόληψης. Η ανεπαρκής ενημέρωση ως λόγος αποτροπής έλαβε 27 απαντήσεις και κάθε επιλογή έλαβε ποσοστό 33,3%. Το κόστος του εμβολίου το επέλεξαν συνολικά 27 μητέρες, οι 16 (59,3%) είπαν καθόλου, οι 10 (37%) είπαν μέτρια και η 1 (3,7%) είπε πολύ. Τους θρησκευτικούς/πολιτιστικούς λόγους τους επέλεξαν 25 άτομα, εκ των οποίων το 96% (24 άτομα) είπε καθόλου και το 4% (1 άτομο) είπε μέτρια (Διάγραμμα 21). 96

110 100,0% 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Λόγοι που αποτρέπουν τον εμβολιασμό Καθόλου Μέτρια Πολύ Διάγραμμα 21. Ποσοστιαία απεικόνιση λόγων που αποτρέπουν τον εμβολιασμό. Σε επόμενη ερώτηση οι μητέρες κλήθηκαν να απαντήσουν αν έχουν συζητήσει με τα παιδιά τους για τους πιθανούς κινδύνους γύρω από τη σεξουαλική δραστηριότητα και με ποια μέτρα δύναται να τους αποφύγουν. Σε αυτή την ερώτηση απάντησαν 49 άτομα, εκ των οποίων το 73,5% (36 άτομα) απάντησε θετικά ενώ το 26,5% (13 άτομα) απάντησε αρνητικά (Διάγραμμα 22). 97

111 Διάγραμμα 22. Ποσοστιαία απεικόνιση για το εάν οι μητέρες έχουν συζητήσει με τα παιδιά τους για τους πιθανούς κινδύνους γύρω από τη σεξουαλική δραστηριότητα και με ποια μέτρα δύναται να τους αποφύγουν. Όσον αφορά στο ερώτημα Ποιος πιστεύουν ότι είναι ο κυριότερος φορέας ενημέρωσης των παιδιών τους, απάντησαν 46 μητέρες. Το μεγαλύτερο ποσοστό έλαβε το σχολείο (19,6%) και η οικογένεια (10,9%). Ποσοστά που κυμαίνονται από 2,2-8,7% έλαβαν άλλοι φορείς ενημέρωσης, όπως οι σύμβουλοι υγείας, οι γονείς, η Ελληνική HPV Εταιρία, κ.ά. (Διάγραμμα 23). Διάγραμμα 23. Ποσοστιαία απεικόνιση των φορέων ενημέρωσης. 98

112 Βέβαια, υπήρχε μια κατηγορία που περιέχει κοινές ερωτήσεις που αφορούν στις γνώσεις τόσο των φοιτητριών όσο και των μητέρων τους σχετικά με την ενημέρωση που έχουν για τον ιό HPV. Η πρώτη ερώτηση αυτής της κατηγορίας εξετάζει αν οι ερωτηθείσες γνωρίζουν την HPV λοίμωξη. Από τις 603 φοιτήτριες που απάντησαν, το 81,6% δήλωσε ναι, ενώ το 18,4% δήλωσε πως δεν γνωρίζει. Επίσης, από τις 50 μητέρες που απάντησαν, το 88% (44 άτομα) δήλωσε ναι, ενώ το 45% (6 άτομα) δήλωσε πως δεν γνωρίζει (Διάγραμμα 24). 100,0% 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Φοιτήτριες HPV λοίμωξη Μητέρες Ναι Όχι Διάγραμμα 24. Ποσοστιαία απεικόνιση των γνώσεων των φοιτητριών και των μητέρων για την λοίμωξη από τον ιό HPV (p=0,261). Με βάση τις τιμές του δείγματος μας δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά (p>0,05) μεταξύ των γνώσεων των μητέρων και των φοιτητριών για την λοίμωξη από τον ιό HPV. 99

113 Στην επόμενη ερώτηση που αφορά στη γνώση του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων απάντησαν 600 φοιτήτριες. Από αυτές, οι 470 (78,3%) απάντησαν θετικά ενώ, οι 130 (13,7%) απάντησαν αρνητικά. Επίσης απάντησαν και 50 μητέρες, εκ των οποίων οι 40 (80%) απάντησαν θετικά, ενώ οι 10 (20%) αρνητικά (Διάγραμμα 25). 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Φοιτήτριες Ιός HPV Μητέρες Ναι Όχι Διάγραμμα 25. Ποσοστιαία απεικόνιση των γνώσεων των φοιτητριών και των μητέρων για τον ιό HPV (p=0,261). Με βάση τις τιμές του δείγματος μας δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά (p>0,05) μεταξύ των γνώσεων των μητέρων και των φοιτητριών για τον ιό HPV. 100

114 Στη συνέχεια, οι φοιτήτριες και μητέρες κλήθηκαν να απαντήσουν εάν πιστεύουν πως υπάρχει συγγένεια μεταξύ του ιού HPV και του καρκίνου τραχήλου της μήτρας. Από τις 602 φοιτήτριες που απάντησαν, οι 326 (54,2%) πιστεύουν πως υπάρχει συγγένεια, ενώ οι 276 (45,8%) πιστεύουν πως δεν υπάρχει. Από τις 50 μητέρες, οι 39 (78%) απάντησαν θετικά και οι 11 (22%) αρνητικά (Διάγραμμα 26). 90,0% Συγγένεια HPV ιού και καρκίνου μήτρας 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% Ναι Όχι 20,0% 10,0% 0,0% Φοιτήτριες Μητέρες Διάγραμμα 26. Ποσοστιαία απεικόνιση των γνώσεων των φοιτητριών και των μητέρων για το εάν πιστεύουν ότι ο ιός έχει συγγένεια με τον καρκίνο τραχήλου της μήτρας (p=0,261). Με βάση τις τιμές του δείγματος μας δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά (p>0,05) μεταξύ των απόψεων των μητέρων και των φοιτητριών για το εάν υπάρχει συγγένεια μεταξύ του ιού HPV και του καρκίνου τραχήλου της μήτρας. 101

115 Η επόμενη ερώτηση αφορά στην ενημέρωση των τρόπων μετάδοσης του ιού. Συνολικά απάντησαν 598 φοιτήτριες, εκ των οποίων οι 497 (83,1%) συμπλήρωσαν πως γνωρίζουν τους τρόπους μετάδοσης και οι 101 (16,9%) πως δεν γνωρίζουν. Ενώ από τις 50 μητέρες που απάντησαν, οι 39 (78%) είπαν πως γνωρίζουν τους τρόπους μετάδοσης και οι 11 (22%) πως δεν γνωρίζουν (Διάγραμμα 27). 90,0% Πληροφόρηση για τους τρόπους μετάδοσης 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% Ναι Όχι 20,0% 10,0% 0,0% Φοιτήτριες Μητέρες Διάγραμμα 27. Ποσοστιαία απεικόνιση των γνώσεων των μητέρων και των φοιτητριών σχετικά με την πληροφόρηση των τρόπων μετάδοσης του ιού (p=0,261). Με βάση τις τιμές του δείγματος μας δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά (p>0,05) μεταξύ των απαντήσεων των μητέρων και των φοιτητριών για το εάν έχουν πληροφορηθεί σχετικά με τους τρόπους μετάδοσης του ιού. 102

116 Στην ερώτηση εάν πιστεύουν πως η HPV λοίμωξη είναι θεραπεύσιμη, από τις φοιτήτριες το 47,1% απάντησε θετικά, ενώ το 52,9% απάντησε αρνητικά. Ενώ από τις μητέρες απάντησαν 50 άτομα. Από αυτά, τα 32 (64%) απάντησε θετικά και τα 18 (36%) αρνητικά (Διάγραμμα 28). 70,0% Είναι η λοίμωξη θεραπεύσιμο νόσημα; 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% Ναι Όχι 20,0% 10,0% 0,0% Φοιτήτριες Μητέρες Διάγραμμα 28. Ποσοστιαία απεικόνιση των γνώσεων των φοιτητριών και των μητέρων για το εάν η λοίμωξη από τον ιό HPV είναι θεραπεύσιμη (p=0,261). Με βάση τις τιμές του δείγματος μας δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά (p>0,05) μεταξύ των γνώσεων των μητέρων και των φοιτητριών για το εάν η λοίμωξη από τον ιό μπορεί να θεραπευτεί. 103

117 Σε επόμενη ερώτηση οι φοιτήτριες συμπλήρωσαν τους τρόπους με τους οποίους μεταδίδεται ο ιός. Για τη χειραψία ως τρόπο μετάδοσης απάντησαν 438 άτομα, από τα οποία, τα 7 (1,6%) απάντησαν θετικά, τα 385 (87,9%) απάντησαν αρνητικά, ενώ υπήρχαν 46 (10,5%) άτομα που δεν γνώριζαν. Στο εάν μεταδίδεται μέσω του φιλιού απάντησαν 442 άτομα, εκ των οποίων, τα 45 (10,2%) απάντησαν θετικά, τα 324 (73,3%) απάντησαν αρνητικά και τα 73 (16,5%) δεν γνώριζαν. Στη μετάδοση μέσω θηλασμού απάντησαν 458 άτομα, 187 (40,8%) από αυτά απάντησαν θετικά, 147 (32,1%) αρνητικά, ενώ 124 (27,1%) δεν γνώριζαν. Για τη μετάγγιση αίματος ως τρόπο μετάδοσης αποκρίθηκαν 526 άτομα, εκ των οποίων, τα 404 (76,8%) απάντησαν θετικά, 60 (11,4%) αρνητικά και δεν γνώριζαν 62 (11,8%) άτομα. Στην περίπτωση μετάδοσης μέσω βελόνας/αιχμηρών αντικειμένων απάντησαν 511, 383 (75%) από αυτά απάντησαν θετικά, 61 (11,9%) αρνητικά και 67 (13,1%) δεν γνώριζαν. Τέλος, για το εάν μεταδίδεται μέσω σεξουαλικής επαφής μέσω στόματος απάντησαν συνολικά 533 άτομα, εκ των οποίων το 73,7% (393 άτομα) απάντησε θετικά, το 12% (64 άτομα) αρνητικά και το 14,3% (76 άτομα) δεν γνώριζε (Διάγραμμα 29). 100,0% Τρόποι μετάδοσης 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% Ναι Όχι Δεν γνωρίζω 20,0% 10,0% 0,0% Δεν γνώριζα τίποτα Χειραψία Φιλί Θηλασμός Μετάγγιση αίματος Αιχμηρά Σεξουαλική αντικείμενα επαφή μέσω στόματος Διάγραμμα 29. Ποσοστιαία απεικόνιση των γνώσεων των φοιτητριών για τους τρόπους μετάδοσης του ιού. 104

118 Στην ίδια ερώτηση κλήθηκαν να απαντήσουν και οι μητέρες. Για τη χειραψία ως τρόπο μετάδοσης απάντησαν 39 άτομα, από τα οποία, το 1 (2,6%) απάντησε θετικά, τα 28 (71,8%) απάντησαν αρνητικά, ενώ υπήρχαν 10 (25,6%) άτομα που δεν γνώριζαν. Στο εάν μεταδίδεται μέσω του φιλιού απάντησαν 40 άτομα, εκ των οποίων, τα 3 (7,5%) απάντησαν θετικά, τα 28 (70%) απάντησαν αρνητικά και τα 9 (22,5%) δεν γνώριζαν. Στη μετάδοση μέσω θηλασμού απάντησαν 40 άτομα, 9 (22,5%) από αυτά απάντησαν θετικά, 16 (40%) αρνητικά, ενώ 15 (37,5%) δεν γνώριζαν. Για τη μετάγγιση αίματος ως τρόπο μετάδοσης αποκρίθηκαν 45 άτομα, εκ των οποίων, τα 16 (35,6%) απάντησαν θετικά, 18 (40%) αρνητικά και δεν γνώριζαν 11 (24,4%) άτομα. Στην περίπτωση μετάδοσης μέσω βελόνας/αιχμηρών αντικειμένων απάντησαν 45, 17 (37,8%) από αυτά απάντησαν θετικά, 18 (40%) αρνητικά και 10 (22,2%) δεν γνώριζαν. Τέλος, για το εάν μεταδίδεται μέσω σεξουαλικής επαφής μέσω στόματος απάντησαν συνολικά 50 άτομα, εκ των οποίων το 76% (38 άτομα) απάντησε θετικά, το 10% (5 άτομα) αρνητικά και το 14% (7 άτομα) δεν γνώριζε (Διάγραμμα 30). 80,0% Τρόποι μετάδοσης 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% Ναι Όχι Δεν γνωρίζω 10,0% 0,0% Χειραψία Φιλί Θηλασμός Μετάγγιση αίματος Μέσω αιχμηρών αντικειμένων Σεξουαλική επαφή μέσω στόματος Διάγραμμα 30. Ποσοστιαία απεικόνιση των γνώσεων των μητέρων σχετικά με τους τρόπους μετάδοσης του ιού. 105

119 Επόμενη ερώτηση ήταν εάν γνωρίζουν τα όργανα που προσβάλλει ο ιός. Σε αυτήν την ερώτηση είχαν τη δυνατότητα να επιλέξουν περισσότερες από μία απαντήσεις. Από τις 522 φοιτήτριες, το 34,9% απάντησε τράχηλο, το 13,6% απάντησε τράχηλο και πέος, το 7,1% απάντησε τράχηλο, πέος και πρωκτό, το 8,8% επέλεξε όλες τις πιθανές απαντήσεις, το 2,7% επέλεξε το στόμα, το λάρυγγα, τον τράχηλο, το πέος και τον πρωκτό και το 32,9% επέλεξε υπόλοιπους συνδυασμούς. Από τις 48 μητέρες που απάντησαν, το 12,5% επέλεξε τον τράχηλο, το 12,5% απάντησε τράχηλο και πέος, το 10,4% απάντησε τράχηλο, πέος και πρωκτό, το 14,6% επέλεξε όλες τις πιθανές απαντήσεις, το 6,3% επέλεξε το στόμα, το λάρυγγα, τον τράχηλο, το πέος και τον πρωκτό και το 43,7% επέλεξε υπόλοιπους συνδυασμούς (Διάγραμμα 31). 50,0% Όργανα που προσβάλλει 45,0% 40,0% 35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% Φοιτήτριες Μητέρες 5,0% 0,0% Τράχηλο Τράχηλο και Πέος Τράχηλο, Πέος και Πρωκτό Όλα τα παραπάνω Στόμα, Λάρυγγα, Τράχηλο, Πέος και Πρωκτό Υπόλοιποι συνδιασμοί Διάγραμμα 31. Ποσοστιαία απεικόνιση των οργάνων που πιστεύουν πως προσβάλλει ο ιός (p=0,324). Με βάση τις τιμές του δείγματος μας δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά (p>0,05) μεταξύ των γνώσεων των μητέρων και των φοιτητριών για τα όργανα που προσβάλλει ο ιός. 106

120 Όσον α φορά στους ποιους προσβάλλει, από τις 581 φοιτήτριες που απάντησαν συνολικά, οι 2 (0,4%) επέλεξαν τους άντρες, οι 135 (23,9%) τις γυναίκες, ενώ οι 428 (75,8%) και τους άντρες και τις γυναίκες. Ενώ, από τις 47 μητέρες που απάντησαν συνολικά, οι 12 (25,5%) επέλεξαν τις γυναίκες, ενώ οι 35 (74,5%) τους άντρες και τις γυναίκες (Διάγραμμα 32). 80,0% Ποιους προσβάλλει ο ιός 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% Φοιτήτριες Μητέρες 20,0% 10,0% 0,0% Άντρες Γυναίκες Άντρες-Γυναίκες Διάγραμμα 32. Ποσοστιαία απεικόνιση των γνώσεων των φοιτητριών και των μητέρων για τα άτομα που προσβάλλει ο ιός (p=0,285). Με βάση τις τιμές του δείγματος μας δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά (p>0,05) μεταξύ των γνώσεων των μητέρων και των φοιτητριών για τα άτομα που προσβάλλονται από τον ιό. 107

121 Στην ερώτηση που τέθηκε για τον εάν είναι δυνατόν να μεταδοθεί από άτομα που δεν έχουν συμπτώματα, από τις 584 φοιτήτριες που απάντησαν, το 72,3% (420 άτομα) απάντησε θετικά, ενώ το 27,7% (161 άτομα) απάντησε αρνητικά. Και από τις 50 μητέρες, εκ των οποίων το 82% (41 άτομα) απάντησε θετικά, ενώ το 18% (9 άτομα) αρνητικά (Διάγραμμα 33). 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% Μεταδίδεται από ασυμπτωματικά άτομα; 50,0% 40,0% Ναι Όχι 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Φοιτήτριες Μητέρες Διάγραμμα 33. Ποσοστιαία απεικόνιση των γνώσεων των φοιτητριών και των μητέρων για το εάν ο ιός μπορεί να μεταδοθεί από ασυμπτωματικά άτομα (p=0,261). Με βάση τις τιμές του δείγματος μας δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά (p>0,05) μεταξύ των γνώσεων των μητέρων και των φοιτητριών για το εάν η λοίμωξη από τον ιό HPV μπορεί να μεταδοθεί από άτομα που δεν εμφανίζουν συμπτώματα. 108

122 Στη συνέχεια, στην ερώτηση εάν η λοίμωξη δημιουργεί προβλήματα υπογονιμότητας και δυσκολεύει την πιθανότητα εγκυμοσύνης, από τις φοιτήτριες, το 57,4% (335 άτομα) απάντησε θετικά και το 42,6% (249 άτομα) απάντησε αρνητικά. Στη συνέχεια, στην ίδια ερώτηση από τις 48 μητέρες που απάντησαν, οι 26 (54,2%) απάντησαν θετικά, ενώ οι 22 (45,8%) αρνητικά (Διάγραμμα 34). 70,0% Ευθύνεται για την υπογονιμότητα και προκαλεί προβλήματα στην εγκυμοσύνη; 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% Ναι Όχι 20,0% 10,0% 0,0% Φοιτήτριες Μητέρες Διάγραμμα 34. Ποσοστιαία απεικόνιση των γνώσεων των φοιτητριών και των μητέρων για το εάν ο ιός ευθύνεται για την υπογονιμότητα και προκαλεί προβλήματα σε πιθανή εγκυμοσύνη (p=0,261). Με βάση τις τιμές του δείγματος μας δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά (p>0,05) μεταξύ των γνώσεων των μητέρων και των φοιτητριών για το εάν η λοίμωξη από τον ιό HPV μπορεί να προκαλέσει υπογονιμότητα και να δυσκολέψει την πιθανότητα εγκυμοσύνης. 109

123 Ενώ σε ερώτηση εάν πιστεύουν πως ο ιός προκαλεί προβλήματα στον μηνιαίο κύκλο των γυναικών, εκ των 597 φοιτητριών που απάντησαν, οι 224 (37,5%) απάντησαν θετικά και οι 373 (62,5%) αρνητικά. Και από τις 49 μητέρες, οι 17 (34,7%) απάντησαν πως το πιστεύουν, ενώ οι 32 (65,3%) απάντησαν αρνητικά (Διάγραμμα 35). 70,0% Προκαλεί προβλήματα στον μηνιαίο κύκλο; 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% Ναι Όχι 20,0% 10,0% 0,0% Φοιτήτριες Μητέρες Διάγραμμα 35. Ποσοστιαία απεικόνιση των γνώσεων των μητέρων και των φοιτητριών για το εάν ο ιός προκαλεί προβλήματα στον μηνιαίο κύκλο (p=0,261). Με βάση τις τιμές του δείγματος μας δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά (p>0,05) μεταξύ των γνώσεων των μητέρων και των φοιτητριών για το εάν ο ιός HPV μπορεί να προκαλέσει προβλήματα στον μηνιαίο κύκλο των γυναικών. 110

124 Σε ερώτηση σχετικά με το αν γνωρίζουν πως ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων προκαλεί καρκίνο τραχήλου της μήτρας, το 71,2% των φοιτητριών (421 άτομα) απάντησαν πως το γνωρίζουν, ενώ το 28,8% (170 άτομα) απάντησε πως δεν το γνώριζε. Και το 80% των μητέρων (40 άτομα) απάντησε θετικά, ενώ το 20% (10 άτομα) απάντησε αρνητικά (Διάγραμμα 36). 90,0% Προκαλεί καρκίνο της μήτρας; 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% Ναι Όχι 20,0% 10,0% 0,0% Φοιτήτριες Μητέρες Διάγραμμα 36. Ποσοστιαία απεικόνιση των γνώσεων των φοιτητριών και των μητέρων για το εάν προκαλεί καρκίνου τραχήλου της μήτρας (p=0,261). Με βάση τις τιμές του δείγματος μας δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά (p>0,05) μεταξύ των γνώσεων των μητέρων και των φοιτητριών για το εάν ο ιός HPV μπορεί να προκαλέσει καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. 111

125 Στην ερώτηση, εάν το κάπνισμα αποτελεί κατά τη γνώμη τους προδιαθεσιακό παράγοντα για τις γυναίκες που έχουν λοίμωξη από τον ιό HPV να αναπτύξουν καρκίνο τραχήλου της μήτρας, απάντησαν 594 φοιτήτριες, από τις οποίες οι 251 (42,3%) απάντησαν θετικά και οι 343 (57,7%) αρνητικά, καθώς και 50 μητέρες. Από αυτές, το 64% (32 άτομα) απάντησε θετικά, ενώ το 36% (18 άτομα) απάντησε αρνητικά (Διάγραμμα 37). 70,0% Αυξάνονται οι πιθανότητες ανάπτυξης καρκίνου της μήτρας με το κάπνισμα; 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% Ναι Όχι 20,0% 10,0% 0,0% Φοιτήτριες Μητέρες Διάγραμμα 37. Ποσοστιαία απεικόνιση των γνώσεων των φοιτητριών και των μητέρων για το εάν το κάπνισμα αποτελεί προδιαθεσιακό παράγοντα για την ανάπτυξη καρκίνου τραχήλου της μήτρας (p=0,261). Με βάση τις τιμές του δείγματος μας δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά (p>0,05) μεταξύ των απόψεων των μητέρων και των φοιτητριών για το εάν το κάπνισμα αυξάνει την πιθανότητα των γυναικών που έχουν λοίμωξη από τον ιό HPV να αναπτύξουν καρκίνο της μήτρας. 112

126 Επιπλέον, φοιτήτριες και μητέρες ρωτήθηκαν αν γνωρίζουν ότι η HPV λοίμωξη μπορεί να ανιχνευτεί με τεστ Παπ. Συνολικά απάντησαν 591 φοιτήτριες, εκ των οποίων οι 403 (68,2%) απάντησαν θετικά και οι 188 (31,8%) αρνητικά. Και από τις 50 μητέρες που απάντησαν, το 72% (36 άτομα) απάντησε θετικά και το 28% (14 άτομα) αρνητικά (Διάγραμμα 38). 80,0% Ανιχνεύεται με την εξέταση τεστ Παπ; 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% Ναι Όχι 20,0% 10,0% 0,0% Φοιτήτριες Μητέρες Διάγραμμα 38. Ποσοστιαία απεικόνιση των γνώσεων των φοιτητριών και των μητέρων για το εάν η λοίμωξη ανιχνεύεται με την εξέταση τεστ Παπ (p=0,261). Με βάση τις τιμές του δείγματος μας δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά (p>0,05) μεταξύ των γνώσεων των μητέρων και των φοιτητριών για το εάν η λοίμωξη από τον ιό HPV μπορεί να ανιχνευθεί με την εξέταση τεστ Παπ. 113

127 Τέλος, στο ερώτημα που κλήθηκαν να απαντήσουν από κοινού οι μητέρες και οι φοιτήτριες ήταν αν θα ήθελαν να έχουν περισσότερη ενημέρωση για το εμβόλιο κατά του ιού HPV. Από τις 50 μητέρες, το 98% (49 άτομα) απάντησε θετικά, ενώ μόλις το 2% (1 άτομο) απάντησε αρνητικά. Ενώ από τις 596 φοιτήτριες που απάντησαν, οι 552 (92,6%) θα ήθελαν περισσότερη ενημέρωση, ενώ οι 44 (7,4%) θεωρούν ότι η ενημέρωσή τους είναι επαρκής (Διάγραμμα 39). 100,0% Θα θέλετε περισσότερη ενημέρωση; 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% Ναι Όχι 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Φοιτήτριες Μητέρες Διάγραμμα 39. Ποσοστιαία απεικόνιση για το εάν θα ήθελαν περισσότερη ενημέρωση (p=0,261). Με βάση τις τιμές του δείγματος μας δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά (p>0,05) μεταξύ των απόψεων των μητέρων και των φοιτητριών για περισσότερη ενημέρωση σχετικά με το εμβόλιο έναντι του HPV. 114

128 Κεφάλαιο 3: Συμπεράσματα Παρόμοιες έρευνες σχετικά με τις γνώσεις γύρω από τον HPV, τον εμβολιασμό έναντι του ιού και τις συνήθειες των γυναικών έχουν γίνει και σε άλλες χώρες με εξίσου ενδιαφέροντα αποτελέσματα. Τα δείγματα παρουσιάζουν κοινά χαρακτηριστικά όπως η ηλικία, το μορφωτικό επίπεδο αλλά και εκ του αποτελέσματος οι ανησυχίες σχετικά με τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων και τη συσχέτιση αυτού με τον καρκίνο τραχήλου μήτρας. Αναφορικά διαθέτουμε δυο παρόμοιες έρευνες με ερωτηματολόγια, η πρώτη πραγματοποιήθηκε από τους Farzaneh F. et al. 2 στην Τεχεράνη και η άλλη από τους Chikandiwa A. et al. 3 στην Αφρική. Τα δείγματα της κάθε έρευνας είναι γυναίκες ηλικίας 22 έως 50 ετών. Το συγκεκριμένο εύρος ηλικίας περιλαμβάνει και το δικό μας δείγμα, συμπεριλαμβανομένων τόσο των φοιτητριών όσο και των μητέρων τους. Συγκεκριμένα, στην έρευνα από την Τεχεράνη έχει ληφθεί δείγμα από 500 γυναίκες ηλικίας ετών και ερωτώμενες σχετικά με τον HPV, τον καρκίνο τραχήλου μήτρας και τους τρόπους προφύλαξης έναντι του ιού. Στην έρευνα από την Αφρική και συγκεκριμένα από τις φοιτήτριες του Eastern Cape, ερωτήθηκαν 150 νεαρές γυναίκες ηλικίας 22 ετών κατά μέσο όρο. Η ηλικία της τελευταίας έρευνας ταυτίζεται και με τη δική μας έρευνα, που περιλαμβάνει ηλικίες από ετών στο ΤΕΙ Αθήνας, με δείγμα όμως 605 νεαρών φοιτητριών και 50 μητέρων. Αρχικά, το μορφωτικό επίπεδο στις συγκρινόμενες έρευνες είναι παραπλήσιο καθώς πρόκειται στην έρευνα από την Αφρική αλλά και του ΤΕΙ Αθήνας για φοιτήτριες μόνο, ενώ σε εκείνη από την Τεχεράνη για γυναίκες με συνολική μόρφωση ανώτερης των 12 ετών (81%). Εξετάζοντας και το μορφωτικό επίπεδο των μητέρων στη δική μας έρευνα πάλι είναι παρόμοιο καθώς διαθέτουν μέσο επίπεδο μόρφωσης (28%) και ανώτατο (64%). 2 Farzaneh F. et al. (2011) Knowledge and Attitude of Women Regarding the Human Papillomavirus (HPV) Infection, Its Relationship to Cervical Cancer and Prevention Methods. Med J Malaysia, 66(5): Chikandiwa A. et al. (2013) Knowledge and awareness of human papillomavirus and intention with regard to human papillomavirus vaccine uptake by female tertiary students in the Eastern Cape province. South Afr J Epidemiol Infect, 28(4):

129 Ενδιαφέρον παρουσιάζει και η ερώτηση σχετικά με τον φορέα ενημέρωσης των ερωτηθέντων για τον HPV. Στην έρευνα από το ΤΕΙ Αθήνας το 34,7% ενημερώθηκε από διάφορους φορείς, το 19,6% από τον γυναικολόγο, το 17,4% των κοριτσιών ενημερώθηκαν από τα ΜΜΕ και το 11,7% από την οικογένεια. Οι νεαρές φοιτήτριες από το Ιράν ενημερώθηκαν ως επί τω πλείστον από τα ΜΜΕ (58,3%) και μεταγενέστερα από κάποιον ιατρικό εκπρόσωπο (25,2%) και τέλος από την οικογένεια (16,5%). Επιπλέον μια κοινή ερώτηση για το αν γνωρίζουν οι ερωτώμενες την εξέλιξη του HPV σε καρκίνο τραχήλου μήτρας παρουσιάζει ξέχωρο ενδιαφέρον. Στην έρευνα του ΤΕΙ Αθήνας τόσο οι φοιτήτριες (71,2%), όσο και οι μητέρες (80%) γνώριζαν τη συγγένεια του ιού με τον καρκίνο. Ωστόσο, στην έρευνα από την Τεχεράνη το 40% του συνόλου των ερωτώμενων δεν γνώριζαν αυτή την εξέλιξη του ιού. Κοινό είναι και το ποσοστό των κοριτσιών (67,3%) από την Αφρική που γνώριζαν ότι ο HPV μπορεί να προκαλέσει καρκίνο τραχήλου μήτρας. Όσον αφορά τους τρόπους μετάδοσης του ιού, το 51% από τις γυναίκες της Τεχεράνης που απάντησαν γνώριζαν ότι μεταδίδεται σεξουαλικώς, όπως και το 73,7% των φοιτητριών του ΤΕΙ Αθήνας οπού είχαν λάβει γνώση. Οι μητέρες τους γνώριζαν και αυτές τον τρόπο μετάδοσης μέσω σεξουαλικής επαφής σε ποσοστό 76%. Επίσης κοινό σημείο των δυο ερευνών είναι και η γνώση των ερωτηθέντων σχετικά με το ποιους προσβάλλει ο ιός. Αμφότερα τα δύο δείγματα που συγκρίνουμε γνώριζαν ότι ο ιός προσβάλλει και άνδρες και γυναίκες. Οι φοιτήτριες του ΤΕΙ Αθήνας το γνώριζαν σε ποσοστό 75,8% και οι μητέρες τους σε ποσοστό 74,5%. Το 54% των γυναικών που ερωτήθηκαν στο Ιράν γνώριζαν το ίδιο. Ένας σημαντικός παράγοντας στη μεταδοτικότητα του ιού είναι και το ότι μεταδίδεται ενώ το άτομο μπορεί να μην εμφανίζει συμπτώματα. Ένα ποσοστό της τάξεως του 72,3% των φοιτητριών του ΤΕΙ Αθήνας γνώριζε ότι μεταδίδεται ο ιός ακόμα και τότε, αλλά και το 82% των μητέρων τους γνώριζαν το ίδιο. Στην έρευνα που διεξήχθη στο Πανεπιστήμιο στην Αφρική, το 38,7% των κοριτσιών γνώριζαν αυτή την ικανότητα του ιού και το 35,8% από την Τεχεράνη, επίσης. 116

130 Επιπροσθέτως, το κάπνισμα συγκαταλέγεται στους παράγοντες επιβάρυνσης του ανοσοποιητικού και βοηθά στην εξέλιξη του ιού σε καρκίνο τραχήλου μήτρας. Αυτή την παράμετρο τη γνώριζαν το 42,3% των νεαρών κοριτσιών του ΤΕΙ Αθήνας και το 64% των μητέρων τους. Επίσης, το ίδιο γνώριζαν και το 64% των γυναικών από την έρευνα της Τεχεράνης. Ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων ανευρίσκεται σε περιόδους έξαρσης και μετάδοσης του σε κολποτραχηλικό επίχρισμα με την εξέταση του τεστ Παπανικολάου. Κατά την έρευνα που περατώθηκε στο ΤΕΙ Αθηνών το 68,2% των ερωτηθέντων φοιτητριών απάντησε ότι γνωρίζει την ανίχνευση του ιού με τη συγκεκριμένη δοκιμασία, αλλά και οι μητέρες αυτών απάντησαν θετικά με ποσοστό 72%. Στην αντίστοιχη έρευνα που διεξήχθη στη Νότια Αφρική, το 70% είχαν ενημερωθεί σχετικά με το τεστ Παπ. Μια ακόμη κοινή ερώτηση στις έρευνες σχετικά με τον εμβολιασμό ήταν το αν πρέπει να εμβολιάζονται κορίτσια αγόρια. Το 83,7% των μητέρων των φοιτητριών του ΤΕΙ Αθήνας απάντησε θετικά. Θετικό ήταν και το 70% των γυναικών που απάντησαν στο αντίστοιχο ερωτηματολόγιο από την Τεχεράνη. Το μείζον ζήτημα του εμβολιασμού παρουσίασε σε αυτή τη συγκριτική μελέτη κάποιο ιδιαίτερο ενδιαφέρον καθώς μόνο το 12,1% των κοριτσιών από το ΤΕΙ Αθήνας σκοπεύουν να εμβολιαστούν. Σε αντίθεση με την έρευνα από την Τεχεράνη που υποδεικνύει πως ένα ποσοστό της τάξεως του 76% είναι θετικό στον εμβολιασμό. Επιπροσθέτως και στην έρευνα από την Ν. Αφρική, πάνω από το 80% επιθυμούν τον εμβολιασμό ως ασπίδα προστασίας έναντι του καρκίνου. Τέλος, οι γυναίκες και των τριών ερευνών ερωτήθηκαν αν θα επιθυμούσαν περαιτέρω ενημέρωση για τον συγκεκριμένο ιό που προσβάλλει εκατομμύρια γυναίκες κάθε χρόνο. Οι φοιτήτριες του ΤΕΙ Αθήνας απάντησαν με ποσοστό 92,6% πως θα τους ενδιέφερε να είχαν παραπάνω ενημέρωση σχετικά με το θέμα και οι μητέρες τους απάντησαν το ίδιο με ποσοστό 98%. Το ίδιο ενδιαφέρον για ενημέρωση έδειξαν και οι φοιτήτριες από την Ν. Αφρική, οι οποίες απάντησαν θετικά με ποσοστό 98%. Στην ίδια κατεύθυνση ήταν και οι γυναίκες από το Ιράν, οι οποίες υποστήριξαν την ενημέρωση με ποσοστό 95,2%. 117

131 Περίληψη Σκοπός Ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV) αποτελεί ένα από τα πιο κοινά σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα τόσο σε άντρες όσο και σε γυναίκες παγκοσμίως. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση των γνώσεων των φοιτητριών, καθώς και των μητέρων τους, σχετικά με τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων, τους τρόπους μετάδοσης και πρόληψης και τον εμβολιασμό. Υλικό και μέθοδος Στην έρευνα έλαβαν μέρος 605 φοιτήτριες του Ανώτατου Τεχνολογικού Εκπαιδευτικού Ιδρύματος Αθήνας και 50 μητέρες. Για την πραγματοποίηση της έρευνας συντάχθηκαν 2 ερωτηματολόγια, ένα για τις φοιτήτριες και ένα για τις μητέρες τους. Οι ερωτήσεις που επιλέχθηκαν ήταν κατά κύριο λόγο κλειστού τύπου. Το είδος της δειγματοληψίας ήταν απλή τυχαία δειγματοληψία σε διαδρόμους και αίθουσες του ΤΕΙ Αθήνας. Ύστερα από τη συλλογή των ερωτηματολογίων έγινε η καταχώρηση και η στατιστική τους επεξεργασία με τη βοήθεια προγράμματος λογιστικών φύλλων Microsoft Excel και προγράμματος Statistical Package for the Social Sciences (SPSS v.20). Αποτελέσματα Στο δείγμα που εξετάστηκε (n=605), το 84,5% έχουν ολοκληρωμένες σεξουαλικές επαφές, ενώ σημαντικό ποσοστό (15,5%) κατέχουν και τα άτομα που δεν έχουν ακόμη σεξουαλικές επαφές. Βαρύνουσας σημασίας είναι τα μέτρα αντισύλληψης που χρησιμοποιούν τα νεαρά κορίτσια του δείγματός μας, δεικνύοντας το ανδρικό προφυλακτικό σε ποσοστό 72,2%. Στο σύνολο των φοιτητριών το 67,7% δεν έχουν πραγματοποιήσει το εμβόλιο για τον ιό HPV, αλλά ούτε και σκοπεύουν να το πράξουν (87,9%). Σε αντίστοιχη ερώτηση που κλήθηκαν να απαντήσουν οι μητέρες, αξιοσημείωτη παρατήρηση αποτελεί πως παρά το γεγονός ότι ένα συντριπτικά υψηλό ποσοστό (83,7%) γνωρίζει πως πρέπει να εμβολιάζονται τόσο τα κορίτσια όσο και τα αγόρια με σκοπό την προφύλαξη από πιθανή λοίμωξη από τον ιό, το 71,4% των μητέρων δεν έχει εμβολιάσει τα παιδιά του. Οι κυριότεροι λόγοι που τις απέτρεψαν ήταν ο φόβος πιθανών παρενεργειών (63%) καθώς και ότι δεν έχουν 118

132 πραγματοποιηθεί επαρκείς δοκιμές του εμβολίου (37%). Ενώ, λιγότερο σημαντικοί λόγοι ήταν η ύπαρξη πιο αποτελεσματικών μέτρων προφύλαξης (46,2,%), η άποψη πως το εμβόλιο δεν είναι αποτελεσματικό (46,2%), η θρησκευτική/πολιτιστική προκατάληψη (96%) και τέλος, το κόστος του εμβολίου (59,3%). Όσον αφορά τις γνώσεις για τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων και τους τρόπους μετάδοσης, τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά καθώς το 78,3% των φοιτητριών και το 80% των μητέρων τους γνωρίζουν τον ιό (p=0,261) και αντίστοιχα, το 83,1% και το 78% υποστηρίζουν πως γνωρίζουν τους τρόπους με τους οποίους μεταδίδεται (p=0,261). Συμπεράσματα Tο μείζον ζήτημα του εμβολιασμού των νεαρών κοριτσιών μπορεί να συσχετιστεί με την ελλιπή ενημέρωση τόσο αυτών όσων και των μητέρων τους, και να δικαιολογήσει την άρνηση για το εν λόγω εμβόλιο. Αν είχαν λάβει περαιτέρω γνώση, την οποία και επιθυμούν, και οι δύο κατηγορίες ατόμων (σε ποσοστό >92%), βάσει αντίστοιχης ερώτησης που υποβλήθηκαν, δε θα υπήρχε ουδεμία προκατάληψη σχετικά με τον εμβολιασμό. 119

133 Abstract Aim Human Papilloma Virus (HPV) is one of the most common causes of sexually transmitted diseases in both men and women worldwide. The aim of this study is to investigate the knowledge of university students and their mothers as well, as regard the Human Papilloma Virus, the ways of transmission and prevention and the vaccination. Material and Method In the current study participated 605 university students from the Technological Educational Institute of Athens and 50 mothers. In order to perform the survey, two questionnaires were compiled, the first one was for the university students and the other one for their mothers. The questions, that were selected, were primarily closedended. The type of sampling was simple random sampling in corridors and classes of Technological Institute. After the questionnaires were collected, they were registered and statistically processed with the spreadsheet program Microsoft Excel and Statistical Package for the Social Sciences (SPSS v.20). Results In the sample that was tested (n=605), 84.5% of the students are sexually active and a significant proportion (15.5%) hasn t done sex. Great importance is the contraceptive measures that are used by young girls, indicating the condom at a rate of 72.2%. 67.7% of the total students, neither they have performed the human papillomavirus vaccine nor they intend to do it (87.9%). In a similar question that the mothers were asked to respond, it is remarkable that despite the fact that an overwhelmingly high percentage (83.7%) is aware that both girls and boys should be vaccinated in order to prevent from a possible HPV infection, although 71.4% of mothers hasn t vaccinated their children. The main reasons that prevented them were the fear of possible side effects (63%) and that there weren t sufficient vaccine trials (37%). In addition, less important reasons were the availability of more effective contraceptive measures (46.2%), religious/cultural prejudice (96%) and finally, the cost of vaccination (59.3%). As regard the knowledge of human papilloma virus and the ways of 120

134 transmission, the results are encouraging as 78.3% of students and 80% of mothers are aware of the virus (p=0.261) and, respectively, 83.1% and 78% claim that they are aware of the ways of transmission (p=0.261). Conclusion The major issue of young girls vaccination may be associated with the lack of information of them and their mothers, and justify the denial of the vaccine. If they had further knowledge, that they wish for, both of them (mothers and university students) (percentage >92%) under a relevant question that were submitted, there wouldn t be any prejudice about the vaccination. 121

135 Βιβλιογραφία 1. Γεώργιος Κ. Κρεατσάς. «Σύγχρονη Γυναικολογία και Μαιευτική», Ιατρικές εκδόσεις Π.Χ. Πασχαλίδης, Αθήνα, 2009, ISBN: Μορτάκης Α. «Γυναίκα και HPV», Ιατρικές εκδόσεις Λίτσας, Αθήνα, 2007, ISBN: University of Briston (2004) «Human Papillomavirus (HPV)» [On-line information] Διαθέσιμο στον διαδικτυακό τόπο: ycle μέσω 4. National Cancer Institute (2012) «HPV and Cancer» [On-line information] Διαθέσιμο στον διαδικτυακό τόπο: μέσω 5. Centers for Disease Control and Prevention (2013) «Human Papillomavirus (HPV)-What is HPV?» [On-line information] Διαθέσιμο στον διαδικτυακό τόπο: μέσω 6. Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αρεταίειο Νοσοκομείο Β Μαιευτική & Γυναικολογική Κλινική (2013) «HPV» [On-line information] Διαθέσιμο στον διαδικτυακό τόπο: μέσω: 7. San Francisco City Clinic (2011) «HPV» [On-line information] Διαθέσιμο στον διαδικτυακό τόπο: μέσω 8. MedicineNet (2012) «Defination of Human papillomavirus» [On-line information] Διαθέσιμο στον διαδικτυακό τόπο: μέσω 9. Agorastos T. et al. (1995) Epidemiology of human papillomavirus infection in Greek asymptomatic women. Eur J Cancer Prev, 4: Kreider J.W. et al. (1985) Morphological transformation in vivo of human uterine cervix with papillomavirus from condylomata acuminate. Nature, 317: 122

136 Αναστασίου-Φωτάκη Π., Κλινική έρευνα για την απόδειξη της ανοσοποιητικότητας και της ανεκτικότητας ενός τετραδύναμου HPV (για τους τύπους 6, 11, 16, 18) εμβολίου σε κορίτσια της περιεφηβικής ηλικίας και σε ενήλικες. Διδακτορική Διατριβή, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα 2007, 130 σελ. 12. World Health Organization, International Agency for Research on Cancer (2007) Human Papillomaviruses 13. Campo S. «Papillomavirus Research: from natural history to vaccines and beyond», Caister Academic Press, England, 2006, ISBN: Centers for Disease Control and Prevention (2012) «Human Papillomavirus» [On-line information] Διαθέσιμο στον διαδικτυακό τόπο: μέσω: Κατσάμπας Ανδρέας Δ. «Μαθήματα Δερματολογίας και Αφροδισιολογίας», Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ. Πασχαλίδης, Αθήνα, 2001, ISBN: Καλκάνη-Μπουσιάκου Ε. «Ιολογία», ΕΛΛΗΝ, Αθήνα, 2008, ISBN: Τσακρής Α. «Ιατρική μικροβιολογία-μικροβιακές λοιμώξεις: Παθογένεια, ανοσία, εργαστηριακή διάγνωση και θεραπεία», Β Τόμος, Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ. Πασχλίδης, Αθήνα, 2010, ISBN: Κόκκαλης Π. (2012) HPV: Ο ιός και η φυσική ιστορία της λοίμωξης. Ιατρικός κόσμος, 11: Stole M. H. (2000) Human papilloma viruses and cervical neoplasia: A model for carcinogenesis. Int J Gynecol Pathol, 19: Alba A. et al. (2009) The Human Papillomavirus (HPV) in Human Pathology: Description, Pathogenesis, Oncogenic Role, Epidemiology and Detection Techniques. The Open Dermatology Journal, 3: Στέλιος Κ. Φωτίου. «Γυναικολογική Ογκολογία», Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ. Πασχαλίδης, Αθήνα, 2008, ISBN: Walboomers J.M. et al. (1999) Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol, 189: de Sanjose S. et al. (2007) Worldwide prevalence and genotype distribution of 123

137 cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a metaanalysis. Lancet Infect Dis, 7(7): Eurocytology (2006) «Καρκίνος του τραχήλου της μήτρας: επιδημιολογία, αιτιολογία, παθογένεση και κύριοι ιστολογικοί τύποι» [On-line information] Διαθέσιμο στον διαδικτυακό τόπο: t.html μέσω Canavan T. P. & Doshi N. R. (2000) Cervical cancer. Am Fam Physician, 61: Cancer Research UK (2012) «Cervical cancer mortality statistics» [On-line information] Διαθέσιμο στον διαδικτυακό τόπο: μέσω MacDonald N. et al. (2008) Human papillomavirus vaccine risk and reality. CMAJ, 179(6): Victorian Cervical Cytology Registry (2008) «Statistical Report 2008» [Online information] Διαθέσιμο στον διαδικτυακό τόπο: μέσω Φωκάς Σπ., Φωκάς Στ. & Μαρκάτου Φ. «Κλινική Μικροβιολογία», Β Τόμος, Παρισιανού, Αθήνα, 2003, ISBN: Παπακωνσταντίνου Χ., Ανασκόπηση της σύγχρονης πραγματικότητας στη διαδικασία πρόληψης του καρκίνου τραχήλου της μήτρας. Διπλωματική Εργασία, Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο, Αθήνα 2012, 137 σελ. 31. Πεκτασίδης Δ. & Δημόπουλος Α. «Γυναικολογική Ογκολογία», Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ. Πασχαλίδης, Αθήνα, 2001, ISBN: Conway M.J. et al. (2009) Tissue-Spanning Redox Gradient-Dependent Assembly of Native Human Papillomavirus Type 16 Virions. Journal of Virology, 83(20):

138 33. MayoClinic Staff (2013). «HPV infection» [On-line information]. Διαθέσιμο στον διαδικτυακό τόπο: μέσω Σταματάκη Ν.Π., Επιπολασμός του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Διδακτορική Διατριβή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα 2010, 232 σελ. 35. Αλμαλόγλου Κ. (2013) «Λοιμώξεις από HPV» [On-line information]. Διαθέσιμο στον διαδικτυακό τόπο: Denny L.A. and Wright T.C. (2005) Human papillomavirus testing and screening. Best practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 19(4): Τογκαρίδου Ε., Επιδημιολογική μελέτη σχετικά με τον επιπολασμό του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων και την αποδοχή του εμβολιασμού από τον γυναικείο πληθυσμό στην Ελλάδα. Διδακτορική Διατριβή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκης 2012, 218 σελ. 38. Kruger Kjaer S. et al. (2001) High-Risk Human Papillomavirus Is Sexually Transmitted: Evidence from a Follow-Up Study of Virgins Starting Sexually Activity. Cancer Epidemiol Biomarkets Prev, 10: Λαϊνη Ε. (2011). «Ο ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV- Human Papilloma Virus)» [On-line information]. Διαθέσιμο στον διαδικτυακό τόπο: a_nosimata/1576 μέσω LaCour D.E. (2012) Human Papillomavirus in Infants: Transmission, Prevalence, and Persistence. J Pediatr Adolesc Gynecol, 25(2): Medeiros L.R. et al. (2005) Vertical transmission of the human papillomavirus: a systematic quantitive review. Cad Saude Publica, 21(4): Castellsague X. et al. (2009) Human Papillomavirus (HPV) infection in pregnant women and mother-to-child transmission of genital HPV genotypes: a prospective study in Spain. BMC Infectious Diseases, 9: Γιαννίμπα Χ. και Κότσικου Ε., Η Θέση και η Στάση της Νοσηλευτικής στις ψυχολογικές επιπτώσεις του ιού HPV στις πάσχουσες γυναίκες. Πτυχιακή Εργασία, Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα Πάτρας, Πάτρα 2010, 50 σελ 125

139 44. Gerd Gross & Stephen K. Tyring. «Sexually Transmitted Infections and Sexually Transmitted Diseases», Springer-Verlag Berlin Heidelberg, New York, ISBN: Castellsague X. et al. (2002) Environmental co-factors in HPV carcinogenesis. Virus Reasearch, 89: Munoz N. (2000) Human papillomavirus and cancer: the epidemiological evidence. Journal of Clinical Virology, 19: Καπράνος Ν. (2006) Μαζικός έλεγχος HPV και καρκίνος τραχήλου μήτρας. Ελευθεροεπαγγελματίας ιατρός, 13: Collins S., Rollanson T.P., Young L.S. and Woodman C.B. (2010) Cigarette smoking is an independent risk factor for cervical intraepithelial neoplasia in young women: A longitudinal study. European Journal of Cancer, 46: Shannon J. et al. (2002) Dietary risk factors for invasive and in-situ cervical carcinomas in Bangkok, Thailand. Cancer causes and Control, 13: Hernandez B. V. et al. (2003) Diet and premalignant lesions of the cervix: evidence of protective role for folate, riboflavin, thiamin, and vitamin B12. Cancer causes and Control, 14: Ciesielska U. et al. (2012) The Role of Human Papillomavirus in the Malignant Transformation of Cervix Epithelial Cells and the Importance of Vaccination Against This Virus. Adv Clin Exp Med, 21(2): Winer R. et al. (2006) Condom use and the Risk of Genital Human Papillomavirus Infection in Young Women. The New England Journal of Medicine, 354(25): Καρακίτσος Π. (2008). «Ο εμβολιασμός κατά του HPV στην Ελλάδα» [Online information]. Διαθέσιμο στον διαδικτυακό τόπο: μέσω Χηνιάδης Χ. (2007). «Μύθοι και αλήθειες για τη σχέση HPV-καρκίνου τραχήλου» [On-line information]. Διαθέσιμο στον διαδικτυακό τόπο: μέσω American Cancer Society (2013). «American Cancer Society Recommendations for Human Papilloma Virus (HPV) Vaccine Use to Prevent Cervical Cancer and Pre-cancers» [On-line information]. Διαθέσιμο στον διαδικτυακό τόπο: 126

140 hpv/acs-recommendations-for-hpv-vaccine-use μέσω Παπανικολάου Α. (2008) Επιδημιολογία και φυσική ιστορία της HPV λοίμωξης στον τράχηλο της μήτρας από HPV εύρος, επιπτώσεις, πρόληψη. εκδ. Θ. Αγοραστός, University studio press, Θεσσαλονίκη 57. Stern P.L. et al. (2012) Therapy of Human Papillomavirus Related Disease. Vaccine, 30S: F71-F CDC (2010) Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. MMWR, 59 (No. RR-12): Σωτηρίου Ε., Απάλλα Ζ. & Σωτηριάδης Δ. (2007) Φωτοδυναμική Θεραπεία: Βασικές αρχές λειτουργίας και ανασκόπηση των θεραπευτικών ενδείξεων. Ελληνική Επιθεώρηση Δερματολογίας Αφροδισιολογίας, 18(1): Michalas S.P. (2000) The Pap test: George N. Papanicolaou ( ) A screening test for the prevention of cancer of uterine cervix. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 90: Tambouret R. H. (2013) The Evolution of the Papanicolaou Smear. Clinical Obstetrics and Gynecology, 56(1): Office on Women s Health (2009) Pap test. Available at: Koss L. G. (1990) The New Bethesda System for Reporting Results of Smears of the Uterine Cervix. Journal of the National Cancer Institute, 82(12): Apgar B.S. et al. (2003) The 2001 Bethesda System Terminology. American Family Physician, 68(10): Smith J. (2011) Cytology, liquid-based cytology and automation. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 25: Limaye A. et al. (2003) Comparative Analysis of Conventional Papanicolaou Tests and a Fluid-Based Thin-Layer Method. Arch Pathol Lab Med, 127: Hua Chen et al. (2012) Efficacy of Pap Test in Combination with ThinPrep Cytological Test in Screening for Cervical Cancer. Asian Pacific J Cancer Prev, 13:

141 68. Cheung A. et al. (2003) Liquid-Based Cytology and Conventional Cervical Smears: A Comparison Study in an Asian Screening Population. Cancer Cytopathology, 99(6): Kerkar R.A. and Kulkarni Y.V. (2006) Screening for cervical cancer: an overview. J.Obset Gynecol India, 56(2): Losell K. and Dejmek A. (1999) Comparison of Papnet-Assisted and Manual Screening of Cervical Smears. Diagnostic Cytopathology, 21(4): Cytyc Corporation (2006) ThinPrep Imaging System: Operation Summary and Clinical Information 72. Kyrgiou M. and Shafi M. (2010) Colposcopy and cervical intra-epithelial neoplasia. Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine, 20: Hinselmann H. (1925) Verbesserung der Inspektionsmoeglichkeiten von Vulva, Vagina und Portio. Munch Med Wschr, 72: Nazeer S. et al. (2004) Colposcopy and cervical pre-malignancy. Current Obstetrics & Gynaecology, 14: Frank J. E. (2008) The Colposcopic Examination. J Midwifery Women s Health, 53: Perlman S. E. et al. (2003) Characteristics of a Group of Adolescents Undergoing Loop Electrical Excision Procedure (LEEP). J Pediatr Adolesc Gynecol,16: Gasperin P. et al. (2012) Is There a Role for Cervicography in the Detection of Premalignant Lesions of the Uterine Cervix?: A Brazilian Experience. Journal of Lower Genital Tract Disease, 16(4): Khodokarami N. and Aslani F. (2010) Comparison of Pap smear, visual inspection with acetic acid, and digital cervicography as cervical screening strategies. Arch Gynecol Obset, 284: De Vuyst H. et al. (2005) Comparison of pap smear, visual inspection with acetic acid, human papillomavirus DNA-PCR testing and cervicography. International Journal of Gynecology and Obstetrics, 89: Αγοραστός Θ., Ελληνική Εταιρία Έρευνας και Αντιμετώπισης του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων Α Μαιευτ.-Γυναικολογική Κλινική «Περαιτέρω αντιμετώπιση ενός μη φυσιολογικού τεστ Παπανικολάου» [ 128

142 81. Spitzer M. (1998) Cervical screening adjuncts: Recent advances. Am J Obset Gynecol, 179(2): Liggett WH Jr. and Sidransky D. (1998) Role of the p16 tumor suppressor gene in cancer. J Clin Oncol, 16(3): Rocco J. W. and Sidransky D. (2001) p16(mts-1/cdkn2/ink4a) in Cancer Progression. Experimental Cell Research, 264: Deschoolmeester V. et al. (2010) Detection of HPV and the role of p16 INK4A overexpression as a surrogate marker for the presence functional HPV oncoprotein E7 in colorectal cancer. Biomed Central Ltd, 10: Ekalaksanan T. et al. (2011) Combined p16 INK4a and Human Papillomavirus Testing Improves the Prediction of Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN II- III) in Thai Patients with Low-Grade Cytological Abnormalities. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 12: Malloy C. et al. (2000) HPV DNA Testing: Technical and Programmatic Resource Settings. USA: Program for Appropriate Technology in Health. (Available online at: Testing-Issues.pdf). 87. Bhatla N. and Moda N. (2009) The clinical utility of HPV DNA testing in cervical cancer screening strategies. Indian J Med Res, 130: Schiffman M. et al. (2000) HPV DNA Testing in Cervical Cancer Screening Results From Women in a High-Risk Province of Costa Rica. JAMA, 283(1): Kelesidis T. et al. (2011) Human Papillomavirus (HPV) Detection Using In Situ Hybridization in Histologic Samples Correlations With Cytologic Changes and Polymerase Chain Reaction HPV Detection. Am J Clin Pathol, 136: Zaravinos A. et al. (2009) Molecular detection methods of human papillomavirus (HPV). Int J Biol Markers, 24: Dutra I. et al. (2012) Molecular Diagnosis of Human Papillomavirus, Human Papillomavirus and Related Diseases-From Bench to Bedside-Research aspects, ISBN: , InTech 92. Klug S. J. et al. (2008) Comparison of the performance of different HPV genotyping methods for detecting genital HPV types. J Med Virol, 80:

143 93. Holm R. et al. (2008) Human Papillomavirus DNA and E6/E7 mrna Status in Relation to Survival of Patients Treated for Cervical Squamous Cell Carcinoma. The Open Virology Journal, 2: Deiman B. et al. (2002) Characteristics and Applications of Nucleic Acid Sequence-Based Amplification (NASBA). Molecular Biotechnology, 20: Fakruddin MD. et al. (2012) Nucleic Acid Sequence Based Amplification (NASBA)-Prospects and Applications. International Journal of Life science & Pharma Research, 2(1): L106-L Herraez-Hernandez E. et al. (2013) HPV Direct-Flow CHIP: A new human papillomavirus genotyping method based on direct PCR from crude-cell extracts. Journal of Virological Methods, 193: European Medicines Agency (2013) Gardasil: Summary of product characteristics 98. European Medicines Agency (2013) Cervarix: Summary of product characteristics 99. Mariani L. and Venuti A. (2010) HPV vaccine: an overview of immune response, clinical protection, and new approaches for the future. Journal of Translational Medicine, 8: Cutts F.T. et al. (2007) Human Papillomavirus and HPV Vaccines: a review. Bulletin of the World Health Organization, 85(9): WHO. Human papillomavirus and HPV Vaccines: Technical information for policy makers and health professionals. Geneva: World Health Organization; 2007 (WHO/IVB/07.05) 102. Hathaway J.K. (2012) HPV: Diagnosis, Prevention, and Treatment. Clinical Obstetrics and Gynecology, 55(3): Roteli-Martins C. et al. (2012) Sustained immunogenicity and efficacy of the HPV 16/18 AS04-adjuvanted vaccine: Up to 8,4 years of follow up. Human Vaccines & Immunotherapeutics, 8(3): US Food and Drug Administration (2009) FDA Licenses Quadrivalent Human Papillomavirus (Types 6, 11, 16, 18) Recombinant Vaccine (Gardasil) for the Prevention of Cervical Cancer and Other Diseases in Females Caused by Human Papillomavirus. Available at: 130

144 bacco/cder/ucm htm 105. Garland M. et al. (2007) Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med, 356: The FUTURE II Study Group (2007) Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent High-Grade Cervical Lesions. N Engl J Med, 356: Harper D. et al. (2004) Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet, 364: Harper D. et al. (2006) Sustained efficacy up to 4,5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet, 367: Barrosο L.F. and Wilkin T. (2011) Human Papillomavirus Vaccination in Males: The State of the Science. Springer Science, 13: Giuliano A. et al. (2011) Efficacy of Quadrivalent HPV Vaccine against HPV Infection and Disease in Males. N Engl J Med, 364(5): Zimet G.D. and Rosenthal S.L. (2010) HPV Vaccine and males: Issues and challenges. Gynecologic Oncology, 177:

145 Παράρτημα 1. ΓΝΩΣΕΙΣ ΚΑΙ ΤΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΦΟΙΤΗΤΡΙΩΝ ΓΙΑ ΤΟΝ ΙΟ ΤΟΥ HPV Οι απαντήσεις είναι αυστηρά ανώνυμες. Παρακαλούμε μην γράψετε πουθενά το όνομά σας. Προσωπικά στοιχεία 1. Ηλικία [..] ετών 2. Χώρα καταγωγής [..] 3. Σχολή και Τμήμα [...] 4. Επίπεδο εκπαίδευσης της μητέρας σας: Ανώτατη εκπαίδευση [ ] Μέση εκπαίδευση [ ] Κατώτατη εκπαίδευση [ ] Σεξουαλική συμπεριφορά και συνθήκες υγιεινής 1. Ηλικία πρώτης εμμήνου ρύσεως: [ ] ετών 2. Έχετε επισκεπτεί γυναικολόγο; Ναι [ ] Όχι [ ] Εάν ναι, πόσο συχνά; (απαντήστε σε αυτήν την ερώτηση μόνο εάν έχετε απαντήσει ναι στην ερώτηση 2) Μία φορά το έτος [ ] Δύο φορές το έτος [ ] Σπάνια, όταν χρειάζεται [ ] 3. Έχετε κάνει τεστ Pap; Ναι [ ] Όχι [ ] 4. Ηλικία πρώτης ολοκληρωμένης σεξουαλικής ζωής; [ ] ετών 5. Εάν είχατε σεξουαλική ζωή ποια αντισυλληπτικά μέτρα λάβατε: Αντισυλληπτικό χάπι [ ] Ανδρικό προφυλακτικό [ ] Διακεκομμένη συνουσία [ ] Ενδομήτριο σπείραμα [ ] Διάφραγμα [ ] Δεν έλαβα αντισυλληπτικά μέτρα [ ] 6. Έχετε κάνει εμβόλιο για τον ιό HPV; Ναι [ ] Όχι [ ] 7. Έχετε προγραμματίσει να κάνετε εμβόλιο για τον ιό HPV; (συμπληρώστε αυτήν την ερώτηση αν έχετε απαντήσει αρνητικά στην ερώτηση 6) Ναι [ ] Όχι [ ] Πληροφορίες για γνώσεις υγείας 1. Γνωρίζετε τι είναι η HPV λοίμωξη; Ναι [ ] Όχι [ ] 2. Γνωρίζετε τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV); Ναι [..] Όχι [ ] 3. Γνωρίζετε εάν υπάρχει συγγένεια μεταξύ του HPV και του καρκίνου τραχήλου της μήτρας; Ναι [ ] Όχι [ ] 132

146 4. Έχετε πληροφορηθεί για τον τρόπο μετάδοσης του ιού HPV; Ναι [ ] Όχι [ ] 5. Γνωρίζετε ότι η λοίμωξη από τον ιό HPV μπορεί να θεραπευτεί; Ναι [ ] Όχι [ ] 6. Με ποιους από τους παρακάτω τρόπους γνωρίζετε ότι μεταδίδεται ο ιός HPV; Ναι Όχι Δεν γνωρίζω/δεν απαντώ Δεν γνώριζα τίποτα [ ] [ ] [ ] Χειραψία [ ] [ ] [ ] Φιλί [ ] [ ] [ ] Θηλασμός [ ] [ ] [ ] Μετάγγιση αίματος [ ] [ ] [ ] Μέσω βελόνας/αιχμηρά αντικείμενα [ ] [ ] [ ] Σεξουαλική επαφή μέσω στόματος [ ] [ ] [ ] 7. Από που ενημερωθήκατε για τον ιό HPV; Οικογένεια [ ] Μητέρα [ ] ΜΜΕ [ ] Γυναικολόγος [ ] Φίλες [ ] 8. Γνωρίζετε ότι ο ιός μπορεί να προσβάλλει; Στόμα [ ] Λάρυγγα[ ] Τράχηλο [ ] Πέος [ ] Πρωκτό [ ] Δέρμα [ ] Άλλο 9. Γνωρίζετε αν ο ιός HPV μπορεί να προσβάλλει: Άντρες [ ] Γυναίκες [ ] Άντρες-Γυναίκες [ ] 10. Γνωρίζετε αν ο ιός HPV μπορεί να μεταδοθεί ακόμα και από άτομα που δεν έχουν συμπτώματα; Ναι [ ] Όχι [ ] 11. Γνωρίζετε αν ο ιός HPV μπορεί να προκαλέσει υπογονιμότητα και δυσκολεύει την πιθανότητα εγκυμοσύνης; Ναι [ ] Όχι [ ] 12. Γνωρίζετε αν ο ιός HPV προκαλεί προβλήματα στον μηνιαίο κύκλο των γυναικών; Ναι [ ] Όχι [ ] 13. Γνωρίζετε ότι το κάπνισμα αυξάνει την πιθανότητα των γυναικών που έχουν λοίμωξη από τον ιό HPV να αναπτύξουν καρκίνο στον τράχηλο της μήτρας; Ναι [ ] Όχι [ ] 14. Γνωρίζετε αν ο ιός HPV μπορεί να προκαλέσει καρκίνο του τραχήλου της μήτρας; Ναι [ ] Όχι [ ] 15. Γνωρίζετε ότι η HPV λοίμωξη μπορεί να ανιχνευτεί με το τεστ Pap; Ναι [ ] Όχι [ ] 16. Θα εμπόδιζε η κουλτούρα της οικογένειας σας (πχ θρήσκευμα, καταγωγή) να λάβετε μέτρα (εμβόλιο, αντισύλληψη) κατά του ιού HPV; Ναι [ ] Όχι [ ] 17. Θα θέλατε να έχετε περισσότερη ενημέρωση για το εμβόλιο για τον ιό HPV; Ναι [ ] Όχι [ ] 133

147 2. ΓΝΩΣΕΙΣ ΚΑΙ ΤΑΣΕΙΣ ΤΩΝ ΕΝΗΛΙΚΩΝ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΓΙΑ ΤΟΝ ΙΟ ΤΟΥ HPV Οι απαντήσεις είναι αυστηρά ανώνυμες. Παρακαλούμε μην γράψετε πουθενά το όνομά σας. Προσωπικά στοιχεία 1. Ηλικία [ ] ετών 2. Χώρα καταγωγής [.] 3. Επίπεδο εκπαίδευσης σας: Ανώτατη εκπαίδευση [ ] Μέση εκπαίδευση [ ] Κατώτατη εκπαίδευση [ ] 4. Πόσα παιδιά έχετε; [ ] 5. Πόσο συχνά επισκέπτεστε γυναικολόγο; Μία φορά/έτος [ ] Δύο φορές/έτος [ ] Σπάνια, όταν χρειάζεται [ ] Δεν έχω επισκεφτεί ποτέ [ ] 6. Κάθε πότε κάνετε τεστ PAP; Ποτέ [ ] Κάθε χρόνο [ ] Σπανιότερα [ ] Πληροφορίες για γνώσεις υγείας 1. Γνωρίζετε τι είναι η HPV λοίμωξη; Ναι [ ] Όχι [ ] 2. Γνωρίζετε τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV); Ναι [ ] Όχι [ ] 3. Γνωρίζετε εάν υπάρχει συγγένεια μεταξύ του HPV και του καρκίνου τραχήλου της μήτρας; Ναι [ ] Όχι [ ] 4. Έχετε πληροφορηθεί για τον τρόπο μετάδοσης του ιού HPV; Ναι [ ] Όχι [ ] 5. Με ποιους από τους παρακάτω τρόπους γνωρίζετε ότι μεταδίδεται ο ιός HPV; Ναι Όχι Δεν γνωρίζω/δεν απαντώ Χειραψία [ ] [ ] [ ] Φιλί [ ] [ ] [ ] Θηλασμός [ ] [ ] [ ] Μετάγγιση αίματος [ ] [ ] [ ] Μέσω βελόνας/ αιχμηρά [ ] [ ] [ ] αντικείμενα Σεξουαλική επαφή μέσω στόματος [ ] [ ] [ ] 6. Γνωρίζετε ότι η λοίμωξη από τον ιό HPV μπορεί να θεραπευτεί; Ναι [ ] Όχι [ ] 7. Γνωρίζετε ότι η HPV λοίμωξη μπορεί να ανιχνευτεί με το τεστ Pap; Ναι [ ] Όχι [ ] 8. Ποια όργανα γνωρίζετε ότι μπορεί να προσβάλλει; Στόμα [ ] Λάρυγγα[ ] Τράχηλο [ ] Πέος [ ] Πρωκτό [ ] Δέρμα [ ] Άλλο 134

148 9. Γνωρίζετε αν ο ιός HPV μπορεί να προσβάλλει: Άνδρες [ ] Γυναίκες [ ] Άντρες και Γυναίκες [ ] 10. Γνωρίζετε αν ο ιός HPV μπορεί να μεταδοθεί ακόμα και από άτομα που δεν έχουν συμπτώματα; Ναι [ ] Όχι [ ] 11. Γνωρίζετε αν ο ιός HPV μπορεί να προκαλέσει υπογονιμότητα και δυσκολεύει την πιθανότητα εγκυμοσύνης; Ναι [ ] Όχι [ ] 12. Γνωρίζετε αν ο ιός HPV προκαλεί προβλήματα στον μηνιαίο κύκλο των γυναικών; Ναι [ ] Όχι [ ] 13. Γνωρίζετε αν ο ιός HPV μπορεί να προκαλέσει καρκίνο του τραχήλου της μήτρας; Ναι [ ] Όχι [ ] 14. Γνωρίζετε ότι το κάπνισμα αυξάνει την πιθανότητα των γυναικών που έχουν λοίμωξη από τον ιό HPV να αναπτύξουν καρκίνο στον τράχηλο της μήτρας; Ναι [ ] Όχι [ ] 15. Πιστεύετε ότι πρέπει να εμβολιάζονται και τα κορίτσια και τα αγόρια; Ναι [ ] Όχι [ ] 16. Έχει εμβολιαστεί κάποιο από τα παιδιά σας; Ναι [ ] Όχι [ ] Εάν όχι, ποιοι είναι οι λόγοι που σας αποτρέπουν: Καθόλου Μέτρια Πολύ Δεν έχει δοκιμαστεί επαρκώς [ ] [ ] [ ] Φοβάμαι πιθανές παρενέργειες [ ] [ ] [ ] Πιστεύω ότι δεν είναι αποτελεσματικό [ ] [ ] [ ] Υπάρχουν πιο αποτελεσματικοί τρόποι [ ] [ ] [ ] πρόληψης Δεν έχω σωστή ενημέρωση σχετικά με [ ] [ ] [ ] τον εμβολιασμό Το κόστος του εμβολίου [ ] [ ] [ ] Δεν έτυχε [ ] [ ] [ ] Θρησκευτικοί/πολιτιστικοί λόγοι [ ] [ ] [ ] 17. Έχετε συζητήσει με το παιδί σας για πιθανούς κινδύνους γύρω από τη σεξουαλική δραστηριότητα και με ποια μέτρα δύναται να τους αποφύγει; Ναι [ ] Όχι [ ] 18. Ποιος θεωρείτε ότι είναι ο κυριότερος φορέας για την ενημέρωση των παιδιών σας; 19. Θα θέλατε να έχετε περισσότερη ενημέρωση για το εμβόλιο για τον ιό HPV; Ναι [ ] Όχι [ ] 135

149 136

150 137