ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ. ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΑΝΑΙΜΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ ΤΥΠΟΥ ΙΙ ΜΠΑΡΓΙΩΤΑ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΕΝΙΑ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: ΓΡΕΚΑΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2009

2 1 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΓΡΕΚΑΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Καθηγητής Παθολογίας-Νεφρολογίας ΧΙΤΟΓΛΟΥ-ΜΑΚΕΔΟΥ ΑΡΕΤΗ Καθηγήτρια Βιοπαθολογίας-Κλινικής Βιοχημείας ΔΙΔΑΓΓΕΛΟΣ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΟΣ Λέκτορας Παθολογίας-Διαβητολογίας ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

3 2 1. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΙΜΙΑΣ ΣΤΟ ΔΙΑΒΗΤΗ 2. Ο ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΑΙ Η ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΖΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΧΡΟΝΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΗ 3. ΑΝΑΙΜΙΑ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΟΣΟΥ Α. Η ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΣΗΣ Β. Η ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΤΗΝ ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΤΙΝΗ Γ. Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΤΩΝ ΕΡΥΘΡΩΝ Δ. Η ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΣΤΗΝ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΤΟΥ ΣΙΔΗΡΟΥ I. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΕΨΙΔΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΤΟΥ ΣΙΔΗΡΟΥ II. ΚΙΝΗΤΙΚΗ ΤΗΣ ΕΨΙΔΙΝΗΣ III. ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΗΣ ΕΨΙΔΙΝΗΣ IV. ΠΙΘΑΝΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΕΨΙΔΙΝΗΣ ΣΤΗ ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ Ε. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΠΟΥ ΣΥΜΒΑΛΛΟΥΝ ΣΤΗΝ ΑΝΑΙΜΙΑ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΟΣΟΥ 4. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΗΣ ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΤΙΝΗΣ ΣΤΟ ΔΙΑΒΗΤΗ 5. ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΤΩΝ ΕΡΥΘΡΩΝ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΩΝ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ 6. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ 7. Η ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΤΗΝ ΑΝΑΙΜΙΑ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ 8. Η ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΤΗΣ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΔΙΗΘΗΣΗΣ, Η ΠΡΩΤΕΪΝΟΥΡΙΑ ΚΑΙ Η ΜΑΚΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑ ΣΥΝΔΕΟΝΤΑΙ ΜΕ ΕΠΙΔΕΙΝΩΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ 9. Η ΑΝΑΙΜΙΑ ΣΥΝΕΙΣΦΕΡΕΙ ΣΤΙΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ 10. ΧΡΗΣΗ ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΤΙΝΗΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ 11. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ 12. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 13. ΠΕΡΙΛΗΨΗ

4 3 14. ABSTRACT 15. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ

5 4 ΑΝΣ= αυτόνομο νευρικό σύστημα ΔΕΚ =δικτυοερυθροκύτταρα ΔΕΣ= δικτυοενδοθηλιακό σύστημα ΣΔ= σακχαρώδης διαβήτης ΧΝΑ= χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ΧΝΝ= χρόνια νεφρική νόσος 2,3 DPG= διφωσφορογλυκερικό οξύ AER= albumin excretion rate AGEs= advanced glycosylated end- products BFU= erythroid burst forming units CFU= erythroid colony forming units CRP= C- reactive protein DMT1=divalent metal transporter 1 enos=endothelial nitric oxide synthase ESA= erythropoietin stimulating agents FDA=US food and drug administration GFR= glomerular filtration rate HIF-1 alpha= hypoxia inducible transcription factor 1 alpha ICAM=inter- cellular adhesion molecule IFN= interferon IL= interleukin KDOQI= kidney disease outcomes quality initiative (USA) LC/MS-MS= liquid chromatography tandem mass spectrometry SELDI-TOF MS= surface-enhanced laser desorption/ionization time-of-light mass spectrometry STfR= soluble transferrin receptor TfR 1=transferring receptor 1 TNF= tumor necrosis factor TSAT= transferrin saturation VCAM=vascular adhesion molecule VEGF=vascular endothelial growth factor Επιδημιολογία αναιμίας στο διαβήτη.

6 5 Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας ορίζει την αναιμία ως συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης < 12/dl για τις γυναίκες και <13mg/dl για τους άνδρες. Με βάση τον παραπάνω ορισμό η αναιμία αποτελεί ένα εκτεταμένο φαινόμενο, ιδιαίτερα σε συγκεκριμένες ομάδες του πληθυσμού, όπως οι ηλικιωμένοι και οι νέες γυναίκες 1 με σημαντικές επιπτώσεις για τα άτομα και για τη δημόσια υγεία. Η αναιμία αποτελεί κοινή και σημαντική επιπλοκή των ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο, επηρεάζοντας περίπου τους μισούς 2. Ταυτόχρονα, περισσότεροι από 50% των ασθενών που φτάνουν σε τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια έχουν ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη, γεγονός που καθιστά τον διαβήτη την πρώτη αιτία χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας στον αναπτυγμένο κόσμο. Η μελέτη NHANES III έδειξε ότι οι διαβητικοί ασθενείς έχουν διπλάσια πιθανότητα να πάσχουν από αναιμία σε σχέση με νεφροπαθείς άλλης αιτιολογίας για τον ίδιο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας 3. Επομένως ο ΣΔ και η χρόνια νεφρική νόσος αποτελούν τον συνηθέστερο αιτιοπαθολογικό συνδυασμό που οδηγεί σε αναιμία. Οι διαβητικοί ασθενείς παρακολουθούνται τακτικά, λόγω εμφάνισης πολλών μεταβολικών και καρδιαγγειακών επιπλοκών, παράλληλα με την εκτίμηση της λειτουργικότητας διαφόρων οργάνων-στόχων, όπως είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια, η αρτηριακή υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία, η μικρολευκωματινουρία και η νεφρική δυσλειτουργία. Ο έλεγχος για αναιμία δεν γίνεται συνήθως σε τακτική βάση, αλλά κατά τη διάρκεια έκτακτων επιπλοκών, όπως για παράδειγμα κατά την εμφάνιση λοίμωξης και οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, ή μετά από την εμφάνιση χρόνιων επιπλοκών, όπως η προχωρημένη νεφρική νόσος. Ωστόσο, σημαντική πτώση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης μπορεί να παρουσιαστεί πολύ πριν γίνει εμφανής η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Η κρεατινίνη πλάσματος αποτελεί ασθενέστερο δείκτη της νεφρικής βλάβης σε διαβητικούς ασθενείς από ότι σε άλλης αιτιολογίας νεφρική νόσο και γι αυτό δεν αποτελεί αξιόπιστη μέθοδο για την αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας. Τέλος, η ήπια αναιμία είναι συνήθως ασυμπτωματική, συνδυαζόμενη όχι με κλινικά εμφανή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, αλλά με μικρολευκωματινουρία, η οποία θα πρέπει απαραιτήτως να διερευνάται πριν την εγκατάσταση χρόνιας και μη αναστρέψιμης νεφρικής βλάβης.

7 6 Ο σακχαρώδης διαβήτης και η διαβητική νεφροπάθεια χαρακτηρίζονται από χρόνια φλεγμονή. Τα τελευταία χρόνια, οι γνώσεις μας σχετικά με τις παθοφυσιολογικές αλλοιώσεις που οδηγούν στο διαβήτη και τις επιπλοκές του έχουν βελτιωθεί αξιοσημείωτα σε γενετικό και μοριακό επίπεδο. Η κλασική θεώρηση των μεταβολικών και αιμοδυναμικών μεταβολών ως κύριων αιτίων πρόκλησης διαβήτη και διαβητικής νεφροπάθειας έχει διαφοροποιηθεί σημαντικά. Φαίνεται ότι αυτοί οι κλασικοί παράγοντες αποτελούν μόνο ένα μέρος μιας πολύ πιο σύνθετης εικόνας. Μια από τις πιο σημαντικές αλλαγές στη θεώρησή μας σχετίζεται με τη συμμετοχή στην παθογένεση του διαβήτη φλεγμονωδών διεργασιών και διαταραχών που συνδέονται με το ανοσοποιητικό σύστημα.. Ενώ ο διαβήτης παραδοσιακά θεωρούνταν μια μη ανοσολογική οντότητα, νέα δεδομένα δείχνουν ότι οι ανοσιακοί και φλεγμονώδεις μηχανισμοί παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και την εξέλιξή του 4. Οι εκδηλώσεις της φλεγμονής είναι μάλιστα παρούσες χρόνια πριν από την έναρξη της νόσου 5. Το γεγονός αυτό έδωσε το έναυσμα για διενέργεια μελετών που διερευνούν την πιθανότητα χρήσης ορισμένων δεικτών της φλεγμονής ως προγνωστικούς δείκτες για την ανάπτυξη κλινικού διαβήτη. Μια πλειάδα κυττάρων, όπως τα λεμφοκύτταρα, τα μονοκύτταρα, τα μακροφάγα και διάφορα μόρια, όπως οι κυτοκίνες, οι χημειοκίνες,τα μόρια προσκόλλησης (ICAM,VCAM), η κυκλο-οξυγενάση -2, η συνθάση του μονοξειδίου του αζώτου (enos), οι αυξητικοί παράγοντες (vascular endothelial growth factor- VEGF, αυξητική ορμόνη, IGF, TGF-β) και παράγοντες του πυρήνα (ΝΚ-κΒ) ενέχονται σε διεργασίες που σχετίζονται με το διαβήτη και τις επιπλοκές του. Ιδιαίτερο ρόλο παίζουν οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες, με τη δράση των οποίων στον εγκέφαλο, το ήπαρ, το ενδοθήλιο, τον λιπώδη ιστό και αλλού ξεκινά μια βιολογική διεργασία που είναι υπεύθυνη για την εμφάνιση των βιοχημικών και κλινικών χαρακτηριστικών ενός σύνθετου μεταβολικού συνδρόμου που χαρακτηρίζεται από δυσανεξία στη γλυκόζη, δυσλιπιδαιμία, αντίσταση στην ινσουλίνη, υπέρταση, κεντρική παχυσαρκία και επιτάχυνση αθηροσκλήρωσης. Ταυτόχρονα, στα πλαίσια του μεταβολικού συνδρόμου του διαβήτη τύπου 2 εμφανίζονται και άλλες διαταραχές, όπως αυτές του πηκτικού μηχανισμού, της αναπαραγωγικής λειτουργίας, του μεταβολισμού των μετάλλων, και της διαπερατότητας των τριχοειδών 6.

8 7 Οι κυτοκίνες είναι μια ομάδα φαρμακολογικά ενεργών, μικρομοριακών πεπτιδίων που διαθέτουν αυτοκρινικές και παρακρινικές δράσεις με ιδιαίτερα χαρακτηριστικά γνωρίσματα. Κατατάσσονται σε διάφορες τάξεις: ιντερλευκίνες, παράγοντες νέκρωσης όγκων, ιντερφερόνες, παράγοντες διέγερσης σχηματισμού αποικιών colony-stimulating, μετατρεπτικούς αυξητικούς παράγοντες και χημειοκίνες. Είναι χυμικοί μεσολαβητές σε ένα εξαιρετικά σύνθετο και καλά συντονισμένο δίκτυο ρύθμισης των φλεγμονωδών ανοσιακών απαντήσεων με τη συμμετοχή διαφόρων σηματοδοτικών οδών. Επιπρόσθετα, ασκούν σημαντικές πλειοτροπικές δράσεις ως βασικοί συντελεστές στη διαδικασία πρόκλησης ιστικών βλαβών και παράγονται από μια ποικιλία κυττάρων, παίζοντας σημαντικό ρόλο σε πολλές φυσιολογικές αποκρίσεις με θεραπευτικές δυνατότητες. Οι κύριες κυτοκίνες που παίρνουν μέρος στην παθογένεση του διαβήτη είναι η IL-1, ο TNF-α και η IL-6 5. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η φλεγμονή, και πιο συγκεκριμένα οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες, είναι αποφασιστικής σημασίας, όχι μόνο στην ανάπτυξη του διαβήτη, αλλά και των μικροαγγειακών διαβητικών επιπλοκών όπως η νευροπάθεια, η αμφιβληστροειδοπάθεια και η νεφροπάθεια. Σε ότι αφορά την ανάπτυξη και την εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας, ο σημαντικός ρόλος της φλεγμονής και της δράσης των κυτοκινών έχει αναγνωριστεί και μελετάται μαζί με τους μεταβολικούς, αιμοδυναμικούς και γενετικούς παράγοντες που συνεισφέρουν στην παθογένεση. Οι κύριες κυτοκίνες που συμμετέχουν είναι η IL-1, η IL-6,η IL-18 και ο TNF-α. Μερικές από τις δράσεις τους που οδηγούν στην διαβητική νεφροπάθεια είναι η αύξηση της διαπερατότητας του αγγειακού ενδοθηλίου, η πρόκληση των αιμοδυναμικών μεταβολών στο σπείραμα, η υπερπλασία των μεσαγγειακών κυττάρων, η πάχυνση της βασικής σπειραματικής μεμβράνης, η επαγωγή της απόπτωσης και του κυτταρικού θανάτου, η μεταβολή στην επαναρρόφηση του νατρίου από τα νεφρικά σωληνάρια κ.α. 5. Οι πιθανοί μηχανισμοί συμμετοχής των κυτοκινών στην πρόκληση και εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα. (πίνακας 1).

9 8 Πίνακας 1. Ο ρόλος των κυτοκινών στη διαβητική νεφροπάθεια 5. Αυξημένη έκφραση και σύνθεση μορίων προσκόλλησης IL-1, IL-18, TNF-α Αυξημένη σύνθεση της προσταγλανδίνης PGE2 IL-1 Αιμοδυναμικές μεταβολές στα σπειράματα IL-1 Αύξηση της διαπερατότητας των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων IL-1,IL-6 TNF-α, Μεταβολές στην παραγωγή υαλουρονικού οξέος από τα σωληναριακά επιθηλιακά IL-1 κύτταρα Επαγωγή του πολλαπλασιασμού και της συρρίκνωσης των μεσαγγειακών κυττάρων IL-6, TNF-α Αυξημένη έκφραση της φιμπρονεκτίνης IL-6 Επαγωγή της απόπτωσης και του κυτταρικού θανάτου IL-18 Απευθείας κυτταροτοξική δράση στα νεφρικά κύτταρα TNF-α Επαγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου TNF-α Μεταβολή στην σωληναριακή επαναρρόφηση Na TNF-α Ενεργοποίηση της σύνθεσης και της απελευθέρωσης χημειοκινών και αυξητικών IL-18, TNF-α παραγόντων Επαγωγή αντιγόνων του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας TNF-α Η αναγνώριση του ρόλου της φλεγμονής συμβάλλει,όχι μόνο στο να κατανοήσουμε καλύτερα τους μηχανισμούς πρόκλησης και εξέλιξης του διαβήτη, αλλά και να εντοπίσουμε νέα διαγνωστικά και θεραπευτικά εργαλεία. Διάφοροι δείκτες φλεγμονής ίσως μπορούν για παράδειγμα να διακρίνουν τα άτομα με υψηλό συντελεστή κινδύνου για διαβήτη και καρδιαγγειακές επιπλοκές, αλλά και να μας καθοδηγήσουν στην υιοθέτηση θεραπευτικών μέσων με αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Ήδη πολλές από τις τρέχουσες θεραπείες, όπως η αναστολή του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης και η χρήση υπολιπιδαιμικών παραγόντων θεωρείται ότι παρέχουν πλειοτροπικές, αντιφλεγμονώδεις δράσεις, ενώ αναζητούνται νέα θεραπευτικά μέσα, περισσότερο στοχευμένα προς την φλεγμονή. Ανάμεσα στους φλεγμονώδεις δείκτες που παρουσιάζουν δυνατότητα χρήσης για την πρόβλεψη της εγκατάστασης σακχαρώδους διαβήτη είναι η CRP και η IL-6 7. Φυσικά, η φλεγμονή στο διαβήτη δεν είναι η τυπική αντίδραση οξείας φάσης, αλλά μάλλον μια χαμηλού βαθμού

10 9 χρόνια φλεγμονή, που χαρακτηρίζεται από μικρότερη αύξηση της CRP, ανιχνευόμενη με υψηλής ευαισθησίας μεθόδους. Η CRP παράγεται από το ήπαρ, ενώ η έκκρισή της διεγείρεται κυρίως από την IL-6. Η CRP σε επανειλημμένες μετρήσεις έχει συσχετισθεί με την εμφάνιση διαβήτη. Σύμφωνα με μια μετα- ανάλυση 9 μελετών 8, τα άτομα με αυξημένα επίπεδα CRP (>2,6mg/ l) είχαν σχετικό κίνδυνο (RR) ανάπτυξης διαβήτη 2,37 σε σύγκριση με εκείνους που είχαν χαμηλά επίπεδα CRP (<0,5mg/l), μετά από τροποποίηση για την παχυσαρκία.. Η CRP συνδέεται με διάφορους άλλους παράγοντες σχετικούς με το διαβήτη, συμπεριλαμβανομένων της υπερλιπιδαιμίας, της σφαιρίνης SHBG (sex hormone binding globuline) και της αδιπονεκτίνης, αν και λίγες μέχρι στιγμής μελέτες έχουν καταφέρει να εκτιμήσουν όλους τους παράγοντες παράλληλα. Η CRP φαίνεται να έχει ασθενή σύνδεση με τις εργαστηριακές παραμέτρους της ηπατικής λειτουργίας και την περιεκτικότητα του ήπατος σε λίπος, ενώ συνδέεται ισχυρότερα με το σπλαγχνικό λίπος. Η σύνδεση μεταξύ CRP και εμφάνισης διαβήτη μπορεί να είναι ισχυρότερη στις γυναίκες παρά στους άνδρες. Σε ότι αφορά την καρδιαγγειακή νόσο, υπάρχουν αντικρουόμενες απόψεις σχετικά με την αξία της μέτρησης της CRP στην εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου 7. H IL-6 παράγεται από μια ποικιλία κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων του λιπώδους ιστού. Τα αυξημένα επίπεδα της IL-6 σχετίζονται με εμφάνιση διαβήτη ανεξάρτητα από την ύπαρξη παχυσαρκίας και την ινσουλίνη νηστείας. Στη μελέτη BRHS (British Regional Heart Study) ο σχετικός κίνδυνος για διαβήτη στα άτομα με επίπεδα IL-6 στο ανώτερο τεταρτημόριο ήταν 2,02 μετά από τροποποίηση για τον δείκτη μάζας σώματος, τους παράγοντες που αφορούν στον τρόπο ζωής όπως το κάπνισμα, την προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο και την αρτηριακή υπέρταση 9. Άλλοι δείκτες αντίδρασης οξείας φάσης όπως η λευκοκυττάρωση, η αύξηση του ινωδογόνου και του σιαλικού οξέος και η ελάττωση της λευκωματίνης του ορού έχουν επίσης συνδεθεί με τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη 7.

11 10 Αναιμία χρονίας νόσου. Οι καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από οξεία ή χρόνια φλεγμονή είναι γνωστό ότι συνοδεύονται από μια ήπια αναιμία, την αναιμία χρονίας νόσου, ή,όπως ορίζεται σήμερα, «αναιμία της φλεγμονής». Η αναιμία της φλεγμονής απαντάται σε οξείες και χρόνιες λοιμώξεις, σε κακοήθεις νεοπλασίες, σε αυτοάνοσες παθήσεις όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα και οι αγγειίτιδες, καθώς και στην χρόνια νεφρική νόσο. Ο διαβήτης, εκτός του ότι συχνά συνοδεύεται από χρόνια νεφρική νόσο, αποτελεί, ακόμη και στα πρώιμα στάδια, μια νόσο με ποικίλες ανοσολογικές και μεταβολικές διαταραχές, οι οποίες ενοχοποιούνται στην εμφάνιση της αναιμίας χρονίας νόσου. Η αναιμία χρονίας νόσου χαρακτηρίζεται από χαμηλό σίδηρο, χαμηλή τρανσφερρίνη και χαμηλή σιδηροδεσμευτική ικανότητα του ορού, και φυσιολογική ή αυξημένη φερριτίνη. Είναι συνήθως μέτριας βαρύτητας, ορθόχρωμη ορθοκυτταρική ή ελαφρά υπόχρωμη μικροκυτταρική. Η αναιμία χρονίας νόσου προκαλείται από τη δράση στοιχείων του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως τα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος και οι κυτοκίνες. Μερικά από τα μόρια που λαμβάνουν μέρος στη διαδικασία είναι οι ιντερλευκίνες IL-1 και IL-6, η ιντερφερόνη γ ( IFN-γ), ο παράγοντας νέκρωσης όγκουtnf α, η α1-αντιθρυψίνη, διάφοροι λιποπολυσακχαρίτες και τα μακροφάγα κύτταρα 10. Συνοδεύεται από αυξημένη τιμή κυτοκινών, αυξημένη ΤΚΕ και αυξημένες τιμές πρωτεϊνών οξείας φάσεως, όπως ινωδογόνο και C αντιδρώσα πρωτεΐνη. Οι κύριοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν 11 : 1. Την καταστολή της ερυθροποίησης λόγω απευθείας αναστολής της διαφοροποίησης και του πολλαπλασιασμού της ερυθράς σειράς. 2. Την παθολογική απάντηση στην ερυθροποιητίνη σε σχέση με τη βαρύτητα της αναιμίας, λόγω αναστολής συνθέσεώς της στους νεφρούς. 3. Την μείωση της επιβίωσης των ερυθρών από τα ενεργοποιημένα μακροφάγα. 4. Την διαταραχή στην ομοιοστασία του σιδήρου που περιλαμβάνει την ελάττωση του διαθέσιμου σιδήρου για ερυθροποίηση και την αύξηση του σιδήρου στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα.

12 11 Η καταστολή της ερυθροποίησης. Στους ασθενείς με αναιμία χρονίας νόσου ο πολλαπλασιασμός και η διαφοροποίηση των μητρικών ερυθροκυττάρων (erythroid burst-forming units-bfu και erythroid colony-forming units CFU) παραβλάπτονται, γεγονός που συνδέεται με την κατασταλτική δράση των ιντερφερονών α, β και γ, του TNF-α και της IL-1. Η παθολογική απάντηση στην ερυθροποιητίνη. Η ερυθροποιητίνη ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό των μητρικών ερυθροκυττάρων κεντρικά. Η έκφραση της ερυθροποιητίνης σχετίζεται αντιστρόφως ανάλογα με την οξυγόνωση των ιστών και τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης. Υπάρχει ημιλογαριθμική σχέση μεταξύ των επιπέδων της ερυθροποιητίνης (λογαριθμική αύξηση) και του βαθμού της αναιμίας (γραμμική πτώση της αιμοσφαιρίνης). Στην αναιμία χρονίας νόσου η παραγωγή της ερυθροποιητίνης είναι πτωχή για το βαθμό της αναιμίας στις περισσότερες περιπτώσεις. Οι κυτοκίνες IL-1 και TNF-α έχει βρεθεί ότι αναστέλλουν ευθέως την έκφραση της ερυθροποιητίνης in vitro. Πιθανολογείται ότι με τη μεσολάβηση των κυτοκινών δημιουργούνται τοξικές ρίζες οξυγόνου που βλάπτουν τους μεταγραφικούς παράγοντες της ερυθροποιητίνης και καταστρέφουν τα κύτταρα που παράγουν ερυθροποιητίνη. Πειραματική πρόκληση φλεγμονής σε ποντίκια συνοδεύτηκε από ελάττωση της έκφρασης του mrna της ερυθροποιητίνης στους νεφρούς και στην κυκλοφορία 12. Η ανταπόκριση των προγονικών ερυθροκυττάρων στην ερυθροποιητίνη είναι αντιστρόφως ανάλογη προς τη βαρύτητα της υποκείμενης φλεγμονώδους νόσου και του ποσού των κυκλοφορούντων κυτοκινών. Με την παρουσία IFN-γ και TNF-α σε υψηλές συγκεντρώσεις, πολύ μεγαλύτερες συγκεντρώσεις ερυθροποιητίνης απαιτούνται για τον σχηματισμό CFU 13. Μετά τη σύνδεση με τον υποδοχέα της, η ερυθροποιητίνη για να ασκήσει τη δράση της διεγείρει βιοχημικές οδούς που μπορούν να επηρεαστούν από την παρουσία των κυτοκινών. Με αυτόν τον τρόπο δημιουργείται ένα κύκλωμα αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης, όπου τόσο η ερυθροποιητίνη όσο και η απάντηση των προγονικών ερυθροκυττάρων ελαττώνονται. Η απάντηση στην ερυθροποιητίνη μειώνεται ακόμη περισσότερο από την αναστολή του πολλαπλασιασμού των μητρικών ερυθροκυττάρων που περιγράφηκε παραπάνω, από την ελαττωμένη διαθεσιμότητα σιδήρου και από την προς τα κάτω ρύθμιση των υποδοχέων της ερυθροποιητίνης 14.

13 12 Η μείωση της επιβίωσης των ερυθρών. Η αυξημένη φαγοκυττάρωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων από τα μακροφάγα κατά τη διάρκεια της φλεγμονής, παράλληλα με βλάβες προκαλούμενες από τις κυτοκίνες και τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου μειώνει το χρόνο ζωής τους 11. Η διαταραχή στην ομοιοστασία του σιδήρου Η διαταραχή στην ομοιοστασία του σιδήρου μπορεί να κατέχει κεντρικό ρόλο στην εμφάνιση της αναιμίας χρονίας νόσου. Με την ανακάλυψη του κεντρικού ρόλου ενός νέου μορίου, της εψιδίνης,στη ρύθμιση της ομοιοστασίας του σιδήρου, η διαταραχή κατανοήθηκε καλύτερα. Η εψιδίνη παράγεται από τα ηπατοκύτταρα ως πεπτίδιο 84 αα που ονομάζεται προ-εψιδίνη, για να μετατραπεί έπειτα από κατάλληλη επεξεργασία στην ενεργό μορφή της εψιδίνης και να εκκριθεί στην κυκλοφορία ως ορμόνη 25 αμινοξέων 15. Ταυτοποιήθηκε αρχικά στα ούρα και στο πλάσμα ως παράγοντας με αντιμικροβιακές ιδιότητες. Η ανακάλυψη όμως των σημαντικών επιδράσεών της στα επίπεδα του σιδήρου του οργανισμού, την καθιστούν πλέον κύρια ορμόνη για τη ρύθμιση της ομοιόστασης του σιδήρου 16. Η ρύθμιση της ομοιόστασης του σιδήρου εξαρτάται από έναν παλίνδρομο μηχανισμό μεταξύ των αναγκών του οργανισμού σε σίδηρο, την εντερική απορρόφηση και την ανακύκλωση από τα καταστρεφόμενα ερυθρά αιμοσφαίρια. Καθώς δεν υπάρχει ρυθμιστικός μηχανισμός απέκκρισης του σιδήρου στον άνθρωπο, η επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων που καταναλώνουν και εκείνων που προσλαμβάνουν τον σίδηρο πρέπει να είναι αυστηρά ελεγχόμενη. Η απορρόφηση του σιδήρου των τροφών πραγματοποιείται σχεδόν αποκλειστικά στο 12δάκτυλο. Η διαδικασία περιλαμβάνει την αναγωγή του 3σθενούς μορίου σιδήρου σε 2σθενές, την πρόσληψη από τα τοιχωματικά (apical) κύτταρα την ενδοκυτταρική αποθήκευση, την διακυτταρική μεταφορά, και την απελευθέρωση από τη βασική πλευρά των επιθηλιακών κυττάρων. Καθένα από τα παραπάνω στάδια ολοκληρώνεται με τη συμμετοχή διάφορων ειδικών μορίων, η έκφραση των οποίων υπόκειται σε γονιδιακή ρύθμιση: η αναγωγή του σιδήρου στην ψηκτροειδή παρυφή γίνεται με τη βοήθεια ειδικής αναγωγάσης (Dcytb), η μεταφορά προς τη βασική πλευρά γίνεται μέσω του δισθενούς μεταφορέα μετάλλων 1 (Divalent Metal Transporter 1-DMT1), ενώ η μεταφορά έξω από το εντερικό κύτταρο

14 13 πραγματοποιείται από έναν μεταφορέα της βασικής πλευράς που ονομάζεται φερροπορτίνη 17. Τόσο ο δισθενής μεταφορέας μετάλλων όσο και η φερροπορτίνη εκφράζονται επίσης και στα μακροφάγα. Ο σίδηρος που απελευθερώνεται στην κυκλοφορία δεσμεύεται στην τρανσφερρίνη και μεταφέρεται στα σημεία χρήσης και αποθήκευσής του. Το μεγαλύτερο μέρος χρησιμοποιείται από τα ερυθρά αιμοσφαίρια για την παραγωγή της αιμοσφαιρίνης. Η έκφραση σε υψηλά επίπεδα του υποδοχέα της τρανσφερρίνης 1(Transferrin Receptor 1 -TfR1) στους ερυθροβλάστες εξασφαλίζει την πρόσληψη επαρκούς σιδήρου. Ο σίδηρος της αιμοσφαιρίνης μεταφέρεται στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα (ΔΕΣ) κατά τη φαγοκυττάρωση των γηρασμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων, για να εισέλθει και πάλι στην κυκλοφορία από τα ενδοθηλιακά μακροφάγα. Η μεταφορά του σιδήρου γίνεται και πάλι κυρίως μέσω της φερροπορτίνης, του ίδιου μεταφορέα που εκφράζεται στα εντερικά κύτταρα του 12δακτύλου 18. Τα ηπατοκύτταρα αποτελούν δεξαμενή αποθήκευσης του σιδήρου, προσλαμβάνοντας το σίδηρο των τροφών από την πυλαία φλέβα και, σε καταστάσεις αυξημένων αναγκών, απελευθερώνοντας σίδηρο στην κυκλοφορία μέσω της φερροπορτίνης. Είναι προφανές ότι η φερροπορτίνη αποτελεί αποφασιστικής σημασίας παράγοντα της ομοιοστασίας του σιδήρου. Η ανακάλυψη της εψιδίνης αποκάλυψε τον σημαντικό ρόλο του ηπατοκυττάρου στην αντίληψη των αναγκών του οργανισμού για σίδηρο και στην τροποποίηση της κυτταρικής απελευθέρωσης του σιδήρου μέσω της φερροπορτίνης. Ο ρόλος της εψιδίνης στην ομοιοστασία του σιδήρου Πρόσφατα βρέθηκε ότι η εψιδίνη δεσμεύεται στη φερροπορτίνη που βρίσκεται στα μακροφάγα, τα ηπατοκύτταρα και τη βασική πλευρά των εντεροκυττάρων 19. Έχει καταδειχθεί ότι η in vitro σύνδεση της εψιδίνης επάγει την είσοδο της φερροπορτίνης στο εσωτερικό του κυττάρου και την αποσύνθεσή της (degradation). Η έξοδος του σιδήρου από το εσωτερικό του κυττάρου εξαρτάται επίσης από την φερροπορτίνη. Ελαττώνοντας τους μεμβρανικούς μεταφορείς σιδήρου στα εντεροκύτταρα και τα μακροφάγα, η εψιδίνη αναστέλλει τόσο την περαιτέρω πρόσληψη όσο και την απελευθέρωση και μεταφορά του σιδήρου. Με αυτόν τον τρόπο ο σίδηρος παγιδεύεται στα εντεροκύτταρα και κυρίως στα μακροφάγα του

15 14 δικτυοενδοθηλιακού συστήματος, με αποτέλεσμα να μην είναι διαθέσιμος για την ερυθροποίηση 17. Μέχρι στιγμής οι ρυθμιστικές οδοί που θεωρείται ότι ελέγχουν την παραγωγή της εψιδίνης του ήπατος είναι οι παρακάτω: 1) ρύθμιση ανάλογα με τις αποθήκες σιδήρου, 2) ανάλογα με την ερυθροποιητική δραστηριότητα 3) ανάλογα με την ύπαρξη φλεγμονής. Όλες αλληλεπιδρούν με τα ηπατικά κύτταρα για την έναρξη παραγωγής εψιδίνης ή την καταστολή της έκφρασής της για την διατήρηση της ομοιόστασης του σιδήρου. Συγκεκριμένα, η αύξηση των αποθηκών σιδήρου και η φλεγμονή επάγουν την παραγωγή εψιδίνης, ενώ η υποξία, η αναιμία, η έλλειψη σιδήρου, η αυξημένη ερυθροποίηση και τα σκευάσματα ανασυνδυασμένης ερυθροποιητίνης που κινητοποιούν την ερυθροποίηση (ESA) μειώνουν την σύνθεση της εψιδίνης 20. Επομένως, η φλεγμονή μειώνει τη διαθεσιμότητα του σιδήρου, ενώ η υποξία και η αναιμία αυξάνουν την απελευθέρωση και την απορρόφηση του σιδήρου 21. Πρόσφατες έρευνες έδειξαν ότι ο παράγων HIF-1 alpha (hypoxia inducible transcription factor 1- alpha ) που εκλύεται σε καταστάσεις υποξίας συνεισφέρει στην προς τα κάτω ρύθμιση της εψιδίνης με άμεσο μηχανισμό 22, ή με την παρεμβολή της ρυθμιστικής για την εψιδίνη μεμβρανικής πρωτεΐνης HJV (hemojuvelin) 23. Ωστόσο οι μοριακοί μηχανισμοί της ρύθμισης της εψιδίνης από την αναιμία ή την υποξία είναι ελάχιστα γνωστοί. Κάποιες μελέτες έδειξαν ότι η επαγωγή της ερυθροποίησης και όχι η υποξία ή η αναιμία καθαυτή ρυθμίζουν την παραγωγή της εψιδίνης. Η διαπίστωση ανεπαρκούς ερυθροποίησης σε φλεγμονώδεις καταστάσεις, δείχνει ότι ισχυρά φλεγμονώδη ερεθίσματα που είναι σε θέση να κινητοποιήσουν αντίδραση οξείας φάσης, υπερισχύουν προκαλώντας αύξηση της εψιδίνης σε καταστάσεις αναιμίας 24. Έτσι, ενώ η ερυθροποιητίνη αυξάνεται σε καταστάσεις αναιμίας, δεν μπορεί να μειώσει την έκκριση της εψιδίνης η οποία παραμένει σε υψηλά επίπεδα λόγω των ερεθισμάτων της φλεγμονής. Παρομοίως, μετά από χορήγηση ανασυνδυασμένης ερυθροποιητίνης σε καταστάσεις φλεγμονής, όπως στην διαβητική νεφροπάθεια, μπορεί τα επίπεδα της εψιδίνης να παραμένουν υψηλά, με αποτέλεσμα την λειτουργική έλλειψη σιδήρου, την υποαπαντητικότητα στην ερυθροποιητίνη και την παραμονή της αναιμίας 24. Στο παρακάτω σχήμα (σχήμα 1)διακρίνεται η ρύθμιση της εψιδίνης και του σιδήρου από τις τρεις ρυθμιστικές οδούς:1)φόρτιση με σίδηρο 2) ερυθροποιητική δραστηριότητα 3) φλεγμονή.

16 15 Σχήμα 1. Αναστολή της έκφρασης εψιδίνης παρατηρείται στην υποξία, στην αναιμία, στην χορήγηση εξωγενούς ερυθροποιητίνης, και στην αυξημένη ερυθροποιητική δραστηριότητα με αποτέλεσμα να αυξάνει η πρόσληψη σιδήρου από το δωδεκαδάκτυλο και η κυκλοφορία του σιδήρου στο πλάσμα (απόδοση στην κυκλοφορία από τα μακροφάγα και τα κύτταρα του δωδεκαδακτύλου).έτσι εξασφαλίζεται επαρκής διαθεσιμότητα σιδήρου για την αιμοποίηση. Αύξηση της έκφρασης της εψιδίνης παρατηρείται σε φόρτιση με σίδηρο και σε καταστάσεις φλεγμονής. Η εψιδίνη λειτουργεί ως αρνητικός ρυθμιστής στην πρόσληψη και χρήση του σιδήρου ώστε να αποτρέπονται οι τοξικές επιδράσεις από την περίσσειά του. Η ρυθμιστική οδός της φλεγμονής θεωρείται ότι υπερισχύει έναντι της ρύθμισης ανάλογα με την ερυθροποιητική δραστηριότητα. Έτσι σε καταστάσεις φλεγμονής η διαθεσιμότητα του σιδήρου μπορεί να είναι χαμηλή παρά την ύπαρξη αναιμίας ή την χορήγηση ερυθροποιητίνης. Fpn= φερροπορτίνη Tf= τρανσφερρίνη

17 16 Κινητική της εψιδίνης Αφού η εψιδίνη εισέλθει στην κυκλοφορία από τα ηπατοκύτταρα απεκκρίνεται διά των ούρων. Η επίδρασή της στην ελάττωση του σιδήρου του ορού φαίνεται ότι ασκείται ταχέως, μέσα σε διάστημα λίγων ωρών. Από μελέτες φαίνεται ότι η εψιδίνη δρα ως πρωτεΐνη οξείας φάσης με μέγιστη τιμή μετά από 6 ώρες, ακολουθούμενη από ταχεία ελάττωση. Η per os χορήγηση σιδήρου για 3 μέρες σε υγιείς ανθρώπους είχε σαν αποτέλεσμα σημαντική αύξηση της εψιδίνης στα ούρα μετά από 24 ώρες, που εξαφανίστηκε τις επόμενες μέρες παρά την συνεχιζόμενη χορήγηση σιδήρου. Η μέγιστη τιμή στα ούρα δείχνει ταχεία κάθαρση της εψιδίνης από την κυκλοφορία, αλλά παραδόξως και διατήρηση της ανασταλτικής της επίδρασης στην διαιτητική πρόσληψη σιδήρου για μερικά 24ωρα. Η γρήγορη εμφάνιση της εψιδίνης στα ούρα μαρτυρά τις εξαιρετικές ιδιότητες του πεπτιδίου. Μέχρι στιγμής η σωληναριακή διαταραχή και η αναφερόμενη σωληναριακή παραγωγή της εψιδίνης ως αιτιολογικός παράγοντας εψιδινουρίας δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς 19. Μέτρηση της εψιδίνης Μέχρι πρόσφατα δεν υπήρχε μέθοδος κατάλληλη για τη μέτρηση της εψιδίνης στο αίμα. Σε πολλές μελέτες μετρήθηκε η προεψιδίνη του ορού χρησιμοποιώντας μέθοδο ELISA. Η εγκυρότητα αυτών των αποτελεσμάτων είναι αμφιλεγόμενη γιατί τα επίπεδα της προεψιδίνης δεν παρουσιάζουν καλή συσχέτιση με την εψιδίνη των ούρων ή του ορού, ούτε αντιστοιχούν σε απαντήσεις φυσιολογικών ερεθισμάτων. Επιπλέον, σε in vitro μελέτες δεν αναδεικνύεται συγκεκριμένη συσχέτιση μεταξύ της προεψιδίνης του ηπατοκυττάρου και της απελευθέρωσης εψιδίνης στην κυκλοφορία. Ωστόσο, σημαντικές αλλαγές στα επίπεδα της προεψιδίνης έχουν αναφερθεί σε νόσο διαταραχής της φερροπορτίνης και σε χρόνια νεφρική νόσο. Οι Ganz-Nemeth και συν. 25 ανέπτυξαν μια τεχνική χρησιμοποιώντας ειδικά αντισώματα για την ημιποσοτική μέτρηση της εψιδίνης στα ούρα. Πιο πρόσφατα, νέες τεχνικές έχουν αναπτυχθεί στηριζόμενες στις νέες τεχνολογίες, όπως την μέθοδο φασματομετρίας μάζας SELDI-TOF MS (surface enhanced laser desorption/ionization time-of-light mass spectrometry) και την υγρή χρωματογραφία LC/MS-MS (liquid chromatography tandem mass spectrometry) 26,27,28. Με τον

18 17 καθορισμό τιμών αναφοράς οι τεχνικές αυτές επιτρέπουν ακριβή ποσοτική ανάλυση της εψιδίνης στον ορό και στα ούρα. Πολλές μελέτες αναφέρονται στη συγκέντρωση εψιδίνης στα ούρα. Παρότι τα δεδομένα δείχνουν πως οι συγκεντρώσεις εψιδίνης στα ούρα και στον ορό παρουσιάζουν καλή συσχέτιση μεταξύ τους, υπάρχουν επιφυλάξεις για την αξιολόγηση της εψιδίνης των ούρων, εφόσον αυτή εξαρτάται από την νεφρική σπειραματική διήθηση και την σωληναριακή επαναρρόφηση. Επιπλέον, το mrna της εψιδίνης έχει ανιχνευθεί στα σπειράματα, εύρημα που σημαίνει πιθανή τοπική παραγωγή εψιδίνης και έκκριση στα ούρα 29. Επομένως η εψιδίνη του ορού και των ούρων μπορεί να μετρηθεί από τεχνικής άποψης αξιόπιστα με τη χρήση εξοπλισμού φασματομετρίας μάζας. Ωστόσο, πριν η μέτρηση της εψιδίνης ενσωματωθεί στην καθημέρα κλινική πράξη, θα έπρεπε να επιτευχθεί σημαντική μείωση του κόστους με περαιτέρω αυτοματοποίηση των διαδικασιών της μέτρησης και της ανάλυσης των δεδομένων. Επίσης, θα έπρεπε να οριστεί ποια υγρά του σώματος και ποια ισομερή της εψιδίνης είναι κατάλληλα για διαγνωστικούς σκοπούς. Τέλος, πρέπει να διασφαλιστεί η αναπαραγωγή και η επαναληψιμότητα των εργαστηριακών μετρήσεων 15. Πιθανές εφαρμογές της εψιδίνης στη διαφορική διάγνωση και τη θεραπευτική. Τα αποτελέσματα των μελετών που περιγράφονται παραπάνω αποκαλύπτουν τις δυνατότητες για τη χρήση της εψιδίνης ως διαγνωστικού και θεραπευτικού μέσου. Η αναγνώριση της σιδηροπενικής αναιμίας στο πλαίσιο της αναιμίας χρονίας νόσου γίνεται προς το παρόν με βιοχημικές παραμέτρους ρουτίνας, όπως ο κορεσμός της τρανσφερρίνης (TSAT), η φερριτίνη, η CRP, λιγότερο συχνά ο διαλυτός υποδοχέας της τρανσφερρίνης (soluble transferrine receptor-stfr) και κάποιοι νέοι δείκτες ερυθροκυττάρων. Η φερριτίνη μπορεί να ανευρίσκεται αυξημένη ως πρωτεΐνη οξείας φάσης στα πλαίσια της φλεγμονής, ενώ στην πραγματικότητα να υπάρχει σιδηροπενία. Στην αναιμία χρονίας νόσου τα επίπεδα της εψιδίνης είναι αυξημένα, ενώ αντίθετα στην αμιγώς σιδηροπενική αναιμία τα επίπεδα της εψιδίνης είναι χαμηλά, γεγονός που καθιστά τη μέτρηση της εψιδίνης πιθανό δείκτη για ανίχνευση σιδηροπενίας σε ασθενείς με αναιμία χρονίας νόσου. Οι δύο αυτοί τύποι αναιμίας συχνά συνυπάρχουν σε ασθενείς με διαβήτη και ιδιαίτερα σε αυτούς που πάσχουν και από χρόνια νεφρική νόσο. Η κατάλληλη αντιμετώπιση απαιτεί καταρχήν σωστή

19 18 διάγνωση, και η μέτρηση της εψιδίνης θα μπορούσε θεωρητικά και πρακτικά να βοηθήσει προς αυτήν την κατεύθυνση 15. Επιπλέον, στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο υπάρχει συχνά ανάγκη χορήγησης αναλόγων ερυθροποιητίνης. Πολλοί από τους ασθενείς που βρίσκονται σε θεραπεία με ανάλογα ερυθροποιητίνης παρουσιάζουν αντίσταση στη δράση τους. Η έλλειψη σιδήρου συμβάλλει στην αντίσταση στην ερυθροποιητίνη. Ωστόσο οι περισσότεροι ασθενείς με υποαπαντητικότητα στην ερυθροποιητίνη έχουν φυσιολογική ή αυξημένη φερριτίνη και αυξημένο κορεσμό τρανσφερρίνης, και επομένως θεωρείται ότι έχουν λειτουργική έλλειψη σιδήρου, οφειλόμενη στην συσσώρευσή του στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Η μέτρηση της εψιδίνης του ορού θα μπορούσε να λειτουργήσει ως δείκτης λειτουργικής ανεπάρκειας του σιδήρου και επίσης να συμβάλλει στην πρόβλεψη και την παρακολούθηση της απάντησης στην χορήγηση ερυθροποιητίνης και σιδήρου. Φαίνεται πως η εψιδίνη έχει πλεονεκτήματα έναντι π.χ. της φερριτίνης για την αντιμετώπιση των ασθενών με αναιμία και διαβητική νεφροπάθεια, αντανακλά δηλαδή άμεσα τη διαθεσιμότητα του σιδήρου και τις ανάγκες της ερυθροποίησης και ενσωματώνει τα δεδομένα από την ερυθροποιητική και την φλεγμονώδη οδό, αντικατοπτρίζοντας καλύτερα την ομοιόσταση του σιδήρου από ό,τι οι μεμονωμένες παράμετροι TSAT, stfr και CRP 15. Στο μέλλον, η εψιδίνη θα μπορούσε να αποτελέσει θεραπευτικό στόχο, αφού μειώνοντας τα επίπεδα της εψιδίνης βελτιώνεται η απορρόφηση του σιδήρου από το γαστρεντερικό, καθώς και η απελευθέρωσή του από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα 30. Συνεπώς περιορίζονται οι ανάγκες για εξωγενή χορήγηση σιδήρου, αντιμετωπίζεται η λειτουργική ανεπάρκειά του και βελτιώνεται η απάντηση στην εξωγενή χορήγηση ερυθροποιητίνης. Μεγάλης κλίμακας κλινική αξιολόγηση απαιτείται ωστόσο για να εκτιμηθούν οι δυνατότητες της εψιδίνης στη διαγνωστική, και πολύ περισσότερο θεραπευτική χρήση. Πρωτόκολλα δειγματοληψίας θα πρέπει να δημιουργηθούν αφού διευκρινιστεί ο κιρκάδιος ρυθμός των επιπέδων της εψιδίνης στον ορό, ενώ περισσότερες μελέτες σε αναιμικούς ασθενείς με φλεγμονώδη νοσήματα θα πρέπει να διενεργηθούν για να εκτιμηθεί η αξιοπιστία της εψιδίνης.

20 19 Παράγοντες φλεγμονής που συμβάλλουν στην αναιμία χρονίας νόσου Στον παρακάτω πίνακα (πίνακας 2) φαίνεται ο ρόλος των παραγόντων της φλεγμονής στην πρόκληση της αναιμίας χρονίας νόσου. Η ομοιοστασία του σιδήρου διαταράσσεται σε συνθήκες φλεγμονής από τις μεταβολές της έκφρασης της εψιδίνης, αλλά και πολλών άλλων ρυθμιστικών παραγόντων, όπως ο DMT-1, ο TfR, η φερριτίνη και η φερροπορτίνη 31,32. Πίνακας 2. Παράγοντες φλεγμονής που συμβάλλουν στην αναιμία χρονίας νόσου. Ελάττωση του χρόνου ζωής των ερυθροκυττάρων( δυσερυθροποίηση, αυξημένη καταστροφή και φαγοκυττάρωση από τα μακροφάγα) Ανεπαρκής παραγωγή ερυθροποιητίνης αναλογικά με το βαθμό της αναιμίας Μειωμένη απαντητικότητα των μητρικών ερυθροκυττάρων στην ερυθροποιητίνη Αναστολή του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των μητρικών ερυθροκυττάρων Παθολογική ομοιοστασία του σιδήρου Αυξημένη έκφραση του DMT-1 αυξημένη πρόσληψη σιδήρου από τα μακροφάγα Αυξημένη έκφραση της φερριτίνης αυξημένη αποθήκευση σιδήρου Αυξημένη έκφραση του TfR των μονοκυττάρων αυξημένη πρόσληψη σιδήρου συνδεδεμένου με την τρανσφερρίνη Μειωμένη έκφραση της φερροπορτίνης των μακροφάγων Αυξημένη έκφραση της εψιδίνης αποσύνθεση της φερροπορτίνης TNF-α IL-1, TNF-α IFN-γ,IL-1, TNF-α IFN-γ,IL-1,TNF-α, α1-αντιθρυψίνη IFN-γ TNF-α, IL-1,IL-6, IL-10 IL-10 IFN-γ IL-6 Διαταραχές στην παραγωγή και την λειτουργία της ερυθροποιητίνης στον διαβήτη Οι διαταραχές στην παραγωγή και τη δράση της ερυθροποιητίνης στον οργανισμό αποτελούν τον κύριο μηχανισμό πρόκλησης αναιμίας στη χρόνια νεφρική νόσο. Η χρόνια νεφρική νόσος αποτελεί την κυριότερη αιτία για την εμφάνιση αναιμίας στους διαβητικούς ασθενείς. Αναιμία ανευρίσκεται συχνότερα σε διαβητικούς ασθενείς με πρωτεϊνουρία και φυσιολογική νεφρική λειτουργία από ό,τι

21 20 σε διαβητικούς χωρίς νεφρική νόσο ή στην ομάδα ελέγχου 33. Ωστόσο, πρώιμη διαταραχή των νεφρικών σωληναρίων, που είναι ο κύριος τόπος παραγωγής της ερυθροποιητίνης, έχει παρατηρηθεί στους διαβητικούς πριν την έναρξη ακόμα και της μικρολευκωματινουρίας 33. Ανεξάρτητα λοιπόν από την ύπαρξη νεφρικής δυσλειτουργίας, πρωτεϊνουρίας ή μικρολευκωματινουρίας, στον σακχαρώδη διαβήτη παρατηρείται ελάττωση της παραγωγής ερυθροποιητίνης, αλλά και αντίσταση στη δράση της με συνέπεια την πτώση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης και την εμφάνιση αναιμίας. Η ερυθροποιητίνη είναι μια γλυκοπρωτεϊνική ορμόνη αποτελούμενη από 165 αμινοξέα. Είναι μέλος της υπεροικογένειας των κυτοκινών και κυκλοφορεί σε συγκεντρώσεις ίσες με το 1/100 περίπου της συγκέντρωσης άλλων ορμονών. Όταν τα επίπεδα της ερυθροποιητίνης πέσουν, το επίπεδο της αιμοσφαιρίνης μπορεί να παρουσιάσει πτώση έως και 7g/dl. Η ερυθροποιητίνη δεσμεύεται στον υποδοχέα της πάνω στα αρχέγονα ερυθροποιητικά κύτταρα. Ενεργοποιεί τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των ερυθροκυττάρων και ελαττώνει το ρυθμό απόπτωσής τους. Σε αντίθεση με τις ορμόνες που ρυθμίζονται από τα επίπεδα των στόχων τους, η ερυθροποιητίνη δεν ρυθμίζεται από τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης, αλλά από την υποξία των ιστών και την αγγειοσύσπαση. Υποδοχείς της ερυθροποιητίνης έχουν ταυτοποιηθεί σε πολλούς ιστούς. Οι πλειοτροπικές δράσεις της ερυθροποιητίνης σε άλλους ιστούς πλην των ερυθροκυττάρων έχουν επίσης διερευνηθεί. Η ερυθροποιητίνη, τόσο στα ερυθρά αιμοσφαίρια όσο και σε άλλους ιστούς δρα προάγοντας την κυτταρική διαφοροποίηση και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, ενώ αποτρέπει την απόπτωση. Όταν διεγείρει την ερυθροποίηση δρα ως ορμόνη, ενώ σε άλλες θέσεις έχει παρακρινική και αυτοκρινική δράση. Για παράδειγμα, η ερυθροποιητίνη που παράγεται στον εγκέφαλο έχει μικρότερο μοριακό βάρος και δρα στους υποδοχείς τόσο των εκκρινόντων, όσο και των γειτονικών κυττάρων, με αποτέλεσμα την καλύτερη αντοχή στο στρες 1. Η ερυθροποιητίνη παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στη γονιμότητα και στην εμβρυική και νεογνική ανάπτυξη 1. Στους ενήλικες η ερυθροποιητίνη και οι υποδοχείς της ανευρίσκονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα, στον αμφιβληστροειδή, στο έντερο, στους νεφρούς, στη μήτρα, στο πάγκρεας, στους πνεύμονες, στις γονάδες, και σε όλους τους τύπους μυών

22 21 (λείους, σκελετικούς, μυοκάρδιο). Υποδοχείς της ερυθροποιητίνης έχουν βρεθεί και στην αγγείωση όγκων του μαστού, αλλά όχι στα αγγεία του φυσιολογικού μαστού. Έτσι, η χορήγηση ερυθροποιητίνης για θεραπευτικούς σκοπούς προκαλεί ερωτηματικά καθώς, ενώ ασκεί προστατευτική δράση απέναντι στην απόπτωση π.χ. των νησιδιακών κυττάρων του παγκρέατος, παράλληλα ίσως ευνοεί την ανάπτυξη όγκων, όπως οι όγκοι του μαστού 1. Η ερυθροποιητίνη αρχικά παράγεται στους περισωληναριακούς ινοβλάστες του νεφρού ως απάντηση στην υποξία και, σε μικρότερο βαθμό, στην αγγειοσύσπαση. Η νεφρική βλάβη που παρατηρείται στον διαβήτη έχει σαν αποτέλεσμα αρχικά την διαταραχή στον μηχανισμό αντίληψης της υποξίας και, προϊούσης της νεφρικής δυσλειτουργίας, σε απώλεια του εκκριτικού μηχανισμού των ινοβλαστών που παράγουν ερυθροποιητίνη, ώστε να παρατηρείται ελλιπής απάντηση σε ισχυρότερα ερεθίσματα. Κατά δεύτερο λόγο πιθανολογείται μειωμένη δράση της παραγόμενης ερυθροποιητίνης και αντίσταση στη δράση της, που σε σημαντικό ποσοστό οφείλεται στην παρουσία φλεγμονωδών κυτοκινών και φλεγμονής 1. Α. Πιθανά αίτια χαμηλής παραγωγής ερυθροποιητίνης σε ασθενείς με διαβήτη Στους πιθανούς παράγοντες που συμβάλλουν στην ελάττωση παραγωγής ερυθροποιητίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 περιλαμβάνονται η ελάττωση του αριθμού των ειδικών κυττάρων του διαμεσοσωληναριακού ιστού που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή της ερυθροποιητίνης και η διακοπή της ανατομικής συνέχειας του διαμεσοσωληναριακού ιστού ή της αγγειακής αρχιτεκτονικής. Το αποτέλεσμα είναι η διαταραχή στην αντίληψη της οξυγόνωσης των ιστών, συνεπικουρούμενη και από την μειωμένη δραστικότητα του παράγοντα HIF-1α (Hypoxia Inducible transcription Factor 1α), ο οποίος φυσιολογικά ασκεί προστατευτική δράση έναντι της ίνωσης, αλλά σε συνθήκες υπεργλυκαιμίας υφίσταται αυξημένη πρωτεόλυση. Η αντίληψη του οξυγόνου των ιστών εξαρτάται από μια λεπτή ισορροπία ανάμεσα στην κατανάλωση και την παροχή του σε κρίσιμα σημεία, που λειτουργεί ως δείκτης για τις ανάγκες ολόκληρου του σώματος 33. Μελέτη των Inomata et al. 34 δείχνει ότι δομικές ανωμαλίες του νεφρού, όπως η διαμεσοσωληναριακή ίνωση, μπορεί να παίζουν ρόλο στην αιτιολογία της αναιμίας

23 22 του διαβήτη. Στη μελέτη εκτιμήθηκαν 13 διαβητικοί αθενείς με αρχικά φυσιολογική νεφρική λειτουργία μέχρι τη στιγμή ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας. Οι ασθενείς με προοδευτικά μειούμενη νεφρική λειτουργία παρουσίαζαν σημαντικά χαμηλότερη συγκέντρωση ερυθροποιητίνης στα αρχικά στάδια. Για τις χαμηλές συγκεντρώσεις ερυθροποιητίνης έχει προταθεί επίσης ως εξήγηση η ανασταλτική επιρροή των φλεγμονωδών κυττοκινών και των τελικών προϊόντων προηγμένης γλυκοσυλίωσης (advanced glycosylated end-products AGEs) 35. Η απώλεια του μηχανισμού αντίληψης της υποξίας μπορεί επίσης να σχετίζεται με διαβητική νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος (ΑΝΣ). Από διάφορες μελέτες προέκυψε αρχικά ότι η ορθοστατική υπόταση της νευροπάθειας του ΑΝΣ που παρατηρείται στους διαβητικούς ασθενείς θα μπορούσε να διορθωθεί με αύξηση του αιματοκρίτη επαγόμενη από εξωγενή χορήγηση ερυθροποιητίνης. Οι περισσότερες όμως μελέτες που συνέδεσαν την εμφάνιση χαμηλών επιπέδων ερυθροποιητίνης με νευροπάθεια του ΑΝΣ έγιναν σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Η βασική υπόθεση ήταν ότι η απώλεια του αγγειοκινητικού ελέγχου μετριάζει την ένταση του ερεθίσματος της αγγειοσύσπασης που διεγείρει την παραγωγή ερυθροποιητίνης. Ως αντίλογος μπορεί να διατυπωθεί η άποψη ότι οι μεταμοσχευθέντες νεφροί, ενώ είναι απονευρωμένοι παράγουν ερυθροποιητίνη κανονικά 36. Μια εναλλακτική υπόθεση είναι ότι ίσως η έλλειψη ερυθροποιητίνης επιδεινώνει τη νευροπάθεια του ΑΝΣ και όχι το αντίθετο. Η άποψη αυτή υποστηρίχθηκε από τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών σε πειραματόζωα 37 και το θεωρητικό της υπόβαθρο είναι η ερυθροποιητίνη ασκεί νευροπροστατευτική δράση στο κεντρικό νευρικό σύστημα και ίσως και στα περιφερικά νεύρα 1. Β. Αντίσταση στη δράση της ερυθροποιητίνης. Μελέτες που έγιναν σε αναιμικούς διαβητικούς ασθενείς χωρίς έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας έδειξαν επίπεδα ερυθροποιητίνης ικανά να προκαλέσουν διέγερση της ερυθροποίησης χωρίς να παρατηρηθεί η αναμενόμενη αύξηση της αιμοσφαιρίνης 38 και των δικτυοερυθροκυττάρων 39. Η αντίσταση στη δράση της ερυθροποιητίνης αποδίδεται από όλους τους ερευνητές στην υποκείμενη υποκλινική φλεγμονή του διαβήτη. Η αντίσταση στη δράση της ερυθροποιητίνης είναι ένα

24 23 βασικό χαρακτηριστικό της αναιμίας χρονίας νόσου που περιγράφηκε παραπάνω και που αφορά τόσο στην ενδογενώς παραγόμενη, όσο και στην εξωγενώς χορηγούμενη ερυθροποιητίνη 40 σε καταστάσεις φλεγμονής (πίνακας 2). Ανωμαλίες των ερυθρών αιμοσφαιρίων στον σακχαρώδη διαβήτη. Ο χρόνος επιβίωσης των ερυθρών αιμοσφαιρίων μπορεί να είναι ελαττωμένος στον σακχαρώδη διαβήτη. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια μπορεί να επηρεάζονται από μια πλειάδα διαταραχών στο επίπεδο της ερυθροποίησης, όπως η χρόνια υπεργλυκαιμία και η υπερωσμωτικότητα, η αυξημένη δραστικότητα στο μεταβολικό μονοπάτι των πολυολών και τα αυξημένα επίπεδα AGEs. Οι διαταραχές αυτές οδηγούν σε αυξημένη γλοιότητα στο εσωτερικό (internal viscosity) των ερυθρών και σχετική δυσκαμψία της μεμβράνης τους. Σε πειραματικά μοντέλα σακχαρώδη διαβήτη έχουν περιγραφεί διάφορες άλλες μεταβολικές και λειτουργικές διαταραχές, μεταξύ των οποίων τα αυξημένα ποσά σορβιτόλης, η ελαττωμένη δραστικότητα της νατριοκαλιοatpάσης και η αξιοσημείωτα αυξημένη δραστικότητα της ακετυλοχολινεστεράσης. Τα ερυθρά αποκτούν μεγάλο μέγεθος και παρουσιάζουν αυξημένη ωσμωτική ευθραυστότητα, ενώ η ικανότητά τους να περνούν μέσα από τον αυλό των μικρών αγγείων ελαττώνεται. Επιπλέον η συγγένειά τους για το οξυγόνο μπορεί να είναι ελαττωμένη λόγω μειωμένης συγκέντρωσης ανόργανου φωσφόρου, γλυκοζυλίωσης του 2,3-DPG (διφωσφορογλυκερικό οξύ) ή λόγω προϋπάρχουσας αγγειοπάθειας οφειλόμενης στον σακχαρώδη διαβήτη 41. Οι διαταραχές αυτές συμβάλλουν στο οξειδωτικό στρες των ερυθρών αιμοσφαιρίων και μπορεί να μεταβάλλουν την ευκαμψία τους, με αποτέλεσμα να παγιδεύονται και να απομονώνονται στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Επιπλέον, ο σακχαρώδης διαβήτης έχει συσχετιστεί με αιμορεολογικές διαταραχές που προωθούν τις μικροαγγειοπαθητικές βλάβες και την αναιμία. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι τα ερυθρά αιμοσφαίρια παίζουν ρόλο στις αγγειακές βλάβες του διαβήτη 33,42.

25 24 Ο ρόλος της φαρμακευτικής αγωγής. Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 λαμβάνουν συνήθως έναν συνδυασμό φαρμάκων για τον έλεγχο του διαβήτη και τις συνυπάρχουσες παθήσεις. Η μετφορμίνη, που είναι από τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα αντιδιαβητικά δισκία, κατηγορήθηκε για πρόκληση δυσαπορρόφησης με αποτέλεσμα την πτωχή πρόσληψη βιταμίνης Β12 και συνεπώς εμφάνιση μεγαλοβλαστικής αναιμίας σε άτομα με προδιαθεσικούς παράγοντες. Οι γλιταζόνες μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση υγρών και επομένως αναιμία εξ αραιώσεως. Τα αντιυπερτασικά φάρμακα, όπως οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ μπορεί επίσης να δράσουν ανασταλτικά στην ερυθροποίηση μέσω παρέμβασης στην ανάπτυξη των προγονικών κυττάρων της ερυθράς σειράς. Η συμβολή της χρόνιας νεφρικής νόσου στην αναιμία του διαβήτη. Το μεγαλύτερο ποσοστό διαβητικών ασθενών με αναιμία έχουν διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Ο σακχαρώδης διαβήτης προκαλεί νεφρική νόσο μέσω ίνωσης του διάμεσου ιστού και καταστροφής των ινοβλαστωδών κυττάρων που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή ερυθροποιητίνης και παράλληλα μέσω σπειραματοσκλήρυνσης που καταλήγει σε σταδιακή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Η γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών της βασικής μεμβράνης των σπειραματικών τριχοειδών είναι ο κύριος αιτιολογικός παράγοντας προκαλώντας απώλεια του αρνητικού φορτίου και αύξηση της διαπερατότητάς των μεμβρανών στις λευκωματίνες. Η διέγερση των μεσαγγειακών κυττάρων για την έκκριση περίσσειας εξωκυττάριας ουσίας προκαλεί επίσης βλάβη στο διαμεσοσωληναριακό ιστό 43. Αποτέλεσμα των παραπάνω διαδικασιών είναι η εμφάνιση πρωτεϊνουρίας που ξεκινά ως μικροαλβουμινουρία και μπορεί να καταλήξει σε νεφρωσικού τύπου απώλεια πρωτεϊνών. Η λειτουργικότητα των νεφρών εκτιμάται με βάση το ρυθμό σπειραματικής διήθησης (glomerular filtration rate-gfr), σε μια κλίμακα που ξεκινά από το φυσιολογικό μέχρι την νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Η κατάταξη περιγράφεται στον παρακάτω πίνακα 38 (πίνακας 3):

26 25 Πίνακας 3. Στάδια της χρόνιας νεφρική νόσου Στάδιο Περιγραφή egfr (ml/min/1,73m 2 ) 1 Νεφρική βλάβη με φυσιολογικό ή GFR >=90 2 Νεφρική βλάβη με ήπια GFR Μέτρια GFR Σοβαρή GFR (προ-τελικό στάδιο) Νεφρική ανεπάρκεια (τελικό στάδιο) <15 (ή αιμοκάθαρση) Ως δείκτης μέτρησης της απώλειας πρωτεϊνών χρησιμοποιείται ο ρυθμός απέκκρισης της λευκωματίνης (albumin excretion rate-aer), για τον υπολογισμό του οποίου χρησιμοποιείται η μέτρηση της λευκωματίνης σε 3 πρόσφατες συλλογές ούρων εικοσιτετραώρου. Ως μακροαλβουμινουρία χαρακτηρίζεται η εύρεση AER>200 μg/min στις δύο από αυτές τις τρεις συλλογές, ως μικροαλβουμινουρία η τιμή AER>20 μg/min και ως νορμοαλβουμινουρία η τιμή AER<20 μg/min. Ο παθογενετικός μηχανισμός πρόκλησης αναιμίας στη χρόνια νεφρική νόσο γενικά είναι πολυπαραγοντικός. Μεγάλο ρόλο παίζει πάντοτε η ανεπάρκεια ερυθροποιητίνης, καθώς ο νεφρός αποτελεί τον κατεξοχήν τόπο παραγωγής της. Επίσης ευθύνεται η φλεγμονώδης διαδικασία της πρωτοπαθούς νόσου που προκαλεί τη νεφρική νόσο και που στη συγκεκριμένη περίπτωση είναι ο διαβήτης, καθώς και η φλεγμονή που οφείλεται στην ίδια τη νεφρική νόσο, τη θεραπεία και τις επιπλοκές της. Παράγοντες υπεύθυνοι για τη φλεγμονή στους ασθενείς με τελικού σταδίου χρόνια νεφρική νόσο θεωρούνται ακόμα η διαδικασία της αιμοκάθαρσης, η περιτονίτιδα στα πλαίσια της θεραπείας με περιτοναϊκή κάθαρση, η λοίμωξη των αγγείων της αρτηριοφλεβικής αναστόμωσης, η σήψη και η ισχαιμική καρδιακή νόσος που μπορεί να συνυπάρχει 40. Η χρόνια νεφρική νόσος σχετίζεται με ελαττωμένη απορρόφηση των ουσιών της αιμοποίησης, όπως ο σίδηρος και το φυλλικό οξύ, ελαττωμένη πρόσληψη βιταμίνης C, και απώλειες αίματος που μπορεί να προέρχονται από τον γαστρεντερικό σωλήνα, το μηχάνημα της αιμοκάθαρσης, τις πολλαπλές φλεβοκεντήσεις και την μειωμένη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων 18. Περισσότερες μελέτες απαιτούνται για τη διευκρίνιση του ρόλου που μπορεί να παίζει στην πρόκληση αναιμίας η ενδεχόμενη ελάττωση της κάθαρσης της εψιδίνης από τον ορό των ασθενών με προχωρημένη νεφρική νόσο. Η μέτρηση της

27 26 εψιδίνης των ούρων είναι αδύνατη σε αιμοκαθαιρόμενους ανουρικούς ασθενείς. Η παραγωγή της εψιδίνης στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο εξαρτάται από τα επίπεδα του σιδήρου, την φλεγμονή, την αναιμία, την υποξία, αλλά και την ενδογενώς παραγόμενη ή την εξωγενώς χορηγούμενη συγκέντρωση ερυθροποιητίνης. Η κάθαρση της εψιδίνης μπορεί να επηρεάζεται από την υπολειπόμενη νεφρική λειτουργία 44, από διαφορές στη μεμβράνη της αιμοκάθαρσης, και από τις συνυπάρχουσες παθήσεις. Μια μελέτη των Tomosugi και συν. 45 έδειξε ότι τα επίπεδα της εψιδίνης του ορού ήταν από διπλάσια έως τριπλάσια στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Η μελέτη όμως δεν καταλήγει σε ασφαλή συμπεράσματα, δεδομένου ότι άλλες ουσίες, όπως η β2 μικροσφαιρίνη παρουσιάζουν πολλαπλάσια, έως και 20 φορές, μεγαλύτερη συγκέντρωση στον ορό των αιμοκαθαιρόμενων 15. Η ελάττωση της σπειραματικής διήθησης, η πρωτεϊνουρία και η μακροαγγειοπάθεια συνδέονται με επιδείνωση της αναιμίας. Έχει ήδη αναφερθεί ότι η αναιμία εμφανίζεται στο διαβήτη πριν από τη λειτουργική έκπτωση των νεφρών. Ακόμα, ότι το επίπεδο της αιμοσφαιρίνης που αντιστοιχεί σε συγκεκριμένο στάδιο νεφρικής νόσου είναι χαμηλότερο στους διαβητικούς συγκριτικά με τους ασθενείς που έχουν νεφροπάθεια από άλλη αιτία. Πολλές μελέτες είχαν ως στόχο να εντοπίσουν τη σχέση μεταξύ του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και εμφάνισης αναιμίας στη διαβητική νεφροπάθεια. Τα δεδομένα συγκλίνουν προς την ύπαρξη μιας γραμμικής σχέσης μεταξύ της πτώσης του GFR και των επιπέδων αιμοσφαιρίνης. Πρόσφατη μελέτη των New και συν. 46 έδειξε αυτήν ακριβώς τη γραμμική σχέση λαμβάνοντας ως παθολογική την τιμή αιμοσφαιρίνης <11mg/dl. Το σημείο από το οποίο η αιμοσφαιρίνη αρχίζει να έχει πτωτική πορεία παράλληλα με τον GFR είναι η τιμή 83ml/min/1,73m 2. Για αυτήν την τιμή του GFR ένα 15% περίπου των ασθενών είχε αιμοσφαιρίνη <11mg/dl. Για τιμές του GFR ένα τέταρτο των ασθενών εμφάνιζαν αναιμία, ενώ η αναλογία ανέβαινε στο ένα τρίτο για GFR< 50 ml/min/1,73m 2. Οι συγγραφείς καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι στο επίπεδο του GFR περίπου 83ml/min/1,73m 2 η πτώση της ερυθροποιητίνης αρχίζει να παίζει

28 27 ουσιαστικό ρόλο στην πρόκληση αναιμίας. Από την τιμή αυτή υπάρχει κατά μέσο όρο πτώση 1g/dl της αιμοσφαιρίνης για κάθε απώλεια 25ml/ min/1,73m 2. Με βάση και πάλι τα δεδομένα τους ένας σημαντικός αριθμός ασθενών με GFR>83 είναι επίσης αναιμικοί, αλλά η μέση τιμή της αιμοσφαιρίνης είναι σημαντικά χαμηλότερη σε νεφρική νόσο σταδίου 3 (GFR 30-59) ή 4 (GFR 30-15). Εκτός από την ελάττωση της σπειραματικής διήθησης και ο βαθμός της λευκωματινουρίας βρέθηκε ότι συνεισφέρει στην αναιμία του διαβήτη. Παράλληλα και οι μακροαγγειακές επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη επιδεινώνουν την αναιμία. Μια μελέτη των Thomas, Mc Isaac και συν. 47 που αφορούσε στη διερεύνηση των πιθανών παραγόντων κινδύνου για αναιμία συμπεριέλαβε διαβητικούς ασθενείς από 3 διαφορετικά ιατρικά κέντρα. Ο ορισμός της αναιμίας δόθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Από τις μετρήσεις βρέθηκε ότι περίπου 1 στους 5 ασθενείς σε κάθε κέντρο ήταν αναιμικός. Οι ασθενείς με τον μεγαλύτερο κίνδυνο μπορούσαν να αναγνωριστούν από την παρουσία νεφρικής νόσου, που εκδηλωνόταν ως ελαττωμένη νεφρική λειτουργία ή λευκωματινουρία σε πάνω από 75% των ασθενών με αναιμία. Οι ασθενείς με ήπια νεφρική βλάβη (Ccr=60-90 ml//min/1,73 m 2 ) είχαν διπλάσια πιθανότητα να πάσχουν από αναιμία σε σχέση με όσους είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι διαβητικοί με μέτρια νεφρική βλάβη (Ccr<60 ml//min/1,73 m 2 ) είχαν επίσης διπλάσια πιθανότητα να έχουν αναιμία σε σχέση με τους ασθενείς με ήπια νεφρική βλάβη. Η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως μετρήθηκε με βάση την κάθαρση κρεατινίνης (Ccr) ήταν ο ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης για την εμφάνιση αναιμίας και στα 3 ιατρικά κέντρα. Ακόμα και στους ασθενείς με «φυσιολογική» κρεατινίνη ορού διαπιστώθηκε αναιμία, η οποία συνδέθηκε με την ελαττωμένη κάθαρση κρεατινίνης των ασθενών αυτών. Αυτό το εύρημα υπογραμμίζει τη σημασία της εκτίμησης της κάθαρσης κρεατινίνης ή του ρυθμού σπειραματικής διήθησης στην αντιμετώπιση των διαβητικών ασθενών, και ιδιαίτερα των ηλικιωμένων, όπου η μειωμένη μυική μάζα οδηγεί στην ψευδώς φυσιολογική τιμή κρεατινίνης. Στην ίδια μελέτη η αλβουμινουρία αναδείχθηκε επίσης ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για αναιμία. Οι ασθενείς με μικροαλβουμινουρία (>20μg/min) είχαν μεγαλύτερο επιπολασμό αναιμίας από εκείνους με φυσιολογική αποβολή αλβουμίνης. Επιπλέον, οι ασθενείς με μακροαλβουμινουρία (>200μg/min) ήταν πιθανότερο να πάσχουν από αναιμία από ό,τι εκείνοι με μικροαλβουμινουρία. Η τάση αυτή παρατηρήθηκε ακόμη και μετά προσαρμογή για τη χαμηλότερη κάθαρση