ΜΕΛΕΤΗ ΟΣΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΙΜΟΡΡΟΦΙΛΙΑ

Transcript

1 1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Β ΠΡΟΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α. ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αριθμ ΜΕΛΕΤΗ ΟΣΤΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΙΜΟΡΡΟΦΙΛΙΑ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗ Γ. ΑΝΑΓΝΩΣΤΗ ΙΑΤΡΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2013

2 2

3 3 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΣΟΦΙΑ ΒΑΚΑΛΟΠΟΥΛΟΥ ΒΑΣΙΛΕΙΑ ΓΑΡΥΠΙΔΟΥ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΑΤΖΟΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΒΑΣΙΛΕΙΑ ΓΑΡΥΠΙΔΟΥ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΑΤΖΟΣ ΣΟΦΙΑ ΒΑΚΑΛΟΠΟΥΛΟΥ ΑΣΤΕΡΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΓΙΩΒΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΓΟΥΛΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΠΕΡΙΦΑΝΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΛΕΚΤΟΡΑΣ «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, άρθρ και ν.1268/ 82, αρθρ.50 8)

4 4

5 5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ TOY ΤΟΜΕΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΠΑΥΛΟΣ ΝΙΚΟΛΑΪΔΗΣ

6 6

7 7 Στους γονείς μου

8 8

9 9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Κατάλογος συντομογραφιών Πρόλογος ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 19 1 Οστεοπόρωση Ορισμός Επιδημιολογία Δομή του οστού-οστική ανακατασκευή Παθογένεια-Κορυφαία οστική πυκνότητα Δείκτες οστικού μεταβολισμού Ανδρική οστεοπόρωση Παράγοντες κινδύνου Διάγνωση Θεραπεία Ι. Μη φαρμακευτική ΙΙ. Φαρμακευτική 1.9 Παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας 51 2 Αιμορροφιλία Ορισμός-επιδημιολογία Φυσιολογία της αιμόστασης Γενετική βλάβη στην αιμορροφιλία Κλινική εικόνα Όψιμες επιπλοκές της νόσου Διάγνωση-διαφορική διάγνωση Θεραπεία αιμορροφιλίας-αιμορροφιλικής αρθροπάθειας 75 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 81 3 Σκοποί της μελέτης 83 4 Υλικό & Μέθοδοι Κλινικό πρωτόκολλο Ασθενείς Μέτρηση οστικής πυκνότητας

10 Ομάδα ελέγχου Εκτίμηση αιμορροφιλικής αρθροπάθειας Εργαστηριακοί προσδιορισμοί ορμονών και δεικτών 86 οστικού μεταβολισμού 4.7 Ομάδα χορήγησης ιμπανδρονάτης Στατιστική ανάλυση 88 5 Αποτελέσματα Γενικά αποτελέσματα Συσχετίσεις Έλεγχος με ιεραρχική παλινδρόμηση Αποτελέσματα από τη μέτρηση των δεικτών οστικού 98 μεταβολισμού 5.5 Αποτελέσματα από τη χορήγηση θεραπείας Συζήτηση Περίληψη Summary Βιβλιογραφία 137

11 11 Κατάλογος Συντομογραφιών ΑΜ ΓΕΣ ΔΟΜ ΕΚΑ ΘΜΣΣ ΘΟΥ ΚΙ ΚΟΠ ΜΤ ΟΙ ΟΜΣΣ ΠΟΥ ΣΚ Ελληνικοί όροι αυχένας μηριαίου γαστρεντερικό σύστημα δείκτες οστικού μεταβολισμού ενδοκρανιακή αιμορραγία θωρακική μοίρα σπονδυλικής στήλης θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης Κατάγματα ισχίου κορυφαία οστική πυκνότητα μείζων τροχαντήρας ολικό ισχίο Οσφυϊκή μοίρα σπονδυλικής στήλης Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας σπονδυλικά κατάγματα Ξενόγλωσσοι όροι 25(OH)D 25-υδροξυ-βιταμίνη D ADP αδενοσινοδιφωσφορικό οξύ ALP αλκαλική φωσφατάση APC ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C aptt χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης ΑΤ-ΙΙΙ αντιθρομβίνη ΙΙΙ ATP αδενοσινοτριφωσφορικό οξύ b-alp ισοένζυμο της αλκαλικής φωσφατάσης των οστων BMD οστική πυκνότητα ΒΜΙ δείκτης μάζας σώματος ΒΜU βασική μεταβολική μονάδα BSU βασική κατασκευαστική μονάδα BSP οστική σιαλοπρωτεΐνη CI διάστημα εμπιστοσύνης CMIA χημειοφωταυγής μικροσωματιδιακή ανοσολογική μέθοδος COMP serum cartilage oligomeric matrix protein CTX-I C-τελοπεπτίδιo του κολλαγόνου τύπου Ι CV συντελεστής μεταβλητότητας CT αξονική τομογραφία

12 12 DEXA DHEA DHEAS EACA EGF ELISA F8A F8B FIX FIXa FRAX FSH FT4 FV FV FVII FVIIa FVIII FVIIIa FX FXa FXΙ FXΙa FXΙΙ FXIIa GH Gla HBV HCV HIV HNF-4 ICMA IGF IGFBP3 IL ISCD IU LH LSC M-CSF MRI απορροφησιομετρία ακτίνων Χ διπλής ενέργειας δεϋδροεπιανδροστερόνη δεϋδροεπιανδροστερόνη θειϊκή Ε-αμινοκαπροϊκό οξύ επιδερμικός αυξητικός παράγοντας συνδεμένη με ένζυμο ανοσοαπορροφητική μέθοδος σχετιζόμενο με τον FVIII γονίδιο Α σχετιζόμενο με τον FVIII γονίδιο B παράγοντας πήξης IX ενεργοποιημένος παράγοντας πήξης VII fracture risk assessment tool ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη ελεύθερη θυροξίνη παράγοντας πήξης V ενεργοποιημένος παράγοντας πήξης V παράγοντας πήξης VII ενεργοποιημένος παράγοντας πήξης VII παράγοντας πήξης VIII ενεργοποιημένος παράγοντας πήξης VIII παράγοντας πήξης X ενεργοποιημένος παράγοντας πήξης X παράγοντας πήξης XΙ ενεργοποιημένος παράγοντας πήξης XΙ παράγοντας πήξης XΙΙ ενεργοποιημένος παράγοντας πήξης XII αυξητική ορμόνη γ-καρβοξυγλουταμικό οξύ ιός της ηπατίτιδας B ιός της ηπατίτιδας C ιός της επίκτητης ανοσοανεπάρκειας ηπατοκυτταρικός πυρηνικός παράγοντας-4 μέθοδος ανοσοχημειοφωταύγειας ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας τύπου Ι δεσμευτική σφαιρίνη των ινσουλινόμορφων αυξητικών παραγόντων Ιντερλευκίνη Διεθνής Εταιρεία Κλινικής Πυκνομετρίας διεθνής μονάδα ωχρινοποιτική ορμόνη ελάχιστη σημαντική διαφορά αυξητικός παράγοντας αποικιών μακροφάγων μαγνητική τομογραφία

13 13 ΝΟ NOF ΝΤΧ-I OC OPG OST PAI pdεxa pqct P1NP P1CP PDGF PT ΡΤΗ QCT QUS RANK RANKL SD SERMs SGOT SGPT SHBG SPSS TF TFPI TM TNF t-pa TRAP-5b TSH TXA2 u-pa vwf VAS WFH μονοξείδιο του αζώτου Εθνικό Ιδρυμα Οστεοπόρωσης Ν-τελοπεπτίδιo του κολλαγόνου τύπου Ι oστεοκαλσίνη oστεοπροτεγερίνη δείκτης ατομικού υπολογισμού του κινδύνου οστεοπόρωσης αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου περιφερική διπλή φωτονιακή απορροφησιομετρία περιφερική υπολογιστική αξονική τομογραφία αμινοτελικό προπεπτίδιο κολλαγόνου τύπου Ι καρβοξυτελικό προπεπτίδιο κολλαγόνου τύπου Ι αυξητικός παράγοντας των αιμοπεταλίων χρόνος προθρομβίνης παραθορμόνη υπολογιστική αξονική τομογραφία ποσοτική πυκνομετρία με υπερήχους ενεργοποιητής του υποδοχέα του πυρηνικού παράγοντα κ-β συνδέτης του RANK σταθερά απόκλιση εκλεκτικοί ενεργοποιητές υποδοχέων οιστρογόνων oξαλοξεική τρανσαμινάση πυροσταφυλική τρανσαμινάση δεσμευτική σφαιρίνη στεροειδών του φύλου στατιστικό πακέτο για τις κοινωνικές επιστήμες ιστικός παράγοντας αναστολέας της οδού του TF Θρομβομοντουλίνη παράγοντας νέκρωσης όγκου ιστικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου όξινη φωσφατάση ανθεκτική στη δράση του τρυγικού οξέος, ισοένζυμο 5b θυρεοειδοτρόπος ορμόνη θρομβοξάνη Α2 ενεργοποιητής του πλασμινογόνου τύπου ουροκινάσης παράγοντας von Willebrand οπτική αναλογική κλίμακα Παγκόσμια Ομοσπονδία Αιμορροφιλίας

14 14

15 15 Πρόλογος Η οστεοπόρωση είναι μία νόσος του σκελετού που χαρακτηρίζεται από ελάττωση οστικής μάζας και διαταραχή της μικροαρχιτεκτονικής του οστού, οδηγώντας σε αύξηση της ευθραυστότητας του, προδιαθέτοντας σε αυξημένο κίνδυνο κατάγματος, το οποίο μπορεί να συμβεί αυτόματα ή μετά από ελάχιστο τραύμα. Αποτελεί μία νόσο του δυτικού πολιτισμού, η οποία τείνει να λάβει χαρακτηριστικά πανδημίας. Διακρίνεται σε πρωτοπαθή, (όταν αποτελεί φυσιολογική συνέπεια γήρανσης, η οποία διαιρείται με τη σειρά της σε μετεμμηνοπαυσιακή και σε σχετιζόμενη με την ηλικία), και σε δευτεροπαθή, όταν ένας παράγοντας κινδύνου είναι αποκλειστικός υπεύθυνος για την ανάπτυξη οστεοπόρωσης. Η δευτεροπαθής οστεοπόρωση ευθύνεται για το 20-35% των γυναικών και το 40-55% των ανδρών με σπονδυλικό κάταγμα..οι επιπτώσεις των οστεοπορωτικών καταγμάτων στην επιβίωση ποικίλουν ανάλογα με τον τύπο του κατάγματος. Τα κατάγματα του ισχίου είναι τα πιο σοβαρά, αφού συνδέονται γενικά με διπλάσια θνητότητα από εκείνη του γενικού πληθυσμού. Περίπου μία στις 3 γυναίκες θα υποστεί ένα κάταγμα ισχίου στη ζωή της. Υπολογίζεται ότι στις Η.Π.Α. συμβαίνουν κάθε χρόνο κατάγματα ισχίου και ο αριθμός εκτιμάται ότι θα διπλασιαστεί ως το Όσον αφορά τα σπονδυλικά κατάγματα, υπολογίζεται ότι ευθύνονται για περίπου εισαγωγές το χρόνο στις Η.Π.Α. Η οστεοπόρωση στους άνδρες αποτελεί ένα υποδιαγνωσμένο πρόβλημα και συνεχίζει να υποθεραπεύεται στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Εκτιμάται ότι περίπου το 3-6% των ανδρών άνω των 50 ετών πάσχει από οστεοπόρωση, ενώ το 28-47% από οστεοπενία. Πιστεύεται ότι ένας στους 8 άνδρες πάνω από τα 50 έτη θα υποστεί οστεοπορωτικό κάταγμα κατά τη διάρκεια της ζωής του. Από παγκόσμιες μελέτες, εκτιμάται επίσης ότι το 30% των καταγμάτων ισχίου και το 20% των σπονδυλικών καταγμάτων συμβαίνει στους άνδρες και μάλιστα η θνητότητα και θνησιμότητα είναι μεγαλύτερη από αυτή των γυναικών. Από την άλλη πλευρά, η αιμορροφιλία Α και Β αποτελούν διαταραχές της πήξης του αίματος κληρονομούμενες με τον Χ-φυλοσύνδετο υπολειπόμενο χαρακτήρα και χαρακτηρίζονται από ανεπάρκεια των παραγόντων VIII και IX, αντίστοιχα, η οποία οδηγεί σε αυτόματες ενδοαρθρικές αιμορραγίες (αίμαρθρα). Η δημιουργία αιμάρθρων έχει ως αποτέλεσμα την καταστροφή του χόνδρου, τη φλεγμονώδη διήθηση της αρθρικής μεμβράνης και την εναπόθεση σιδήρου, μία οντότητα που ονομάζεται «αιμορροφιλική αρθροπάθεια». Λίγες, μικρές σε αριθμό, μελέτες υπάρχουν στη βιβλιογραφία σχετικά με την επίπτωση της χαμηλής οστικής πυκνότητας (BMD) στους αιμορροφιλικούς. Ως πιθανοί παράγοντες ενοχοποιούνται η μειωμένη

16 16 κινητικότητα λόγω της αιμορροφιλικής αρθροπάθειας και η αποφυγή ασκήσεων άρσης-βάρους κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας και της εφηβείας, οι οποίες επιδρούν αρνητικά στην απόκτηση κορυφαίας οστικής πυκνότητας και μπορεί να αυξήσουν την οστική απορρόφηση στην ενήλικο ζωή. Επιπλέον τα οξέα αίμαρθρα και η χρόνια αιμορροφιλική αρθροπάθεια οδηγούν συνήθως σε προοδευτική κατάργηση της άρθρωσης, μυϊκή ατροφία και γενικευμένη μείωση της σωματικής δραστηριότητας. Επιπρόσθετα, έχουν ενοχοποιηθεί και άλλοι παράγοντες χαμηλής BMD, όπως η λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C και τον ιό της επίκτητης ανοσοανεπάρκειας. Παρ όλα αυτά δεν υπάρχει μέχρι στιγμής μελέτη που να έχει εκτιμήσει την επίδραση της αντι-οστεοπορωτικής αγωγής στη BMD σε ασθενείς με αιμορροφιλία. Πρωτογενής σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η εκτίμηση της επίπτωσης της χαμηλής BMD στους αιμορροφιλικούς ασθενείς και η συσχέτισή της με πιθανούς παράγοντες κινδύνου. Δευτερογενής σκοπός της μελέτης ήταν η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της χορήγησης ιμπανδρονάτης σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο κατάγματος. Η εργασία διαιρέθηκε στα εξής μέρη: Στο γενικό μέρος, το οποίο αποτελείται από δύο ενότητες. Στην πρώτη γίνεται αναφορά στην οστεοπόρωση. Αρχικά δίδεται ο ορισμός και αρκετά επιδημιολογικά στοιχεία. Στη συνέχεια γίνεται αναφορά στη δομή του οστού και περιγράφεται συνοπτικά η οστική ανακατασκευή. Ακολουθεί η αναφορά στην παθογένεια της απώλειας του οστού και οι μηχανισμοί που διέπουν την απόκτηση κορυφαίας οστικής πυκνότητας. Γίνεται ειδική αναφορά στους δείκτες οστικού σχηματισμού και τη χρησιμότητά τους. Ακολούθως, περιγράφεται εκτενώς η ανδρική οστεοπόρωση και, τέλος, γίνεται αναφορά στη διάγνωση και θεραπεία της οστεοπόρωσης στα δύο φύλα. Στη δεύτερη ενότητα γίνεται αναφορά στην αιμορροφιλία, όπου δίδεται αρχικά ο ορισμός και ορισμένα επιδημιολογικά στοιχεία. Στη συνέχεια, γίνεται εκτενής περιγραφή του συστήματος της αιμόστασης, της πήξης και της ινωδόλυσης, η οποία ακολουθείται από αναφορά στη γενετική βάση της αιμορροφιλίας Α και Β, την κλινική εικόνα και τις όψιμες επιπλοκές της νόσου. Τέλος, περιγράφεται αναλυτικά η διάγνωση και η θεραπεία της αιμορροφιλίας και της αιμορροφιλικης αρθροπάθειας. Στο ειδικό μέρος και στην ενότητα υλικό και μέθοδοι περιγράφεται το κλινικό πρωτόκολλο, η ομάδα των ασθενών και η ομάδα ελέγχου, η μέθοδος μέτρησης της οστικής πυκνότητας, τα κριτήρια ταξινόμησης των ασθενών ανάλογα με τα αποτελέσματα αυτής, ο τρόπος εκτίμησης της αιμορροφιλικής αρθροπάθειας, οι μέθοδοι προσδιορισμού των δεικτών του οστικού μεταβολισμου και ο τρόπος στατιστικής ανάλυσης των αποτελεσμάτων. Ακολουθεί η ενότητα με τα αποτελέσματα της εργασίας με τους σχετικούς πίνακες και τα διαγράμματα. Η επόμενη ενότητα

17 περιλαμβάνει τη συζήτηση και η διατριβή καταλήγει με την περίληψη της μελέτης, όπου παρατίθενται συνοπτικά τα συμπεράσματα, και τη βιβλιογραφία, όπου γίνεται παράθεση των άρθρων με αύξοντα αριθμό και σύμφωνα με τη σειρά εμφάνισής τους στο κείμενο. Η παρούσα διατριβή άρχισε και ολοκληρώθηκε στη Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Α.Π.Θ. υπό τη Διεύθυνση αρχικά του Καθηγητή Παθολογίας κ. Χρύσανθου Ζαμπούλη και στη συνέχεια του Καθηγητή Παθολογίας κ. Αστέριου Καραγιάννη, τους οποίους ευχαριστώ θερμά για το επιστημονικό ενδιαφέρον και την ανάθεση του θέματος. Ιδιαίτερα οφείλω να εκφράσω τις ευχαριστίες προς τον Καθηγητή Παθολογίας κ. Αστέριο Καραγιάννη, για την βασική του συμβολή στην επιστημονική μου κατάρτιση και το ρόλο του ως επιστημονικού μου δασκάλου από τα πρώτα χρόνια της ειδίκευσής μου, την εμπιστοσύνη στο πρόσωπό μου, την αμέριστη καθοδήγηση και στήριξή του μέχρι σήμερα. Ευχαριστώ θερμότατα την Επίκουρο Καθηγήτρια Αιματολογίας κα Σοφία Βακαλοπούλου, επιβλέπουσα της 3μελούς επιτροπής, και την Καθηγήτρια Αιματολογίας-Παθολογίας κα Βασιλεία Γαρυπίδου, υπεύθυνη του Αιμορροφιλικού Κέντρου Β. Ελλάδας, για την ανάθεση του θέματος, τη συνεχή καθοδήγηση και επίβλεψη σε όλα τα στάδια της εργασίας μέχρι την ολοκλήρωσή της. Θερμές ευχαριστίες επίσης οφείλω στη Διευθύντρια της Ενδοκρινολογικής Κλινικής του Ιπποκρατείου κα Μαρίνα Κήτα, καθώς και στους Επιμελητές του Ε.Σ.Υ. κ.κ. Φωτεινή Αδαμίδου, Ζωή Ευσταθιάδου και Αθανάσιο Παναγιώτου, για τη συμβολή τους στην επιστημονική μου κατάρτιση, την ειδίκευσή μου ως ενδοκρινολόγου και την άψογη συνεργασία κατά τη διάρκεια της εκπόνησης της διατριβής. Ιδιαιτέρως θα ήθελα να ευχαριστήσω την Επιμελήτρια της Ενδοκρινολογικής Κλινικής κα Φωτεινή Αδαμίδου, η οποία μου ενέπνευσε το επιστημονικό ενδιαφέρον μου για τα μεταβολικά νοσήματα των οστών και διαμόρφωσε ριζικά τον τρόπο σκέψης μου ως ενδοκρινολόγος. Ευχαριστώ ολόψυχα τον Ομότιμο Καθηγητή Ενδοκρινολογίας κ. Φαίδωνα Χαρσούλη για την ουσιαστική συμβολή του στο σχεδιασμό της διατριβής, την εμπιστοσύνη στο πρόσωπό μου και τις εποικοδομητικές συμβουλές του, παρά το μικρό διάστημα της γνωριμίας μας. Ευχαριστώ θερμότατα τον Επίκουρο Καθηγητή Ενδοκρινολογίας- Αναπαραγωγής κ. Δημήτριο Γουλή για την πολύτιμη συμβολή του στην ολοκλήρωση της διατριβής και τις εποικοδομητικές παρατηρήσεις του στο τέλος της μελέτης. Ευχαριστώ θερμά τον κ. Γεώργιο Κατζό, Ομότιμο καθηγητή Παιδιατρικής-Ενδοκρινολογίας και μέλος της 3μελούς επιτροπής και τους κ.κ. Ιωάννη Γιώβο, Καθηγητή Ενδοκρινολογίας, και Βασίλειο Περιφάνη, 17

18 18 Λέκτορα Αιματολογίας, μέλη της 7μελούς επιτροπής, για τις εύστοχες παρατηρήσεις τους κατά την ολοκλήρωση της διατριβής. Θερμές ευχαριστίες επίσης οφείλω στο Διευθυντή του Βιοχημικού Εργαστηρίου του Ιπποκρατείου κ. Άρη Σλαβάκη, Κλινικό Βιοχημικό, για την εκτέλεση όλων των ορμονικών προσδιορισμών, τη συγγραφή των μεθόδων και τις πολύτιμες συμβουλές του κατά την εκπόνηση της διατριβής. Ιδιατέρως θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες προς τον κ. Άθυρο Βασίλειο, Επίκουρο Καθηγητή της Παθολογίας, για τις πολύτιμες συμβουλές του σχετικά με τη συγγραφή επιστημονικών εργασιών, τη συμβολή του στην επιστημονική μου κατάρτιση από τα πρώτα χρόνια της ειδίκευσής μου και το σημαντικό του ρόλο ως επιστημονικού μου δασκάλου. Ευχαριστώ επίσης θερμά τον κ. Τιμολέοντα Βυζαντιάδη, Επίκουρο Καθηγητή Μικροβιολογίας Α.Π.Θ. για την εκτέλεση των προσδιορισμών των δεικτών οστικού μεταβολισμού και τη συγγραφή των μεθόδων. Ευχαριστώ θερμά την φίλη και συνεργάτιδα Μαρία Χαριζοπούλου, Κλινική Ψυχολόγο Α.Π.Θ. για τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων και την αγαστή συνεργασία καθόλη τη διάρκεια της μελέτης. Θερμές ευχαριστίες θα ήθελα να εκφράσω προς τις κες Ειρήνη Καζαντζίδου, Αναπληρώτρια Διευθύντρια του Ακτινολογικού Εργαστηρίου του Ιπποκρατείου, και Τάνια Χρυσοπούλου, Ειδική Ακτινολόγο, και ιδιαιτέρως την κα Βασιλική Ρίβα, ραδιολόγο, οι οποίες με βοήθησαν στον προσδιορισμό της οστικής πυκνότητας των αιμορροφιλικών ασθενών και την εκτίμηση του βαθμού αρθροπάθειας. Η συμπαράσταση της τελευταίας κατά την εκπόνηση της διατριβής υπήρξε συγκινητική. Θερμές ευχαριστίες εκφράζω προς τη νοσηλεύτρια του Αιμορροφιλικού Κέντρου Β. Ελλάδας κα Ελένη Μόκα, η οποία με βοήθησε σημαντικά στη συλλογή των δειγμάτων αλλά και στην αντιμετώπιση πρακτικών και γραφειοκρατικών δυσκολιών κατά τη διάρκεια της εκπόνησης της διατριβής. Ένα μεγάλο ευχαριστώ απευθύνεται επίσης τους ασθενείς που πήραν μέρος στη μελέτη, την άψογη συνεργασία μαζί τους και εμπιστοσύνη στο πρόσωπό μου. Τέλος, ευχαριστώ την οικογένειά μου για τη συμπαράσταση και την ηθική στήριξη καθόλη τη διάρκεια της διατριβής.

19 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 19

20 20

21 21 Κεφάλαιο 1 Οστεοπόρωση 1.1 Ορισμός Επιδημιολογία Οστεοπόρωση είναι η σκελετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από χαμηλή οστική μάζα και απώλεια της μικροαρχιτεκτονικής του οστού, που οδηγεί σε αύξηση της ευθραυστότητάς του, προδιαθέτοντας σε αυξημένο κίνδυνο κατάγματος. Αποτελεί μία νόσο του δυτικού πολιτισμού, η οποία τείνει να λάβει χαρακτηριστικά πανδημίας [1]. Το τελικό αποτέλεσμα της οστεοπορωτικής διαδικασίας είναι το κάταγμα, το οποίο μπορεί να συμβεί αυτόματα ή μετά από ελάχιστο τραύμα. Ο κίνδυνος κατάγματος αυξάνεται με την ελάττωση της οστικής μάζας, αφού οι μηχανικές ιδιότητες του οστού συνδέονται στενά με το ανόργανο μέρος του και την αρχιτεκτονική του δομή [2]. Διακρίνεται σε πρωτοπαθή (όταν αποτελεί φυσιολογική συνέπεια γήρανσης, η οποία διαιρείται με τη σειρά της σε μετεμμηνοπαυσιακή και σε σχετιζόμενη με την ηλικία) και στη δευτεροπαθή οστεοπόρωση, όταν ένας παράγοντας κινδύνου είναι αποκλειστικά υπεύθυνος για την ανάπτυξή της [3]. Η δευτεροπαθής οστεοπόρωση ευθύνεται για το 20-35% των γυναικών και το 40-55% των ανδρών με 2 σπονδυλικά κατάγματα (ΣΚ) [4]. Σύμφωνα, με στοιχεία από το Εθνικό Ίδρυμα Οστεοπόρωσης των Η.Π.Α. (National Osteoporosis Foundation-NOF), η οστεοπόρωση αποτελεί μείζονα απειλή δημόσιας υγείας για περίπου 44 εκατομμύρια Αμερικανούς ή για το 55% των ατόμων άνω των 50 ετών. Στις Η.Π.Α. 10 εκατομμύρια έχουν ήδη τη νόσο (από τα οποία το 20% αφορά τους άνδρες) και 34 εκατομμύρια εκτιμάται ότι έχουν χαμηλή οστική μάζα, θέτοντάς τους σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης οστεοπόρωσης [5]. Περίπου 1,5 εκατομμύριο οστεοπορωτικά κατάγματα συμβαίνουν κάθε χρόνο με ένα ετήσιο κόστος που ανέρχεται σε 18 δισεκατομμύρια δολάρια [6]. Στην Ελλάδα διαπιστώθηκε ότι το 19,2% ( ) των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών πάσχουν από οστεοπόρωση σπονδυλικής στήλης [7]. Οι επιπτώσεις των οστεοπορωτικών καταγμάτων στην επιβίωση ποικίλουν ανάλογα με τον τύπο του κατάγματος. Τα κατάγματα του ισχίου (ΚΙ) είναι τα πιο σοβαρά, αφού συνδέονται γενικά με διπλάσια θνητότητα από εκείνη του γενικού πληθυσμού, κυρίως λόγω επιπλοκών που ακολουθούν το κάταγμα, και μάλιστα από τον πρώτο χρόνο [8]. Περίπου 1 στις 3 γυναίκες και 1 στους 9 άνδρες άνω των 80 ετών θα υποστεί ένα ΚΙ στη ζωή του, και από αυτούς 15-20% θα καταλήξει από επακόλουθες επιπλοκές. Υπολογίζεται ότι στις Η.Π.Α. συμβαίνουν κάθε χρόνο

22 22 ΚΙ, το 90% των οποίων συμβαίνουν σε άτομα >50 ετών. Με το ρυθμό της γήρανσης του πληθυσμού εκτιμάται ότι ο αριθμός αυτός θα διπλασιαστεί ως το 2040 [9]. Η επίπτωση των ΚΙ εκτιμάται στα 80 ανά άτομα στις Η.Π.Α, αυξάνεται με την ηλικία, διπλασιάζεται σε κάθε 10ετία μετά τα 50 έτη και είναι 2-3 φορές υψηλότερη στις λευκές από τις μη-λευκές γυναίκες [10]. Το 90% των ΚΙ προσβάλλει την περιοχή του αυχένα του μηριαίου και την διατροχαντήρια περιοχή, ενώ το υπόλοιπο 10% συμβαίνει στην υποτροχαντήρια περιοχή. Τα κατάγματα του αυχένα εντοπίζονται πιο κοντά στους τροχαντήρες από την κεφαλή του μηριαίου, γεγονός το οποίο μπορεί να διαταράξει την αιμάτωση της κεφαλής και να οδηγήσει σε σοβαρές επιπλοκές (οστεονέκρωση κεφαλής και διαταραχή συγκόλλησης). Τα διατροχαντήρια ΚΙ συμβαίνουν σε περιοχή καλής αιμάτωσης και δε συνοδεύονται από οστεονέκρωση, αλλά από ελαττωματική συγκόλληση και βράχυνση του μέλους [11]. Όσον αφορά τα ΣΚ, υπολογίζεται ότι ευθύνονται για περίπου εισαγωγές το χρόνο και οδηγούν σε προοδευτική απώλεια ύψους, κύφωση, αλλαγές στη στάση του σώματος και εμμένοντα άλγη που επιδεινώνουν τις καθημερινές δραστηριότητες του ατόμου [12]. Τα ΣΚ αποτελούν τη συχνότερη εκδήλωση της οστεοπόρωσης, με ετήσια συχνότητα στα οστεοπορωτικά κατάγματα στις Η.Π.Α. [13]. Συνήθως εκδηλώνονται κλινικά με πόνο στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης (ΟΜΣΣ) και απώλεια ύψους και αναγνωρίζονται ακτινολογικά με απλή ακτινογραφία ΟΜΣΣ ή θωρακικής μοίρας σπονδυλικής στήλης (ΘΜΣΣ) σπονδυλικής στήλης [13]. Οι συχνότερες περιοχές του σκελετού στις οποίες εμφανίζονται τα ΣΚ είναι η περιοχή μετάπτωσης από την ΟΜΣΣ στη ΘΜΣΣ και το μέσο της ΘΜΣΣ [14]. Είναι σημαντικό ότι το 1/3-1/4 των ακτινολογικά διαπιστωμένων ΣΚ διαγιγνώσκεται κλινικά [13, 14]. Η προερχόμενη από ΣΚ ανικανότητα είναι μεγαλύτερη στους ασθενείς με ΣΚ στην ΟΜΣΣ από αυτούς με ΣΚ στη ΘΜΣΣ [15]. Τα ΣΚ στους ηλικιωμένους σχετίζονται επίσης με αυξημένο κίνδυνο θανάτου [16] και με μεγαλύτερη επίπτωση ΚΙ και άλλων καταγμάτων [17]. Η επίπτωση των ΣΚ στις λευκές γυναίκες αυξάνεται με την ηλικία και συγκεκριμένα υπολογίζεται σε 5-10% για τις ηλικίες και σε 30% για άτομα άνω των 80 ετών, με μικρότερη συχνότητα στις γυναίκες μαύρης φυλής, στις Ασιάτισσες και στους άνδρες [13]. Ο ετήσιος κίνδυνος 0,9% για ηλικίες >65 με αύξηση στο 1,7% για ηλικίες >80 [13]. Όσον αφορά στα οστεοπορωτικά κατάγματα άλλων οστών, όπως εγγύς μηριαίου, βραχιονίου, κλείδας, πλευρών, ωμοπλάτης, στέρνου, λεκάνης και αγκώνα, η επίπτωσή τους αυξάνεται με την ηλικία και στα 2 φύλα. Τα κατάγματα αυτά είναι προγνωστικά της εμφάνισης ΚΙ και ΣΚ και μερικά, όπως του εγγύς μηριαίου, βραχιονίου και πολλαπλών πλευρών, έχουν συσχετισθεί με αυξημένη θνητότητα [18]. Η επίπτωση των καταγμάτων του

23 23 άπω άκρου του πήχεος αυξάνεται επίσης με την ηλικία, σχετίζεται με την εμφάνιση άλλων οστεοπορωτικών καταγμάτων κυρίως στους άνδρες, αλλά όχι και με αυξημένη θνητότητα [19]. 1.2 Δομή του οστού-οστική ανακατασκευή Το οστό αποτελείται από κύτταρα και μεσοκυττάρια ουσία, η οποία συνίσταται από οργανικά (35%) και ανόργανα (65%) στοιχεία. Το οργανικό υπόστρωμα του οστού αποτελείται από κολλαγόνο τύπου Ι (90%), που είναι ενσωματωμένο σε ουσίες του υποστρώματος, τις γλυκοζαμινογλυκάνες. Άλλες πρωτεΐνες είναι η οστεοκαλσίνη, η οστεονεκτίνη, οι πρωτεογλυκάνες και τα λιπίδια. Το σύνολο του οργανικού υποστρώματος καλείται οστεοειδές. Τα ανόργανα άλατα είναι ένα μικροκρυσταλλικό σύμπλεγμα ασβεστίου και φωσφορικών στη μορφή του υδροξυαπατίτη [Ca10(PO4)6(OH)2], με μικρή ποσότητα ανθρακικού ασβεστίου. Tα οστά διακρίνονται σε δύο κύριους τύπους: το φλοιώδες (αποτελεί το 80% του σκελετού και απαντάται στα μακρά οστά) και το σπογγώδες οστούν (20% του σκελετού, απαντάται στους σπονδύλους, στα πλατιά οστά και στα άκρα των μακρών οστών) [20]. H βέλτιστη λειτουργία του σκελετού διατηρείται χάρη σε μια συνεχή διαδικασία αποδόμησης και αντικατάστασης του οστίτη ιστού. Αυτή καλείται οστική ανακατασκευή (bone remodeling). Αποτελεί μία φυσιολογική διαδικασία επανόρθωσης μέσω της οποίας ο σκελετός αντιτίθεται σε φθοροποιές επιδράσεις και διατηρεί το σχήμα του. Επιτυγχάνεται χάρη στη συνεργασία των λειτουργιών δύο ομάδων κυττάρων, των οστεοκλαστών και των οστεοβλαστών (αν και στη πραγματικότητα είναι μία πολύπλοκη διαδικασία στην οποία συμμετέχουν πολλοί τύποι κυττάρων όπως οστεοκύτταρα, μακροφάγα, κύτταρα του στρώματος του μυελού, κ.ά.). Πιστεύεται ότι 25% του δοκιδώδους και 3% του φλοιώδους οστού απορροφώνται και αντικαθίστανται κάθε χρόνο στον ανθρώπινο σκελετό [20, 21]. Η διαδικασία της οστικής ανακατασκευής επιτελείται σε 5 φάσεις: α) στη φάση της ενεργοποίησης (activation phase), η ελεύθερη οστική επιφάνεια μετατρέπεται σε επιφάνεια οστικής ανακατασκευής, όπου πρόδρομοι οστεοκλάστες (από το σπλήνα και το ήπαρ) διαφοροποιούνται σε λειτουργικούς οστεοκλάστες, μέσω της ενεργοποίησης από τις κυτοκίνες ιντερλευκίνες -6 και -11 (IL-6 και IL-11) και αυξητικούς παράγοντες. β) στη φάση της οστικής απορρόφησης (resorption phase), η οποία επιτελείται από τους οστεοκλάστες, χάρη στην απελευθέρωση πρωτεολυτικών ενζύμων, καθεψίνης Κ, υδροχλωρικού οξέος και ελευθέρων

24 24 ριζών Ο 2 και Η 2, που δημιουργούν οστρακοειδείς διαβρώσεις στην οστική επιφάνεια. Η διάρκεια της είναι περίπου 10 ημέρες. γ) στη φάση της αναστροφής (reversal phase), η οποία συνδέει την απορρόφηση με τον οστικό σχηματισμό. Αυτή απαιτεί πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση των πρόδρομων μορφών των οστεοβλαστών (από αυξητικούς παράγοντες προερχόμενους από τους οστεοκλάτες) σε νέους οστεοβλάστες και τη συγκέντρωσή τους στην απορροφητική κοιλότητα. Ακολουθείται από: δ) τη φάση της οστικής παραγωγής (formation phase), που χαρακτηρίζεται από τη σύνθεση οστεοειδούς και την επακόλουθη επιμετάλλωση από τους οστεοβλάστες που διενεργείται στην κοιλότητα της απορρόφησης. Διαρκεί περίπου 3 μήνες. ε) τη φάση της ηρεμίας (quiescence phase), στην οποία οι περισσότεροι οστεοβλάστες μετατρέπονται σε ανενεργά στρωματικά κύτταρα στην οστική επιφάνεια. Μερικοί οστεοβλάστες ενσωματώνονται στο επιμεταλλωμένο οστό και ονομάζονται οστεοκύτταρα. Τα οστεοκύτταρα περιβάλλονται από μεσοκυττάρια ουσία και δημιουργούν ένα δίκτυο επικοινωνίας μεταξύ τους μέσω μικροσωληνίσκων με τις αποφυάδες του κυτταροπλάσματός τους, που βοηθά στην οστική απάντηση σε εξωτερικές επιδράσεις [20-22]. Όλη αυτή η ανατομική μονάδα της οστικής ανακατασκευής ονομάζεται βασική μεταβολική μονάδα (BMU). Οι διαδικασίες που κατευθύνουν την οστική ανακατασκευή δεν έχουν εξηγηθεί επαρκώς, αλλά πιστεύεται ότι ενεργοποιείται από βλάβες σε σημεία του σκελετού συνεπεία «λογικής φθοράς» (wear and tear), από μεταβολές σε μηχανικές δυνάμεις που ακολουθούν αλλαγές στο σχήμα ή το βάρος του σώματος ή μετά από άσκηση, και τέλος, από τοπική απελευθέρωση κυτοκινών ή αυξητικών παραγόντων συνεπεία αλλαγών στα επίπεδα συστηματικών ορμονών. Η οστική ανακατασκευή είναι μια στενά ρυθμιζόμενη διαδικασία κατά την οποία η οστική παραγωγή ακολουθεί την απορρόφηση με ειδικό, για κάθε σημείο, τρόπο. Υπολογίζεται ότι υπάρχουν περισσότερες από ένα εκατομμύριο BMU κάθε στιγμή στη ζωή του ενήλικα σκελετού. Στο τέλος της οστικής παραγωγής, στη φάση της ηρεμίας, η BMU αδρανοποιείται, επιστρώνεται από επενδυματικά κύτταρα και τότε ονομάζεται βασική κατασκευαστική μονάδα (BSU). Στα φλοιώδη οστά η BSU συμπίπτει με τον οστεώνα, ο οποίος αποτελείται από ένα κεντρικό σωλήνα (το σωλήνα του Volkmann) και γύρω από αυτόν είναι διατεταγμένα ομόκεντρα πετάλια αποτιτανωμένης θεμέλιας ουσίας στην οποία εμπεριέχονται τα οστεοκύτταρα. Στα σπογγώδη οστά οι BSU είναι βασικά οι οστεοδοκίδες ή τμήματά τους [20, 21, 22]. Η οστική ανακατασκευή επηρεάζεται από πλήθος παραγόντων:

25 1. Μηχανικές δυνάμεις 2. Τοπικούς χυμικούς παράγοντες, όπως οι κυτοκίνες ΙL-1, IL-4, IL-6, γ- ιντερφερόνη, παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF) 3. Ορμονικούς παράγοντες (oιστρογόνα, παραθορμόνη, καλσιτονίνη, βιταμίνη D, ανδρογόνα, θυρεοειδικές ορμόνες, αυξητική ορμόνη, κορτιζόλη, ινσουλίνη, προλακτίνη) 4. Γενετικούς και φυλετικούς παράγοντες 5. Διατροφή 6. Άσκηση 7. Φάρμακα [20, 21] Το 1997 ανακαλύφθηκε το σύστημα των κυτοκινών RANKL/οστεοπροτεγερίνης, το οποίο ρυθμίζει την οστεοκλαστική δραστηριότητα μέσω της δράσης του στον ενεργοποιητή του υποδοχέα του πυρηνικού παράγοντα (NF) κάπα Β [RANK (receptor activator of nuclear factor κb)], ο οποίος είναι τύπου Ι διαμεμβρανική πρωτεΐνη και εκφράζεται στους οστεοκλάστες, αλλά και στα Τ και Β λεμφοκύτταρα, στα δενδριτικά κύτταρα και στους ινοβλάστες [23]. Μελέτες έχουν δείξει ότι κάτω από την επίδραση μηχανικών δυνάμεων, τα οστεοκύτταρα διεγείρουν τους οστεοβλάστες προς την παραγωγή του συνδέτη (ligand) του RANK (RANK-ligand, RANKL) στο τοπικό μικροπεριβάλλον, του οποίου η σύνδεση με τον RANK προάγει την οστεοκλαστογένεση [24]. O RANKL ανήκει στην οικογένεια των TNF και έχει αναγνωριστεί ως η μοναδική κυτοκίνη που ρυθμίζει την ανάπτυξη, διατήρηση και ενεργοποίηση των οστεοκλαστών [25]. Εκφράζεται σε 2 μορφές, είτε ως μόριο προσκόλλησης στην κυτταρική μεμβράνη, είτε ως διαλυτό μόριο που απελευθερώνεται από την TNF-α-κονβερτάση [26]. Εκτός από τους οστεοβλάστες, ο RANKL παράγεται και από κύτταρα του στρώματος του μυελού, χονδροκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, Β- και Τ-λεμφοκύτταρα. Παράγοντες που ενεργοποιούν την παραγωγή του RANKL είναι ασβεστιοτρόπες ορμόνες (όπως παραθορμόνη, πεπτίδιο σχετιζόμενο με την παραθορμόνη ή PTHrP, βιταμίνη D), διάφορες κυτοκίνες όπως IL-1, IL-11, IL-17, TNF-α, προσταγλανδίνη Ε2 και CD40L [27]. Πιστεύεται, επίσης, ότι ο RANKL αλληλεπιδρά με τον αυξητικό παράγοντα των αποικιών των μακροφάγων (macrophage colony stiumulating factor-mcsf) με τρόπο ώστε οι πρόδρομες μορφές των μακροφάγων από τις δεξαμενές των αιματοποιητικών κυττάρων του μυελού να διαφοροποιούνται σε οστεοκλάστες [25]. Επίσης, ο RANKL διεγείρει τους πρόδρομους οστεοκλάστες, οι οποίοι συνενώνονται μεταξύ τους και σχηματίζουν πολυκυτταρικές μορφές [28]. Η οστεοπροτεγερίνη (OPG) ανήκει επίσης στην οικογένεια των TNF και αποτελεί έναν διαλυτό υποδοχέα ομόλογο του υποδοχέα του TNF. Παράγεται από τους οστεοβλάστες και συνδέεται με τον RANKL 25

26 26 εμποδίζοντας τη σύνδεσή του με τον RANK, αναστέλλοντας έτσι την οστεοκλαστογένεση. Το σύμπλεγμα OPG-RANKL ανταγωνίζεται το σύμπλεγμα RANK-RANKL παίζοντας έτσι τον πιο σημαντικό ρόλο στην ομοιοστασία του οστού [29, 30]. Αυτό υποστηρίζεται περαιτέρω από μελέτες σε διαγονιδιακά πειραματόζωα στα οποία η διαγραφή του γονιδίου της OPG οδήγησε σε οστεοπόρωση, πολλαπλά κατάγματα και αύξηση του αριθμού των οστεοκλαστών [31]. Αντίστροφα, η τεχνητή έλλειψη RANK- RANKL ή η υπερέκφραση OPG οδηγεί οστεοπέτρωση [32]. Το σύστημα RANK/RANKL/OPG φαίνεται ότι παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση (κατάσταση που χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα οιστρογόνων), αφού έχει καταδειχθεί ότι τα οιστρογόνα διεγείρουν την παραγωγή OPG και αναστέλλουν την παραγωγή RANKL, γεγονός το οποίο εξηγεί την αντιοστεοαπορροφητική τους δράση [33]. 1.3 Παθογένεια-Κορυφαία οστική πυκνότητα Δύο παράγοντες καθορίζουν το επίπεδο οστικής απώλειας σε κάθε ηλικία, η κορυφαία οστική πυκνότητα (ΚΟΠ) που έχει επιτευχθεί και ο ρυθμός και η διάρκεια της οστικής απώλειας. Η ΚΟΠ είναι η μέγιστη οστική πυκνότητα που επιτυγχάνεται κατά τη διάρκεια της ζωής, το 90% της οποίας επιτελείται κατά τη διάρκεια της σκελετικής ανάπτυξης (μέχρι τη σύγκλειση των επιφύσεων) και το υπόλοιπο 10% τα επόμενα 15 έτη. Στη συνέχεια ακολουθεί και στα δύο φύλα η περίοδος της οστικής απώλειας (ηλικία έτη) [20, 21]. Η ΚΟΠ καθορίζεται από γενετικούς παράγοντες, όπως η φυλή, (η μαύρη φυλή έχει μεγαλύτερη ΚΟΠ από τη λευκή), το φύλο (οι άνδρες έχουν μεγαλύτερη ΚΟΠ από τις γυναίκες), πολυμορφισμοί γονιδίων (όπως του γονιδίου του υποδοχέα της βιταμίνης D και του οιστρογονικού υποδοχέα), περιβαλλοντικούς παράγοντες, [όπως δίαιτα (πρόσληψη ασβεστίου), άσκηση, κάπνισμα, αλκοόλ], ορμονικές επιδράσεις (υπογοναδισμός, υποθυρεοειδισμός, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 που σχετίζονται με ελάττωση ΚΟΠ), μηχανικούς παράγοντες, νοσήματα κατά την περίοδο της οστικής ανάπτυξης (όπως βρογχικό άσθμα, λήψη κορτικοειδών, νευρογενής ανορεξία, που ελαττώνουν την ΚΟΠ) και ειδικές καταστάσεις, όπως κύηση και γαλουχία κάτω των 18 ετών που αποτελούν δυσμενείς παράγοντες για την επίτευξη ΚΟΠ [21, 34, 35]. Η οστική απώλεια αρχίζει μετά την 4 η δεκαετία. Η έναρξή της πιθανώς είναι γενετικά προκαθορισμένη. Υπάρχουν δύο διακριτές φάσεις οστικής απώλειας στις γυναίκες, η σχετιζόμενη καθαρά με την ηλικία και η σχετιζόμενη με την εμμηνόπαυση. Η πρώτη χαρακτηρίζεται από ελάττωση του οστικού σχηματισμού, ενώ η δεύτερη από αύξηση της οστικής απορρόφησης. Η πρώτη οφείλεται σε διάφορα αίτια που έχουν σχέση με

27 27 την αύξηση της ηλικίας, όπως η διαταραχή της εντερικής απορρόφησης της βιταμίνης D, η αντίσταση του εντερικού βλεννογόνου στη δράση της, η ελάττωση της 1α-υδροξυλάσης στους νεφρούς, η μείωση της κινητικότητας, η ελάττωση θρέψης και η ελάττωση σωματικού βάρους. Η μετεμμηνοπαυσιακή απώλεια οφείλεται στην έλλειψη οιστρογόνων [2, 4, 21]. Υπάρχουν όμως και διαφορές στον τρόπο με τον οποίο τα δύο φύλα εμφανίζουν απώλεια οστικής μάζας, αλλά και στον τύπο του οστού με την πάροδο των ετών. Συγκεκριμένα, το φλοιώδες οστό παρουσιάζει λέπτυνση εξαιτίας της απορρόφησης του ενδόστεου, ενώ στο δοκιδώδες οστό ελαττώνεται το πάχος των δομικών οστικών μονάδων με την πρόοδο της ηλικίας. Τέλος, η κύρια διαταραχή στους άνδρες είναι η μειωμένη οστική παραγωγή, ενώ στις γυναίκες κυριαρχεί η αυξημένη οστική απορρόφηση. Ο ρυθμός οστικής απώλειας στους άνδρες είναι 0,5-0,8% ανά έτος, ενώ στις γυναίκες 0,8-1%, ο οποίος μετά την εμμηνόπαυση ανέρχεται στο 3% [21, 36, 37]. 1.4 Δείκτες οστικού μεταβολισμού Η ποιότητα του οστού καθορίζεται από τα χαρακτηριστικά της θεμέλιας ουσίας, όπως η μικροαρχιτεκτονική, η οστική ανακατασκευή, η συγκέντρωση μικροβλαβών, ο βαθμός της ασβεστοποίησης και της συγκέντρωσης κολλαγόνου. Πιστεύεται ότι η ποιότητα του οστού μπορεί να εκτιμηθεί από την κατάσταση του οστικού μεταβολισμού, που καθορίζεται από τους δείκτες οστικού μεταβολισμού (ΔΟΜ) [38]. Αυτοί περιλαμβάνουν τους: Δείκτες οστικού σχηματισμού Αποτελούν άμεσα ή έμμεσα προϊόντα των ενεργών οστεοβλαστών που εκφράζονται σε διαφορετικά στάδια της οστεοβλαστικής ανάπτυξης και αντανακλούν διαφορετικές φάσεις της λειτουργίας τους και του οστικού σχηματισμού. Στους δείκτες οστικού σχηματισμού ανήκουν: α) Η αλκαλική φωσφατάση (ALP). Είναι ένα ευρέως διαδεδομένο ένζυμο, που παίζει ρόλο στο σχηματισμό του οστεοειδούς και στην επιμετάλλωσή του. Καταλύει την υδρόλυση των ομάδων μονοφωσφορικών εστέρων. Η συνολική δεξαμενή της ALP αποτελείται από διάφορες διμερείς ισομορφές, που προέρχονται από διάφορους ιστούς, όπως ήπαρ, οστά, νεφροί, σπλήνας, έντερο και πλακούντας. Σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία σχεδόν το 50% προέρχεται από το ήπαρ και το υπόλοιπο 50% από τα οστά, γνωστό ως ισοένζυμο της αλκαλικής φωσφατάσης των οστών (b-alp), το οποίο και

28 28 προτιμάται από την ALP, λόγω της υψηλότερης ειδικότητάς του [38-40]. Η b-alp συμμετέχει στην επιμετάλλωση του οστού με διάφορους τρόπους, όπως αυξάνοντας τις τοπικές συγκεντρώσεις του ανοργάνου φωσφόρου, καταστέφοντας το πυροφωσφορικό το οποίο αναστέλλει την κρυσταλλοποίηση των μετάλλων ή δρώντας ως δεσμευτική πρωτεΐνη του ασβεστίου ή ως Ca ++ -ATPάση [40]. Η μέτρηση της b-alp παρέχει αρκετά πλεονεκτήματα, μεταξύ των οποίων είναι η χαμηλή ενδο-ατομική μεταβλητότητα (λόγω μακρού χρόνου ημίσειας ζωής, 1-2 ημέρες), η σταθερότητα του δείγματος και η ευρεία διαθεσιμότητα των μεθόδων προσδιορισμού [40]. β) H οστεοκαλσίνη (OC). Είναι μία μικρή (5kDa, 49 αμινοξέα) συνδεόμενη με τον υδροξυαπατίτη πρωτεΐνη, η οποία παράγεται από τους οστεοβλάστες, τους οδοντοβλάστες και σε λιγότερο βαθμό από υπερτροφικά χονδροκύτταρα. Ένα από τα βασικά χαρακτηριστικά της OC είναι οι 3 βιταμινο-κεξαρτώμενες περιοχές που περιέχουν γ-καρβοξυγλουταμικό οξύ (Gla) και είναι υπεύθυνες για την ιδιότητα της πρωτεΐνης να συνδέεται με το ασβέστιο. Αν και ο ακριβής της ρόλος δεν είναι γνωστός, θεωρείται ότι η OC εμπλέκεται στη διαδικασία επιμετάλλωσης του οστεοειδούς και παίζει σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της οστικής ανακατασκευής μέσω αρνητικού παλίνδρομου μηχανισμού [40-42]. Εκτιμάται ότι το μεγαλύτερο μέρος της νεοσχηματιζόμενης OC ενσωματώνεται στην εξωκυττάρια θεμέλια ουσία, αποτελώντας το 15% των μη-κολλαγονικών πρωτεϊνών, ενώ ένα μικρό μέρος εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία και μετράται με ανοσολογικές μεθόδους και συσχετίζεται καλά με το ρυθμό οστικού σχηματισμού. Όμως, υφίσταται κατευθείαν διάσπαση και έτσι τόσο το ακέραιο μόριο όσο και μικρότερα κλάσματα διαφόρων μεγεθών συνυπάρχουν στην κυκλοφορία. Αυτή η ετερογένεια προκαλεί και τους μεγαλύτερους περιορισμούς στη χρήση του ως ειδικού δείκτη οστικού σχηματισμού. Στην πράξη, διαφορετικές ανοσολογικές μέθοδοι προσδιορισμού της OC κατέληξαν σε διαφορετικά αποτελέσματα.[40-42]. Η OC είναι ένας όψιμος δείκτης οστεοβλαστικής δραστηριότητας σε σύγκριση με τη σύνθεση της b-alp και του κολλαγόνου τύπου Ι. Τα επίπεδά της στον ορό ακολουθούν κιρκάδιο ρυθμό παρόμοιο με τους άλλους ΔΟΜ, με κορυφαίες τιμές στις 4.00 π.μ., στοιχείο που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη συλλογή των δειγμάτων. Τα επίπεδά της δεν επηρεάζονται σημαντικά από τη λήψη τροφής. Μεταβολίζεται στους νεφρούς και συνεπώς τα επίπεδά της επηρεάζονται από τη νεφρική λειτουργία. Υπάρχει σημαντικός αριθμός αναλυτικών μεθόδων μέτρησης, με χαμηλού βαθμού μεταβλητότητα ανάλυσης. Οι υπάρχουσες μέθοδοι χαρακτηρίζονται από διαφόρου βαθμού εξειδίκευση (ακέραιο μόριο OC, ακέραιο και N-MID τμήμα, ακέραιο και πολλαπλά τμήματα του μορίου).

29 29 Πιθανά οι πιο αξιόπιστες μέθοδοι μέτρησης φαίνεται να είναι αυτές που μετρούν το ακέραιο μόριο της OC και το μεγάλο Ν-τελικό άκρο της (N- MID, 1-43 αμινοξέα), το οποίο φαίνεται να είναι το πιο σταθερό, ευαίσθητο και με μεγαλύτερη επαναληψιμότητα [40, 43]. γ) Ν- και C- προπεπτίδια προκολλαγόνου τύπου 1 (P1NP, P1CP). Τα προπεπτίδια αυτά προέρχονται από το κολλαγόνο τύπου Ι και μαζί με το 90% του συνολικού πρωτεϊνικού κλάσματος αποτελούν τον πιο συχνά εμφανιζόμενο τύπο κολλαγόνου στα οστά. Πάντως, το κολλαγόνο τύπου Ι βρίσκεται και σε άλλους ιστούς, όπως δέρμα, οδοντίνη, σκληρός χιτώνας, αγγεία, χόνδροι και τένοντες [44]. Στα οστά, το κολλαγόνο συντίθεται από τους οστεοβλάστες στη μορφή του προ-προκολλαγόνου. Τα πρόδρομα αυτά μόρια χαρακτηρίζονται από μια μικρού σήματος αλληλουχία και τα τελικά πεπτίδια που βρίσκονται στα 2 άκρα, το αμινοτελικό (P1NP) και το καρβοξυτελικό (P1CP) προπεπτίδιο. Τα τριμερή προπεπτίδια μετά την έκκρισή τους στον εξωκυττάριο χώρο υφίστανται την ενζυματική διάσπαση στα 2 άκρα και την απελευθέρωση των P1NP και P1CP [45]. Τα προπεπτίδια αυτά αποτελούν ένα πολύ καλό ποσοτικό μέτρο του νεοσχηματιζόμενου κολλαγόνου τύπου 1 και παρόλο που παράγονται και αλλού, η μη-σκελετικοί ιστοί έχουν χαμηλότερο ρυθμό ανακατασκευής από το οστό και η συνεισφορά τους στην δεξαμενή του κυκλοφορούντος προκολλαγόνου είναι μικρή [46]. Αν και αποτελούν αξιόπιστους δείκτες οστικού σχηματισμού, το P1NP θεωρείται σημαντικότερος, έχοντας αρκετά πρακτικά πλεονεκτήματα, όπως χαμηλή ενδοατομική μεταβλητότητα, ικανοποιητική ακρίβεια και σταθερότητα σε θερμοκρασία δωματίου. Τα επίπεδά του δεν επηρεάζονται από τη λήψη τρόφης, επομένως δεν απαιτείται νηστεία. Μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ και συνεπώς τα επίπεδά του δεν επηρεάζονται από τη νεφρική λειτουργία. Σημαντική είναι η ικανότητα που παρέχει για τον έλεγχο τόσο των αναβολικών όσο και των αντικαταβολικών θεραπειών, με τα δεδομένα να δείχνουν ότι σε >80% των ασθενών με οστεοπόρωση παρατηρείται αύξηση στα επίπεδα του P1NP από τις βασικές τιμές, μεγαλύτερη από την παρεχόμενη ελάχιστη σημαντική διαφορά της μεθόδου προσδιορισμού [40, 46]. Μειονεκτήματα της χρήσης του P1NP ως ΔΟΜ αποτελούν το σχετικά υψηλότερο κόστος, σε σύγκριση με τους άλλους ΔΟΜ, και η περιορισμένη διαθεσιμότητα από τον κατασκευαστή [40] Δείκτες οστικής απορρόφησης Οι περισσότεροι δείκτες οστικής απορρόφησης αποτελούν προϊόντα αποδόμησης κολλαγόνου, αλλά υπάρχουν και μη κολλαγονικές πρωτεΐνες, όπως η οστική σιαλοπρωτεΐνη και η όξινη φωσφατάση ανθεκτική στη δράση του τρυγικού οξέος [38].

30 30 α) Υδροξυπρολίνη, γλυκοσίδες υδροξυλυσίνης, πυριδινολίνη και δεοξυπυριδινολίνη των ούρων. Η υδροξυπρολίνη αποτελεί το 12-15% του ώριμου κολλαγόνου, αλλά μόνο το 10% που απελευθερώνεται κατά τη διαδικασία της οστικής απορρόφησης φτάνει στα ούρα είτε σε ελεύθερη μορφή ή συνδεδεμένο με πρωτεΐνες. Αποτελούσε στο παρελθόν το μοναδικό δείκτη οστικής απορρόφησης, παρά το γεγονός ότι προέρχεται και από κολλαγονικούς ιστούς διαφορετικούς από τα οστά, από νεοσχηματιζόμενο κολλαγόνο και από δίαιτα [47, 48]. Σήμερα δεν χρησιμοποιείται, αφού έχει αντικατασταθεί από άλλους πιο ειδικούς δείκτες [38]. Οι γλυκοσίδες υδροξυλυσίνης είναι ακέραια μέρη του οστικού κολλαγόνου που εμφανίζονται σε 2 μορφές: τη γλυκοσυλο-γαλακτοσυλουδροξυλυσίνη και τη γαλακτοσυλο-υδροξυλυσίνη. Η δεύτερη είναι πιο ειδική για τα οστά και έτσι η αναλογία τους είναι σημαντική για την αναγνώριση του ιστού προέλευσης. Απελευθερώνονται στην κυκλοφορία κατά τη διάσπαση του κολλαγόνου και μετρώνται στα ούρα με τη μέθοδο της υγρής χρωματογραφίας. Το πλεονέκτημα των γλυκοζυλιωμένων μορφών έναντι της πυριδινολίνης είναι ότι δεν μεταβολίζονται και δεν επηρεάζεται η συγκέντρωσή τους από τη δίαιτα, αν και υπάρχουν ακόμη προβλήματα με τη μέθοδο προσδιορισμού τους [49, 50]. Η πυριδινολίνη και η δεοξυπυριδινολίνη είναι παράγωγα του 3-υδροξυπυριδινίου και σχηματίζονται κατά την εξωκυττάρια ωρίμανση του κολλαγόνου. Απελευθερώνονται στην κυκλοφορία κατά τη διάσπαση του ώριμου κολλαγόνου, χωρίς να επηρεάζεται η συγκέντρωσή τους από το νεοσυντιθέμενο κολλαγόνο, ούτε από τη δίαιτα. Ενώ η πρώτη βρίσκεται σε οστά, χόνδρους, συνδέσμους και αγγεία, η δεύτερη βρίσκεται μόνο στα οστά και στην οδοντίνη ουσία. Λόγω του χαμηλού ρυθμού ανακατασκευής των παραπάνω ιστών έναντι των οστών, θεωρείται ότι οι συγκεντρώσεις τους στα ούρα είναι κυρίως οστικής προέλευσης [51, 52]. β) Ν- και C- τελοπεπτίδια του κολλαγόνου τύπου Ι (ΝΤΧ-Ι και CTX-I). Τα τελοπεπτίδια NTX-I και CTX-I αποτελούν τους πιο αξιόπιστους δείκτες εκτίμησης οστικής απορρόφησης. Προέρχονται από ειδικές μηελικοειδείς αμινο (Ν)- ή καρβοξυ(c)-τελικές περιοχές του μορίου του κολλαγόνου [38, 40]. Υπάρχουν ευαίσθητες ανοσολογικές μέθοδοι προσδιορισμού των NTX-I και CTX-I τόσο στον ορό όσο και στα ούρα και συγκεκριμένα ραδιοανοσολογικές μέθοδοι (RIA) για το CTX-I και ανοσοενζυμικές (ELISA) για το NTX-I [53, 54]. Τα επίπεδά τους στα ούρα πρέπει να διορθώνονται ανάλογα με το επίπεδο της νεφρικής λειτουργίας [38]. Το ΝΤΧ-Ι ούρων είναι μία από τις πιο δημοφιλείς εξετάσεις που χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη, τουλάχιστον μέχρι πρόσφατα. Υπάρχουν 4 ισομερή του ΝΤΧ, ανάλογα με την περιοχή του ασπαρικού

31 (ισομερισμό και ρακεμοποίηση) στο μόριο του τελοπεπτιδίου: -αl, -βl, - αd, -βd aspartyl. Οι πρόδρομες α- μορφές συναντώνται στο νεοσχηματιζόμενο οστό (νεανικό οστό), ενώ οι β-ισομερείς μορφές γενικά απαντώνται σε παλαιότερα οστά [40]. Τα τμήματα του τελοπεπτιδίου στα ούρα εμφανίζουν σταθερότητα για μέρες, η επίδραση της δίαιτας είναι μικρή, αλλά υπάρχει σημαντική νυχθήμερη διακύμανση. Ελάσσονος σημασίας παράγοντες που συμβάλλουν στη διακύμανση των επιπέδων του ΝΤΧ-Ι είναι η εποχή (μέσω των επιπέδων της βιταμίνης D) και η ηπατική λειτουργία. Η βιολογική διακύμανση του ΝΤΧ είναι εντυπωσιακά υψηλή (>20%) [40]. Όσον αφορά στο CTX, υπάρχουν 2 μορφές, το α-ctx και το β-ctx. Το πρώτο αποτελεί την πρόδρομη (native) ακολουθία του CTX, ενώ το β- CTX αντιπροσωπεύει την ώριμη μορφή του κολλαγόνου τύπου Ι, όπου υπάρχει μετάθεση του πεπτιδικού δεσμού από την καρβοξυλική ομάδα της θέσης α- στην καρβοξυλική ομάδα της θέσης β- της περιοχής του ασπαρτικού [40]. Έχει προταθεί η μέτρηση του λόγου α/β-ctx στα ούρα, αλλά δεν έχει επιβεβαιωθεί η χρησιμότητά του στις ασθενείς με μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση. Τα επίπεδα του CTX παρουσιάζουν κιρκάδια διακύμανση και επηρεάζονται σημαντικά από την πρόσληψη τροφής, συνεπώς απαιτείται να γίνεται αιμοληψία σε κατάσταση νηστείας και την ίδια ώρα της ημέρας. Υπάρχει σημαντική συσχέτιση των επιπέδων CTX ούρων και ορού, αλλά η μέθοδος προσδιορισμού του CTX ορού εξαλείφει την ανάγκη συλλογής ούρων και προσδιορισμού της κρεατινίνης [40]. Τα επίπεδα του CTX-Ι μειώνονται σημαντικά μετά την έναρξη της αντι-οστεοαπορροφητικής θεραπείας [40]. γ) Οστική σιαλοπρωτεΐνη (BSP). Αντιστοιχεί στο 5-10% του μη-κολλαγονικού πρωτεϊνικού τμήματος της θεμέλιας ουσίας του οστού. Θεωρείται βασικό προϊόν σύνθεσης των ενεργών οστεοβλαστών και οδοντοβλαστών, αλλά έχει βρεθεί επίσης σε σειρές κακοηθών και κυττάρων ομοιαζόντων με οστεοκλάστες. Έχει εντοπιστεί κυρίως σε επιμεταλλωμένους ιστούς, όπως οστά, οδοντίνη, βελτιώνει την προσκόλληση των οστεοκλαστών και οστεοβλαστών στην ελεύθερη επιφάνεια, συνδέεται με την α2 αλυσίδα του κολλαγόνου και ενεργοποιεί την οστική απορρόφηση από τους οστεοκλάστες. Η γρήγορη ελάττωση των επιπέδων της BSP μετά από ενδοφλέβια χορήγηση διφωσφονικών οδήγησε στο συμπέρασμα ότι αποτελεί ένα δείκτη οστικής απορρόφησης, αλλά δεν υπάρχουν ακόμη επαρκή στοιχεία για τη χρησιμότητά της γενικά ως ΔΟΜ [55, 56]. δ) Όξινη φωσφατάση ανθεκτική στη δράση του τρυγικού οξέος. Κυκλοφορεί σε 2 μορφές, στα υπο-ισοένζυμα 5a και 5b, από τα οποία το ισοένζυμο 5b, (TRAP-5b) είναι χαρακτηριστικό των οστεοκλαστών. Η διαφορά τους είναι ότι το TRAP-5a περιέχει σιαλικό οξύ. Η προέλευσή της 31

32 32 είναι άγνωστη, θεωρείται όμως ότι μάλλον εκφράζεται στα μακροφάγα. Έχουν αναπτυχθεί αξιόπιστες μέθοδοι προσδιορισμού και θεωρείται χρήσιμος δείκτης της οστεοκλαστικής λειτουργίας [57] Χρησιμότητα των δεικτών οστικού μεταβολισμού Η χρησιμότητα των οστικών δεικτών έγκειται στην παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της αντιοστεοπορωτικής θεραπείας και της συμμόρφωσης του ασθενούς [40]. Συγκεκριμένα, η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (ΘΟΥ) μπορεί να προκαλέσει μείωση κατά 23% στα επίπεδα του NTX-I ούρων τις πρώτες 2 εβδομάδες της θεραπείας που φθάνει το 40-50% τον πρώτο χρόνο θεραπείας, καθώς και μείωση των επιπέδων της ελεύθερης δεοξυπυριδινολίνης κατά 20-25% [58]. Σε μία άλλη μελέτη παρατηρήθηκε επίσης δοσοεξαρτώμενη ελάττωση των επιπέδων του CTX-I των ούρων από 39-64% από τη ΘΟΥ [59]. Η ελάττωση στους ΔΟΜ από τη ΘΟΥ φαίνεται πιο καθυστερημένα, είναι μεγαλύτερη για την OC και το P1NP από την b-alp και εξαρτάται από την οδό χορήγησης [60]. Παρόμοια δεδομένα υπάρχουν και για τα διφωσφονικά, και, συγκεκριμένα, παρατηρείται μία δοσοεξαρτώμενη ελάττωση στα επίπεδα NTX-I και CTX-I του ορού και των ούρων (μέχρι 60-70%) τον πρώτο μήνα θεραπείας φθάνοντας σε σταθερά επίπεδα στους 3 μήνες [61]. Ελάττωση ως 50% παρατηρείται επίσης για OC, b-alp και P1NP και 30-40% για το P1CP μετά από τη χορήγηση αλενδρονάτης. Μάλιστα, μετά από διακοπή της θεραπείας παρατηρείται γρήγορη αύξηση του ρυθμού οστικής ανακατασκευής, με σημαντική αύξηση των δεικτών οστικής απορρόφησης τους πρώτους 3 μήνες αγωγής που ακολουθείται από αύξηση των δεικτών οστικού σχηματισμού [62]. Οι ΔΟΜ έχουν επίσης συσχετισθεί με την πρόβλεψη της οστικής απώλειας και του καταγματικού κινδύνου. Συγκεκριμένα, στοιχεία από αναδρομικές μελέτες έδειξαν η ελάττωση των επιπέδων της OC σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης όλων των τύπων κατάγματος 6-8 έτη προ της μέτρησής της, αν και δε φάνηκε το ίδιο για την b-alp και το P1NP, ούτε για το CTX-I [63, 64]. Αντίθετα, αυξημένα επίπεδα ολικής και ελεύθερης πυριδινολίνης και δεοξυπυριδινολίνης παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ΣΚ σε σύγκριση με ομάδα ελέγχου [65]. Αντικρουόμενα στοιχεία έχουν προκύψει από προοπτικές μελέτες, αφού τα ελαττωμένα επίπεδα OC [66] συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΚΙ, γεγονός που δεν επιβεβαιώθηκε από άλλες [67]. Μεγαλύτερες μελέτες, όπως η OFELY, έδειξαν ότι τα αυξημένα επίπεδα OC, b-alp, P1NP και P1CP συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο ΣΚ και περιφερικών καταγμάτων [63, 68]. Πιο ξεκάθαρα είναι τα δεδομένα για τους δείκτες οστικού καταβολισμού, όπως η πυριδινολίνη και

33 33 δεοξυπυριδινολίνη των ούρων, καθώς και τα NTX-I και CTX-I, τα αυξημένα επίπεδα των οποίων φαίνεται να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ΚΙ και ΣΚ στους ηλικιωμένους [69] και ΣΚ και περιφερικών καταγμάτων σε γυναίκες ετών, με την προϋπόθεση ότι η δειγματοληψία γίνεται σε ελεγχόμενες συνθήκες [66, 68]. 1.5 Ανδρική οστεοπόρωση Επιδημιολογικά στοιχεία Η οστεοπόρωση στους άνδρες αποτελεί ένα υποδιαγνωσμένο πρόβλημα και συνεχίζει να υποθεραπεύεται στην πλειονότητα των ανδρών με κάταγμα. Διακρίνεται σε πρωτοπαθή (που μπορεί να είναι σχετιζόμενη με την ηλικία ή ιδιοπαθής) και σε δευτεροπαθή. Πιστεύεται ότι 1 στους 8 άνδρες πάνω από τα 50 θα υποστεί οστεοπορωτικό κάταγμα κατά τη διάρκεια της ζωής του [70]. Εκτιμάται ότι περίπου το 3-6% των ανδρών άνω των 50 ετών πάσχει από οστεοπόρωση, ενώ το 28-47% από οστεοπενία [71]. Η συχνότητα της οστεοπόρωσης υπολογίζεται περίπου στο 7% στους λευκούς, 5% στους μαύρους και 3% στους Ισπανούς. Με την παρατηρούμενη αύξηση του ορίου ηλικίας του πληθυσμού, η συχνότητα αναμένεται να αυξηθεί περίπου κατά 50% και τα ΚΙ αναμένεται να διπλασιασθούν ή να τριπλασιασθούν το έτος 2040 [69]. Από παγκόσμιες μελέτες, εκτιμάται επίσης ότι το 30% των ΚΙ και το 20% των ΣΚ συμβαίνει στους άνδρες και από τα περίπου 9 εκατομμύρια νέα οστεοπορωτικά κατάγματα που έχουν καταγραφεί το 2000, το 39% αφορούσε άνδρες [72]. Η θνητότητα και θνησιμότητα στους άνδρες μετά από ΚΙ είναι μεγαλύτερη από αυτή των γυναικών, με ένα ρυθμό θνητότητας για τον πρώτο χρόνο μετά από ΚΙ 31-35% σε σύγκριση με 17-22% στις γυναίκες [73]. Το 20% των ανδρών που έχουν υποστεί ένα ΚΙ παθαίνουν και δεύτερο. Αν και οι ηλικιωμένοι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο, περίπου τα μισά ΚΙ στους άνδρες λαμβάνουν χώρα πριν την ηλικία των 80 [74]. Τα ΣΚ είναι επίσης συχνά στους ηλικιωμένους άνδρες, αν και η συχνότητά τους, σε αντίθεση με τις γυναίκες, μειώνεται με την ηλικία (τα ΣΚ στους άνδρες μετά τα 65 είναι περίπου το 50% από αυτά των γυναικών). Στην πλειονότητά τους (70-85%) είναι ανώδυνα, αλλά σχετίζονται με απώλεια ύψους, έκπτωση ποιότητας ζωής, αναπνευστική δυσχέρεια, επακόλουθα ΚΙ και άλλα κατάγματα και αυξημένο κίνδυνο θανάτου [75, 76]. Η επίπτωση της σπονδυλικής παραμόρφωσης και στα 2 φύλα αυξάνεται με την ηλικία, αν και η αύξηση είναι μεγαλύτερη στις γυναίκες μετά την ηλικία των 65 [75]. Όσον αφορά στα κατάγματα σε άλλα σημεία, πέραν της σπονδυλικής στήλης και του ισχίου, οι πληροφορίες είναι περιορισμένες. Στους άνδρες,

34 34 τα κατάγματα κερκίδας παραμένουν σχετικά σταθερά με την αύξηση της ηλικίας, με μία ελαφρά αύξηση στους πολύ ηλικιωμένους και σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο επακόλουθου ΚΙ [76]. Τα κατάγματα κλείδας είναι πιο συχνά στους νέους άνδρες από τις γυναίκες [77], τα κατάγματα κνήμης παρουσιάζουν μεγαλύτερη συχνότητα στις ηλικίες και >70 [78], ενώ τα κατάγματα της ποδοκνημικής, αν και δε θεωρούνται οστεοπορωτικά, σχετίζονται γενικά με αυξημένη νοσηρότητα στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες [79]. Γενικά, η επίπτωση των καταγμάτων στους άνδρες ακολουθεί μία διφασική κατανομή, παρουσιάζοντας αύξηση στις νεαρές ηλικίες και την εφηβεία και δεύτερη αύξηση στην προχωρημένη ηλικία. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι πριν την ηλικία των 50, οι άνδρες έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να υποστούν κάταγμα από τις γυναίκες, γεγονός που αποδίδεται κυρίως σε υψηλής ενέργειας τραυματισμούς [80] Παθοφυσιολογία ανδρικής οστεοπόρωσης Όπως είναι γνωστό, η αύξηση των οστών συμβαίνει βαθμιαία κατά τη παιδική ηλικία, αλλά επιταχύνεται κατά τη διάρκεια της εφηβείας. Στους άνδρες, αυτή η γρήγορη αύξηση λαμβάνει χώρα αργότερα, αλλά είναι μεγαλύτερη και διαρκεί περισσότερο από ό,τι στις γυναίκες. Έτσι, με την ωρίμανση του σκελετού οι άνδρες επιτυγχάνουν μεγαλύτερη ΚΟΠ [81]. Η μεγαλύτερη ΚΟΠ στους άνδρες οφείλεται στην ανάπτυξη μεγαλύτερων οστών λόγω της περιοστικής επέκτασης. Το μεγαλύτερο μέγεθος των οστών στους άνδρες οδηγεί σε μηχανικά δυνατότερα οστά και ελαττώνει τον καταγματικό κίνδυνο [82]. Πρόσφατα δεδομένα έχουν δείξει επίσης ότι οι παράμετροι του δοκιδώδους οστού (όγκος, αριθμός και πάχος δοκίδων) δεν αλλάζουν στα κορίτσια κατά τη διάρκεια της εφηβείας, αλλά ο όγκος και το πάχος αυξάνονται σημαντικά στα αγόρια από την όψιμη εφηβεία και μετά, οδηγώντας σε μεγαλύτερη μάζα δοκιδώδους οστού σε σύγκριση με τα κορίτσια [83]. Η οστική πυκνότητα του δοκιδώδους οστού, πάντως, δε διαφέρει ανάμεσα στα 2 φύλα [84]. Η έκπτωση στην ποιότητα του οστού με την πρόοδο της ηλικίας αρχίζει με την απώλεια του δοκιδώδους οστού, ξεκινώντας από την τρίτη ηλικία και στα δύο φύλα. Μετά την εμμηνόπαυση, η απώλεια του δοκιδώδους οστού επιταχύνεται, ενώ μετά τη μέση ηλικία στους άνδρες η απώλεια αυτή επιβραδύνεται στην άπω κερκίδα και στην κνήμη, αλλά όχι στην οσφύ. Η απώλεια του δοκιδώδους οστού συνίσταται σε απώλεια των ατομικών δοκίδων στις γυναίκες, ενώ στους άνδρες στη λέπτυνση των δοκίδων λόγω της πτώσης των επιπέδων της διαθέσιμης τεστοστερόνης. Η λέπτυνση των δοκίδων έχει μικρότερη επίδραση στη δύναμη του οστού από την απώλεια

35 35 του αριθμού τους, εξηγώντας μερικώς το μικρότερο καταγματικό κίνδυνο στους άνδρες [85]. Η απώλεια του φλοιώδους οστού ξεκινάει μετά τη μέση ηλικία και στα δύο φύλα και η συνολική ελάττωση της οστικής πυκνότητας (Bone Mineral Density-BMD) είναι μικρότερη στους άνδρες απ ό,τι στις γυναίκες, λόγω της προοδευτικής ελάττωσης των στεροειδών του φύλου στους ηλικιωμένους σε αντίθεση με την εμμηνόπαυση [86]. Ο περιοστικός οστικός σχηματισμός με την προς τα έξω αντικατάσταση του φλοιώδους οστού μερικώς αντισταθμίζει την λέπτυνση του φλοιού, είναι μεγαλύτερος στους ηλικιωμένους άνδρες από τις γυναίκες και συνεισφέρει περαιτέρω στο μικρότερο καταγματικό κίνδυνο που παρατηρείται στους άνδρες [87]. Τα τελευταία χρόνια υπάρχουν διάφορες μελέτες που δείχνουν ότι τα οιστρογόνα παίζουν σημαντικό ρόλο στον οστικό μεταβολισμό των ανδρών. Προτείνεται κατώτερο επίπεδο οιστρογόνων (31 pg/ml) για τη διατήρηση ικανοποιητικής οστικής μάζας στους άνδρες, που αντιστοιχεί σε επίπεδα βιοδραστικής οιστραδιόλης (11 pg/ml), κάτω από τα οποία η οιστραδιόλη σχετίζεται με το ρυθμό οστικής απώλειας [88]. Με την πάροδο της ηλικίας, σημαντικός αριθμός ανδρών εμφανίζει επίπεδα οιστρογόνων κάτω από τα κατώτερα επίπεδα, γεγονός που συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης οστικής απώλειας και οστεοπόρωση. Άνδρες με χαμηλά επίπεδα οιστραδιόλης έχουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΚΙ [89] και ΣΚ [90] σε σχέση με άνδρες με φυσιολογικά επίπεδα. Φαίνεται ότι, ενώ στους νεαρούς άνδρες η τεστοστερόνη και η οιστραδιόλη είναι εξίσου σημαντικές για τη σκελετική ανάπτυξη, στους ηλικιωμένους τα επίπεδα οιστραδιόλης παίζουν σπουδαιότερο ρόλο (70% έναντι 30% της τεστοστερόνης) [91]. Φαίνεται, επίσης, ότι τα επίπεδα ελεύθερης τεστοστερόνης μπορούν να προβλέψουν τον κίνδυνο κατάγματος στους ηλικιωμένους ανεξάρτητα από τη BMD, καταδεικνύοντας το σημαντικό της ρόλο στη ρύθμιση μη σκελετικών παραμέτρων, όπως η μυϊκή ισχύς, που προδιαθέτουν σε αυξημένο κίνδυνο κατάγματος. Η τεστοστερόνη, επίσης, αποτελεί το υπόστρωμα για την παραγωγή οιστρογόνων μέσω αρωματοποίησης, χαρακτηρίζεται από αντιοστεοκαταβολικές δράσεις και φαίνεται ότι είναι απαραίτητη για τη διατήρηση του σχηματιζόμενου οστού [86]. Όσον αφορά το ρόλο άλλων ορμονικών παραγόντων στην εμφάνιση οστεοπόρωσης με την ηλικία, αξίζει να σημειωθεί ότι με την πάροδο της ηλικίας παρατηρείται αύξηση των επιπέδων της παραθορμόνης, ελάττωση των επιπέδων της βιταμίνης D και ελάττωση του εύρους και της συχνότητας της έκκρισης της αυξητικής ορμόνης, οδηγώντας σε μείωση του αυξητικού παράγοντα ομοιάζοντος της ινσουλίνης (Insulin-like Growth Factor-Ι, IGF-Ι). Τα επίπεδα της 25(ΟΗ)D είναι υψηλότερα στους άνδρες από ό,τι στις γυναίκες σε όλες τις ηλικίες, αλλά ελαττώνονται με την ηλικία

36 36 και στα 2 φύλα, λόγω ελαττωμένης έκθεσης στον ήλιο, αυξημένης προστασίας του δέρματος και μειωμένης διαιτητικής πρόσληψης [92]. Τα επίπεδα της ΡΤΗ αυξάνουν με την ηλικία σε μεγάλο βαθμό, λόγω έκπτωσης νεφρικής λειτουργίας και ελαττωμένης σύνθεσης της 25(OH)D [93]. Επίσης, με την πάροδο της ηλικίας παρατηρείται αύξηση της δεσμευτικής πρωτεΐνης του IGF-Ι (IGFBP3) και αυτής των στεροειδών του φύλου (sex hormone binding globulin-shbg), αλλά και ελάττωση των ασθενών ανδρογόνων δεϋδροεπιανδροστερόνης (DHEA) και θεϊκής DHEA (DHEAS), τα οποία συνδυαζόμενα με την απώλεια μυϊκής μάζας με την πάροδο των ετών, τη μειωμένη σωματική δραστηριότητα και πρόσληψη ασβεστίου και πρωτεϊνών συμβάλλουν στην εμφάνιση οστεοπόρωσης σχετιζόμενης με την ηλικία [86, 94]. Όσον αφορά στην ιδιοπαθή οστεοπόρωση, η αιτιολογία της είναι ετερογενής. Συνοπτικά έχουν ενοχοποιηθεί η αύξηση των επιπέδων της SHBG, που οδηγεί σε μείωση των επιπέδων της τεστοστερόνης και της οιστραδιόλης, [95] και η ελάττωση του IGF-Ι [96]. Πιθανόν να είναι μία μορφή ατελούς οστεογένεσης, ενώ σε ένα ποσοστό 10% έχει συσχετισθεί με την εμφάνιση ιδιοπαθούς υπερασβεστιουρίας [86, 97] Αίτια δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης Αλκοολισμός Περίσσεια κορτικοειδών (ενδογενής ή εξωγενής) Υπογοναδισμός Υπερπαραθυρεοειδισμός Υπερθυρεοειδισμός Γαστρεντερικές νόσοι (σύνδρομα δυσαπορρόφησης, φλεγμονώδεις νόσοι εντέρου) Υπερασβεστιουρία Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια Νευρομυϊκές νόσοι Συστηματικές παθήσεις (ρευματοειδής αρθρίτιδα, πολλαπλούν μυέλωμα, κακοήθειες) Φαρμακευτικά αίτια (κορτικοειδή, αντιπηκτικά, θυρεοειδικές ορμόνες, χημειοθεραπευτικά) Συνήθειες-έξεις ζωής (κάπνισμα, καθιστική ζωή) [86] 1.6 Παράγοντες κινδύνου Οι σημαντικότεροι παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση οστεοπόρωσης στους άνδρες είναι: i. Ηλικία (>70 έτη)

37 37 ii. Χαμηλός δείκτης μάζας σώματος (Body Mass Index, BMI) (<20 kg/m 2 ) iii. Απώλεια βάρους (>10%, σε σύγκριση με το συνηθισμένο βάρος για νεαρούς ή ενήλικες ή απώλεια βάρους τα τελευταία έτη) iv. Έλλειψη σωματικής δραστηριότητας v. Χρήση από του στόματος κορτικοειδών ( 5mg πρεδνιζολόνης ημερησίως και για 3μήνες) vi. Προηγούμενο κάταγμα ευθραυστότητας vii. Κατάχρηση αλκοόλ viii. Ανεπάρκεια ανδρογόνων (φαρμακευτική ή χειρουργική) ix. Κάπνισμα x. Χαμηλή διαιτητική πρόσληψη ασβεστίου xi. Τραυματισμός σπονδυλικής στήλης [5, 98] Εκτός από τα παραπάνω, θα πρέπει να αναφερθούν και άλλοι σημαντικοί παράγοντες που σχετίζονται με αυξημένη πιθανότητα πτώσεων, αφού >50% των πτώσεων στους ηλικιωμένους σχετίζονται με αυτούς. Τέτοιοι παράγοντες είναι: Ελαττωμένη οπτική οξύτητα, προσαρμογή στο σκότος και αντίληψη Διαταραχές ακοής και ισορροπίας Περιφερική νευροπάθεια, αυχενικές εκφυλιστικές νόσοι Άνοια Νόσοι του μυοσκελετικού συστήματος, παθήσεις πελμάτων Ορθοστατική υπόταση Χρήση φαρμάκων, όπως βενζοδιαζεπίνες, φαινοθειαζίνες, αντικαταθλιπτικά, αντιυπερτασικά, αντιαρρυθμικά, αντιπηκτικά, διουρητικά κ.α. Το ποσοστό των ατόμων με 1 από τους παράγοντες αυτούς αυξάνεται με την ηλικία και ο κίνδυνος πτώσεων σχετίζεται άμεσα με των αριθμό των καταστάσεων που είναι παρούσες [99]. 1.7 Διάγνωση Α) Διπλή φωτονιακή απορροφησιομετρία Η διάγνωση της οστεοπόρωσης βασίζεται στη μέτρηση της BMD (σε g/cm 2 οστού) με τη μέθοδο DEXA (διπλή φωτονιακή απορροφησιομετρία). Η σχέση BMD και κινδύνου κατάγματος είναι συγκρίσιμη με τη σχέση αρτηριακή πίεσης και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, καθώς και με τη σχέση χοληστερόλης και στεφανιαίας νόσου. Η ερμηνεία των αποτελεσμάτων της DEXA πραγματοποιείται με τη χρήση του Z-score και του T-score [100]. Το πρώτο συγκρίνει την υπό εξέταση BMD με την αντίστοιχη μιας ομάδας ατόμων ίδιας ηλικίας και φύλου, ενώ το δεύτερο εκτιμά την απόκλιση από τη μέση τιμή BMD υγιών νέων ατόμων ηλικίας

38 , χρονική περίοδο κατά την οποία οι περισσότεροι άνδρες και γυναίκες αποκτούν τη μέγιστη οστική μάζα. Ως «οστεοπενία» ορίζεται τιμή BMD με T-score <-1 και >-2,5 SD (σταθερές αποκλίσεις) και ως «οστεοπόρωση» τιμή BMD <-2,5 SD, ενώ σοβαρή οστεοπόρωση όταν >-2,5 SD με την παρουσία ενός ή περισσοτέρων καταγμάτων ευθραυστότητας [101, 102]. Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έχει βρεθεί ότι ο σχετικός κίνδυνος για κάταγμα αυξάνεται κατά 1,5-3 φορές για κάθε 1 SD ελάττωση του Τ- score [101]. Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, άνδρες <50 ετών και παιδιά, η διεθνής εταιρεία κλινικής πυκνομετρίας [International Society for Clinical Densitometry (ISCD)] συστήνει τη χρήση εθνικά και φυλετικά προσαρμοσμένων Z-score, ορίζοντας τιμές <-2 ως χαμηλή BMD για τη χρονολογική ηλικία ή κάτω από το αναμενόμενο για την ηλικιά εύρος και για τα άτομα με Z-score >-2 ως εντός του αναμενόμενου για την ηλικία εύρους [5, 102]. Η BMD πρέπει να προσδιορίζεται στις εξής περιπτώσεις: 1. Γυναίκες άνω των 65 ετών ανεξαρτήτως παραγόντων κινδύνου ή νεότερης ηλικίας (50-64 ετών) όταν υπάρχει αυξημένος καταγματικός κίνδυνος [5, 102]. 2. Άνδρες άνω των 70 ετών ανεξαρτήτως παραγόντων κινδύνου ή ετών όταν υπάρχει αυξημένος καταγματικός κίνδυνος (όπως ιστορικό κατάγματος μετά τα 50, καθυστέρηση εφηβείας, υπογοναδισμός, υπερπαραθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός, χρονία αποφρακτική πνευμονοπάθεια, φάρμακα όπως κορτικοειδή ή GnRH αγωνιστές, κατάχρηση αλκοόλ ή οινοπνεύματος) [5, 102]. 3. Γυναίκες στην περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο, με συγκεκριμένο παράγοντα κινδύνου, όπως χαμηλό βάρος σώματος, προηγούμενο κάταγμα χαμηλής έντασης ή φαρμακευτική αγωγή που συνεπάγεται υψηλό καταγματικό κίνδυνο. 4. Ενήλικες >50 ετών με ιστορικό κατάγματος. 5. Άτομα σε αγωγή με κορτικοειδή ( 5mg πρεδνιζολόνης/ημερησίως και για 3μήνες ή άλλα φάρμακα που επηρεάζουν τον οστικό μεταβολισμό 6. Άτομα με γνωστή νόσο που επηρεάζει την οστική μάζα (π.χ. ρευματοειδής αρθρίτιδα). 7. Οποιοσδήποτε ασθενής στον οποίον η ένδειξη οστικής απώλειας θα οδηγούσε σε θεραπεία. 8. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης που πρόκειται να τη διακόψουν. 9. Άτομα που πρόκειται να πάρουν ή ήδη παίρνουν αντιοστεοπορωτική αγωγή [5, 102]. Γενικά, τα χαμηλά επίπεδα της BMD με τη μέθοδο DEXA σχετίζονται σημαντικά με τον κίνδυνο κατάγματος και φαρμακευτικές θεραπείες στη

39 βάση των χαμηλών τιμών BMD φαίνεται ότι είναι αρκετά αποδοτικές, γι αυτό και η μέθοδος αυτή θεωρείται πρώτης εκλογής για την εκτίμηση της οστικής μάζας και στα δύο φύλα [99, 102]. Πρόσφατα επιδημιολογικά στοιχεία υποστηρίζουν ότι για κάθε απόλυτη τιμή BMD στην ΟΜΣΣ ή το ισχίο, ο κίνδυνος κατάγματος είναι ο ίδιος στα δύο φύλα. Εντούτοις, η μέση BMD των ανδρών που έχουν υποστεί ένα ΚΙ είναι μεγαλύτερη από την αντίστοιχη των γυναικών, δείχνοντας έτσι ότι άλλοι παράγοντες πιθανόν να συμβάλλουν περισσότερο στον κίνδυνο κατάγματος στους άνδρες, όπως η μικροαρχιτεκτονική του οστού και το είδος του τραύματος [102, 103]. Αξίζει να σημειωθεί επίσης ότι πάνω από το 1/3 των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με ακτινολογικά επιβεβαιωμένα ΣΚ έχουν Τ-score >-2,5 [34]. Για κάθε 1 SD ελάττωση της BMD στο ισχίο ή την ΟΜΣΣ ο σχετικός κίνδυνος είναι 1,5-2 [34]. Για τη διάγνωση της οστεοπόρωσης, η BMD θα πρέπει να μετρηθεί τόσο στην ΟΜΣΣ όσο και στο ισχίο. Αν και η οστεοπόρωση είναι μία γενικευμένη νόσος που χαρακτηρίζεται από ελάττωση της οστικής μάζας σε όλο σχεδόν το σκελετό, ο ρυθμός οστικής ανακατασκευής δεν είναι παντού ο ίδιος [103]. Περιοχές πλούσιες σε σπογγώδες οστό, όπως οι σπόνδυλοι, μετά την εμμηνόπαυση προσβάλλονται νωρίτερα και σε μεγαλύτερο βαθμό από περιοχές πλούσιες σε φλοιώδες οστό, όπως ο αυχένας του μηριαίου (εκτός από την περίπτωση του πρωτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού, κατάσταση στην οποία το φλοιώδες οστό προσβάλλεται νωρίτερα από το σπογγώδες). Το γεγονός αυτό μπορεί να εξηγήσει εν μέρει και την ασυμφωνία των T-scores όταν συγκρίνονται διαφορετικές περιοχές [104]. Εκφυλιστικές παθήσεις και επασβεστώσεις της αορτής μπορεί να δείξουν ψευδώς φυσιολογική BMD στην ΟΜΣΣ και συνεπώς μέτρηση οστικής μάζας σε μία μόνο περιοχή δεν είναι επαρκής [105]. Ένα άλλο επιχείρημα υπέρ της διπλής μέτρησης της BMD σε ΟΜΣΣ και ισχίο έχει σχέση με τον καταγματικό κίνδυνο. Αν και θεωρητικά η μέτρηση της BMD σε οποιοδήποτε οστό μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να προβλέψει το συνολικό καταγματικό κίνδυνο, η προγνωστική ικανότητα της BMD είναι η μέγιστη για τη συγκεκριμένη περιοχή που εξετάζεται. Συνεπώς, η πρόβλεψη του καταγματικού κινδύνου στο ισχίο βελτιώνεται περισσότερο με τη μέτρηση της BMD στο ισχίο παρά στην ΟΜΣΣ, και αντίστροφα. Είναι σημαντική η ταυτόχρονη μείωση και των δύο τύπων καταγματικού κινδύνου (ΣΚ, ΚΙ) στον ίδιο ασθενή, γι αυτό και συνιστάται η μέτρηση σε ΟΜΣΣ και ισχίο [105]. Η μέθοδος DEXA έχει όμως και μερικά μειονεκτήματα, όπως η υποεκτίμηση της BMD σε παρουσία οστεομαλακίας (ως αποτέλεσμα κακής θρέψης στους ηλικιωμένους) λόγω ελάττωσης της επιμετάλλωσης του οστού, η αύξηση της BMD παρουσία οστεοαρθρίτιδας και τέλος, το γεγονός ότι η DEXA προσφέρει μία περιοχική και όχι ογκομετρική μέτρηση της BMD. Σε περιπτώσεις που η 39

40 40 μέτρηση στην ΟΜΣΣ και το ισχίο δεν είναι δυνατή, καθώς και στην περίπτωση ασθενών με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, συνιστάται μέτρηση της BMD στον πήχη (1/3 ή 33% της κερκίδας) [106]. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η παρακολούθηση της θεραπείας με DEXA απαιτεί τον ορισμό της ελάχιστης σημαντικής μεταβολής της BMD, δηλαδή την ελάχιστη σημαντική διαφορά που δεν σχετίζεται με οργανικές αλλαγές της BMD (λόγω της επίδρασης της θεραπείας), αλλά με το σφάλμα ακριβείας (precision error) του μηχανήματος. Το σφάλμα ακριβείας εξαρτάται από σφάλματα της συσκευής, μεταβλητότητα στις μετρήσεις από τον τεχνικό, διαφορές στη θέση του ασθενούς και άλλα τεχνικά σφάλματα [60]. Αν και υπάρχουν λίγα δεδομένα για το μακροπρόθεσμο σφάλμα ακριβείας της DEXA, αρκετές μελέτες έχουν προσδιορίσει το βραχυπρόθεσμο σφάλμα ακριβείας της DEXA ως συντελεστή μεταβλητότητας (Coefficient of Variation-CV). Οι τιμές του CV ποικίλουν από 0,9% στην ΟΜΣΣ και το ισχίο στις πρώιμες μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ως 1,8% και 2,5% στις ηλικιωμένες στην ΟΜΣΣ και το ισχίο, αντίστοιχα [107]. Διάφορα cut-offs για εξατομικευμένες ελάχιστες σημαντικές μεταβολές της BMD έχουν αναφερθεί, όπως 2% [108], 2 x CV, π.χ. 1,8-2,3% στην ΟΜΣΣ και 3,2% στον αυχένα του μηριαίου [109]. Με ένα συντηρητικό ορισμό απαιτούνται αλλαγές της BMD μεγαλύτερες από 4-5% στην ΟΜΣΣ και το ισχίο, αντίστοιχα σε ατομική βάση για τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, για να θεωρηθεί σημαντική η επίδραση των διαφόρων θεραπειών στην αύξηση της BMD [108]. Σημαντική θεωρείται επίσης η περιφερική διπλή φωτονιακή απορροφησιομετρία (pdεxa) για τη διάγνωση της οστεοπόρωσης. Η pdxa υπολογίζει την BMD σε περιοχές όπως πήχης, δάκτυλα ή πτέρνα. Η μετρήσεις από έγκυρες pdxa συσκευές μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να υπολογιστεί ο σπονδυλικός και γενικός καταγματικός κίνδυνος στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Υπάρχει όμως έλλειψη επαρκών αποδεικτικών στοιχείων για την πρόβλεψη κατάγματος στους άνδρες. Η pdεxa σχετίζεται με ελάχιστη έκθεση σε ακτινοβολία, αλλά δεν είναι προς το παρόν κατάλληλη για την παρακολούθηση της BMD μετά από θεραπεία [5]. B) Aπλή ακτινογραφία, υπολογιστική και περιφερική υπολογιστική αξονική τομογραφία Άλλες μέθοδοι που συνεισφέρουν στη διάγνωση είναι η απλή ακτινογραφία, η υπολογιστική αξονική τομογραφία (Quantitative Computerized Tomography-QCT) και η περιφερική QCT (pqct), η οποία υπολογίζει τιμές οστικής μάζας σε g/cm 3 οστού και κερδίζει συνεχώς έδαφος). Η QCT χρησιμοποιείται για την ΟΜΣΣ και το ισχίο, ενώ η pqct για τον πήχη και την κνήμη. Η QCT είναι χρήσιμη για την πρόβλεψη ΣΚ, ενώ η pqct στο άπω τριτημόριο της κερκίδας για την πρόβλεψη ΚΙ. Και οι

41 2 μέθοδοι εκθέτουν το άτομο σε μεγαλύτερη δόση ακτινοβολίας, ενώ δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τους άνδρες [5]. Άλλη μέθοδος μέτρησης οστικής πυκνότητας είναι η περιφερική μέτρηση με υπερήχους στην πτέρνα, κερκίδα και στις άκρες χείρες (Quantitative ultrasound densitometry, QUS). Η QUS στην πτέρνα μπορεί να προβλέψει κατάγματα (ΣΚ, ΚΙ ή γενικά μη σπονδυλικά) τόσο σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες όσο και σε άνδρες άνω των 65 ετών. Δεν υπάρχει έκθεση σε ακτινοβολία [5]. Γ) Δείκτες οστικής ανακατασκευής Χρήσιμοι, τέλος, είναι και οι δείκτες οστικής ανακατασκευής για τη διάγνωση οστικής νόσου [5, 38, 60, 110]. Πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν τη χρήση ενός δείκτη οστικού αναβολισμού (P1NP) και ενός δείκτη οστικού καταβολισμού (CTX-I) σε μελέτες παρέμβασης και παρατήρησης προκειμένου να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα των διαφόρων θεραπειών μεταξύ τους και να διευρυνθεί η διεθνής εμπειρία της εφαρμογής των οστικών δεικτών στην κλινική πράξη. Όπως αναφέρθηκε, θεωρείται ότι μπορούν να προβλέψουν τον καταγματικό κίνδυνο ανεξάρτητα από τη BMD και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας [110]. Είναι επίσης χρήσιμοι σε περιπτώσεις όπου δεν ανευρίσκεται σαφής αιτία οστεοπόρωσης καθώς και σε περιπτώσεις με πολύ χαμηλή BMD, για την ανεύρεση τυχόν χαμηλών επιπέδων οστικού σχηματισμού [86]. Παρόλα αυτά χαρακτηρίζονται από σημαντική μεταβλητότητα και ανεπαρκή έλεγχο ποιότητας και υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη σύγκριση διαφόρων θεραπειών χρησιμοποιώντας τον ίδιο δείκτη [86]. Δ) Δείκτης ατομικού υπολογισμού του κινδύνου οστεοπόρωσης Μερικοί προτείνουν ένα δείκτη ατομικού υπολογισμού του κινδύνου οστεοπόρωσης (osteoporosis self-assessment screening tool, OST), ο οποίος βασίζεται στο σωματικό βάρος και την ηλικία [risk score = (βάρος σώματος σε kg-ηλικία σε έτη) x 0,2], με κατώτερα όρια από -1 ως 3 [98]. Ε) Δείκτης υπολογισμού 10ετούς κινδύνου κατάγματος (FRAX) Τελευταία έχει υιοθετηθεί από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) ο δείκτης υπολογισμού 10ετούς κινδύνου κατάγματος (FRAX, fracture risk assessment tool) σε άνδρες και γυναίκες άνω των 40 ετών, διαφόρων εθνικοτήτων, ο οποίος βασίζεται σε κλινικούς παράγοντες κινδύνου (ηλικία, φύλο, ΒΜΙ, προηγούμενο κάταγμα ευθραυστότητας, ιστορικό ΚΙ στους γονείς, λήψη κορτικοειδών, κάπνισμα, αλκοόλ, αίτια δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης) με ή χωρίς μέτρηση της BMD. Όταν λαμβάνεται υπόψη η BMD, συμπεριλαμβάνεται μόνο η μέτρηση στον αυχένα του μηριαίου [111]. Η σημασία του εργαλείου αυτού στην κλινική πράξη είναι εμφανής. Τελευταία έχει αναπτυχθεί το μοντέλο FRAX και για την Ελλάδα. Ο NOF έχει συμπεριλάβει τα δεδομένα από το μοντέλο FRAX 41

42 42 στον υπολογισμό του καταγματικού κινδύνου για τη λήψη απόφασης σχετικά με την έναρξη θεραπείας, ιδίως για τις περιπτώσεις οστεοπενίας (βλ. παρακάτω) [98, 100]. Πρόσφατη μελέτη έλεγξε τη συμφωνία μεταξύ του προσδιορισμού του υψηλού καταγματικού κινδύνου βάσει FRAX (δηλαδή 10ετής κίνδυνος 20% για μείζον οστεοπορωτικό κάταγμα ή 3% για ΚΙ) και της ταξινόμησης του ΠΟΥ σύμφωνα με το T-score. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι με το όριο του 20%, το 29,4% των μειζόνων οστεοπορωτικών καταγμάτων στις γυναίκες και το 4,9% στους άνδρες, μπορούσε να προβλεφθεί, ενώ με το όριο του 3% για τα ΚΙ, τα αντίστοιχα ποσοστά πρόβλεψης ήταν 54,1% και 53.4%. Με το συνδυασμό όλων των κριτηρίων από το NOF, το 65,9% των μειζόνων οστεοπορωτικών καταγμάτων στις γυναίκες και το 69,3% στους άνδρες μπορούσε να προβλεφθεί [112]. Σημαντική κρίνεται η ικανότητα του μοντέλου FRAX στην εκτίμηση του καταγματικού κινδύνου χωρίς τη χρήση της BMD, καθιστώντας το επαρκές εργαλείο για τη λήψη κλινικών αποφάσεων σε πολλούς από τους ασθενείς που έχουν καταταχθεί σε υψηλού ή χαμηλού κινδύνου [111]. Η εκτίμηση του καταγματικού κινδύνου χωρίς τη BMD μπορεί να είναι ελκυστική σε περιοχές με περιορισμένη πρόσβαση ή για ασθενείς με περιορισμένη κινητικότητα, για τους οποίους η πρόσβαση σε μηχανήματα DEXA δεν είναι εφικτή. Εναλλακτικά η χρήση του FRAX χωρίς τη BMD μπορεί να είναι ένα αποτελεσματικό διαγνωστικό εργαλείο για την επιλογή των ασθενών προς μέτρησή της [111]. Εχει δειχτεί από πρόσφατη μελέτη ότι το 93% των ασθενών με υπολογιζόμενο 10ετή καταγματικό κίνδυνο για μείζον οστεοπορωτικό κάταγμα 20% χωρίς τη χρήση της DEXA πληρούσε τα κριτήρια θεραπευτικής παρέμβασης του NOF, ενώ το 80,5% των ασθενών με κίνδυνο <10% δεν πληρούσε τα κριτήρια παρέμβασης. Το όφελος του συνυπολογισμού της BMD στην εκτίμηση του καταγματικού κινδύνου φάνηκε κυρίως για ασθενείς ενδιάμεσου κινδύνου (10-19% βάσει FRAX) [113]. Ένα από τα μειονεκτήματα του μοντέλου FRAX αποτελεί το γεγονός ότι δεν συμπεριλαμβάνεται η BMD της ΟΜΣΣ στον καθορισμό του καταγματικού κινδύνου. Στο πρόβλημα αυτό η απάντηση δόθηκε από πρόσφατες μελέτες, όπου έχει υπολογιστεί ότι τόσο για άνδρες όσο και για γυναίκες υπάρχει μία 15% αύξηση του καταγματικού κινδύνου για κάθε 1 SD διαφορά των T-scores μεταξύ ΟΜΣΣ και ισχίου (η επίδραση της διαφοράς αυτής ήταν μεγαλύτερη για τις γυναίκες). Λαμβάνοντας υπόψη την επίδραση αυτή, σε ένα 5,5% των ατόμων θα γίνει επαναταξινόμηση στην κατηγορία του καταγματικού κινδύνου [114]. Άλλο σημαντικό μειονέκτημα είναι ότι δεν περιλαμβάνονται σημαντικοί παράγοντες κινδύνου, όπως το ιστορικό και η συχνότητα των πτώσεων. Σ αυτές τις περιπτώσεις χρειάζεται κλινική εκτίμηση για την τελική απόφαση [100].

43 43 Πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι αν μαζί με τις μεταβλητές που περιλαμβάνονται στο FRAX συμπεριληφθούν και άλλες παράμετροι, όπως συννοσηρότητες (καρδιαγγειακή νόσος, κακοήθειες), φάρμακα και στοιχεία συμπεριφοράς (όπως φυσική δραστηριότητα, μορφωτικό επίπεδο, οικογενειακή κατάσταση, νοητική λειτουργία), το τροποποιημένο μοντέλο θα εξηγούσε το 25-45% όλων των μειζόνων οστεοπορωτικών καταγμάτων και το 80-92% των ΚΙ, επιφέροντας βελτίωση του καταγματικού κινδύνου κατά 40-53% για οποιοδήποτε κάταγμα και 40-87% για ΚΙ [115]. 1.8 Θεραπεία Η θεραπεία της οστεοπόρωσης διακρίνεται σε μη φαρμακευτική και φαρμακευτική Μη φαρμακευτική θεραπεία Η μη φαρμακευτική θεραπεία περιλαμβάνει γενικά προληπτικά μέτρα και αλλαγή του τρόπου ζωής, όπως υψηλής έντασης και προοδευτικής αντίστασης άσκηση, ασκήσεις άρσης βαρών ή και τα δύο, τα οποία φαίνεται ότι αυξάνουν τη BMD σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Αξίζει να σημειωθεί ότι η άσκηση (αεροβική ή άρση βαρών) γενικότερα συνοδεύεται από αύξηση μυϊκής ισχύος και ελάττωση της συχνότητας των πτώσεων [86, 116]. Η άρση βαρών φαίνεται ότι ενεργοποιεί τους οστεοβλάστες προς το σχηματισμό οστού, ενώ ασκήσεις σταθεροποίησης του θώρακα, κυρίως των εκτεινόντων της μυών της ράχης, βοηθούν στην ορθή στάση του σώματος και στη μείωση του κινδύνου των πτώσεων. Έχει φανεί ότι ο συνδυασμός άσκησης με τη φαρμακευτική θεραπεία αυξάνει τη BMD περισσότερο από τη φαρμακευτική θεραπεία χωρίς άσκηση. Απαιτούνται πάντως μεγάλες μελέτες για να αποδειχθεί ότι σχετίζεται και με μείωση του κινδύνου κατάγματος [116, 118]. Οι πτώσεις συμβαίνουν στο 1/3 των ηλικιωμένων κάθε χρόνο και συνδέονται συχνά με διαταραχές βάδισης και ισορροπίας, αδυναμία, ζάλη, περιβαλλοντικά εμπόδια, σύγχυση, οπτικές διαταραχές και ορθοστατική υπόταση [118, 119]. Οι ασθενείς που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο πτώσεων είναι εκείνοι έχουν υποστεί πτώση τα προηγούμενα χρόνια [119]. Πρέπει να υιοθετούνται στρατηγικές πρόληψης των πτώσεων, όπως παρεμβάσεις στο περιβάλλον του ασθενούς, έλεγχος και τροποποίηση της φαρμακευτικής αγωγής (ρύθμιση αντιυπερτασικών σε περίπτωση ορθοστατικής υπότασης) και έλεγχος βάδισης και ισορροπίας [116, 118]. Υπάρχουν προγράμματα ασκήσεων για ελάττωση των πτώσεων, όπως το «tai chi», μία κινεζική τεχνική που περιλαμβάνει μια σειρά αργών, ρυθμικών κινήσεων και σχετίζεται με ελάττωση του κινδύνου πτώσεων

44 44 κατά 47,5%. Έχει επίσης σημαντική θετική ψυχολογική επίδραση και μείωση του φόβου των πτώσεων [120]. Συσκευές υποβοήθησης, όπως κατάλληλες βακτηρίες, είναι επίσης χρήσιμες. Είναι σημαντικό, τέλος, να αποκλειστούν και να αντιμετωπιστούν συνυπάρχουσες νόσοι που συνδυάζονται με αύξηση των πτώσεων, όπως νόσος Parkinson, ανεπάρκεια βιταμίνης Β12, αυχενική μυελοπάθεια και στένωση ΟΜΣΣ [118]. Σημαντική, τέλος, είναι η συμβολή της κυφοπλαστικής, μιας ελάχιστα επεμβατικής διαδικασίας, που συνίσταται στην εισαγωγή οστικού τσιμέντου σε ένα σπόνδυλο που έχει υποστεί κάταγμα, και η οποία συνδέεται με σημαντική βελτίωση του άλγους στη ράχη, της λειτουργικότητας της σπονδυλικής στήλης και της ποιότητας ζωής [121]. Ασβέστιο και βιταμίνη D Για τη διατήρηση της οστικής μάζας, απαιτείται επίσης η επαρκής πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D, η οποία έχει συσχετισθεί με την επίτευξη της βέλτιστης ΚΟΠ και την πρόληψη της οστικής απώλειας με την πάροδο των ετών [122]. Οι αλλαγές που παρατηρούνται στο μεταβολισμό του ασβεστίου και της βιταμίνης D προϊούσης της ηλικίας είναι από τους βασικούς παράγοντες που καθορίζουν τη σχετιζόμενη με την ηλικία αύξηση του ρυθμού οστικής ανακατασκευής [123]. Είναι γνωστό ότι το ασβέστιο είναι απαραίτητο για την οστική υγεία κατά τη διάρκεια της ζωής και η βιταμίνη D καθοριστική για την εντερική απορρόφησή του και, επομένως, απαραίτητη για την ομοιοστασία του ασβεστίου. Οι ηλικιωμένοι βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ανεπάρκειας ή έλλειψης βιταμίνης D λόγω ελαττωμένης κινητικότητας και έκθεσης στον ήλιο [123]. Επιπλέον, η ικανότητα σύνθεσης βιταμίνης D από το δέρμα ελαττώνεται με την πάροδο της ηλικίας [124]. Σε καταστάσεις ανεπάρκειας βιταμίνης D, η απορρόφηση του ασβεστίου μειώνεται, γεγονός που οδηγεί σε αντιρροπιστική αύξηση της ΡΤΗ (δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός), που προκαλεί με τη σειρά της αύξηση του ρυθμού οστικής απορρόφησης (που χαρακτηρίζεται από χαμηλού βαθμού επιμετάλλωση) και επιτάχυνση της οστικής απώλειας [124]. Η επάρκεια της βιταμινης D εκφράζεται από τα επίπεδα του μεταβολίτη της, της 25-υδροξυβιταμίνης D [25(ΟΗ)D)]. Έχει βρεθεί αρνητική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της ΡΤΗ και της 25(ΟΗ)D με την καμπύλη να φτάνει σε σταθερό επίπεδο όταν τα επίπεδα της 25(ΟΗ)D είναι >78 nmol/l. Η βιταμίνη D παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της μυϊκής ισχύος. H μείωση των επιπέδων της στους ηλικιωμένους σχετίζεται με μειωμένη BMD και μυϊκή αδυναμία όταν τα επίπεδα της 25(ΟΗ)D είναι <20 ng/ml καθώς και με αυξημένο κίνδυνο πτώσεων και καταγμάτων όταν είναι <10 ng/ml [ ].

45 45 Αν και υπάρχουν αντικρουόμενες απόψεις στη βιβλιογραφία σχετικά με τα οφέλη της χορήγησης ασβεστίου και βιταμίνης D στη μείωση των καταγμάτων [128, 129], πρόσφατη μετα-ανάλυση ασθενών από τυχαιοποιημένες μελέτες έδειξε ότι η καθημερινή πρόσληψη ασβεστίου ( 1200 mg) και βιταμίνης D ( 800 IU), σχετίσθηκε με 12% ελάττωση των οστεοπορωτικών καταγμάτων σε άνδρες και γυναίκες άνω των 50 ετών [130]. Σε άλλη μετα-ανάλυση, το ποσοστό μείωσης του κινδύνου εμφάνισης ΚΙ ήταν μεγαλύτερο (26%) με δόση 10μg (400IU)/ημέρα σε συνδυασμό με ασβέστιο [131], ενώ άλλη μετα-ανάλυση έδειξε ότι η λήψη 17,5-20μg βιταμίνης D ( IU)/ημέρα σχετίστηκε με ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης ΚΙ και μη-σκ, ενώ μικρότερες δόσεις δεν είχαν σημαντική επίδραση [132]. Σημαντικές μετα-αναλύσεις έχουν δείξει ότι ο συνδυασμός ασβεστίου και βιταμίνης D ελαττώνει τον κίνδυνο ΚΙ και μη- ΣΚ, ενώ η βιταμίνη D μόνη της όχι [133, 134]. Παρόμοια, άλλη πρόσφατη μετα-ανάλυση έδειξε ότι η βιταμίνη D σχετίζεται με σημαντική ελάττωση του κινδύνου των πτώσων, επίδραση που ήταν περισσότερο εμφανής στα άτομα με αρχικά επίπεδα ανεπάρκειας σε βιταμίνη D και στα άτομα στα οποία συγχορηγήθηκε ασβέστιο [135]. Σύμφωνα την Εθνική Ακαδημία των Επιστημών των ΗΠΑ, 1200 mg ασβεστίου/ημέρα θεωρούνται επαρκής πρόσληψη για άνδρες και γυναίκες >50 ετών, ενώ 1000 mg/ημέρα για νεαρότερους ενήλικες. Οι κατευθυντήριες οδηγίες στην Ευρώπη συστήνουν χαμηλότερες δόσεις (π.χ. 800 mg/ημερησίως σε άτομα ετών) [123]. Τα επίπεδα της 25(ΟΗ)D πρέπει να μετρώνται σε ασθενείς με κίνδυνο ανεπάρκειας και ο στόχος της θεραπείας είναι η διατήρησή τους πάνω από 30 ng/ml. Σύμφωνα με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες, συστήνεται η λήψη 600IU χοληκαλσιφερόλης/ημέρα για άτομα <70 ετών και 800IU/ημέρα για άτομα >70 ετών. Σε ασθενείς με ανεπάρκεια βιταμίνης D συστήνεται αρχικά 6000IU χοληκαλσιφερόλης/ημέρα ή IU/εβδομάδα για 8 εβδομάδες με δόση συντήρησης IU [136]. Επίσης, σύμφωνα με τις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες για τους άνδρες με οστεοπόρωση, εκτός από γενικά μέτρα, όπως σωματικές δραστηριότητες που περιλαμβάνουν την άρση βάρους, τη μείωση του αλκοόλ και τη διακοπή του καπνίσματος, συστήνεται η ημερήσια πρόσληψη mg ασβεστίου και επαρκή ποσότητα χοληκαλσιφερόλης με στόχο επίπεδα 25(ΟΗ)D >30 ng/ml. [137] Φαρμακευτική θεραπεία Σύμφωνα με το NOF και την ISCD, φαρμακευτική θεραπεία συνιστάται σε άτομα: Με Τ-score <-2,5 σε ΟΜΣΣ, ολικό ισχίο ή αυχένα μηριαίου.

46 46 Ηλικίας 50 ετών, με Τ-score μεταξύ -1 και-2,5 σε ΟΜΣΣ, ολικό ισχίο ή αυχένα μηριαίου και 10ετή πιθανότητα κατάγματος ισχίου 3% ή συνολική πιθανότητα μείζονος κατάγματος 20% βάσει του μοντέλου FRAX. Χαμηλή BMD και Τ-score μεταξύ -1 και-2,5 σε ΟΜΣΣ, ολικό ισχίο ή αυχένα μηριαίου και δευτεροπαθή αίτια που σχετίζονται με υψηλό κίνδυνο κατάγματος, όπως η χρήση κορτικοειδών ή η ολική ακινητοποίηση. ΚΙ ή ΣΚ, που έχει διαγνωσθεί κλινικά ή μορφομετρικά. Άλλα προηγηθέντα κατάγματα σε συνδυασμό με χαμηλή BMD (Τscore μεταξύ -1 και-2,5 σε ΟΜΣΣ, ολικό ισχίο ή αυχένα μηριαίου) [5, 99, 100, 111, 136]. Η φαρμακευτική θεραπεία της οστεοπόρωσης διακρίνεται σε: Α. Αντικαταβολική (αντιοστεοκλαστική θεραπεία) Αυτή περιλαμβάνει: Διφωσφονικά Τα φάρμακα αυτά είναι τα πλέον διαδεδομένα στην κατηγορία τους και θεωρούνται θεραπεία πρώτης γραμμής για την οστεοπόρωση. Προκαλούν ελάττωση της οστικής απορρόφησης αναστέλλοντας το ένζυμο συνθάση του φαρνεσυλ-πυροφωσφορικού, ένα ένζυμο κλειδί στην οδό του μεβαλονικού οξέος. Η αναστολή του ενζύμου αυτού εμποδίζει την πρενυλίωση σημαντικών GTPασών, όπως οι Rhas, Rho και Rac, που είναι σηματοδοτικά μόρια σε σημαντικές οστεοκλαστικές λειτουργίες, όπως η διατήρηση του κυτταροσκελετού και ο σχηματισμός της πτυχωτής επιφάνειας (ruffled border) [137, 138]. Τα διφωσφονικά ελαττώνουν τον καταγματικό κίνδυνο κυρίως μέσω επιβράδυνσης του ρυθμού οστικής ανακατασκευής και της επακόλουθης εκφύλισης της μικροαρχιτεκτονικής του οστού, καθώς και μέσω αύξησης της οστικής μάζας [137, 138]. Οι κυριότεροι εκπρόσωποι της κατηγορίας είναι η αλενδρονάτη, η ρισενδρονάτη και το ζολενδρονικό οξύ, η χορήγηση των οποίων έχει συσχετισθεί με μείωση τη επίπτωσης των ΚΙ, ΣΚ και μη-σκ κατά 50% περίπου. Τα πρώτης γενεάς διφωσφονικά ετιδρονάτη και κλοδρονάτη έχουν αποσυρθεί από την αγορά [137, 138]. Για τη χορήγηση των από του στόματος διφωσφονικών απαιτείται ολονύκτια νηστεία, λήψη νωρίς το πρωί και νηστεία μετά τη δόση για 30 min, καθώς και παραμονή σε όρθια θέση, για την αποφυγή του πιθανού ερεθισμού του βλεννογόνου του ανωτέρου γαστρεντερικού. Για το λόγο αυτό, καθώς και για την αύξηση της συμμόρφωσης (που είναι ένα από τα βασικά προβλήματα με την καθημερινή αντιοστεοπορωτική αγωγή), τα

47 παραπάνω διφωσφονικά χορηγούνται σε εβδομαδιαία βάση. Σημαντική πρόοδος στον τομέα αυτό έχει επιτευχθεί τα τελευταία έτη με τη χρήση ενός νεότερου per os διφωσφονικού σε μηνιαία βάση, της ιμπανδρονάτης (150mg/μήνα), καθώς και με τη χρήση των ενδοφλέβιων διφωσφονικών, του ζολεδρονικού οξέος και της παμιδρονάτης. Τελευταία, επίσης, χορηγείται και η ρισενδρονάτη σε μηνιαία βάση (75 mg, 2 δισκία/μήνα) [ ]. Επιπλοκές από τη χορήγηση των διφωσφονικών αποτελούν: η νεφροτοξικότητα (γι αυτό αντενδείκνυνται όταν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης είναι <30 ml/min), η αντίδραση οξείας φάσης (πυρετός, κεφαλαλγία, μυαλγίες, αρθραλγίες, κακουχία, κυρίως με τα ενδοφλέβια, σε ποσοστό ~18%), οι γαστρεντερικές διαταραχές (οισοφαγίτιδα, οπισθοστερινό καύσος), η συσχέτιση με κολπική μαρμαρυγή (με τα ενδοφλέβια), οστεονέκρωση κάτω γνάθου (κυρίως με τα ενδοφλέβια και σε συνύπαρξη άλλων παραγόντων κινδύνου) και η εκδήλωση άτυπων (υποτροχαντήριων) καταγμάτων μετά από μακροχρόνια χορήγηση [137]. Σε αντίθεση με τις μεγάλες μελέτες που έχουν συνταχθεί σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και είχαν την ελάττωση του σχετικού κινδύνου κατάγματος ως πρωτογενές καταληκτικό σημείο, οι μελέτες που αφορούν στους άνδρες με οστεοπόρωση είναι γενικά μικρές σε μέγεθος, έχοντας την αλλαγή στην BMD ως τον πρωταρχικό σκοπό [136, 137]. Έχουν δείξει ευεργετική επίδραση στη BMD και τους ΔΟΜ και η τάση ελάττωσης του καταγματικού κινδύνου αντικατοπτρίζει αυτή των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών, μετά από τα δεδομένα πρόσφατης μεταανάλυσης [142]. Έτσι, θεωρείται ότι οι διαθέσιμες θεραπείες θα είναι το ίδιο αποτελεσματικές στους άνδρες με αυξημένο καταγματικό κίνδυνο [137]. Λίγες μελέτες έχουν δείξει οφέλη από τη χρήση διφωσφονικών στους άνδρες (κυρίως της αλενδρονάτης και της ρισενδρονάτης) όσον αφορά τη μείωση των ΚΙ και ΣΚ [143, 144]. Η επίδραση των νεότερων δισφωσφονικών, ιμπανδρονάτης και ζολεδρονικού οξέος, στον καταγματικό κίνδυνο στους άνδρες είναι ακόμη υπό μελέτη [145, 146]. Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης Τα οιστρογόνα ελαττώνουν τον επιταχυνόμενο ρυθμό οστικής ανακατασκευής που εμφανίζεται στην εμμηνόπαυση και εμποδίζουν την οστική απώλεια σε όλες τις περιοχές του σκελετού, ανεξάρτητα από την ηλικία και τη διάρκεια της θεραπείας. Τα οιστρογόνα ελαττώνουν την οστική απορρόφηση αναστέλλοντας την οδό των κυτοκινών στους οστεοκλάστες [147]. Αποτελέσματα μελετών παρατήρησης και ελεγχόμενων τυχαιοποιημένων μελετών με εικονικό φάρμακο έχουν δείξει ότι τα οιστρογόνα αυξάνουν την οστική μάζα και ελαττώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΚ και μη-σκ (συμπεριλαμβανομένων και των ΚΙ) κατά 30%, ανεξαρτήτως της αρχικής BMD. Όταν η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (ΘΟΥ) διακοπεί, η οστική απώλεια επανέρχεται με τον ίδιο 47

48 48 ρυθμό όπως μετά την εμμηνόπαυση, αλλά η προστασία έναντι του κατάγματος μπορεί να διατηρείται για αρκετά έτη. Μετά τα αποτελέσματα της μελέτης Women s Health Initiative και τη διαφαινόμενη αύξηση του κινδύνου στεφανιαίας νόσου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και καρκίνου μαστού, φαίνεται ότι τα οφέλη της ΘΟΥ υπερκερνούν τους κινδύνους από τη χορήγησή της στις νεότερες μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, αλλά προς το παρόν δεν υπάρχει ελεγχόμενη με placebo μελέτη. Πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν τη χορήγηση ΘΟΥ σε γυναίκες με εμμηνόπαυση κάτω των 45 ετών, ανεξαρτήτως συμπτωμάτων, και σε γυναίκες με εμμηνόπαυση άνω των 45 και μετρίου-σοβαρού βαθμού κλιμακτηριακά συμπτώματα ή συμπτώματα ουρογεννητικής ατροφίας, καθώς και σε εκείνες με αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης, ειδικά αν συνυπάρχουν κλιμακτηριακά συμπτώματα. Συνιστάται η χορήγηση ΘΟΥ στη μικρότερη δυνατή δόση που θα θεραπεύσει τα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης [109, 138, 147]. Εκλεκτικοί τροποποιητές των υποδοχέων οιστρογόνων (Selective Estrogen Receptor Modulators-SERMs). Τα φάρμακα αυτά με κυριότερο εκπρόσωπο της κατηγορίας τη ραλοξιφένη αναστέλλουν την οστική απορρόφηση με τον ίδιο τρόπο που δρουν τα οιστρογόνα, ελαττώνοντας την συχνότητα εμφάνισης ΣΚ κατά 40% περίπου, αν και είναι λιγότερο αποτελεσματικά από τη ΘΟΥ [138]. Η μακροχρόνια λήψη της ραλοξιφένης έχει συσχετισθεί επίσης με την ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του μαστού, αν και δεν έχει εγκριθεί για το σκοπό αυτό [138, 147]. Έχει αναφερθεί και ευεργετική δράση στους άνδρες με καρκίνο του προστάτη σε αντιανδρογονική θεραπεία, η οποία συνίσταται σε αύξηση της BMD και μείωση του κινδύνου από ΣΚ [148]. Επίσης οι SERMS ελαττώνουν το ρυθμό οστικής ανακατασκευής σε υγιείς μεσήλικες με χαμηλά επίπεδα οιστρογόνων [149]. Καλσιτονίνη Είναι ένα ενδογενές πεπτίδιο που αναστέλλει μερικώς την οστεοκλαστική δραστηριότητα. Χορηγείται ενδορρινικά και φαίνεται ότι σχετίζεται με μείωση του κινδύνου ΣΚ στις γυναίκες [150] και τους άνδρες [151]. Μολονότι μειώνει τον πόνο στη σπονδυλική στήλη, η χρήση της έχει πλέον περιορισθεί, λόγω της διάθεσης πιο ισχυρών αντικαταβολικών φαρμάκων [147]. Τελευταία, έχει αποσυρθεί από την αγορά. Ρανελικό στρόντιο Χορηγείται από του στόματος. Αναστέλλει την οστική απορρόφηση και αυξάνει τον οστικό σχηματισμό. Έχει δειχθεί ότι ελαττώνει σημαντικά τον κίνδυνο των ΣΚ και μη-σκ [152, 153], αλλά δεν υπάρχουν ακόμη δεδομένα για τη δράση του στην ανδρική οστεοπόρωση [86, 136].

49 49 Denosumab Είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που εμφανίζει μεγάλη ικανότητα σύνδεσης με τον RANKL, μπλοκάροντας την αλληλεπίδραση RANK και RANKL, μιμούμενο τη δράση της ενδογενούς οστεοπροτεγερίνης [155]. Πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η χορήγησή του σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση είχε σαν αποτέλεσμα σημαντική μείωση των ΣΚ (68%) και των ΚΙ (40%) σε σχέση με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου [156]. Πρόσφατη μελέτη σε άνδρες που ελάμβαναν αντιανδρογονική θεραπεία για μη μεταστατικό καρκίνο του προστάτη έδειξε σημαντική αύξηση της BMD στη σπονδυλική στήλη και το ισχίο, καθώς και μείωση των ΣΚ σε σχέση με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου[157]. Τεστοστερόνη Η χορήγηση τεστοστερόνης στους ασθενείς με υπογοναδισμό έχει συσχετισθεί με αύξηση της BMD στη σπονδυλική στήλη και μάλιστα από τον πρώτο χρόνο θεραπείας [158]. Στους ηλικιωμένους με χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης, η ενδομυϊκή της χορήγηση συνοδεύεται από αύξηση της μυϊκής ισχύος και βελτίωση της οστικής μάζας και των ΔΟΜ [159]. Η θεραπεία με τεστοστερόνη φαίνεται ότι ελαττώνει τα επίπεδα των ΔΟΜ, καταδεικνύοντας πως η προκαλούμενη αύξηση της BMD οφείλεται σε αντιοστεοαπορροφητικές δράσεις, πιθανά μέσω μετατροπής της τεστοστερόνης σε οιστραδιόλη [160]. Επίσης, η επίδραση της τεστοστερόνης στην BMD φαίνεται επίσης ότι σχετίζεται με τα αρχικά επίπεδα, αφού αποτυγχάνει να αυξήσει τη BMD στους άνδρες με επίπεδα τεστοστερόνης εντός των φυσιολογικών ορίων, ενώ την αυξάνει σε εκείνους με χαμηλά επίπεδα προ θεραπείας [137]. Παρόλα αυτά, η απουσία επαρκών δεδομένων για τη μείωση των καταγμάτων, περιορίζει τη χρήση της ως αντιιοστεοπορωτική αγωγή. Σύμφωνα με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες για την οστεοπόρωση στους άνδρες, για τους ασθενείς που λαμβάνουν τεστοστερόνη και βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο κατάγματος, προτείνεται η χορήγηση ενός φαρμάκου με αποδεδειγμένη αντικαταγματική δράση, όπως διφωσφονικό ή τεριπαρατίδη. Η χορήγηση τεστοστερόνης για χαμηλή BMD συνιστάται σε ασθενείς με οριακά αυξημένο κίνδυνο κατάγματος και επίπεδα τεστοστερόνης <200 ng/dl (6,9 nmol/l) σε >1 μετρήσεις και ταυτόχρονη παρουσία σημείων ή συμπτωμάτων ανεπάρκειας ανδρογόνων (π.χ. χαμηλή libido, ανεξήγητη χρόνια κόπωση, απώλεια τρίχωσης σώματος, εξάψεις κ.α.). Σε περίπτωση μη βελτίωσης των συμπτωμάτων αυτών μετά από 3-6 μήνες, θα πρέπει να διακόπτεται. Επίσης, η τεστοτερόνη μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με επίπεδα τεστοστερόνης <200 ng/dl (6,9 nmol/l), χωρίς τις κλασικές ενδείξεις αλλά με αντένδειξη λήψης φαρμακευτικής θεραπείας που έχει έγκριθεί για την οστεοπόρωση [137].

50 50 Β. Αναβολική θεραπεία Φθοριούχο νάτριο Είχε χρησιμοποιηθεί αρχικά τις δεκαετίες του 1970 και 1980, λόγω της δράσης του στο σχηματισμό νέου οστού. Δε χρησιμοποιείται πλέον λόγω της αύξησης του κινδύνου των μη-σκ, παρά την προκαλούμενη αύξηση της BMD [138]. Παραθορμόνη Η διακεκομμένη υποδόρια χορήγηση της παραθορμόνης είτε με τη μορφή του ακέραιου μορίου της (1-84) είτε με τη μορφή του δραστικού αναλόγου (1-34) ή τεριπαρατίδης διεγείρει την παραγωγή νέου οστού και συνδέεται με μείωση των ΣΚ και μη-σκ στις γυναίκες [161, 162]. Σε μελέτες σε άνδρες με οστεοπόρωση, η θεραπεία με τεριπαρατίδη είχε ως αποτέλεσμα σημαντική αύξηση της BMD στην ΟΜΣΣ και στον αυχένα του μηριαίου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή την αλενδρονάτη και σημαντική μείωση των ΣΚ [163]. Οι μελέτες στους άνδρες είναι όμως μικρής διάρκειας και μεγέθους και δεν υπάρχουν ακόμη επαρκή δεδομένα που να αποδεικνύουν τη μείωση των μη-σκ [86]. Μετά από 2 έτη ολοκλήρωσης της θεραπείας με τεριπαρατίδη, συνιστάται η λήψη διφωσφονικών, αφού αυτή η στρατηγική φαίνεται ότι επιφέρει περαιτέρω όφελος στην BMD [164]. Αυξητική ορμόνη (GH) Παρά την ευεργετική της επίδραση στην αύξηση οστικής μάζας στους ασθενείς με ανεπάρκεια GH, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την χορήγησή της σε ασθενείς χωρίς ανεπάρκεια [165]. Γ. Μελλοντικές θεραπείες Εναλλακτικές μέθοδοι χορήγησης ΡΤΗ (p.o, ενδορρινική, διαδερμική) Πεπτίδιο σχετιζόμενο με την ΡΤΗ (ΡΤΗ-related peptide) Ανταγωνιστές του υποδοχέα του ασβεστίου στους παραθυρεοειδείς B-blockers Αναστολείς σύνθεσης της 5-ύδροξυ-τρυπταμίνης Μονοκλωνικά αντισώματα έναντι σκληροστίνης, ουσίας που αναστέλλει στην οστεοβλαστογένεση Αντισώματα έναντι του Dickkopf-1, εκλεκτικού ανταγωνιστή του Wnt, βασικού παράγοντα της οδού του οστικού σχηματισμού Αναστολείς του οστεοβλαστικού προτεασώματος Διαλυτοί υποδοχείς ακτιβίνης, ουσίας που προάγει την οστεοκλαστογένεση, προκαλούν αύξηση του οστικού σχηματισμού σε πειραματόζωα

51 51 Ανασυνδυασμένη ανθρώπινου τύπου οστική μορφογενετική πρωτεΐνη- 2 και 7 (recombinant human BMP-2 and rhbmp-7) Εκλεκτικοί τροποποιητές των υποδοχέων ανδρογόνων [165, 166]. 1.9 Παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας στην οστεοπόρωση, στην ιδανική περίπτωση, εξαρτάται από τη απόδειξη της μείωσης του κινδύνου κατάγματος. Σε μερικές περιπτώσεις, η αποτελεσματικότητα ενάντια στον καταγματικό κίνδυνο μπορεί να υποτεθεί όταν οι αυξήσεις της BMD σε μία κλινική περίπτωση (π.χ. στους άνδρες) είναι ισοδύναμες με τις αλλαγές της BMD σε άλλη ομάδα όπου έχει παρατηρηθεί παράλληλα και σημαντική μείωση του κινδύνου κατάγματος (π.χ. στη μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση) [167]. Μία επιτυχημένη θεραπεία ελαττώνει τον καταγματικό κίνδυνο, αλλά δεν τον εξαφανίζει. Οι μειώσεις του καταγματικού κινδύνου που έχουν φανεί σε διάφορες μελέτες είναι της τάξης του 30-70% για τα ΣΚ, 40-50% για τα ΚΙ και 15-20% για τα μη-σκ [168, 169]. Έτσι, η εμφάνιση κατάγματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας δεν μπορεί να θεωρηθεί ως απόδειξη αποτυχίας της θεραπείας. Σε αρκετές μελέτες, η θεραπεία φαίνεται να είναι το ίδιο αποτελεσματική, ανεξάρτητα από την αύξηση της BMD ή την καταστολή των ΔΟΜ [170]. Επιπλέον, οι ασθενείς στους οποίους παρατηρείται απώλεια οστικής μάζας κατά τη διάρκεια της θεραπείας φαίνεται ότι έχουν μικρότερο κίνδυνο κατάγματος σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου ασθενών με απώλεια οστικής μάζας χωρίς θεραπεία [171]. Σε έναν ασθενή που λαμβάνει αντι-οστεοπορωτική αγωγή στον οποίο δεν έχουν εμφανιστεί νέα κατάγματα, η BMD έχει αυξηθεί και οι ΔΟΜ έχουν ελαττωθεί με την αντι-οστεοαπορροφητική αγωγή στον αναμενόμενο βαθμό, ο καταγματικός κίνδυνος είναι πιθανόν ότι έχει ελαττωθεί και η θεραπεία πρέπει να διατηρηθεί. Αν τα κριτήρια αυτά δεν έχουν πληρωθεί εντός ενός έτους από την έναρξη της αγωγής, πρέπει να γίνει επανεκτίμηση της θεραπείας. Αυτή περιλαμβάνει τον έλεγχο της συμμόρφωσης (που είναι και ο πιο πιθανός λόγος φτωχής απάντησης) και τη διερεύνηση για δευτεροπαθή αίτια οστεοπόρωσης [167]. Αν αυτά πάλι αποκλειστούν, σύμφωνα με τις πρόσφατες οδηγίες, συνιστάται αλλαγή της αγωγής στις ακόλουθες περιπτώσεις: α) Εμφάνιση δύο ή περισσότερων καταγμάτων ευθραυστότητας. β) Εμφάνιση ενός κατάγματος ευθραυστότητας και αυξημένα επίπεδα του sctx ή του P1NP στην αρχή χωρίς σημαντική μείωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή σημαντική μείωση της BMD ή και τα δύο. γ) Ταυτόχρονη απουσία σημαντικής μείωσης των επιπέδων του sctx ή P1NP και σημαντικής ελάττωσης της BMD [167].

52 52 Αξίζει να σημειωθούν τα ακόλουθα: 1) Κατάγματα της άκρας χειρός, του κρανίου, των δακτύλων, του άκρου ποδός και του αστραγάλου δεν θεωρούνται κατάγματα ευθραυστότητας. 2) Η συνολική μείωση της BMD πρέπει να είναι 5% για την ΟΜΣΣ ή 4% για το ισχίο σε τουλάχιστον 2 διαδοχικές μετρήσεις της BMD. 3) Η διαδοχική μέτρηση των ΔΟΜ πρέπει να γίνεται με τη ίδια μέθοδο. Σημαντική μείωση θεωρείται όταν είναι >25% από τα αρχικά επίπεδα για τις αντι-οστεοαπορροφητικές αγωγές και >25% για τις αναβολικές θεραπείες, μετά από 6 μήνες. Για τις πρώτες, αν τα αρχικά επίπεδα των ΔΟΜ δεν είναι γνωστά, ως θετική απάντηση στη θεραπεία θεωρείται μία ελάττωση κάτω από το μέσο όρο νεαρών υγιών ενηλίκων. 4) Πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη το ιστορικό ή ο κίνδυνος πτώσεων, πριν ληφθεί η απόφαση για τη συνέχιση ή όχι της αγωγής. Τέλος, δεν υπάρχουν επαρκείς αποδείξεις για την αποτελεσματικότητα των εναλλακτικών θεραπειών όταν θεωρηθεί ότι η μία έχει αποτύχει. Σχεδόν καμία μελέτη δεν έχει διερευνήσει το θέμα αυτό και επομένως τα υπάρχοντα δεδομένα είναι ανεπαρκή. Μερικά στοιχεία που βασίζονται σε έμμεσες συγκρίσεις ή υποκατάστατα τελικά σημεία μπορεί να είναι χρήσιμα [167]. Τρεις κανόνες μπορούν να συστηθούν: 1) Ένα πιο αδύναμο αντικαταβολικό φάρμακο είναι λογικό να αντικατασταθεί από ένα ισχυρότερο της ίδιας κατηγορίας. 2) Ένα από του στόματος φάρμακο είναι λογικό να αντικατασταθεί από ένα ενδοφλέβιο. 3) Ένα ισχυρό αντιοστεοκλαστικό είναι λογικό να αντικατασταθεί από ένα οστεοαναβολικό [167].

53 53 Κεφάλαιο 2 Αιμορροφιλία 2.1 Ορισμός-επιδημιολογία Ο όρος «αιμορροφιλία» χρησιμοποιείται για να περιγράψει μία ομάδα κληρονομικών αιμορραγικών διαταραχών, ο οποίες περιλαμβάνουν διαταραχές των παραγόντων πήξης ή των αιμοπεταλίων. Η πιο συχνή από τις νόσους αυτές είναι η νόσος von Willebrand. Πάντως, στην πράξη, όταν χρησιμοποιείται o όρος «αιμορροφιλία», συνήθως αναφέρεται σε 2 οντότητες, την αιμορροφιλία Α και την αιμορροφιλία Β (ή νόσος του Christmas). Αυτές είναι μονογονιδιακές νόσοι, κληρονομούμενες με τον Χ- φυλοσύνδετο υπολειπόμενο χαρακτήρα και χαρακτηρίζονται από την ανεπάρκεια του παράγοντα VIII (FVIII) και του παράγοντα IX (FIX), αντίστοιχα. Παρατηρούνται σχεδόν αποκλειστικά στους άρρενες ενώ οι θήλεις είναι τυπικά ασυμπτωματικοί φορείς της γενετικής βλάβης. Τα θήλεα-φορείς έχουν 50% πιθανότητα να έχουν είτε ένα προσβεβλημένο άρρεν τέκνο ή μία κόρη-φορέα. Η συχνότητα της αιμορροφιλίας Α είναι 1 στα ζώντα άρρενα νεογνά μεταξύ όλων των εθνικών πληθυσμών, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό για την αιμορροφιλία Β είναι 1/ Περίπου το 30% των περιπτώσεων είναι σποραδικές [172, 173]. 2.2 Φυσιολογία αιμόστασης Η ικανότητα του οργανισμού να ελέγχει τη ροή του αίματος μετά από αγγειακό τραυματισμό είναι υψίστης σημασίας για τη επιβίωση. Η διαδικασία της πήξης του αίματος και στη συνέχεια η επακόλουθη διάλυση του θρόμβου, μετά την αποκατάσταση του τραυματισμένου αγγείου, επιτυγχάνεται με το μηχανισμό αιμόστασης. Στο μηχανισμό αυτό συμμετέχουν το αγγειακό ενδοθήλιο, τα αιμοπετάλια, οι παράγοντες και οι ανασταλτές της πήξης, οι παράγοντες και ανασταλτές της ινωδόλυσης, τα λευκοκύτταρα και τα ερυθρά αιμοσφαίρια. Στην αιμοστατική διαδικασία διακρίνονται τα εξής επιμέρους στάδια: Η αρχική αιμόσταση η οποία περιλαμβάνει την αγγειακή απάντηση στον τραυματισμό και το σχηματισμό της αιμοπεταλιακής πλάκας Η ενεργοποίηση του μηχανισμού της πήξης με τελικό αποτέλεσμα την παραγωγή ινικής, που σταθεροποιεί την αιμοπεταλιακή πλάκα Η διάλυση του θρόμβου, μετά την αποκατάσταση του αγγείου, με το μηχανισμό της ινωδόλυσης

54 Αρχική αιμόσταση Ως αρχική ή πρωτογενής αιμόσταση ορίζεται ο σχηματισμός της αρχικής αιμοπεταλιακής πλάκας, στην οποία συμμετέχουν τα αιμοπετάλια, το αγγειακό τοίχωμα, ο παράγοντας von Willebrand (vwf), και η ενεργοποίηση του αιμοστατικού μηχανισμού στη θέση του αγγειακού τραυματισμού, λόγω της έκλυσης του ιστικού παράγοντα (TF). Το τελικό αποτέλεσμα είναι ο σχηματισμός ινικής και η σταθεροποίηση του αιμοπεταλιακού θρόμβου. Ο ρόλος του ενδοθηλίου To ενδοθήλιο φυσιολογικά συμβάλλει στη διατήρηση της ρευστότητας του αίματος, εκτός της περίπτωσης τραυματισμού, κατά την οποία προάγει τη διαδικασία της πήξης στο σημείο τραυματισμού και εμποδίζει την επέκταση της αντίδρασης του πηκτικού μηχανισμού πέρα από το σημείο τραυματισμού. Το φυσιολογικό ενδοθήλιο εκκρίνει ουσίες που συμβάλλουν στη διατήρηση του αγγειακού τόνου και της αρτηριακής πίεσης και διαθέτει αντιθρομβωτικές ιδιότητες αναστέλλοντας την προσκόλληση και συγκόλληση των αιμοπεταλίων και την ενεργοποίηση του πηκτικού μηχανισμού. Το ενδοθήλιο αποτελεί τον κύριο συνθετικό και αποθηκευτικό τόπο του vwf, ο οποίος εκκρίνεται επίσης από τα αιμοπετάλια και αποτελεί μία μεγάλη πολυμερή πρωτεΐνη που δρα ως μοριακή «γέφυρα» συνδέοντας τα αιμοπετάλια τόσο με την υπενδοθηλιακή θεμέλια ουσία στο σημείο τραυματισμού όσο και μεταξύ τους. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα περιέχουν πολύ μεγάλα πολυμερή vwf, τα οποία εκκρίνουν μετά την επίδραση διαφόρων αγωνιστών όπως η θρομβίνη, η βασοπρεσίνη, η IL-1 και ο TNF. Τα πολύ μεγάλα πολυμερή του vwf συνδέονται με τα αιμοπετάλια και ρυθμίζουν τη προσκόλληση τους στο αγγειακό τοίχωμα, ενώ τα μόρια του vwf που διαφεύγουν στην κυκλοφορία γρήγορα διασπώνται σε μικρότερα πολυμερή που δεν είναι ικανά να προκαλέσουν αιμοπεταλιακή προσκόλληση. Επιπλέον, ο vwf δημιουργεί σύμπλεγμα με τον παράγοντα FVIII, γεγονός που προστατεύει τον FVIII από την πρωτεόλυση και συμβάλλει στη συγκέντρωσή του σε περιοχές ενεργού αιμόστασης [174, 175]. Tα ενδοθηλιακά κύτταρα συνθέτουν επίσης τον TF μετά από διέγερση από κυττοκίνες, ο οποίος παράγεται επίσης από τα ενεργοποιημένα μονοκύτταρα. Αποτελεί μία γλυκοζυλιωμένη ενδογενή μεμβρανική πρωτεΐνη που εκφράζεται στην επιφάνεια των κυττάρων του έξω χιτώνα των αρτηριών και εκτίθεται στο κυκλοφορούν αίμα μετά από τραυματισμό ή αποκόλληση του ενδοθηλίου [176, 177]. O TF συνδεόμενος με τον

55 παράγοντα VIIa (FVIIa) αποτελεί το μείζονα ενεργοποιητή του εξωγενούς δρόμου της πήξης (βλ. παρακάτω) [177]. Το ενδοθήλιο είναι ο τόπος παραγωγής αγγειοδιασταλτικών ουσιών, όπως η προσταγλανδίνη PGI2 και το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ), οι οποίες περιορίζουν την προσκόλληση και συσσώρευση των αιμοπεταλίων στις περιοχές της αγγειακής βλάβης ή δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου [178]. Το ενδοθηλιακά κύτταρα διαθέτουν αντιπηκτικές και αντιθρομβωτικές ιδιότητες οι οποίες περιορίζουν την παραγωγή θρομβίνης μετά την πυροδότηση του πηκτικού μηχανισμού και διασφαλίζουν την αγγειακή ομοιοστασία. Παράγουν θρομβομοντουλίνη (ΤΜ), η οποία συνδέεται με τα ενδοθηλιακά κύτταρα ή απελευθερώνεται στην κυκλοφορία και τα επίπεδα της στο αίμα αυξάνουν σε περίπτωση ενδοθηλιακής βλάβης. Η θρομβίνη συνδέεται με τη ΤΜ στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων και έτσι αναστέλλεται η σύνδεση της θρομβίνης με το ινωδογόνο, τα αιμοπετάλια και τον παράγοντα V. Το σύμπλεγμα ΤΜ-θρομβίνης ενεργοποιεί την πρωτεΐνη C (PC). Η ενεργοποιημένη PC (APC) συνδέεται με τον συμπαράγοντα πρωτεΐνη S με τελικό αποτέλεσμα την αδρανοποίηση των ενεργοποιημένων παραγόντων V και VIII [178, 179]. Το ενδοθήλιο επίσης περιορίζει την παραγωγή της θρομβίνης μέσω της έκκρισης του αναστολέα της οδού του TF (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), ο οποίος συνδέεται αρχικά με τον ενεργοποιημένο παράγοντα Χ (FXa) και στη συνέχεια με το σύμπλεγμα TF-FVIIa και αναστέλλει την ενεργοποίηση των FΙΧ και FΧ από τον FVIIa [178, 179]. Άλλοι αντιπηκτικοί παράγοντες που εκκρίνονται από τα φυσιολογικά ενδοθηλιακά κύτταρα είναι οι γλυκοσαμινογλυκάνες θειική ηπαράνη και θειική δερματάνη, οι οποίες ενισχύουν τη δραστικότητα της αντιθρομβίνης και του συμπαράγοντα ΙΙ της ηπαρίνης αντίστοιχα. [178, 179]. Οι υπόλοιπες αιμοστατικές λειτουργίες του ενδοθηλίου συνδέονται με το σύστημα της ινωδόλυσης (βλ. παρακάτω). Συγκεκριμένα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν στην κυκλοφορία τον ιστικό ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (t-pa), μία πρωτεάση που είναι ο βασικός ενζυματικός ενεργοποιητής του ισχυρού ινωδολυτικού ενζύμου πλασμινογόνου. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα παράγουν επίσης τον αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (Plasminogen activator inhibitor, PAI) μετά από ενεργοποίησή τους από φλεγμονώδεις κυτταροκίνες (IL -1, TNF), ο οποίος δρά αναστέλλοντας την ικανότητα του t-pa να ενεργοποιεί το πλασμινογόνο [ ]. 55

56 56 Αγγειακή απάντηση Η πρώτη αντίδραση στον αγγειακό τραυματισμό είναι η σύσπαση των λείων μυικών ινών του αγγειακού τοιχώματος των αρτηριολίων, η οποία είναι άμεση, προσωρινή και περιορίζεται στην εστία της βλάβης. Η αντίδραση αυτή επιβραδύνει τοπικά την ροή του αίματος αυξάνοντας έτσι την προσκόλληση των αιμοπεταλίων στην υπενδοθηλιακή στιβάδα και την ενεργοποίηση της πήξης. Παράγοντες οι οποίοι προκαλούν αγγειοσύσπαση είναι η θρομβοξάνη Α2 (TXA2), η σεροτονίνη, η ενδοθηλίνη και η βραδυκινίνη. Η αποκατάσταση του αυλού του αγγείου επιτυγχάνεται κάτω από την επίδραση αγγειοδιασταλτικών παραγόντων, όπως η προστακυκλίνη και το ΝΟ [ ]. Ο ρόλος των αιμοπεταλίων Τα αιμοπετάλια είναι απύρηνα δισκοειδή υποκυτταρικά τμήματα, ποικίλου μεγέθους, διαμέτρου έως 3μm. Προέρχονται από τα μεγακαρυοκύτταρα του μυελού των οστών και κυκλοφορούν στο αίμα σε συγκεντρώσεις /μl. Το αιμοπετάλιο έχει μία περίπλοκη δομή που περιλαμβάνει διαφόρους υποδοχείς επιφάνειας, αποθηκευτικά κοκκία και ένα δίκτυο ινιδίων ακτίνης και μυοσίνης. που επιτρέπει τις αλλαγές του σχήματος κατά την ενεργοποίησή τους. Βασικά στοιχεία της μεμβράνης των αιμοπεταλίων είναι διάφορες γλυκοπρωτεΐνες οι οποίες λειτουργούν ως υποδοχείς. Η σύνδεση των υποδοχέων με στοιχεία της υπενδοθηλιακής στιβάδας ή πρωτεϊνικά μόρια συμβάλλει στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και στο σχηματισμό της αιμοπεταλιακής πλάκας. Οι κυριότερες γλυκοπρωτείνες της μεμβράνης είναι οι GPIIb/IIIa (υποδοχέας ινωδογόνου), GPIb/V/IX (υποδοχέας vwf), GPIa/IΙa, GPIV, GPVI (υποδοχέας κολλαγόνου) και PAR1, PAR3 (υποδοχείς θρομβίνης) [179, 180]. Το κυτταρόπλασμα των αιμοπεταλίων περιέχει αποθηκευτικά α- και δ- κοκκία και λυσοσώματα. Τα α-κοκκία περιέχουν P-σελεκτίνη, τον παράγοντα 4 των αιμοπεταλίων, τον αυξητικό παράγοντα των αιμοπεταλίων (PDGF), φιμπρονεκτίνη, vwf, FV, FXIII, ινωδογόνο και β- θρομβογλοβουλίνη. Τα δ- ή πυκνά κοκκία περιέχουν αδενοσινοτριφωσφορικό (ATP) και αδενοσινοδιφωσφορικό οξύ (ADP), ασβέστιο και σεροτονίνη και τα λυσοσώματα διάφορα ένζυμα [180]. Με την καταστροφή του ενδοθηλίου αποκαλύπτεται η υπενδοθηλιακή στιβάδα η οποία αποτελείται κυρίως από ίνες κολλαγόνου. Τα αιμοπετάλια προσκολλώνται στο κολλαγόνο της υπενδοθηλιακής στιβάδας, είτε μέσω των υποδοχέων GPIa και VI, είτε συνδεόμενοι με τοv vwf, μέσω των υποδοχέων GPIb-IX-V. Με την προσκόλληση τους στο αγγειακό τοίχωμα

57 57 τα αιμοπετάλια ενεργοποιούνται, αλλάζουν σχήμα και εκκρίνουν το περιεχομένου των κοκκίων τους, μέσω ενός καναλικού συστήματος. Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια εκθέτουν στην επιφάνειά τους φωσφολιπίδια, συνθέτουν και απελευθερώνουν ΤΧΑ2, μέσω υδρόλυσης των φωσφολιπιδίων της μεμβράνης και εκφράζουν στην επιφάνειά τους νέους υποδοχείς όπως η γλυκοπρωτεΐνη GPIIb/IIIa, μέσω των οποίων γίνεται η συγκόλληση μεταξύ τους με την παρεμβολή μορίων ινωδογόνου και vwf [179, 180] Πήξη Η αιμοπεταλιακή πλάκα που δημιουργείται κατά την αρχική αιμόσταση προσφέρει μια επιφάνεια πλούσια από φωσφολιπίδια πάνω στην οποία ενεργοποιείται ο «καταρράκτης» των αντιδράσεων της πήξης. Πρόκειται για μία σειρά διαδοχικών ενζυματικών αντιδράσεων στην οποία οι FV και FVIII παίζουν εξέχοντα ρόλο. Το τελικό αποτέλεσμα είναι ο σχηματισμός θρομβίνης η οποία μετατρέπει μια διαλυτή πρωτεΐνη, το ινωδογόνο, σε αδιάλυτο πολυμερές, την ινική, η οποία σταθεροποιεί το θρόμβο. Έχουν περιγραφεί 14 παράγοντες που συμμετέχουν στο σχηματισμό του θρόμβου ινικής (παράγοντες Ι, ΙΙ, ΙΙΙ, IV, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, κινινογόνο υψηλού μοριακού βάρους και προκαλλικρεΐνη). Από αυτούς οι παράγοντες II, VII, IX και X (όπως επίσης και οι πρωτεΐνες C, S και Z) αποτελούν ζυμογόνες μορφές (zymogen forms) των βιταμινο-κεξαρτώμενων πρωτεασών σερίνης [181]. Σύμφωνα με την κλασσική θεώρηση στο μηχανισμό πήξης διακρίνονται 3 συστήματα-οδοί αλληλοδιάδοχων αντιδράσεων (οι οποίες φαίνονται σχηματικά στην εικόνα 1) [182]: (α) Η εξωγενής οδός Ο όρος «εξωγενής» προέρχεται από το γεγονός ότι το στοιχείο που την πυροδοτεί δεν είναι παρόν στο πλάσμα, αλλά εκφράζεται στις κυτταρικές επιφάνειες στο σημείο τραυματισμού. Το βασικό εναρκτήριο ερέθισμα της πήξης in vivo είναι η επαφή του αίματος με τον TF, ως συνέπεια του τραυματισμού. Κυκλοφορούντα μόρια του FVIIa διαφεύγουν από την κυκλοφορία και συνδέονται με τον εκτιθέμενο TF παρουσία ιόντων Ca ++, σχηματίζοντας ένα ισχυρό σύμπλεγμα, το οποίο ενισχύει και προωθεί τον καταρράκτη της πήξης διαμέσου της πρωτεολυτικής ενεργοποίησης του FIX (ενδογενής οδός) και του παράγοντα X (FX) (κοινή οδός). (β) Η ενδογενής οδός Είναι γνωστό από παλιά ότι το πλάσμα θα οδηγηθεί στο σχηματισμό θρόμβου μετά από επαφή με γυάλινη επιφάνεια. Αυτή η αντίδραση ενεργοποιείται ενδογενώς με την αυτοενεργοποίηση από επαφή (contact autoactivation) του παράγοντα XII (FXII). Ο σχηματιζόμενος FXIIa, σε

58 58 σύμπλεγμα με το υψηλού μοριακού βάρους κινινογόνο και την καλλικρεΐνη, ενεργοποιεί τον παράγοντα XI (FXI) σε FXIa. Στη συνέχεια, ενεργοποιείται ο FIX σε FIXa, κατόπιν επίδρασης είτε του FXIa ή του συμπλέγματος FVIIa-TF. Ο FIXa συνδέεται με τον μη-ενζυματικό πρωτεϊνικό συμπαράγοντα FVIIIa, ο οποίος θεωρείται απαραίτητος ενεργοποιητής της πήξης. Η σύνδεση FIXa-FVIIIa λαμβάνει χώρα παρουσία ιόντων Ca ++ και μιας ανιοντικής φωσφολιπιδικής επιφάνειας που παρέχεται από τα αιμοπετάλια και ενεργοποιεί επίσης τον FX, ο οποίος προωθεί περαιτέρω την αντίδραση της πήξης [182, 183]. Ο FVIII είναι μία μεγάλη γλυκοπρωτεΐνη ομόλογη με τον FV, εξαιρετικά ασταθής και ευάλωτη στην πρωτεόλυση. Ο FVIII του πλάσματος δεν μπορεί να γίνει μέρος του συμπλέγματος της τενάσης, δηλαδή του εξαρτώμενου από το ασβέστιο σύμπλεγμα των παραγόντων FVIIIa, FIXa και φωσφολιπιδίων, μέχρι να απελευθερωθεί από τον vwf, διότι η αλληλεπίδραση με τον vwf αναστέλλει τη σύνδεσή του στις επιφάνειες των φωσφλιπιδίων [198]. Πάντως, ο σχηματισμός του συμπλέγματος FVIII-vWF, παίζει σημαντικό ρόλο στη συγκέντρωση του FVIII στα σημεία της αγγειακής βλάβης διαμέσου της σύνδεσης του vwf στις πρωτεΐνες της θεμέλιας υπενδοθηλιακής ουσίας και τα συγκολλημένα αιμοπετάλια. Ο επακόλουθος διαχωρισμός από τον vwf απαιτεί την κάθαρση της ελαφράς αλύσου του FVIII από τη θρομβίνη ή τον παράγοντα Xa, έτσι ώστε να απελευθερωθεί ο vwf [198, 199]. Στα φυσιολογικά άτομα, ακόμα και πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις του παράγοντα FVIII (0.2 μg/ml πλάσματος) εξασφαλίζουν επαρκή αιμοστατική λειτουργία. Μία σημαντική ελάττωση (>80%) ή απουσία του FVIII οδηγεί σε αιμορραγική διαταραχή [174]. (γ) Η κοινή οδός Η ενεργοποίηση του FX είτε μέσω της ενδογενούς ή της εξωγενούς οδού οδηγεί στο σχηματισμό του FXa, ο οποίος με τη σειρά του συνδέεται με τον μη-ενζυματικό πρωτεϊνικό συμπαράγοντα FVa με ασβέστιοεξαρτώμενο τρόπο στη φωσφολιπιδική επιφάνεια. Το σύμπλεγμα αυτό ενεργοποιεί με πρωτεόλυση την προθρομβίνη και την οδηγεί στο σχηματισμό της θρομβίνης, η οποία μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινική. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω της απόσπασης των ινωδοπεπτιδίων Α και Β από τις Αα και Ββ αλύσους του ινωδογόνου αντίστοιχα, τα οποία σχηματίζουν διμερή και τριμερή και τελικά μακροϊνίδια ινικής τα οποία είναι ασταθή. Η σταθεροποίηση του δικτύου ινικής και της αιμοπεταλιακής πλάκας γίνεται με τη δράση του FΧΙΙΙa [182]. Σήμερα, το κλασσικό υπόδειγμα του καταρράκτη της πήξης δεν εξηγεί επαρκώς τους μηχανισμούς μέσω των οποίων επιτυγχάνεται αιμόσταση in vivo. Το κυτταρικό υπόδειγμα αιμόστασης τείνει να αντικαταστήσει την κλασσική υπόθεση καθότι η έρευνα στον τομέα αυτό έδειξε ότι η

59 59 αιμόσταση συμβαίνει σε διαφορετικές κυτταρικές επιφάνειες και μάλιστα σε 3 αλληλοεπικαλυπτόμενα στάδια: α) Το στάδιο έναρξης (initiation), το οποίο συμβαίνει σε κύτταρα που εκφράζουν TF (ενδοθηλιακά κύτταρα, μονοκύτταρα). Ο TF συνδέεται με τον FVIIa και το σύμπλεγμα TF-FVIIa ενεργοποιεί τους παράγοντες X και IX, με τελικό αποτέλεσμα το σχηματισμό μικρών ποσοτήτων θρομβίνης. β) Το στάδιο ενίσχυσης (amplification), το οποίο αρχίζει με την προσκόλληση των αιμοπεταλίων, μέσω του vwf, στα σημεία της αγγειακής βλάβης. Τα ίχνη θρομβίνης από το προηγούμενο στάδιο προκαλούν ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, έκθεση φωσφατιδυλσερίνης στην επιφάνειά τους, απελευθέρωση FV και αποσύνδεση του FVIII από τον vwf. Η θρομβίνη προκαλεί ακόμη ενεργοποίηση των παραγόντων V, VIII και XI. γ) Το στάδιο διάδοσης (propagation), κατά το οποίο, το σύμπλεγμα FIXa-FVIIIa ενεργοποιεί τον FX στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων και παράγονται μεγάλες ποσότητες θρομβίνης από την προθρομβίνη, μετά από την επίδραση των παραγόντων FVa και FXa. Στη συνέχεια η θρομβίνη διασπά το ινωδογόνο και προκαλεί τη δημιουργία ινιδίων ινικής, τα οποία σταθεροποιούνται με την παρεμβολή του FXIIIa [183]. Εικόνα 1. Φυσιολογικός καταρράκτης της πήξης (από τη βιβλιογραφία 182)

60 Αντιθρομβωτικοί μηχανισμοί Αρκετοί αντιθρομβωτικοί μηχανισμοί συντονίζονται για να διατηρήσουν το μηχανισμό του σχηματισμού θρόμβου υπό έλεγχο Οι κύριοι παράγοντες είναι η αντιθρομβίνη ΙΙΙ (ΑΤ-ΙΙΙ) και οι πρωτεΐνες C και S. Η AT-III είναι ο αναστολέιας πρωτεάσης του πλάσματος, ο οποίος ουδετεροποιεί τη θρομβίνη και τους άλλους παράγοντες πήξης, όπως οι FXIa, FIXa και FΧa. Η δράση της AT-III ενισχύεται από την ηπαρίνη. Η πρωτεΐνη C ενεργοποιείται αρχικά από τη θρομβίνη (μετά από σύνδεσή της με τη ΤΜ) και στη συνέχεια απενεργοποιεί τους παράγοντες FVa και FVIIIa. Η αντίδραση αυτή ενισχύεται από την πρωτεΐνη S. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, στους αντιθρομβωτικούς μηχανισμούς ανήκει και ο TFPI, ένας άλλος αναστολέας πρωτεασών, ο οποίος ρυθμίζει την εξωγενή οδό της αιμόστασης αναστέλλοντας την προκαλούμενη δράση του συμπλέγματος FVIIa-TF. Άλλοι αντιθρομβωτικοί παράγοντες είναι: ο συμπαράγοντας ΙΙ της ηπαρίνης (ειδική σερπίνη με μοναδικό στόχο τη θρομβίνη), η α 2 -μακροσφαιρίνη (αναστέλλει τον FΧa και τη θρομβίνη) και ο αναστολέας α 1 -πρωτεάσης (αναστέλλει τους FXa και FXIa) [182, 184] Το σύστημα της ινωδόλυσης Μετά το σχηματισμό του θρόμβου ινικής, το ενδογενές ινωδολυτικό σύστημα ενεργοποιείται για να επιφέρει τη διάλυση της ινικής με στόχο τη διατήρηση της βατότητας της κυκλοφορίας. Το βασικό ένζυμο (πρωτεάση) που ενεργοποείται για την επίτευξη του σκοπού αυτού είναι το πλασμινογόνο το οποίο μετατρέπεται σε πλασμίνη, η οποία μετατρέπει τον θρόμβο της ινικής στα διαλυτά προϊόντα αποδόμησης της ινικής (FDPs και D-διμερή), τα οποία απομακρύνονται από άλλες πρωτεάσες ή μέσω της νεφρικής ή της ηπατικής οδού. Η φυσιολογική ρύθμιση της ινωδόλυσης λαμβάνει χώρα κυρίως δια μέσου των ενεργοποιητών και αναστολέων του πλασμινογόνου. Συγκεκριμένα, το πλασμινογόνο ενεργοποιείται σε πλασμίνη από τον t-pa και από τον τύπου ουροκινάσης ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (u-pa). Ο πρώτος ενεργοποιείται από τη θρομβίνη, ενώ ο δεύτερος από το σύστημα επαφής (FXII, κινινογόνο υψηλού μοριακού βάρους και προκαλλικρεΐνη). Αναστολή του ινωδολυτικού μηχανισμού συμβαίνει στο επίπεδο των ενεργοποιητών του πλασμινογόνου, από ειδικούς ανασταλτές (ΡΑΙ-1 και ΡΑΙ-2) ή στο επίπεδο της πλασμίνης, κυρίως από την α 2 -αντιπλασμίνη. Διαταραχές του ινωδολυτικού συστήματος αφορούν είτε σε αναστολή της ενεργοποίησης, έχοντας θρομβωτικές επιπτώσεις, ή σε υπερβολική ενεργοποίηση, οδηγώντας σε αυξημένη αιμορραγική διάθεση [185].

61 Γενετική βάση της αιμορροφιλίας Αιμορροφιλία Α Το γονίδιο που κωδικοποιεί τον FVIII βρίσκεται στην άκρη του μακρού σκέλους του Χ χρωμοσώματος (Xq28), καταλαμβάνοντας το 0,1% αυτού. Είναι μεγέθους 186-κιλοβάσεων (kb) και αποτελείται από 24 σχετικά μικρά εξώνια (μεγέθους 69 ως 262 bp) και 2 μακρά εξώνια (το 14 και 26, μεγέθους 3106 και 958bp, αντίστοιχα). Το προκύπτον αγγελιόφορο RNA (mrna) είναι περίπου 9 kb, με κωδικεύουσα αλληλουχία 7053 bp. Τα ιντρόνια είναι μεγάλα (14-32 kb), με μεγαλύτερο και σημαντικότερο από πλευράς συχνότητας μεταλλάξεων το ιντρόνιο 22 (32kb) [172, 186]. Ένα CpG νησίδιο του ιντρονίου 22 δρα ως υποκινητής 2 κατευθύνσεων για 2 επιπλέον γονίδια, το συνδεόμενο με τον FVIII γονίδιο Α (F8A ή Int22h-1), και το συνδεόμενο με τον FVIII γονίδιο Β (F8B). H λειτουργία των πρωτεϊνικών προϊόντων των αντιγράφων των F8A και F8B είναι προς το παρόν άγνωστη. Η αλληλουχία F8A (int22h-1) αντιγράφεται με κατεύθυνση αντίθετη του FVIIΙ και αναδιπλασιάζεται τουλάχιστον 2 φορές, περίπου 500 kb τελομερικά του γονιδίου του FVIII, κοντά στο άκρο του Χ χρωμοσώματος (Int22h-2, Int22h-3 [172, 186]. Ο FVIII εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ. Το γονίδιο του FVIII κωδικοποιεί μία πρόδρομη πρωτεΐνη 2351 αμινοξέων, η οποία αποτελείται από ένα οδηγό πεπτίδιο 19 αμινοξέων ακολουθούμενο από τα 2332 αμινοξέα της ώριμης πρωτεΐνης. Η τελευταία αποτελείται από τρεις δομικές περιοχές που διατάσσονται με την παρακάτω σειρά: A1, A2, B, A3, C1 και C2 και περιέχουν θέσεις διάσπασης του παράγοντα από τη θρομβίνη και την APC και αλληλεπίδρασης με τους FIX, FX και παράγοντα von Willebrand. Η Β περιοχή φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην ενδοκυττάρια προώθηση και/ή έκκριση του FVIII. Μεταλλάξεις της περιοχής αυτής έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με αιμορροφιλία A [186]. Γενετικές διαταραχές της αιμορροφιλίας Α Γενικά, η βαρύτητα της αιμορροφιλίας εξαρτάται από το είδος της γονιδιακής βλάβης που προκαλεί τη νόσο. Μεταλλάξεις που οδηγούν σε σημαντική διάσπαση του μορίου της πρωτεΐνης FVIII ή σε σημαντική μεταβολή λειτουργικής περιοχής έχουν ως αποτέλεσμα την εμφάνιση σοβαρής μορφής της νόσου (βλ. παρακάτω). Αντίθετα, μεταλλάξεις που μεταβάλλουν φαινομενικά «ελάσσονος» σημασίας περιοχές της πρωτεΐνης FVIII, θα οδηγήσουν στην εμφάνιση ήπιας ή μετρίου βαθμού νόσο [186]. Τυπικά, οι ελλείψεις περιοχών του γονιδίου του FVIII, οι προσθήκες τμημάτων του DNA που προκαλούν διάσπαση της πρωτεΐνης και μεταλλάξεις τερματισμού που οδηγούν σε πρώιμη διακοπή της σύνθεσης

62 62 του FVIII, όπως μη νοηματικές (nonsense) μεταλλάξεις, οδηγούν σε σοβαρή νόσο [172, 186, 187]. Μερικές δυσυνθετικές (missense) μεταλλάξεις σε περιοχές κριτικής σημασίας για τη λειτουργία του FVIII, οδηγούν επίσης σε σοβαρή νόσο. Έχουν περιγραφεί >80 τέτοιες μεταλλάξεις, οι οποίες συνδέονται αιτιολογικά με μεγάλη ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων [172, 186]. Η πιο συχνή μετάλλαξη, που ανευρίσκεται περίπου στο 40% των ασθενών με σοβαρή αιμορροφιλία Α, είναι η αναστροφή του ιντρονίου 22 [172]. Η διαταραχή αυτή δημιουργείται όταν κατά τη διάρκεια των φυσικών αναδιπλώσεων του χρωμοσώματος Χ συμβαίνει ανασυνδυασμός ανάμεσα στο F8A του ιντρονίου 22 και σε ένα από τα τελομερικά F8A, με αποτέλεσμα την αδυναμία έκφρασης FVIII και εμφάνιση σοβαρής αιμορροφιλίας Α [172, 188]. Έχει περιγραφεί μία επιπλέον αναστροφή του ιντρονίου 1 του FVIII γονιδίου που παρατηρείται στο 5% των ασθενών με σοβαρή αιμορροφιλία [189]. Το μεγάλο μέγεθος του γονιδίου του FVIII προδιαθέτει για την εμφάνιση γονιδιακών ελλείψεων που αντιστοιχούν στο 5% των μεταλλάξεων που προκαλούν τη νόσο. Τυπικά, αυτές οδηγούν σε σοβαρή νόσο με δραστικότητα του FVIII μικρότερη από 1%. Τέλος, ειδικές γονιδιακές ελλείψεις 156 bp του εξωνίου 22 ή 294 bp των εξωνίων 23 και 24 σχετίζονται με μετρίου βαθμού νόσο [189]. Οι ασθενείς με μεγάλες ελλείψεις έχουν την προδιάθεση σχηματισμού αναστολέων του FVIII στην εξωγενή χορήγηση FVIII [190] Αιμορροφιλία Β Το γονίδιο του FIX βρίσκεται στο μακρύ σκέλος του Χ χρωμοσώματος (Xq27.1), είναι μεγέθους 38 kb, με 8 εξώνια διαφόρου μήκους ( bp). Το παραγόμενο mrna είναι περίπου 3 kb, από το οποίο η κωδικεύουσα αλληλουχία αποτελείται από 1390 νουκλεοτίδια [186]. Το γονίδιο του FIX κωδικοποιεί μία πρόδρομη πρωτεΐνη 454 αμινοξέων, αποτελούμενη από ένα οδηγό πεπτίδιο, ένα προπεπτίδιο ακολουθούμενο από περιοχή πλούσια σε γλουταμικό οξύ, δύο περιοχές επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF), ένα ενεργοποιητικό πεπτίδιο και μία καταλυτική περιοχή. Η μετατροπή του FIX σε FIXa, που γίνεται από το σύμπλεγμα FVIIa-TF ή τον FXIa, απελευθερώνει το ενεργοποιητικό πεπτίδιο το οποίο οδηγεί στο σχηματισμό του FΙΧa ο οποίος αποτελείται από μία ελαφρά και μία βαριά άλυσο, που συνδέονται μεταξύ τους με δισουλφιδικό δεσμό [186].

63 63 Γενετικές διαταραχές της αιμορροφιλίας B Οι περισσότερες μεταλλάξεις αφορούν αλλαγές σε ζεύγη μονών βάσεων που οδηγούν σε δυσυνθετικές, αλλαγής πλαισίου (frameshift) ή μηνοηματικές μεταλλάξεις. Μικρές ελλείψεις (<30 νουκλεοτίδια) αφορούν περίπου το 7%, μεγαλύτερες το 3% και προσθήκες βάσεων περίπου το 2% των μεταλλάξεων [186]. Πολλές από τις σημειακές μεταλλάξεις συμβαίνουν στις περιοχές CpG ( hot spots ). Το μεγαλύτερο ποσοστό των μεταλλάξεων είναι δυσυνθετικές και τυπικά καταλήγουν σε ήπια νόσο, εκτός των περιπτώσεων που αφορούν περιοχές κριτικής σημασίας για τη φυσιολογική λειτουργία του FIX. Μερικές μεταλλάξεις στην περιοχή του υποκινητή του γονιδίου του FIX οδηγούν σε ένα μοναδικό φαινότυπο, που ονομάζεται αιμορροφιλία B Leiden, η οποία χαρακτηρίζεται από σοβαρή νόσο από τη γέννηση, με προοδευτική βελτίωση της βαρύητητας κατά την εφηβεία. Πάντως, μερικές μεταλλάξεις της περιοχής του υποκινητή (π.χ. μετάλλαξη Brandenburg στο -26) καταλήγουν σε σοβαρή αιμορροφιλία Β καθόλη τη διάρκεια της ζωής [186, 191]. 2.4 Κλινική εικόνα Ανάλογα με το επίπεδο δραστικότητας των FXII ή FIX, η αιμορροφιλία ταξινομείται σε σοβαρή (επίπεδα παράγοντα <1%), μέτρια (1-5%) και ήπια (6-40%). Τα 2/3 των ασθενών με αιμορροφιλία Α πάσχουν από σοβαρή νόσο, ενώ οι μισοί από τους ασθενείς με αιμορροφιλία Β από μετρίου βαθμού ή ήπια νόσο. Ίδιας βαρύτητας μορφή (Α ή Β) χαρακτηρίζεται από την ίδια συχνότητα αιμορραγιών [172, 173]. Η ηλικία διάγνωσης και η συχνότητα των αιμορραγικών επεισοδίων σχετίζονται με το επίπεδο δραστικότητας των παραγόντων πήξης FVIII και FIX. Συγκεκριμένα: I. Στη σοβαρή αιμορροφιλία Α ή Β, οι αυτόματες ενδοαρθρικές ή των εν τω βάθει μυών αιμορραγίες, αποτελούν το πιο συχνό σύμπτωμα. Στα άτομα αυτά η νόσος συνήθως διαγιγνώσκεται κατά τη διάρκεια των 2 πρώτων ετών της ζωής. Χωρίς προφυλακτική θεραπεία, είναι πιθανό να εμφανίζονται κατά μέσο όρο 2-5 αυτόματες αιμορραγίες κάθε μήνα. II. Οι ασθενείς με μετρίου βαθμού αιμορροφιλία σπάνια εκδηλώνουν αυτόματες αιμορραγίες. Έμφανίζουν όμως παρατεταμένη ή καθυστερημένη αιμορραγία μετά από σχετικά έλασσον τραύμα, οπότε και διαγιγνώσκεται συνήθως η νόσος, και πριν την ηλικία των 5-6 ετών. Η συχνότητα των αιμορραγικών επεισοδίων ποικίλει από 1/μήνα σε 1/έτος.

64 64 III.Οι ασθενείς με ήπια αιμορροφιλία δεν έχουν αυτόματα αιμορραγικά επεισόδια, αν και χωρίς την κατάλληλη προ- ή μετεγχειρητική θεραπεία, εμφανίζονται παθολογικές αιμορραγίες με τα χειρουργεία ή τις εξαγωγές οδόντων. Η συχνότητα των αιμορραγικών επεισοδίων διαφέρει ευρέως, τυπικά από 1/έτος σε 1/10 έτη. Στο 1/3 των περιπτώσεων, οι αιμορραγίες συμβαίνουν μόνο μετά από μείζον τραύμα ή χειρουργείο [172, 173, 192, 193]. Η μετρίου βαθμού και κυρίως η ήπια αιμορροφιλία, επί απουσίας γνωστού οικογενειακού ιστορικού, μπορεί να παραμείνουν αδιάγνωστες για σημαντικές περιόδους της ζωής (ηλικία διάγνωσης έτη σε μία μελέτη ασθενών με ήπια νόσο). Σε κάθε ασθενή με αιμορροφιλία, τα αιμορραγικά επεισόδια είναι συχνότερα στην παιδική και εφηβική ηλικία, απ ό,τι στην ενήλικο ζωή. Καθώς τα παδιά, αρχίζουν να βαδίζουν, τα αιμορραγικά επεισόδια συμβαίνουν πιο συχνά και αρχίζουν να περιλαμβάνουν τις αρθρώσεις και τους μυς, καθώς και άλλα συστήματα [172, 173, 192, 193]. Οι εκλυτικοί παράγοντες των αιμορραγιών δεν είναι γνωστοί και η έναρξη της αιμορραγίας συνήθως αποτελεί ένα τυχαίο γεγονός που συμβαίνει είτε αυτόματα ή μετά από έλασσον τραύμα. Όσον αφορά στους φορείς, περίπου το 10% των φορέων γυναικών βρίσκονται σε κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγιών (ακόμα και στην περίπτωση που το πάσχον μέλος της οικογένειας έχει ήπια νόσο) και έτσι θεωρούνται συμπτωματικοί φορείς. Μετά από μείζον τραύμα ή χειρουργικές διαδικασίες, εκδηλώνεται συνήθως παρατεταμένη ή εκτεταμένη αιμορραγία, ανεξάρτητα από τη σοβαρότητά της [172, 194]. Αξίζει να σημειωθεί ότι μερικοί ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία, έχουν πιο ήπια κλινική εικόνα στις ακόλουθες περιπτώσεις: Α) Φαινότυπος Leiden της αιμορροφιλίας Β, ο οποίος χαρακτηρίζεται από σοβαρή αιμορροφιλία στην παιδική ηλικία, η οποία γίνεται ήπια μετά την εφηβεία. Β) Ταυτόχρονη μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden και άλλων θρομβοφιλικών δεικτών, η οποία συμβαίνει σε ένα μικρό ποσοστό των ασθενών με σοβαρή αιμορροφιλία A [195, 196]. Οι πιο συνηθισμένες κλινικές εκδηλώσεις στους αιμορροφιλικούς ασθενείς είναι αιμορραγίες στις αρθρώσεις (αίμαρθρα), στους μυς (αιματώματα) και στο γαστρεντερικό σύστημα (ΓΕΣ). Περίπου το 80% των αιμορραγιών συμβαίνει ενδοαρθρικά, με περισσότερο συχνά προσβεβλημένες περιοχές στα παιδιά τις ποδοκνημικές (ΠΔΚ) αρθρώσεις, ενώ στους εφήβους και ενήλικες, εκτός από τις ΠΔΚ, προσβάλλονται επίσης τα γόνατα και οι αγκώνες και άλλες αρθρώσεις που σχετίζονται με άρση βάρους. Αυτόματα αίμαρθρα είναι χαρακτηριστικά της σοβαρής μορφής της νόσου. Η ενδοαρθρική αιμορραγία προέρχεται από τα αρθρικά αγγεία και καταλαμβάνει την αρθρική κοιλότητα. Η διάταση του αρθρικού

65 διαστήματος και ο σχετιζόμενος μυικός σπασμός αυξάνουν την ενδοαρθρική πίεση. Επιπλέον, η δημιουργία αιμάρθρων είναι το πρώτο στάδιο της αιμορροφιλικής αρθροπάθειας (βλ. παρακάτω). Οι κλινικές εκδηλώσεις διαφέρουν με την ηλικία. Συγκεκριμένα, στα νεογνά, πρώιμα σημεία αιμορραγιών είναι η ευερεθιστότητα και η περιορισμένη χρήση του πάσχοντος μέλους. Στα μεγαλύτερα παιδιά, τα αίμαρθρα εκδηλώνονται με πρόδρομη ακαμψία και χαρακτηριστική θερμότητα. Συνήθως προσβάλλεται μία άρθρωση κάθε φορά, αν και η ταυτόχρονη εμφάνιση αιμορραγιών σε πολλαπλά σημεία δεν είναι σπάνια [172, 173]. Όσον αφορά στους σκελετικούς μυς, η ενδομυϊκή αιμορραγία, με τη δημιουργία αιματώματος, συνήθως προσβάλλει τους τετρακεφάλους, τους λαγονοψοΐτες και το αντιβράχιο. Τα αιματώματα των λαγονοψοϊτών μπορεί να είναι μεγάλου μεγέθους και να προσβάλλουν τις νευροαγγειακές δομές, προκαλώντας σύνδρομο διαμερισματοποίησης. Η αιμορραγία που δεν αντιμετωπίζεται ή θεραπεύεται ανεπαρκώς μπορεί να οδηγήσει στο σχηματισμό ψευδοόγκου, το οποίο περιβάλλεται από ινώδη μεμβράνη. Η μαγνητική τομογραφία (MRI) είναι πολύ χρήσιμη για τη διάγνωση και τη λήψη θεραπευτικής απόφασης. Τέλος, η υποτροπιάζουσα αιμορραγία είναι συχνή [197]. Άλλες περιοχές στις οποίες εμφανίζονται αιμορραγίες είναι: Α) Κεντρικό νευρικό σύστημα Η ενδοκρανιακή αιμορραγία (ΕΚΑ) είναι περισσότερο συχνή στα νεογνά, αν και μπορεί να εμφανιστεί επίσης σε μεγαλύτερα παιδιά, καθώς και σε ενηλίκες. Στις περισσότερες μελέτες αναφέρεται συχνότερα η αυτόματη ΕΚΑ από τη μετατραυματική. Εμφανίζεται συνήθως με κεφαλαλγία, εμέτους και λήθαργο. Μερικές περιπτώσεις ΕΚΑ είναι σιωπηλές και διαγιγνώσκονται μόνο με MRI [198]. Β) Κεφαλή-τράχηλος Οι αιμορραγίες συμβαίνουν σε πολλά σημεία της κεφαλής και του τραχήλου, οδηγώντας σε διάφορες εκδηλώσεις, όπως επίσταξη και αιμορραγία από το στοματικό βλεννογόνο και τα δόντια μετά από έλασσον τραύμα ή οδοντιατρικές επεμβάσεις. Επιπλέον, ο βήχας ή ο έμετος μπορεί να προκαλέσουν αιμορραγίες στον οπίσθιο φάρυγγα, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε δυσκολία στην αναπνοή ή και σε απόφραξη αεροφόρων οδών [199]. Γ) Γαστρεντερικό σύστημα (ΓΕΣ) Ποικιλία βλαβών του ΓΕΣ, όπως οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα, πολυποδίαση και εκκολπωματίτιδα, καθώς και κατάποση αίματος από επίσταξη, μπορεί να συνοδευτούν από την εμφάνιση αίματος στα κόπρανα. Επιπλέον, η αιμορραγία εντός του κοιλιακού τοιχώματος μπορεί να προκαλέσει σοβαρό πόνο, που συχνά εκλαμβάνεται ως οξεία κοιλία [200]. Οι ασθενείς μπορούν επίσης να εμφανίσουν αιματώματα στο τοίχωμα του 65

66 66 εντέρου (προκαλώντας συμπτώματα που μιμούνται οξεία σκωληκοειδίτιδα ή να προκαλέσουν απόφραξη και εγκολεασμό) ή αιμορραγία στον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο [201]. Δ) Ουροποιητικό σύστημα Η αιματουρία αποτελεί συχνή εκδήλωση της σοβαρής αιμορροφιλίας. Συνήθως έχει καλοήθη πορεία και δε σχετίζεται με προοδευτική έκπτωση νεφρικής λειτουργίας. Η αιμορραγία προέρχεται από τους νεφρούς ή την ουροδόχο κύστη και μπορεί να επιμένει για ημέρες ή εβδομάδες. Μπορεί, επίσης, να εκδηλωθεί με απόφραξη του ουρητήρα και κωλικό [202]. Ε) Μετατραυματική αιμορραγία Οι ασθενείς με αιμορροφιλία σπάνια αιμορραγούν από μικρές τομές ή αιμοληψίες, αλλά δυσανάλογη με το τραύμα αιμορραγία συμβαίνει μετά από σοβαρότερους τραυματισμούς. Η καθυστερημένης έναρξης αιμορραγία είναι συχνή, μπορεί να είναι μαζική ή να επιμένει για ημέρες ή εβδομάδες. Συνήθως εκδηλώνεται σε ασθενείς με ήπια αιμορροφιλία μετά από ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσεις, όπως η εξαγωγή οδόντων [203]. 2.5 Όψιμες επιπλοκές της νόσου Υπάρχουν 3 σημαντικές όψιμες επιπλοκές που μπορούν να αναπτυχθούν σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α και Β: Καταστροφή των αρθρώσεων εξαιτίας της δημιουργίας αιμάρθρων, που οδηγεί σε αυξημένο αριθμό ορθοπεδικών ανωμαλιών. Μετάδοση ιογενών λοιμώξεων μέσω μεταγγίσεων. Ανάπτυξη αναστολέων κατά των FVIII και FIX. Πιο αναλυτικά: Α) Αιμορροφιλική αρθροπάθεια Τα επανειλλημένα επεισόδια αιμάρθρων μπορεί να προκαλέσουν μηαναστρέψιμη βλάβη των αρθρώσεων, οδηγώντας σε αιμορροφιλική αρθροπάθεια, μία πολυαρθρική νόσος, η οποία χαρακτηρίζεται από ακαμψία των αρθρώσεων, χρόνιο πόνο και σημαντικό περιορισμό του εύρους της κίνησης. Η αιμορροφιλική αρθροπάθεια περιορίζει τη φυσική δραστηριότητα των ασθενών, επιδεινώνει την ποιότητα ζωής τους και ευθύνεται σε μεγάλο βαθμό για τη θνησιμότητα της νόσου [204]. Σε μία μελέτη παρατήρησης μακράς διάρκειας (6 έτη) φάνηκε ότι το 90% των αιμορροφιλικών με σοβαρή αιμορροφιλία είχε αναπτύξει εκφυλιστικές μεταβολές σε 1-6 αρθρώσεις από την ηλικία των 25 ετών [205], ενώ σε άλλη μελέτη το 42% είχε υποστεί σοβαρό περιορισμό των δραστηριοτήτων του λόγω της αρθροπάθειας [206]. Η παθογένεια της μετάβασης από την κατάσταση των υποτροπιαζόντων αιμάρθρων στην δημιουργία της αιμορροφιλικής

67 67 αρθροπάθειας και συγκεκριμένα, στις πρώιμες αλλαγές στις αρθρώσεις, δεν είναι ακριβώς κατανοητή. Πρόκειται μάλλον για το αποτέλεσμα της επαναλαμβανόμενης εξαγγείωσης του αίματος μέσα στις αρθρικές κοιλότητες και έχει 2 βασικά χαρακτηριστικά, την αιμορροφιλική αρθρίτιδα και την καταστροφή του χόνδρου [207]. Η αιμορροφιλική αρθρίτιδα είναι μία υπερπλαστική διαταραχή του αρθρικού ιστού. Εντός ωρών από την εξαγγείωση του αίματος μέσα στην άρθρωση, γίνεται διάταση της άρθρικής κάψας, η οποία ακολουθείται από οξεία αντίδραση του αρθρικού ιστού με διήθηση αρχικά από πολυμορφοπύρηνα κύτταρα και αργότερα από μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα. Αυτό το οξύ επεισόδιο του αιμάρθρου λύεται εντός μιας εβδομάδας και το αίμα απορροφάται προοδευτικά από το αρθρικό διάστημα μέσω της σειράς των αρθρικών κυττάρων και των διηθητικών μακροφάγων. Όμως, μετά από επαναλαμβανόμενα επεισόδια ενδοαρθρικής αιμορραγίας, η δυνατότητα απορρόφησης του αίματος διαταράσσεται και το αίμα μένει περισσότερο χρόνο εντός του αρθρικού διαστήματος. Αυτό οδηγεί στην εναπόθεση του σιδήρου των ερυθρών αιμοσφαιρίων στην αρθρική μεμβράνη, η οποία θεωρείται το σημαντικότερο ερέθισμα πρόκλησης χρονίας αρθροθυλακίτιδας, η οποία εμπλέκεται τόσο στον πολλαπλασιασμό των αρθρικών κυττάρων όσο και στη διαδικασία της νεοαγγείωσης στην υποαρθρική στιβάδα [207]. Η καταστροφή του χόνδρου προέρχεται από την παραγωγή ενζύμων και κυτοκινών από τα φλεγμονώδη κύτταρα που έχουν διηθήσει τον αρθρικό υμένα. Επιπλέον, ευνοείται από τη μηχανική διάταση της αρθρικής κάψας και την αύξηση της ενδοαρθρικής πίεσης λόγω της παρουσίας αίματος, η οποία οδηγεί σε απόπτωση των χονδροκυττάρων και αναστολή της σύνθεσης πρωτεογλυκάνης [208]. Ο χόνδρος δεν είναι ικανός να αποκαταστήσει τη σύνθεση της θεμέλιας ουσίας, οδηγώντας σε μία μακράς διάρκειας καταστροφή της άρθρωσης. Με την πάροδο του χρόνου, δημιουργείται αρθρίτιδα που προκαλεί χωλότητα με τελικό αποτέλεσμα την καταστροφή και ίνωση της άρθρωσης [209]. Εκτός από την εναπόθεση σιδήρου και την πυκνή ίνωση, έχει αναφερθεί και η πιθανή συσχέτιση του αντιγόνου ιστοσυμβατότητας HLA B27, με την ανάπτυξη αρθροπάθειας [210]. Η προφυλακτική θεραπεία με ανασυνδυασμένους παράγοντες FVIII και FIX από το πρώτα έτη της ζωής φαίνεται ότι ελαττώνει σημαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης αιμορροφιλικής αρθροπάθειας [211, 212]. Β) Μετάδοση ιογενών λοιμώξεων μέσω μεταγγίσεων Το ζήτημα των μεταδιδόμενων με τις μεταγγίσεις λοιμώξεων, όπως του ιού της επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (HIV) και των ιών της ηπατίτιδας Α, Β, C και D, έχει ελαττωθεί σημαντικά μετά από τη βελτίωση του ελέγχου των αιμοδοτών και των τεχνικών διάγνωσης, καθώς και την ανάπτυξη των

68 68 ανασυνδυασμέων παραγόντων του αίματος. Περίπου το 50% των ασθενών με αιμορροφιλία έχουν επιμολυνθεί με τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) ή τον HIV [213, 214]. Η εισαγωγή νέων μεθόδων ανίχνευσης του HCV έχει ελαττώσει σημαντικά τον κίνδυνο μετάδοσης της νόσου, καθώς και η εφαρμογή βελτιωμένων μεθόδων απενεργοποίησης του HIV στα μέσα της δεκαετίας του 1980, η οποία είχε ως αποτέλεσμα να μην αναφερθούν μεταδόσεις του HIV κατόπιν μετάγγισης αντιαιμορροφιλικών παραγόντων [215, 216]. Εξαίρεση στην εξάλειψη των ιογενών λοιμώξεων με τις μεθόδους αυτές αποτελεί ο ιός Parvo Β19, ο οποίος μπορεί να προκαλέσει ήπια υποπλαστική αναιμία [217]. Υπάρχει ανησυχία σχετικά με λοιμογόνους παράγοντες για τους οποίους δεν υπάρχουν κλασικές διαγνωστικές δοκιμασίες ή μέθοδοι αφαίρεσης ή αδρανοποίησης του μεταδιδόμενου παράγοντα, όπως η νόσος Creutzfeldt-Jakob και ο καινούργιος τύπος αυτής, που αποτελούν μορφές των μεταδιδόμενων σπογγοειδών εγκεφαλοπαθειών [218]. Γ) Ανάπτυξη αναστολέων κατά των FVIII και FIX Μία σημαντική επιπλοκή στους ασθενείς με αιμορροφιλία είναι η ανάπτυξη αντισωμάτων (κυρίως IgG) που στρέφονται εναντίον του σχετικού παράγοντα. Αυτά τα ανασταλτικά αντισώματα, που εμφανίζονται στο 25% των ασθενών με σοβαρή αιμορροφιλία Α και στο 3-5% αυτών με σοβαρή αιμορροφιλία Β, επιπλέκουν τα αιμορραγικά επεισόδια εξαιτίας μειωμένης ανταπόκρισης στους χορηγούμενους παράγοντες. Επιπλέον, έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις που συνδέονται με την παρουσία αναστολέων του FIX. Η δημιουργία αναστολέων είναι λιγότερο συχνή στους ασθενείς με ήπια ή μετρίου βαθμού αιμορροφιλία [172, 173]. Τέλος, η παρουσία αναστολέων στα παιδιά και τους εφήβους με αιμορροφιλία έχει συσχετισθεί με καθυστερημένη οστική ηλικία και στάδιο ανάπτυξης κατά Tanner, χαμηλότερο ρυθμό ανάπτυξης και χαμηλότερα επίπεδα τεστοστερόνης [219]. Στην ανάπτυξη ανασταλτών παίζουν επίσης ρόλο: Οικογενειακό ιστορικό ανασταλτών Εθνικότητα Πολυμορφισμοί γονιδίων ανοσορρυθμιστικών πρωτεϊνών (IL-10, TNF) Αντιγόνα του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (HLA) Είδος των παραγόντων που χρησιμοποιούνται Ηλικία Εντατική θεραπεία με παράγοντες σε αιμορραγία ή χειρουργείο Λοιμώξεις και φλεγμονές στην παιδική ηλικία που μπορεί να μεταβάλλουν την ανοσολογική απάντηση σε ξένα αντιγόνα [172, 173]

69 Διάγνωση-διαφορική διάγνωση Α) Ατομικό και οικογενειακό ιστορικό Η διάγνωστική προσέγγιση του ασθενούς με αιμορροφιλία Α ή Β ξεκινά με τη προσεκτική λήψη του ατομικού και οικογενειακού ιστορικού, ιδίως από την πλευρά της μητέρας, αφού πρόκειται για νόσο που κληρονομείται με τον Χ φυλοσύνδετο χαρακτήρα. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η μητέρα ενός άρρενος ασθενούς μπορεί να αναγνωριστεί ως φορέας, από την αναφορά παθολογικών αιμορραγιών σε άλλα μέλη της οικογένειάς της. Πάντως περίπου το ένα τρίτο των ασθενών με αιμορροφιλία έχουν αρνητικό οικογενειακό ιστορικό. Έτσι, η απουσία θετικού οικογενειακού ιστορικού έχει μικρή διαγνωστική αξία για τον αποκλεισμό της νόσου. Συνήθως, στις περιπτώσεις με αρνητικό οικογενειακό ιστορικό, η αιτία είναι αυτόματες μεταλλάξεις που ανιχνεύονται στο 25-33% των ασθενών με αιμορροφιλία Α και Β [220, 221]. Β) Αριθμός αιμοπεταλίων, χρόνος προθρομβίνης και ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης Μετά τη λήψη ατομικού και οικογενειακού ιστορικού, οι ακόλουθες δοκιμασίες πρέπει να διενεργηθούν σε κάθε ασθενή με αιμορραγική διάθεση: αριθμός αιμοπεταλίων, χρόνος προθρομβίνης (PT) και χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aptt). Φυσιολογικός αριθμός αιμοπεταλίων και ΡΤ με παρατεταμένο aptt είναι χαρακτηριστικά της αιμορροφιλίας Α ή Β. Παθολογική δοκιμασία συμβαίνει σε άτομα που έχουν επίπεδα παράγοντα FVIII <30%. Οι ασθενείς με ήπια αιμορροφιλία Β μπορεί να έχουν φυσιολογικούς ή σχεδόν φυσιολογικούς aptts [172, 173]. Άλλες καταστάσεις στις οποίες παρατηρείται παράταση του aptt και όχι του PT είναι: (α) η παρουσία επίκτητων αναστολέων των FVIII και FIX (β) η ανεπάρκεια του FXII, της προκαλλικρεΐνης ή του υψηλού μοριακού βάρους κινινογόνου και (γ) η παρουσία αντιφωσφολιποειδικών αντισωμάτων, η οποία προδιαθέτει σε θρόμβωση παρά σε αιμορραγία (πίνακας 1) [172,173]. Γ) Ειδικές δοκιμασίες Ειδικές δοκιμασίες που μπορούν να προκαλέσουν μεμονωμένη παράταση του aptt έχουν αναπτυχθεί με σειρά στατιστικής συχνότητας (π.χ. FVIII, FIX και FXI). Μία ειδική μέθοδος προσδιορισμού των επιπέδων του FVIII ή FIX μπορεί να είναι είτε ενός είτε 2 σταδίων. Οι μέθοδοι ενός σταδίου χρησιμοποιούνται συχνότερα διότι είναι απλές και περισσότερο αυτοματοποιημένες. Οι μέθοδοι 2 σταδίων είναι πιο δύσκολες στην πραγματοποίησή τους, αλλά επηρεάζονται λιγότερο από άλλες

70 70 παραμέτρους. Στις περιπτώσεις που λαμβάνονται οριακά αποτελέσματα και με τις 2 μεθόδους, πρέπει οι μετρήσεις να επαναλαμβάνονται [222]. Άλλη μέθοδος προσδιορισμού του FVIII είναι η μέθοδος του χρωμογόνου υποστρώματος. Αυτή βασίζεται στην εξαρτώμενη από τον FVIII ενεργοποίηση του FX [223]. Υψηλής ειδικότητας αλλά περίπλοκες δοκιμασίες που χρησιμοποιούν RIA και ELISA έχουν επίσης αναπτυχθεί [224]. Δ) Γενετικός έλεγχος Ο γενετικός έλεγχος στους άρρενες ασθενείς με αιμορροφιλία είναι χρήσιμος στις ακόλουθες περιπτώσεις: Προγεννητικός έλεγχος των αρρένων εμβρύων τεκμηριώνει τη διάγνωση της αιμορροφιλίας, ο οποίος είναι σημαντικός για την έκβαση της κύησης και του τοκετού. Η γνώση της μετάλλαξης μπορεί να προβλέψει τη σοβαρότητα της νόσου. Διαφορική διάγνωση της ήπιας αιμορροφιλίας Α από τη νόσο von Willebrand τύπου 2Ν. Η γνώση της μετάλλαξης του FVIII ή του FIX είναι χρήσιμη στην εκτίμηση του κινδύνου ανάπτυξης αναστολέων. Ο καθορισμός του γονοτύπου στους ασθενείς με αιμορροφιλία Α και Β είναι σημαντικός για αποτελεσματικό από πλευράς κόστους έλεγχο φορέων σε θήλεα μέλη οικογενειών υψηλού κινδύνου. Ο γενετικός έλεγχος στα θήλεα άτομα με αιμορροφιλία (φορείς) είναι χρήσιμος στις ακόλουθες περιπτώσεις: Στην οικογενή αιμορροφιλία, όπου εκτός από περιπτώσεις ζητημάτων πατρότητας, ο γενετικός έλεγχος πιθανών φορέων εφαρμόζεται για να καθορίσει το γονότυπο σε περίπτωση πιθανής προγεννητικής διάγνωσης. Στην οικογενή και σποραδική αιμορροφιλία, όπου ο γενετικός έλεγχος των θηλέων μελών οικογενειών υψηλού κινδύνου είναι χρήσιμος για να τεκμηριώσει την κατάσταση των φορέων Ο γενετικός έλεγχος των συμπτωματικών φορέων χωρίς οικογενειακό ιστορικό αιμορροφιλίας θα προβλέψει τη σοβαρότητα της αιμορροφιλίας αν πρόκειται η φορέας να κυοφορήσει ένα προσβεβλημένο άρρεν [172, 194, 226, 227].

71 71 Πίνακας 1. Αίτια παράτασης χρόνου προθρομβίνης (PT) και/ή ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aptt) Αποτέλεσμα δοκιμασίας Αίτια αποτελέσματος δοκιμασίας PT aptt παράταση φυσιολογικός Κληρονομικά Ανεπάρκεια FVII Επίκτητα Επίκτητη ανεπάρκεια FVII Ήπια ανεπάρκεια βιταμίνης Κ Ηπατική νόσος Χορήγηση βαρφαρίνης Αναστολείς του FVII Αντιπηκτικό του λύκου (σπάνια) φυσιολογικός παράταση Κληρονομικά Ανεπάρκεια FVIIΙ, FIX ή FXI Ανεπάρκεια FXII, προκαλλικρεΐνης ή κινινογόνου υψηλού μοριακού βάρους Νόσος von Willebrand Επίκτητα Επίκτητη νόσος von Willebrand Χορήγηση ηπαρίνης Αναστολείς FVIIΙ, FIX, FXI, FXII Αντιπηκτικό του λύκου παράταση παράταση Κληρονομικά Ανεπάρκεια προθρομβίνης, ινωδογόνου, FV ή FX Συνδυασμοί ανεπαρκειών παραγόντων πήξης Επίκτητα Ηπατική νόσος Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη Υπερθεραπευτικές δόσεις αντιπηκτικών Σοβαρή ανεπάρκεια βιταμίνης Κ Συνδυασμένη χορήγηση βαρφαρίνης και ηπαρίνης Χορήγησης argatroban με ή χωρίς βαρφαρίνη Αναστολείς προθρομβίνης, ινωδογόνου, FV ή FX Πρωτοπαθής ανεπάρκεια FX-σχετιζόμενη με πρωτοπαθή αμυλοείδωση

72 72 Ο γενετικός έλεγχος των φορέων δεν είναι απαραίτητος στις περιπτώσεις που το άτομο είναι υποχρεωτικά φορέας, όπως η μητέρα περισσότερων του ενός αιμορροφιλικών αγοριών ή η κόρη ασθενούς με αιμορροφιλία. Η μέση συγκέντρωση του FVIII στο πλάσμα των ετερόζυγων ατόμων αντιστοιχεί περίπου στο 50% των φυσιολογικών γυναικών [226]. Επομένως, η ανεύρεση επιπέδων FVIII κάτω του φυσιολογικού θέτει ισχυρή την υπόνοια ύπαρξης φορέα, αλλά η παρουσία φυσιολογικών επιπέδων δεν την αποκλείει. Περίπου το 50% των υποχρεωτικά φορέων της αιμορροφιλίας Β έχουν επίπεδα FIX χαμηλότερα του 60%. Οι αρχικές μελέτες μπόρεσαν να ταυτοποιήσουν την υπεύθυνη μετάλλαξη στο 90% των ατόμων με μετρίου βαθμού ή ήπια αιμορροφιλία, αλλά μόνο στο 50-60% των ασθενών με σοβαρή νόσο [226]. Η άμεση γενετική ανάλυση της αναστροφής του ιντρονίου 22 συστήνεται ως πρώτης γραμμής δοκιμασία για τους φορείς σε οικογένειες με σοβαρή αιμορροφιλία Α [227]. Η ανάλυση των γονιδίων των FVIII και FIX έχει επίσης οδηγήσει σε ακριβή προγεννητική διάγνωση, βασισμένη είτε στην ανίχνευση πολυμορφισμών του DNA ή των υπεύθυνων μεταλλάξεων [228, 229]. Διαφορική διάγνωση Οι καταστάσεις οι οποίες πρέπει να συμπεριληφθούν στη διαφορική διάγνωση της αιμορροφιλίας περιγράφονται στον πίνακα 1. Αυτή αφορά κυρίως τη νόσο von Willebrand, που εκδηλώνεται με διαφορετικό τύπο αιμορραγιών από την αιμορροφιλία, παρόμοιο με εκείνο των διαταραχών των αιμοπεταλίων (εύκολες εκχυμώσεις, αιμορραγίες δέρματος, παρατεταμένες αιμορραγίες από βλεννογόνιες επιφάνειες) [230]. Η διαφορική διάγνωση της ήπιας αιμορροφιλίας Α πρέπει να γίνει επίσης από τη νόσο von Willebrand τύπου 2Ν, η οποία χαρακτηρίζεται από ποιοτική διαταραχή του vwf που επηρεάζει την περιοχή σύνδεσης με τον FVIII και μιμείται τα ευρήματα της ήπιας αιμορροφιλίας. Οι αιμορραγίες στους ασθενείς αυτούς προκαλούνται από χαμηλά επίπεδα FVIII (5-15% του φυσιολογικού) [172, ]. Εκτίμηση αιμορροφιλικής αρθροπάθειας Η εκτίμηση του βαθμού της αρθροπάθειας στους αιμορροφιλικούς μπορεί να γίνει με κλινικά και ακτινολογικά κριτήρια. Το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο εργαλείο εκτίμησης της αιμορροφιλικής αρθροπάθειας είναι αυτό που έχει υιοθετηθεί από την Παγκόσμια Ομοσπονδία Αιμορροφιλίας (World Federation of Haemophilia-WFH) και το οποίο αναπτύχθηκε 28 χρόνια πριν από τους Pettersson and Gilbert (πίνακας 2) [232]. Δεκαπέντε έτη αργότερα, οι Manco-Johnson και συν. ανέπτυξαν 2

73 73 πιο εκτεταμένες εκδόσεις του εργαλείου αυτού και ένα νέο εργαλείο για τα μικρά παιδιά [233]. Τα αναθεωρημένα εργαλεία ονομάστηκαν εργαλεία κλινικής εξέτασης του Colorado, [Colorado physical examination (PE)], πλήρες και μισού βαθμού (Colorado PE-1 και Colorado PE-0.5, αντίστοιχα), ενώ το νέο εργαλείο ονομάστηκε Child PE εργαλείο [234]. Η παράθεση των πληροφοριών που περιλαμβάνονται σε αυτά είναι πέραν του σκοπού της παρούσης μελέτης. Η εκτίμηση του βαθμού της αρθροπάθειας με ακτινολογικά κριτήρια φαίνεται ότι είναι η πιο αξιόπιστη. Η ακτινολογική εκτίμηση γίνεται σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Pettersson (οι φυσιολογικές αρθρώσεις βαθμολογούνται με 0 με το υψηλότερο πιθανό score για μία άρθρωση το 13, πίνακας 3), κατά Arnold-Hilgartner (με τις φυσιολογικές αρθρώσεις να χαρακτηρίζονται ως στάδιο 0 και τις περισσότερο προσβεβλημένες ως στάδιο 5, πίνακας 4) και την τροποποιημένη ταξινόμηση Arnold-Hilgartner (με τις φυσιολογικές αρθρώσεις να χαρακτηρίζονται ως στάδιο 0 και τις περισσότερο προσβεβλημένες ως στάδιο 4, πίνακας 5). Τελευταία χρησιμοποιείται η MRI ως μία πιο ευαίσθητη τεχνική που μπορεί να ανιχνεύσει αλλαγές που δεν απεικονίζονται με τις συμβατικές ακτινογραφίες και έχουν προταθεί αρκετές μέθοδοι βαθμολόγησης [ ]. Πίνακας 2. Κλινική εξέταση των αρθρώσεων όπως συστήνεται από την Ορθοπεδική Συμβουλευτική Επιτροπή του WFH. Κλινικό Εύρημα Score Βαθμολόγηση Οίδημα 0 ή 2 0 = απουσίαζει 2 = παρόν αν υπάρχει αρθρίτιδα Μυϊκή ατροφία = <1 cm 1 = παρούσα Γόνατα 0-2 Αξονική δυσμορφία: μέτρηση στα γόνατα και τις ποδοκνημικές μόνο 0 = 0-7 ο βλαισότητα 1 = 8-15 ο βλαισότητα 2 = >15 ο βλαισότητα ή >5 ο ραιβότητα Ποδοκνημικές 0-2 0=χωρίς παραμόρφωση 1 = <10 ο βλαισότητα ή <5 ο ραιβότητα 2 = >10 ο βλαισότητα ή >5 ο ραιβότητα Κριγμός κατά την κίνηση = απουσιάζει 1 = παρών Εύρος κίνησης = απώλεια <10% του συνολικού πλήρους εύρους κίνησης (FROM) 1 = απώλεια 10-33% του συνολικού FROM 2 = απώλεια >33% του συνολικού FROM

74 74 Σύσπαση καμπτήρων 0 ή 2 0 = <15% της σύσπασης κάμψης 2 = >15% της σύσπασης κάμψης στο ισχίο, γόνατο ή ιπποποδία Αστάθεια = απουσία 1 = παρουσία, αλλά δε διαταράσσεται η λειτουργία Σύνολο = αστάθεια που δημιουργεί λειτουργικό έλλειμμα Ποδοκνημικές ή γόνατα Αγκώνες Πίνακας 3. Ταξινόμηση κατά Pettersson Εύρημα Οστεοπόρωση Απουσία Παρουσία Διόγκωση επιφύσεων Απουσία Παρουσία Ανώμαλη υποχόνδρια επιφάνεια Απουσία Μερικώς παρούσα Πλήρης Στένωση μεσαρθρίου διαστήματος Απουσία Παρουσία, μεσάρθριο διάστημα >1mm Απουσία, μεσάρθριο διάστημα </=1mm Σχηματισμός υποχόνδριων κύστεων Απουσία Παρουσία Διάβρωση αρθρικών επιφανειών Απουσία 1 κύστη >1 κύστη Αγκύλωση ή παρεκτόπιση της άρθρωσης Απουσία Ελαφρά Προχωρημένη Παραμόρφωση άρθρωσης Απουσία Ελαφρά Προχωρημένη Score

75 75 Πίνακας 4. Ταξινόμηση κατά Arnold-Hilgartner Εύρημα Στάδιο Φυσιολογική άρθρωση 0 Μη σκελετικές ανωμαλίες, οίδημα μαλακών μορίων 1 Οστεοπόρωση και διόγκωση των επιφύσεων, 2 χωρίς διαβρώσεις, χωρίς στένωση μεσαρθρίου διαστήματος Πρώιμες υποχόνδριες κύστεις, τετραγωνισμός επιγονατίδος, 3 διεύρυνση διακονδύλιας εντομής άπω μηριαίου ή βραχιονίου, διατήρηση μεσαρθρίου διαστήματος Πιο προχωρημένα ευρήματα από το στάδιο 3, στένωση 4 μεσαρθρίου διαστήματος Ινώδης σύσπαση άρθρωσης, απώλεια μεσαρθρίου διαστήματος, 5 σημαντική διόγκωση επιφύσεων και αποδιοργάνωση άρθρωσης Πίκακας 5. Τροποποιημένη ταξινόμηση κατά Arnold-Hilgartner Εύρημα Score Φυσιολογική άρθρωση 0 Οίδημα μαλακών μορίων, παρα-αρθρική οστεοπενία 1 Διόγκωση των επιφύσεων, ανώμαλες αρθρικές επιφάνειες, μικρές 2 διαβρώσεις, χωρίς στένωση μεσαρθρίου διαστήματος Στένωση μεσαρθρίου διαστήματος με εκτεταμένες διαβρώσεις, 3 αρθρικές κύστεις Ευρήματα του σταδίου 3, με πλήρη απώλεια μεσαρθρίου 4 διαστήματος και εκτεταμένα ανώμαλες αρθρικές επιφάνειες. Συχνά αντιδραστική σκλήρυνση, τετραγωνισμός των άκρων των μηριαίων κονδύλων και εξαρθρήματα 2.7 Θεραπεία αιμορροφιλίας-αιμορροφιλικής αρθροπάθειας Η άριστη θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών με αιμορροφιλία είναι πολύπλοκη και περιλαμβάνει την παροχή προληπτικής φροντίδας, τη χορήγηση θεραπείας υποκατάστασης με παράγοντες πήξης κατά τη διάρκεια οξέων αιμορραγικών επεισοδίων, καθώς επίσης και για προφύλαξη, και τη θεραπεία των επιπλοκών της νόσου και των επιπλοκών της αιμορροφιλικής θεραπείας. Οι ασθενείς με αιμορροφιλία πρέπει να λάβουν ολοκληρωμένη φροντίδα το συντομότερο δυνατό από τη στιγμή της διάγνωσης. Τα περισσότερα παιδιά με σοβαρή αιμορροφιλία εμφανίζονται με αιμορραγικά

76 76 επεισόδια κατά τη διάρκεια των 2 πρώτων ετών της ζωής, αν και μερικά δεν αιμορραγούν πριν την ηλικία των 4 ετών [172]. Α) Προληπτικά μέτρα Αποφυγή ενδομυϊκών ενέσεων-σύσταση για διενέργεια των εμβολιασμών στον εν τω βάθει υποδόριο ιστό, με τη μικρότερη δυνατη βελόνα και με εφαρμογή πίεσης και πάγου στο σημείο της ένεσης για 3-5 min. Οδοντιατρική φροντίδα-τακτική εκπαίδευση του ασθενούς. Γενετική και ψυχοκοινωνική συμβουλευτική της οικογένειας. Άσκηση και συμμετοχή σε αθλητικές δραστηριότητες, που αποκτά ιδιαίτερη σημασία διότι τα παιδιά με αιμορροφιλία είναι ιδιαίτερα ευάλωτα στην απώλεια φυσικής κατάστασης και την αύξηση σωματικού βάρους [ ]. Β) Θεραπεία υποκατάστασης Οι παράγοντες πήξης χορηγούνται τόσο για την πρόληψη της αιμορραγίας όσο και την επίσχεση της ήδη υπάρχουσας. Η δόση είναι γενικά καθορισμένη, αλλά η διάρκεια της θεραπείας, η επιλογή του προϊόντος και η χρήση πρωτογενούς ή δευτερογενούς προφύλαξης απαιτούν τη βοήθεια ειδικού. Η χορήγηση των FVIII και FIX παραγώγων γίνεται ενδοφλεβίως. Τα παράγωγα του FVIII προέρχονται είτε από επεξεργασία ανθρωπίνου πλάσματος ή είναι προϊόντα βιοτεχνολογίας από τροποποιημένες κυτταρικές σειρές που καλλιεργούνται για να παράγουν FVIII (ανασυνδυασμένος FVIII). Τα παράγωγα του πλάσματος (που διακρίνονται με βάση την καθαρότητά τους σε ενδιάμεσης, υψηλής και πολύ υψηλής καθαρότητας) και οι ανασυνδυασμένοι FVIIΙ και FIX (που ταξινομούνται σε 1 ης, 2 η ς γενιάς, κλπ) χαρακτηρίζονται από ελαττωμένη έκθεση σε ανθρώπινες και ζωικές πρωτεΐνες. Αν και το φρέσκο καταψυγμένο πλάσμα με ειδικό αντισηπτικό-διαλύτη είναι πλέον ασφαλές από την πλευρά της μετάδοσης ιογενών λοιμώξεων, η κύρια χρήση του περιορίζεται σε καταστάσεις και χώρες όπου τα ανασυνδυασμένα παράγωγα δεν είναι διαθέσιμα [240, 241]. Οι πρώτης γενεάς ανασυνδυασμένοι FVIII (π.χ. Recombinate ) είναι κεκαθαρμένοι παράγοντες από καλλιέργειες κυτταρικών σειρών προερχόμενες από χάμστερς. Αν και η προσθήκη ανθρώπινης αλβουμίνης ορού για σταθεροποίηση αποτελεί τη μοναδική πηγή επιμόλυνσης, από τις μελέτες ασφάλειας δεν προέκυψε καμία ένδειξη μετάδοσης ιογενών λοιμώξεων [242]. Οι δεύτερης γενεάς ανασυνδυασμένοι FVIII (π.χ. Kogenate-FS ) παράγονται χωρίς την προσθήκη αλβουμίνης, περιλαμβάνουν μία μεταλλαγμένη πρωτεΐνη που δεν έχει έλλειψη της Β- περιοχής και σταθεροποιείται με σουκρόζη [243]. Οι τρίτης γενεάς

77 77 ανασυνδυασμένοι FVIII δημιουργούνται χωρίς την προσθήκη ανθρώπινης ή ζωικής πρωτεΐνης κατά τη διαδικασία παραγωγής (Advate ) [244]. Η δημιουργία αναστολέων σε προηγουμένως μη μεταγγιζόμενους ασθενείς αναφέρεται στο 25-30% των περιπτώσεων για τους παράγοντες Recombinate και ReFacto [245]. Τελευταία γίνονται προσπάθειες για την παρασκευή ανασυνδυασμένου FVIII μακράς ημιπεριόδου ζωής [246, 247]. Όπως με τον FVIII, έτσι και με τον FIX, έχουν αναπτυχθεί και χρησιμοποιούνται κεκαθαρμένα προϊόντα (με διαδικασίες ιογενούς απενεργοποίησης και υπερδιήθησης) και ανασυνδυασμένοι παράγοντες [248, 249]. Τελευταία, γίνονται προσπάθειες παρασκευής ανασυνδυασμένου FIX μακράς δράσης [250]. Ο στόχος της θεραπείας των πρώιμων ενδοαρθρικών ή ενδομυϊκών αιμορραγιών είναι να επιτευχθούν επίπεδα παραγόντων πήξης 30-40%. Σε ασθενείς με πιο σοβαρά αιματώματα ή σε αυτούς που υποβάλλονται σε οδοντιατρικές επεμβάσεις ο στόχος είναι επίπεδα παράγοντα 50%. Σε αυτούς τους ασθενείς χρησιμοποιείται επίσης από του στόματος αντιινωδολυτική θεραπεία ή δεσμοπρεσίνη [251, 252]. Περισσότερο σοβαρά επεισόδια, όπως ενδοκράνιες ή ενδοκοιλιακές αιμορραγίες ή ορθοπεδικές επεμβάσεις απαιτούν διόρθωση σε επίπεδα παράγοντα % και για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους [253]. Η χορήγηση FVIII σε δόση 0,5 IU/kg ΒΣ θα ανεβάσει τα επίπεδα του κυκλοφορούντος FVIII περίπου κατά 1 IU/dl (δηλαδή 1%). Αν και η δόση πρέπει να είναι εξατομικευμένη, μπορεί να υπολογιστεί με τον ακόλουθο τύπο: δόση FVIII (IU) = σωματικό βάρος (kg) x (επιθυμητή αύξηση επιπέδων κυκλοφορούντος παράγοντα) x 0.5. Αντίστοιχα, για τον FIX, η χορήγηση 1-1,2 IU/kg ΒΣ θα ανεβάσει τα επίπεδα του κυκλοφορούντος FIX κατά 1%. Η δόση υπολογίζεται με τον ακόλουθο τύπο: δόση FIX (σε IU) = σωματικό βάρος (kg) x (επιθυμητή αύξηση επιπέδων κυκλοφορούντος FIX) x F (F = 1 για για τον παράγοντα ΙΧ που προέρχεται από το πλάσμα και F = 1,2 για τον ανασυνδυασμένο παράγοντα ΙΧ στους ενήλικες και 1,4 στα παιδιά) [254]. Γ) Προφυλακτική θεραπεία Ο στόχος της προφυλακτικής τακτικής χορήγησης παραγόντων FVIII ή FIX είναι να διατηρήσει τα επίπεδα του κυκλοφορούντος FVIII ή FIX >1%, που θα μετατρέψει τη νόσο από σοβαρή σε μετρίου βαθμού. Αυτό επιτυγχάνεται με τη χορήγηση του αντίστοιχου παράγοντα 2-3 φορές την εβδομάδα [254]. Η προφυλακτική θεραπεία χρησιμοποιείται εκτενώς σε διάφορες χώρες της Ευρώπης, ιδίως στη Σουηδία και έχει υιοθετηθεί από διάφορους οργανισμούς, όπως το Εθνικό Ίδρυμα Αιμορροφιλίας του Ηνωμένου Βασιλείου και τον ΠΟΥ, ως η βέλτιστη θεραπεία για τους

78 78 ασθενείς με σοβαρή νόσο [255]. Συνιστάται η χορήγησή της μόνο στη βαριά αιμορροφιλία, γίνεται έναρξη μετά το 1ο αίμαρθρο και η δοσολογία για τους ασθενείς με αιμορροφιλία Α είναι IU/kg FVIII/2μερο (x3/εβδομάδα) και IU/kg FIΧ (x2/εβδομάδα) για τους ασθενείς με αιμορροφιλία Β. Τα πλεονεκτήματα της προφυλακτικής θεραπείας συνοψίζονται παρακάτω: Μετατροπή βαριάς αιμορροφιλία σε μέτρια Αποφυγή αιμάρθρων Διατήρηση φυσιολογικών αρθρώσεων Φυσιολογική ανάπτυξη Κοινωνικοποίηση, συμμετοχή σε παιχνίδια, κλπ Εργασία Θεραπεία κατ οίκον Αποφυγή νοσηλείας σε νοσοκομείο Πιθανά μειονεκτήματα της προφυλακτικής θεραπείας αποτελούν το αυξημένο κόστος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες σχετικά με την τοποθέτηση κεντρικών φλεβικών γραμμών και η άρνηση των ασθενών για τις πολλαπλές εβδομαδιαίες ενέσεις [256]. Δ) Άλλες θεραπείες Υπάρχουν 2 μείζονες θεραπευτικές επιλογές για τους ασθενείς με αιμορροφιλία, επιπρόσθετα της θεραπείας υποκατάστασης: η δεσμοπρεσίνη και η αντιινωδολυτική αγωγή. Όσον αφορά στην πρώτη, οι ασθενείς με ήπια ή μετρίου βαθμού αιμορροφιλία Α συχνά θεραπεύονται με δεσμοπρεσίνη (ddavp), ένα συνθετικό ανάλογο της βασοπρεσίνης, που δεν έχει αγγειοσυσπαστικές ιδιότητες. Στους ασθενείς αυτούς η δεσμοπρεσίνη προκαλεί αύξηση των κυκλοφορούντων επιπέδων του FVIII 2-4 φορές πάνω από τα βασικά επίπεδα, διαμέσου της απελευθέρωσής του από τα αποθηκευτικά σωμάτια των ενδοθηλιακών κυττάρων [257, 258]. Η αντιινωδολυτική θεραπεία περιλαμβάνει το τρανεξαμικό οξύ και το ε-αμινοκαπροϊκό οξύ (EACA), τα οποία αναστέλλουν την ινωδόλυση μέσω της αναστολής ενεργοποίησης του πλασμινογόνου στο θρόμβο ινικής, ενισχύοντας έτσι τη σταθερότητά του. Αποτελούν χρήσιμα θεραπευτικά μέσα για τη σταθεροποίηση θρόμβων σε περιοχές αυξημένης ινωδόλυσης, όπως η στοματική κοιλότητα, και για ασθενείς με επεισόδια ρινορραγίας που είναι δύσκολο να ελεχθούν. Η συνήθης δόση του τρανεξαμικού είναι 25 mg/kg ΒΣ ανά δόση κάθε 6-8 ώρες, ενώ η συνήθης δόση του EACA είναι mg/kg ΒΣ ανά δόση κάθε 6 ώρες (μέγιστη μονή δόση 3-4 g). Και τα δύο φάρμακα μπορούν να χορηγηθούν από του στόματος ή ενδοφλεβίως [251, 259]..

79 79 Ε) Θεραπεία οξέων επιπλοκών Όσον αφορά την αιμορραγία των περιφερικών αρθρώσεων (γόνατα, αγκώνες, ΠΔΚ), η θεραπεία μπορεί να πραγματοποιηθεί κατ οίκον και η εκπαίδευση του ασθενούς θα πρέπει να ξεκινήσει όσο το δυνατόν συντομότερα μετά τη διάγνωση. Με το πρώτο αίμαρθρο, ο ασθενής ή οι γονείς θα πρέπει να χορηγήσουν την αντίστοιχη δόση για να επιτευχθούν επίπεδα παράγοντα 40-50%. Η χορήγηση κορτικοστεροειδών για μικρό διάστημα μπορεί να ελαττώσει τον πόνο και το σχετιζόμενο με τη φλεγμονή της άρθρωσης οίδημα. Η πρεδνιζόνη (ή τα ανάλογά της) χορηγείται για το σκοπό αυτό σε δόση μέχρι mg/ημέρα για 3 ημέρες και 40 mg/ημέρα για 2 ημέρες. Μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη είναι καλύτερο να αποφεύγονται ενώ τα οπιοειδή μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν ως αναλγητικά [260]. Η αναρρόφηση του αρθρικού περιεχομένου με σκοπό την αφαίρεση του αίματος και την ανακούφιση από τον πόνο θα πρέπει να αποφεύγεται [261]. Στην περίπτωση μη ελεγχόμενης μαζικής αιμορραγίας, ο ελεγχος της μπορεί να επιτευχθεί με τη βοήθεια του εκλεκτικού αγγειογραφικού εμβολισμού των εμπλεκόμενων αγγείων [262]. Όσον αφορά, τέλος, στις περιπτώσεις σοβαρών αιμορραγιών κατόπιν τραυματισμού της κεφαλής, οι ασθενείς πρέπει να διακομίζονται σε κέντρο επειγόντων περιστατικών που διαθέτει κατάλληλα προϊόντα υποκατάστασης. Όταν οι αιμορραγίες γίνονται απειλητικές για τη ζωή, απαιτούνται επίπεδα παράγοντα >50% του φυσιολογικού [261, 262]. ΣΤ) Θεραπεία μακροχρόνιων επιπλοκών σχετιζόμενων με την ηλικία Οι ασθενείς που συνεχίζουν να αιμορραγούν παρά την προφυλακτική θεραπεία, καθώς και αυτοί στους οποίους αυτή δεν είναι διαθέσιμη ή εφικτή, είναι υποψήφιοι για παρεμβάσεις που θα αναστείλλουν το φαύλο κύκλο της ενδοαρθρικής αιμορραγίας-αρθροπάθειας. Μία από αυτές είναι η υμενεκτομή (synovectomy), η οποία περιλαμβάνει την αφαίρεση ή την καταστροφή του εύθραυστου αρθρικού υμένα και χρησιμοποιείται συχνά για την αντιμετώπιση ασθενών με υποτροπιάζοντα αίμαρθρα. Πραγματοποιείται είτε με άμεση χειρουργική προσπέλαση ή μετά από έγχυση ραδιενεργού ή χημικής ουσίας [263]. Οι ασθενείς με προχωρημένη καταστροφή της άρθρωσης, σοβαρού βαθμού στένωση μεσαρθρίου διαστήματος, ελαττωμένο εύρος κίνησης και πόνο είναι λιγότερο πιθανόν να ωφεληθούν από την υμενεκτομή και πρέπει να υποβληθούν σε αρθροπλαστική [263]. Δε θα πρέπει να λησμονείται, τέλος, η ευεργετική επίδραση της απώλειας βαρους για τους ασθενείς με παθολογικές τιμές ΒΜΙ και η άσκηση στο βαθμό που γίνεται ανεκτή, στην ελάττωση των μακροχρόνιων επιπλοκών [264]. Τέλος, σημαντική είναι η αντιική θεραπεία τόσο της HCV

80 80 (ιντερφερόνη-α και ριμπαβιρίνη) όσο και της HIV λοίμωξης (αντιρετροϊκή θεραπεία) στην ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης των μακροχρόνιων επιλοκών που προέρχονται από αυτές [265, 266]. Τέλος, οι ασθενείς με HCV χωρίς HIV λοίμωξη που μεταπίπτουν σε κίρρωση μπορούν να θεραπευτούν με μεταμόσχευση ήπατος, η οποία θα θεραπεύσει επίσης και την αιμορροφιλία [267]. Ο κίνδυνος ανάπτυξης ηπατοκυτταρικού καρκίνου στους ασθενείς με HCV λοίμωξη και μη-hodgkin λεμφώματος σε αυτούς με HIV πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη [268]. Ζ) Γονιδιακή θεραπεία Διάφορες προσεγγίσεις έχουν προταθεί για την εφαρμογή της γονιδιακής θεραπείας στους αιμορροφιλικούς: (α) ex vivo γονιδιακή θεραπεία (γενετική τροποποίηση κυττάρων του ασθενούς για έκκριση FVIII ή FIX και επαναχορήγηση), (β) in vivo ένεση ενδιάμεσων ξενιστών (vectors) που κωδικοποιούν τους FVIII ή FXI εντός του δέκτη και (γ) μηαυτόλογη θεραπεία [ ]. Ο στόχος της γονιδιακής θεραπείας δεν είναι η αποκατάσταση των επιπέδων του παράγοντα πήξης στο φυσιολογικό αλλά η μετατροπή από το σοβαρό στον ήπιο φαινότυπο [272]. Έχουν ήδη ανακοινωθεί τα πρώτα αποτελέσματα μελετών σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α [272, 273] και Β [274, 275]. Στις μελέτες που χρησιμοποιήθηκαν τεχνικές μεταφοράς γονιδίων παρατηρήθηκε προσωρινή κλινική βελτίωση στους ασθενείς με τα υψηλότερα επίπεδα FVIII, διάρκειας μηνών [272, 273]. Πρόσφατα, δημοσιεύτηκε η πρώτη κλινική μελέτη σε ασθενείς με αιμορροφιλία Β, στους οποίους έγινε έγχυση μίας δόσης ενός ιού της οικογένειας των παρβοϊών, με μονή έλικα DNA, ως ενδιάμεσου ξενιστή. Στους 6 ασθενείς της μελέτης παρατηρήθηκαν επίπεδα FIX 2-11% τα οποία διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Οι 4 από τους ασθενείς διέκοψαν την προφυλακτική θεραπεία, ενώ στους υπόλοιπους 2 τα διαστήματα χορήγησης προφυλακτικής θεραπείας αυξήθηκαν [276]. Ο βασικός λόγος υιοθέτησης της γονιδιακής θεραπείας είναι το κόστος. Με τη γονιδιακή θεραπεία το συνολικό κόστος εκτιμάται σε $30,000 ανά ασθενή έναντι $ /έτος για τους ασθενείς που λαμβάνουν ανασυνδυασμένους παράγοντες πήξης ως κατ επίκλιση θεραπεία ή $ /έτος για προφύλαξη [277].

81 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 81

82 82

83 83 3. Σκοποί της μελέτης Πρωτογενής σκοπός της μελέτης ήταν η εκτίμηση της επίπτωσης της χαμηλής BMD στους αιμορροφιλικούς ασθενείς και η συσχέτισή της με πιθανούς παράγοντες κινδύνου. Δευτερογενής σκοπός της μελέτης ήταν η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με ιμπανδρονάτη σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο κατάγματος. 4. Υλικό και Μέθοδοι 4.1 Το κλινικό πρωτόκολλο Έπειτα από έρευνα της βιβλιογραφίας, συγκροτήθηκε το παρακάτω πρωτόκολλο, το οποίο στη συνέχεια εγκρίθηκε από την επιτροπή ηθικής και δεοντολογίας της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Επρόκειτο για μια προοπτική μελέτη, ελεγχόμενη με ομάδα μαρτύρων. Σύμφωνα με το πρωτόκολλο αυτό, στρατολογήθηκαν δύο ομάδες: η ομάδα μελέτης και η ομάδα ελέγχου. 4.2 Ασθενείς Στη μελέτη συμπεριλήφθησαν ενήλικες ασθενείς με αιμορροφιλία Α και Β, οι οποίοι παρακολουθούνται στο Αιμορροφιλικό Κέντρο Βορείου Ελλάδας. Ως σοβαρή αιμορροφιλία ορίστηκε η νόσος με επίπεδα FVIII ή FIX <1%, ως μέτρια με επίπεδα 1-5% και ως ήπια με επίπεδα >5%. Στους ασθενείς εκτιμήθηκε ο βαθμός φυσικής δραστηριότητας βάσει συγκεκριμένου ερωτηματολογίου, με την κλίμακα 1-5, όπου με 5 βαθμολογήθηκε η απεριόριστη εργασιακή, σχολική και ψυχαγωγική δραστηριότητα, ενώ με 1 όταν απαιτείται βοήθεια από άλλο άτομο για εργασιακή ή σχολική δραστηριότητα και αυτοεξυπηρέτηση (πίνακας 6) [278].

84 84 Πίνακας 6. Ερωτηματολόγιο καταγραφής σωματικής δραστηριότητας Επίπεδο σωματικής δραστηριότητας Score Απεριόριστη εργασιακή/σχολική και ψυχαγωγική δραστηριότητα 5 Πλήρης εργασιακή/σχολική, περιορισμένη ψυχαγωγική 4 δραστηριότητα λόγω πόνου, δυσκινησίας, αδυναμίας Περιορισμένη εργασιακή/σχολική και ψυχαγωγική δραστηριότητα 3 λόγω πόνου, δυσκινησίας, αδυναμίας Περιορισμένη εργασιακή/σχολική και ψυχαγωγική δραστηριότητα 2 και χαμηλά επίπεδα αυτοεξυπηρέτησης λόγω πόνου, δυσκινησίας, αδυναμίας Απαιτείται βοήθεια από άλλο άτομο για εργασιακή/σχολική 1 δραστηριότητα και αυτοεξυπηρέτηση Σε κάθε ασθενή καταγράφηκαν και προσδιορίσθηκαν: 1. Ηλικία, ατομικό και οικογενειακό ιστορικό. 2. Τα επίπεδα του FVIII ή FIX (ανάλογα με το είδος της αιμορροφιλίας, Α ή Β αντίστοιχα). 3. Το είδος της θεραπείας (προφυλακτική ή κατ επίκλισιν). 4. Ο BMI, που υπολογίσθηκε ως το πηλίκο του βάρους σώματος (kg) προς το ύψος στο τετράγωνο (m 2 ). 5. Παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση και για κάταγμα σύμφωνα με το μοντέλο FRAX (ηλικία, ΒΜΙ, αλκοόλ, κάπνισμα, ρευματοειδής αρθρίτιδα, λήψη κορτικοειδών, δευτεροπαθής οστεοπόρωση, ιστορικό κατάγματος ευθραυστότητας, ιστορικό ΚΙ από τους γονείς). 6. Η παρουσία λοίμωξης από HBV, HCV (έλεγχος αντισωμάτων και ποσοτικός προσδιορισμός σε περίπτωση ενεργού νόσου), HIV και η λήψη ή μη αντιιικής θεραπείας. 7. Βασικός βιοχημικός έλεγχος: σάκχαρο, ουρία, κρεατινίνη, κάλιο, νάτριο, ασβέστιο, φωσφόρος, οξαλοξεική και πυροσταφυλική τρανσαμινάση (SGOT, SGPT), αλκαλική φωσφατάση, ολικά λευκώματα και αλβουμίνες, χρόνος προθρομβίνης, INR, χολερυθρίνη σε όλους τους ασθενείς. 8. Επίπεδα 25(OH)D, ολικής τεστοστερόνης, οιστραδιόλης σε όλους τους ασθενείς. 9. Σε ασθενείς με μειωμένη οστική μάζα μετρήθηκαν επιπλέον: ελεύθερη θυροξίνη (FT4), θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH), PTH, ωχρινοποιητική ορμόνη (LH) και ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη (FSH), προκειμένου να γίνει διερεύνηση για τυχόν αίτια δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης.

85 Από όλους τους ασθενείς ελήφθη πρωινός ορός για μέτρηση ΔΟΜ και συγκεκριμένα: των δεικτών οστικού σχηματισμού (b-alp, οστεοκαλσίνη) και οστικής απορρόφησης (CTX-I, NTX-I, TRAP-5b). 4.3 Μέτρηση οστικής πυκνότητας Η οστική πυκνότητα μετρήθηκε με τη μέθοδο DEXA στην ΟΜΣΣ (Ο1- Ο4) και στο αριστερό ισχίο [αυχένας μηριαίου (ΑΜ), μείζων τροχαντήρας (ΜΤ) και ολικό ισχίο (ΟΙ)] σε όλους τους ασθενείς. Το δεξιό ισχίο χρησιμοποιήθηκε στις περιπτώσεις που το αριστερό είχε προσβληθεί από σοβαρή αρθροπάθεια ή υπήρχε ιστορικό αρθροπλαστικής. Οι μετρήσεις έγιναν με μηχάνημα DMS Challenger Envision osteodensitometer (Diagnostic Medical System, Montpellier, France) στο ακτινολογικό τμήμα του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης από τον ίδιο χειριστή, χρησιμοποιώντας τα καθορισμένα πρωτόκολλα. Το μηχάνημα υποβάλλεται σε καθημερινό έλεγχο προτύπου σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Οι μετρήσεις οστικής πυκνότητας εκφράζονται σε g/cm 2 και μετατρέπονται σε Τ-score και Ζ-score χρησιμοποιώντας στοιχεία από τα αρχεία του κατασκευαστή. O βραχυπρόθεσμος CV για την ΟΜΣΣ και το ισχίο είναι 1,5%. Έτσι, η μεταβολή της BMD μετά από οποιαδήποτε θεραπεία που μπορεί να ανιχνευθεί με αξιοπιστία από το συγκεκριμένο μηχάνημα [ελάχιστη σημαντική διαφορά (LSC)] είναι 2,77x1,5% = 4,15% [167]. Η περιοχική BMD εκφράστηκε σε απόλυτη τιμή ως γραμμάρια ανά τετραγωνικό εκατοστό μετρούμενης περιοχής (g/cm 2 ) ή σε σχέση με δύο σταθερές: σε σύγκριση με την αναμενόμενη BMD για το φύλο και την ηλικία του ασθενούς (Z-score) ή σε σύγκριση με τους νεαρούς φυσιολογικούς ενήλικες ίδιου φύλου (T-score). Η διαφορά μεταξύ του score του ασθενούς και της σταθεράς σύγκρισης εκφράστηκε σε σταθερές αποκλίσεις (SD) πάνω ή κάτω από το μέσο όρο Όπως αναφέρθηκε στο γενικό μέρος, σύμφωνα με τα κριτήρια της ISCD και του NOF, για ασθενείς >50 ετών τιμές T-score μεταξύ -1 και -2,5 SD ορίστηκαν ως «οστεοπενία» και τιμές T-score <-2,5 SD ως «οστεοπόρωση» [5, 102]. Για ηλικίες <50 ετών, χρησιμοποιήθηκε το Z- score και τιμές <-2 ορίστηκαν ως «χαμηλή BMD για τη χρονολογική ηλικία» ή «κάτω από το αναμενόμενο για την ηλικία εύρος» [5, 102]. 4.3 Ομάδα ελέγχου Η οστική πυκνότητα μετρήθηκε και σε υγιείς μάρτυρες, ίδιας ηλικίας και φύλου και από την ίδια γεωγραφική περιοχή για την εξαγωγή πιο αξιόπιστων αποτελεσμάτων και συγκρίσεων.

86 Εκτίμηση αιμορροφιλικής αρθροπάθειας Απλές ακτινογραφίες των κάτω άκρων (γόνατα, ΠΔΚ αρθρώσεις) ελήφθησαν από όλους τους ασθενείς και εξετάσθηκαν από δύο έμπειρους ακτινολόγους. Η εκτίμηση του βαθμού αρθροπάθειας των εν λόγω αρθρώσεων έγινε σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Pettersson (οι φυσιολογικές αρθρώσεις βαθμολογήθηκαν με 0 με το υψηλότερο πιθανό score για μία άρθρωση το 13, πίνακας 3) και Arnold-Hilgartner (με τις φυσιολογικές αρθρώσεις να χαρακτηρίζονται ως στάδιο 0 και τις περισσότερο προσβεβλημένες ως στάδιο 5 (πίνακας 4), από δύο ακτινολόγους. 4.5 Εργαστηριακοί προσδιορισμοί ορμονών και δεικτών οστικού μεταβολισμού Τα δείγματα ορών των ασθενών της μελέτης μετά τη συλλογή τους καταψύχονταν και φυλάσσονταν στους -27 ο Κελσίου μέχρι τη μέτρησή τους. Οι συγκεντρώσεις των TSH, FT4, ολικής τεστοστερόνης, οιστραδιόλης, LH, FSH, PRL και PTH προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο της ανοσοχημειοφωταύγειας [immunochemiluminescent non-competitive assay (ICMA), δύο θέσεων, μη ανταγωνιστικού τύπου, χρησιμοποιώντας τυποποιημένες συσκευασίες (kits) της εταιρείας Diagnostic Products Corporation (DPC, Los Angeles, California, USA). Oι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν στον ανοσολογικό αναλυτή Immnulite 2000 XPi της ίδιας εταιρείας και οι φυσιολογικές τους τιμές ήταν 0,4-4 μiu/ml, 0,9-1,8 ng/dl, ng/dl, pg/ml, 1,1-11,6 miu/ml, 2,8-11,3 miu/ml, 5-25 ng/ml και pg/ml, αντίστοιχα. Η συγκέντρωση της 25(OH)D [συμπεριλαμβανομένων τόσο της 25(OH)D 2 όσο και της 25(OH)D 3 ], στον ορό των εξεταστέων δειγμάτων προσδιορίστηκε με χημειοφωταυγή μικροσωματιδιακή ανοσολογική μέθοδο [chemiluminescent microparticle immunoassay (CMIA)], ανταγωνιστικού τύπου χρησιμοποιώντας kits της εταιρείας Abbott (Max- Planck-Ring2, Wiesbaden, Germany). Οι δε μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν στον ανοσολογικό αναλυτή Architect 2000 της ίδιας εταιρείας. Επίπεδα 25(OH)D <20 ng/ml ορίστηκαν ως ανεπάρκεια βιταμίνης D. Όσον αφορά τους ΔΟΜ, η μέτρηση των CTX, TRAP-5b, OC και b- ALP έγινε με ELISA και χρησιμοποιήθηκαν kits της εταιρείας Immunodiagnostic Systems (IDS) Ltd., 10 Didcot Way, Boldon Business Park, Boldon, Tyne & Wear]. Για το NTX χρησιμοποιήθηκε kit της

87 87 εταιρείας Wampole Laboratories Inc., Dist. 2 Research Way, Princeton, NJ 08540, USA. Οι μέσες φυσιολογικές τιμές στους άνδρες ήταν αντίστοιχα: για το CTX: 0,294 ng/ml [95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 0,115-0,748 ng/ml, ενδοατομικό CV:<8%, διατομικό CV: <13%], για την TRAP-5b: 3,06 ΙU/l (95%CI: 0,5-10 IU/l, ενδοατομικό CV: <9%, διατομικό CV: <10%), για την OC: 19,8 ng/ml (95% CI: 9,6-40,8 ng/ml, ενδοατομικό CV: <5%, διατομικό CV: <8%) και για την b-alp: 12,3 μg/l (95% CI: 6,1-20,1 μg/l, ενδοατομικό CV: 4,1%, διατομικό CV: <4,6%). Οι μέσες φυσιολογικές τιμές για το NTX ορού ήταν 3,2-40 nm BCE (ενδοατομικό CV: 4,6%, διατομικό CV: <6,9%) 4.6 Ομάδα χορήγησης ιμπανδρονάτης Σε ασθενείς με: (α) οστεοπόρωση ή Ζ-score <-2, (β) υπολογιζόμενο 10ετή κίνδυνο για μείζονα οστεοπορωτικά κατάγματα >20% και/ή για κάταγμα ισχίου >3% για ασθενείς ηλικίας ετών σύμφωνα με το μοντέλο FRAX ή (γ) ιστορικό ΚΙ ή ΣΚ, χορηγήθηκε ιμπανδρονάτη 150mg από του στόματος άπαξ μηνιαίως, το πρωί με ένα ποτήρι νερό, σε όρθια θέση, στην οποία παρέμειναν για 1 ώρα. Σε όλους τους συμμετέχοντες συνεστήθη η καθημερινή λήψη ανθρακικού ασβεστίου (1000mg) και χοληκαλσιφερόλης (800 IU). Επαρκής συμμόρφωση θεωρήθηκε όταν οι ασθενείς έλαβαν 80% των προγραμματισμένων δόσεων. Η μέτρηση της BMD έγινε σε ΟΜΣΣ, ΟΙ, ΑΜ και ΜΤ στην αρχή και μετά από 12 μήνες αγωγής, καθώς και των επιπέδων των CTX, NTX και TRAP-5b, ως βιοχημικών δεικτών οστικής απορρόφησης, και των OC και b-alp, ως δεικτών οστικού σχηματισμού. Αξιολογήθηκε η επίδραση της θεραπείας με ιμπανδρονάτη στην BMD της ΟΜΜΣ και του ΟΙ, ΑΜ και ΜΤ και στους ΔΟΜ στους ασθενείς με αιμορροφιλία και αυξημένο κίνδυνο κατάγματος. Η θεραπεία ορίστηκε ως αποτελεσματική αν παρατηρούνταν αύξηση της BMD μεγαλύτερη από τη LSC (δηλαδή >4,15%) ή αύξηση στα επίπεδα των ΔΟΜ >25% από τα αρχικά, σε συμφωνία με την πρόσφατη συμφωνία της ομάδας εργασίας ειδικής επιστημονικής επιτροπής του Παγκόσμιου Ιδρύματος Οστεοπόρωσης (International Osteoporosis Foundation-IOF) [167]. Στους ασθενείς ελέγχθηκαν στην αρχή, στους 6 και 12 μήνες αγωγής οι κάτωθι παράμετροι: γενική αίματος, ηλεκτρολύτες ορού, δείκτες ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας. Καταγράφηκαν επίσης πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία με ιμπανδρονάτη, όπως αντίδραση οξείας φάσης (γριππώδης συνδρομή, κεφαλαλγία, ναυτία, πόνος στα άκρα ή

88 88 εμπύρετο εντός 3 ημερών από τη χορήγηση), καθώς και οι τυχόν πτώσεις και η κλινική εμφάνιση ΣΚ και μη-σκ. Κριτήρια αποκλεισμού Ενεργό πεπτικό έλκος ή οισοφαγίτιδα Σοβαρές νόσοι που επηρεάζουν τον οστικό μεταβολισμό (πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός, υπογοναδισμός, υπερθυρεοειδισμός) Σοβαρή ανεπάρκεια βιταμίνης D, που ορίστηκε ως επίπεδα 25(OH)D <10 ng/ml Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (υπολογιζόμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης <30 ml/min, με τον τύπο των Cockcroft Gault) Θεραπεία με οποιοδήποτε αντιοστεοπορωτικό φάρμακο (πλην ασβεστίου και βιταμίνης D) εντός των τελευταίων 12 μηνών Ιστορικό μείζονος νόσου του ανωτέρου ΓΕΣ (σοβαρού βαθμού γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση ή οισοφαγίτιδα, αιμορραγία ανωτέρου ΓΕΣ, υποτροπιάζον ή ενεργό πεπτικό έλκος) 4.7 Στατιστική ανάλυση Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με το Στατιστικό Πακέτο Κοινωνικών επιστημών [Statistical Package for the Social Sciences (SPSS)] για τα Windows (έκδοση 17.0). Όλα τα tests ήταν two-tailed; τιμές p<0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Η κατανομή των δεδομένων ελέγχθηκε με το Kolmogorov-Smirnov test και Shapiro-Wilk test και με τις μεθόδους Skewness και Kurtosis. Τα περιγραφικά στατιστικά των δημογραφικών και κλινικών δεδομένων παρουσιάζονται ως συχνότητες (frequencies), ποσοστά, μέσες τιμές, SD, ελάχιστες και μέγιστες τιμές. Η συσχετίσεις μεταξύ της BMD (είτε ως κατηγορική είτε ως αριθμητική παράμετρος) και της σοβαρότητας της αιμορροφιλίας, της HCV/HIV λοίμωξης, του επιπέδου της φυσικής δραστηριότητας, του βαθμού της αιμορροφιλικής αρθροπάθειας ή του αριθμού των προσβεβλημένων αρθρώσεων, έγινε με τη χρήση του χ 2 και Mann-Whitney U test, όπου χρειαζόταν. Η μέθοδος συσχέτισης κατά Spearman r s χρησιμοποιήθηκε για να δείξει τη σχέση μεταξύ της BMD σε 4 σημεία (ΟΜΣΣ, ΟΙ, ΑΜ και ΜΤ, εκφραζόμενη σε g/cm 2 ) και της σοβαρότητας της αρθροπάθειας βάσει της ταξινόμησης κατά Pettersson και Arnold-Hilgartner, του αριθμού των προσβεβλημένων αρθρώσεων, της ηλικίας και του BMI. Επιπλέον τα Kruskal-Wallis H- tests χρησιμοποιήθηκαν για να βρεθεί τυχόν σημαντική συσχέτιση μεταξύ της BMD σε 4 σημεία (ΟΜΣΣ, ΟΙ, ΑΜ και ΜΤ) και των ορμονικών παραγόντων, του επιπέδου της φυσικής δραστηριότητας, της

89 σοβαρότητας της αιμορροφιλίας και άλλων παραγόντων κινδύνου σχετιζόμενων με χαμηλή BMD (όπως κάπνισμα, αλκοόλ). Τέλος, μία σειρά ιεραρχικών πολλαπλών παλινδρομήσεων χρησιμοποιήθηκε για να ελέγξει την προγνωστική αξία των διαφόρων παραμέτρων στην πρόβλεψη της χαμηλής BMD. Όσον αφορά στα αποτελέσματα από τη χρήση των ΔΟΜ, χρησιμοποιήθηκαν τα Kolmogorov-Smirnov και Shapiro-Wilk tests, και οι μέθοδοι Skewness και Kurtosis. Σχετικά με τη μελέτη χορήγησης της ιμπανδρονάτης, για την αναγνώριση των μέσων διαφορών σε παρατηρήσεις σχετικές με το χρόνο (time-related) (T 1 = αρχικά, T 2 =στους 12 μήνες), στους ΔΟΜ και την BMD, χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος T- test (paired samples). 89

90 90 Κεφάλαιο 5 Αποτελέσματα 5.1 Γενικά αποτελέσματα Μελετήθηκαν συνολικά 104 άρρενες ασθενείς, 89 με αιμορροφιλία Α και 15 με αιμορροφιλία Β, μέσης ηλικίας 45,8±15,1 έτη (εύρος 20-74), καθώς και 50 υγιείς μάρτυρες, μέσης ηλικίας 44,9±12,8 έτη (εύρος 27-70). Τα χαρακτηριστικά των ασθενών της μελέτης περιγράφονται στον πίνακα 7. Χαμηλή BMD παρατηρήθηκε σε 28 ασθενείς δηλαδή 26,9% του συνόλου, ποσοστό σημαντικά υψηλότερο από το αντίστοιχο που βρέθηκε στους μάρτυρες, δηλαδή 20% (p=0,0001). Οι διαφορές στη BMD σε σύγκριση με τους μάρτυρες ήταν σημαντικές για το ΟΙ (p=0,007), τον ΑΜ (p=0,029) και τον ΜΤ (p=0,008), ενώ δε βρέθηκε διαφορά στην ΟΜΣΣ (p=0,794). Δεκαεννιά ασθενείς (68% του συνόλου με χαμηλή BMD) είχαν χαμηλή BMD στην ΟΜΣΣ, ενώ 21 (75% του συνόλου με χαμηλή BMD) είχαν χαμηλή BMD στο ΟΙ και 14 (50% του συνόλου με χαμηλή BMD) στον ΑΜ και 16 (57% του συνόλου με χαμηλή BMD) στο ΜΤ. Όσον αφορά στη βαρύτητα της αιμορροφιλίας, χαμηλή BMD παρατηρήθηκε σε 6 (32%) ασθενείς με βαριά, σε 9 (43%) με μέτρια και σε 13 (20%) με ήπια νόσο (εικόνα 2). Σχετικά με την παρουσία ιογενούς λοίμωξης, κανείς από τους ασθενείς με HBV, 12 (28,6%) από αυτούς με HCV και 3 (42%) από αυτούς με HIV είχαν χαμηλή BMD (εικόνα 3). Η σχέση του επιπέδου φυσικής δραστηριότητας με την BMD φαίνεται στην εικόνα 4. Οι τιμές της BMD ανάλογα με το επίπεδο φυσικής δραστηριότητας παρουσιάζονται τον πίνακα 8. Σε 13 από τους 28 (46%) ασθενείς με οστική νόσο, αναγνωρίστηκαν επιπρόσθετες αιτίες δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης, όπως λήψη κορτικοειδών (n=1 ή 3,6%), ανεπάρκεια βιταμίνης D (n=14 ή 50%), χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης (n=1 ή 3,6%) και υπερθυρεοειδισμός (n=1 ή 3,6%). Ενενήντα-εννιά ασθενείς λάμβαναν θεραπεία με ανασυνδυασμένους παράγοντες μόνο κατ επίκλισιν, ενώ 5 ήταν σε προφυλακτική αγωγή 1-2 φορές την εβδομάδα.

91 91 Πίνακας 7. Περιγραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών της μελέτης Μεταβλητή Αριθμός % Μέση τιμή Εύρος Αιμορροφιλία (σύνολο) A B Βαρύτητα αιμορροφιλίας Ήπια Μέτρια Σοβαρή Ηλικία (έτη) 45,8±15, BMI (kg/m 2 ) 27,1±4,5 18,8-44,3 Αριθμός 2,7±2,3 0-8 προσβεβλημένων αρθρώσεων Ολικό Pettersson score 9,6±10, HBV λοίμωξη Ναι Όχι ,8 96,2 HCV λοίμωξη Ναι Όχι HIV λοίμωξη Ναι Όχι ,4 59, ,7 93,3 25(ΟΗ)βιταμίνη D (ng/ml) 86 21,5±11,4 >30 Παραθορμόνη (pg/ml) ,4±34, Ολική τεστοστερόνη (ng/dl) ±172, Οιστραδιόλη (pg/ml) ,2±14, BMD ΟΜΣΣ (g/cm 2 ) 104 1,047±0,169 0,637-1,626 BMD αυχένος μηριαίου (g/cm 2 ) 104 0,938±0,163 0,549-1,368 BMD ολικού ισχίου (g/cm 2 ) 104 0,929±0,161 0,567-1,339 BMD μείζονος τροχαντήρα (g/cm 2 ) 104 0,767±0,152 0,420-1,177 Χαμηλή BMD 28 26,9

92 92 Αριθμός ασθενών Βαρύτητα αιμορροφιλίας και οστική πυκνότητα Φυσιολογική BMD Χαμηλή BMD Οστική πυκνότητα (BM D) Ηπια ν όσος Μετρίου βαθμού ν όσος Σοβαρή ν όσος Εικόνα 2. Σχέση σοβαρότητας αιμορροφιλίας και οστικής πυκνότητας (BMD) Ιογενής λοίμωξη και οστική πυκνότητα Αριθμός ασθενών HCV HIV Χωρίς λοίμωξη Ιογενής λοίμωξη Φυσιολογική BMD Χαμηλή BMD Εικόνα 3. Σχέση ιογενούς λοίμωξης και οστικής πυκνότητας (BMD)

93 93 Πίνακας 8. Τιμές οστικής πυκνότητας (BMD) ανάλογα με το επίπεδο φυσικής δραστηριότητας Score BMD BMD BMD BMD ΟΜΣΣ (g/cm 2 ) ΟΙ (g/cm 2 ) ΑΜ (g/cm 2 ) ΜΤ (g/cm 2 ) 5 1,040±0,297 0,973±0,145 0,966±0,150 0,810±0, ,037±0,135 0,952±0,146 0,989±0,144 0,795±0, ,010±0,159 0,790±0,132 0,816±0,147 0,622±0, ,837±0,282 0,725±0,173 0,719±0,241 0,593±0,086 Θετικό ιστορικό κατάγματος είχαν 17 ασθενείς (16%), 3 από τους οποίους είχαν υποστεί 2 επεισόδια κατά τη διάρκεια της ζωής τους (ολικός αριθμός καταγμάτων: 20). Σε 9 ασθενείς (53%) το κάταγμα ήταν αποτέλεσμα πτώσης χαμηλής έντασης. Η μέση ηλικία εμφάνισης ήταν τα 27,7±19 έτη (εύρος 3-65). Τα κατάγματα είχαν εμφανιστεί σε 5 από 28 ασθενείς (18%) με χαμηλή BMD σε σύγκριση με 12 από τους 76 (16%) αυτών με φυσιολογική BMD (p=0,831). Έξι (31%) ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία, 4 (19%) με μέτρια και 7 με ήπια νόσο (11%) είχαν υποστεί τουλάχιστον ένα κάταγμα. Τα σημεία που είχαν υποστεί κάταγμα ήταν: πηχεοκαρπική άρθρωση (n=5), αγκώνας (n=4), κνήμη (n=2), μηρός (n=2), κερκίδα (n=2), ΟΜΣΣ (n=2), επιγονατίδα (n=1), κλείδα (n=1) και ισχίο (n=1). Ενδιαφέρον αποτελεί το γεγονός ότι 40 από 86 ασθενείς (47%) στους οποίους μετρήθηκαν επίπεδα 25(OH)D έπασχαν από ανεπάρκεια βιταμίνης D και μάλιστα οι 10 (12%) από σοβαρή ανεπάρκεια, όπως αυτή ορίζεται με επίπεδα 25(OH)D <10 ng/ml. Δεκαέξι από τους 25 ασθενείς με χαμηλή BMD (64%) και διαθέσιμα επίπεδα 25(OH)D έπασχαν από ανεπάρκεια βιταμίνης D. 5.2 Συσχετίσεις Α. Η BMD σαν κατηγορική μεταβλητή (οριζόμενη ως φυσιολογική ή χαμηλή ) συσχετίστηκε θετικά με: 1) τη βαρύτητα της αιμορροφιλίας [x 2 (2) =37,29, p=0,0001] 2) την ύπαρξη HCV λοίμωξης [x 2 (1) =3,85, p=0,05] 3) την ύπαρξη HIV λοίμωξης [x 2 (1) =77.89, p=0,0001]

94 94 4) το επίπεδο φυσικής δραστηρότητας [x 2 (3) =71.62, p=0.0001]. 5) το βαθμό αρθροπάθειας υπολογιζόμενο τόσο με το Pettersson score (U=463,5, p=0,039, εκφραζόμενο ως ολικό score, στα γόνατα και τις ΠΔΚ όσο και με το σύστημα Arnorld-Hilgartner στα γόνατα (U=489,0, p=0,019). Οι συσχετίσεις αυτές οφείλονταν κατά κύριο λόγο στη σχέση της BMD του ισχίου (ΟΙ και ΑΜ) με αυτές τις παραμέτρους, ενώ δεν υπήρξε σημαντική συσχέτιση με τη BMD στην ΟΜΣΣ, εκτός από μία αρνητική συσχέτιση με το βαθμό της αρθροπάθειας υπολογιζόμενο με το σύστημα Arnold- Hilgartner (r s =-0,224, p=0,036). Β. Η BMD (εκφρασμένη σε g/cm 2 ) στο ΟΙ συσχετίστηκε θετικά με: 1) τη βαρύτητα της αιμορροφιλίας (Η=12,84, p=0,002) 2) την ύπαρξη HCV λοίμωξης (U=947,5, p=0,025) 3) την ύπαρξη HIV λοίμωξης (U=184,5, p=0,047) 4) το επίπεδο φυσικής δραστηριότητας (Η=22,25, p=0,0001) 5) τα επίπεδα της 25(ΟΗ)D (r s =0,268, p=0,0014) με μη προσαρμοσμένη (unadjusted) ανάλυση. Γ. Αντίθετα, υπήρξε αρνητική συσχέτιση της BMD (εκφρασμένη σε g/cm 2 ) στο ΟΙ με: 1) τον αριθμό των προσβεβλημένων αρθρώσεων (r s =-0,237, p=0,016) 2) το βαθμό της αρθροπάθειας εκτιμώμενο τόσο με το Pettersson score (r s =-0,584, p=0,0001) σε γόνατα και ΠΔΚ, όσο και με το σύστημα Arnorld-Hilgartner σε γόνατα (r s =-0.432, p=0.0001) και ΠΔΚ (r s =- 0,432, p=0,0001) με μη προσαρμοσμένη (unadjusted) ανάλυση. Οι περισσότερες από αυτές τις συσχετίσεις παρατηρήθηκαν επίσης στον ΑΜ και το ΜΤ. Συγκεκριμένα, η BMD στον ΑΜ συσχετίστηκε θετικά με τη σοβαρότητα της αιμορροφιλίας, Η=6,59, p=0,037), την παρουσία HIV λοίμωξης (U=151,5, p=0,016) (και όχι HCV), το επίπεδο φυσικής δραστηριότητας (Η=16,89, p=0,001) και τα επίπεδα της 25(OH)D (r s =0,284, p=0,009), με μη προσαρμοσμένη (unadjusted) ανάλυση. Αντίθετα, η BMD στον ΑΜ συσχετίστηκε αρνητικά με το βαθμό της αρθροπάθεια κατά Pettersson (r s =-0,387 και r s =-0,382 p=0,0001, ως συνολικό score σε γόνατα και ΠΔΚ, αντίστοιχα) και κατά Arnold- Hilgartner σε γόνατα (r s =-0,396, p=0,0001) και ΠΔΚ (r s =-0,379, p=0,0001), με μη προσαρμοσμένη (unadjusted) ανάλυση. Δε βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ BMD στον ΑΜ και τον αριθμό των προσβεβλημένων αρθρώσεων. Τέλος, όσον αφορά το ΜΤ, η BMD συσχετίστηκε θετικά με τη βαρύτητα της αιμορροφιλίας και το βαθμό φυσικής δραστηριότητας και αρνητικά με τον αριθμό των προσβεβλημένων αρθρώσεων και το βαθμό της αρθροπάθειας

95 95 με μη προσαρμοσμένη (unadjusted) ανάλυση. Δεν υπήρξε συσχέτιση της BMD σε κανένα σημείο με την ηλικία ή το ΒΜΙ. Δ. Όσον αφορά το ιστορικό κατάγματος, υπήρξε θετική συσχέτιση του ιστορικού κατάγματος με τη βαρύτητα της αιμορροφιλίας [x 2 (2) =37,29, p=0,0001], τον αριθμό των αρθρώσεων στόχος [U=543,0, p=0,043], το επίπεδο φυσικής δραστήριοτητας [x 2 (3) =71,62, p=0,0001] και τη λοίμωξη από HCV [x 2 (1) =4,65, p=0,031] και HIV [x 2 (1) =77,86, p=0,0001]. Ε. Έγινε περαιτέρω έλεγχος για πιθανούς παράγοντες που σχετίζονται με ανεπάρκεια βιταμίνης D και βρέθηκε αρνητική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της 25(OH)D και του βαθμού της αρθροπάθειας της υπολογιζόμενης με το Pettersson score (r s =-0,256, p=0,032), καθώς και με τον αριθμό των προσβεβλημένων αρθρώσεων (r s =-0,219, p=0,045). ΣΤ. Δεν υπήρξε καμία σημαντική συσχέτιση των υπόλοιπων ορμονικών παραμέτρων με τους παραπάνω παράγοντες κινδύνου, εκτός από μία αρνητική συσχέτιση των επιπέδων της ολικής τεστοστερόνης με την ηλικία (r s =-0,219, p=0,027) και το ΒΜΙ (r s =-0,217, p=0,028) και μία θετική συσχέτιση της οιστραδιόλης με την ηλικία (r s =0,308, p=0,002) Έλεγχος με ιεραρχική παλινδρόμηση Μετά από περαιτέρω ανάλυση (ιεραρχική παλινδρόμηση) για γνωστούς παράγοντες όπως ηλικία, BMI, βαρύτητα αρθροπάθειας, HCV ή HIV λοίμωξη, αριθμός των αρθρώσεων στόχος, παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενοι με οστεοπόρωση (όπως κάπνισμα, αλκοόλ >2 μονάδες/ημέρα, λήψη κορτικοστεροειδών, ρευματοειδής αρθρίτιδα, οικογενειακό ιστορικό κατάγματος), επίπεδα 25(OH)D και τεστοστερόνης), μόνο τα επίπεδα φυσικής δραστηριότητας και 25(OH)D στον ορό ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της BMD σε ΟΙ, ΑΜ και ΜT. Συγκεκριμένα, (α) για το ΟΙ η ανάλυση έδειξε: F 1,72 =18,42, p=0,0001, β=0,496, ΔR 2 =0,156, (95% CI: 0,052-0,142) για τη φυσική δραστηριότητα και F 1,75 =4,95, p=0,029, β=0,216, ΔR 2 =0,041, (95% CI: 0,000-0,006) για την 25(OH)D (εικόνες 4 και 5). (β) για τον ΑΜ η ανάλυση έδειξε: F 1,72 =9,25, p=0,003, β=0,367, ΔR 2 =0,086 (95% CI: 0,025-0,121) για τη φυσική δραστηριότητα και F 1,75 =8,85, p=0,004, β=0,303, ΔR 2 =0,080 (95% CI: ) για την 25(OH)D (εικόνες 6 και 7)

96 96 (γ) για το ΜΤ η ανάλυση έδειξε: F 1,72 =21,92, p=0,0001, β=0,539, ΔR 2 =0,185, (95% CI: 0,057-0,143) για τη φυσική δραστηριότητα (εικόνες 8 και 9) Εικόνα 4. Η συσχέτιση του επιπέδου της φυσικής δραστηριότητας και της BMD στο ολικό ισχίο Εικόνα 5. Η συσχέτιση των επιπέδων της βιταμίνης D και της BMD στο ολικό ισχίο Εικόνα 6. Η συσχέτιση του επιπέδου της φυσικής δραστηριότητας και της BMD στον αυχένα του μηριαίου Εικόνα 7. Η συσχέτιση των επιπέδων της βιταμίνης D και της BMD στον αυχένα του μηριαίου

97 97 Εικόνα 8. Η συσχέτιση του επιπέδου της φυσικής δραστηριότητας και της BMD στον μείζονα τροχαντήρα Εικόνα 9. Η συσχέτιση των επιπέδων της βιταμίνης D και της BMD στο μείζονα τροχαντήρα

98 Αποτελέσματα από τη μέτρηση των δεικτών οστικού μεταβολισμού (ΔΟΜ) Σε 70 άτομα (23 με χαμηλή BMD) μετρήθηκαν οι 5 ΔΟΜ. Οι δύο ομάδες ήταν συγκρίσιμες ώς προς την ηλικία, το ΒΜΙ και το βαθμό αρθροπάθειας. Τα χαρακτηριστικά των ασθενών και τα αποτελέσματα των μετρήσεων στην ομάδα αυτή φαίνονται αντίστοιχα στους πίνακες 9 και 10. Πίνακας 9. Περιγραφικά χαρακτηριστικά ασθενών με τιμές δεικτών οστικού μεταβολισμού Παράμετροι Αιμορροφιλικοί Αιμορροφιλικοί με P με χαμηλή BMD (n=23) φυσιολογική BMD (n=47) Ηλικία 43,9±14 46±15,1 0,675 ΒΜΙ 26,13±3,13 26,26±3,54 0,595 Βαθμός δραστηριότητας 3,8±1 4,6±0,7 0,002 Αριθμός αρθρώσεων-στόχος 3,2±2,2 2,8±2,5 0,430 Pettersson Score-γόνατα 5±4,3 3,2±3,8 0,107 (μέση τιμή) Arnorld-Hilgartner score-γόνατα 3,6±1,4 2,6±1,8 0,319 (μέση τιμή) Pettersson Score-ΠΔΚ 4,4±4,1 3,3±4,1 0,599 (μέση τιμή) Arnorld-Hilgartner score-πδκ 3±1,9 2,4±1,9 0,047 (μέση τιμή) Pettersson Score-αγκώνες 5,4±5,2 3,8±3,4 0,293 (μέση τιμή) Arnorld-Hilgartner score-αγκώνες 3±1,9 3±1,5 0,802 (μέση τιμή) Ιστορικό HCV (%) 10 (43) 16 (34) 0,180 Ιστορικό HIV (%) 3 (13) 2 (4) 0,443 FRAX για μείζον κάταγμα (%) 4,91±4,18 2,57±1,8 0,026 FRAX για κάταγμα ισχίου (%) 2,41±3,37 0,64±0,45 0,002 25(ΟΗ)D (ng/ml) 16,6±3,37 24,34±12,03 0,005 Ολική τεστοστερόνη (ng/dl) 481±218,78 393,57±196,04 0,112 Οιστραδιόλη (pg/ml) 41,14±12,6 41,72±12,35 0,837

99 99 Πίνακας 10. Συγκρίσεις μετρήσεων οστικών βιοχημικών δεικτών (μέση τιμή ± σταθερά απόκλιση) Παράμετροι Αιμορροφιλικοί Αιμορροφιλικοί με P με χαμηλή BMD (n=23) φυσιολογική BMD (n=47) NTX (nmol BCE/l) 31,91±22,56 28,69± 28,66 0,265 CTX (ng/ml) 0,505±0,207 0,484± 0,246 0,381 TRAP-5b (IU/l) 0,57±0,514 0,467± 0,201 0,827 b-alp (μg/l) 15,01±7,68 11,09±3,995 0,009 OC (ng/ml) 11,83±7,71 9,505± 6,08 0,193 Παρατηρήθηκε, λοιπόν, ότι τα άτομα με χαμηλή BMD είχαν μεγαλύτερο 10ετή κίνδυνο για μείζον οστεοπορωτικό κάταγμα και για ΚΙ βάσει του μοντέλου FRAX σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική BMD. Επίσης, τα άτομα με χαμηλή BMD είχαν υψηλότερα επίπεδα b-alp σε σύγκριση με αυτά με φυσιολογική BMD. Όσον αφορά στους υπόλοιπους ΔΟΜ, δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων (πίνακας 10). Σε όλους τους ασθενείς της μελέτης έγινε έλεγχος της συσχέτισης των επιπέδων των ΔΟΜ με διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν την BMD όπως ηλικία, ΒΜΙ, επίπεδο φυσικής δραστηριότητας, αριθμός των προσβεβλημένων αρθρώσεων, βαρύτητα αιμορροφιλίας, ιστορικό κατάγματος, HCV/HIV λοίμωξη, επίπεδα 25(OH)D, οιστραδιόλης και ολικής τεστοστερόνης και βαθμός της αρθροπάθειας σε γόνατα, ΠΔΚ και αγκώνες υπολογιζόμενος με το Pettersson και Arnold-Hilgartner score. Προέκυψαν τα εξής αποτελέσματα: Α) Αρνητική συσχέτιση των επιπέδων του NTX με τα επίπεδα οιστραδιόλης και θετική με την παρουσία HIV λοίμωξης. Β) Αρνητική συσχέτιση των επιπέδων του CTX με τη BMD σε ΟΙ και ΑΜ και θετική με τα επίπεδα της τεστοστερόνης, τον αριθμό των προσβεβλημένων αρθρώσεων και το βαθμό αρθροπάθειας σε γόνατα και ΠΔΚ κατά Pettersson και Arnold-Hilgartner score και στους αγκώνες Arnold-Hilgartner score. Γ) Θετική συσχέτιση των επιπέδων της TRAP-5b με την παρουσία HIV λοίμωξης, το βαθμό αρθροπάθειας σε γόνατα, ΠΔΚ και αγκώνες κατά Pettersson και Arnold-Hilgartner score. Δ) Αρνητική συσχέτιση των επιπέδων της b-alp με τη BMD σε ΟΙ, ΑΜ και ΜΤ, το επίπεδο φυσικής δραστηριότητας και το ιστορικό κατάγματος, και θετική με τη βαρύτητα της αιμορροφιλίας, τον αριθμό

100 100 των προσβεβλημένων αρθρώσεων και το βαθμό αρθροπάθειας στους αγκώνες κατά Arnold-Hilgartner score. Ε) Αρνητική συσχέτιση της OC με την ηλικία και τη BMD σε ΟΙ και θετική με τα επίπεδα της ολικής τεστοστερόνης και το βαθμό αρθροπάθειας στους αγκώνες κατά Pettersson και Arnold-Hilgartner score. Αναλυτικά, τα αποτελέσματα των συσχετίσεων αυτών παρουσιάζονται στους πίνακες 11 και 12.

101 101 Πίνακας 11. Συσχέστιση των επιπέδων των ΔΟΜ με παράγοντες κινδύνου οστικής νόσου σε ασθενείς με αιμορροφιλία Μεταβλητή NTX CTX TRAP-5b b-alp OC Ηλικία r s =0,079 p=0,543 Βαρύτητα H=0,204 αιμορροφιλίας p=0,903 Ιστορικό κατάγματος U=274,0 p=0,717 BMD ΟΜΣΣ r s =0,045 p=0,735 BMD ολικού ισχίου r s =-0,095 p=0,471 BMD αυχένα r s =-0,73 μηριαίου P=0,580 BMD μείζονος r s =-0,016 τροχαντήρα p=0,906 HIV λοίμωξη U=25,0 p=0,039 Επίπεδα 25(OH)D r s =0,067 p=0,611 Επίπεδα r s =-0,373 οιστραδιόλης p=0,007 Επίπεδα r s =0,042 τεστοστερόνης p=0,751 Επίπεδο φυσικής H=0,098 δραστηριότητας p=0,952 Αριθμός r s =-0,049 προσβεβλημένων p=0,705 Αρθρώσεων r s =-0,189 p=0,116 H=2,923 p=0,232 U=344,5 p=0,694 r s =-0,205 p=0,090 r s =-0,284 p=0,018 r s =-0,249 p=0,039 r s =-0,226 p=0,061 U=149,0 p=0,808 r s =-0,100 p=0,415 r s =-0,184 p=0,127 r s =0,252 p=0,035 H=3,325 p=0,344 r s =0,273 p=0,022 r s =0,156 p=0,197 H=1,124 p=0,570 U=358,5 p=0,856 r s =0,162 p=0,182 r s =0,036 p=0,769 r s =-0,043 P=0.726 r s =0,082 p=0,504 U=73,0 p=0,044 r s =0,036 p=0,768 r s =-0,79 p=0,515 r s =0,036 p=0,766 H=6,681 p=0,083 r s =0,096 p=0,430 r s =-0,155 p=0,201 H=7,178 p=0,028 U=233,5 p=0,039 r s =-0,143 p=0,241 r s =-0,303 p=0,011 r s =-0,303 p=0,011 r s =-0,316 p=0,008 U=90,0 p=0,105 r s =-0,025 p=0,836 r s =-0,125 p=0,303 r s =0,176 p=0,146 H=11,665 p=0,009 r s =0,314 p=0,008 r s =-0,250 p=0,038 H=2,379 p=0,304 U=326,5 p=0,806 r s =-0,179 p=0,140 r s =-0,280 p=0,020 r s =-0,163 p=0,180 r s =-0,223 p=0,065 U=108,5 p=0,250 r s =-0,088 p=0,476 r s =-0,057 p=0,643 r s =0,460 p=0,0001 H=4,580 p=0,205 r s =0,111 p=0,362

102 102 Πίνακας 12. Συσχέτιση των επιπέδων των ΔΟΜ με το βαθμό αρθροπάθειας σε ασθενείς με αιμορροφιλία Μεταβλητή NTX CTX TRAP-5b b-alp OC Pettersson Score-γόνατα r s =-0,149 p=0,286 r s =0,311 p=0,014 r s =0,367 p=0,003 r s =0,228 p=0,074 r s =0,149 p=0,248 Arnorld- Hilgartner score-γόνατα Pettersson Score-ΠΔΚ Arnorld- Hilgartner score-πδκ Pettersson Score-αγκώνες r s =-0,173 p=0,216 r s =0,033 p=0,814 r s =-0,002 p=0,988 r s =-0,294 p=0,163 r s =0,288 p=0,023 r s =0.349 p=0.005 r s =0,313 p=0,012 r s =0,347 p=0,070 r s =0,365 p=0,004 r s =0,81 p=0,026 r s =0,254 p=0,044 r s =0,417 p=0,027 r s =0,199 p=0,120 r s =0,234 p=0,065 r s =0,203 p=0,111 r s =0,363 p=0,058 r s= 0,160 p=0,214 r s =0,088 p=0.494 r s =0,163 p=0,203 r s =0,377 p=0,048 Arnorld- Hilgartner score-αγκώνες r s =-0,284 p=0,178 r s =0,402 p=0,034 r s =0,485 p=0,009 r s =0,466 p=0,013 r s =0,448 p=0,017

103 103 Στους ασθενείς με χαμηλή BMD, έγινε επίσης έλεγχος της συσχέτισης των επιπέδων των ΔΟΜ με διάφορους παράγοντες που επηρεάζουν την BMD και βρέθηκαν τα ακόλουθα αποτελέσματα: Α) Αρνητική συσχέτιση των επιπέδων του NTX με τα επίπεδα οιστραδιόλης και οριακά θετική με τον αριθμό των προσβεβλημένων αρθρώσεων. Β) Αρνητική συσχέτιση των επιπέδων του CTX με τα επίπεδα οιστραδιόλης και την ηλικία των ασθενών. Γ) Αρνητική συσχέτιση των επιπέδων της TRAP-5b με το επίπεδο φυσικής δραστηριότητας και θετική με τον αριθμό των προσβεβλημένων αρθρώσεων, το Pettersson-score σε γόνατα και ΠΔΚ και το Arnold- Hilgartner score σε ΠΔΚ και αγκώνες. Δ) Θετική συσχέτιση των επιπέδων της b-alp με τον αριθμό των προσβεβλημένων αρθρώσεων. Ε) Δε βρέθηκε συσχέτιση των επιπέδων κανενός από τους ΔΟΜ με τις τιμές της BMD σε ΟΜΣΣ, ΟΙ, ΑΜ ή ΜΤ, ούτε με το δείκτη FRAX για μείζον οστεοπορωτικό κάταγμα ή για ΚΙ. Αναλυτικά, τα αποτελέσματα των συσχετίσεων αυτών στους ασθενείς με χαμηλή BMD παρουσιάζονται στον πίνακα 13 και στις εικόνες

104 104 Πίνακας 13. Συσχέτιση των επιπέδων των ΔΟΜ με παράγοντες κινδύνου οστικής νόσου σε αιμορροφιλικούς ασθενείς με χαμηλή BMD Μεταβλητή NTX CTX TRAP-5b OC b-alp Ηλικία r s =-0,222 p=0,361 Επίπεδα οιστραδιόλης r s =-0,540 p=0,017 Επίπεδο φυσικής H=2,211 δραστηριότητας p=0,331 Αριθμός r s =0,456 προσβεβλημένων p=0,050 αρθρώσεων Pettersson score-γόνατα r s =-0,046 p=0,870 Arnorld-Hilgartner scoreγόνατα r s =0,347 p=0,188 Pettersson score-πδκ r s = -0,140 p=0,740 Arnorld-Hilgartner score- r s = -0,335 ΠΔΚ p=0,222 Pettersson score-αγκώνες r s =0,256 p=0,339 Arnorld-Hilgartner scoreαγκώνες r s =-0,217 p=0,606 r s =-0,517 p=0,012 r s =-0,475 p=0,022 H=0,692 p=0,875 r s =0,366 p=0,086 r s =0,228 p=0,349 r s =0,245 p=0,297 r s = 0,122 p=0,705 r s =0,186 p=0,446 r s = 0,145 p=0,541 r s =0,142 p=0,659 r s =-0,248 p=0,254 r s =-0,164 p=0,456 H= 9,282 P=0,026 r s =0,465 p=0,025 r s = 0,496 p=0,031 r s =0,414 p=0,070 r s =0,592 p=0,043 r s = 0,485 p=0,035 r s =0,382 p=0,096 r s =0,602 p=0,039 r s =-0,164 p=0,466 r s =-0,065 p=0,774 H=3,617 p=0,306 r s =0,227 p=0,310 r s =0,261 p=0,280 r s = 0,117 p=0,623 r s =0,316 p=0,317 r s =0,233 p=0,337 r s =0,258 p=0,273 r s =0,546 p=0,066 r s =-0,301 p=0,162 r s =-0,181 p=0,407 H= 4,435 p=0,218 r s =0,646 p=0,001 r s = 0,222 P=0,362 r s =0,301 p=0,197 r s =0,194 p=0,546 r s =0,122 p=0,619 r s =0,171 p=0,472 r s =0,240 p=0,452

105 105

106 106 Εικόνα 10. Συσχέτιση των οστικών δεικτών NTX (Α), TRAP-5b (Β) και b- ALP (Γ) με τον αριθμό των προσβεβλημένων αρθρώσεων στους ασθενείς με χαμηλή BMD

107 107 Εικόνα 11. Συσχέτιση των οστικών δεικτών NTX (Α) και CTX (B) με τα επίπεδα οιστραδιόλης (Ε2) στους ασθενείς με χαμηλή BMD

108 108 Εικόνα 12. Συσχέτιση των επιπέδων του CTX με την ηλικία στους ασθενείς με χαμηλή BMD Εικόνα 13. Συσχέτιση των επιπέδων της TRAP-5b με το βαθμό φυσικής δραστηριότητας στους ασθενείς με χαμηλή BMD

109 109

110 110 Εικόνα 14. Συσχέτιση των επιπέδων της TRAP-5b με το βαθμό αρθροπάθειας σε γόνατα (Α και Γ) και αγκώνες (Β και Δ) κατά Pettersson (PET) και Arnold-Hilgartner (AH) σε ασθενείς με χαμηλή BMD