gr

Transcript

1 Παθογένεια Οστεοπόρωσης ΑΝΑΣΤΑΣΙΛΑΚΗΣ Α. - ΑΒΡΑΜΙ ΗΣ Α. ενδοκρινολόγοι

2 Τι είναι οστεοπόρωση το συχνότερο µεταβολικό νόσηµα των οστών ελαττωµένη οστική µάζα και διαταραχές στη µικροαρχιτεκτονική του οστού

3 Οστική αντοχή Οστική Αντοχή Ποιότητα Οστού + Ποσότητα Οστού Αρχιτεκτονική (µικρο- & µακρο-) Ρυθµός Οστικής Εναλλαγής (Bone Turnover) Συσσώρευση Μικροβλαβών Βαθµός Επιµετάλλωσης Ιδιότητες της θεµέλιας ουσίας κολλαγόνου/µετάλλων Απόπτωση Οστικών Κυττάρων Προσαρμοσμένο από το NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis JAMA 285:785-95; 2001

4 Οστεοπόρωση: Οδηγεί σε αύξηση της ευθραυστότητας των οστών και συνοδά κατάγµατα

5 ΣΥΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΣΚΕΛΕΤΟΥ gr am vr ia.a r w h w s. w idi am vr ia.a w w w. is id Φλοιώδες οστούν: συµπαγές περίβληµα Σπογγώδες οστούν: δοκιδωτό στρώµα

6 ΣΥΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΟΣΤΟΥ είδος % της σκελετικής µάζας εντόπιση Φλοιώδες 80% Κρανίο, στελέχη µακρών οστών (αντοχή) Σπογγώδες 20% Σπόνδυλοι Πύελος, πλευρές Άκρα µακρών οστών (υποστήριξη, µεταβολικές ρυθµίσεις)

7 ΟΣΤΙΚΗ ΜΑΖΑ Είναι το ποσό του οστού ανά µονάδα όγκου ΚΟΡΥΦΑΙΑ ΟΣΤΙΚΗ ΜΑΖΑ Η ανώτερη οστική µάζα που µπορεί να κερδίσει ένα άτοµο µέχρι την ηλικία των 30-35

8 Οστική Μάζα (ανά φύλο και ηλικία) ΑΝ ΡΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ Οστική Μάζα ΚΟΡΥΦΑΙΑ ΟΣΤΙΚΗ ΜΑΖΑ Εµµηνόπαυση Οστική απώλεια Ηλικία (έτη) Adapted from Finkelstein JS. Cecil Textbook of Medicine, 21st ed. 1996; Riggs BL, Melton LJ III. N Engl J Med. 1986;314:

9 ΣΚΕΛΕΤΟΣ: ΖΩΝΤΑΝΟΣ ΙΣΤΟΣ ΙΑ ΒΙΟΥ ΑΝΑΝΕΩΣΗ Ανακατασκευή: η συνεχής δυναµική ισορροπία οστεόλυσης (δράση οστεοκλαστών) & οστεοπαραγωγής (δράση οστεοβλαστών)

10 Κύτταρα υπεύθυνα οστικής ανακατασκευής

11 ΟΣΤΕΟΒΛΑΣΤΕΣ υπεύθυνοι για σχηµατισµό οστού& επιµετάλλωση της θεµέλιας ουσίας έχουν ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ για ΡΤΗ, GH 1,25(ΟΗ)2D3 οιστρογόνα αυξητικούς παράγοντες IGF-1, IGF-2, TGF-β

12 ΟΣΤΕΟΒΛΑΣΤΕΣ ΠΑΡΑΓΟΥΝ: κολλαγόνο τύπου Ι οστεοκαλσίνη οστεονεκτίνη προσταγλανδίνες αλκαλική φωσφατάση αυξητικούς παράγοντες TGFB, IGF-1, IGF-2

13 ΟΣΤΕΟΚΛΑΣΤΕΣ υπεύθυνοι για οστική απορρόφηση η διαφοροποίηση τους από πρόδροµες µορφές σε πολυπύρηνα κύτταρα ελέγχεται από : Συστηµατικές ορµόνες PTH καλσιτριόλη καλσιτονίνη PGE 2 Τοπικοί ρυθµιστές RANKL - OPG TGF-α, TGF-β TNF-α, TNF-β κυτοκίνες (IL-1, IL-6) ιντερφερόνη

14 ΑΛΛΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ IL-1, PGE 2, κολλαγενάση ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ παράγοντες οστικής απορρόφησης ΙΝΟΒΛΑΣΤΕΣ IGFs ΕΝ ΟΘΗΛΙΑΚΑ αυξητικοί παράγοντες, προστακυκλίνη

15 ΟΣΤΙΚΗ ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗ Το οστό αποτελείται από λειτουργικές µονάδες τις βασικές δοµικές µονάδες (BSU) Α: φάση ηρεµίας Β: οστεοκλάστες προσκολλώνται στην οστική επιφάνεια Γ: σκάβουν την BMU αδειάζοντάς την από θεµέλια ουσία (απορρόφηση) : ενεργοποίηση οστεοβλαστών ( IGF-I, I, TGF-β) για κτίσιµο νέου οστού Ε: πλήρωση των κενών µε οστεοειδές και µετάλλωση για επαναφορά του οστού στην αρχική κατάσταση

16 ΟΣΤΙΚΗ ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗ Για τη διατήρηση της οστικής µάζας απαιτείται ισορροπία µεταξύ απορρόφησης και σχηµατισµού που επιτυγχάνεται µε την επίδραση ορµονών και τοπικών παραγόντων

17 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΟΣΤΙΚΗΣ ΜΑΖΑΣ

18 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΟΣΤΙΚΗΣ ΜΑΖΑΣ 1. χαµηλή κορυφαία οστική µάζα 2. συγκριτικά οστική απορρόφηση 3. συγκριτικά οστικός σχηµατισµός & οι 3 µηχανισµοί µπορεί να συµβάλλουν σε διαφορετικό βαθµό ο καθένας στην οστεοπόρωση του κάθε ασθενούς

19 Παράγοντες που καθορίζουν την κορυφαία οστική µάζα γενετικοί φυλετικοί 40-80% των διαφορών µεταξύ ατόµων Κορυφαία οστική µάζα ορµονικοί ιατροφικοί -έξεις Φυσική δραστηριότητα

20 Γονίδια που επηρεάζουν την οστική µάζα υποδοχέα βιτ.d (VDR( VDR) κολλαγόνου τύπου 1 (COLIA( 1) 1 οιστρογονικού υποδοχέα α & β (ERα( ERβ) αυξητ. παράγοντα µεταµόρφωσης β (TGF( TGF-β) απολιποπρωτεΐνης Ε (apo-e) οστικής µορφογενετικής πρωτεΐνης 2 (ΒΜΡ( ΒΜΡ-2) οστεοπροτεγερίνης (OPG( OPG) τµήµατος του υποδοχέα των LDL (LRP( LRP-5) Κανένα από µόνο του ισχυρή συσχέτιση µε BMD

21 Φυλή µαύρη φυλή κορυφαία οστική πυκνότητα Μαύροι βαθµό απώλειας οστικής µάζας µετά εµµηνόπαυση Ασιάτισσες οστική πυκνότητα από λευκές

22 Ορµονικοί παράγοντες Στεροειδή φύλου Σύστηµα GH / IGF-1 Θυρεοειδικές ορµόνες Βιταµίνη D

23 ιατροφικοί παράγοντες έξεις Ασβέστιο (1200 ( mg / ηµέρα) Βιταµίνη D ( IU / ηµέρα) Βιταµίνες K, C Φωσφόρος Αλάτι Καφεΐνη Οινοπνευµατώδη ποτά Κάπνισµα

24 ΣΚΕΛΕΤΟΣ=ΤΡΑΠΕΖΑ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ Επαρκής πρόσληψη ασβεστίου επένδυση για το µέλλον

25 ΙΑΤΡΟΦΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΓΑΛΑΚΤΟΚΟΜΙΚΑ ΛΑΧΑΝΙΚΑ ΕΜΠΛΟΥΤΙΣΜΕΝΟΙ ΜΕ ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΧΥΜΟΙ ΜΕΤΑΛΛΙΚΟ ΝΕΡΟ ΨΑΡΙΑ (ΜΕ ΤΑ ΚΟΚΑΛΑ)

26 ΦΥΣΙΚΗ ΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ Άσκηση: Μηχανική φόρτιση σκελετού απαραίτητη για επίτευξη διατήρηση µέγιστης οστικής µάζας Υπερβολική άσκηση: ενδεχοµένως επιβλαβής

27 Μηχανισµοί οστικής απώλειας οστεοπόρωση υψηλού ρυθµού οστικής ανακατασκευής (high( turnover) κυριαρχεί η περίσσεια οστικής απορρόφησης χαµηλού ρυθµού οστικής ανακατασκευής (low turnover) κυριαρχεί ο σχηµατισµός η σχέση αυτή µπορεί να αλλάζει στην πορεία της νόσου

28 ΟΣΤΙΚΗ ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗ ΣΕ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΤΙΚΟ ΟΣΤΟΥΝ Η οστική απορρόφηση υπερέχει του οστικού σχηµατισµού Α: προσκόλληση οστεοκλαστών στην οστική επιφάνεια Β: µεγαλύτερη απορρόφηση οστίτη ιστού βαθύτερες κοιλότητες Γ: κτίζεται λιγότερο οστό από αυτό που απορροφάται : προοδευτική µείωση της οστικής µάζας

29 Ο υψηλός ρυθµός οστικής ανακατασκευής προκαλεί την ανάπτυξη σηµείων πίεσης και διατρήσεις Οστεοκλάστες Επιφανειακά κύτταρα Οστούν ιατρήσεις Σηµεία αυξηµένου φορτίου

30 Στο σπογγώδες ο ρυθµός οστικής ανακατασκευής 8πλάσιος από φλοιώδες οστεοπόρωση πρώτα στο σπογγώδες (σπονδυλική στήλη)

31 Παράγοντες που επηρεάζουν την οστική µάζα & ανακατασκευή Συστηµατικές ορµόνες ΤοπικοίΤοπικοί ρυθµιστικοί παράγοντες

32 Ορµόνες που επηρεάζουν την οστική µάζα & ανακατασκευή ασβεστιοτρόπες (ΡΤΗ βιτ. D καλσιτονίνη) ορµόνες φύλου (ανδρογόνα οιστρογόνα) ορµόνες θυρεοειδούς (Τ 3, Τ 4 ) σύστηµα GH IGF1 κορτιζόλη ινσουλίνη ρουν άµεσα ή έµµεσα µέσω τοπικών παραγόντων

33 ΑΣΒΕΣΤΙΟΤΡΟΠΕΣ ΟΡΜΟΝΕΣ ΡΤΗ (έµµεσα µέσω ΟΒλ) οστική απορρόφηση απορρόφηση Ca απότοέντερο επαναρρόφηση Ca από νεφρούς σχηµατισµό (διακεκοµµένα) 1,25(ΟΗ)2 D3 (έµµεσα µέσω ΟΒλ) ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ (άµεσα στους ΟΚλ) εντερική απορρόφηση Ca σχηµατισµού οστική απορρόφηση ( IL-1, IL-6) οστεοκαλσίνης οστική απορρόφηση

34 ΟΡΜΟΝΕΣ ΦΥΛΟΥ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ ΑΝ ΡΟΓΟΝΑ ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΑ οστικής απορρόφησης (άµεσα στους Οκλ & έµµεσα µέσω Οβλ TGFβ,TNF TNFα,IL-1, IL-6) εντερική απορρόφηση Ca σχηµατισµού? (άµεσα στους ΟΒλ) απορρόφησης & σχηµατισµού επιµετάλλωσης ανάλογη ασθενής δράση?

35 ΛΟΙΠΕΣ ΟΡΜΟΝΕΣ Τ4, Τ3 GH IGF1 οστική απορρόφηση (άµεση δράση σε ΟKλ & έµµεση µέσω IL-6 από ΟΒλ) οστικό σχηµατισµό οστική απορρόφηση ινσουλίνη οστικό σχηµατισµό (έµµεσα µέσω IGFs)

36 ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙ Η Ε 2 & Τεστο- ορού Ca ούρων απόρ- ρόφηση Ca Άµεση δράση στους ΟΒλ Τεστο- ορού µυϊκή ισχύς Ca ορού ΡΤΗ ορού οστική απορρόφηση οστικός σχηµατισµός οστικής µάζας

37 ΤΟΠΙΚΟΙ ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΟΣΤΙΚΗΣ ΑΝΑΚΑΤΑΣΚΕΥΗΣ Κυτοκίνες: ΙL-1, IL-4, IL-6, IL-7,, IL-11 11, IL-13, IL-18 18,, IFN-γ, TNF-α, GM-CSF CSF, RANKL - OPG Προσταγλανδίνες: PGE 2 Αυξητικοί παράγοντες: IGF-1,, IGF-2,, TGF-β, FGF, BMP-2,PTHrP

38 ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ οστικής απορρόφησης (µέσω & σχηµατισµού µέσω PGs ή M-CSF) IL-1: από µακροφάγα & οστικά κύτταρα TNF-α: από µακροφάγα IL-6: από ΟΒλ από PTH, PGE 2, IL-1, έλλειψη ορµονών φύλου IL-7 οστικής απορρόφησης (µέσω PGs ή GM-CSF) IL-4, IL-13, IL-18

39 ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝ ΙΝΕΣ PGs κυρίως η PGE 2 οστικής απορρόφησης & σχηµατισµού υπερπαραγωγή: απορρόφησης υποπαραγωγή: σχηµατισµού πολλοί τοπικοί & συστηµατικοί παράγοντες δρουν µέσω PGs

40 ΑΥΞΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ IGFs & δεσµευτικές τους πρωτεΐνες διατήρηση της διαφοροποίησης & λειτουργίας ΟΒλ ρόλος στην ιδιοπαθή low-turnover οστεοπόρωση TGF-β απόπτωση ΟΚλ απορρόφηση διαφοροποίηση ΟΒλ σχηµατισµός BMPs µιτογόνα πρόδροµων των οστικών κυττάρων FGF σχηµατισµός οστού µε δράση ΡΤΗ, Ε 2, PGs, TGFβ

41 RANKL / RANK / OPG RANKL ουσία που συνδέεται (ligand) µε τον υποδοχέα που ενεργοποιεί τον πυρηνικό παράγοντα κβ (RANK) ωρίµανση ενεργοποίηση οστεοκλαστών RANK υποδοχέας που ενεργοποιεί τον πυρηνικό παράγοντα κβ των οστεοκλαστών OPG (οστεοπροτεγερίνη) διαλυτός υποδοχέας του RANKL αναστολή οστεοκλαστών

42

43 OPG / RANKL & οστικά νοσήµατα µετεµµηνοπαυσιακή οστεοπόρωση οστεοπόρωση από γλυκοκορτικοειδή Υπερπαραθυρεοειδισµός νόσος Paget ρευµατοειδής αρθρίτιδα οστεοπέτρωση oστεοσάρκωµα οστικές µεταστάσεις

44 ΡΟΛΟΣ OPG / RANKL ΣΤΗΝ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ RANKL µετεµµηνοπαυσιακά επίπεδα ορού αντιστρόφως ανάλογα µε 17β οιστραδιόλη OPG µε την ηλικία σε υψηλό turnover σε οστεοπορωτικά άτοµα (αντιδραστικά?)

45 ΑΙΤΙΑ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ Με υψηλό turnover απορρόφηση απορρόφηση περισσότερο από τον σχηµατισµό οιστρογονική ανεπάρκεια εµµηνόπαυση υπερπαραθυρεοειδισµός υπερθυρεοειδισµός υπογοναδισµός υποσιτισµός νευρογενής ανορεξία κυκλοσπορίνη ηπαρίνη

46 ΑΙΤΙΑ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ Με χαµηλό turnover σχηµατισµός περισσότερο από την απορρόφηση ηπατική νόσος κυρίως χολική κίρρωση ηπαρίνη ηλικία άνω των 50 ετών (γεροντική( οστεοπόρωση) Συνδυασµός απορρόφηση & σχηµατισµός γλυκορτικοειδή

47 Ι ΙΟΠΑΘΗΣ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ τύπου Ι τύπου ΙΙ ΗΛΙΚΙΑ ΦΥΛΟ ( Γ \ Α ) 6 : 1 2 : 1 ΤΥΠΟΣ ΟΣΤΟΥ Σπογγώδες Φλοιώδες & Σπογγώδες ΕΞΕΛΙΞΗ ταχεία βραδεία ΘΕΣΗ ΚΑΤΑΓΜΑΤΩΝ σπόνδυλοι κερκίδα σπόνδυλοι ισχίο ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗCa ++

48 ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ ΤΥΠΟΥ Ι (εµµηνόπαυση) ανεπάρκεια οιστρογόνων δράση ΟΚλ οστική απορρόφηση (*) Ca ορού ΡTH νεφρική απέκκριση Ca + 1,25(ΟΗ ΟΗ) 2 D εντερική απορρόφηση Ca αρνητικό ισοζύγιο Ca (*)

49 Οστική Μάζα (ανά φύλο και ηλικία) ΑΝ ΡΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ Οστική Μάζα ΚΟΡΥΦΑΙΑ ΟΣΤΙΚΗ ΜΑΖΑ Εµµηνόπαυση Οστική απώλεια Ηλικία (έτη) Adapted from Finkelstein JS. Cecil Textbook of Medicine, 21st ed. 1996; Riggs BL, Melton LJ III. N EnglJ Med. 1986;314:

50 ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ ΤΥΠΟΥ ΙΙ (γεροντική) 1. δράση ΟΒλ 2. δράσης 1α-υδροξυλάσης 1,25(ΟΗ ΟΗ) 2 D εντερική απορρόφηση Ca Ca ορού ΡΤΗ δράση ΟΚλ

51 ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ Λιγότερο συχνή στους άνδρες µεγαλύτερος σκελετός / BMD µεγαλύτερη κορυφαία οστική µάζα ηαπώλειααρχίζειαργότερα αρχίζει αργότερα η απώλεια είναι βραδύτερη ασκούνται περισσότερο ζουν λιγότερο

52 Παράγοντες Κινδύνου για Οστεοπορωτικά Κατάγµατα Με Σχετικό Κίνδυνο 2 (Ισχυροί) Ηλικία > 70 Εµµηνόπαυση < 45 Υπογοναδισµός Κάταγµα Ευθραυστότητας Κάταγµα ισχίου σε γονείς Γλυκοκορτικοειδή υσαπορρόφηση Ρυθµός Οστικής Εναλλαγής Νευρογενής Ανορεξία BMI < 18 Ακινητοποίηση ΧΝΑ Μεταµόσχευση Με Σχετικό Κίνδυνο 1-2 (Μέτριοι) Ανεπάρκεια Οιστρογόνων Πρόσληψη Ασβεστίου< 500 mg/d Υπερπαραθυρεοειδισµός Ρευµατοειδής Αρθρίτιδα Αντιεπιληπτικά Υπερθυρεοειδισµός Σακχαρώδης ιαβήτης? Κάπνισµα Κατάχρηση Αλκοόλ Brown JP & Josse RG, CMAJ, 2002;167(10 suppl):s1-s34

53 Παράγοντες Κινδύνου φάρµακα ενδοκρινοπάθειες νεοπλασίες νοσήµατα ΓΕΣ άλλα νοσήµατα έξεις διατροφικές συνήθειες

54 Παράγοντες Κινδύνου γλυκοκορτικοειδή θυροξίνη αιθανόλη ηπαρίνη Φάρµακα αντιεπιληπτικά κυκλοσπορίνη, µεθοτρεξάτη

55 Παράγοντες Κινδύνου Ενδοκρινοπάθειες υπογοναδισµός υπερθυρεοειδισµός υπερπαραθυρεοειδισµός σ. Cushing υπερπρολακτιναιµία

56 Παράγοντες Κινδύνου Νεοπλασίες πολλαπλούν µυέλωµα µαστοκύττωση µυελο-λεµφο-λεµφο- υπερπλαστικά νοσήµατα οστικές µεταστάσεις (πνεύµονες - µαστός)

57 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝ ΥΝΟΥ Νοσήµατα γαστρεντερικού Σύνδροµα δυσαπορρόφησης κοιλιοκάκη φλεγµονώδης νόσος εντέρου Xρόνιες ηπατοπάθειες πρωτοπαθής χολική κίρρωση ηπατική ανεπάρκεια

58 ΑΛΛΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Ρευµατολογικά νοσήµατα ΣΕΛ, ΡΑ, ψωριασική αρθρίτιδα νεφρικήνεφρική ανεπάρκεια αιµατολογικά νοσήµατα µεταµόσχευση οργάνων οµοκυστινουρία

59 Οινόπνευµα µικρή - µέτρια κατανάλωση: χωρίς επιπτώσεις (ενδεχοµένως θετική επίδραση) αλκοολισµός: δυσµενείς συνέπειες στα οστά δοσοεξαρτώµενη τοξική δράση στα οστά κακή διατροφή διαταραχή µεταβολισµού Ca & βιτ.d δυσλειτουργία ήπατος υπογοναδισµός κίνδυνοςίνδυνος πτώσεων

60 Κάπνισµα αρνητική επίδραση στα οστά τοξική δράση στα οστά (δοσοεξαρτώµενη?) χαµηλό σωµατικό βάρος πρόωρη εµµηνόπαυση ανθυγιεινός τρόπος ζωής (αλκοόλ, άσκηση)

61 Καφεΐνη (Καφές τσάι ποτά τύπου Cola) αποβολή Ca στα ούρα (αρνητικό ισοζύγιο) ασαφή δεδοµένα για την οστική µάζα πρόσληψη Ca αντισταθµίζει

62 Αλάτι αποβολή Ca στα ούρα (αρνητικό ισοζύγιο) ασαφή δεδοµένα για την οστική µάζα πρόσληψη Ca αντισταθµίζει πρόσληψη ως gr/ηµ ηµ. αβλαβής

63 Λευκώµατα (πρωτεΐνες) Υπερ-κατανάλωση αποβολή Ca στα ούρα (αρνητικό ισοζύγιο) παροχή άφθονου Ρ ( έκκριση PTH) Ανεπαρκής πρόσληψη εντερική απορρόφηση Ca αρνητική επίδραση στην οστική µάζα καθυστερηµένη ήβη (παιδιά) κινητικότητα (ηλικιωµένοι)