Αντιπαράθεση: Υπάρχουν κοινοί μηχανισμοί στη νευροεκφύλιση και στην αυτοανοσία; Ναι ή όχι ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Αντιπαράθεση: Υπάρχουν κοινοί μηχανισμοί στη νευροεκφύλιση και στην αυτοανοσία; Ναι ή όχι ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ"

Σωτηρία Κολιάτσος
6 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Αντιπαράθεση: Υπάρχουν κοινοί μηχανισμοί στη νευροεκφύλιση και στην αυτοανοσία; Ναι ή όχι ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ Συγκλητή-Ερριέττα Πελίδου, Νευρολόγος Επίκουρος Καθηγήτρια Παν. Ιωαννίνων 10 ο Πανελλήνιο Συνέδριο ΑΛΖ & Συναφών διαταραχών Θεσσαλονίκη

2 Αντιπαράθεση: Συγκλητή-Ερριέττα Πελίδου, Νευρολόγος Επίκουρος Καθηγήτρια Παν. Ιωαννίνων 10 ο Πανελλήνιο Συνέδριο ΑΛΖ & Συναφών διαταραχών Θεσσαλονίκη ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΚΟΙΝΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΣΤΗ ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΗ ΚΑΙ ΣΤΗΝ ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ; ΝΑΙ!

3 ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ Ομιλίες σε στρογγυλά τραπέζια Διαλέξεις Συμβουλευτικές Επιτροπές Στήριξη οικονομική για έρευνα Στήριξη οικονομική για συμμετοχή σε συνέδρια Teva ΕΤΑΙΡΕΙΕΣ Merck-Serono Bayer-Scherring Biogen Novartis Pheizer Sanofi

4 ΚΑΜΙΑ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΕΚΔΗΛΩΣΗ

5 ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ AD: 60-70% ΑΝΟΙΩΝ MS PD, CBD, LBD N. HUNTINGTON S ALS, SCA, STROKE..

6 ΑΝΟΙΑ ΝΟΣΟΥ Alzheimer: Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά Νευροινιδιακά τολύπια ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΑ Πλάκα αμυλοειδούς ΕΞΩΚΥΤΤΑΡΙΚΑ

7 ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ ΑΜΥΛΟΕΙΔΙΚΩΝ ΠΛΑΚΩΝ

8 ΓΟΝΙΔΙΟ ΓΙΑ ΑΡΡ ΣΤΟ 21 ΧΡΩΜΟΣΩΜΑ. ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΑΥΤΟΥ ΚΑΤΑΛΗΓΟΥΝ ΣΕ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΤΗΣ Αβ 42 ΑΜΥΛΟΕΙΔΟΥΣ

9 Αβ 42 ΑΜΥΛΟΕΙΔΟΥΣ

10 ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΓΛΟΙΑΣ (astro, micro) ΑΜΥΝΑ ΣΕ ΕΝΔΟΓΕΝΗ ΕΡΕΘΙΣΜΑΤΑ ΡΥΘΜΙΣΗ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΝΕΥΡΩΝΩΝ (αστροκύτταρα) ΡΥΘΜΙΣΗ ΕΠΙΠΕΔΩΝ β-αμυλοειδουσ: αποδόμηση υδρόλυση (πρωτεάσες- NEP,IDE,ECE) περιορισμό Αβ (MMPs, ACE, PA) απομάκρυνση (chaperones, LRP1, α2μ, α1act) Φαγοκυττάρωση Αβ: μέσω υποδοχέων επιφανείας Acta Neuropathol Oct;118(4):

12 ΧΡΟΝΙΑ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΓΛΟΙΑΣ (ΑΣΤΡΟΚΥΤΤΑΡΑ- ΜΙΚΡΟΓΛΟΙΑ) ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ ΓΛΟΙΑΣ ΥΠΕΡΤΡΟΦΙΑ ΑΣΤΡΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ΜΙΚΡΟΓΛΟΙΑ ΕΝΕΡΓΟΣ 1. ΑΛΛΑΓΗ ΣΥΝΑΨΕΩΝ (δυστροφικές) 2. ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗΣ 3. ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΣΤΟ ΕΠΙΠΕΔΟ ΝΕΥΡΩΝΩΝ - ΑΓΓΕΙΩΝ 4. ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΒΒΒ ΝΕΥΡΟΦΛΕΓΜΟΝΗ: 1. ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ ΚΑΙ 2. ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΝΕΥΡΩΝΙΚΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ

13 Model of Alzheimer s Brain Pathology Whenever a brain injury occurs, glial activation takes place with the aim of removing injurious stimuli Holtzman DM et al. Sci Transl Med. 2011;3(77):77sr1.

14 ΚΙΝΑΣΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟΥ Human Molecular Genetics, 2010, Vol. 19, Review Issue 1

15 Mechanisms of Aβ Clearance by Glial Cells (Astr-Microg) Astr involved in the draining of Aβ and other products out of the brain. Miriam Ries, et al. Front Aging Neurosci. 2016;8:160. ASTRO MICRO: πρωτεάσες αποδόμησης Αβ: NEP, ECE,IDE, ACT, MMPs, CATB, SRs, LPR1, APOE, APOJ, RAGE, MARCO, α2-μ

16 Activated glial cells produce a wide range of cytokines and proinflammatory mediators leading to chronic inflammation and neuronal death brain damage (brain trauma, ischemia, Aβ accumulation, NFTs, etc) Targeting neuroinflammation in Alzheimer s disease. Schematic representation of glial activation. M.R. Bronzuoli, et al. J Inflamm Res. 2016;9:

17 Microglial neuroinflammation: MAPT cell death ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΜΙΚΡΟΓΛΟΙΑΣ ΟΔΗΓΕΙ ΣΕ ΑΘΡΟΙΣΗ ΕΝΔΟΝΕΥΡΩΝΙΚΑ της Microtubule-Associated Protein Tau (MAPT), ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ interleukin-1 (IL1) ΚΑΙ ΣΕ ΝΕΥΡΩΝΙΚΟ ΘΑΝΑΤΟ Blocking IL1-p38 MAPK-MAPT pathway block MAPT pathology and neurodegeneration improve cognitive function in various models of Tauopathy.

19 Neuronal damage and Aβ deposition triggers microglial and astrocytes activation ΟΞΥ ΣΤΑΔΙΟ: ΑΠΟΔΟΜΗ Αβ Complement system (C1q, C3, and C5) Pro-inflammatory cytokines (IL-1, IL-6, TNF-α) Chemokines (CCL2, MIP-1α, MIP-1β, IL-8) ΧΡΟΝΙΟ ΣΤΑΔΙΟ: ΑΛΛΑΓΗ APP processing Aβ deposition Tau phosphorylation generation of NO promotes oxidative stress production of COX-2 in neurons.. Και apoptosis TGF-β and BDNF and NGF... ανεπάρκεια διόρθωσης βλαβών Neurodegeneration

20 Neuronal damage and Aβ deposition triggers microglial and astrocytes activation and the generation of inflammation molecular mediators Front Integr Neurosci. 2013; 7: 59.

21 Microglial Neuroinflammation can trigger Neuronal Cell Cycle Events (CCEs) neuroinflammation, cell autonomous to microglia, induces neuronal expression of Cyclin D1, replication of DNA, which co-insides with neurodegeneration.

22 Microglial activation and Neuronal Death Aβ AGREGGATES Μέσω TLRs-RAGE Activate NFκB, AP-1 transctiption factors ROS production + cytokines (IL1, IL6, TNF)/chemokines/adhesion molecules Neurodegeneration

23 ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ ΤΟΥ Aβ Uptake and clearance of Aβ: Innate immune receptors 1. ΜΙΚΡΟΓΛΟΙΑΣ 2. ΝΕΥΡΩΝΩΝ

24 Receptor Mediated Endocytosis Receptors located in the surface of glial cells lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP-1) scavenger receptors (SR) formyl peptide receptors (FPR) macrophage receptor with collagenous structure (MARCO) receptor for advanced glycation end products (RAGE) and triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM-2) Glia cells produce Aβ degrading proteases neprilysin (NEP) endothelin-converting enzyme (ECE) insulin degrading enzyme (IDE) matrix metalloproteases (MMPs) cathepsin B (CAT-B) chaperones apolipoprotein E (ApoE) apolipoprotein J (ApoJ) α-2 macroglobulin (α2-m) α1-antichymotrypsin (ACT)

Cooperation among microglia receptors in Aβ recognition, uptake and signaling (a) Aβ fibrils are recognized by the complex CD36-α 6 β 1 -CD47, generating ROS production.

25 Cooperation among microglia receptors in Aβ recognition, uptake and signaling (a) Aβ fibrils are recognized by the complex CD36-α 6 β 1 -CD47, generating ROS production. The interaction between CD36 and Aβ provides signals for the assembly of the heterodimer TLR4-TLR6 complex. (b) CD36-TLR4-TLR6 complex activation constitutes the first signal for the transcription of Nlrp3 and il1b. (c) CD36 mediates the internalization of Aβ into the lysosomal compartment. Lysosomal disruption constitutes the second signal for the NLRP3 assembly and the subsequent cleavage of pro-il- 1β, rendering the mature IL-1β. (d) The activation of TLR4 also induces the overexpression of SR-AI, which contributes to the clearance of Aβ.

26 Innate immune receptors as sensors of intraneuronal distress

27 Mitochondrial dysfunction: A potential link between neuroinflammation and neurodegeneration? Dysfunctional mitochondria are thought to play a cardinal role in the pathogenesis of various neurological disorders, such as MS, AD, Parkinson s disease and stroke. Both mitochondrial dysfunction and neuroinflammatory processes lead to increased production of reactive oxygen species (ROS) which are detrimental to neurons. Maarten E. Witte et al

28 The Immunology of Neurodegeneration Πολυάριθμες μελέτες σε διαγονιδιακά μοντέλα νευροεκφύλισης συνηγορούν για βελτίωση ή επιδείνωση της νόσου ανάλογα με την γενετική μας παρέμβαση. Υπέρ-έκφραση ή εξάλειψη γονιδίων για φλεγμονώδεις παράγοντες οδηγούν σε επιδείνωση ή βελτίωση της παθολογίας AD J Clin Invest. 2012;122(4):

29 The Immunology of Neurodegeneration Molecule Dis. model for: Genetic manipulation Outcome CCL2 AD Overexpression in astrocytes Increased plaque load Crry AD Overexpression under metallothionein promotor Increased plaque load and neurodegeneration RAGE AD Overexpression in neurons Accelerated abnormalities in learning and memory S100B AD Overexpression under human S100B promotor Increased plaque load and gliosis TGF-β1 AD Overexpression in astrocyte Increased amyloidosis in the cerebral vasculature J Clin Invest. 2012;122(4):

30 The Immunology of Neurodegeneration CD36 AD Deletion Decreased neurovascular dysfunction, reduced vascular oxidative stress; no changes in plaque pathology CD40L AD Deletion Decreased plaque load and gliosis CX3CR1 AD Deletion Prevention of neuron loss CX3CR1 AD Deletion Reduced plaque load CXCR2 AD Deletion Decreased Aβ production IFNGR1 AD Deletion Decreased plaque load and gliosis. PTGER2 AD Deletion Decreased plaque load and oxidative damage TNFR1 AD Deletion Decreased Aβ generation and plaque load J Clin Invest. 2012;122(4):

31 Θεραπευτικές παρεμβάσεις και φλεγμονώδης παθολογία της ΑD BACE1 inhibitors (pioglitazole): μείωση αμυλοειδούς PPARγ agonists reduce Tau protein phosphorylation (canabidiol), μείωση αμυλοειδούς Fyn inhibitors: ALD0530 (saracatinib): μείωση Aβ Κλινικές μελέτες με non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) φαίνεται να μειώνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης AD and μειώνουν την εναπόθεση του Aβ NSAIDs & COX2 inhibitors (indomethacin) απέτυχαν να σταματήσουν την εξέλιξη της νόσου όταν δόθηκαν σε ασθενείς (πιθανά δεν κινητοποιούν παραγωγή αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών / ή δόθηκαν ήδη πολύ αργά για αναστολή των διεργασιών.)

32 . still there is a long way to translate neuroinflammatory network into therapeutic interventions

33 Συμπερασματικά Η υπερπαραγωγή Aβ peptides στον εγκέφαλο διαγονιδιακών ποντικιών απέτυχε να δείξει εμφανή νευροεκφύλιση και αυτό θέτει το ερώτημα κατά πόσο τα Aβ peptides είναι πράγματι το αίτιο της νευροεκφύλισης σε AD. Υπάρχουν όμως ενδείξεις ότι παράγοντες ανεξάρτητοι από το Aβ/amyloid και η επίδραση των AD-related genes (microtubule-associated protein tau, polymorphisms of apolipoprotein E4) επάγουν φλεγμονή και οξειδωτικό στρες και συμβάλουν στην νευροεκφύλιση της AD.

34 Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας!

35 The Immunology of Neurodegeneration. J Clin Invest. 2012;122(4): Molecule Dis.model for: Genetic manipulation Outcome Reference C1q AD Deletion Decreased neurodegeneration 98. J Neurosci. 2004; 24(29): CCL2 AD Overexpression in astrocytes Increased plaque load 100. Am J Pathol. 2005; 166(5): CD36 AD Deletion Decreased neurovascular dysfunction, reduced vascular oxidative stress; no changes in plaque pathology 102. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(12): CD40L AD Deletion Decreased plaque load and gliosis 103. Nat Neurosci. 2002; 5(12): Crry AD Overexpression under metallothionein promotor Increased plaque load and neurodegeneration 104. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(16): CX3CR1 AD Deletion Prevention of neuron loss 45. Nat Neurosci. 2010;13(4): CX3CR1 AD Deletion Reduced plaque load 47. Am J Pathol. 2010;177(5): CXCR2 AD Deletion Decreased Aβ production 105. Cytokine. 2011; 53(2): IFNGR1 AD Deletion Decreased plaque load and gliosis Am J Pathol. 2007; 170(2): PTGER2 AD Deletion Decreased plaque load and oxidative damage 107. J Neurosci. 2005;25(44): RAGE AD Overexpression in neurons Accelerated abnormalities in learning and memory S100B AD Overexpression under human S100B promotor 29. Embo J. 2004;23(20): Increased plaque load and gliosis 108. Glia. 2010;58(3): TGF-β1 AD Overexpression in astrocyte Increased amyloidosis in the cerebral vasculature 109. Nature. 1997;389(6651): TNFR1 AD Deletion Decreased Aβ generation and plaque load 36. J Cell Biol. 2007;178(5):

Neuroinflammation in AD Η Ενεργοποίηση του ενδογενούς ανοσολογικού συστήματος έχει σκοπό την προστασία του ΚΝΣ από προσβολή εισβολέων (αθροίσεις Αβ fibrils).

36 Neuroinflammation in AD Η Ενεργοποίηση του ενδογενούς ανοσολογικού συστήματος έχει σκοπό την προστασία του ΚΝΣ από προσβολή εισβολέων (αθροίσεις Αβ fibrils). Ενεργοποίηση ανοσοκυττάρων από περιφέρεια Ενεργοποίηση ενδογενών μονοπατιών Παραγωγή μεσολαβητών φλεγμονής Νευρωνική δυσλειτουργία και θάνατος Πρώιμο στοιχείο της νόσου

Σχετικά έγγραφα

Contents Part I Psychoneuroimmunology and Systems Biology Mechanisms 1 From Psychoneuroimmunology to Personalized, Systems, and Dynamical Medicine

Contents Part I Psychoneuroimmunology and Systems Biology Mechanisms 1 From Psychoneuroimmunology to Personalized, Systems, and Dynamical Medicine... 3 1.1 Psychoneuroimmunology (PNI) and Systems Biology...