Ρόλος των βακτηριακών λιποπολυσακχαριτών στη Νόσο Alzheimer

Transcript

1 10 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Νόσου Alzheimer και Συγγενών Διαταραχών και 2 ο Μεσογειακό Συνέδριο Νευροεκφυλιστικών Νοσημάτων Παρασκευή, 3/2/2017 Ρόλος των βακτηριακών λιποπολυσακχαριτών στη Νόσο Alzheimer Γεώργιος Κ. Κατσίπης, Χημικός-Βιοχημικός (MSc)/ Υποψήφιος Διδάκτωρ Επιβλέπουσα: Αναστασία Α. Πανταζάκη Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης

2 Βακτηριακή εξωτερική μεμβράνη και Λιποπολυσακχαρίτες (LPS) Εξωτερική μεμβράνη: 1. Φωσφολιπίδια 2. Λιποπρωτεΐνες 3. LPS (~3,5x10 6 μόρια) Δομή LPS, γνωστός και ως ενδοτοξίνη

3 Ρόλος του LPS στα βακτήρια Απαραίτητο για τη βιωσιμότητα των βακτηρίων Συντηρεί τη δομική ακεραιότητα της βακτηριακής μεμβράνης Αντίσταση σε υδροφοβικές αλλά και υδροφιλικές αντιμικροβιακές ουσίες Σταθεροποίηση με δισθενή κατιόντα (πχ Mg 2+ ) ενίσχυση της ικανότητας απομόνωσης στρεσογόνων παραγόντων

4 Αναγνώριση από το ανοσοποιητικό Καθημερινή έκθεση σε μικροποσότητες LPS Απελευθέρωση με θάνατο/πολλαπλασιασμό βακτηρίων, αντιβιοτικά H Lipid A επικράτεια ανοσογονική (PAMP) Μπορεί να οδηγήσει σε σηπτικό σοκ Βακτήριο Λευκοκύτταρο Κυτταροκίνες Lipid A

5 Σηματοδότηση του LPS στα κύτταρα Κυτταροκίνες Χημειοκίνες IFN τύπου I

6 Διέλευση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (ΒΒΒ) Ο ΒΒΒ περιορίζει τη μεταφορά ουσιών από τη γενική κυκλοφορία στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ) Όμως φλεγμονή μπορεί να προκληθεί και εντός ΚΝΣ έπειτα από χορήγηση LPS (νευροφλεγμονή) 70% των ασθενών με σηπτικό σοκ εμφανίζουν κατά την ανάρρωση αμνησία ή και σύγχυση. Σε πειραματόζωα: 1. Σημαντικές και μακροχρόνιες γνωσιοσυμπεριφοριστικές διαταραχές 2. Απόπτωση κυττάρων του ΚΝΣ 3. Νευροεκφυλισμός

7 Διέλευση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (ΒΒΒ) Περικοιλιακά όργανα

8 Διαταραχή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (ΒΒΒ) 3 mg/kg LPS σε επίμυες περιφερειακά αυξημένη απορρόφηση αλβουμίνης, ινσουλίνης και σουκρόζης στον εγκέφαλο (24h) 0,3 mg/kg οδηγούν σε απώλεια βάρους Σημαντικός ο ρόλος του TNFα (κυτταροκίνη) Αυξημένη έκφραση του μεταφορέα P-γλυκοπρωτεΐνη Αλληλεπίδραση με αγγειοενδοθηλιακά κύτταρα απόπτωση Υψηλά επίπεδα ΝΟ, IL-10, κασπάση 8 Φλεγμονώδης αντίδραση σε νευρώνες: υψηλά TNFa και IL-1

9 Πρόκληση φλεγμονής Μικρογλοιακά και αστρογλοιακά κύτταρα: πρώτη γραμμή άμυνας στο ΚΝΣ Ο αριθμός των μικρόγλοιων αυξάνει σε ποντίκια με περιφερειακή ένεση LPS. Ενεργοποίηση-υπερτροφία αστροκυττάρων. Αρχικά παραγωγή TNFα στο ήπαρ και έπειτα από 2 ώρες στον εγκέφαλο (οι υποδοχείς του TNF στον εγκέφαλο απαραίτητοι για αυτή τη διαδικασία) Υψηλά επίπεδα TNFα στον εγκέφαλο ακόμα και έπειτα από 10 μήνες! Συνέπεια: ενεργοποίηση μικρογλοίων, νευροφλεγμονή, νευροεκφυλισμός

10 LPS και νευροεκφυλισμός 47% απόπτωση στους DA νευρώνες της μέλαινας ουσίας 10 μήνες μετά από ένεση LPS σε ποντίκια Αποπτωτικό/νεκρωτικό προφίλ στον ιππόκαμπο (ενεργοποίηση inos, COX, κασπάσης-3. Νευροεκφυλισμός, μορφολογικές ανωμαλίες) Σε συγκαλλιέργειες νευρώνων/μικρογλοιακών κυττάρων, ενεργοποίηση μικρογλοιακών κυττάρων από LPS οδήγησε στην απόπτωση του 78±3% σε 48h (αύξηση ΝΟ παράλληλα) και στην απώλεια του διαμεβρανικού δυναμικού των μιτοχονδρίων απόπτωση. Υψηλά επίπεδα APP και κυτταροκινών στον εγκέφαλο πειραματόζωων έπειτα από LPS

11 Βακτήρια, LPS και AD Επιδημιολογικές συσχετίσεις λοιμώξεων με AD (έλκος, νόσος Crown, περιοδοντίτιδα) Χρόνια αυξημένα επίπεδα LPS σε ασθενείς με λοιμώξεις ( % σε ασθενείς με περιοδοντίτιδα) Στατιστικά υψηλότερα επίπεδα LPS στο αίμα ασθενών με AD Αυξημένη απόθεση πλακών Aβ και υπερφωσφορυλίωση της ταυ έπειτα από νευροεκφυλισμό επαγόμενο από LPS Οι TLRs και άλλοι σχετικοί παράγοντες (P-gp, TLR-1) εμπλέκονται στην απομάκρυνση του Αβ διαταραχή λόγω LPS Διαρκής σηματοδότηση μέσω TLRs επάγει την υπερλειτουργία κινασών που φωσφορυλιώνουν την ταυ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Χρόνιες λοιμώξεις ενδεχομένως συνεισφέρουν στην εμφάνιση σποραδικού νευροεκφυλισμού (π.χ. τύπου AD)

12 Σας ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας!