Μηχανισμοί που Εμπλέκονται στη Διαταραγμένη Επούλωση του Διαβητικού Έλκους: Aποτελέσματα Προοπτικής Μελέτης

Transcript

1 Μηχανισμοί που Εμπλέκονται στη Διαταραγμένη Επούλωση του Διαβητικού Έλκους: Aποτελέσματα Προοπτικής Μελέτης ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΜΠΑΛΤΖΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ-ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΟΣ Microcirculation Lab Rongxiang Xu Center of Regenerative Therapeutics Joslin-Beth Israel Deaconess Foot Center Harvard Medical School

2 Διαβητικό πόδι Diabetes Mellitus (DM) ~285 εκατομμύρια διαβητικών παγκοσμίως 439 εκαττομύρια μέχρι το 2030 (Kaul, 2012; Shaw, 2010; Whiting, 2011) Επιδημία του ΣΔ (Zimmet, 1992) Diabetic Foot Ulceration (DFU) 15-20% των ασθενών με ΣΔ(ADA, 2008) Κύρια αιτία μη τραυματικών ακρωτηριασμών(ada, 2008) 20-25% του συνολικού κόστους θεραπείας του ΣΔ (Armstrong, 2013)

3 Διαβήτη Περιφερική Διαβητική Νευροπάθεια? Διαβητικό Πόδι

4 Chronic inflammation 3-4 days Coagulation Inflammation Phase (Inflammatory response) 1-2 weeks Proliferation Phase (Angiogenesis, Collagen synthesis) months Remodeling Phase (Scar formation)

5 Baltzis et al, 2014

6 Baltzis et al, 2014

7 Neuropathy Neuropathy Trauma Impaired healing Amputation Ulceration Neuropathy Trauma Ulceration Neuropathy Trauma Pecoraro 1990

8 Σχεδόν πάντα ασθενείς με διαβητικό πόδι πάσχουν απο ΠΔΝ -υπαισθησία, τραυματισμοί Διαταραγμένη τοπική έκκριση νευροπεπτιδασών απο τις αμυέλες C-νευρικες ίνες 1. Αυξημένη προφλεγμονώδης κατάσταση προδιαθέτει στην διαταραγμένη επούλωση 2. 1.Pradhan et al Dinh et al, 2012

9 Diabetes Inflammation Neuropathy Neuropeptides (eg. Substance P) Mast Cell function VEGF, IL-8, cytokines, growth factors Angiogenesis Impaired Wound Healing

10 Τρεις ομάδες συμμετεχόντων 1. Υγιείς μάρτυρες 2. Ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη 3. Ασθενείς με διαβητικό έλκος-παρακολούθηση για 12 εβδομάδες Ασθενείς με επουλωθέν έλκος Ασθενείς με μη επουλωθέν έλκος

11 Κριτήρια επίλογης 1. Ηλικία Ελεύθερο ιστορικό διαβήτη 3. Φυσιολογικό σάκχαρο νηστείας ή τεστ ανοχής γλυκόζης Κριτήρια αποκλεισμού 1. Παρουσία περιφερικής αγγειακής νόσου ή άλλου σοβαρού νοσήματος όπως τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκειας ή άλλης κατάστασης που θα μπορούσε να επηρεάσει την επούλωση του έλκους 2. Εγκυμοσύνη

12 Κριτήρια εισαγωγής 1. Ηλικία Διάγνωση ΣΔ τύπου 1 ή τύπου 2 σύμφωνα με τα κριτήρια της Αμερικάνικης Εταιρείας Διαβήτη Κριτήρια αποκλεισμού 1. Παρουσία περιφερικής αγγειακής νόσου ή άλλου σοβαρού νοσήματος όπως τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας ή άλλης κατάστασης που θα μπορούσε να επηρεάσει την επούλωση του έλκους 2. Εγκυμοσύνη

13 Κριτήρια εισαγωγής 1. Ηλικία Διάγνωση ΣΔ τύπου 1 ή τύπου 2 σύμφωνα με τα κριτήρια της Αμερικάνικης Εταιρείας Διαβήτη 3. Παρουσία διαβητικού ποδιού Κριτήρια αποκλεισμού 1. Παρουσία περιφερικής αγγειακής νόσου ή άλλου σοβαρού νοσήματος όπως τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας ή άλλης κατάστασης που θα μπορούσε να επηρεάσει την επούλωση του έλκους 2. Εγκυμοσύνη

14 Πρώτη επίσκεψη Λήψη ενυπόγραφης δήλωσης συγκατάθεσης Λήψη ιστορικού Εκτίμηση νευροπάθειας (NDS, NSS, VPT, SWM) Εκτίμηση μακροαγγειακής (FMD,NID) και μικροαγγειακής (ιοντοφόρηση) δραστηριότητας Λήψη αίματος για βιοχημικές, αιματολογικές εξετάσεις και έλεγχο βιοχημικών δεικτών φλεγμονής και ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας Λήψη βιοψιών δέρματος απο την έσω επιφάνεια του αντιβραχίου Επανεκτίμηση καθε 15 ημέρες της ομάδας με έλκος Τελική επίσκεψη Εκτίμηση μακροαγγειακής (FMD,NID) και μικροαγγειακής (ιοντοφόρηση) δραστηριότητας Λήψη αίματος για έλεγχο βιοχημικών δεικτών φλεγμονής και ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας

15 * P-value<0.05 vs controls; P-value<0.05 vs DM; P-value<0.05 vs DFU-Healers,

16

17 Στατιστικά σημαντική διαφορά στα επίπεδα του VCAM στις baseline μετρήσεις μεταξύ healers και non healers (704 ± 278 vs 476 ± 265) όπως και μεταξύ διαβητικών και non healers (704 ± 278 vs 476 ± 265) P=0.06 P=0.01 P=0.002

18 Στατιστικά σημαντική διαφορά στα επίπεδα του ΙCAM στις baseline μετρήσεις μεταξύ healers και non healers (141 ± 46 vs 115 ± 69) όπως και μεταξύ υγιών μαρτύρων και non healers (108 ± 29 vs 141 ± 46) P=0.04 P=0.015

19 Στατιστικά σημαντική διαφορά στα επίπεδα του VEGF στις baseline μετρήσεις μεταξύ healers και non healers (1266 ± 1327 vs777 ± 1303) όπως και μεταξύ διαβητικών και non healers (893 ± 868 vs 777 ± 1303), υγιών μαρτύρων και non healers (1069 ± 909 vs 777 ± 1303) P=0.004 P=0.015 P=0.004

20 Στατιστικά σημαντική διαφορά στα επίπεδα του IL 8 στις baseline μετρήσεις μεταξύ healers και non healers (4.3 ± 2.7 vs 7.1 ± 3.8) όπως και μεταξύ διαβητικών και non healers (5.0 ± 2.9 vs 7.1 ± 3.8) P=0.03 P=0.02

21 Στατιστικά σημαντική διαφορά στα επίπεδα του TNFa στις baseline μετρήσεις μεταξύ healers και non healers (5.8 ± 2.5 vs 8.2 ± 3.6) όπως και μεταξύ διαβητικών και non healers (5.2 ± 3.3 vs 5.2 ± 3.3) P<0.001 P=0.05

22 ICAM (log transformed, 2way repeated measure ANOVA) Οι non healers απέτυχαν να αυξήσουν τον ICAM σε αντίθεση με τους healers (p=0.06)

23 H ίδια τάση με τον ΙCAM υπάρχει και για τον VCAM αλλα χωρίς να είναι στατιστικά σημαντική VCAM (log transformed, 2way repeated measure ANOVA)

24 Τα ευρήματα μας είναι σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες όπου αυξημενη φλεγμονή και επηρεασμένοι αυξητικοί παραγοντες εμποδίζουν την επούλωση 1 Ωστόσο ο ρόλος των ICAM/VCAM στην επούλωση του διαβητικου έλκους είναι νέα γνώση 1. Dinh et al, Diabetes 2012

25

26

27 Αγγειοδιαστολή Προσέλκυση ουδετεροφίλων Εκκριση κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων Πολλαπλασιασμός ενδοθηλιακών κυττάρων, ινοβλαστών και κερατινοκυττάρων, Σμίκρυνση του έλκους και μορφοποίηση της ουλής Douaiher et al, Συμμετέχουν σε όλες τις φάσεις της επούλωσης

28 DIABETES Pro-inflammatory Immunomodulatory Killer Chronic Inflammation Healer Thrasher et al, Chem Res Toxicol. 2009

29 M1/M2 M1/M2 Macrophage Macrophage Number/mm Human forearm skin * DM M1 M2 Non-DM number/mm Human foot skin M1 M2 Non-DM DM 7,0 6,0 Human forearm skin 7,0 6,0 Human foot skin * 5,0 5,0 4,0 4,0 3,0 3,0 2,0 2,0 1,0 1,0 0,0 Non-DM DM 0,0 Non-DM DM Tellechea et al, Diabetes 2016

30 Στατιστικά σημαντική διαφορά στα επίπεδα της αποκκοκίωσης των σιτευτικών κυττάρων στις baseline μετρήσεις μεταξύ healers και non healers όπως και μεταξύ υγιών μαρτύρων και non healers, υγιών μαρτύρων και διαβητικών, διαβητικών και healers P=0.002 P<0.001 P=0.008 P=0.053

31 wound size (% of initial) wound size (% of initial) * * WT WT + DSCG WT STZ WT STZ + DSCG p < 0.05 p < 0.05 p < * * * * p < 0.05, compared to WT Tellechea et al. Diabetes 2016

32 Non-DM DM

33

34 Στατιστικά σημαντική διαφορά στα επίπεδα των φλεγμονωδών κυτάρων στις baseline μετρήσεις μεταξύ υγιών μαρτύρων και healers P=0.002 P=0.08 P=0.14

35

36 Ο ΣΔ διατηρεί την διαδικασία της επούλωσης στο στάδιο της φλεγμονής Επηρεασμένη έκκριση και λειτουργία κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων εμποδίζουν την επούλωση Σημαντικός είναι ο ρόλος των ICAM/VCAM Επικρατεί ο υποτύπος Μ1 των μακροφάγων που εμποδίζει την επούλωση Σημαντικός είναι ο ρόλος της αποκκοκίωσης των σιτευτικών κυττάρων του δέρματος στην διαδικασία της επούλωσης του έλκους Νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις μπορούν να προκύψουν απο την σταθεροποίηση των σιτευτικών κυττάρων

37

38