ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ: ΜΟΝΑΔΕΣ ΕΝΤΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ-ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ

Transcript

1 ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ: ΜΟΝΑΔΕΣ ΕΝΤΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ-ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΣΕ ΣΥΝΕΡΓΑΣΙΑ ΜΕ ΤΟ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΤΟΥ ΤΕΙ ΑΘΗΝΑΣ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΘΕΜΑ: ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΣΤΑ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΑ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΑΝΔΡΩΝ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟΣ ΦΟΙΤΗΤΗΣ: ΜΠΕΝΕΤΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΑΘΗΝΑ ΔΕΚΕΜΒΡΙΟΣ

2 ΠΡΑΚΤΙΚΟ ΚΡΙΣΕΩΣ ΤΗΣ ΣΥΝΕΔΡΙΑΣΗΣ ΤΗΣ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ Του Μεταπτυχιακού Φοιτητή Μπενέτου Γεωργίου Εξεταστική Επιτροπή Τούτουζας Κωνσταντίνος, Αναπ. Καθηγητής, Επιβλέπων Κυρίτση Ελένη, Καθηγήτρια Τούσουλης Δημήτριος, Καθηγητής H Τριμελής Εξεταστική Επιτροπή η οποία ορίσθηκε από την ΓΣΕΣ της Ιατρικής Σχολής του Παν. Αθηνών Συνεδρίαση της για την αξιολόγηση και εξέταση του υποψηφίου κου Μπενέτου Γεωργίου, συνεδρίασε σήμερα.../.../... H Επιτροπή διαπίστωσε ότι η Διπλωματική Εργασία του κου Μπενέτου Γεωργίου με τίτλο: «ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΣΤΑ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΑ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΑΝΔΡΩΝ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ», είναι πρωτότυπη, επιστημονικά και τεχνικά άρτια και η βιβλιογραφική πληροφορία ολοκληρωμένη και εμπεριστατωμένη. Η εξεταστική επιτροπή αφού έλαβε υπ όψιν το περιεχόμενο της εργασίας και τη συμβολή της στην επιστήμη, με ψήφους... προτείνει την απονομή στον παραπάνω Μεταπτυχιακό Φοιτητή την απονομή του Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης (Master s). Στην ψηφοφορία για την βαθμολογία ο υποψήφιος έλαβε για τον βαθμό «ΑΡΙΣΤΑ» ψήφους..., για τον βαθμό «ΛΙΑΝ ΚΑΛΩΣ» ψήφους..., και για τον βαθμό «ΚΑΛΩΣ» ψήφους... Κατά συνέπεια, απονέμεται ο βαθμός «...». Τα Μέλη της Εξεταστικής Επιτροπής Τούτουζας Κωνσταντίνος, Αναπ. Καθηγητής, Επιβλέπων Κυρίτση Ελένη, Καθηγήτρια Τούσουλης Δημήτριος, Καθηγητής 2

3 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ Εισαγωγή... 6 Γενικό Μέρος ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ Ανατομικά στοιχεία Επιδημιολογικά στοιχεία Παθοφυσιολογία συμπτωματικής καρωτιδικής νόσου ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΒΑΘΜΟΥ ΣΤΕΝΩΣΗΣ ΚΑΙ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΩΝ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ Ψηφιακή αγγειογραφία Υπερηχογράφημα Μαγνητική Αγγειογραφία Πολυεπίπεδη αξονική τομογραφία-αγγειογραφία ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΩΝ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ Μοριακή βάση της μη επεμβατικής εκτίμησης της φλεγμονής της αθηρωματικής πλάκας Υπερηχογράφημα αντίθεσης Ρόλος της MRA στην εκτίμηση της φλεγμονής της αθηρωματικής πλάκας Ρόλος της MDCTA στην εκτίμηση της φλεγμονής της αθηρωματικής πλάκας SPECT-PET scan Ακτινομετρία μικροκυμάτων ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΤΑ ΕΛΛΗΝΙΚΑ

4 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΤΑ ΑΓΓΛΙΚΑ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

5 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Η παρούσα διπλωματική εργασία εκπονήθηκε στο πλαίσιο του Προγράμματος Μεταπτυχιακών Σπουδών «Μονάδες Εντατικής Θεραπείας Καρδιολογική Νοσηλευτική», το οποίο είχα την ευκαιρία να παρακολουθήσω. Μέσα από τις πρώτες αυτές γραμμές θα ήθελα να ευχαριστήσω τους επιστημονικά υπεύθυνους του προγράμματος, κο Δημήτριο Τούσουλη, Καθηγητή Καρδιολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών και κα Ελένη Κυρίτση, Καθηγήτρια του Τμήματος Νοσηλευτικής Α του ΤΕΙ Αθήνας. Ιδιαίτερες ευχαριστίες θα ήθελα να εκφράσω προς τον επιβλέποντα της παρούσας εργασίας και εμπνευστή του θέματός της, κο Κωνσταντίνο Τούτουζα, Αναπληρωτή Καθηγητή Καρδιολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, για την πολύτιμη καθοδήγησή του καθ όλη την πορεία και εκπόνηση της έρευνας και της συνακόλουθης συγγραφής, καθώς και για τη συνολική του συμπαράσταση και την αδιάκοπη παροχή επιστημονικών συμβουλών και κινήτρων. Ευχαριστώ, επιπλέον, την επίσης επιβλέπουσα κα Ελένη Κυρίτση, Καθηγήτρια του Τμήματος Νοσηλευτικής Α του ΤΕΙ Αθήνας, για την καίρια συμβολή της στη διαμόρφωση της παρούσας εργασίας και το γνήσιο ενδιαφέρον που επέδειξε για το ολοκληρωμένο τελικό της αποτέλεσμα. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω ξεχωριστά το διδακτικό επιστημονικό προσωπικό του προγράμματος για την οργάνωση και παρουσίαση εξαιρετικών διαλέξεων, την επιλογή ενδιαφέρουσας θεματολογίας και την ενθάρρυνση της φιλομάθειας, καθώς και το διοικητικό προσωπικό, που μέσα σε αντικειμενικά αντίξοες συνθήκες στάθηκε δίπλα σε κάθε σπουδαστή. Γεώργιος Μπενέτος Δεκέμβριος

6 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η αθηρωματική νόσος αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου στον ανεπτυγμένο κόσμο. Οι κυριότερες κλινικές εκδηλώσεις της, τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα (ΟΣΣ) και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) αποτελούν σημαντικές αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας. Η πλειοψηφία των ΑΕΕ είναι ισχαιμικής αιτιολογίας (80-85%), ενώ η αθηρωματική νόσος των καρωτίδων ευθύνεται για το 20-40% αυτών. Όπως στα ΟΣΣ έτσι και στα ΑΕΕ τα δύο φύλα δεν προσβάλλονται με τον ίδιο τρόπο. Η συνολική επίπτωση των ΑΕΕ, η μεταβολή της ανάλογα με την ηλικία, αλλά και η βαρύτητα και η νοσηρότητα των ΑΕΕ διαφέρουν μεταξύ ανδρών και γυναικών. Ex-vivo μελέτες παρασκευασμάτων ενδαρτηρεκτομών έχουν αναδείξει σημαντικές διαφορές στα ιστολογικά χαρακτηριστικά των καρωτιδικών αθηρωματικών πλακών ανάμεσα στα δύο φύλα. Οι συνήθεις μέθοδοι εκτίμησης των αθηρωματικών πλακών των καρωτίδων περιλαμβάνουν την ψηφιακή αγγειογραφία, το υπερηχογράφημα, την αξονική και μαγνητική τομογραφία. Επίσης μοριακές μέθοδοι, όπως η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων και το υπερηχογράφημα αντίθεσης, αρχίζουν να εφαρμόζονται στο πεδίο της έρευνας, επιτρέποντας την ανίχνευση της φλεγμονής στις αθηρωματικές πλάκες σε μοριακή βάση. Η ακτινομετρία μικροκυμάτων (MWR) είναι μια νέα μέθοδος που επιτρέπει την απλή, γρήγορη μη επεμβατική εκτίμηση της θερμοκρασίας των εσωτερικών ιστών, αντικατοπτρίζοντας το βαθμό φλεγμονής τους. Η μέθοδος έχει αρχίσει να εφαρμόζεται και στις ανθρώπινες καρωτίδες για την εκτίμηση της φλεγμονής των καρωτιδικών αθηρωματικών πλακών. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο εάν: 1) Υπάρχουν διαφορές σχετιζόμενες με το φύλο στα μορφολογικά χαρακτηριστικά των αθηρωματικών πλακών των καρωτίδων, όπως αυτά εκτιμώνται με το υπερηχογράφημα και 2) Υπάρχουν διαφορές ανάμεσα στα δύο φύλα στη φλεγμονή των καρωτιδικών αθηρωματικών πλακών, όπως αυτή εκτιμάται από την ακτινομετρία μικροκυμάτων. 6

7 Για το σκοπό αυτό υποβλήθηκαν 364 διαδοχικοί ασθενείς με στεφανιαία νόσο σε μελέτη των καρωτίδων τους με υπερηχογράφημα και ακτινομετρία μικροκυμάτων. Στο γενικό μέρος αναλύεται η επιδημιολογία και η παθοφυσιολογία της καρωτιδικής νόσου. Στο ειδικό μέρος περιγράφεται η μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε, ενώ παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της έρευνας. Στο τέλος του παρόντος παρατίθεται η περίληψη της διπλωματικής εργασίας στην Ελληνική και Αγγλική γλώσσα. 7

8 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 8

9 1. ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ 1.1 Ανατομικά στοιχεία H καρωτίδα αρτηρία βρίσκεται σε κάθε πλευρά του τραχήλου και προσφέρει την κύρια αιμάτωση του εγκεφάλου (Εικόνα 1). Κάθε κοινή καρωτίδα διχάζεται σε δύο κλάδους: την έσω και την έξω. H έσω καρωτίδα τροφοδοτεί το πρόσθιο τμήμα του εγκεφάλου, τους οφθαλμούς, ενώ επίσης παρέχει αιμάτωση στη μύτη και το μέτωπο. Στους ενήλικες τόσο η έσω όσο και η έξω καρωτίδα έχουν το ίδιο μέγεθος. H έξω καρωτίδα τροφοδοτεί το πρόσωπο και την κεφαλή. Όταν οι καρωτίδες αδυνατούν να αιματώσουν τις αντίστοιχες περιοχές, οι σπονδυλικές και βασικές αρτηρίες προσφέρουν την αιμάτωση καθώς ανεβαίνουν κατά μήκος του λαιμού και καταλήγουν στον κροταφικό λοβό. Οι αρτηρίες φυσιολογικά είναι λείες εσωτερικά, αλλά με την πάροδο της ηλικίας το έσω τμήμα του τοιχώματός τους μπορεί να γίνει παχύ και ανώμαλο από εναποθέσεις ουσιών όπως χοληστερόλη, ασβέστιο, κατεστραμμένα κύτταρα και ινώδη ιστό. Η χρόνια φλεγμονή των λευκών κυττάρων προκαλεί την αθηροσκλήρυνση, η οποία είναι η πάχυνση του τοιχώματος των αγγείων. Παρότι οι καρδιαγγειακές παθήσεις έχουν ένα ευρύ φάσμα, η πλειοψηφία των επειγουσών καταστάσεων οφείλονται στη ρήξη της αθηρωματικής πλάκας. Η ρήξη μπορεί να ποικίλλει, από ρωγμές ή διαβρώσεις της επιφανείας της πλάκας μέχρι και ρήξη στον πυρήνα της πλάκας 1. Εικόνα 1: Ανατομία καρωτίδας αρτηρίας. Πηγή: 9

10 1.2 Επιδημιολογικά στοιχεία Η στένωση της καρωτιδικής αρτηρίας είναι μια διαδεδομένη ασθένεια, η οποία προκαλείται κατά κύριο λόγο από την αθηροσκλήρωση. Άλλες αιτίες είναι σπάνιες και περιλαμβάνουν την ινομυϊκή δυσπλασία, το τραύμα, και το διαχωρισμό. Η επίπτωση της στένωσης της καρωτιδικής αρτηρίας εξαρτάται από τον πληθυσμό που ελέγχεται, το ερευνητικό εργαλείο και τα κριτήρια που χρησιμοποιούνται. Στη μελέτη Framingham, η στένωση της καρωτιδικής αρτηρίας (βάση υπερηχογραφήματος με όριο το 50%) ήταν 7% στις γυναίκες και 9% στους άνδρες 2. Ο επιπολασμός είναι υψηλότερος μεταξύ των ατόμων υψηλού κινδύνου για αθηροσκλήρωση (11%), όσων έχουν υποκείμενη καρδιακή νόσο (18%), καθώς και εκείνων που παρουσιάζονται με οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο (60%) 3. Είναι σαφές ότι η ηλικία και η παρουσία παραγόντων κινδύνου αθηρωματικής νόσου αυξάνουν τον επιπολασμό της νόσου. H καρωτιδική νόσος συνήθως είναι ασυμπτωματική και εντοπίζεται τυχαία κατά την κλινική ή την υπερηχογραφική εξέταση. Έρευνες έχουν δείξει ότι περίπου 5-10% του πληθυσμού άνω των 65 ετών έχει ασυμπτωματική νόσο της καρωτίδας με στενώσεις πάνω από 50% 4,5. H νόσος της καρωτίδας είναι πιο συχνή σε άτομα υψηλού κινδύνου π.χ. ηλικιωμένοι ασθενείς κυρίως στους άνδρες (>60 ετών), σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση, με καρδιακή και αγγειακή νόσο, με διαταραχές του μεταβολισμού λιπιδίων (υπερχοληστερολαιμία) και καπνιστές. H στένωση της καρωτιδικής αρτηρίας είναι μία από τις κύριες αιτίες του ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, το οποίο παραμένει ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας με υψηλό ποσοστό της νόσου στις HΠA. Θέτοντας την τρέχουσα επιδημιολογία του εγκεφαλικού επεισοδίου σε προοπτική: το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο είναι η τρίτη συχνότερη αιτία θανάτου στις HΠA, με περισσότερους από ανθρώπους να πεθαίνουν από εγκεφαλικά επεισόδια κάθε χρόνο 6. Είναι επίσης η κύρια αιτία σοβαρής και μακροπρόθεσμης αναπηρίας. Κάθε χρόνο περίπου άνθρωποι πάσχουν από εγκεφαλικό επεισόδιο. Περίπου από αυτές τις περιπτώσεις, αφορούν πρώτη εμφάνιση του επεισοδίου, ενώ από αυτές είναι υποτροπές 7. Περίπου 15-20% από αυτά τα συμβάματα εκτιμάται ότι είναι αποτέλεσμα αποφρακτικής νόσου της 10

11 καρωτιδικής αρτηρίας, με σχεδόν το 80% από αυτά τα συμβάματα να συμβαίνουν σε ασυμπτωματικούς ασθενείς χωρίς προηγούμενο ιστορικό. H εκτιμώμενη επίπτωση της ασυμπτωματικής στένωσης καρωτιδικής αρτηρίας ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με τον πληθυσμό. H συνολική επίπτωση της ασυμπτωματικής στένωσης για ποσοστό μεγαλύτερο ή ίσο του 50% του γενικού πληθυσμού εκτιμάται στο 2-9% 8. Μια υψηλότερη επίπτωση του 5-9% αναμένεται σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών, που έχει σημασία για τη δημόσια υγεία, διότι σημαίνει ότι 1,3 2,4 εκατομμύρια Αμερικανοί στη συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα επηρεάζονται από την αποφρακτική νόσο της καρωτίδας 7, 9. H επίπτωση είναι ακόμη υψηλότερη σε ασθενείς που φέρουν επιπλέον αθηρωματικές αλλοιώσεις. Ένα εκτιμώμενο 11-26% των ασθενών με στεφανιαία νόσο και το 25-49% με περιφερική αρτηριακή νόσο έχουν ασυμπτωματική στένωση καρωτιδικής αρτηρίας 8. Ο πρωταρχικός στόχος της επαναγγείωσης είναι η πρόληψη αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (ΑΕΕ). Τα ΑΕΕ μπορεί να έχουν σημαντικές επιπτώσεις τόσο στο άτομο όσο και στην κοινωνία. Κάθε χρόνο, περίπου Αμερικανοί και Καναδοί βιώνουν ένα νέο ή υποτροπιάζον ΑΕΕ 10. Το ΑΕΕ είναι η τρίτη κυριότερη αιτία θανάτου και η κύρια αιτία της μακροπρόθεσμης αναπηρίας. Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών πεθαίνουν μέσα σε 30 ημέρες και το ένα τρίτο μένουν με μόνιμη αναπηρία. Η οικονομική επιβάρυνση στη Βόρεια Αμερική είναι σημαντική, καθώς κοστολογείται σε περισσότερο από 50 δισεκατομμύρια δολάρια ετησίως και 3 δισεκατομμύρια δολάρια ετησίως στον Καναδά 10. Στην Ελλάδα το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) αποτελεί σημαντική αιτία θανάτου στους ενήλικες, με τις γυναίκες να έχουν υψηλότερα ποσοστά θανάτου σε σχέση με τους άντρες (22,9% έναντι 14,7%) 15. Κάθε χρόνο χιλιάδες ασθενείς νοσηλεύονται με ΑΕΕ και αυτό αποτελεί μείζον κοινωνικό πρόβλημα, καθώς τα ΑΕΕ είναι η τρίτη αιτία θανάτου μετά το έμφραγμα του μυοκαρδίου και την κακοήθεια. To ΑΕΕ συνιστά, ίσως, και το μεγαλύτερο κόστος στον τομέα της υγείας αν συνυπολογιστούν η δαπάνη για τα φάρμακα, η φυσικοθεραπεία και η αποκατάσταση μεγάλου αριθμού ασθενών με αναπηρία μετά από ΑΕΕ. 1.3 Παθοφυσιολογία συμπτωματικής καρωτιδικής νόσου 11

12 Η καρωτιδική αθηροσκλήρωση είναι συνήθως πιο σοβαρή εντός 2 cm από τη διακλάδωση της κοινής καρωτιδικής αρτηρίας και κυρίως περιλαμβάνει το οπίσθιο τοίχωμα του αγγείου. Η πλάκα διεισδύει στο τοίχωμα του αγγείου και συχνά εκτείνεται ουραία στην κοινή καρωτιδική αρτηρία. Ανεξάρτητα από τη θέση τους, οι πλάκες της καρωτίδας σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ΑΕΕ όπως έδειξε μια μελέτη παρατήρησης σε ηλικιωμένους άνδρες και γυναίκες 16 και αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας όπως έδειξε μια μελέτη παρατήρησης σε άνδρες 17. Εκτός από τη μείωση στη διάμετρο των αγγείων που προκαλείται από την αύξηση της πλάκας, οι θρόμβοι που αναπτύσσονται επάνω στο αθήρωμα μπορούν να αυξήσουν περαιτέρω τον βαθμό της στένωσης. Έτσι, ο μηχανισμός του εγκεφαλικού επεισοδίου μπορεί να είναι λόγω εμβολής από θρόμβο ή χαμηλής ροής λόγω της στένωσης 18. Τα παροδικά ισχαιμικά επεισόδια (ΤΙΑ) μπορεί να οφείλονται είτε σε χαμηλή ροή ή εμβολή. Όταν είναι λόγω της χαμηλής ροής με ανεπαρκή παράπλευρη κυκλοφορία, τότε τα ΤΙΑ είναι σύντομα και υποτροπιάζοντα 19. Συχνά τα ΤΙΑ είναι προάγγελοι εγκεφαλικών επεισοδίων, για αυτό και απαιτείται ενδελεχής έλεγχος. Τα ΤΙΑ εμβολικής αιτιολογίας είναι συνήθως πιο παρατεταμένα και τα συμπτώματα σχετίζονται ανάλογα με την εγκεφαλική περιοχή που θα νοσήσει. Τις περισσότερες φορές, ένα εμβολικό ισχαιμικό επεισόδιο που σχετίζεται με στένωση της καρωτίδας θα προκαλέσει συμπτώματα που αντιστοιχούν την κατανομή της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας, αν και η πρόσθια εγκεφαλική αρτηρία μπορεί επίσης να εμπλέκεται. Η παροδική αμαύρωση αναφέρεται σε παροδική τύφλωση του οφθαλμού που προκαλείται από ένα μικρό έμβολο στην οφθαλμική αρτηρία. Όταν η έσω καρωτιδική αρτηρία είναι πλήρως αποφραγμένη, μπορεί επίσης να προκαλέσει χαμηλή ροή ή εμβολικά ισχαιμικά επεισόδια, ανάλογα με την παράπλευρη κυκλοφορία του κύκλου του Willis. Ο μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης χαμηλής ροής TIA ή ΑΕΕ είναι κατά τη στιγμή της απόφραξης, ενώ μετά το πρώτο έτος ο κίνδυνος μειώνεται 20, 21. Η μορφολογία της αθηρωματικής πλάκας παίζει επίσης πολύ σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της καρωτιδικής στενώσεως. Η παθογένεση των καρωτιδικών πλακών δεν είναι το ίδιο κατανοητή όσο εκείνη των αθηρωματικών πλακών των στεφανιαίων αγγείων, αλλά πιθανολογείται ότι οι διαδικασίες είναι παρόμοιες. Αυτές περιλαμβάνουν τα μορφολογικά χαρακτηριστικά (π.χ. γεωμετρία πλάκας, πάχος ινώδους κάψας, νεοαγγείωση, πολλαπλασιασμό λείων μυϊκών 12

13 κυττάρων, ενδοπλακική αιμορραγία και η διάβρωση του ενδοθηλίου) και βιοχημικοί μηχανισμοί (π.χ., φλεγμονή και οξειδωτικό στρες) Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι η ενδοπλακική αιμορραγία είναι ένας σημαντικός δείκτης συμπτωματικής νόσου Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση έδειξε ότι η παρουσία ενδοπλακικής αιμορραγίας με μαγνητική τομογραφία (MRI) σε 335 ασθενείς με συμπτωματική νόσο της καρωτίδας συσχετίστηκε με σημαντική αύξηση του κινδύνου για υποτροπιάζοντα ομόπλευρα εγκεφαλικά ισχαιμικά επεισόδια (OR: 12,2, 95% CI: 5,5-27,1) Εκτίμηση βαθμού στένωσης και μορφολογικών χαρακτηριστικών των καρωτίδων Συνήθως, χρησιμοποιούνται 4 διαγνωστικά εργαλεία για την άμεση απεικόνιση των καρωτίδων: η ψηφιακή αγγειογραφία, το υπερηχογράφημα, η μαγνητική και αξονική τομογραφία. Οι μέθοδοι για την αξιολόγηση του βαθμού της στένωσης ποικίλλουν σε τεχνική και ακρίβεια. Αν τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών χρήζουν γενίκευσης, τίθεται το ζήτημα για ομοιομορφία στις μετρήσεις 28. Επί του παρόντος, τρεις μέθοδοι (NASCET, ECST και CC) χρησιμοποιούνται. Μολονότι και οι τρεις είχαν αρχικά σχεδιαστεί για χρήση με τη συμβατική αγγειογραφία, αυτές οι μέθοδοι δύνανται να χρησιμοποιηθούν στη μαγνητική και αξονική αγγειογραφία (Εικόνα 2). Η μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη NASCET μετρά τη διάμετρο του υπολειμματικού αυλού στο πιο στενό τμήμα του αγγείου και τη συγκρίνει με τη διάμετρο του αυλού στο άπω τμήμα της καρωτίδας 29. Η μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη ECST μετρά τη διάμετρο του αυλού στο πιο στενό τμήμα του αγγείου και τη συγκρίνει με την εκτιμώμενη πιθανή αρχική διάμετρο στη θέση της μέγιστης στένωσης 30. Η μέθοδος της κοινής καρωτίδας (CC) μετρά τη διάμετρο του υπολειμματικού αυλού στο πιο στενό τμήμα του αγγείου και τη συγκρίνει με τη διάμετρο του αυλού στο εγγύς τμήμα της κοινής καρωτίδας 31. Η μέγιστη στένωση είναι γενικά στον καρωτιδικό βολβό, ένα ευρύτερο τμήμα της καρωτίδας. Ως αποτέλεσμα, ο βαθμός της στένωσης υπερεκτιμάται με τις μεθόδους ECST ή CC σε σχέση με τη μέθοδο NASCET. Παρά τις διαφορές αυτές, τα αποτελέσματα των τριών μεθόδων έχουν μια σχεδόν γραμμική σχέση μεταξύ τους και παρέχουν δεδομένα παρόμοιας προγνωστικής αξίας 31,

14 Εικόνα 2: Μέθοδοι εκτίμησης του βαθμού καρωτιδικής στένωσης κατά NASCET, ECST και CC 2.1 Ψηφιακή Αγγειογραφία Η ψηφιακή αγγειογραφία είναι η εξέταση εκλογής για την απεικόνιση των καρωτίδων. Η ανάπτυξη της ενδοαρτηριακής αγγειογραφίας με ψηφιακή αφαίρεση (DSA) μειώνει τη δόση της αντίθεσης, χρησιμοποιεί μικρότερους καθετήρες και συντομεύει τη διάρκεια της διαδικασίας. Παρότι έχει χαμηλότερη χωρική ανάλυση, η DSA έχει αντικαταστήσει σε μεγάλο βαθμό τη συμβατική αγγειογραφία 33. Πλεονεκτήματα: Η εγκεφαλική αγγειογραφία επιτρέπει την αξιολόγηση ολόκληρης της καρωτίδας, παρέχοντας πληροφορίες σχετικά με ύπαρξη αθηροσκληρωτικής νόσου, τη μορφολογία της πλάκας και την παράπλευρη κυκλοφορία 34. Επιπλέον, η παρουσία ενδοκρανιακής αθηροσκληρωτικής νόσου χαρακτηρίζει μια ομάδα η οποία είναι ιδιαίτερα πιθανό να ωφεληθεί από την ενδαρτηρεκτομή της καρωτίδας 35. Μειονεκτήματα: Τα μειονεκτήματα της αγγειογραφίας περιλαμβάνουν την επεμβατική φύση της, το υψηλό κόστος και τον κίνδυνο νοσηρότητας και θνησιμότητας. Σε μια ανασκόπηση των προοπτικών μελετών με τη χρήση ψηφιακής αγγειογραφίας, ο κίνδυνος όλων των νευρολογικών επιπλοκών ήταν περίπου 4 τοις εκατό και ο κίνδυνος σοβαρών νευρολογικών επιπλοκών ή θανάτου ήταν περίπου 1 τοις εκατό (εύρος 0 έως 6 τοις εκατό). 33 Ο κίνδυνος 14

15 νοσηρότητας αυξάνεται με την παρουσία νευρολογικών συμπτωμάτων, προχωρημένης ηλικίας, σακχαρώδη διαβήτη, υπέρτασης, αυξημένης κρεατινίνης ορού και περιφερικής αγγειακής νόσου. 36 Το μέγεθος του καθετήρα, η ποσότητα του σκιαγραφικού μέσου και η διάρκεια της διαδικασίας επηρεάζουν επίσης την πιθανότητα επιπλοκών. 2.2 Υπερηχογράφημα Οι πληροφορίες που μπορούν να εξαχθούν από την απεικόνιση της αρτηριοσκληρωτικής καρωτίδας με χρήση υπερήχων περιλαμβάνουν το βαθμό στένωσης, την ταχύτητα ροής του αίματος, τη συνολική επιφάνεια και τον όγκο της αθηρωματικής πλάκας, τη μεταβολή της διαμέτρου του αγγείου, το πάχος του έσωμέσου χιτώνα (intima-media thickness) και κάποιες πληροφορίες σχετικά με τη σύνθεση της αθηρωματικής πλάκας. H καταγραφή αυτών των αρτηριακών παραμέτρων είναι πολύ σημαντική για την αποτίμηση της επικινδυνότητας και της εξέλιξης της αθηροσκλήρωσης. Εκτίμηση του βαθμού στένωσης: Η duplex υπερηχογραφία καρωτίδων (Carotid Duplex Ultrasound-CDUS) χρησιμοποιεί υπερηχογράφημα b-mode και Doppler για να ανιχνεύσει τοπικές αυξήσεις της ταχύτητας της αιματικής ροής, που είναι ενδεικτικές υψηλού βαθμού στένωσης. Οι υπερηχογραφικοί δείκτες Doppler που χρησιμοποιούνται συχνότερα είναι: η μέγιστη συστολική ταχύτητα (PSV-Peak Systolic Velocity), η τελοδιαστολική ταχύτητα (End Diastolic Velocity-EDV) και ο λόγος μέγιστη συστολική ταχύτητας της έσω καρωτίδας προς τη συστολική ταχύτητα της κοινής καρωτίδας (εικόνα 3). 37 Η χρήση της έγχρωμης Doppler υπερηχογραφίας αυξάνει την αποτελεσματικότητα της μεθόδου. Εικόνα 3: Doppler κριτήρια για τη διάγνωση του βαθμού καρωτιδικής στένωσης. Από Grant et al., Radiology

16 Μια μετα-ανάλυση που δημοσιεύθηκε το 2006, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το CDUS σε σύγκριση με την ενδοαρτηριακή εγκεφαλική αγγειογραφία για τη διάγνωση των 70-99% καρωτιδικών στενώσεων είχε ευαισθησία 0,89 (95% CI: ) και ειδικότητα 0,84 (95% CI: 0,77-0,89) 38. Μια προηγούμενη συστηματική ανασκόπηση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ευαισθησία και η ειδικότητα του CDUS σε σχέση με την ψηφιακή αγγειογραφία για τη διάγνωση της πλήρους απόφραξης της καρωτίδας ήταν 96% και 100% αντίστοιχα 39. Σύνθεση της αθηρωματικής πλάκας: Σε σχέση με τη μαγνητική τομογραφία, το υπερηχογράφημα καρωτίδων έχει περιορισμένη χρησιμότητα στην παροχή πληροφοριών σχετικά με τη σύνθεση της πλάκας και την ενδοπλακική αιμορραγία, οι οποίοι είναι παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν τον κίνδυνο εμβολής και την πρόγνωση 40, 41. Ωστόσο, σε μια μετα-ανάλυση επτά μελετών με πάνω από 7500 άτομα βρέθηκε ότι οι ηχογενείς πλάκες σε σύγκριση με τις υπερηχογενείς πλάκες σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ομόπλευρου εγκεφαλικού επεισοδίου σε όλους τους βαθμούς της καρωτιδικής στένωσης (σχετικός κίνδυνος 2,3, 95% CI: ) 42. Εκτίμηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα (intima-media thickness-imt): Η υπερηχογραφία των καρωτίδων μέσω της εκτίμησης του πάχους του IMT έχει θέση και στην πρωτογενή πρόληψη, αφού το ΙΜΤ αποτελεί καθιερωμένο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, του οποίου η εκτίμηση συμβάλλει στη βελτίωση των καθιερωμένων μοντέλων πρόβλεψης καρδιαγγειακών συμβαμάτων (Framingham Risk Score και του Ευρωπαϊκού Score) Η μέθοδος εκτίμησης του ΙΜΤ είναι απλή, ενώ με τη χρήση ειδικών λογισμικών ανίχνευσης εμφανίζει μεγάλη ακρίβεια και αναπαραγωγιμότητα. Συγκεκριμένα με βάση δημοσιευμένες οδηγίες, η μέτρηση του πάχους του ΙΜΤ πραγματοποιείται συνήθως στο άπω τοίχωμα της κοινής καρωτίδας στα τελευταία 10mm και σε περιοχή χωρίς αθηρωματική πλάκα (εικόνα 4)

17 Εικόνα 4: Μέθοδος εκτίμησης του ΙΜΤ. Από Touboul et al Cerebrovascular Diseases 2012 Πλεονεκτήματα: Το CDUS είναι μια μη επεμβατική, ασφαλής, και σχετικά φθηνή τεχνική για την αξιολόγηση των καρωτίδων αρτηριών. Εμφανίζει ευαισθησία 81 έως 98 τοις εκατό και ειδικότητα 82 έως 89 τοις εκατό στην ανίχνευση σημαντικής στένωσης της εσωτερικής καρωτίδας αρτηρίας. Μειονεκτήματα: Η απουσία ροής στην έσω καρωτίδα αρτηρία μπορεί να οφείλεται σε απόφραξη, αλλά οριακοί υπολειμματικοί αυλοί με μικρές ροές μπορεί να μην εκτιμηθούν σωστά με τη CDUS. 47 Επιπλέον, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι CDUS τείνει να υπερεκτιμά τον βαθμό της στένωσης. 48 Η CDUS είναι λιγότερο ακριβής στον προσδιορισμό στενώσεων <50 τοις εκατό σε σύγκριση με υψηλότερου βαθμού στενώσεις. Ωστόσο, αυτό δεν έχει κάποια επίπτωση στην κλινική πράξη αφού σπάνια ενδείκνυται παρέμβαση για στενώσεις στο διχασμό <50%. Η CDUS μπορεί επίσης να είναι λιγότερο ακριβής στον προσδιορισμό στενώσεων μεταξύ 50 και 69 τοις εκατό σε σύγκριση με 70%. Η ποιότητα απεικόνισης με CDUS μπορεί επίσης να περιοριστεί σε περιπτώσεις έντονης ασβέστωσης των καρωτίδων, έντονα ελικωμένων αρτηριών αλλά και ανάλογα με τη σωματική διάπλαση του ασθενούς. Επιπλέον, τα ευρήματα του CDUS πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή σε ασθενείς με ετερόπλευρη απόφραξη της καρωτίδας για την αποφυγή υπερεκτίμησης ομόπλευρης καρωτιδικής στένωση, δεδομένου ότι η μέγιστη συστολική ταχύτητα συχνά αυξάνεται με την παρουσία μιας αντίπλευρης καρωτιδικής απόφραξης

18 Ένας άλλος περιορισμός του CDUS είναι ότι μόνο το αυχενικό τμήμα της έσω καρωτίδας αρτηρίας μπορεί να αξιολογηθεί. 2.3 Μαγνητική Αγγειογραφία (Magnetic Resonance Angiography, MRA) H μαγνητική αγγειογραφία χρησιμοποιείται για την απεικόνιση των αγγείων με τη βοήθεια μαγνητικού τομογράφου. H απεικόνιση των αγγείων γίνεται είτε με τη χρήση σκιαγραφικής ουσίας είτε χωρίς. Στη συνέχεια λαμβάνονται εικόνες των αγγείων σε διάφορες τομές. Αποτελεί μια διαγνωστική μέθοδο που χρησιμοποιεί ένα συνδυασμό της τεχνολογίας του μαγνητικού συντονισμού (MRI) και ενός ενδοφλέβιου (IV) σκιαγραφικού (πιθανώς και να μη χρησιμοποιηθεί το τελευταίο, παρά σε κάποιες περιπτώσεις), με σκοπό να απεικονίσει τα αιμοφόρα αγγεία (Εικόνα 30). To σκιαγραφικό προκαλεί τα αιμοφόρα αγγεία να εμφανίζονται αδιαφανή στη μαγνητική τομογραφία, γεγονός που επιτρέπει στο γιατρό να αξιολογήσει τα αιμοφόρα αγγεία που απεικονίζονται. H μαγνητική αγγειογραφία (MRA) βασίζεται στο ότι η ροή είναι ένας από τους παράγοντες που επηρεάζουν το σήμα στο μαγνητικό συντονισμό. Τα αποτελέσματα της MRA εξαρτώνται από τον τρόπο διέγερσης των πρωτονίων και τη φύση της ροής του αίματος. Έτσι τα αιμοφόρα αγγεία παρουσιάζουν είτε υψηλής είτε χαμηλής έντασης σήμα. Για την καλύτερη ανάδειξη της εξεταζόμενης περιοχής απαιτείται ο διαχωρισμός της αρτηριακής από τη φλεβική ροή. Βασιζόμενοι στην αντίθετη φορά ροής που έχει το αίμα στις αρτηρίες και στις φλέβες εφαρμόζεται ένας προπαλμός κορεσμού σε συγκεκριμένη ανατομική περιοχή προκαλώντας μαγνητικό κορεσμό της περιοχής και ταυτόχρονα των αγγείων που δεν επιθυμούνται στην απεικόνιση. Οι τεχνικές της MRA που χρησιμοποιούνται πιο συχνά για την αξιολόγηση των εξωκρανιακών καρωτίδων χρησιμοποιούν είτε δύο είτε τριών διαστάσεων TOF-MRA ή ενισχυόμενη με γαδολίνιο MRA (επίσης γνωστή ως αυξημένης αντίθεσης MRA ή CEMRA). Η MRA παράγει μια τρισδιάστατη εικόνα του διχασμού της καρωτίδας με καλή ευαισθησία για την ανίχνευση υψηλού βαθμού στένωσης των καρωτίδων. Σε προηγούμενες μελέτες, η MRA βρέθηκε να υπερεκτιμά γενικά το ποσοστό στένωσης 41, 50. Η αγγειογραφία μαγνητικού συντονισμού με αντίθεση (CEMRA) προσφέρει αρκετά πλεονεκτήματα σε σχέση με τις παραδοσιακές τεχνικές TOF. Η χρήση ενός 18

19 παραμαγνητικού παράγοντα που δρα ως αγγειακή αντίθεση επιτρέπει εικόνες υψηλότερης ποιότητας, που είναι λιγότερο επιρρεπείς σε αντικείμενα. Τόσο η TOF-MRA και η CEMRA είναι ακριβείς για τον προσδιορισμό των υψηλού βαθμού στενώσεων της καρωτιδικής αρτηρίας, αλλά εμφανίζονται να είναι λιγότερο ακριβείς για την ανίχνευση μιας μετρίου βαθμού στένωσης 51. Σε σύγκριση με το duplex-υπέρηχο, η MRA εξαρτάται λιγότερο από το χειριστή. Ωστόσο, η MRA είναι πιο ακριβή και χρονοβόρα από ότι το υπερηχογράφημα. Επιπλέον, η MRA δεν μπορεί να γίνει εάν ο ασθενής είναι σε κρίσιμη κατάσταση, δεν μπορεί να βρίσκεται σε ύπτια θέση, ή έχει κλειστοφοβία, βηματοδότη ή σιδηρομαγνητικά εμφυτεύματα Πολυεπίπεδη Αξονική Τομογραφία-Αγγειογραφία (Multidetector Computed Tomography-Angiography, MDCTA) H αξονική αγγειογραφία καρωτίδας αποτελεί ένα αξιόπιστο μέσο για την εκτίμηση του βαθμού της στένωσης των εξωκρανιακών και ενδοκρανιακών αγγείων. Η αξονική αγγειογραφία (CTA) παρέχει μια ανατομική απεικόνιση του αυλού της καρωτίδας και επιτρέπει την απεικόνιση των γειτονικών δομών του μαλακού ιστού και των οστικών δομών. Μια μετα-ανάλυση που δημοσιεύθηκε το 2006, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η CTA σε σύγκριση με την ενδοαρτηριακή εγκεφαλική αγγειογραφία για τη διάγνωση των στενώσεων από 70-99% είχε ευαισθησία 0,77 (95%CI: 0,68-0,84) και ειδικότητα 0,95 (95%CI: 0,91-0,97) 38. Μια προηγούμενη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση η οποία συνέκρινε τη CTA με αρτηριογραφία ή ψηφιακή αφαιρετική αγγειογραφία κατέληξε ότι η CTA είναι μια ακριβής μέθοδος για την ανίχνευση της σοβαρότητας της καρωτιδικής νόσου, ιδιαίτερα για την ανίχνευση των καρωτιδικών αποφράξεων, όπου η CTA είχε ευαισθησία και εξειδίκευση των 97 και 99%, αντίστοιχα 52. Η τρισδιάστατη ανακατασκευή επιτρέπει σχετικά ακριβείς μετρήσεις της διαμέτρου του υπολειμματικού αυλού. Η CTA μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμη όταν το υπερηχογράφημα-duplex δεν είναι αξιόπιστο (π.χ., σε περιπτώσεις με σοβαρές στρεβλώσεις, σοβαρή αποτιτάνωση, κοντό λαιμό, ή υψηλή διακλάδωση) ή όταν απαιτείται μια συνολική άποψη του αγγειακού τμήματος 53. Περιορισμοί ως προς το βαθμό αξιοπιστίας σχετίζονται με τεχνικούς παράγοντες. Οι τρέχοντες πολυεπίπεδοι σαρωτές αξονικής τομογραφίας επιτρέπουν για την απόκτηση μέχρι και 16 τμημάτων με κάθε περιστροφή. Κάθε 19

20 περιστροφή μπορεί να διαρκέσει μόλις 0,4 δευτερόλεπτα. Οι αξονικές εικόνες, οι πολυεπίπεδης επαναδιαμόρφωσης, οι τρισδιάστατες και οι εικόνες όγκου συμβάλλουν στην ακρίβεια των πολυεπίπεδων αξονικών αγγειογραφιών. Με τη χρήση πολυεπίπεδων σαρωτών, η εξωκρανιακή καρωτιδική στένωση μπορεί να διαγνωστεί σε βαθμό ακριβείας ίσο ή ακόμη και μεγαλύτερο από αυτό του καθετήρα αγγειογραφίας. H αξονική τομογραφία αποτελεί επίσης ένα εξαιρετικό μέσο για την ανίχνευση ενός όγκου που μπορεί να περιβάλλει την καρωτίδα στο λαιμό. Όταν η καρωτιδική αρτηρία απεικονίζεται χρησιμοποιώντας CΤΑ τα ευρήματα παρουσιάζουν κίνηση, κακή λειτουργία της καρδιάς και πυκνή ασβεστοποίηση καρωτίδας. Πλέον γίνεται χρήση πολυεπίπεδων σαρωτών αξονικής τομογραφίας που επιτρέπουν την πραγματοποίηση 8 σαρώσεων με κάθε περιστροφή. Ως αποτέλεσμα, η CΤΑ αποτελεί τον καλύτερο συνολικά τρόπο διερεύνησης της καρωτιδικής στένωσης με έναν λιγότερο επεμβατικό και πιο οικονομικό τρόπο. Τα κινούμενα ευρήματα ωστόσο, μπορούν να μειώσουν τη διαγνωστική αποτελεσματικότητα της καρωτιδικής αξονικής αγγειογραφίας. Μία αιφνίδια κίνηση, αναπνοή ή κατάποση από τον ασθενή κατά τη διάρκεια της σάρωσης μπορεί να οδηγήσει σε λανθασμένη καταγραφή από τις αξονικές εικόνες σε εικόνες 3D ή πολυεπίπεδης επαναδιαμόρφωσης. Σε τέτοιες περιπτώσεις, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν μόνο οι μετρήσεις που λαμβάνονται από τις αξονικές εικόνες. Διαγνωστικά προβλήματα μπορεί επίσης να προκύψουν εάν τα αγγεία του βολβού της καρωτίδας είναι πολύ διεσταλμένα και καταπονημένα. Υπερτιθέμενες σφαγίτιδες φλέβες και αρτηρίες μπορεί να κρύβουν τη στένωση. Μια προσεκτική εξέταση των αξονικών εικόνων, μαζί με των προσεκτικά εκτελεσμένων πολυεπίπεδων, αναμορφωμένων εικόνων μέσω της τραχείας της καρωτίδας, καταδεικνύει την περιοχή στένωσης στους περισσότερους ασθενείς. 20

21 3. ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΩΝ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ 3.1 Μοριακή βάση της μη επεμβατικής εκτίμησης της φλεγμονής της αθηρωματικής πλάκας Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι ευάλωτες αθηρωματικές πλάκες έχουν συγκεκριμένα μορφολογικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά. Συγκεκριμένα, έχουν λεπτή ινώδη κάψα, μεγάλο και πλούσιο σε λιπίδια πυρήνα, μικρή συγκέντρωση λείων μυϊκών κυττάρων και πολύ υψηλή συγκέντρωση φλεγμονωδών κυττάρων (στις ραγείσες πλάκες η συγκέντρωση των μακροφάγων είναι έξι με εννέα φορές μεγαλύτερη). 54 Η αύξηση των γνώσεών μας σχετικά με την παθοφυσιολογία της εξέλιξης της αθηρωματικής πλάκας έχει οδηγήσει στην αναγνώριση ποικίλων δυνητικών μοριακών στόχων εντός της πλάκας, που υποδηλώνουν φλεγμονή. Μόρια προσκόλλησης ενδοθηλιακών κυττάρων νεοαγγείων (VCAM-1) μπορούν να απεικονιστούν μέσω CEUS μετά από χορήγηση μικροφυσαλίδων συνδεδεμένων με ειδικά αντισώματα 55. Νανοσωματίδια που υφίστανται φαγοκυττάρωση από τα μακροφάγα της πλάκας αποτελούν επίσης μοριακό στόχο απεικόνισης. Νανοσωματίδια οξειδίου του σιδήρου (USPIOs) δίνουν αυξημένης έντασης σήμα στην μαγνητική τομογραφία 56. Η αυξημένη μεταβολική δραστηριότητα των μακροφάγων της πλάκας μπορεί να απεικονιστεί με ραδιοσημασμένη με 18-F δεοξυ-γλυκόζη. Το ραδιοφάρμακο αυτό αποτελεί τη βάση της 18 FDG τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων 57. Η συσσώρευση γαδολινίου στην αθηρωματική πλάκα, όπως αυτή εκτιμάται από τη δυναμική μαγνητική αγγειογραφία, μπορεί να εκφράζει αυξημένη ίνωση, αγγειοβρίθεια και διαπερατότητα των νεοαγγείων 58. Η αξονική αγγειογραφία επιτρέπει την ανίχνευση με μεγάλη ακρίβεια της μικροασβέστωσης (spotty calcification) στην αθηρωματική πλάκα. Η μικροασβέστωση αποτελεί στόχο και της 18 NaF τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων 59. Η ακτινομετρία μικροκυμάτων επιτρέπει τη μη επεμβατική εκτίμηση της θερμοκρασίας των εσωτερικών ιστών Η χρήση της στην αθηρωματική νόσο βασίζεται στη γνώση, ότι η αυξημένη φλεγμονώδης ενεργοποίηση των ευάλωτων αθηρωματικών πλακών προκαλεί έκλυση θερμότητας 65. Πιο συγκεκριμένα, στην πρώτη ex-vivo μελέτη θερμομέτρησης ο Casscells και συνεργάτες του έδειξαν, ότι 21

22 ενεργοποιημένα μακροφάγα απελευθερώνουν θερμότητα από τις φλεγμαίνουσες αθηρωματικές πλάκες. Αρχικά, ελήφθησαν δείγματα από αθηρωματικές πλάκες καρωτίδων 48 ασθενών, που υποβλήθηκαν σε ενδαρτηρεκτομή. Κατόπιν, έγινε θερμομέτρηση των πλακών με έναν θερμίστορα ακρίβειας 0,1 C (Εικόνα 5). Το 37% των πλακών είχε σημαντικά θερμότερες περιοχές. Η θερμοκρασία σχετίστηκε θετικά με την συγκέντρωση των φλεγμονωδών κυττάρων και βρέθηκε αντιστρόφως ανάλογη με την απόσταση της συνάθροισης των κυττάρων αυτών από την επιφάνεια του αυλού (Εικόνα 6). Η πλειονότητα των κυττάρων ήταν μακροφάγα. Επιπλέον, υπέρυθρες εικόνες, που ελήφθησαν με θερμογραφία, έδειξαν την ύπαρξη θερμικής ετερογένειας μέσα στις αθηρωματικές πλάκες. Εικόνα 5: Ex vivo θερμομέτρηση καρωτιδικής αθηρωματικής πλάκας με μια βελόνα θερμίστορα μετά από αθηρεκτομή. Κατά τη θερμομέτρηση παρατηρήθηκε αυξημένη θερμική ετερογένεια στις αθηρωματικές πλάκες των καρωτίδων. (Πηγή: Casscells et al Lancet 1996) 22

23 Εικόνα 6: Ασθενείς με στένωση καρωτίδων: Σε δείγματα από αθηρεκτομή η θερμοκρασία συσχετίζεται με τον αριθμό των μακροφάγων και όχι των λείων μυικών κυττάρων. (Πηγή: Casscells et al Lancet 1996) 3.2 Υπερηχογράφημα αντίθεσης (CEUS) Τα σκιαγραφικά των υπερήχων έχουν ανοίξει το δρόμο για τον χαρακτηρισμό της αθηρωματικής πλάκας με υπερήχους. Οι παράγοντες αντίθεσης υπερήχων αποτελούνται από ακουστικά δραστικές μικροφυσαλλίδες με διάμετρο 3 έως 4 μm 66. Όταν εκτίθενται σε ένα πεδίο υπερήχων, οι μικροφυσαλλίδες διαστέλλονται και συστέλλονται ρυθμικά, παράγουν ισχυρά οπισθοσκεδαζόμενα σήματα, τα οποία μπορεί να ανιχνευθούν με συμβατικά συστήματα υπερήχων. Επιπλέον, οι μικροφυσαλίδες παράγουν ένα ειδικό μη γραμμικό σήμα που τις βοηθά να διαφοροποιούνται από τους περιβάλλοντες ιστούς. Επειδή οι παράγοντες αντίθεσης υπερήχων είναι καθαρά ενδοαγγειακοί ιχνηθέτες, το υπερηχογράφημα με αντίθεση επιτρέπει την εκτίμηση του ποσού του αίματος που περιέχεται σε μικροαγγεία εντός της περιοχής ενδιαφέροντος. Η αρχή αυτή έχει αξιοποιηθεί για την εκτίμηση ημιποσοτικώς της νεοαγγείωσης στις καρωτιδικές πλάκες (εικόνα 7). Σημαντική ακουστική ενίσχυση πλάκας έχει συσχετισθεί στις ανθρώπινες καρωτίδες τόσο ιστοπαθολογικώς (CD31 χρώση) 67 όσο και με την κλινική εικόνα 68. Η ενισχυμένη ηχοαντίθεση με υπερηχογραφία επιτρέπει επίσης την μοριακή απεικόνιση, με ειδικά προσδέματα, όπως τα μονοκλωνικά αντισώματα, τα οποία είναι προσαρτημένα πάνω στο κέλυφος του 23

24 μικροφυσαλίδων. Επειδή οι μικροφυσαλλίδες περιορίζονται στον ενδοαγγειακό χώρο, μόνο οι μοριακοί στόχοι που εμφανίζονται στην επιφάνεια του ενδοθηλίου μπορούν να απεικονιστούν 66. Οι στόχοι που οπτικοποιούνται πειραματικά επιτυχώς με την αντίθεση που προκαλείται από τους υπερήχους, περιλαμβάνουν τα μόρια προσκόλλησης λευκοκυττάρων, όπως το ενδοκυτταρικό μόριο προσκόλλησης-1, VCAM-1 και την Ρ-σελεκτίνη 69. Αντισώματα που αναγνωρίζουν την γλυκοπρωτεΐνη IIb / IIIa ή πεπτίδια που περιέχουν την αλληλουχία RGD έχουν καταφέρει, πειραματικώς, να απεικονίσουν τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια επί των θρόμβων. Η στόχευση των ιντεγκρίνων όπως η asavb3 μπορεί επίσης να χρησιμεύσει για να απεικονίσει μικροαγγεία 70. Οι μη επισημασμένες μικροφυσαλλίδες οριοθετούν τα κανάλια των νεοαγγείων σε αθηρωματικές πλάκες ή τον περιβάλλοντα χιτώνα, παρέχοντας ένα άλλο παράθυρο για τα χαρακτηριστικά που συνδέονται με πλάκες σε υψηλό κίνδυνο ρήξης 71. Ο προγνωστικός ρόλος της αυξημένης νεοαγγείωσης των καρωτιδικών αθηρωματικών πλακών από το υπερηχογράφημα αντίθεσης έχει επίσης μελετηθεί. Σε πρόσφατη μελέτη παρακολούθησης 248 ασθενών (μέσος χρόνος παρακολούθησης 33 μήνες) με σταθερή στεφανιαία νόσο και αθηρωματική νόσο καρωτίδων, φάνηκε ότι το αυξημένης έντασης σήμα από το υπερηχογράφημα αντίθεσης ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης καρδιακών συμβαμάτων (καρδιακός θάνατος, ασταθής στηθάγχη, έμφραγμα μυοκαρδίου, σχετικός λόγος=3,90, 95% διαστήματα αξιοπιστίας 1,60-9,46, p=0,003) 72. Αντίθετα, σε άλλη μελέτη 89 ασθενών, ενώ η παρουσία νεοαγγείωσης συσχετίστηκε με αυξημένες τιμές μεταλλοπρωτεϊνάσης 9, ενός βιοχημικού δείκτη ευαλωτότητας, δεν συσχετίστηκε με την ετήσια επίπτωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων

25 Εικόνα 7: Α: Αθηρωματική πλάκα μικτής ηχογένειας στο οπίσθιο τοίχωμα της καρωτίδας στο ύψος του διχασμού Β: Η ίδια αθηρωματική πλάκα μετά τη χορήγηση ουσίας ηχοαντίθεσης. Παρατηρείται επίταση του σήματος στο εσωτερικό της πλάκας (κόκκινο βέλος). (Πηγή: Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική) 3.3 Ρόλος της MRA στην εκτίμηση της φλεγμονής της αθηρωματικής πλάκας Η μαγνητική τομογραφία-αγγειογραφία είναι η μέθοδος αναφοράς για τον προσδιορισμό των χαρακτηριστικών της αθηρωματικής πλάκας. Η MRA μπορεί να προσδιορίσει τα κύρια συστατικά των αγγειακών βλαβών, όπως την ινώδη κάψα, τον πλούσιο σε λιπίδια νεκρωτικό πυρήνα (LRNC), την ενδοπλακική αιμορραγία, τη νεοαγγείωση, και τα σημεία της φλεγμονής του αγγείου. Μεγάλα πλεονεκτήματα της MRA επίσης είναι ότι μπορεί να διαχωρίσει μεταξύ της ενδοπλακικής αιμορραγίας και του LRNC, 74 καθώς και να αναγνωρίσει με ακρίβεια την εξέλκωση της πλάκας. 75 Τη φλεγμονή της πλάκας μπορούν να τη στοχεύσουν τα πολύ μικρά υπερπαραμαγνητικά σωματίδια οξειδίου του σιδήρου, τα οποία συσσωρεύονται σε μακροφάγα της πλάκας. 76 Η δυναμική ενισχυμένη με σκιαγραφικό μαγνητική αγγειογραφία (dynamic contrast-enhanced MRA) επιτρέπει την πιο ακριβή 25

26 απεικόνιση των νεοαγγείων, αλλά και την εκτίμηση της φλεγμονής της αθηρωματικής πλάκας. 77 Η νεοαγγειογένεση της πλάκας μπορεί επίσης να απεικονιστεί με άλφα, βήτα (3)-ιντεγκρίνη επί νανοσωματιδίων ή με ένα μιμητικό της αργινίνης-γλυκίνης -ασπαρτικού οξέος (RGD) πεπτίδιο, μπολιασμένα με γαδολίνιο διαιθυλενοτριαμινο-πεντα-οξικό οξύ 56. Χάρη στην πολύ μεγάλη διακριτική ικανότητά της η MRI είναι μια πολλά υποσχόμενη μέθοδος για την ταυτόχρονη εκτίμηση της μορφολογίας των πλακών και της σύνθεσή τους. Η προγνωστική αξία της MRA έχει επίσης τεκμηριωθεί. Σε μελέτη με MRΑ, παρακολουθήθηκαν 154 ασθενείς με ασυμπτωματική στένωση καρωτίδας 50-79% για ένα μέσο χρόνο παρακολούθησης 38,2 μηνών. Μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση τα ευάλωτα χαρακτηριστικά της καρωτιδικής πλάκας, όπως η λεπτή ινώδης κάψα, η ενδοπλακική αιμορραγία και μεγάλο ποσοστό νεκρωτικού πυρήνα αποτέλεσαν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες ομόπλευρου ΑΕΕ Ρόλος της MDCTA στην εκτίμηση της φλεγμονής της αθηρωματικής πλάκας Η MDCTΑ μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό μερικών από τα χαρακτηριστικά που σχετίζονται με την ευπάθεια της πλάκας, όπως της θετικής αναδιαμόρφωσης, της παρουσίας ανώμαλης αποτιτάνωσης και χαμηλότερης πυκνότητα πλάκας (<30 μονάδες Hounsfield). Σε ασθενείς με ΟΣΣ, η συνδυασμένη παρουσία αυτών των χαρακτηριστικών επιτρέπει την αναγνώριση της ασταθούς πλάκας με θετική, αρνητική προγνωστική αξία και ακρίβεια 95%, 60% και 70%, αντίστοιχα 66, 79. Με τη χρήση των νέων παραγόντων αντίθεσης, με βάση το ιώδιο που επιλεκτικά συσσωρεύεται στα μακροφάγα, η MDCT προσφέρει επίσης την ευκαιρία για την επιλεκτική ανίχνευση πλακών που περιέχουν μακροφάγα (δηλαδή, ευάλωτες πλάκες). Μερικές μικρές αναδρομικές μελέτες έχουν δείξει επανειλημμένως ότι οι ένοχες βλάβες των ΟΣΣ καταλάμβαναν μεγαλύτερες περιοχές εντός του αγγείου, είχαν θετική αναδιαμόρφωση και ένα υψηλότερο ποσοστό μη ασβεστοποιημένων στοιχείων ενώ υπήρχαν και μικτά στοιχεία. Σημαντική είναι η συνεισφορά της MDCTA και στον χαρακτηρισμό των καρωτιδικών αθηρωματικών πλακών. 80 Η MDCTA είναι ακριβής στην αναγνώριση ενδοπλακικής αιμορραγίας, ασβέστωσης, ινώδους ιστού, αλλά και της εξέλκωσης. 81 Τέλος, η CT έχει δείξει ελπιδοφόρα προκαταρκτικά αποτελέσματα 26

27 στο πλαίσιο της μοριακής απεικόνισης της φλεγμονής εντός της πλάκας, χρησιμοποιώντας στοχευμένους παράγοντες αντίθεσης νανοσωματιδίων. 82 Όσον αφορά την πρόγνωση, σε ασθενείς με αθηρωμάτωση καρωτίδας το μέγιστο πάχος του τοιχώματος της αρτηρίας, όπως αυτό εκτιμήθηκε με CTA, ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας εμφάνισης μελλοντικού εγκεφαλικού επεισοδίου SPECT-PET scan Οι πυρηνικές μορφές απεικόνισης, όπως το SPECT και η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (ΡΕΤ), είναι σχεδιασμένες για την εκτίμηση διάφορων συστηματικών διαταραχών, όπως η αθηροσκλήρυνση. Χάρη στην δυνατότητα απεικόνισης ολόκληρου του σώματος, το SPECT και το ΡΕΤ προσφέρουν την ευκαιρία να προσδιορίζουν συγκεκριμένα τις διάφορες συνιστώσες των αθηροσκληρωτικών πλακών σε όλο το μήκος του αρτηριακού δέντρου. Λόγω της καλύτερης χωρικής του ανάλυσης (4 έως 5 mm έναντι 1 έως 1,6 cm) 84, 85 και της εγγενούς ικανότητάς του να ποσοτικοποιεί βιολογικές διεργασίες σε απόλυτους όρους, το ΡΕΤ έχει χρησιμοποιηθεί στις περισσότερες από τις μελέτες πυρηνικής απεικόνισης της αθηροσκλήρυνσης. Η επισημασμένη με φθοριοδεοξυγλυκόζη ( 18 FDG) είναι σήμερα ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος ιχνηθέτης για την απεικόνιση της φλεγμονής της πλάκας. Σε μεταβολικά ενεργά κύτταρα, όπως τα ενεργοποιημένα μακροφάγα, το 18 FDG ανταγωνίζεται με την γλυκόζη για την διευκόλυνση των μεταφορών και των χώρων της φωσφορυλίωσης από εξοκινάση για να δώσει 18 FDG-6 φωσφορική. Επειδή η FDG-6-φωσφορική έχει χαμηλή διαπερατότητα μεμβράνης και δεν είναι ένα σημαντικό υπόστρωμα είτε για την γλυκόλυση, είτε για τις οδούς σύνθεσης του γλυκογόνου, συσσωρεύεται προοδευτικά στα κύτταρα ως το τελικό προϊόν της αντίδρασης φωσφορυλίωσης. Η ενδοκυττάρια συσσώρευση της 18 FDG-6- φωσφορικής μπορεί στη συνέχεια να απεικονιστεί και να ποσοτικοποιηθεί με ΡΕΤ. Οι περιοχές υψηλής πρόσληψης 18 FDG έχει αποδειχθεί ότι συν-εντοπίζονται με περιοχές συσσώρευσης μακροφάγων, ανεξάρτητα από το μέγεθος πλάκας ή στένωσης του αυλού 57,85,86. Η παρουσία υψηλών ποσοστών πρόσληψης FDG έχει επίσης αποδειχθεί ότι συσχετίζεται με κυκλοφορούντες δείκτες φλεγμονής, όπως τις μεταλλοπρωτεϊνάσες. 27

28 Η πρώτη κλινική μελέτη με ΡΕΤ-FDG απεικόνισης της αθηροσκλήρυνσης δημοσιεύθηκε το 2002, και απέδειξε αυξημένη πρόσληψη FDG σε καρωτιδικές πλάκες που σχετίζονται με πρόσφατα αγγειακά εγκεφαλικά ισχαιμικά επεισόδια 57. Έκτοτε πληθώρα μελετών έχουν δείξει ότι το σήμα 18 FDG στις αθηρωματικές πλάκες συσχετίζεται καλά με κυκλοφορούντες δείκτες φλεγμονής, την ηλικία, το άρρεν φύλο και την παρουσία των παραδοσιακών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου (σακχαρώδη διαβήτη, αρτηριακής υπέρτασης) 87. Η αναπαραγωγιμότητά 88 της έχει επιτρέψει τη διενέργεια μελετών παρακολούθησης παρεμβάσεων με στατίνες 89, 90. Σε μία από τις πιο πρόσφατες μελέτες με PET χρησιμοποιήθηκε ο νέος ιχνηθέτης 18 F-NaF. Η αυξημένη πρόσληψη σήματος στις καρωτίδες συσχετίστηκε με ιστολογική εικόνα ενεργούς ασβέστωσης, νέκρωσης, απόπτωσης και φλεγμονής στα δείγματα ενδαρτηρεκτομής 59. Επιπλέον ο ιχνηθέτης αυτός φαίνεται να εμφανίζει και μεγαλύτερη ειδικότητα στην απεικόνιση των ευάλωτων πλακών στα στεφανιαία αγγεία. Προοπτικές μελέτες έχουν αναδείξει την προγνωστική αξία της 18 FDG PET scan. Σε μελέτη 932 κατά τα άλλα ασυμπτωματικών ασθενών με καρκίνο, η πρόσληψη 18 FDG από τις μεγάλες αρτηρίες βρέθηκε να είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας καρδιαγγειακών συμβαμάτων (ΑΕΕ, ΟΕΜ ή επαναγγείωση) 91. Παράλληλα, η πρόσληψη 18 FDG βρέθηκε να είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας υποτροπής ΑΕΕ σε συμπτωματικούς ασθενείς με σημαντικού βαθμού στένωση καρωτίδας 92. Η ΡΕΤ αποτελεί σήμερα τη μέθοδο αναφοράς μη επεμβατικής ποσοτικοποίησης της φλεγμονής της αθηρωμάτωσης. Παρόλα αυτά, η χαμηλή χωρική ανάλυση συγκριτικά με τις υπόλοιπες απεικονιστικές μεθόδους αποτελεί σημαντικό μειονέκτημα. Επιπλέον, η επανειλημμένη έκθεση σε ακτινοβολία περιορίζει την ευρεία χρήση της στη διαχρονική παρακολούθηση των ασθενών με παράγοντες κινδύνου για αθηροσκλήρυνση. 28

29 3.6 Ακτινομετρία Μικροκυμάτων (Microwave Radiometry, MWR) Μια μη επεμβατική μέθοδος ανίχνευσης της θερμοκρασίας των ιστών, η ακτινομετρία μικροκυμάτων (ΜWR) έχει αρχίσει να εφαρμόζεται και στην αθηρωματική νόσο. Αρχικά η τεχνική αυτή χρησιμοποιήθηκε σε ασθενείς με όγκους μαστού και σε ασθενείς με παθήσεις θυρεοειδούς. Τόσο οι βασικές αρχές της μεθόδου όσο και η αντίστοιχη συσκευή (RTM-01 RES) έχουν ήδη δημοσιευτεί και περιγράφονται αναλυτικότερα στο ειδικό μέρος. Συνοπτικά, η ακτινομετρία μικροκυμάτων ανιχνεύει την ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία που εκπέμπεται από τον εσωτερικό ιστό, σε συχνότητες μικροκυμάτων και παρέχει ακριβή μέτρηση της θερμοκρασίας των εσωτερικών ιστών του ασθενούς. Η ένταση της ακτινοβολίας είναι ανάλογη της θερμοκρασίας του ιστού. Η πρώτη εφαρμογή της MR σε αθηρωματική νόσο έγινε στα πλαίσια ενός πειραματικού πρωτοκόλλου από την Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική κλινική. Σκοπός του πρωτοκόλλου αυτού ήταν η συσχέτιση της θερμικής ετερογένειας των αθηρωματικών πλακών ενός αθηρωματικού μοντέλου, όπως αυτή καταγράφεται με την μέθοδο της ενδοαγγειακής θερμογραφίας (IVT), με τις αντίστοιχες τιμές από την μέθοδο της ακτινομετρίας μικροκυμάτων και τα ιστολογικά ευρήματα. Είκοσιτέσσερα κουνέλια Νέο-Ζηλανδικής προέλευσης τυχαιοποιήθηκαν σε κανονική (n=12) ή πλούσια σε χοληστερίνη δίαιτα (n=12) για 6 μήνες. Έπειτα, έγινε μέτρηση της θερμοκρασίας των κοιλιακών αορτών 1) επεμβατικά με IVT και 2) αναίμακτα με MWR. Όλες οι αορτές χωρίστηκαν σε 5 τμήματα με βάση την OCT. Για κάθε τμήμα ορίσαμε τη διαφορά θερμοκρασίας (ΔΤ) ως τη διαφορά της θερμοκρασίας κάθε τμήματος από τη χαμηλότερη θερμοκρασία και των 5 τμημάτων. Όλα τα κουνέλια θανατώθηκαν μετά τη διαδικασία και οι αορτές αφαιρέθηκαν για ιστολογική ανάλυση. Διενεργήσαμε ανοσοϊστοχημεία για την εκτίμηση της διήθησης των φλεγμονωδών κυττάρων. Από την μελέτη αυτή φάνηκε ότι η θερμική ετερογένεια των αθηρωματικών αορτικών τμημάτων και με τις 2 μεθόδους ήταν σημαντικά υψηλότερη σε σχέση με την θερμική ετερογένεια της ομάδας ελέγχου (MWR: 1.02±0.23 C έναντι 0.21±0.09 C, p<0.001, IVT: 0.19±0.03 C έναντι 0.01±0.01 C, p<0.001). Οι διαφορές οι οποίες ανιχνεύθηκαν και με τις 2 μεθόδους είχαν θετική συσχέτιση (p<0.001, R=0.57). Όλα τα αθηρωματικά τμήματα ήταν θετικά για φλεγμονώδη κύτταρα ενώ τα τμήματα της ομάδας ελέγχου ήταν αρνητικά. Επιπλέον, τα 29

30 τμήματα με αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών κυττάρων είχαν μεγαλύτερη θερμική ετερογένεια σε σχέση με τα τμήματα με χαμηλά επίπεδα (p<0.001). 62 Κλινικές μελέτες με ακτινομετρία μικροκυμάτων: Από την παραπάνω πειραματική μελέτη φάνηκε ότι η ακτινομετρία μικροκυμάτων μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια για την αναίμακτη μέτρηση της θερμοκρασίας σε αρτηριακά τοιχώματα, αντανακλώντας την τοπική φλεγμονή. Τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα της πειραματικής μελέτης, αλλά και το γεγονός ότι η συσκευή είναι μόνο δέκτης ακτινοβολίας και όχι πομπός, συνεπώς δεν έχει καμία επίδραση στους ιστούς, επέτρεψαν την κλινική εφαρμογή της μεθόδου για την μελέτη της θερμικής ετερογένειας των καρωτίδων 60. Σκοπός του κλινικού αυτού πρωτοκόλλου ήταν η συσχέτιση της θερμικής ετερογένειας των αθηρωματικών πλακών των καρωτίδων με τα αντίστοιχα υπερηχογραφικά και ιστολογικά ευρήματα. Τριάντα-τέσσερις ασθενείς με σοβαρού βαθμού στένωση της μιας καρωτίδας, οι οποίοι επρόκειτο να υποβληθούν σε ενδαρτηρεκτομή, μελετήθηκαν τόσο υπερηχογραφικά όσο και με MR. Σαν ομάδα ελέγχου χρησιμοποιήθηκαν 15 υγιείς εθελοντές. Οι αφαιρεθείσες καρωτίδες μελετήθηκαν ιστολογικά και ανοσοϊστοχημικά. Από την έρευνα αυτή προέκυψε αυξημένη θερμική ετερογένεια των καρωτίδων των πασχόντων συγκριτικά με των υγιών εθελοντών (1,39 ο C±0,49 ο C vs 0,23 ο C±0,01 ο C). Οι λιπώδεις, ετερογενείς και με ανώμαλη επιφάνεια αθηρωματικές πλάκες εμφάνιζαν μεγαλύτερη θερμική ετερογένεια συγκριτικά αντίστοιχα με τις ασβεστωμένες, ομοιογενείς και με ομαλή επιφάνεια πλάκες (p<0,01, εικόνα 8). Τέλος, όπως προέκυψε από την ιστολογική και ανοσοϊστοχημική ανάλυση, ο μεγάλος λιπώδης πυρήνας, η λεπτή ινώδης κάψα, η αυξημένη έκφραση φλεγμονωδών κυττάρων και η αυξημένη έκφραση CD3 αποτέλεσαν χαρακτηριστικά της αθηρωματικής πλάκας, που σχετίζονταν με αυξημένη θερμική ετερογένεια. 30

31 Εικόνα 8: Διαφορά θερμοκρασίας στις αθηρωματικές πλάκες με βάση τα ιστολογικά χαρακτηριστικά. Οι αθηρωματικές πλάκες με ασβεστοποίηση (Α), αυξημένο λιπώδη πυρήνα (Β), λεπτή ινώδη κάψα ( 200 μm) (C) και φλεγμονώδες περιεχόμενο (D) είχαν αυξημένη διαφορά θερμοκρασίας. (p<0,01 για όλες τις μετρήσεις) (Πηγή Toutouzas et al, J Am Coll Cardiol 2012) Αντίστοιχα μελετήθηκε και συσχετίστηκε η θερμική ετερογένεια των αθηρωματικών πλακών των καρωτίδων με άλλο ένα χαρακτηριστικό της ευάλωτης αθηρωματικής πλάκας, τη νεοαγγείωση, αυτή τη φορά σε ενδιάμεσες βλάβες των καρωτίδων 93. Μελετήθηκαν με υπερηχογραφία αντίθεσης και με MWR οι καρωτίδες σε 48 διαδοχικούς ασθενείς με στεφανιαία νόσο και αθηρωμάτωση τουλάχιστον σε μία καρωτίδα (ΙΜΤ 1,2mm). Κανένας από τους ασθενείς της μελέτης δεν είχε σοβαρού βαθμού στένωση καρωτίδας ( 80%). Η μελέτη ανέδειξε αφενός αυξημένη θερμική ετερογένεια αφετέρου αυξημένη νεοαγγείωση, όπως προκύπτει από την αυξημένη ενίσχυση σήματος από την υπερηχογραφία αντίθεσης, σε λιπώδεις, ετερογενείς κα με ανώμαλη επιφάνεια αθηρωματικές βλάβες (p<0,01). Η θερμική ετερογένεια, μάλιστα, 31

32 εμφάνιζε θετική συσχέτιση με την ενίσχυση σήματος (p<0,001), αναδεικνύοντας έτσι τη σημασία των δύο χαρακτηριστικών της φλεγμονής, της θερμοκρασίας και της νεοαγγείωσης, σε ευάλωτες, σύμφωνα με υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά, πλάκες καρωτίδων. Πρόσφατη κλινική μελέτη ανέδειξε την προβλεπτική αξία της ΜWR στην ύπαρξη σημαντικής στεφανιαίας νόσου. Συγκεκριμένα, σε 287 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε στεφανιογραφικό έλεγχο το μοντέλο που περιελάμβανε τους καθιερωμένους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και τις μετρήσεις από τη MWR εμφάνιζε την ίδια προβλεπτική αξία (ισοδύναμο c-statistic) με το μοντέλο που περιελάμβανε τους παράγοντες κινδύνου και μετρήσεις από το υπερηχογράφημα καρωτίδων για την ύπαρξη σημαντικής στεφανιαίας νόσου. Μάλιστα η MWR εμφάνιζε ανώτερη προβλεπτική αξία για την ύπαρξη πολυαγγειακής στεφανιαίας νόσου (πίνακας 1). 61 Παράλληλα η φλεγμονή των καρωτίδων αύξανε ανάλογα με την έκταση της στεφανιαίας νόσου (εικόνα 9) Πίνακας 1: Τιμές c-statistic και NRI (Net Reclassification Improvement) όταν κάθε μεταβλητή προστεθεί σε ένα βασικό μοντέλο βασισμένο σε παραδοσιακούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Μοντέλο ΣΝ IMTmax ΔTmax IMTmax+ΔTmax Πολυαγγειακή ΣΝ IMTmax ΔTmax IMTmax+ΔTmax C- statistic 0.880* 0.880* % CI p-value <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 NRI % CI * p για σύγκριση: 0.96 p για σύγκριση:

33 Εικόνα 9: Τιμές ΔΤ ανάλογα με τον αριθμό των στεφανιαίων αγγείων με σημαντική στένωση. Οι ασθενείς με στεφανιαία νόσο τριών αγγείων εμφάνιζαν τις μεγαλύτερες τιμές ΔΤ. (Πηγή Toutouzas et al, Stroke 2013) Μετρήσεις με την ακτινομετρία μικροκυμάτων στις καρωτίδες αρτηρίες 200 ασθενών ανέδειξαν συμμετρία στο βαθμό φλεγμονής μεταξύ δεξιάς και αριστερής καρωτίδας χωρίς αυτό να συνοδεύεται από αντίστοιχο βαθμό συμμετρίας στα μορφολογικά χαρακτηριστικά (εικόνα 10). 64 Παράλληλα ο σακχαρώδης διαβήτης και η αρτηριακή υπέρταση αναδείχθηκαν ανεξάρτητοι προβλεπτικοί παράγοντες υψηλών τιμών ΔΤ και στις δύο καρωτίδες. 33

34 Εικόνα 10: Α: Μέσο ΙΜΤ δεξιάς και αριστερής καρωτίδας σε πληθυσμό 200 ασθενών με στεφανιαία νόσο. Β: Μέσες τιμές ΔΤ μεταξύ δεξιάς και αριστερής καρωτίδας στον ίδιο πληθυσμό(πηγή: Benetos et al, Hell J Cardiol 2015) Πρόσφατη κλινική μελέτη επίσης με την ακτινομετρία μικροκυμάτων ανέδειξε τον σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) σαν ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα φλεγμονής των καρωτίδων. 94 Πιο συγκεκριμένα, σε δείγμα 352 ασθενών με στεφανιαία νόσο, βρέθηκε ότι οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη εμφάνιζαν υψηλότερη φλεγμονή στις καρωτίδες τους σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, ενώ οι δύο ομάδες δεν διέφεραν σημαντικά στα μορφολογικά χαρακτηριστικά των καρωτίδων τους (εικόνα 11). Μάλιστα ο σακχαρώδης διαβήτης βρέθηκε να είναι ανεξάρτητος προβλεπτικός παράγοντας υψηλών τιμών ΔΤ και στις δύο καρωτίδες (OR: 1.96, 95% CI: ; P = 0.05). Εικόνα 11: Α: Το μέγιστο πάχος αθηρωματικών πλακών των καρωτίδων δεν διέφερε μεταξύ ασθενών με και χωρίς ΣΔ. Β: Οι ασθενείς με ΣΔ εμφάνιζαν υψηλότερες τιμές ΔΤ στις καρωτίδες τους σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς ΣΔ. (Πηγή: Toutouzas et al, Diabet Metab, 2014) 34

35 Η ακτινομετρία μικροκυμάτων μελετήθηκε και σε ασθενείς με πρόσφατο ΑΕΕ 95. Διαδοχικοί ασθενείς με πρόσφατο ΑΕΕ λόγω αθηρωμάτωσης μεγάλων αγγείων υποβλήθηκαν εντός 24 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων τους σε μελέτη των καρωτίδων με υπερηχογράφημα και MWR. Ασθενείς με ιστορικό παροξυσμικής ή χρόνια κολπικής μαρμαρυγής, παροδικό ΑΕΕ ή έμφρακτο τύπου lacunar αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Συνολικά πενήντα ασθενείς με αθηρωματική νόσο καρωτίδων άμφω συμπεριελήφθησαν στην τελική στατιστική ανάλυση. Από τα αποτελέσματα της μελέτης φάνηκε ότι οι ένοχες για το ΑΕΕ ομόπλευρες της εγκεφαλικής ισχαιμίας καρωτίδες εμφάνιζαν υψηλότερες θερμοκρασίες από τις αντίπλευρες (0.93±0.58 έναντι 0.58±0.35 C, αντίστοιχα, p<0.001, εικόνα 12). Η προσθήκη της μεταβλητής της θερμοκρασίας σε μοντέλο βασιζόμενο σε παραδοσιακούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και σε υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά, αύξανε σημαντικά την προβλεπτική ικανότητα του μοντέλου για την αναγνώριση της ένοχης καρωτίδας (c-statistic=0.691, 95% διάστημα αξιοπιστίας , p<0.001 έναντι c-statistic 0.768, 95% διάστημα αξιοπιστίας , p<0.001, p διαφ =0.05, πίνακας 2). Εικόνα 12: Οι ένοχες για το ΑΕΕ ομόπλευρες της εγκεφαλικής ισχαιμίας καρωτίδες εμφανίζουν υψηλότερες θερμοκρασίες από τις αντίπλευρες μη ένοχες (0.93±0.58 έναντι 0.58±0.35 C, αντίστοιχα, p<0.001). (Πηγή: Toutouzas et al, Stroke 2015) 35

36 Πίνακας 2: Τιμές C-statistic διαφόρων μοντέλων για την πρόβλεψη της ένοχης καρωτίδας. (Πηγή: Toutouzas et al, Stroke 2015) Model C-statistic 95% CI p-value TRF+plaque thickness 0.691* TRF+ΔT <0.001 TRF+ plaque thickness+δt 0.768* <0.001 *p για σύγκριση: 0.05 p για σύγκριση: 0.36 TRF, παραδοσιακοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου 36

37 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 37

38 ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΣΤΑ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΑ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΑΝΔΡΩΝ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ Η αθηρωματική νόσος αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου στον ανεπτυγμένο κόσμο. Οι κυριότερες κλινικές εκδηλώσεις της, τα οξέα στεφανιαία σύνδρομα (ΟΣΣ) και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) αποτελούν σημαντικές αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας. Η πλειοψηφία των ΑΕΕ είναι ισχαιμικής αιτιολογίας (80-85%), ενώ η αθηρωματική νόσος των καρωτίδων ευθύνεται για το 20-40% 96, 97 αυτών. Όπως στα ΟΣΣ έτσι και στα ΑΕΕ τα δύο φύλα δεν προσβάλλονται με τον ίδιο τρόπο. Η συνολική επίπτωση των ΑΕΕ, η μεταβολή της ανάλογα με την ηλικία, αλλά και η βαρύτητα και η νοσηρότητα των ΑΕΕ διαφέρουν μεταξύ ανδρών και γυναικών. 98 Έτσι οι γυναίκες φαίνεται να εμφανίζουν ΑΕΕ σε μεγαλύτερη ηλικία, αλλά με συνολική δια βίου επίπτωση μεγαλύτερη από αυτήν των ανδρών. Επίσης τείνουν να εμφανίζουν μεγαλύτερης βαρύτητας εγκεφαλικά με συνέπεια μεγαλύτερη αναπηρία. 99 Ακόμη πιο σημαντικά, η καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή, η κύρια θεραπεία της καρωτιδικής στένωσης, φαίνεται να εμφανίζει μακροπρόθεσμα μεγαλύτερο όφελος στους άνδρες. 32 Αυτό μάλιστα ισχύει τόσο για τους συμπτωματικούς όσο και για τους ασυμπτωματικούς ασθενείς. 100 Ex-vivo μελέτες παρασκευασμάτων ενδαρτηρεκτομών έχουν αναδείξει σημαντικές διαφορές στα ιστολογικά χαρακτηριστικά των καρωτιδικών αθηρωματικών πλακών ανάμεσα στα δύο φύλα. 101, 102 Οι καρωτιδικές πλάκες των ανδρών εμφανίζουν μεγαλύτερη διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα, αναδεικνύοντας έναν πιο ευάλωτο φαινότυπο αθηρωματικής πλάκας. Αντίθετα, μελέτες με υπερηχογραφία αντίθεσης (contrast enhanced ultrasound-ceus) ανέδειξαν μεγαλύτερη επίπτωση ενδοπλακικής νεοαγγείωσης στις γυναίκες, υποδηλώνοντας πιο ευάλωτο φαινότυπο καρωτιδικών αθηρωματικών πλακών in vivo στις γυναίκες. 103 Επίσης, σαφή συσχέτιση ανάμεσα στη c-αντιδρώσα πρωτεΐνη, σαν δείκτη φλεγμονής, και της καρωτιδικής αθηρωματικής νόσου παρατηρήθηκε μόνο στις γυναίκες σε συμμετέχοντες στη μελέτη Framingham. 104 Η ακτινομετρία μικροκυμάτων (MWR) είναι μια νέα μέθοδος που επιτρέπει την απλή, γρήγορη μη επεμβατική εκτίμηση της θερμοκρασίας των εσωτερικών ιστών, αντικατοπτρίζοντας το βαθμό φλεγμονής τους. Όπως αναφέρθηκε και στο 38

39 γενικό μέρος, η μέθοδος έχει αρχίσει να εφαρμόζεται και στις ανθρώπινες καρωτίδες για την εκτίμηση της φλεγμονής των καρωτιδικών αθηρωματικών πλακών. ΣΚΟΠΟΣ Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο εάν: 1) Υπάρχουν διαφορές σχετιζόμενες με το φύλο στα μορφολογικά χαρακτηριστικά των αθηρωματικών πλακών των καρωτίδων, όπως αυτά εκτιμώνται με το υπερηχογράφημα και 2) Υπάρχουν διαφορές ανάμεσα στα δύο φύλα στη φλεγμονή των καρωτιδικών αθηρωματικών πλακών, όπως αυτή εκτιμάται από την ακτινομετρία μικροκυμάτων. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Δείγμα της Μελέτης Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν 364 διαδοχικοί ασθενείς με σημαντική στεφανιαία νόσο, όπως αυτή εκτιμήθηκε από στεφανιογραφικό έλεγχο (στένωση 50% σε τουλάχιστον ένα επικαρδιακό στεφανιαίο αγγείο). Η μελέτη πραγματοποιήθηκε στην Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική της Ιατρικής Σχολής Αθηνών. Κριτήρια αποκλεισμού από τη μελέτη Στα κριτήρια αποκλεισμού περιλαμβάνονταν ασθενείς με αγγειίτιδα, συστηματικά φλεγμονώδη νοσήματα ή νεοπλασματικά νοσήματα. Επιπλέον ασθενείς υπό θεραπευτική αγωγή με κορτικοστεροειδή ή μη κορτικοστεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, εκτός από ασπιρίνη,. δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Μεθοδολογία Οι ασθενείς υποβάλλονταν σε στεφανιογραφία είτε λόγω σταθερής στηθάγχης είτε λόγω οξέων στεφανιαίων συνδρόμων. Όλοι οι ασθενείς υποβάλλονταν στη συνέχεια και πριν την έξοδό τους από το νοσοκομείο σε 39

40 εκτίμηση και των δύο καρωτίδων τους με α) υπερηχογράφημα και β) ακτινομετρία μικροκυμάτων. Οι βασικές δημογραφικές και διαδικαστικές παράμετροι καταγράφηκαν προοπτικά σε μια προσχεδιασμένη βάση αρχείων. Υπερηχογραφική Εκτίμηση Για την υπερηχογραφική εκτίμηση των καρωτίδων χρησιμοποιήθηκε η κατάλληλη κεφαλή 7,5 MHz της συσκευής υπερήχων Philips iee33 (Phillips, Bothell, Washington). Εκτίμηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα της κοινής καρωτίδας (common carotid artery intima-media thickness-ccimt): Η εκτίμηση του ccimt βασίστηκε στις οδηγίες του συναινετικού εγγράφου του Mannheim. 46 Πιο συγκεκριμένα το ccimt μετριόταν στα τελευταία 10mm του άπω τοιχώματος και των δύο κοινών καρωτίδων σε περιοχές χωρίς αθηρωματική πλάκα. Το μεγαλύτερο ccimt από τις δύο καρωτίδες ορίστηκε σαν ccimtmax Εκτίμηση του βαθμού στένωσης. Η εκτίμηση του βαθμού της στένωσης γινόταν με βάση το ποσοστό μείωσης της διαμέτρου του αυλού και της ταχύτητας ροής. Οι πλάκες χαρακτηρίζονταν μικρού (peak systolic velocity <125 cm/sec) ή σοβαρού βαθμού (>70%) (peak systolic velocity 230 cm/sec) στένωσης 46. Χαρακτηρισμός αθηρωματικών πλακών: Σαν αθηρωματική πλάκα ορίστηκε κάθε προβάλλουσα περιοχή >0,5mm ή >50% σε σχέση με το γειτονικό IMT ή κάθε περιοχή με μέγιστο πάχος IMT 1,5mm. Κάθε αθηρωματική πλάκα χαρακτηρίστηκε ως προς το μέγιστο πάχος της (carotid plaque thickness-cpt), την ηχογένεια, τη μορφολογία και την επιφάνειά της. Το μέγιστο πάχος πλάκας και από τις δύο καρωτίδες χαρακτηρίστηκε σαν CPTmax. Ηχογένεια / Μη-ηχογένεια της πλάκας. Οι ηχογενείς πλάκες ανακλούν ισχυρά το σήμα του υπερήχου, ενώ οι μη-ηχογενείς έχουν μειωμένη ανακλαστική ικανότητα. Η ηχογένεια σχετίζεται με την παρουσία ινώδους ιστού και ασβέστωσης μέσα στην πλάκα, ενώ η μη-ηχογένεια με την παρουσία λιπιδίων και θρόμβων. Σύμφωνα με την κλίμακα κατά Gray Weale οι πλάκες κατηγοριοποιούνται ως 105 : Type 1: μη-ηχογενείς με ηχογενή ινώδη κάψα Type 2: κυρίως μη-ηχογενείς, αλλά με 25% ηχογένεια Type 3: κυρίως ηχογενείς με μη-ηχογενείς περιοχές που δεν ξεπερνάνε το 25% 40

41 Type 4: ηχογενείς με ομοιογενή πλάκα Type 5: μη κατηγοριοποιημένες πλάκες, επασβεστωμένες, με ύπαρξη ακουστικής σκιάς Εκτίμηση της μορφολογίας της πλάκας. Οι πλάκες χαρακτηρίστηκαν ως λιπώδεις (type 1, 2 κατά Gray-Weale), μικτές (Type 3, 4) ή ασβεστωμένες (Type 5). Ομοιογένεια / ετερογένεια της πλάκας. Σύμφωνα με τη Gray-Weale κλίμακα οι Type 1 και 2 πλάκες θεωρήθηκαν ετερογενείς και οι Type 3-5 θεωρήθηκαν ως ομοιογενείς. 106 Χαρακτηριστικά επιφανείας της πλάκας. Οι πλάκες χαρακτηρίστηκαν ομαλές ή ανώμαλες βάση της παρουσίας ρήξεων στην επιφάνεια της πλάκας της τάξεως του mm. Θερμογραφικές Μετρήσεις Η ακτινομετρία μικροκυμάτων (MWR) βασίζεται στη μέτρηση της έντασης της φυσικής ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας των ιστών και έχει χρησιμοποιηθεί στη διάγνωση κακοηθειών Η ένταση είναι ανάλογη της θερμοκρασίας του ιστού. Η μεταβολή της θερμοκρασίας (θερμική ετερογένεια), η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη ταχύτερη διάγνωση του καρκίνου του μαστού, πιθανότατα οφείλεται στη υψηλότερη μεταβολική δραστηριότητα των όγκων. Πρέπει να σημειωθεί πως οι ανατομικές μεταβολές οι οποίες ανιχνεύονται με τις παραδοσιακές μεθόδους (υπέρηχοι, μαστογραφία, ψηλάφηση) έπονται των θερμικών μεταβολών. Σύμφωνα με τους νόμους της φυσικής, κάθε αντικείμενο με θερμοκρασία μεγαλύτερη των 0 ο C εκπέμπει ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία σε όλες τις συχνότητες, και κυρίως στη συχνότητα των μικροκυμάτων. Αυτήν την ιδιότητα των σωμάτων εκμεταλλεύεται η ακτινομετρία μικροκυμάτων. Με έναν μορφομετατροπέα είναι δυνατή η καταγραφή του σήματος της ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας στη συχνότητα των μικροκυμάτων που εκπέμπεται από τους ιστούς ενός οργανισμού. Με τον τρόπο αυτό είναι δυνατή η καταγραφή της μέσης εσωτερικής θερμοκρασίας ενός ιστού. Το σήμα που καταγράφεται από τον μορφομετατροπέα ο οποίος είναι σε επαφή με το δέρμα υπολογίζεται από τον τύπο: P= kt f όπου 41

42 k η σταθερά του Boltzmann ( 1.38 х Dg/ K) f - System bandwidth T Θερμοκρασία του βιολογικού αντικειμένου Σύμφωνα με τα παραπάνω, η τιμή του καταγραφόμενου σήματος είναι ανάλογη της θερμοκρασίας του βιολογικού ιστού. Όταν η θερμοκρασία του αντικειμένου είναι 36 C, η ένταση του σήματος που καταγράφεται είναι 3x10-13 Watt. Ειδικές μέθοδοι χρησιμοποιούνται για την λήψη και επεξεργασία των σημάτων. Στην παρούσα μελέτη οι θερμογραφικές μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν με τη συσκευή RTM-01-RES της εταιρείας RES-Ltd, η οποία είναι ένα ακτινόμετρο μικροκυμάτων με βάση έναν ηλεκτρονικό υπολογιστή. Η συσκευή αποτελείται από έναν αισθητήρα εσωτερικής θερμοκρασίας, από τον αισθητήρα θερμοκρασίας δέρματος, και από την κεντρική μονάδα ανάλυσης. Το σύστημα περιλαμβάνει έναν υπολογιστή και έναν εκτυπωτή (εικόνα 13). Η συσκευή συνδέεται με τον υπολογιστή με σειριακό τρόπο και έτσι το θερμοδιάγραμμα μπορεί να απεικονιστεί στην οθόνη του υπολογιστή και να εκτυπωθεί. Η συσκευή έχει επίσης την δυνατότητα να υπολογίζει πολλαπλές παραμέτρους, όπως την θερμική ασυμμετρία, και την διασπορά της θερμοκρασίας του ιστού. Τα τεχνικά χαρακτηριστικά της συσκευής εμφανίζονται στον Πίνακα 3. Η Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική διαθέτει δύο συσκευές RTM-01-RES για την επιτέλεση των θερμογραφικών μετρήσεων. Εικόνα 13: Σχηματική απεικόνιση του συστήματος της ακτινομετρίας μικροκυμάτων. 42

43 Πίνακας 3. Τεχνικά στοιχεία συσκευής ακτινομετρίας μικροκυμάτων Στοιχεία Βάθος διάκρισης θερμικής ετερογένειας Ακρίβεια στην μέτρηση της εσωτερικής θερμοκρασίας (32-38 C) Χρόνος για την μέτρηση εσωτερικής θερμοκρασίας σε ένα σημείο Διάμετρος Applicator Ακρίβεια θερμομέτρησης δέρματος Χρόνος που απαιτείται για την μέτρηση θερμοκρασίας δέρματος σε ένα σημείο (32-38 C) Βάρος συστήματος Παροχή ρεύματος Χαρακτηριστικά 3-7cm (βάση της συγκέντρωσης νερού) ± 0,2 С 8 δευτερόλεπτα 39 mm 0,2 С 1 seconds 4 kg Volt, 1 phase, Hz Πρωτόκολλο Μέτρησης Η θερμομέτρηση με την μέθοδο της ΜWR γινόταν με τη συσκευή RTM -01- RES ξεκινώντας στο άπω τμήμα της καρωτίδας και πηγαίνοντας εγγύτερα, ακολουθώντας τα σημάδια που είχε αρχικά τοποθετήσει ο υπερηχογραφιστής, έτσι ώστε να εξασφαλιστεί η ακρίβεια της θέσης των μετρήσεων σε σχέση με την υπερηχογραφική εκτίμηση (εικόνα 14). Οι μετρήσεις γίνονταν με τον μορφομετατροπέα σε γωνία 90 ο, σε κάθε σημείο 3 φορές και καταγραφόταν μια μέση τιμή. Ο μορφομετατροπέας συγκρατιόταν σε σταθερή θέση για 10 δευτερόλεπτα, κατά τη διάρκεια των οποίων ο δέκτης ελάμβανε το σήμα των μικροκυμάτων και ένας μικροεπεξεργαστής το μετέφραζε σε τιμές θερμοκρασίας, οι οποίες απεικονίζονταν στην οθόνη του υπολογιστή. Κατόπιν ο μορφομετατροπέας μετακινιόταν εγγύτερα για άλλα 10 δευτερόλεπτα και επαναλαμβανόταν η ίδια διαδικασία ακόμα μια φορά και ακολούθως όσες φορές ήταν απαραίτητο ώστε να καλυφθεί ολόκληρο το μήκος της καρωτίδας. Σαν ΔΤ ορίστηκε η διαφορά της ελάχιστης από τη μέγιστη τιμή κατά μήκος της καρωτίδας. Σαν ΔΤmax ορίστηκε η μεγαλύτερη από τις τιμές ΔΤ των δύο καρωτίδων σε κάθε ασθενή. ΔΤ 0,9ºC ορίστηκε σαν υψηλό ΔΤ με βάση προηγούμενες παρατηρήσεις

44 Εικόνα 14: Α. Αναπαράσταση της μεθόδου θερμομέτρησης με τη συσκευή της ακτινομετρίας μικροκυμάτων. Β. Σχηματική απεικόνιση της περιοχής υπό μελέτη (volume under investigation) ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Οι συνεχείς μεταβλητές παρουσιάζονται ως μέση τιμή ± μία σταθερά απόκλιση, ενώ οι ποιοτικές μεταβλητές ως απόλυτες και σχετικές συχνότητες. Όλοι οι παράγοντες κινδύνου εξετάστηκαν για τυχόν αλληλεπιδράσεις. Εφαρμόστηκε στατιστική ανάλυση τόσο σε επίπεδο αγγείου (vessel-based analysis) όσο και σε επίπεδο ασθενούς (patient-based analysis). Για να εκτιμηθεί η πιθανή συσχέτιση του ΔΤ με το φύλο, το ΔΤ προσαρμόστηκε στην πολυπαραγοντική ανάλυση ως προς την ηλικία, παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου (δυσλιπιδαιμία, σακχαρώδη διαβήτη, πρόσφατο κάπνισμα, αρτηριακή υπέρταση, οικογενειακό ιστορικό ΣΝ), την έκταση της στεφανιαίας νόσου και τα υπερηχογραφικά ευρήματα. Στη μονοπαραγοντική ανάλυση η τιμή p<0,05 θεωρήθηκε σημαντική. Για τις ανάγκες της στατιστικής ανάλυσης χρησιμοποιήθηκε το λογισμικό SPSS (Σικάγο, ΗΠΑ), έκδοση 20. ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ Στη παρούσα μελέτη τηρήθηκαν όλες οι δεοντολογικές αρχές που διέπουν την έρευνα σε ανθρώπους. Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από το Συμβούλιο Ηθικής και Δεοντολογίας του Νοσοκομείου, και κάθε ασθενής παρείχε γραπτή συγκατάθεση ενημερότητας. 44

45 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά Στον πίνακα 4 συνοψίζονται τα βασικά δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά του δείγματος της μελέτης ταξινομημένα με βάση το φύλο. Από τον πίνακα φαίνεται ότι οι άνδρες κάπνιζαν συχνότερα σε σχέση με τις γυναίκες. Αντίθετα, οι γυναίκες είχαν πιο συχνά θετικό οικογενειακό ιστορικό στεφανιαίας νόσου, ενώ βρίσκονταν συχνότερα σε αγωγή με β-αναστολείς. Ενδιαφέρον είναι ότι δεν υπήρχαν διαφορές στη χρήση στατινών ούτε στην έκταση της στεφανιαίας νόσου μεταξύ των δύο φύλων. Πίνακας 4: Κλινικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης βάση του φύλου Ν=364 Άνδρες (ν=310) Γυναίκες (ν=54) p Κλινικοί Παράγοντες Ηλικία 63.99± ± Δυσλιπιδαιμία 230 (74.2) 46 (85.2) 0.08 Κάπνισμα 153 (49.4) 18 (33.3) 0.03 Σακχαρώδης Διαβήτης 109 (35.2) 25 (46.3) 0.12 Αρτηριακή Υπέρταση 205 (66.1) 40 (74.1) 0.25 Οικ. Ιστορικό ΣΝ 134 (43.2) 31 (57.4) 0.05 Φαρμακευτική Αγωγή Ασπιρίνη 213 (68.7) 39 (72.2) 0.61 Αναστολείς ADP 112 (36.1) 20 (37) 0.90 Στατίνη 207 (66.8) 40 (74.1) 0.29 ΑΜΕΑ 89 (28.7) 10 (18.5) 0.12 ΑΤΙΙ 79 (25.5) 15 (27.8) 0.72 Νιτρώδη 41 (13.2) 11 (20.4) 0.17 Β-αναστολείς 136 (43.9) 32 (59.3) 0.04 Αναστολείς διαύλων Ca 53 (17.1) 15 (27.8) 0.06 Έκταση ΣΝ ΣΝ ενός αγγείου 118 (38.1) 20 (37) ΣΝ δύο αγγείων 119 (38.4) 22 (40.7) 0.11 ΣΝ τριών αγγείων 73 (23.5) 12 (22.2) 45

46 Αποτελέσματα υπερηχογραφικών μετρήσεων Ανάλυση σε επίπεδο αγγείου Από τις 728 καρωτίδες, οι 551 (75,7%) εμφάνιζαν αθηρωματικές πλάκες. Οι 466 παρατηρήθηκαν σε άνδρες και οι 85 σε γυναίκες. Στον πίνακα 5 συνοψίζονται τα υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των αθηρωματικών πλακών των καρωτίδων στα δύο φύλα (ανάλυση σε επίπεδο αγγείου). Σε επίπεδο αγγείου δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα μορφολογικά χαρακτηριστικά των αθηρωματικών πλακών των καρωτίδων μεταξύ των δύο φύλων, με εξαίρεση την επιφάνεια της πλάκας (εικόνα 15 και 16). Στις γυναίκες οι αθηρωματικές πλάκες είχαν συχνότερα ανώμαλη επιφάνεια. Πίνακας 5: Υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των αθηρωματικών πλακών των καρωτίδων των δύο φύλων. Ανάλυση σε επίπεδο αγγείου (vessel-based analysis) Καρωτίδες με πλάκες Άνδρες (ν=466) Γυναίκες (ν=85) p Βαθμός στένωσης 27.87± ± ccimt 0.86± ± Μέγιστο πάχος πλάκας (CPT) 1.99± ± Υφή Πλάκας Ασβεστωμένη 109 (23.4) 26 (30.6) Λιπώδης 92 (19.7) 22 (25.9) 0.08 Μικτή 265 (56.9) 37 (43.5) Επιφάνεια Πλάκας Ομαλή 378 (81.1) 54 (63.5) Ανώμαλη 88 (18.9) 31 (36.5) <0.001 Ηχογένεια Πλάκας Ομοιογενής 361 (77.5) 59 (69.4) Ετερογενής 105 (22.5) 26 (30.6) 0.11 Οι τιμές εκφράζονται σαν μέση τιμή±σταθερή απόκλιση. Οι αριθμοί στις παρενθέσεις αντιστοιχούν σε ποσοστά 46

47 Εικόνα 15: Αποτελέσματα υπερηχογραφικών μετρήσεων. Ανάλυση σε επίπεδο αγγείου. Α: Σύγκριση ccimt μεταξύ ανδρών και γυναικών. Β: Σύγκριση μέγιστου πάχους πλάκας (CPT) μεταξύ ανδρών και γυναικών. 47

48 Εικόνα 16: Μετρήσεις μεγίστου πάχους πλάκας (CPT) δεξιάς και αριστερής καρωτίδας στον ίδιο ασθενή. Ανάλυση σε επίπεδο ασθενούς Από τους 310 άνδρες, οι 198 (63.9%) εμφάνιζαν αθηρωματικές πλάκες και στις δύο καρωτίδες. Αντίστοιχα, από τις 54 γυναίκες, οι 38 (70.4%) είχαν καρωτιδικές αθηρωματικές πλάκες άμφω (p=0.96 για τη σύγκριση). Στον πίνακα 6 συνοψίζονται τα υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των καρωτίδων στα δύο φύλα από την ανάλυση σε επίπεδο ασθενούς. Καμία σύγκριση δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στα δύο φύλα (εικόνα 17). Πίνακας 6: Υπερηχογραφικά χαρακτηριστικά των αθηρωματικών πλακών των καρωτίδων των δύο φύλων. Ανάλυση σε επίπεδο ασθενούς (patient-based analysis) Άνδρες (ν=310) Γυναίκες (ν=54) p Αθηρωματική πλάκα σε τουλάχιστον μία καρωτίδα 269 (86.8) 47 (87) 0.96 Αθηρωματικές πλάκες άμφω 198 (63.9) 38 (70.4) 0.36 ccimtmax 0.944± ± Μέγιστο πάχος πλάκας (CPTmax) 2.38± ± Οι τιμές εκφράζονται σαν μέση τιμή±σταθερή απόκλιση. Οι αριθμοί στις παρενθέσεις αντιστοιχούν σε ποσοστά 48

49 Εικόνα 17: Αποτελέσματα υπερηχογραφικών μετρήσεων. Ανάλυση σε επίπεδο ασθενούς. Α: Σύγκριση ccimtmax μεταξύ ανδρών και γυναικών. Β: Σύγκριση μεγίστου πάχους πλάκας (CPTmax) μεταξύ ανδρών και γυναικών. Αποτελέσματα θερμογραφικών μετρήσεων Ανάλυση σε επίπεδο αγγείου Στον πίνακα 7 συνοψίζονται τα αποτελέσματα της ανάλυσης σε επίπεδο αγγείου των θερμογραφικών μετρήσεων στις καρωτίδες των δύο φύλων. Διαπιστώνεται ότι οι καρωτίδες των γυναικών εμφάνιζαν υψηλότερη θερμική ετερογένεια, όπως αυτή εκτιμάται από την MWR (εικόνα 18 και 19). Επιπλέον, οι καρωτίδες στο γυναικείο φύλο εμφάνιζαν πιο συχνά υψηλό ΔΤ ( 0.9ºC). Πίνακας 7: Αποτελέσματα θερμογραφικών μετρήσεων στις καρωτίδες των δύο φύλων Ανάλυση σε επίπεδο αγγείου (vessel-based analysis) Άνδρες (ν=620) Γυναίκες (ν=108) p ΔΤ (ºC) 0.70± ±0.51 <0.001 Υψηλό ΔΤ ( 0.9ºC) 170 (27.4) 62 (57.4) <0.001 Οι τιμές εκφράζονται σαν μέση τιμή±σταθερή απόκλιση. Οι αριθμοί στις παρενθέσεις αντιστοιχούν σε ποσοστά 49

50 Εικόνα 18: Αποτελέσματα θερμογραφικών μετρήσεων. Ανάλυση σε επίπεδο αγγείου. Οι καρωτίδες των γυναικών εμφάνιζαν υψηλότερη θερμική ετερογένεια 50

51 Εικόνα 19: Μετρήσεις θερμικής ετερογένειας (ΔΤ) δεξιάς και αριστερής καρωτίδας στον ίδιο ασθενή. Ανάλυση σε επίπεδο ασθενούς Στον πίνακα 8 συνοψίζονται τα αποτελέσματα της ανάλυσης σε επίπεδο ασθενούς των θερμογραφικών μετρήσεων στις καρωτίδες των δύο φύλων. Ενδιαφέρον είναι, ότι οι καρωτίδες των γυναικών εμφάνιζαν πιο συχνά υψηλές τιμές ΔΤ. Ειδικότερα, υψηλές τιμές ΔΤ άμφω διαπιστώνονταν συχνότερα σε γυναίκες. Αντίστοιχα, οι τιμές ΔΤmax ήταν υψηλότερες στις γυναίκες (1.16±0.48 έναντι 0.87±0.45 ºC, p<0.001, (εικόνα 20) Πίνακας 8: Αποτελέσματα θερμογραφικών μετρήσεων στις καρωτίδες των δύο φύλων. Ανάλυση σε επίπεδο ασθενούς (patient-based analysis) Άνδρες (ν=310) Γυναίκες (ν=54) p Υψηλό ΔΤ σε τουλάχιστον μία καρωτίδα 120 (38.7) 41 (75.9) <0.001 Υψηλό ΔΤ άμφω 48 (15.5) 19 (35.2) ΔΤmax (ºC) 0.87± ±0.48 <0.001 Οι τιμές εκφράζονται σαν μέση τιμή±σταθερή απόκλιση. Οι αριθμοί στις παρενθέσεις αντιστοιχούν σε ποσοστά 51

52 Εικόνα 20: Αποτελέσματα θερμογραφικών μετρήσεων. Ανάλυση σε επίπεδο ασθενούς. Οι γυναίκες εμφάνιζαν υψηλότερες μέγιστες τιμές θερμικής ετερογένειας (ΔΤmax) στις καρωτίδες τους. Αποτελέσματα πολυπαραγοντικής ανάλυσης Γραμμική παλινδρόμηση Εφαρμόστηκε γραμμική παλινδρόμηση για τη διερεύνηση της σχέσης του παράγοντα φύλου με τις μεταβολές των τιμών ΔΤmax. Στην μονοπαραγοντική ανάλυση (πίνακας 9) βρέθηκε στατιστικά σημαντική γραμμική συσχέτιση ανάμεσα στο φύλο, τον σακχαρώδη διαβήτη, την αρτηριακή υπέρταση και το μέγιστο πάχος της πλάκας (CPTmax) και το ΔΤmax. Μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση (πολλαπλή γραμμική παλινδρόμηση, πίνακας 10) η συσχέτιση του φύλου με το ΔΤmax παρέμεινε στατιστικά σημαντική (beta=0.20, 95% CI= , p<0.001). Πίνακας 9: Αποτελέσματα μονοπαραγοντικής γραμμικής παλινδρόμησης 52