SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS. Hver tuggutafla inniheldur montelukastnatríum (4,16 mg), sem jafngildir 4 mg af montelukasti.

Transcript

1 SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS Montelukast Teva 4 mg tuggutöflur. 2. INNIHALDSLÝSING Hver tuggutafla inniheldur montelukastnatríum (4,16 mg), sem jafngildir 4 mg af montelukasti. Hjálparefni með þekkta verkun: Hver tuggutafla inniheldur 0,5 mg af aspartami (E591). Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla LYFJAFORM Tuggutafla. 4 mg tuggutafla: bleikflekkótt, þríhyrningslaga tafla merkt með 93 á annarri hliðinni og 7424 á hinni hliðinni. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Montelukast er ætlað til meðferðar við astma, sem viðbótarmeðferð hjá 2-5 ára sjúklingum sem hafa vægan eða miðlungi mikinn viðvarandi astma, þegar meðferð með barksterum til innöndunar er ekki fullnægjandi og þegar notkun stuttverkandi β-örva eftir þörfum veitir ekki fullnægjandi klíníska meðferð við astma. Montelukast er einnig meðferðarkostur, í stað lágskammta barkstera til innöndunar, fyrir 2-5 ára sjúklinga með vægan viðvarandi astma, sem ekki hafa nýlega sögu um alvarleg astmaköst sem kröfðust meðferðar með barksterum og sýnt hefur verið fram á að geta ekki notað barkstera til innöndunar (sjá kafla 4.2). Montelukast er einnig ætlað til fyrirbyggjandi meðferðar á astma frá 2 ára aldri þegar aðallega er um berkjusamdrátt við áreynslu að ræða. 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Skammtar Lyfið á að gefa börnum undir eftirliti fullorðinna. Skammtastærð handa 2-5 ára börnum er ein 4 mg tuggutafla daglega, tekin inn að kvöldi. Ef montelukast er tekið í tengslum við máltíð verður að taka það inn 1 klukkustund fyrir eða 2 klukkustundum eftir máltíð. Ekki er þörf á aðlögun skammta innan þessa aldurshóps. Ekki er mælt með notkun Montelukast Teva 4 mg tuggutaflna fyrir börn yngri en 2 ára. Almennar ráðleggingar: Lækningaleg verkun montelukasts á astmaeinkenni kemur fram innan sólarhrings. Ráðleggja skal sjúklingum að halda áfram að nota montelukast jafnvel þótt astmaeinkennin hverfi og einnig á tímabilum þegar astmaeinkennin versna. 1

2 Montelukast sem meðferðarkostur við vægum viðvarandi astma, í stað lágskammta barkstera til innöndunar: Ekki er mælt með montelukasti sem stakri meðferð fyrir sjúklinga með vægan viðvarandi astma. Montelukastmeðferð, í stað lágskammta barkstera til innöndunar fyrir börn sem hafa vægan viðvarandi astma, á aðeins að nota hjá sjúklingum sem ekki hafa nýlega sögu um alvarleg astmaköst sem kröfðust meðferðar með barksterum og sýnt hefur verið fram á að geta ekki notað barkstera til innöndunar (sjá kafla 4.1). Vægur viðvarandi astmi er skilgreindur sem astmaeinkenni oftar en einu sinni í viku en sjaldnar en einu sinni á dag, nætureinkenni oftar en tvisvar í mánuði en sjaldnar en einu sinni í viku, eðlileg lungnastarfsemi á milli astmatilfella. Ef astmastjórnun er ekki fullnægjandi við eftirlit (venjulega innan mánaðar), þarf að íhuga aðra meðferð eða viðbótarmeðferð sem er bólgueyðandi og byggir á þrepakerfi astmameðferða. Fylgjast þarf reglulega með astmastjórnun sjúklinga. Montelukast Teva sem fyrirbyggjandi meðferð við astma hjá 2 til 5 ára börnum, þegar aðallega er um berkjusamdrátt við áreynslu að ræða. Hjá 2 til 5 ára gömlum sjúklingum getur verið að þrálátur astmi komi helst fram sem berkjusamdráttur við áreynslu sem gæti þurft að meðhöndla með barksterum til innöndunar. Meta skal sjúklinga eftir 2-4 vikna montelukastmeðferð. Ef fullnægjandi svörun hefur ekki náðst skal íhuga viðbótarmeðferð eða annars konar meðferð. Meðferð með montelukasti í tengslum við aðra meðferð við astma Þegar meðferð með montelukasti er notuð sem viðbótarmeðferð með barksterum til innöndunar á ekki að skipta snögglega frá montelukasti yfir í barkstera til innöndunar (sjá kafla 4.4). Sérstakir sjúklingahópar Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða væga eða miðlungi mikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Engar upplýsingar eru fyrir hendi um sjúklinga með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi. Skammtar eru þeir sömu fyrir bæði kynin. Börn Montelukast tuggutöflur eru ekki ætlaðar börnum yngri en 2 ára, vegna þess að ekki eru til nægjanleg gögn hvað varðar öryggi og virkni (sjá kafla 5.1). 10 mg filmuhúðaðar töflur eru fáanlegar handa fullorðnum, 15 ára og eldri. 5 mg tuggutöflur eru fáanlegar fyrir 6 til 14 ára börn. 4.3 Frábendingar Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Hjá mjög ungum börnum (6 mánaða til 2 ára) skal barnalæknir eða lungnasérfræðingur staðfesta greiningu á þrálátum astma. Ráðleggja skal sjúklingum að nota montelukast aldrei til inntöku við bráðum astmaköstum, heldur hafa sín venjulegu viðeigandi neyðarlyf tiltæk til notkunar við slíkar aðstæður. Ef brátt astmakast á sér stað skal nota stuttverkandi β-örva til innöndunar. Sjúklingar skulu ráðfæra sig við sinn lækni, svo fljótt sem auðið er, ef þeir þurfa að nota meira af stuttverkandi β-örvum til innöndunar en áður. 2

3 Ekki skal skipta snögglega úr montelukastmeðferð yfir í meðferð með barksterum til innöndunar eða til inntöku. Ekki hefur verið sýnt fram á að hægt sé að draga úr notkun barkstera til inntöku þegar montelukast er gefið samhliða þeim. Í sjaldgæfum tilvikum getur fjölgun rauðkyrninga átt sér stað hjá sjúklingum í meðferð með astmalyfjum, þ.á m. montelukasti, sem stundum kemur fram með klínískum einkennum æðabólgu sem líkist Churg-Strauss heilkenni, sjúkdómi sem oft er meðhöndlaður með altækum barksterum (systemic). Í sumum þessara tilvika hafa skammtar af barksterum til inntöku verið minnkaðir eða notkun þeirra hætt. Þrátt fyrir að tengsl við leukotríen-blokka hafi ekki verið staðfest skulu læknar vera á verði m.t.t. fjölgunar rauðkyrninga, útbrota í tengslum við æðabólgu, versnandi lungnaeinkenna, aukaverkana á hjarta, og/eða taugabólgu hjá sjúklingunum. Endurmeta skal ástand sjúklinga sem fá þessi einkenni og meðferð þeirra endurskoðuð. Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og virkni 4 mg tuggutaflna hjá börnum yngri en 2 ára. Montelukast inniheldur aspartam, sem umbrotnar í fenýlalanín. Sjúklingar með fenýlketónmigu þurfa að taka tillit til þess að hver 4 mg tuggutafla inniheldur fenýlalanín. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Montelukast má gefa samhliða annarri reglubundinni fyrirbyggjandi meðferð og reglubundinni meðferð við langvinnum astma. Í rannsóknum á milliverkunum hafði ráðlagður klínískur skammtur af montelukasti engin klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf eftirfarandi lyfja: theofyllins, prednisons, prednisolons, getnaðarvarnartaflna (ethinylestradiol/noretindron 35/1), terfenadins, digoxins og warfarins. Flatarmál undir blóðþéttniferli (AUC) fyrir montelukast var u.þ.b. 40% minna hjá einstaklingum sem fengu fenobarbital samtímis montelukasti. Vegna þess að montelukast umbrotnar fyrir tilstilli CYP 3A4, 2C8 og 2C9 skal gæta varúðar, sérstaklega hjá börnum, þegar montelkast er gefið samtímis lyfjum sem virkja CYP 3A4, 2C8 og 2C9, svo sem fenytoini, fenobarbitali og rifampicini. In vitro rannsóknir hafa leitt í ljós að montelukast er áhrifaríkur hemill á CYP 2C8. Þó sýna niðurstöður klínískrar rannsóknar á milliverkunum með montelukasti og rosiglitazoni (lyfi sem kannað var vegna þess að það er eitt þeirra lyfja sem helst umbrotna fyrir með CYP 2C8) að montelukast hemur ekki CYP 2C8 in vivo. Þess vegna er ekki búist við að montelukast breyti umbrotum lyfja sem eru umbrotin með þessu ensími (þ.e. paclitaxeli, rosiglitazoni og repaglinidi). In vitro rannsóknir hafa leitt í ljós að montelukast er CYP 2C8 hvarfefni og í minna mæli 2C9 og 3A4 hvarfefni. Í klíniskri rannsókn á milliverkunum með montelukasti og gemfibrozili (CYP 2C8 og 2C9 hemill) jók gemfibrozil altæka útsetningu fyrir montelukasti 4,4 falt. Ekki er nauðsynlegt að aðlaga montelukastskammt við samtímisgjöf gemfibrozils eða annarra öflugra CYP 2C8 hemla en læknirinn á að hafa í huga hugsanlega aukningu á aukaverkunum. Byggt á upplýsingum úr in vitro rannsóknum er ekki búist við klínískt mikilvægum milliverkunum við minna öfluga CYP 2C8 hemla (t.d. trimetoprim). Samtímisgjöf montelukasts og itroconazols, sem er öflugur CYP 3A4 hemill, leiddi ekki til marktækrar aukningar á útsetningu fyrir montelukasti. 3

4 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Meðganga Dýrarannsóknir benda ekki til skaðlegra áhrifa á meðgöngu eða fósturvísis-/fósturþroska. Takmarkaðar upplýsingar í meðgöngugögnum sem fyrir liggja benda ekki til þess að montelukast hafi vanskapandi áhrif (t.d. vansköpun útlima), þó tilkynnt hafi verið um sjaldgæf tilvik eftir markaðssetningu lyfsins. Montelukast Teva má nota á meðgöngu, en einungis ef nauðsyn krefur. Brjóstagjöf Rannsóknir á rottum benda til þess að montelukast berist yfir í spenamjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er vitað hvort montelukast berst yfir í brjóstamjólk hjá konum. Konur með barn á brjósti mega nota Montelukast Teva, en einungis ef nauðsyn krefur. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Ekki er búist við að montelukast hafi áhrif á hæfni sjúklinga til aksturs eða notkunar véla. Í fáeinum tilvikum hefur þó verið tilkynnt um syfju eða svima. 4.8 Aukaverkanir Montelukast hefur verið metið í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með þrálátan astma samkvæmt eftirfarandi: 10 mg filmuhúðaðar töflur hjá u.þ.b fullorðnum sjúklingum, 15 ára og eldri, 5 mg tuggutöflur hjá u.þ.b börnum á aldrinum 6-14 ára, 4 mg tuggutöflur hjá 851 barni á aldrinum 2-5 ára og 4 mg kyrni hjá 175 börnum á aldrinum 6 mánaða til 2 ára. Montelukast hefur verið metið í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með tilfallandi astma samkvæmt eftirfarandi: 4 mg kyrni og tuggutöflur hjá börnum á aldrinum 6 mánaða til 5 ára. Í klínískum rannsóknum var tilkynnt um eftirfarandi algengar lyfjatengdar aukaverkanir ( 1/100 til <1/10) hjá sjúklingum sem fengu montelukastmeðferð og oftar en hjá sjúklingum í lyfleysumeðferð: Líkamskerfi Fullorðnir, 15 ára og eldri (tvær 12-vikna rannsóknir; n=795) Börn 6-14 ára (ein 8-vikna rannsókn; n=201) (tvær 56- vikna rannsóknir; n=615) Börn 2-5 ára (ein 12-vikna rannsókn; n=461) (ein 48- vikna rannsókn; n=278) Börn 6 mánaða til allt að 2 ára (ein 6-vikna rannsókn; n=175) Taugakerfi Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti Höfuðverkur Höfuðverkur Ofhreyfni (hyperkinesia) Astmi 4

5 Meltingarfæri Húð og undirhúð Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Kviðverkur Kviðverkur Niðurgangur Þorsti Exem, útbrot Aukaverkanamynstur hélst óbreytt við langtíma meðferð, í klínískum rannsóknum á takmörkuðum fjölda sjúklinga, í allt að 2 ár fyrir fullorðna og í allt að 12 mánuði fyrir 6-14 ára börn. Samtals voru 502 sjúklingar, 2-5 ára, prófaðir með montelukasti í minnst 3 mánuði, 338 í 6 mánuði eða lengur og 534 sjúklingar í 12 mánuði eða lengur. Hjá þessum sjúklingum hélst aukaverkanamynstur einnig óbreytt við langtíma meðferð. Hjá börnum, 6 mánaða til 2 ára, var aukaverkanamynstur óbreytt við meðferð í allt að 3 mánuði. Tilkynnt hefur verið um eftirfarandi aukaverkanir eftir markaðssetningu: Tíðni aukaverkana er flokkuð á eftirfarandi hátt: mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til 1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til 1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/ til 1/1.000), koma örsjaldan fyrir ( 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra: Mjög algengar: sýking í efri öndunarfærum 1 Blóð og eitlar: Mjög sjaldgæfar: aukin hætta á blæðingum Ónæmiskerfi: Sjaldgæfar: ónæmisviðbrögð, þ.á m. bráðaofnæmi Koma örsjaldan fyrir: íferð rauðkyrninga í lifur Geðræn vandamál: Sjaldgæfar: óeðlilegir draumar ásamt martröðum, svefnleysi, svefnganga, pirringur, kvíði, eirðarleysi, óróleiki ásamt árásarhneigð eða fjandskap, þunglyndi Mjög sjaldgæfar: skjálfti Koma örsjaldan fyrir: ofskynjanir, vistafirring, sjálfsvígshugsanir og sjálfsvígshegðun Taugakerfi: Sjaldgæfar: sundl, svefnhöfgi, breytt húðskyn/minnkað snertiskyn, flog Hjarta: Mjög sjaldgæfar: hjartsláttarónot Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti: Sjaldgæfar: blóðnasir Koma örsjaldan fyrir: Churg-Strauss heilkenni (CSS) (sjá kafla 4.4) Meltingarfæri: Algengar: niðurgangur 2, ógleði 2, uppköst 2. Sjaldgæfar: munnþurrkur, meltingartruflanir 5

6 Lifur og gall: Algengar: aukið magn transamínasa í sermi (ALT, AST) Koma örsjaldan fyrir: lifrarbólga (þar með talið gallteppulifrarbólga, lifrarfrumu lifrarbólga og blandaðar skemmdir í lifur). Húð og undirhúð: Algengar: útbrot Sjaldgæfar: mar, ofsakláði, kláði, Mjög sjaldgæfar: ofsabjúgur Koma örsjaldan fyrir: þrimlaroði (erythema nodosum), regnbogaroðasótt Stoðkerfi og stoðvefur: Sjaldgæfar: liðverkir, vöðvaverkir ásamt vöðvakrömpum Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað: Algengar: sótthiti 2 Sjaldgæfar: þróttleysi/þreyta, lasleiki, bjúgur 1 Þessi aukaverkun, skráð sem mjög algeng hjá sjúklingum sem fengu montelukast, var einnig skráð sem mjög algeng hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu í klínískum rannsóknum. 2 Þessi aukaverkun, skráð sem algeng hjá sjúklingum sem fengu montelukast, var einnig skráð sem algeng hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu í klínískum rannsóknum. Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V. 4.9 Ofskömmtun Engar sértækar upplýsingar liggja fyrir um meðferð við ofskömmtun montelukasts. Í rannsóknum á langvinnum astma hafa fullorðnum sjúklingum verið gefnir montelukast skammtar allt að 200 mg/dag í 22 vikur og í skammtíma rannsóknum allt að 900 mg/dag í u.þ.b. eina viku, án klínískt mikilvægra aukaverkana. Tilkynnt hefur verið um tilfelli ofskömmtunar montelukasts eftir markaðssetningu lyfsins og í klínískum rannsóknum. Upplýsingar bárust um skammta sem voru allt að mg hjá fullorðnum og börnum (u.þ.b. 61 mg/kg hjá 42 mánaða barni). Bæði klínískum niðurstöðum og niðurstöðum rannsókna bar saman við upplýsingar um öryggi hjá fullorðnum og börnum. Í flestum tilfellum ofskömmtunar komu engar aukaverkanir fram. Algengustu aukaverkanirnar sem komu fram voru í samræmi við öryggismynstur montelukasts og voru það kviðverkur, svefndrungi, þorsti, höfuðverkur, uppköst og skynhreyfiofvirkni. Ekki er vitað hvort montelukast er skilunarhæft með kvið- eða blóðskilun. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Leukotríen-blokkar. ATC flokkur: R03D C03 6

7 Cýsteinýl-leukótríen (LTC4, LTD4, LTE4) eru öflugir bólguvaldandi eikósanóíðar sem losna frá ýmsum frumum, þ.á m. mastfrumum og rauðkyrningum. Þessir mikilvægu astmaforstigsmiðlar bindast cýsteinýl-leukótríenviðtökum (CysLT) í öndunarvegi manna og hafa áhrif þar, valda m.a. berkjusamdrætti, slímmyndun, gegndræpi æða og fjölgun rauðkyrninga. Montelukast er virkt eftir inntöku, hefur mikla sækni í CysLT1 viðtakann og binst honum sértækt. Í klínískum rannsóknum hamlar montelukast berkjusamdrætti, af völdum innöndunar LTD4, í skömmtum allt niður í 5 mg. Berkjuvíkkun kom fram innan 2 klukkustunda frá inntöku. Berkjuvíkkandi áhrif β-örva komu til viðbótar þeim berkjuvíkkandi áhrifum sem montelukast hafði. Meðferð með montelukasti hamlaði bæði bráðum og síðkomnum berkjusamdrætti af völdum ofnæmisvaka. Montelukast, í samanburði við lyfleysu, fækkaði rauðkyrningum í blóði bæði barna og fullorðinna sjúklinga. Í annarri rannsókn olli montelukast marktækri fækkun rauðkyrninga í öndunarvegi (talning í hráka). Hjá fullorðnum sjúklingum og börnum, 2 til 14 ára, olli montelukast fækkun rauðkyrninga í blóði samanborið við lyfleysu og dró úr klínískum einkennum astma. Í rannsóknum hjá fullorðnum ollu 10 mg af montelukasti einu sinni á dag, í samanburði við lyfleysu, marktækt jákvæðri aukningu á þvinguðu útöndunarrúmmáli á einni sekúndu að morgni (FEV1: forced expiratory volume in one second) (10,4% á móti 2,7% breytingu frá upphafsgildi), hámarksútöndunarhraða að morgni (PEFR: peak expiratory flow rate) (24,5 l/mín. á móti 3,3 l/mín. breytingu frá upphafsgildi) og marktækri minnkun á heildarnotkun β-örva (-26,1% á móti -4,6% breytingu frá upphafsgildi). Astmaeinkenni, bæði að nóttu og degi, skráð af sjúklingunum sjálfum voru marktækt minni hjá þeim sem fengu meðferð en þeim sem fengu lyfleysu. Rannsóknir hjá fullorðnum sýndu að montelukast eykur klíníska virkni barkstera til innöndunar (prósentu breyting frá upphafsgildi fyrir beclomethason til innöndunar ásamt montelukasti, á móti beclomethasoni til innöndunar eingöngu, á FEV1: 5,43% á móti 1,04%; notkun β-örva: -8,70% á móti 2,64%). Í samanburði við beclomethason til innöndunar (200 µg á dag með úðabelg), átti svörun við montelukast sér stað fyrr í upphafi meðferðar, en á 12 vikna tímabili rannsóknarinnar var meðalárangur meðferðar betri af beclomethasoni (prósentu breyting frá upphafsgildi FEV1 fyrir montelukast og beclomethason hvort fyrir sig: 7,49% á móti 13,3%; notkun β-örva: -28,28% á móti -43,89%). Samt sem áður var klínísk svörun svipuð hjá stórum hluta sjúklinga sem fengu montelukast og þegar um beclomethason var að ræða (þ.e. hjá 50% sjúklinga sem fengu beclomethason jókst FEV1 um u.þ.b. 11% eða meira frá upphafsgildi, en sambærileg svörun átti sér stað hjá u.þ.b. 42% sjúklinga sem fengu montelukast). Í 12 vikna rannsókn á 2 til 5 ára börnum, þar sem lyfleysa var notuð til samanburðar, bætti dagleg inntaka 4 mg af montelukasti einkenni astma, samanborið við lyfleysu, óháð samhliða lyfjagjöf (stera til innöndunar/innúðunar eða natríum cromoglycat til innöndunar/innúðunar). Sextíu prósent sjúklinganna fengu ekki aðra samhliðameðferð. Montelukast bætti ástand sjúklinga yfir daginn (þ.m.t. hósta, önghljóð, öndunarörðuleika og hömlur á virkni sjúklinga) sem og yfir nóttina, samanborið við lyfleysu. Montelukast minnkaði einnig þörf fyrir β-örva notkun sem og þörf fyrir bráða notkun stera vegna versnandi astmaeinkenna, samanborið við lyfleysu. Sjúklingar sem fengu montelukast upplifðu fleiri astmalausa daga en þeir sem fengu lyfleysu. Áhrif meðferðar mátti sjá eftir fyrsta skammt. Í 12 mánaða samanburðarrannsókn með lyfleysu á 2 til 5 ára börnum með vægan astma og slæman astma tímabundið (episodic exacerbations), dró montelukast, 4 mg gefin einu sinni á dag, marktækt (p 0,001) úr tíðni tímabila með slæmum astma, samanborið við lyfleysu (1,60 tímabil með slæmum astma (montelukast) á móti 2,34 tímabil með slæmum astma (lyfleysa)). [Tímabil með slæmum astma er skilgreint sem 3 samliggjandi dagar með dageinkennum og þörf fyrir β-örva eða barkstera (til inntöku eða innöndunar), eða sjúkrahúsinnlögn vegna astma]. Það dró 31,9% úr tímabilum með slæmum astma á ársvísu og var bilið milli vikmarka (CI) 95%, 16,9 til 44,1. 7

8 Þegar montelukast, 5 mg gefin einu sinni á dag, var borið saman við lyfleysu í 8 vikna rannsókn á 6 til 14 ára börnum kom í ljós að útöndunin batnaði til muna (FEV1 8,71% á móti 4,16% breytingu frá upphafsgildi; hámarksútöndunarhraði að morgni 27,9 l/mín. á móti 17,8 l/mín. breytingu frá upphafsgildi) og minnkaði þörfina fyrir notkun β-örva eftir þörfum (-11,7% á móti +8,2% breytingu frá upphafsgildi). Í 12 mánaða rannsókn, þar sem virkni montelukasts var borin var saman við fluticason til innöndunar í meðferð á 6 til 14 ára börnum með vægan viðvarandi astma, reyndist montelukast jafn vel og fluticason hvað varðar aukningu á hlutfalli daga án neyðarmeðferðar (asthma rescue-free days), fyrsti endapunkturinn. Tímabilið án neyðarmeðferðar jókst frá 61,6% í 84,0% að meðaltali yfir þetta 12 mánaða tímabil í montelukast hópnum og í fluticason hópnum úr 60,9% í 86,7%. Munurinn milli hópa hvað varðar aukningu LS meðaltals á hlutfalli daga án neyðarmeðferðar var marktækur (-2,8% með 95% öryggisbil -4,7 til -0,9), en innan fyrirfram ákveðinna marka fyrir að reynast klínískt jafn vel. Bæði montelukast og fluticason bættu einnig stjórnun astma sem metin var með öðrum breytilegum þáttum, yfir þetta 12 mánaða tímabil: FEV1 jókst úr 1,83 l í 2,09 l í montelukast hópnum og úr 1,85 l í 2,14 l í fluticason hópnum. Munurinn milli hópa (FEV1 aukning LS meðaltals) var -0,02 l með 95% öryggisbil frá - 0,06 til 0,02. Meðal prósentuaukning frá upphafsgildi og á áætluðu FEV1 var 0,6% í montelukast hópnum og 2,7% í fluticason hópnum. Prósentumunurinn (LS meðaltal) á breytingunni frá upphafsgildi og á áætluðu FEV1 var marktækur: -2,2% með 95% öryggisbil frá -3,6 til -0,7. Prósentuhlutfall daga með notkun β-örva minnkaði frá 38,0% í 15,4% í montelukast hópnum, og frá 38,5% í 12,8 í fluticason hópnum. Munurinn milli hópa (LS meðaltal) á hlutfalli daga með notkun β-örva var marktækur: 2,7% með 95% öryggisbil frá 0,9 til 4,5. Hlutfall sjúklinga með astmakast (astmakast er skilgreint sem tímabil með vaxandi astma þar sem þörf er á meðferð með sterum til inntöku, læknisheimsókn sem ekki er á áður áætluðum viðtalstíma, koma á neyðarmóttöku eða sjúkrahúsinnlögn) var 32,2% í montelukast hópnum og 25,6% í fluticason hópnum. Hlutfallslíkurnar (95% öryggisbil) voru marktækar: jafnt og 1,38 (1,04 til 1,84). Hlutfall sjúklinga á kerfisbundinni barksteranotkun (aðallega til inntöku) meðan á rannsókninni stóð var 17,8% í montelukast hópnum og 10,5% í fluticason hópnum. Munurinn milli hópa (LS meðaltal) var marktækur: 7,3% með 95% öryggisbil frá 2,9 til 11,7. Í 12 vikna rannsókn hjá fullorðnum var sýnt fram á að berkjuþrenging sem átti sér stað við áreynslu minnkaði marktækt (hámarksminnkun á FEV1 var 22,33% þegar um montelukast var að ræða, á móti 32,40% þegar um lyfleysu var að ræða; tíminn sem það tók að ná því að vera aftur innan við 5% frá grunngildi FEV1 var 44,22 mín., á móti 60,64 mín.). Þessi áhrif voru stöðug í þær 12 vikur sem rannsóknin stóð yfir. Í skammtíma rannsókn hjá börnum, á aldrinum 6 til 14 ára, var einnig sýnt fram á minnkaða berkjuþrengingu við áreynslu (hámarksminnkun á FEV1 var 18,27%, á móti 26,11%; tíminn sem það tók að ná því að vera aftur innan við 5% frá grunngildi FEV1 var 17,76 mín., á móti 27,98 mín.). Í báðum rannsóknunum var sýnt fram á þessi áhrif á tímabilinu rétt áður en taka átti næsta daglega skammt. Hjá aspirín næmum astmasjúklingum, sem fengu stera til innöndunar og/eða inntöku samhliða montelukasti, bar meðferð með montelukasti, samanborið við lyfleysu, marktækt meiri árangur (FEV1 8,55%, á móti -1,74% breytingu frá upphafsgildi og minnkun á heildarnotkun β-örva -27,78%, á móti 2,09% breytingu frá upphafsgildi). 5.2 Lyfjahvörf Frásog: Montelukast frásogast hratt eftir inntöku. Hjá fullorðnum næst meðalhámarksplasmaþéttni (Cmax) 3 klukkustundum (Tmax) eftir inntöku 10 mg filmuhúðaðra taflna á fastandi maga. Meðalaðgengi eftir inntöku er 64%. Stöðluð máltíð hefur hvorki áhrif á aðgengi eftir inntöku né Cmax. Í klínískum rannsóknum var sýnt fram á öryggi og verkun lyfsins þegar 10 mg filmuhúðuð tafla var gefin án tillits til tímasetningar máltíða. 8

9 Meðalhámarksplasmaþéttni, Cmax, hjá fullorðnum náðist 2 klukkustundum eftir að 5 mg tuggutaflan var tekin á fastandi maga. Meðalaðgengi eftir inntöku er 73% og minnkar niður í 63% ef lyfið er tekið inn með staðlaðri máltíð. Eftir inntöku 4 mg tuggutöflu, á fastandi maga, náðist meðalhámarksplasmaþéttni Cmax eftir tvær klukkustundir hjá börnum á aldrinum 2 til 5 ára. Meðalhámarksplasmaþéttnin, Cmax, er 66% meiri og meðallágmarksplasmaþéttni, Cmin, er minni en hjá fullorðnum sjúklingum sem taka 10 mg töflur. Dreifing: Montelukast er meira en 99% bundið plasmapróteinum. Dreifingarrúmmál montelukasts við jafnvægi er að meðaltali 8 11 lítrar. Rannsóknir á rottum með geislamerktu montelukasti sýna að dreifing yfir heila-blóðþröskuldinn er í lágmarki. Auk þess var styrkur geislamerktra efna, 24 klukkustundum eftir inntöku, í lágmarki í öllum öðrum vefjum. Umbrot: Montelukast er mikið umbrotið. Í rannsóknum á lækningalegum skömmtum við jafnvægi voru umbrotsefni montelukasts ógreinanleg í plasma hjá fullorðnum og börnum. In vitro rannsóknir, þar sem notaðar voru lifrarfrymisagnir (liver microsomes) úr mönnum, sýna að cýtókróm P450 3A4, 2A6 og 2C9 taka þátt í umbrotum montelukasts. Frekari in vitro rannsóknir á lifrarfrymisögnum úr mönnum sýna að montelukast í lækningalegri blóðþéttni hamlar ekki cýtókrómum P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 og 2D6. Þáttur umbrotsefna í verkun montelukasts er í lágmarki. Brotthvarf: Úthreinsun montelukasts úr plasma er að meðaltali 45 ml/mín. hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum. Eftir inntöku geislamerkts montelukasts komu 86% geislavirkninnar fram í saur sem safnað var í 5 daga, en < 0,2% komu fram í þvagi. Þetta, ásamt áætluðu aðgengi montelukasts eftir inntöku, sýnir að montelukast og umbrotsefni þess útskiljast nánast eingöngu með galli. Ákveðnir sjúklingahópar: Aðlögun skammta er ekki nauðsynleg fyrir aldraða og ekki heldur fyrir þá sem hafa væga til miðlungi mikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Rannsóknir hafa ekki verið gerðar á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Vegna þess að montelukast og umbrotsefni þess skiljast út með galli er ekki talið að þörf sé á aðlögun skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Engar upplýsingar eru fyrir hendi um lyfjahvörf montelukasts hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh gildi > 9). Eftir gjöf stórra skammta af montelukasti (20 földum og 60 földum ráðlögðum skammti fyrir fullorðna) varð minnkun á plasmaþéttni teófyllíns. Þessi áhrif komu ekki fram þegar um ráðlagðan skammt, 10 mg einu sinni á dag, var að ræða. 5.3 Forklínískar upplýsingar Í rannsóknum á eiturverkun hjá dýrum komu fram minniháttar lífefnafræðilegar breytingar í sermi. Um var að ræða tímabundnar breytingar á ALAT, glúkósa, fosfór og þríglyseríðum. Einkenni eiturverkunar hjá dýrum voru aukið munnvatnsrennsli, einkenni frá meltingarvegi, lausar hægðir og truflun á jónajafnvægi. Þetta átti sér stað við skammta sem útsettu dýrin fyrir >17 sinnum það magn sem er til staðar í líkamanum við klíníska skammta. Hjá öpum komu aukaverkanirnar fram við skammta frá 150 mg/kg/dag (>232 sinnum það magn sem er í líkamanum við klíníska skammta). Í rannsóknum á dýrum hafði montelukast ekki áhrif á frjósemi eða æxlunargetu þegar magn lyfsins í líkamanum var meira en 24 sinnum það magn sem klínískir skammtar gefa. Í rannsókn á frjósemi hjá kvenkyns rottum var líkamsþyngd unganna örlítið minni við 200 mg/kg/dag (>69 falt það magn sem er í líkamanum við klíníska skammta). Í rannsókn á kanínum var tíðni ófullkominnar beinmyndunar meiri en hjá samanburðarhópi þegar magn lyfsins í líkamanum var >24 falt það magn sem klínískir skammtar gefa. Ekkert óeðlilegt kom fram hjá rottum. Sýnt hefur verið fram á að montelukast kemst yfir í fylgjuna og skilst út í spenamjólk dýra. 9

10 Engin dauðsföll urðu af völdum gjafar eins skammts af montelukast natríum við skammtastærðir allt að mg/kg hjá músum og rottum ( mg/m 2 hjá músum og mg/m 2 hjá rottum) sem var hámarksskammturinn sem prófaður var. Þessi skammtagjöf jafngildir földum dagsskammti fullorðins einstaklings (miðað við að líkamsþyngd fullorðins sjúklings sé 50 kg). Sýnt var fram á að montelukast orsakaði ekki ljósnæmi (phototoxic) hjá músum fyrir UVA, UVB eða sýnilegu ljósi við skammta allt að 500 mg/kg/dag (u.þ.b. >200 földum skömmtum, miðað við magn lyfsins í líkamanum í heild). Montelukast olli hvorki stökkbreytingum in vitro né in vivo né æxlisvexti í rannsóknum á nagdýrum. 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Mannitól (E421) Natríumlárýlsúlfat Hýdroxýprópýlsellulósi Rautt járnoxíð (E 172) Kirsuberjabragðefni PHS Maltódextrín (maís) og umbreytt sterkja E1450 (vaxkenndur maís) Aspartam (E951) Natríumsterkjuglykólat (maís) týpa A Magnesíumsterat 6.2 Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol 2 ár. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Geymið við lægri hita en 25 C. Geymið þynnur í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi. 6.5 Gerð íláts og innihald Ál - álþynna. Pakkningastærðir: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 og 100 töflur. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun Engin sérstök fyrirmæli. 10

11 7. MARKAÐSLEYFISHAFI Teva Sweden A Box Helsingborg Svíþjóð 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER IS/1/12/128/01 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis 22. nóvember Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis 20. janúar DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 4. maí