SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS

Transcript

1 SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS Fontex 20 mg dreifitafla. 2. INNIHALDSLÝSING Hver tafla inniheldur 20 mg flúoxetín (sem flúoxetínhýdróklóríð). Hjálparefni með þekkta verkun: hver tafla inniheldur 6,71 mg af sorbitóli. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla LYFJAFORM Dreifitafla Taflan er hvít, ílöng, óhúðuð með deiliskoru og greipt með Töflunni er hægt að skipta í tvo jafnstóra helminga. 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Fullorðnir: Alvarleg þunglyndisköst. Áráttu-þráhyggjuröskun (Obsessive Compulsive Disease; OCD). Lotugræðgi: Fontex er ætlað til viðbótar með samtalsmeðferð við að draga úr lotuofáti og losunarhegðun. Börn og unglingar frá 8 ára aldri: Miðlungs til alvarleg þunglyndisköst, sem ekki lagast eftir 4-6 tíma samtalsmeðferð. Aðeins á að gefa börnum og unglingum með miðlungs til alvarlegt þunglyndi þunglyndislyf samhliða samtalsmeðferð. 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Skammtar. Fullorðnir Alvarlegt þunglyndi Fullorðnir og aldraðir: Ráðlagður skammtur er 20 mg/dag. Nauðsynlegt er að endurskoða og aðlaga skammta innan 3-4 vikna frá upphafi meðferðar ef þörf er á, og þar á eftir eins og klínískt er talið viðeigandi. Þrátt fyrir að hærri skammtar geti aukið áhættuna á aukaverkunum, kemur til greina að auka skammta stig af stigi upp í 60 mg hjá sjúklingum með ófullnægjandi svörun við 20 mg/dag (sjá kafla 5.1). Til þess að halda sjúklingum á lægsta virka skammti skal aðlaga skammta gætilega eftir þörfum hvers einstaklings. 1

2 Sjúklingum með þunglyndi skal gefa þunglyndislyf í minnst 6 mánuði svo fullvíst sé að þeir séu einkennalausir. Áráttu-þráhyggjuröskun (OCD) Fullorðnir og aldraðir: Ráðlagður skammtur er 20 mg/dag. Þrátt fyrir að hærri skammtar geti hugsanlega valdið aukaverkunum, kemur til greina hjá sumum sjúklingum að auka skammta smám saman upp í 60 mg/dag hjá sjúklingum sem eru með ófullnægjandi svörun eftir tveggja vikna meðferð á 20 mg. Ef ekki verður vart við neinn bata innan 10 vikna, skal endurskoða meðferð með flúoxetíni. Ef góður bati hefur náðst, má viðhalda meðferð á einstaklingsbundnum skömmtum. Áráttu-þráhyggjuröskun er langvinnur sjúkdómur og því er raunhæft að íhuga áframhaldandi meðferð umfram þessar 10 vikur hjá sjúklingum sem sýnt hafa bata, þrátt fyrir að engar rannsóknir hafa verið gerðar til að meta hve lengi flúoxetín meðferð skuli viðhaldið. Skammtaaðlögun skal framkvæmd með varúð á grundvelli einstaklingsbundinnar svörunar til að gefa lægsta virkan viðhaldsskammt. Meta skal þörf fyrir meðferð reglulega. Sumir læknar mæla með að jafnframt sé veitt samtalsmeðferð fyrir sjúklinga sem hafa svarað lyfjameðferð vel. Ekki hefur verið sýnt fram á langtímaverkun (meira en 24 vikur) við áráttu-þráhyggjuröskun. Lotugræðgi Fullorðnir og aldraðir: Ráðlagður skammtur er 60 mg/dag. Ekki hefur verið sýnt fram á langtímaverkun (meira en 3 mánuði) við lotugræðgi. Allar ábendingar Hækka eða lækka má ráðlagða skammta. Skammtar yfir 80 mg/dag hafa ekki verið rannsakaðir. Börn - Börn og unglingar frá 8 ára og upp úr (miðlungs eða alvarleg þunglyndisköst) Meðferð og eftirlit lyfjaskammta á að vera í höndum sérfræðings. Byrjunarskammtur er 10 mg daglega gefið sem 2,5 ml Fontex mixtúra. Skammtaaðlögun skal framkvæmd með varúð á grundvelli einstaklingsbundinnar svörunar til að gefa lægsta virkan skammt. Eftir eina til tvær vikur er hægt að auka skammt upp í 20 mg daglega. Reynsla af skömmtum yfir 20 mg er takmörkuð úr klínísku rannsóknum. Aðeins eru til takmörkuð gögn um meðferðir sem ná fram yfir 9 vikur. Börn með lága líkamsþyngd: Vegna hærri plasmastyrks hjá börnum sem eru með lága líkamsþyngd getur verið að læknandi áhrif lyfsins náist með lægri skömmtum (sjá kafla 5.2). Hjá börnum sem svara meðferð skal leggja mat á áframhaldandi meðferð eftir 6 mánuði. Ef klínískur bati hefur ekki náðst eftir 9 vikna meðferð á að endurskoða meðferðina. Aldraðir Skammtar skulu auknir með varúð og að öllu jöfnu er ekki mælt með að hærri skömmtum en 40 mg/dag. Ráðlagður hámarksskammtur er 60 mg/dag. Skert lifrarstarfsemi Lægri eða færri skammtar (t.d. 20 mg annan hvern dag) koma til greina fyrir sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2) það sama skyldi skoða ef Fontex er gefið samhliða öðrum lyfjum sem hugsanlega milliverka við Fontex (sjá kafla 4.5). 2

3 Fráhvarfseinkenni þegar Fontexmeðferð er hætt: Forðast á að hætta meðferð skyndilega. Þegar meðferð með Fontex er hætt á að minnka lyfjaskammt smám saman á tímabili sem nær yfir eina til tvær vikur til að draga úr hættu á fráhvarfseinkennum (sjá kafla 4.4 og 4.8). Ef upp koma óbærileg einkenni með minnkandi skömmtum eða þegar lyfjagjöf er hætt getur vegið þyngra að fara aftur á meðferðarskammt. Eftir það á læknirinn að minnka skammtinn í fleiri skrefum en gert var í fyrra skiptið. Lyfjagjöf Til inntöku. Flúoxetín má gefa í einum eða fleiri skömmtum, með eða milli máltíða. Virk umbrotsefni eru til staðar í líkamanum í nokkrar vikur eftir að meðferð er hætt. Það skal haft í huga þegar meðferð er hafin og hætt. Hylkin og dreifitaflan eru jafngild. 4.3 Frábendingar Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna, talin upp í kafla 6.1. Ekki má nota flúoxetín samhliða óafturkræfum, ósértækum mónóamínoxidasahemlum (t.d. ípróníaxíði) (sjá kafla 4.4 og 4.5). Ekki má nota flúoxetín samhliða metóprólóli, sem notað er við hjartabilun (sjá kafla 4.5). 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Börn - Börn og unglingar undir 18 ára aldri Sjálfsvígstengd hegðun (tilraunir til sjálfsvígs og sjálfsvígshugsanir) og fjandskapur (aðallega árásarhneigð, mótþrói og reiði) komu oftar fram í klínískum rannsóknum hjá börnum og unglingum sem voru meðhöndluð með þunglyndislyfjum samanborið við þau sem fengu lyfleysu. Fontex á einungis að nota til að meðhöndla börn og unglinga milli 8 og 18 ára sem greinst hafa með miðlungs til alvarlegt þunglyndi en ekki við öðrum ábendingum. Ef ákveðið er að meðhöndla sjúklinga úr þessum hópi, byggt á klínískri þörf, þarf að fylgjast vandlega með því hvort sjálfsvígseinkenni koma fram hjá sjúklingnum. Að auki skortir langtíma upplýsingar um öryggi lyfsins hjá börnum og unglingum hvað varðar vöxt, þroska og vitsmuna- og atferlisþroska (sjá kafla 5.3). Í klínískri rannsókn sem náði yfir 19 vikna tímabil kom í ljós minnkaður hæðarvöxtur og þyngd hjá börnum sem voru meðhöndluð með flúoxetíni (sjá kafla 5.1). Ekki er vitað hvort þetta hafi áhrif á endanlega hæð og þyngd þessara barna á fullorðinsárum. Ekki er hægt að útiloka seinkun á kynþroska hjá þessum börnum (sjá kafla 5.3 og 4.8). Fylgjast á vandlega með vexti og framvindu kynþroska (hæð, þyngd og TANNERS-kvarða) bæði fyrir og eftir meðferð með flúoxetíni. Ef eitthvað af framangreindu er lækkað á að íhuga tilvísun til barnalæknis. Í klínískum rannsóknum hjá börnum var oftast tilkynnt um geðhæð (mania) og ólmhug (hypomania) (sjá kafla 4.8). Því er ráðlagt að hafa reglulegt eftirlit með einkennum geðhæðar/ólmhugs. Stöðva skal meðferð með flúoxetíni ef sjúklingar fara inn í geðhæðarfasa. Það er mikilvægt að læknirinn ræði ítarlega um áhættur og ávinning meðferðarinnar við barnið/unglinginn og/eða foreldrana. Sjálfsvíg og sjálfsvígshugsanir eða versnun einkenna Þunglyndi fylgir aukin hætta á sjálfsskaða, sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígum (sjálfsvígstengdum atburðum). Þessi hætta er til staðar þar til merkjanlegur bati næst. Vegna þess að bati fæst ekki alltaf á fyrstu vikum meðferðar, skal fylgjast náið með þessum sjúklingum þar til bati kemur í ljós. Almenn klínísk reynsla af öllum meðferðum við þunglyndi sýnir, að sjálfsvígsáhætta getur aukist á frumstigum bataferlis. 3

4 Önnur geðræn einkenni sem meðhöndluð eru með Fontex geta einnig tengst sjálfsvígstilraunum. Þar fyrir utan þá geta þessi einkenni komið upp samhliða alvarlegu þunglyndi. Því eiga sömu varúðarreglur við og notaðar eru við meðhöndlun á alvarlegu þunglyndi einnig við í meðhöndlun á öðrum geðsjúkdómum. Þekkt er að hjá sjúklingum með sögu um sjálfsvígstengda hegðun fyrir upphaf meðferðar er aukin hætta á sjálfsvígshugsunum og eða sjálfsvígstengdum atburðum og þurfa þeir því náið eftirlit á meðan meðferð stendur. Safngreining á niðurstöðum úr lyfleysu stýrðum klínískum rannsóknum á þunglyndislyfjum með fullorðnum sjúklingum með geðræn vandamál sýndu aukna áhættu á sjálfsvígstengdri hegðun sem tengist þunglyndislyfjum samanborið við lyfleysu hjá sjúklingum yngri en 25 ára. Náið eftirlit skal haft með sjúklingum og sérstaklega þeim sem eru í áhættuhópi einkum í upphafi meðferðar og við breytingar á skammtastærð. Sjúklingar (og heilbrigðisstarfsfólk) verða að vera upplýst um nauðsyn þess að fylgjast vel með sérhverjum klínískum einkennum um versnun, sjálfsvígshegðun eða hugsunum og óeðlilegum breytingum í hegðun og í slíkum tilfellum leita strax eftir læknishjálp. Hjarta og æðakerfi Tilkynnt hefur verið um lengingu QT-bils og óeðlilegan sleglatakt þar með talið margbreytilegan sleglahraðtakt ( torsades de pointes ) eftir markaðssetningu (sjá kafla 4.5, 4.8 og 4.9). Nota skal flúoxetín með varúð hjá sjúklingum með sjúkdóma eins og meðfætt heilkenni lengds QTbils, fjölskyldusögu um lengt QT-bil eða aðra klíníska sjúkdóma sem geta leitt til sláttarglapa (t.d. lág kalíumgildi, lág gildi magnesíums, hægslátt, brátt hjartadrep eða ómeðhöndlaða hjartabilun) eða aukna útsetningu fyrir flúoxetíni (t.d skerta lifrarstarfsemi), eða samhliðanotkun með lyfjum sem stuðla að lengingu QT-bils og/eða margbreytilegan sleglahraðatakt ( torsade de pointes ) (sjá kafla 4.5). Ef sjúklingar með stöðugan hjartasjúkdóm eru meðhöndlaðir með flúoxetíni skal íhuga að taka hjartalínurit áður en meðferð hefst. Ef einkenni hjartsláttaróreglu koma fram meðan á meðferð með flúoxetíni stendur skal stöðva meðferð með flúoxetíni og taka hjartalínurit. Óafturkræfir, ósértækir mónóamínoxídasahemlar (t.d. ípróníazíð) Tilkynnt hefur verið um nokkur tilvik alvarlegra og stundum banvænna aukaverkana hjá sjúklingum sem fengu SSRI lyf samhliða óafturkræfum, ósértækum mónóamínoxidasahemli (MAOI). Þessi tilvik hafa lýst sér með einkennum sem líkjast serótónínheilkenni (sem er hægt að rugla saman við (eða greina sem) illkynja sefunarheilkenni). Cýpróheptadín eða dantrolen geta komið að gagni hjá sjúklingum sem verða fyrir þessu. Meðal einkenna milliverkana við MAOI eru: ofurhiti, vöðvastífni, vöðvarykkjakrampi, truflun á starfsemi ósjálfráða taugakerfisins hugsanlega með hröðum breytingum á lífsmörkum, breytingar á geði þar með talið ringlun, skapstyggð og mikil geðshræring sem þróast í óráð og dá. Því má ekki nota flúoxetín samhliða óafturkræfum, ósértækum MAOI (sjá kafla 4.3). Vegna þess að áhrif síðarnefndu lyfjanna endast í 2 vikur á ekki að hefja meðferð með flúoxetíni fyrr en 2 vikum eftir að notkun óafturkræfra og ósértækra MAOI er hætt. Af svipaðri ástæðu á ekki að hefja meðferð með óafturkræfum, ósértækum MAOI fyrr en 5 vikum eftir að notkun flúoxetíns er hætt. Serótónínheilkenni eða einkenni sem líkjast illkynja sefunarheilkenni Mjög sjaldgæf dæmi um serótónínheilkenni eða einkenni sem líkjast illkynja sefunarheilkenni hafa verið tilkynnt í tengslum við meðferð með flúoxetíni, sérstaklega ef það hefur verið gefið með öðrum serótónínvirkum efnum (þar með talið L-tryptófan) og/eða sefandi lyfjum (sjá kafla 4.5). Vegna þess að þessi einkenni (sem samanstanda af samsettum einkennum eins og ofurhita, vöðvastífni, vöðvarykkjakrampa, truflun á starfsemi ósjálfráða taugakerfisins hugsanlega með hröðum breytingum á lífsmörkum, breytingar á geði sem kemur fram sem ringlun, skapstyggð og mikil geðshræring sem þróast í óráð og dá) geta hugsanlega leitt til lífshættulegs ástands, skal meðferð með flúoxetíni hætt og veita skal viðeigandi stuðningsmeðferð. 4

5 Geðhæð Þunglyndislyf skulu notuð með varúð hjá sjúklingum með sögu um geðhæð/ólmhug (mania/hypomania). Eins og með önnur þunglyndislyf skal meðferð með flúoxetíni hætt ef sjúklingur byrjar í geðhæðarfasa. Blæðing Lýst hefur verið óeðlilegum húðblæðingum, svo sem flekkblæðingu og purpura með SSRI lyfjum. Flekkblæðing er sjaldgæf aukaverkun á meðferðartíma með flúoxetíni. Aðrar blæðingar (t.d. blæðingar úr leggöngum, blæðingar í meltingarvegi og aðrar blæðingar í húð eða slímhúð eru mjög sjaldgæfar). Gæta skal varúðar þegar sjúklingum eru gefin SSRI lyf, sérstaklega ef þeir fá samhliðameðferð með segavarnarlyfjum til inntöku, lyfjum sem hafa þekkt áhrif á virkni blóðflagna (t.d. óhefðbundin sefandi lyf eins og clozapin, fentíazín lyf, flest þríhringlaga þunglyndislyf, acetýlsalicýlsýra, bólgueyðandi gigtarlyf, NSAID) eða önnur lyf sem geta aukið blæðingarhættu. Auk þess skal gæta varúðar hjá sjúklingum með þekkta blæðingarsjúkdóma (sjá kafla 4.5). Krampar Þunglyndislyf geta aukið hættu á krömpum. Eins og við á um önnur þunglyndislyf skal flúoxetín því gefið með varúð þeim sjúklingum sem hafa sögu um krampa. Meðferð skal hætt hjá öllum sjúklingum sem fá krampa eða ef aukning verður á tíðni krampa. Forðast skal meðferð með flúoxetíni hjá sjúklingum með óstöðug krampaköst/flogaveiki og fylgjast skal náið með flogaveikisjúklingum sem hafa stjórn á sjúkdómnum (sjá kafla 4.5). Raflostsmeðferð (ECT) Gæta skal varúðar, vegna þess að mjög sjaldgæf dæmi eru um lengda krampa hjá sjúklingum sem eru á flúoxetínmeðferð og raflostsmeðferð samhliða. Tamoxifen Flúoxetín er öflugur CYP2D6 hemill sem getur valdið minni styrk endoxifens sem er eitt mikilvægasta virka myndefni tamoxifens. Því skal forðast eins og hægt er að nota flúoxetín meðan á tamoxifen meðferð stendur (sjá kafla 4.5). Hvíldaróþol/skynhreyfióróleiki Hvíldaróþol þróast með notkun flúoxetíns. Þetta kemur fram sem huglæg óþægindi eða kvalarfullur óróleiki ásamt þörf fyrir að skipta um stellingu og að eiga erfitt með að sitja eða standa kyrr. Mestar líkur eru á að þessi einkenni komi fram innan tveggja vikna frá upphafi meðferðar. Það getur verið skaðlegt að auka skammta hjá sjúklingum sem sýna þessi einkenni. Sykursýki Meðferð með SSRI lyfi getur haft áhrif á blóðsykursstjórn hjá sykursjúkum. Dæmi eru um blóðsykurslækkun á meðferðartíma með flúoxetíni og blóðsykurshækkun eftir að meðferð var hætt. Þegar meðferð með flúoxetíni hefst eða er stöðvuð þarf hugsanlega að breyta skömmtum insúlíns eða blóðsykurslækkandi lyfja til inntöku. Lifrar-og nýrnastarfsemi Flúoxetín er mikið umbrotið í lifur og skilið út um nýru. Mælt er með lægri skömmtum, t.d. annan hvern dag, fyrir sjúklinga með verulega skerta lifrarstarfsemi. Sjúklingar með alvarlega nýrnabilun (gauklasíunarhraði < 10 ml/mín.) í skilun sem fengu flúoxetín 20 mg/dag í 2 mánuði sýndu enga breytingu í magni flúoxetíns og norflúoxetíns í plasma samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Útbrot og ofnæmisviðbrögð Útbrotum, ofnæmislíkum einkennum og versnandi almennum einkennum, stundum alvarlegum (tengjast húð, nýrum, lifur eða lungum) hefur verið lýst. Verði vart við útbrot, eða önnur óútskýrð ofnæmiseinkenni, skal meðferð með flúoxetíni hætt. 5

6 Þyngdartap Sjúklingar sem taka flúoxetín geta lést, en þyngdartapið er venjulega í hlutfalli við líkamsþyngd í upphafi. Fráhvarfseinkenni þegar SSRI meðferð er hætt Fráhvarfseinkenni eru algeng þegar meðferð er hætt, sérstaklega þegar meðferð er stöðvuð skyndilega (sjá kafla 4.8). Í klínískum rannsóknum sjást aukaverkanir við stöðvun meðferðar hjá um það bil 60% sjúklinga bæði hjá þeim sem tóku flúoxetín og hjá þeim sem fengu lyfleysu. Þessar aukaverkanir voru alvarlegar hjá 17% þeirra sem fengu flúoxetín og hjá 12% þeirra sem fengu lyfleysu. Hættan á fráhvarfseinkennum getur verið háð öðrum þáttum eins og t.d skammtastærð og meðferðarlengd ásamt því hve hratt skammtar eru minnkaðir. Svimi, skyntruflanir (þ.m.t náladofi (paresthesia), svefntruflanir (þ.m.t. svefnleysi, ákafir draumar), þróttleysi, órói eða ótti, ógleði og /eða uppköst, skjálfti og höfuðverkur eru algengustu aukaverkanirnar sem tilkynntar hafa verið. Almennt eru þessar aukaverkanir vægar til miðlungs miklar en geta hjá einstaka sjúklingum verið mjög alvarlegar. Þessi viðbrögð koma oftast fram nokkrum dögum eftir að meðferð er hætt. Þessi einkenni hverfa oftast innan tveggja vikna en geta hjá einstaka einstaklingum varað lengur (2-3 mánuði eða meira). Þegar hætta á meðferð er því nauðsynlegt að minnka skammta á Fontex smám saman á ákveðnu tímabili sem nær að minnsta kosti yfir eina til tvær vikur, í samræmi við þarfir sjúklings (sjá kafla 4.2). Ljósopstæring Tilkynnt hefur verið um ljósopstæringu sem tengist notkun á flúoxetíni, gæta skal varúðar þegar flúoxetíni er ávísað fyrir sjúklinga með aukinn augnþrýsting eða fyrir þá sem eru í hættu á að fá bráða þrönghornsgláku. Sorbitól Vegna þess að þetta lyf inniheldur sorbitól á ekki að gefa það sjúklingum með frúktósaóþol, sem er mjög sjaldgæfur arfgengur kvilli. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Helmingunartími: Langur helmingunartími bæði flúoxetíns og norflúoxetíns skal hafður í huga (sjá kafla 5.2) þegar mat er lagt á hugsanlegar milliverkanir við lyfjahvörf eða lyfhrif (t.d. þegar skipt er frá flúoxetíni yfir í önnur þunglyndislyf). Lyf sem ekki má nota samhliða flúoxetíni Óafturkræfir, ósértækir mónóamínoxídasahemlar (t.d. ípróníazíð): Tilkynnt hefur verið um nokkur tilvik alvarlegra og stundum banvænna aukaverkana hjá sjúklingum sem fengu SSRI lyf samhliða óafturkræfum, ósértækum mónóamínoxidasahemli (MAOI). Þessi tilvik hafa lýst sér með einkennum sem líkjast serótónínheilkenni (sem er hægt að rugla saman við [eða greina sem] illkynja sefunarheilkenni). Cýpróheptadín eða dantrolen geta komið að gagni hjá sjúklingum sem verða fyrir þessu. Meðal einkenna milliverkana við MAOI eru: ofurhiti, vöðvastífni, vöðvarykkjakrampi, truflun á starfsemi ósjálfráða taugakerfisins mögulega með hröðum breytingum á lífsmörkum, breytingar á geði þar með talið rugl, viðkvæmni og mikil geðshræring sem þróast í æði og dá. Því má ekki nota flúoxetín samhliða óafturkræfum, ósértækum MAOI (sjá kafla 4.3). Vegna þess að áhrif síðarnefndu lyfjanna endast í 2 vikur á ekki að hefja meðferð með flúoxetíni fyrr en 2 vikum eftir að notkun óafturkræfra, ósértækra MAOI er hætt. Af svipaðri ástæðu á ekki að hefja meðferð með óafturkræfum, ósértækum MAOI fyrr en 5 vikum eftir að notkun flúoxetíns er hætt. Metóprólól sem notað er við hjartabilun: hætta á aukaverkunum af metóprólóli, þ.m.t. miklum hægslætti, getur verið aukin vegna hindrunar á umbrotum þess af völdum flúoxetíns (sjá kafla 4.3). 6

7 Samhliðameðferð sem ekki er mælt með Tamoxifen: Birtar hafa verið upplýsingar um milliverkanir á lyfjahvörf milli CYP2D6 hemla og tamoxifens, sem sýna 65-75% lækkun á plasmagildum fyrir eitt af virkari formum tamoxifens þ.e. endoxifeni. Í nokkrum rannsóknum hefur verið tilkynnt um minnkaða verkun tamoxifens við samhliða- notkun sumra SSRI þunglyndislyfja. Vegna þess að ekki er hægt að útiloka minnkaða verkun tamoxifens skal forðast samhliðanotkun öflugra CYP2D6 hemla (þar með talið flúoxetín) ef kostur er (sjá kafla 4.4). Áfengi: Í rannsóknum hefur flúoxetín ekki aukið þéttni áfengis í blóði né aukið áhrif áfengis. Notkun áfengis samhliða SSRI-meðferð er samt sem áður ekki ráðleg. MAOI-A lyf, þ.m.t. línezólíð og metýltíoníníum klóríð (metýlenblátt): Hætta á serótónínheilkenni, þ.m.t. niðurgangi, hraðslætti, svitakófi, skjálfta, rugli eða dái. Ef ekki er hægt að forðast notkun þessara virku efna samhliða flúoxetíni á að viðhafa ítarlegt klínískt eftirlit og hefja notkun lyfjanna með minni skömmtum en ráðlagðir eru (sjá kafla 4.4). Mekítazín: Hætta á aukaverkunum af mekítazíni (svo sem lengingu QT-bils) getur verið aukin vegna hömlunar á umbrotum þess af völdum flúoxetíns. Samhliðameðferð sem krefst varúðar Fenýtóín: Sést hafa breytingar á plasmaþéttni þegar það er gefið samhliða flúoxetíni. Dæmi eru um eiturverkanir. Íhuga skal hæga stillingu skammta ef lyfið er gefið samhliða öðrum lyfjum og fylgjast með klínískum einkennum. Serótónvirk lyf (litíum, tramadól, triptan-lyf, tryptófan, selegilín (MAOI-B), jóhannesarjurt (Hypericum perforatum)): Tilkynnt hefur verið um tilvik vægs serótónínheilkennis þegar SSRI lyf hafa verið gefin samhliða öðrum serótónínvirkum lyfjum. Því ber að gæta varúðar við notkun flúoxetíns samhliða slíkum lyfjum og viðhafa nánara og tíðara klínískt eftirlit (sjá kafla 4.4). Lengt QT-bil: Rannsóknir á lyfhrifum og lyfjahvörfum milli flúoxetíns og annarra lyfja sem lengja QT-bil hafa ekki verið framkvæmdar. Ekki er hægt að útiloka samlegðaráhrif af völdum flúoxetíns og þessara lyfja. Því skal gæta varúðar þegar flúoxetín er gefið samhliða lyfjum sem lengja QT-bil, svo sem lyf við hjartsláttartruflunum af flokki IA og III, geðrofslyf (t.d. fenótíazín afleiður, pimózíð, halóperidól), þríhringlaga þunglyndislyf, viss sýklalyf (t.d. sparfloxasín, moxifloxasín, erytrómysin IV, pentamídín), lyf gegn malaríu, sérstaklega halofantrín, viss andhistamín (astemizól, mizolastín) (sjá kafla 4.4, 4.8 og 4.9). Lyf sem hafa áhrif á blóðstorknun (segavarnarlyf til inntöku, óháð verkunarhætti, lyf sem hindra samloðun blóðflagna, þ.m.t. aspirín og bólgueyðandi lyf sem ekki eru sterar (NSAID-lyf): hætta á aukinni blæðingu. Við notkun segavarnarlyfja til inntöku á að viðhafa klínískt eftirlit og tíðara eftirlit með INR. Hugsanlega er rétt að breyta skömmtum meðan á meðferð með flúoxetíni stendur og eftir að henni lýkur (sjá kafla 4.4 og 4.8). Cýpróheptadín: Tilkynnt hefur verið um stök tilvik skertrar virkni flúoxetíns gegn þunglyndi þegar lyfið er notað samhliða cýpróheptadíni. Lyf sem valda blóðnatríumlækkun: Blóðnatríumlækkun er aukaverkun flúoxetíns. Notkun samhliða öðrum lyfjum sem tengjast blóðnatríumlækkun (t.d. þvagræsilyfjum, desmópressíni, karbamazepíni eða oxkarbazepíni) getur leitt til aukinnar hættu (sjá kafla 4.8). Lyf sem lækka flogaþröskuld: Flogaköst eru aukaverkun flúoxetíns. Notkun samhliða öðrum lyfjum sem geta lækkað flogaþröskuld (t.d. þríhringlaga þunglyndislyfjum, öðrum SSRI-lyfjum, fenótíazínlyfjum, bútýrófenón-lyfjum, meflókíni, klórókíni, búprópíóni eða tramadóli) getur leitt til aukinnar hættu. 7

8 Önnur lyf sem umbrotin eru af CYP2D6: Flúoxetín er öflugur hemill á virkni CYP2D6-ensímsins og því getur samhliðameðferð með lyfjum sem einnig eru umbrotin af þessu ensími leitt til milliverkana, einkum á það við lyf sem hafa þröngan lækningalegan stuðul (til dæmis flecainíð, própafenón og nebivolól) og lyf þar sem stilla þarf skammta, en einnig atomoxetín, karbamazepín, þríhringlaga þunglyndislyf og risperidón. Hefja á notkun þeirra með eða stilla hana að minnstu skömmtum. Þetta gæti einnig átt við ef flúoxetín hefur verið tekið inn á undanförnum 5 vikum. 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Meðganga Sumar faraldsfræðilegar rannsóknir benda til aukinnar hættu á hjartagöllum í tengslum við notkun flúoxetín á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Verkunin er ekki þekkt. Almennt benda gögnin til þess að áhættan á að eignast barn með hjartagalla í kjölfar notkunar á flúoxetíni hjá móður á meðgöngu, sé á bilinu 2/100 borið saman við um það bil 1/100 sem er áætluð tíðni slíks galla hjá almennum fólksfjölda. Faraldsfræðileg gögn gefa til kynna að notkun SSRI lyfja á meðgöngu, sérstaklega á seinni hluta meðgöngu, geta aukið áhættu á þrálátum lungnaháþrýstingi hjá nýfæddum börnum (PPHN). Tíðnin virðist vera um það bil 5 tilfelli af hverjum1.000 þungunum. Almennt er tíðnin 1 til 2 tilfelli PPHN af hverjum þungunum. Ekki má nota flúoxetín á meðgöngu nema að klínískt ástand konunnar sé þannig að hún þarfnist meðferðar með flúoxetíni og hugsanlegur ávinningur réttlæti hugsanlega áhættu fyrir fóstrið. Forðast skal að stöðva meðferð snögglega á meðgöngu (sjá kafla 4.2 Skammtar og lyfjagjöf ) Ef flúoxetín er notað á meðgöngu skal gæta varúðar, sérstaklega á seinnihluta meðgöngu eða skömmu fyrir fæðingu vegna þess að tilkynnt hefur verið um aðrar aukaverkanir hjá nýburum: óværð, skjálfti, slekja, mikill grátur, erfiðleikar með að sjúga eða sofa. Þessi einkenni benda annað hvort til serótónvirkra áhrifa eða fráhvarfseinkenna. Tíminn sem líður uns þessi einkenni koma fram eða hætta getur tengst löngum helmingunartíma flúoxetíns (4-6 dagar) og virka umbrotsefnisins norflúoxetíns (4-16 dagar). Brjóstagjöf Flúoxetín og umbrotsefnið norflúoxetín eru skilin út í brjóstamjólk. Dæmi eru um aukaverkanir hjá ungbörnum sem eru á brjósti. Ef meðferð með flúoxetíni er talin nauðsynleg, kemur til greina að konan hætti brjóstagjöf; ef brjóstagjöf er haldið áfram, skal gefa lægsta virkan skammt af flúoxetíni. Frjósemi Dýrarannsóknir hafa sýnt að flúoxetín getur haft áhrif gæði sæðis (sjá kafla 5.3). Tilvik sem tilkynnt hefur verið um hjá mönnum vegna sumra SSRI lyfja hafa sýnt að áhrif á gæði sæðis geta verið afturkræf. Ekki hefur verið sýnt fram á áhrif þess á frjósemi hjá mönnum fram að þessu. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Fontex hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Þrátt fyrir að flúoxetín hafi ekki sýnt nein áhrif á viðbragðsflýti heilbrigðra sjálfboðaliða, geta öll geðlyf haft áhrif á dómgreind og hæfni. Sjúklingum skal ráðlagt að forðast að aka bíl eða stjórna hættulegum vélum, uns vissa er fengin fyrir því að lyfið hafi ekki áhrif á hæfni þeirra. 8

9 4.8 Aukaverkanir a. Samantekt öryggissniðs Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um með notkun flúoxetíns voru höfuðverkur, ógleði, svefnleysi, þreyta og niðurgangur. Aukaverkanir geta orðið vægari og þeim fækkað með áframhaldandi meðferð og leiða venjulega ekki til þess að meðferð sé hætt. b. Tafla með lista yfir aukaverkanir Í töflunni hér fyrir neðan eru aukaverkanir sem tilkynnt var um við meðferð með flúoxetíni hjá fullorðnum og börnum. Sumar þessara aukaverkana eru sameiginlegar með öðrum SSRI lyfjum. Eftirfarandi tíðni hefur verið reiknuð út frá klínískum rannsóknum á fullorðnum (n = 9.297) og einstökum tilvikum. Tíðni: Mjög algengar: ( 1/10), algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/ til <1/1.000). Mjög algengar Algengar Sjaldgæfar Mjög sjaldgæfar Blóð og eitlar Blóðflagnafæð Daufkyrningafæð Hvítkornafæð Ónæmiskerfi Bráðaofnæmisviðbrögð Sermissótt Innkirtlar Óeðlileg seyting þvagtemprunarhormóns Efnaskipti og næring Geðræn vandamál Svefnleysi 2 Taugakerfi Höfuðverkur Minnkuð matarlyst 1 Kvíði Taugaveiklun Órói Spenna Minnkuð kynhvöt 3 Svefntruflanir Óeðlilegir draumar 4 Skert einbeiting Sundl Bragðtruflun Þreyta Svefnhöfgi 7 Skjálfti Breyting á persónuleika Gleði tilfinning Sæluvíma Óeðlilegar hugsanir Óeðlileg fullnæging 5 Tannagnístran Sjálfsvígshugsanir og hegðun 6 Vöðvakippir Hreyfingartregða Óreglulegar hreyfingar Jafnvægistruflun Vöðvarykkja-krampi Skert minni Blóðnatríumlækkun Ólmhugur Geðhæð Ofskynjanir Æsingur Kvíðaköst Ringl Stam Árásarhneigð Flog Hvíldaróþol Síðkomin hreyfitruflun Serótónínheilkenni Augu Eyru og völundarhús Þokusýn Ljósopstæring Eyrnasuð 9

10 Hjarta Æðar Hjartsláttarónot Lengt QT-bil á hjartalínuriti (QTcF 450 msek) 8 Öndunarfæri brjósthol og miðmæti Geyspar Meltingarfæri Niðurgangur Ógleði Lifur og gall Húð og undirhúð Stoðkerfi og stoðvefur Nýru og þvagfæri Æxlunarfæri og brjóst Roði 9 Lágþrýstingur Æðabólga Æðavíkkun Uppköst Meltingar-truflanir Munnþurrkur Útbrot 12 Ofsakláði Kláði Aukin svitamyndun Mæði Blóðnasir Kyngingartregað Blæðingar í meltingarfærum 11 Skalli Aukin tilhneiging til marbletta Kaldur sviti 10 Óeðlilegur sleglataktur að meðtöldum torsades de pointes, Kokbólga Aukaverkanir frá lungum (þar með talið bólgusvörun af mismunandi vefjafræðilegum toga og/eða netjuhersli) 10 Verkur í vélinda Sérkennileg lifrarbólga Liðverkir Vöðvakippir Vöðvaverkir Ofsabjúgur Flekkblæðing Ljósnæmi Purpuri Regnbogaroðasótt Stevens-Johnson heilkenni Eitrunarhúðdrep (Lyell heilkenni) Tíð þvaglát 13 Þvaglátstregða Þvagteppa Þvaglátsvandamál Blæðing úr leggöngum 14 Ristruflanir Truflanir á sáðláti 15 Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Þreyta 16 Taugaveiklun Kuldahrollur Rannsóknarniðurstöður Þyngdartap Truflanir á kynlífi Slappleiki Óeðlileg líðan Kuldatilfinning Hitatilfinning Hækkuð gildi transamínasa Hækkað gildi gammaglútamýltransferasa Sjálfvakið mjólkurrennsli Of hár styrkur af mjólkurmyndunarvaka í blóði Standpína Blæðingar úr slímhúð 1 Þar með talið lystarleysi 2 Þar með talið að vakna mjög snemma, erfiðleikar við að sofna og vakna um miðjar nætur 3 Þar með talið skortur á kynhvöt 4 Þar með talið martraðir 5 Þar með talið skortur á fullnægingu 6 Þar með talin sjálfsvíg, sjálfsvígshugsanir í þunglyndi, áform um sjálfskaða, sjálfskaðahugsanir, sjálfsvígshegðun, sjálfsvígshugsanir, sjálfsvígstilraunir, daprar hugsanir, sjálfskaðahegðun. Þessi einkenni geta verið vegna undirliggjandi sjúkdóms 7 Þar með talið svefnsækni, deyfð 8 Byggt á hjartalínuritum úr klínískum rannsóknum

11 9 Þar með talin hitakóf 10 Þar með talið lungnahrun (atelectasis), millivefslungnasjúkdómur, bólga í lungum 11 Algengast þar á meðal er blæðing í tannholdi, blóðug uppköst, blóðugar hægðir, blæðing úr endaþarmi, blóðugur niðurgangur, tjöruhægðir og blæðandi magasár. 12 Þar með talin roðaþot, flagnandi útbrot, hitaútbrot, útbrot, útbrot með roða, útbrot í hársekkjum, almenn útbrot, dröfnuútbrot, upphleypt dröfnuútbrot, mislingalík útbrot, upphleypt útbrot, kláðaútbrot, blöðruútbrot, roðaþot um nafla 13 Þar með talin þvaglátatíðni 14 Þar með talin blæðing í leghálsi, óeðlilegt leg, blæðing í legi, blæðing í kynfærum, asatíðir með millitíðablæðingum, asatíðir, millitíðablæðingar, blæðingar eftir tíðahvörf, blæðing í legi, blæðing í leggöngum 15 Þar með talin ekkert sáðlát, óeðlilegt sáðlát, snemmbúið sáðlát, seinkun á sáðláti, versnandi sáðlát 16 Þar með talið þróttleysi c. Lýsing valinna aukaverkana Sjálfsvíg/sjálfsvígshugsanir eða versnun einkenna: Tilkynnt hefur verið um tilfelli sjálfsvígshugsana og sjálfsvígshegðunar meðan á meðferð flúoxetíns stendur eða stuttu eftir að meðferð er hætt (sjá kafla 4.4). Beinbrot: Faraldsfræðilegar rannsóknir sem aðallega hafa verið framkvæmdar með sjúklingum 50 ára eða eldri sýna aukna áhættu á beinbrotum hjá þeim sem fá SSRI lyf og TCA. Verkunin er ekki þekkt, Fráhvarfseinkenni þegar flúoxetínmeðferð er hætt: Þegar meðferð með flúoxetíni er hætt, koma oftast fram fráhvarfseinkenni. Algengustu einkenni sem tilkynnt er um eru svimi, skyntruflanir (þ.m.t náladofi (paresthesia), svefntruflanir (þ.m.t. svefnleysi, ákafir draumar), þróttleysi, órói eða ótti, ógleði og /eða uppköst, skjálfti og höfuðverkur. Almennt eru þessar aukaverkanir tímabundnar og vægar til miðlungs miklar en geta hjá einstaka sjúklingum verið alvarlegar og staðið lengur yfir (sjá kafla 4.4). Þegar ekki lengur er þörf á meðferð með Fontex er bent á nauðsyn þess að stöðva meðferð smám saman með minnkandi skömmtum (sjá kafla 4.2 og 4.4). d. Börn (sjá kafla 4.4 og 5.1) Fram hafa komið ákveðnar aukaverkanir einkum í þessum sjúklingahópi eða með breyttri tíðni, þeim er lýst hér fyrir neðan. Tíðni sem er tilgreind fyrir þessar aukaverkanir byggist á tíðni í klínískum rannsóknum hjá börnum (n=610). Í klínískum rannsóknum hjá börnum var algengt að tilkynnt hafi verið um eftirtaldar aukaverkanir og oftar tilkynnt um sjálfsvígstengda hegðun (sjálfsvígstilraunir og sjálfsvíghugmyndir), fjandskap (tilkynnt var um reiði, pirring, árásargirni, æsing, virkni heilkenni) oflætisviðbrögð, þ.m.t. oflæti og ólmhug (engin fyrri tilfelli höfðu verið skráð hjá þessum sjúklingum) og blóðnasir hjá börnum og unglingum sem fengu meðferð með þunglyndislyfjum samanborið við þau sem fengu lyfleysu. Einstaka tilfelli af vaxtarhömlun hafa komið fram við klíníska notkun lyfsins (sjá einnig kafla 5.1). Í klínískum rannsóknum á börnum kom fram að flúoxetín meðferð var einnig tengd lækkun á alkalískum fosfatasa. Tilkynnt hefur verið um einstaka tilfelli af aukaverkunum hjá börnum við klíníska notkun leiddi til seinkunar á kynþroska eða minnkaðri kyngetu (sjá kafla 5.3). Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu til Lyfjastofnunar, 11

12 4.9 Ofskömmtun Einkenni Einkenni ofskömmtunar flúoxetíns eins sér eru venjulega væg. Einkenni ofskömmtunar eru meðal annars ógleði uppköst, krampar, einkenni frá hjarta og æðakerfi allt frá einkennalausum hjartsláttartruflunum (þar með talið gáttasleglataktur og óeðlilegur sleglataktur) eða breytingar á hjartalínuriti sem benda til lengingar QT bils til hjartastopps (þar með talið einstök tilfelli af Torsades de Pointes), truflanir á lungnastarfsemi og einkenni um breytingar á miðtaugakerfisörvun allt frá örvun til dás. Dauðsföll vegna flúoxetíns eingöngu eru mjög sjaldgæf. Mælt er með að fylgst sé með hjartariti og lífsmörkum ásamt einkenna- og stuðningsmeðferð. Ekkert sértækt mótefni er til. Meðferð Ólíklegt er að þvagræsilyf, blóðskilun, blóðsíun og blóðskipti séu til bóta. Nota má lyfjakol með sorbitóli sem getur gefið jafn góða virkni og uppköst eða magaskolun. Við meðferð á ofskömmtun er mikilvægt að hafa ávallt í huga möguleikann á að fleiri lyf kunni að hafa verið tekin. Hafi sjúklingur tekið of stóra skammta af þríhringlaga þunglyndislyfjum ásamt flúoxetíni, eða ef sjúklingur hefur nýlega verið á flúoxetíni, getur þurft að lengja eftirlitstímann. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Sérhæfðir serótónínendurupptökuhemlar, ATC flokkur: N 06 AB 03 Verkunarháttur Flúoxetín er sérhæfður serótónínendurupptökuhemill, sem er talið skýra verkun þess. Flúoxetín hefur því sem næst enga sækni í aðra viðtaka eins og α 1-, α 2-, og β-adrenvirka, serótónvirkra, dópamínvirka, histamínvirka 1, múskarínvirka og GABA viðtaka. Verkun og öryggi Alvarleg þunglyndisköst: Klínískar samanburðarrannsóknir við lyfleysu og virk lyf hafa verið gerðar á sjúklingum með alvarlegt þunglyndi. Virkni Fontex er marktækt meiri en af lyfleysu, mælt með Hamilton þunglyndisskala (HAM-D). Í þessum rannsóknum sýndi Fontex marktækt betri virkni (skilgreint sem 50% hækkun á HAM-D stigum) og bata, samanborið við lyfleysu. Skammtaháð svörun: Í rannsóknum með reglubundnum skömmtum hjá sjúklingum með alvarlegt þunglyndi kemur fram að skammtasvörun er jöfn (flat dose response curve). Þessar niðurstöður rökstyðja ekki notkun hærri skammta en mælt er með. Hins vegar hefur verið sýnt fram á að hækkun skammta geti verið gagnleg einstaka sjúklingum. Áráttu-þráhyggjuröskun (OCD): Flúoxetín hefur sýnt marktækt betri verkun en lyfleysa í stuttum rannsóknum (undir 24 vikur). Verkun náðist við 20 mg/dag, en betri svörun fékkst með hærri skömmtum (40 eða 60 mg/dag). Ekki hefur verið sýnt fram á áhrif með langtímarannsóknum (þrjár stuttar rannsóknir framlengdar og fyrirbyggjandi bakslagsrannsókn). Lotugræðgi: Stuttar rannsóknir (undir 16 vikum) á rólfærum sjúklingum sem uppfylla DSM-III-R skilyrði fyrir lotugræðgi hafa sýnt að flúoxetín 60 mg/dag gefa marktækt betri verkun en lyfleysa við að draga úr lotuofáti og þvinguðum uppköstum. Ekki er unnt að draga neinar ályktanir um langtímaáhrif. 12

13 Fyrirtíðavanlíðan (Pre-Menstrual Dysphoric Disorder (PMDD)): Tvær samanburðarrannsóknir við lyfleysu hafa verið framkvæmdar á sjúklingum með fyrirtíðavanlíðan (Pre-Menstrual Dysphoric Disorder (PMDD)) sem uppfylltu greiningarskilyrði DSM-IV. Sjúklingar voru valdir í rannsóknina ef einkennin höfðu skerðandi áhrif á félagslega hæfni, starfshæfni og samskipti. Sjúklingar sem tóku getnaðarvarnartöflur voru útilokaðir. Í fyrstu rannsókninni voru gefin 20 mg daglega í 6 tíðahringi, bati sást í fyrsta stigs virkni færibreytu (viðkvæmni, kvíða og vanlíðan). Í seinni rannsókninni, var meðferðin veitt í lotum á gulbúsfasa (20 mg daglega í 14 daga) í 3 tíðahringi, bati sást í fyrsta stigs virkni færibreytu (dagleg skráning á mati þess hve einkennin eru slæm). Hins vegar er ekki unnt að draga endanlegar ályktanir um virkni og lengd meðferðar af þessum rannsóknum. Börn Alvarlegt þunglyndi: Gerðar hafa verið klínískar rannsóknir hjá börnum og unglingum frá 8 ára aldri og eldri þar sem gerður er samanburður við lyfleysu. Í tveimur stuttum lykilrannsóknum (pivotal study) hefur verið sýnt fram á að Fontex í 20 mg skömmtum er marktækt virkara en lyfleysa. Þetta er byggt á lækkun á heildarskori í Childhood Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) og skori í Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I). Í báðum rannsóknunum uppfylltu sjúklingarnir skilyrði fyrir miðlungs og alvarlegt þunglyndi (DSM- III eða DSM-IV) í þrem mismunandi mötum hjá starfandi barnageðlæknum. Virknin í flúoxetín rannsóknunum getur verið tengd inntöku sérvaldra sjúklinga (þar sem bati náðist ekki innan 3-5 vikna og þar sem þunglyndi varaði þrátt fyrir mikið eftirlit). Aðeins eru til takmarkaðar upplýsingar um öryggi og áhrif eftir meira en 9 vikna meðferð. Almennt voru áhrif flúoxetíns miðlungs mikil. Svörunarhlutfall (fyrsti endapunktur, skilgreindur sem 30% lækkun í CDRS-R stigum) sýndi tölfræðilega marktækan mun í annarri af tveimur þessara lykilrannsókna (58% með flúoxetíni á móti 32% með lyfleysu, P=0,013 og 65% með flúoxetíni á móti 54% á placebo, P=0,093). Í báðum þessum rannsóknum var heildar meðaltals breyting á CDRS-R frá grunnlínu að endapunkti 20 fyrir flúoxetín á móti 11 fyrir lyfleysu, P=0,002 og 22 fyrir flúoxetín á móti 15 fyrir lyfleysu P<0,001. Áhrif á vöxt, sjá kafla 4.4 og 4.8: Eftir 19 vikna meðhöndlun höfðu börn sem voru meðhöndluð með flúoxetíni í klínískri rannsókn, náð hæðaraukningu sem að meðaltali var 1,1 cm minni (p=0,004) og þyngdaraukningu sem var 1,1 kg minni (p=0,008) en sjúklingar sem fengu lyfleysu. Í afturvirkri stýrðri (matched control) áhorfsrannsókn þar sem 1,8 ár voru meðaltals útsetning fyrir flúoxetíni, var engin vaxtamismunur hjá börnum sem meðhöndluð voru með flúoxetíni samanborið við viðmiðunarhóp af ómeðhöndluðum börnum (0,0 cm, p=0,9673). 5.2 Lyfjahvörf Frásog Flúoxetín frásogast vel eftir inntöku. Matur hefur ekki áhrif á aðgengi lyfsins Dreifing Flúoxetín er mikið próteinbundið í plasma (um 95%) og dreifing er mikil (dreifingarrúmmál: l/kg). Stöðug plasmaþéttni næst ekki fyrr en eftir nokkurra vikna meðferð. Við langtímameðferð samsvarar stöðug blóðþéttni þeirri blóðþéttni sem sést eftir 4-5 vikna meðferð. 13

14 Umbrot Lyfjahvörf flúoxetíns eru ekki línuleg og það er umbrotið í fyrstu umferð um lifur. Plasmaþéttni nær venjulega hámarki eftir um 6 til 8 klukkustundir eftir inntöku. Flúoxetín er mikið umbrotið um breytilegt cýtókróm P450IID6-kerfið. Flúoxetín er aðallega umbrotið í lifur í virka umbrotsefnið norflúoxetín (desmethýlflúoxetín), með desmethýleringu. Brotthvarf Brotthvarfs helmingunartími flúoxetíns er 4-6 dagar og helmingunartími norflúoxetíns er 4-16 dagar. Þessi langi helmingunartími skýrir áhrif lyfsins í 5-6 vikur eftir að meðferð er hætt. Útskilnaður fer að mestu fram um nýru (um 60%). Flúoxetín er skilið út í brjóstamjólk. Sérstakir sjúklingahópar Aldraðir: Lyfjahvörf hjá öldruðum eru óbreytt samanborið við yngri einstaklinga Börn: Flúoxetín styrkur hjá börnum er að meðaltali um það bil 2 sinnum hærri en það sem sést hefur hjá unglingum og styrkur norflúoxetíns er að meðalatali 1, 5 sinnum hærri. Jafnvægisstyrkur í plasma er háður líkamsþyngd og er hærri hjá léttum börnum (sjá kafla 4.2). Eins og hjá fullorðnum verður umtalsverð uppsöfnun á flúoxetíni og norflúoxetíni eftir marga skammta í inntöku, og jafnvægi kemst á eftir 3-4 vikna daglega meðferð. Skert lifrarstarfsemi: Helmingunartími flúoxetíns og norflúoxetíns lengist í 7 og 12 daga fyrir hvort um sig við skerta lifrarstarfsemi (skorpulifur vegna áfengisneyslu). Íhuga skal lægri skammta eða láta lengri tíma líða á milli skammta. Skert nýrnastarfsemi: Rannsóknir á lyfjahvörfum eftir einn skammt af flúoxetíni hjá sjúklingum með væga eða meðal skerta nýrnastarfsemi eða nýrnabilun (þvagþurrð) sýndu engar breytingar á lyfjahvörfum samanborið við heilbrigða sjálfboðaliða. Við endurtekna skammta eru þó dæmi um hækkun á plasmaþéttni við jafnvægi. 5.3 Forklínískar upplýsingar Engar vísbendingar eru um krabbameinsvaldandi áhrif eða stökkbreytingar í in vitro eða dýrarannsóknum. Rannsóknir á fullorðnum dýrum Í rannsókn á frjósemi hjá annarri kynslóð af dýrum hafði flúoxetín ekki áhrif á æxlun eða frjósemi í rottum, ekki vansköpunaráhrif á fóstur né áhrif á vöxt, þroska eða á æxlunareiginleika afkvæma. Styrkur í fæðu jafngilti skömmtum sem voru u.þ.b. 1,5; 3,9; og 9.7 mg flúoxetín/kg líkamsþyngdar. Karlkyns rottur sem fengu meðferð daglega í 3 mánuði með flúoxetíni í fæðu með skammti sem var um það bil 31 mg/ kg sýndu minni þyngd eistna og skerta sæðisframleiðslu. Samt sem áður var þessi skammtur yfir þolmörkum hámarks skammts (MTD) sem sýnt hefur marktæk eituráhrif. Rannsóknir á ungum dýrum Niðurstöður úr rannsóknum á eitrunaráhrifum í ungum CD rottum sýndu að flúoxetín hydróklórið 30 mg/kg/dag gefið 21 til 90 dögum eftir fæðingu leiddi til óafturkræfrar rýrnunar og dreps á eistum, myndunar á þekju frymisbólum á eistnalyppum og vanþroskaðra og óvirkra æxlunarfæra kvenrottna samhliða minnkaðri frjósemi. Seinkun a kynþroska koma fram hjá karldýrum ( 10 og 30 mg/kg/dag) og í kvendýrum (30 mg/kg/dag), Mikilvægi þessara niðurstaðna er ekki ljós hjá mönnum. Rottur sem fengu 30 mg/kg voru einnig með minni lærlegg en samanburðarhópur ásamt rýrnun, drepi og einnig minni endurnýjun í stoðkerfi og vöðvum. Með 10 mg/kg/dag voru þeir plasma styrkir sem náðust í dýrum um 0,8 til 8,8 sinnum (flúoxetín) og 3,6 til 23,2 sinnum (norflúoxetín) þeir sem venjulega sjást hjá börnum. Með 3 mg/kg/dag voru þeir plasmastyrkir sem náðust hjá dýrum 0,04 til 0,5 sinnum (flúoxetín)og 0,3 til 2,1 sinnum (norflúoxetín) þeir sem venjulega sjást hjá börnum. 14

15 Ein rannsókn sem gerð var á ungum músum gefur til kynna að hindrun á flutningi serotónín kemur í veg fyrir vöxt beina. Þessar niðurstöður virðast vera studdar af klínískum niðurstöðum. Ekki hefur verið sýnt fram á að þessi áhrif séu afturkræf. Önnur tilraun sem gerð hefur verið í ungum músum (meðhöndlaðar á degi 4 til 21 eftir fæðingu) hefur sýnt fram á að hindrun á serotónín flutningi hafði langvarandi áhrif á atferli músanna. Engar upplýsingar eru um það hvort þessi áhrif séu afturkræf. Ekki hefur verið sýnt fram á klínískt gildi þessara niðurstaðna. 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Örkristölluð sellulósa, sakkarínnatríum, mannitól, sorbitól, vatnsfrí kísilkvoða, krospovidon, natríumsterýlfúmarat, forhleypt maíssterkja, anís og piparmynta. 6.2 Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol 2 ár. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Geymið við lægri hita en 30 C. 6.5 Gerð íláts og innihald PVC/PE/PCTFE/ Álþynnupakkningar, með 14, 20, 28, 30, 50, 56, 70 og 100 dreifitöflum til inntöku. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun Engin sérstök fyrirmæli. 7. MARKAÐSLEYFISHAFI Eli Lilly Danmark A/S Lyskær 3E, 2.tv. DK-2730 Herlev Danmörk 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER MTnr (IS). 15

16 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. mars Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 12. mars DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 11. mars Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar serlyfjaskra.is. 16