SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS. Hver sýruþolin tafla inniheldur 400 mg (Asacol 400 mg) eða 800 mg (Asacol 800 mg) af mesalazíni.

Transcript

1 SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS Asacol 400 mg og 800 mg sýruþolnar töflur. 2. INNIHALDSLÝSING Hver sýruþolin tafla inniheldur 400 mg (Asacol 400 mg) eða 800 mg (Asacol 800 mg) af mesalazíni. Hjálparefni með þekkta verkun: 76,4 mg (Asacol 400 mg) eða 152,8 mg (Asacol 800 mg) af laktósa, sjá kafla 4.4. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla LYFJAFORM Sýruþolnar töflur Rauðbrúnar, ílangar, filmuhúðaðar töflur 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Asacol er ætlað fullorðnum og börnum ( 6 ára) með væga eða miðlungi alvarlega sáraristilbólgu (ulcerative colitis) eða Crohns sjúkdóm. 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Skammtar Fullorðnir: Sáraristilbólga og Crohns sjúkdómur, vægt eða í meðallagi virkur sjúkdómur: Einstaklingsbundið, allt að 4,8 g af mesalazíni á dag, skipt upp í nokkra skammta. Sáraristilbólga og Crohns sjúkdómur, viðhaldsskammtur: Einstaklingsbundið, allt að 2,4 g af mesalazíni á dag, í einum skammti eða skipt upp í nokkra skammta. Hefja skal aðra meðferð hjá þeim sjúklingum sem eru með bráðan Crohns sjúkdóm, og svara ekki meðferð með 4,8 g af mesalazíni á dag innan 6 vikna, svo og sjúklingum með Crohns sjúkdóm þegar sjúkdómurinn tekur sig upp aftur þrátt fyrir viðhaldsmeðferð með 2,4 g af mesalazíni á dag. Aldraðir: Ekki er þörf á lækkun skammta, sjá kafla 4.4. Börn Upplýsingar um verkun hjá börnum (6-18 ára) eru takmarkaðar. Börn 6 ára og eldri Virkur sjúkdómur: Einstaklingsbundið, byrjað á mg/kg/dag, skipt upp í nokkra skammta. Hámarksskammtur: 75 mg/kg/dag, skipt upp í nokkra skammta. Heildarskammtur á ekki að vera stærri en 4,8 g/dag. Viðhaldsskammtur: Einstaklingsbundið, byrjað á mg/kg/dag, skipt upp í nokkra skammta. Heildarskammtur á ekki að vera stærri en 2,4 g/dag. 1

2 Yfirleitt er mælt með því að gefa börnum með líkamsþyngd allt að 40 kg hálfan fullorðinsskammt og börnum með líkamsþyngd yfir 40 kg heilan fullorðinsskammt. Lyfjagjöf Til inntöku. Skammtinn skal taka fyrir mat. Gleypa á sýruþolnu töflurnar heilar með miklum vökva. Mikilvægt er að skammturinn sé tekinn reglulega til að ná æskilegri verkun. 4.3 Frábendingar Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Þekkt ofnæmi fyrir salicýlötum. Alvarleg skerðing á lifrarstarfsemi. Alvarleg skerðing á nýrnastarfsemi (GFR <30 ml/mín/1,73 m 2 ). 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Skert nýrnastarfsemi Áður en meðferð er hafin og meðan á henni stendur skal rannsaka kreatínín í sermi og ástand þvags (þvagstrimlar), samkvæmt ákvörðun læknis sem stjórnar meðferðinni. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með hækkað gildi kreatíníns í sermi eða próteinmigu. Ef vart verður við skerðingu á nýrnastarfsemi meðan á meðferð stendur skal kanna hvort hún geti stafað af nýrnaeitrun af völdum mesalazíns. Til viðmiðunar er mælt með að gera rannsóknir 14 dögum eftir að meðferð hefst og síðan á 4 vikna fresti næstu 12 vikurnar. Stuttur tími milli rannsókna fyrst eftir að meðferð með Asacol er hafin mun hugsanlega leiða í ljós mjög sjaldgæfar og bráðar aukaverkanir á nýru. Ef ekki koma fram bráðar aukaverkanir á nýru má lengja tímabil milli rannsókna í 3 mánuði og eftir 5 ár er nóg að gera rannsóknir árlega. Ef vísbendingar um skerta nýrnastarfsemi koma fram eiga sjúklingar að leita sér læknisaðstoðar og hætta á meðferð með Asacol tafarlaust. Raskanir á blóðmynd Örsjaldan hefur verið tilkynnt um alvarlegar raskanir á blóðmynd. Hætta á meðferð með Asacol tafarlaust ef grunsemdir eða vísbendingar um röskun á blóðmynd koma fram (óútskýrðar blæðingar, mar, purpuri, blóðleysi, viðvarandi hiti eða hálsbólga) og eiga sjúklingar að leita sér læknisaðstoðar tafarlaust. Mælt er með að taka blóðsýni (til mælingar á blóðrauða og talningar hvítra blóðkorna og blóðflagna) áður en meðferð með Asacol hefst og meðan á henni stendur, samkvæmt mati læknisins. Til viðmiðunar er mælt með að gera rannsóknir 14 dögum eftir að meðferð hefst og síðan tvisvar eða þrisvar í viðbót með 4 vikna millibili. Ef niðurstöður eru eðlilegar má lengja tímabil milli rannsókna í 3 mánuði. Ef fram koma frekari einkenni á að gera slíkar rannsóknir tafarlaust. Skert lifrarstarfsemi Tilkynnt hefur verið um hækkuð gildi lifrarensíma hjá sjúklingum sem nota lyf sem innihalda mesalazín. Gæta skal varúðar við meðferð sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi. Gera á blóðpróf (mæla gildi sem endurspegla lifrarstarfsemi, svo sem ALAT og ASAT) áður en meðferð hefst og meðan á henni stendur, samkvæmt mati læknisins. Til viðmiðunar er mælt með að gera rannsóknir 14 dögum eftir að meðferð hefst og síðan tvisvar eða þrisvar í viðbót með 4 vikna millibili. Ef niðurstöður eru eðlilegar má lengja tímabil milli rannsókna í 3 mánuði. Ef fram koma frekari einkenni á að gera slíkar rannsóknir tafarlaust. Ofnæmisviðbrögð í hjarta Örsjaldan hefur verið tilkynnt um ofnæmisviðbrögð í hjarta af völdum mesalazíns (hjartavöðvabólgu og gollurshúsbólgu) við meðferð með Asacol. Ef grunur leikur á um ofnæmisviðbrögð í hjarta af völdum mesalazíns má ekki hefja gjöf Asacol að nýju. Gæta skal varúðar við meðhöndlun sjúklinga með sögu um hjartavöðvabólgu eða gollurshúsbólgu af völdum ofnæmis, óháð orsök. 2

3 Lungnasjúkdómar Fylgjast á vandlega með sjúklingum með lungnasjúkdóm, einkum astma, meðan á meðferð með Asacol stendur. Aukaverkanir af súlfasalazíni Fylgjast skal grannt með sjúklingum með sögu um aukaverkanir við meðferð með súlfasalazíni. Við bráð óþolseinkenni, svo sem kviðverki, hita, mikinn höfuðverk og útbrot, á að hætta meðferð tafarlaust. Sár í maga eða skeifugörn Ef um er að ræða sár í maga eða skeifugörn á að gæta varúðar við upphaf meðferðar, af fræðilegum ástæðum. Sykuróþol Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, eiga ekki að nota lyfið. Töflur í hægðum Í nokkrum tilfellum hefur verið tilkynnt um heila töflu í hægðum. Töflur sem virðast heilar geta stundum verið tómar skeljar af filmuhúðuðum töflum. Ef oft verður vart við heila töflu í hægðum á að hafa samband við lækni. Aldraðir Gæta á varúðar við notkun lyfsins handa öldruðum og aðeins ávísa lyfinu handa sjúklingum sem hafa eðlilega eða vægt til í meðallagi skerta lifrar- og nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.3). Börn Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um verkun hjá börnum á aldrinum 6 18 ára. (sjá kafla 4.2). 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Engar rannsóknir hafa verið gerðar á milliverkunum. Veikar vísbendingar eru um að mesalazín geti dregið úr segavarnaráhrifum warfaríns. Hjá sjúklingum sem fá samtímis meðferð með azathíópríni, 6-mercaptopúríni eða tíógúaníni þarf að hafa í huga hugsanlega aukningu á beinmergsbælandi áhrifum þessara lyfja. Lífshættuleg sýking gæti komið fram sem afleiðing af þessu. Fylgjast á náið með sjúklingum með tilliti til ummerkja um sýkingu og mergbælingu. Taka á blóðsýni (til talningar hvítra blóðkorna og blóðflagna) reglulega (vikulega) og einkum þegar slík samsett meðferð er hafin (sjá kafla 4.4). Ef fjöldi hvítra blóðkorna er stöðugur eftir 1 mánuð er nóg að gera rannsóknir á 4 vikna fresti næstu 12 vikur og síðan á 3 mánaða fresti. 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Frjósemi: Ekki hefur orðið vart við nein áhrif á frjósemi. Meðganga: Engar eða ófullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun mesalazíns á meðgöngu. Þó benda upplýsingar um notkun lyfsins hjá takmörkuðum fjölda þungaðra kvenna (627) til þess að mesalazín valdi hvorki óæskilegum áhrifum á meðgönguna né heilsufar fósturs/nýbura. Enn liggja ekki fyrir aðrar upplýsingar úr faraldsfræðilegum rannsóknum sem skipta máli. Tilkynnt hefur verið um stakt tilvik nýrnabilunar hjá nýbura eftir langtíma háskammtameðferð með mesalazíni á meðgöngu (2-4 g til inntöku). 3

4 Dýrarannsóknir þar sem mesalazín var gefið til inntöku benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, þroska fósturs, fæðingu eða þroska eftir fæðingu. Einungis skal nota Asacol á meðgöngu, þegar væntanlegur ávinningur vegur þyngra en hugsanleg áhætta. Brjóstagjöf: N-acetyl-5-aminósalicýlsýra og í minna mæli mesalazín skiljast út í brjóstamjólk. Klínísk þýðing þess liggur ekki fyrir. Takmörkuð reynsla liggur fyrir um áhrif mesalazíns á börn sem eru á brjósti. Ekki er hægt að útiloka ofnæmisviðbrögð eins og niðurgang hjá kornabarninu. Þess vegna ætti eingöngu að nota Asacol meðan á brjóstagjöf stendur ef ætlaður ávinningur vegur þyngra en hugsanleg áhætta. Ef barnið fær niðurgang skal hætta brjóstagjöf. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Asacol hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. 4.8 Aukaverkanir a) Samantekt öryggisupplýsinga Asacol 800 mg sýruþolnar töflur hafa verið rannsakaðar hjá 140 sjúklingum með vægt eða miðlungi virka sáraristilbólgu í 10 vikna samanburðarrannsókn, þar sem öryggi og verkun var borið saman við lyfleysu. Algengustu meðferðartengdu aukaverkanir í hópnum sem fékk Asacol voru versnun sáraristilbólgu (3,6%), blóð í þvagi (2,9%) og ketónmiga (2,1%). Tafla 1 sýnir meðferðartengdar aukaverkanir sem komu fyrir með tíðni 1% bæði í hópnum sem fékk Asacol og hópnum sem fékk lyfleysu. Allar aukaverkanir af notkun Asacol 800 mg sýruþolinna taflna voru vægar eða miðlungi alvarlegar. Hætta þurfti meðferð vegna aukaverkana hjá 8,6% sjúklinga í hópnum sem fékk Asacol og 21,3% sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu. Meirihluti þeirra lyfjatengdu aukaverkana sem ollu því að hætta þurfti meðferð tengdist versnun sáraristilbólgu. Tafla 1: Aukaverkanir með tíðni 1% hjá sjúklingum sem fengu Asacol 800 mg sýruþolnar töflur (n=140) og lyfleysu (n=141) við vægt eða miðlungi virkri sáraristilbólgu Aukaverkun Asacol (%) Lyfleysa (%) Blóð og eitlar Blóðleysi 1,4 0,7 Fjölgun eosínfíkla 1,4 0,0 Hvítfrumnafjölgun (leukocytosis) 1,4 0,0 Risarauðkornager (macrocytosis) 1,4 0,0 Einkjörnungafæð (monocytopenia) 1,4 2,8 Meltingarfæri Versnun á sáraristilbólgu 3,6 8,5 Gyllinæð 1,4 0,0 Lifur og gall Hækkuð gildi gallrauða í blóði 1,4 1,4 Taugakerfi Höfuðverkur 1,4 0,7 Nýru og þvagfæri Blóð í þvagi 2,9 2,1 Ketónmiga (ketonuria) 2,1 0,7 Tilkynnt hefur verið um líffærasértækar aukaverkanir á hjarta, lungu, lifur, nýru, bris, húð og undirhúð. Við bráð óþolseinkenni, t.d. kviðverki, hita, mikinn höfuðverk og útbrot, á strax að hætta meðferð. 4

5 b) Tafla yfir aukaverkanir Auk aukaverkana sem tilkynnt var um í ofangreindum klínískum rannsóknum eru aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um í 8 tvíblindum og 5 opnum klínískum rannsóknum (n= 739) hjá sjúklingum sem fengu Asacol 400 mg sýruþolnar töflur, ásamt tilkynningum eftir markaðssetningu lyfsins, í birtum vísindagreinum og í evrópskum öryggisupplýsingum (EU Core Safety Profile) um mesalazín, dagsettum 7. apríl 2011, taldar upp hér fyrir neðan. Ekki er hægt að meta tíðni sumra aukaverkananna með nákvæmni vegna takmarkaðra upplýsinga. Algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/ til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Blóð og eitlar Sjaldgæfar: Ónæmiskerfi Taugakerfi Sjaldgæfar: Mjög sjaldgæfar: Hjarta Mjög sjaldgæfar: Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti Meltingarfæri Algengar: Mjög sjaldgæfar: Lifur og gall Húð og undirhúð Algengar: Sjaldgæfar: Stoðkerfi og stoðvefur Tíðni ekki þekkt: Nýru og þvagfæri Æxlunarfæri og brjóst Fjölgun eosínfíkla (sem hluti af ofnæmisviðbrögðum). Breytingar í blóðkornafjölda (vanmyndunarblóðleysi, kyrningahrap, blóðfrumnafæð, daufkyrningafæð, hvítkornafæð, blóðflagnafæð). Ofnæmisviðbrögð svo sem útþotasótt, lyfjasótthiti, heilkenni rauðra úlfa, alristilbólga (pancolitis). Náladofi. Höfuðverkur, sundl. Útlægur taugakvilli. Hjartavöðvabólga, gollurshússbólga. Ofnæmisviðbrögð og trefjamyndun í lungum (fibrotic lung reaction) (þ.m.t. andnauð, hósti, berkjukrampar, bólga í lungnablöðrum, eósínfíklager í lungum, íferð í lungum, lungnabólga (pneumonitis)), millivefslungnabólga, lungnasjúkdómur. Meltingartruflanir. Kviðverkir, niðurgangur, vindgangur, ógleði, uppköst. Bráð brisbólga. Breytingar á lifrargildum (hækkuð gildi transamínasa og mæligildum sem segja til um gallteppu), lifrarbólga, gallteppulifrarbólga. Útbrot. Ofsakláði, kláði. Hárlos. Vöðvaverkir, liðverkir. Kvilli sem líkist rauðum úlfum (lupus erythematosus) með gollurshússbólgu og fleiðru- og gollurshússbólgu sem helstu einkenni, auk útbrota og liðverkja. Skert nýrnastarfsemi þar með talin bráð og langvinn millivefsnýrnabólga og vanstarfsemi nýrna, nýrungaheilkenni, nýrnabilun sem getur gengið til baka sé lyfjagjöf hætt fljótt. Sæðisfrumnaekla (gengur til baka). 5

6 Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Sjaldgæfar: Rannsóknaniðurstöður Tíðni ekki þekkt: Hiti, brjóstverkur. Hækkað gildi kreatíníns í blóði, þyngdartap, minnkuð úthreinsun kreatíníns, hækkað gildi amýlasa, hækkað sökk, hækkað gildi lípasa, hækkað gildi köfnunarefnis í blóði. c) Lýsing valinna aukaverkana Óþekktur fjöldi ofantalinna aukaverkana tengist líklega undirliggjandi langvinnum bólgusjúkdóm í þörmum fremur en notkun Asacol/mesalazíns. Þetta á einkum við um aukaverkanir í meltingarvegi, liðverki og hárlos. Fylgjast á náið með sjúklingum til að forðast raskanir á blóðmynd (sjá kafla 4.4). Lífshættulegar sýkingar geta komið fram við samtímis gjöf mesalazíns og ónæmisbælandi lyfja, svo sem azathíópríns, 6-MP eða thíógúaníns (sjá kafla 4.5). d) Börn Takmörkuð reynsla er komin á öryggi notkunar Asacol handa börnum. Búist er við að hugsanlegar aukaverkanir myndu koma fram í sömu líffærum hjá börnum og fullorðnum (hjarta, lungu, lifur, nýru, bris, húð og undirhúð). Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V. 4.9 Ofskömmtun Takmörkuð gögn um ofskömmtun (t.d. sjálfsmorð með stórum skammti af mesalazíni) benda ekki til eitrunaráhrifa á nýru eða lifur. Ekki er til sértækt mótefni og meðferð við ofskömmtun byggir á einkennameðferð og stuðningi. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Lyf við þarmabólgum, ATC flokkur: A 07 EC 02 Verkunarháttur Asacol inniheldur mesalazín, sem einnig nefnist 5-amínósalicýlsýra, sem hefur bólgueyðandi áhrif en klínísk þýðing þeirra er ekki alveg ljós. Lyfhrif Sýnt hefur verið fram á að mesalazín hindrar far (migration) átfrumna í meltingarvegi, sem örvað er af LTB 4. Við það hætta átfrumur í þarmavegg að framleiða forbólguvaldandi leukotríena (LTB 4 og 5- HETE). Mesalazín virkjar einnig PPAR-γ viðtaka, sem hafa áhrif í frumukjörnum og vinna þar gegn virkjun bólguferla í þörmum. Í tilraunum hindrar mesalazín einnig cyklóoxýgenasa og þar með losun á tromboxan B 2 og prostaglandín E 2. Mesalazín hemur myndun á blóðflagnavirkjunarþætti (PAF, platelet activating factor). Mesalazín er einnig andoxunarefni sem dregur úr myndun sindurefna (free radicals). 6

7 Faraldsfræðileg gögn hafa sýnt minnkaða hættu á ristilkrabbameini við langvarandi viðhaldsmeðferð með mesalazíni, en þau eru ekki örugg. Verkun og öryggi Væg eða miðlungi bráð sáraristilbólga Gerð var tvíblind rannsókn á Asacol 800 mg sýruþolnum töflum (4,8 g/dag), með samanburði við lyfleysu, hjá 281 sjúklingi. Aðalmarkmiðið var klínískt sjúkdómshlé eftir 6 vikna meðferð (m.a. byggt á UCDAI-kvarðanum (Ulcerative Colitis Disease Activity Index), tíðni hægða og blæðingum frá endaþarmi). Klínískt sjúkdómshlé náðist hjá 35,1% sjúklinga í hópnum sem fékk Asacol (40 af 114) og 20,9% sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu (23 af 110) (P=0,018). Í samanburðarrannsókn voru tvær skammtastærðir af Asacol 400 mg (2,4 g/dag og 3,6 g/dag) bornar saman við samanburðarlyf (tímaháð forðalyfjaform mesalazíns, 2,25 g/dag) og lyfleysu hjá 229 sjúklingum. Lækkun á UCDAI eftir 8 vikna meðferð var 1,5 í hópnum sem fékk Asacol 2,4 g/dag og 2,9 í hópnum sem fékk Asacol 3,6 g/dag, 1,3 í hópnum sem fékk samanburðarlyfið og 0,3 í hópnum sem fékk lyfleysu (Asacol 3,6 g borið saman við samanburðarlyfið: P=0,003). Enginn marktækur munur var á öryggi þessara mismunandi meðferða. Viðhaldsmeðferð við sáraristilbólgu Í samanburðarrannsókn með 131 sjúklingi var Asacol 400 mg (2,4 g/dag) borið saman við tímaháð forðalyfjaform mesalazíns (2,25 g/dag). Hlutfall sjúklinga án blóðs í hægðum eftir 48 vikna meðferð var 76,9% í hópnum sem fékk Asacol en 69,2% í samanburðarhópnum (ekki marktækur munur: P=0,27). Vægur eða miðlungi bráður Crohns sjúkdómur Í tvíblindri rannsókn var Asacol 400 mg (3,2 g/dag) borið saman við lyfleysu í 16 vikur hjá 38 sjúklingum með vægan eða miðlungi virkan Crohns sjúkdóm eða dausgarnar- og ristilbólgu. Klínískur árangur, annað hvort að hluta til eða alger, mældur með CDAI-kvarða, náðist hjá 12 af 19 sjúklingum (63%) í hópnum sem fékk Asacol en 4 af 17 sjúklingum (23,5%) í hópnum sem fékk lyfleysu (P=0,042). Viðhaldsmeðferð við Crohns sjúkdómi Í slembiraðaðri rannsókn með samanburði við lyfleysu voru rannsökuð áhrif af Asacol 400 mg (2,4 g/dag) hjá 125 sjúklingum með Crohns sjúkdóm í sjúkdómshléi. Eftir 12 mánuði voru 35 sjúklingar (56%) í hópnum sem fékk Asacol og 24 (39%) í hópnum sem fékk lyfleysu enn í sjúkdómshléi (P=0,02). 5.2 Lyfjahvörf Frásog Asacol sýruþolnar töflur eru húðaðar með ph-næmri fjölliðu sem gerir að verkum að mesalazín er eingöngu losað við ph hærra en 7, þ.e. í enda dausgarnar og ristli. Töflurnar eru hannaðar til að lágmarka frásog mesalazíns frá meltingarvegi. Stakur skammtur af 6 Asacol 400 mg töflum, sem tekinn var með mat, olli C max fyrir mesalazín, sem var 2,39 sinnum hærra en C max við inntöku sama skammts án fæðu; AUC var 1,57 sinnum hærra. C maxgildi umbrotsefnisins N-acetyl-mesalazíns var 1,55 sinnum hærra með fæðu en án, en AUC var aðeins u.þ.b. 1,1 sinnum hærra. Stakur skammtur af 3 Asacol 800 mg töflum, sem tekinn var með mat, olli á C max fyrir mesalazín, sem var 1,69 sinnum hærra en við inntöku sama skammts án fæðu; AUC var 1,23 sinnum hærra. C max-gildi N-acetyl-mesalazíns var 1,28 sinnum hærra, en AUC var óbreytt. 7

8 Tafla 2: Lyfjahvarfabreytur hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum eftir stakan 2,4 g skammt af mesalazíni Breyta 6 Asacol 400 mg sýruþolnar töflur 3 Asacol 800 mg sýruþolnar töflur Mesalazín N-acetyl-mesalazín Mesalazín N-acetyl-mesalazín fastandi með með með með fastandi fastandi fastandi fæðu fæðu fæðu fæðu t lag (klst) 4,5 9, ,5 14,5 - - C max (ng/ml) 722, , , ,32 387,86 653,56 971, ,46 t max (klst) 9,5 22,0 12,0 24,0 14,0 30,0 14,0 30,0 t 1/2 (klst) (bil) 20 (5 77) (10 50) CL (l/klst) Dreifing U.þ.b. 43% af mesalazíni og 78% af N-acetyl-mesalazíni eru bundin plasmapróteinum. U.þ.b. 75% af gefnum skammti eru ekki tekin upp, heldur eru áfram í holi og slímhúð þarmanna. Þegar heilbrigðir sjálfboðaliðar tóku stakan 2,4 g skammt af Asacol á fastandi maga var meðaldreifingarrúmmál mesalazíns (Vdw) 59,07 l/kg ef skammturinn var í 400 mg sýruþolnum töflum en 147,73 l/kg ef skammturinn var í 800 mg sýruþolnum töflum. Lítil þéttni mesalazíns og N-acetyl-mesalazíns hefur fundist í brjóstamjólk. Klínísk þýðing þess liggur ekki fyrir. Umbrot Mesalazín er umbrotið í óvirka umbrotsefnið N-acetyl-mesalazín, bæði í þarmavegg og lifur. Brotthvarf Mesalazín er fjarlægt bæði í þvagi og hægðum, annað hvort óbreytt eða sem N-acetyl-mesalazín. U.þ.b. 25% (Asacol 400 mg sýruþolnar töflur) og u.þ.b. 23% (Asacol 800 mg sýruþolnar töflur) af stökum 2,4 g skammti sem tekinn var á fastandi maga fannst í þvagi innan 60 klukkustunda, einkum sem N-acetyl-mesalazín og aðeins að litlu leyti (1%) sem mesalazín. Miðgildi helmingunartíma brotthvarfs var 20 klukkustundir (bil: 5 til 77 klukkustundir) (Asacol 400 mg sýruþolnar töflur) og 17 klukkustundir (bil: 10 til 50 klukkustundir) (Asacol 800 mg sýruþolnar töflur). Línulegt/ólínulegt samband Í víxlunartilraun með 3 rannsóknartímabilum með vaxandi skömmtum af Asacol 400 mg sýruþolnum töflum sem gefnar voru á 6 klukkustunda fresti (heildardagskammtur af mesalazíni: 3,2, 4,8 og 6,4 g), var sýnt fram á að frásog og brotthvarf mesalazíns er óháð skömmtum fyrir þessar þrjár skammtastærðir. Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa Engar sértækar rannsóknir hafa verið gerðar. 5.3 Forklínískar upplýsingar Í forklínískum rannsóknum voru eingöngu athuguð áhrif af skömmtum sem taldir eru valda útsetningu sem er verulega meiri en hámarksútsetning hjá mönnum. Þessi áhrif eru því talin hafa litla klíníska þýðingu. 8

9 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Kjarni: Laktósaeinhýdrat, natríumsterkjuglýkólat (tegund A), pólývidon 25000, magnesíumsterat, talkúm. Húð: Metacrýlsýru-metýlmetacrýlat fjölliða (1:2), talkúm, trietylcítrat, gult járnoxíð (E172), rautt járnoxíð (E172), makrógól Ósamrýmanleiki Á ekki við. 6.3 Geymsluþol Asacol 400 mg: 3 ár. Asacol 800 mg: 3 ár. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Asacol 400 mg: Geymið ekki við hærri hita en 25 C. Asacol 800 mg: Geymið ekki við hærri hita en 25 C. 6.5 Gerð íláts og innihald Þynnupakkning (PVC/álþynnur) Asacol 400 mg: 100 töflur, 3 x 100 töflur, 300 töflur. Asacol 800 mg: 60 töflur, 3 x 60 töflur, 180 töflur. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun Engin sérstök fyrirmæli. Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur. 7. MARKAÐSLEYFISHAFI Tillotts Pharma AB Gustavslundsvägen 135 SE Bromma Svíþjóð. 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER Asacol 400 mg: Asacol 800 mg: IS/1/02/116/01 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: Asacol 400 mg: 7. júní

10 Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: Asacol 800 mg: 8. maí Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 11. nóvember DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 13. október