ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΕΙΡΟΥΡΓΗΘΕΝ CA ΣΤΟΜΑΧΟΥ: ΜΙΑ ΑΝΑΔΡΟΜΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΕΙΡΟΥΡΓΗΘΕΝ CA ΣΤΟΜΑΧΟΥ: ΜΙΑ ΑΝΑΔΡΟΜΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΗΣ ΧΑΤΖΗΦΩΤΙΟΥ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΟΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ 1. Κεσίσογλου Ισαάκ Αναπλ. Καθηγητής 2. Σαπαλίδης Κωνσταντίνος Επίκ. Καθηγητής 3. Κανέλλος Ιωάννης Καθηγητής ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΙΟΥΝΙΟΣ

2 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η επίπτωση του καρκίνου του στομάχου εμφανίζει σημαντικές γεωγραφικές διαφορές, με τη νόσο να είναι πιο συχνή στην Ιαπωνία και την Κίνα και λιγότερο συχνή στις χώρες της Δύσης (1). Παρά το γεγονός ότι υπάρχει μια μείωση της επίπτωσης της νόσου τις προηγούμενες δεκαετίες, ο καρκίνος του στομάχου παραμένει η δεύτερη αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως (2). Επίσης, παρά τις εξελίξεις των τελευταίων δεκαετιών στη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου του στομάχου, η συνολική πενταετής επιβίωση δε ξεπερνά το 30%, με τα ποσοστά επιβίωσης να είναι υψηλότερα για τους ασθενείς με καρκίνου του στομάχου, οι οποίοι υπεβλήθησαν σε θεραπευτικό χειρουργείο. Ωστόσο παρατηρείται μείωση της θνητότητας στις ΗΠΑ κατά την περίοδο 1990 και 2015 (3). Η μείωση στη θνητότητα από καρκίνο του στομάχου, που έχει παρατηρηθεί τις τελευταίες δεκαετίες έχει συνδεθεί με τη μείωση της επίπτωσης, λόγω της χρήσης της ψύξης στη συντήρηση των προϊόντων και τη ταυτόχρονη μείωση της χρήσης αλατισμένων, καπνιστών διατροφικών προϊόντων και της χρήσης συντηρητικών (4). Ωστόσο δεν υπάρχουν στη βιβλιογραφία προοπτικές μελέτες, οι οποίες να επιβεβαιώνουν αυτήν την πληροφορία. Επίσης επιδημιολογικές μελέτες από ποικίλους πληθυσμούς παγκοσμίως έχουν συσχετίσει τη λοίμωξη από Η. Pylori (5,6) ή από τον ιό Epstein- Barr (7,8) με το γαστρικό καρκίνο. Οι επαναλαμβανόμενες μελέτες, όσον αφορά την έκταση του λεμφαδενικού καθαρισμού και την επίτευξη R0 εκτομής, καθώς και τη χρήση της επικουρικής ακτινο- και χημειο-θεραπείας επέφεραν σημαντική βελτίωση στην επιβίωση των ασθενών με χειρουργικά εξαιρέσιμο καρκίνο του στομάχου. Πιο πρόσφατα η μελέτη MAGIC των Cunningham et al (9), πρότεινε τη χρήση της προεγχειρητικής χημειοθεραπείας ως μια θεραπευτική προσέγγιση σε ασθενείς με τοπικά εκτεταμένο καρκίνο του στομάχου, αν και μόνο το 43% των ασθενών ολοκλήρωσε τη μετεγχειρητική χημειοθεραπεία. Η διαθεσιμότητα ποικίλων και διαφορετικών θεραπευτικών επιλογών για την αντιμετώπιση ασθενών με εξαιρέσιμο καρκίνο του στομάχου φέρει στο προσκήνιο το ερώτημα της επιλογής της κατάλληλης θεραπείας μέσα από τον καθορισμό ομάδων ασθενών υψηλού κινδύνου. Έτσι θα καθοριστεί αν υπάρχουν υπο-ομάδες ασθενών, οι οποίες χρήζουν επιπλέον θεραπευτικής αντιμετώπισης πριν ή μετά από ένα θεραπευτικό χειρουργείο. Εκτός από τις ήδη γνωστές μεταβλητές, που επηρεάζουν την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου και συμμετέχουν στην ευρέως γνωστή σταδιοποίηση του στομάχου, δηλαδή το βάθος διήθησης Τ και τον αριθμό των διηθημένων λεμφαδένων Ν, πολλοί ακόμα ιστολογικοί παράγοντες φαίνεται να συσχετίζονται με επιβάρυνση της πρόγνωσης των πασχόντων ασθενών. Η παρουσία καρκινωμάτων διαχύτου τύπου κατά Lauren, η παρουσία βλεννώδους τύπου καρκινωμάτων, η παρουσία signet-ring cell καρκινωμάτων καθώς και η εντόπιση περιαγγειακών και περινευρικών διηθήσεων έχουν ενοχοποιηθεί για επιβάρυνση της επιβίωσης των ασθενών. Επίσης η έκταση του λεμφαδενικού καθαρισμού και η επίτευξη της R0 εκτομής αποτελούν παράγοντες, που παίζουν καθοριστικό ρόλο στην επιβίωση των ασθενών με καρκίνο στομάχου. Στόχος της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση της επίδρασης ιστολογικών παραγόντων, χειρουργικών παραγόντων, όπως η έκταση του λεμφαδενικού καθαρισμού και η επίτευξη της R0 εκτομής και του φύλου, της ηλικίας και του καπνίσματος στην επιβίωση ασθενών με χειρουργικά εξαιρέσιμο καρκίνο του στομάχου, που αντιμετωπίστηκαν εξολοκλήρου στο ΑΝΘ Θεαγένειο κατά την περίοδο 2006 έως Μέσω της παρούσας μελέτης, γίνεται μια προσπάθεια να εκτιμηθεί η επίδραση των ανωτέρω παραγόντων στην επιβίωση ασθενών, οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν σε ένα κέντρο, όπου λειτουργεί ογκολογικό συμβούλιο, το οποίο και λαμβάνει τις αποφάσεις για την 2

3 ακολουθούμενη θεραπεία. Επίσης στους ασθενείς της παρούσας μελέτης γίνεται εφαρμογή όλων των σύγχρονων κατευθυντήριων οδηγιών, όχι μόνο όσον αφορά τη χειρουργική τεχνική, αλλά και την εφαρμογή της νέο-επικουρικής χημειοθεραπείας και της επικουρικής ακτινο- και χημειο- θεραπείας, περιορίζοντας με αυτό τον τρόπο συστηματικά σφάλματα, τα οποία ενδεχομένως να επηρέαζαν τα αποτελέσματα της μελέτης. ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ, ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΤΕΧΝΙΚΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ Δυο συστήματα σταδιοποίησης χρησιμοποιούνται σήμερα διεθνώς, η ιαπωνική ταξινόμηση (10) και η ταξινόμηση του American Joint Committee on Cancer (AJCC) και του International Union Against Cancer UICC (11), με τη τελευταία να αποτελεί την πιο συχνά χρησιμοποιούμενη μέθοδο στο δυτικό ημισφαίριο. Για την ακριβή σταδιοποίηση απαιτούνται τουλάχιστον 15 αφαιρεθέντες λεμφαδένες. Η αρχική κλινική σταδιοποίηση μας παρέχει χρήσιμες πληροφορίες σχετικά με τη μορφή της θεραπείας, που θα ακολουθήσει ο ασθενής. Περίπου 50% των ασθενών ανευρίσκονται κατά τη διάγνωση με προχωρημένη νόσο και το γεγονός αυτό συνδέεται με πτωχότερη πρόγνωση (12). Άλλοι αρνητικοί προγνωστικοί παράγοντες είναι η κακή γενική κατάσταση του ασθενούς (performance status), η παρουσία μεταστάσεων και οι αυξημένες τιμές αλκαλικής φωσφατάσης (13). Σε ασθενείς με τοπικά εξαιρέσιμη νόσο, η επιβίωση εξαρτάται από τη σταδιοποίηση του ασθενούς βάσει του χειρουργικού παρασκευάσματος. Το 70-80% των ασθενών εμφανίζουν στο χειρουργικό τους παρασκεύασμα διηθημένους λεμφαδένες, ο αριθμός των οποίων επιδρά στην επιβίωση τους (14). Η αξονική τομογραφία ( CT scan) αποτελεί την εξέταση ρουτίνας για την προεγχειρητική σταδιοποίηση. Παρόλα αυτά η συνολική ευαισθησία της στην εκτίμηση του βάθους διήθησης του γαστρικού τοιχώματος κυμαίνεται από 15% για τις πρώιμες βλάβες έως και 82% για τα προχωρημένα καρκινώματα (15). Επίσης μπορεί να συμβάλλει στην εκτίμηση των διηθημένων λεμφαδένων, βασιζόμενη στο μέγεθός τους. Η ευαισθησία για την εκτίμηση των διηθημένων λεμφαδένων, αν βάσει του αριθμού τους ανήκουν στο στάδιο Ν1 ή Ν2, κυμαίνεται από 24-43%, ενώ η ειδικότητα της εξέτασης προσεγγίζει το 90%. Επίσης πρέπει να τονιστεί η ήδη γνωστή αδυναμία της CT να διακρίνει περιτοναϊκές εμφυτεύσεις ή ηπατικές βλάβες μικρότερες των 5mm (16). Λόγω του περιορισμού της ευαισθησίας της CT στην εκτίμηση του βάθους διήθησης του γαστρικού τοιχώματος και του αριθμού τω διηθημένων λεμφαδένων, η εκτίμηση της τοπικοπεριοχικής επέκτασης της νόσου μπορεί να εκτιμηθεί με τη χρήση του ενδοσκοπικού υπερηχογραφήματος. Με τη χρήση του EUS το γαστρικό τοίχωμα απεικονίζεται ως μια δομή με πέντε στρώματα, το καθένα από τα οποία αντιστοιχεί σε κάποιο από τα ιστολογικά στρώματα του τοιχώματος του στομάχου (17). Ο όγκος ανευρίσκεται ως μια υποηχοϊκή διάσπαση αυτής της δομής των πέντε στρωμάτων, με παρουσία της υποηχοϊκής σκιάς στα στρώματα 1-3 να αντιστοιχεί σε διήθηση του βλεννογόνου και του υποβλεννογόνιου χιτώνα, παρουσία της σκιάς στα στρώματα 1-4 διήθηση του μυϊκού χιτώνα, ενώ αν φτάνει στο πέμπτο στρώμα, διήθηση και του ορογόνου χιτώνα. Η ευαισθησία της εξέτασης όσον αφορά το βάθος διήθησης φτάνει το 67-92% (18). Όσον αφορά της εκτίμηση της παρουσίας διηθημένων λεμφαδένων, αυτοί μπορούν να αναγνωριστούν μέσω του ενδοσκοπικού υπερηχογραφήματος ως στρογγυλοί, ομοιογενείς, καλά περιγεγγραμμένοι υποηχοϊκοί σχηματισμοί, διαμέτρου πάνω από 1cm. Σε μια μελέτη που σύγκρινε τα προεγχειρητικά αποτελέσματα του EUS με ευρήματα της παθολογοανατομικής έκθεσης, το EUS φάνηκε να έχει 100% ευαισθησία για νόσο σταδίου Ν0 και 66,7% ευαισθησία για νόσο σταδίου Ν1 (19). ΑΡΧΕΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΕΚΤΑΣΗ ΓΑΣΤΡΕΚΤΟΜΗΣ Η χειρουργική εκτομή αποτελεί τη μόνη οριστική θεραπευτική προσέγγιση σε ασθενείς με μη εκτεταμένη νόσο. Στόχος της χειρουργικής θεραπείας είναι η επίτευξη εκτομής σε αρνητικά όρια (R0 3

4 εκτομή). Μικροσκοπική υπολειμματική νόσος (R1 εκτομή) και μακροσκοπική υπολλειματική νόσος (R2 εκτομή) μετά από εκτομή, συνδέεται με αυξημένα ποσοστά υποτροπής και αυξημένη θνητότητα (20). Ευρέως επικρατούσα είναι η άποψη ότι η εκτομή πρέπει να γίνεται σε όρια άνω των 4cm από τον όγκο, ωστόσο το είδος της επέμβασης και η έκταση του λεμφαδενικού καθαρισμού αποτελούν αντικείμενα αντιπαράθεσης. Σε μια γερμανική προοπτική πολυκεντρική μελέτη παρατήρησης, η 10ετής επιβίωση ανερχόταν στο 26,3 % των ασθενών με καρκίνο του στομάχου, ενώ το ποσοστό αυτό έφτανε στο 36,1% των ασθενών με R0 εκτομή (21). Σε μια άλλη πολυκεντρική μελέτη, στην οποία το 19% των ασθενών που υπεβλήθησαν σε γαστρεκτομή είχαν διηθημένα όρια εκτομή, η 5ετής επιβίωση των ασθενών σταδίου Ι,ΙΙ ή ΙΙΙ με R0 εκτομή έφτανε στο 27%, ενώ η αντίστοιχη επιβίωση για ασθενείς με R1 εκτομή έφτανε στο 9%. Για την επίτευξη αρνητικών ορίων εκτομής, πολλοί χειρουργοί έχουν προτείνει την ολική γαστρεκτομή ως επέμβαση εκλογής όλων των χειρουργικά εξαιρέσιμων καρκίνων του στομάχου. Όσον αφορά τη σύγκριση της ολικής γαστρεκτομής με την υφολική γαστρεκτομή για τον καρκίνο του άνδρου του στομάχου σε διάφορες μελέτες, δε φαίνεται βελτίωση της επιβίωσης σε καμία από τις δυο ομάδες. Αντιθέτως η ολική γαστρεκτομή φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένα ποσοστά μετεγχειρητικών επιπλοκών (22,23,24). Για τον καρκίνο του σώματος, του θόλου και της καρδιακής μοίρας του στομάχου η ολική γαστρεκτομή φαίνεται να είναι η επέμβαση εκλογής. Ωστόσο ιδιαίτερα για το θόλο και την καρδιακή μοίρα του στομάχου πρέπει να προηγείται η σταδιοποίηση κατά Siewert. Σύμφωνα με αυτήν, αδενοκαρκινώματα κατηγορίας Siewert I είναι αυτά που βρίσκονται από 5cm έως 1cm πάνω από την ΓΟΣ. Αδενοκαρκινώματα κατηγορίας Siewert IΙ είναι αυτά που βρίσκονται από 1cm πάνω έως και 2cm κάτω από τη ΓΟΣ και τέλος κατηγορίας Siewert IΙΙ αυτά που βρίσκονται από 2-5cm κάτω από τη ΓΟΣ (25). Τα αδενοκαρκινώματα κατηγορίας Siewert IΙΙ αντιμετωπίζονται με ολική γαστρεκτομή, ενώ πολλοί προτείνουν την ανωτέρα γαστρεκτομή ως εναλλακτική λύση. Όσον αφορά τα αδενοκαρκινώματα κατηγορίας Siewert IΙ, έχουν προταθεί πολλές επιλογές για τη χειρουργική αντιμετώπισή τους. Τελευταίες μελέτες δείχνουν ότι πρέπει να αντιμετωπίζονται με οισοφαγογαστρεκτομή, με αφαίρεση όλου του στομάχου και διακοιλιακή εκτομή της κοιλιακής μοίρας του οισοφάγου, καθώς αυτή σχετίζεται με καλύτερη επιβίωση (25). Προς αυτή την επιλογή συμβάλλει και το γεγονός ότι η λεμφική παροχέτευση των προαναφερόμενων αδενοκαρκινωμάτων γίνεται προς τους παρακαρδιακούς λεμφαδένες, τους λεμφαδένες του ελάσσονος τόξου και τους αριστερούς γαστρικούς λεμφαδένες. ΕΚΤΑΣΗ ΤΟΥ ΛΕΜΦΑΔΕΝΙΚΟΥ ΚΑΘΑΡΙΣΜΟΥ Κατά τη διάρκεια των δυο τελευταίων δεκαετιών, πολλές μελέτες έχουν συγκρίνει τεχνικές, που αφορούν την έκταση του λεμφαδενικού καθαρισμού για τον γαστρικό καρκίνο. Ωστόσο η έκταση του λεμφαδενικού καθαρισμού αποτελεί ακόμα και σήμερα πεδίο αντιπαράθεσης. Όσον αφορά το D1 λεμφαδενικό καθαρισμό, αυτός περιλαμβάνει γαστρεκτομή με αφαίρεση των λεμφαδένων του μείζονος και του ελάσσονος τόξου, τους υπερπυλωρικούς και υποπυλωρικούς λεμφαδένες, τους λεμφαδένες της δεξιάς γαστρικής αρτηρίας και τους δεξιούς και αριστερούς παρακαρδιακούς λεμφαδένες. Ο D2 λεμφαδενικός καθαρισμός περιλαμβάνει του προαναφερόμενους λεμφαδένες, συν τους λεμφαδένες των ομάδων της αριστερής γαστρικής, της κοινής ηπατικής, της σπληνικής, της κοιλιακής αρτηρίας και των πυλών του σπληνός. Ο D3 λεμφαδενικός καθαρισμός αφορά επιπλέον τους λεμφαδένες του ηπατοδωδεκαδακτυλικού συνδέσμου και της ρίζας του μεσεντερίου. Τέλος ο D4 λεμφαδενικός καθαρισμός περιλαμβάνει και τους οπισθοπεριτοναϊκούς παρα- αορτικούς και παρακολικούς λεμφαδένες. Ο D3 και ο D4 λεμφαδενικός καθαρισμός φαίνεται από διάφορες μελέτες ότι δεν αυξάνουν την επιβίωση των ασθενών σε σχέση με τον D2 λεμφαδενικό καθαρισμό, αλλά απεναντίας σχετίζονται με περισσότερες μετεγχειρητικές επιπλοκές. Αυτές οι μέθοδοι πρέπει να λαμβάνονται υπ όψιν από το χειρουργό μόνο σε περιπτώσεις εκτεταμένου καρκίνου, όπου η R0 εκτομή θα ήταν εφικτή (26,27,28). Όσον αφορά τη σύγκριση μεταξύ του D1 και του D2 λεμφαδενικού καθαρισμού, οι πρώτες μελέτες είχαν δείξει ότι δεν υπήρχε κάποια σημαντική διαφορά στην επιβίωση. Μάλιστα σύμφωνα με τη Dutch Gastric Cancer Group Trial τόσο η θνητότητα, όσο και η νοσηρότητα ήταν αυξημένη στην ομάδα των ασθενών, που υπεβλήθησαν σε D2 λεμφαδενικό καθαρισμό (29). Στην ίδια μελέτη όμως φαίνεται ότι στην ανάλυση σε υποομάδες ανάλογα με τον αριθμό των λεμφαδένων, ασθενείς σταδίου 4

5 Ν2 είχαν καλύτερη επιβίωση. Επίσης στο 15ετές follow-up, ο D2 λεμφαδενικός καθαρισμός σχετιζόταν με μικρότερα ποσοστά τοπικών υποτροπών και με μικρότερα ποσοστά θανάτων, που οφειλόταν στο καρκίνο. Ωστόσο σε αυτή τη μελέτη, ο D2 λεμφαδενικός καθαρισμός περιελάμβανε και περιφερική παγκρεατεκτομή και σπληνεκτομή. Στη μελέτη του Medical Research Council στο Ηνωμένο Βασίλειο το 1999, ασθενείς σταδίου Ι έως ΙΙb τυχαιοποιήθηκαν σε δυο ομάδες, αυτούς που υπεβλήθησαν σε D1 λεμφαδενικό καθαρισμό και αυτούς που υπεβλήθησαν σε D2 λεμφαδενικό καθαρισμό με περιφερική παγκρεατεκτομή και σπληνεκτομή. Αυτή η μελέτη καταλήγει στο συμπέρασμα, ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στην επιβίωση ανάμεσα στις δυο ομάδες, ωστόσο αναγνωρίζει, ότι σε αυτό μπορεί να επιδρά η τέλεση της περιφερικής παγκρεατεκτομής και σπληνεκτομής (30). Επιπλέον 3 μη τυχαιοποιημένες μελέτης από τη Δύση, δείχνουν υπεροχή του D2 λεμφαδενικού καθαρισμού, όσον αφορά τη 5ετή και 10ετή επιβίωση. Σε αυτές τις μελέτες ο D2 λεμφαδενικός καθαρισμός δε συνδυαζόταν με παγκρεατεκτομή ή σπληνεκτομή, και εκτομή αυτών των οργάνων πραγματοποιούταν μόνο για την επίτευξη R0 τομής (31,32,33). Πιο πρόσφατες μελέτες από δυτικές χώρες δείχνουν ότι ο D2 λεμφαδενικός καθαρισμός σχετίζεται με λιγότερες μετεγχειρητικές επιπλοκές και μια τάση για καλύτερη επιβίωση, αν εφαρμόζεται σε εξειδικευμένα κέντρα και από έμπειρο ιατρικό προσωπικό, όσον αφορά την επέμβαση και τη μετεγχειρητική παρακολούθηση (33,34). Οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν τη διενέργεια D1 ή τροποποιημένου D2 λεμφαδενικού καθαρισμού, με στόχο της αφαίρεση τουλάχιστον 15 λεμφαδένων, που είναι απαραίτητοι για την σταδιοποίηση των ασθενών. Επίσης γίνεται σύσταση για τη τέλεση αυτών των επεμβάσεων σε εξειδικευμένα κέντρα, που διαθέτουν την απαραίτητη εμπειρία. Τέλος ο αριθμός των διηθημένων λεμφαδένων επηρεάζει την συνολική επιβίωση (35), ενώ σε ασθενείς με περισσότερους από 15 αφαιρεθέντες λεμφαδένες, η μέση επιβίωση αυτών που είχαν διηθημένους από 1-6 και από 7-15 ήταν καλύτερη από την αντίστοιχη μέση επιβίωση της ομάδας των ασθενών με λιγότερους από 15 αφαιρεθέντες λεμφαδένες (36). Εικόνα 1. Οι ομάδες των λεμφαδένων, που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη σε μια χειρουργική επέμβαση για Ca στομάχου. 5

6 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΣΠΛΗΝΕΚΤΟΜΗΣ Η διενέργεια σπληνεκτομής σε συνδυασμό με γαστρεκτομή για τη χειρουργική αντιμετώπιση του γαστρικού καρκίνου, προτάθηκε για τη διασφάλιση του καθαρισμού πιθανώς διηθημένων λεμφαδένων κατά μήκος της σπληνικής αρτηρίας και στις πύλες του σπληνός. Ωστόσο τα βιβλιογραφικά δεδομένα δε τεκμηριώνουν αυτή τη τακτική. Η σπληνεκτομή δε φαίνεται από τις έως τώρα μελέτες να επηρεάζει την επιβίωση, ωστόσο σχετίζεται με αυξημένα ποσοστά μετεγχειρητικών επιπλοκών, ιδίως λοιμώξεων από το αναπνευστικό, μετεγχειρητικό πυρετό και σχηματισμό υποδιαφραγματικού αποστήματος (37,38,39). Η ΤΕΧΝΙΚΗ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΗΚΕ ΣΤΗ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΗ ΜΕΛΕΤΗ Στη συγκεκριμένη μελέτη, ασθενείς με καρκίνο του κατώτερου τριτημορίου του στομάχου αντιμετωπίστηκαν με υφολική γαστρεκτομή κατά Billroth II, ασθενείς με καρκίνο του μέσου τριτημορίου με ολική γαστρεκτομή, ενώ ασθενείς με καρκίνο του ανώτερου τριτημορίου με ολική ή ανωτέρα γαστρεκτομή. Στη τελευταία περίπτωση η επιλογή της επέμβασης εξαρτήθηκε από την επίτευξη ορίων εκτομής τουλάχιστον 5cm από τον όγκο. Αν αυτό ήταν δυνατό με την ανωτέρα γαστρεκτομή, επιλεγόταν αυτή ως χειρουργική επέμβαση. Όσον αφορά τα αδενοκαρκινώματα Siewert II, αυτά αντιμετωπίστηκαν με κατωτέρα οισοφαγεκτομή και ανωτέρα γαστρεκτομή κατά Ivor-Lewis, εκτός περιπτώσεων όπου η γενική κατάσταση του ασθενούς και η ηλικία δεν επέτρεπαν τη διααθωρακική προσπέλαση, οπότε επιλεγόταν η διενέργεια διακοιλιακής προπέλασης και η επίτευξη όσο το δυνατόν ευρύτερων ορίων εκτομής, με αποστολή του κεντρικού ορίου εκτομής για ταχεία βιοψία. Τα αδενοκαρκινώματα Siewert II, τα οποία αντιμετωπίστηκαν με κατωτέρα οισοφαγεκτομή και ανωτέρα γαστρεκτομή κατά Ivor-Lewis δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, καθώς είναι γνωστό, ότι η ίδια η επέμβαση σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα και νοσηρότητα. Σε όλες τις περιπτώσεις χρησιμοποιήθηκε ο τροποποιημένος D2 λεμφαδενικός καθαρισμός, που περιελάμβανε τους λεμφαδένες του D2 λεμφαδενικού καθαρισμού, πλην της ομάδας των πυλών του σπλήνα, και χωρίς σπληνεκτομή. Πιο εκτεταμένος λεμφαδενικός καθαρισμός ή και σπληνεκτομή πραγματοποιήθηκε επί εκτεταμένων καρκινωμάτων, με στόχο την επίτευξη R0 εκτομής. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΝΕΟ-ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ, ΤΗΣ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΚΑΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΑΥΤΩΝ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗΣ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗΣ ΑΚΤΙΝΟ- ΚΑΙ ΧΗΜΕΙΟ- ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Η μελέτη ΙΝΤ- Ο116 διερεύνησε το πιθανό θεραπευτικό όφελος της χημειοθεραπείας με 5- φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη σε συνδυασμό με 45 Gy ακτινοθεραπείας για 5 εβδομάδες, σε ασθενείς με καρκίνο στομάχου ή με καρκίνο της γαστροοισοφαγικής συμβολής, σταδίου Ιb έως IV και χωρίς μεταστάσεις, που εξαιρέθηκε σε υγιή όρια. Η χρήση της συνδυασμένης ακτινο- και χημειοθεραπείας μετά το χειρουργείο αποδείχτηκε ότι αυξάνει στατιστικά σημαντικά τόσο τη συνολική επιβίωση, όσο και την επιβίωση ελεύθερη υποτροπής (40). Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης καθιέρωσαν το παραπάνω σχήμα θεραπείας ως standard of care σε ασθενείς με πλήρως εξαιρέσιμο καρκίνο του στομάχου, που δεν υπεβλήθησαν προηγουμένως σε προεγχειρητική θεραπεία. Ωστόσο αυτή η μελέτη έγινε αντικείμενο κριτικής και τα αποτελέσματά της αμφισβητήθηκαν καθώς δεν υπήρχε κάποια προκαθορισμένη χειρουργική μέθοδος, με βάση την οποία οι ασθενείς υποβάλλονταν σε χειρουργική επέμβαση. Έτσι μόνο το 7,5 % των ασθενών υπεβλήθησαν σε D2 ή D3 λεμφαδενικό καθαρισμό, ενώ το 54% σε D0 λεμφαδενικό καθαρισμό, που θεωρείται ανεπαρκής (41). Ακολούθως σε μια πιλοτική μελέτη των Lee et al το 2006, o συνδυασμός της φθοριοουρακίλης με σισπλατίνη και ακτινοθεραπεία προσέφερε συγκρίσιμα αποτελέσματα με αυτά της ΙΝΤ- Ο116, αλλά με αυξημένα ποσοστά τοξικότητας (42). Οι Leong et al μελέτησαν τη χρήση επιρουβικίνης, σισπλατίνης και φθοριοουρακίλης με ακτινοθεραπεία σε ασθενείς μετά από πλήρως χειρουργικά εξαιρέσιμο καρκίνο του στομάχου. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η επιβίωση ήταν συγκρίσιμη με αυτή της μελέτης ΙΝΤ- Ο116, αλλά και αυτή με μεγαλύτερα ποσοστά φαρμακευτικής τοξικότητας (43). Όσον αφορά τη χρήση της μετεγχειρητικής χημειοθεραπείας ως μόνης θεραπείας μετά το χειρουργείο, διάφορες μελέτες από την Ασία υποστηρίζουν τη χρήση της σε ασθενής που 6

7 υπεβλήθησαν σε D2 λεμφαδενικό καθαρισμό. Ωστόσο σε μια μετα-ανάλυση 13 τυχαιοποιημένων μελετών από μη Ασιατικές χώρες, που συγκρίνουν τη μετεγχειρητική χημειοθεραπεία με την απλή παρακολούθηση, δε προκύπτουν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην επιβίωση (44). Οι περισσότεροι ογκολόγοι σήμερα εφαρμόζουν το συνδυασμό χημειο- και ακτινοθεραπείας σε ασθενείς, που σύμφωνα με το πόρισμα της παθολογοανατομικής έκθεσης τα καρκινώματα έχουν διήθηση του τοιχώματος σταδίου Τ3 ή μεγαλύτερη, ή διηθημένους λεμφαδένες, μια θεραπευτική προσέγγιση που ίσχυσε και στην παρούσα μελέτη. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΝΕΟΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Λόγω των πτωχών αποτελεσμάτων απάντησης στην επικουρική χημειοθεραπεία, αλλά και στην αδυναμία πολλών ασθενών να επανακτήσουν την προεγχειρητική γενική τους κατάσταση, πολλά πρωτόκολλα πρότειναν τα τελευταία χρόνια τη διενέργεια νέο-επικουρικής χημειοθεραπείας. Τα θεωρητικά οφέλη της νέο-επικουρικής χημειοθεραπείας περιλαμβάνουν την πιθανή υποσταδιοποίηση της νόσου, που μπορεί να καταστήσει έναν μη εξαιρέσιμο όγκο εξαιρέσιμο, καθώς και μια προεγχειρητική εκτίμηση της δυνατότητας απάντησης σε συγκεκριμένα χημειοθεραπευτικά σχήματα. Ήδη από τις πρώτες μελέτες σταδίου ΙΙ, παρουσιάστηκαν ποσοστά πλήρους υποστροφής του όγκου από 4% έως 11%, ενώ το ποσοστό των ασθενών που τελικά υποβάλλονταν σε χειρουργική επέμβαση ήταν 73-83% (45,46). Η MAGIC trial ήταν αυτή, που μελέτησε τη χρήση του σχήματος επιρουβικίνης, φθοριοουρακίλης και σισπλατίνης προεγχειρητικά, και το συνέκρινε με ομάδα ασθενών, που υπεβλήθησαν μόνο σε χειρουργείο. Σε αυτήν ανευρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην συνολική επιβίωση και στην επιβίωση ελεύθερης νόσου, υπέρ της ομάδας των ασθενών, που υπεβλήθησαν σε προεγχειρητική χημειοθεραπεία (9). Παρά τη κριτική, που έγινε απέναντι στη μεθοδολογία επιλογής των ασθενών στη MAGIC trial, το NCCN έχει υιοθετήσει την άποψη, ότι ασθενείς με τοπικά εκτεταμένο καρκίνωμα (Τ3 ή με διηθημένους λεμφαδένες στο EUS) πρέπει να υποβάλλονται σε προεγχειρητική χημειοθεραπεία. Σε αυτή τη μελέτη, ο αριθμός των ασθενών που υπεβλήθησαν σε προεγχειρητική χημειοθεραπεία ήταν 17, και το κριτήριο επιλογής τους ήταν η παρουσία εξωγαστρικής νόσου στη CT. Η χρήση της νέο-επικουρικής χημειοθεραπείας άρχισε από τις αρχές του 2012, γι αυτό και ο αριθμός των ασθενών ήταν περιορισμένος, ενώ θα πραγματοποιηθεί σύγκριση της ομάδας των ασθενών, που υπεβλήθησαν σε αυτή, με αυτή που υπεβλήθησαν μόνο σε χειρουργείο, μόνο όσον αφορά τη μονοετή επιβίωση. FOLLOW-UP Το follow-up των ασθενών περιελάμβανε τα εξής: Κλινική εξέταση των ασθενών και έλεγχο των καρκινικών δεικτών κάθε τρίμηνο τα δυο πρώτα χρόνια και κάθε εξάμηνο το επόμενα 3 έτη, και έπειτα ετησίως. Απεικονιστικό έλεγχο με CT ετησίως ή επί κλινικής ή βιοχημικής ένδειξης. Ενδοσκοπικό έλεγχο στο τέλος του πρώτου, του τρίτου και πέμπτου μετεγχειρητικού έτους, ή επί απεικονιστικής ή κλινικής ένδειξης. Εκτίμηση της θρεπτικής κατάστασης του ασθενούς σε κάθε επίσκεψη. ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΡΟΣ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΤΑ ΤΝΜ Σύμφωνα με την American Joint Committee on Cancer, ο καρκίνος του στομάχου σταδιοποιείται με την ταξινόμηση ΤΝΜ, ανάλογα με το βάθος διήθησης, τον αριθμό των διηθημένων λεμφαδένων και την παρουσία μεταστάσεων, σύμφωνα με τα στοιχεία της εικόνας 1. Έτσι ο καρκίνος του στομάχου μπορεί ανάλογα με τους διαφόρους συνδυασμούς να χωριστεί σε τέσσερα στάδια, από 0 έως IV. Η πενταετής επιβίωση φαίνεται να μειώνεται, όσο αυξάνεται το στάδιο της νόσου. Έτσι για νόσο σταδίου Ια η πενταετής επιβίωση έφτανε το 78%, για νόσο σταδίου Ιb έφτανε το 58%, για ΙΙ το 7

8 34%, για το ΙΙΙα το 20%, για το ΙΙΙb το 8% και για το IV το 7% (12). Πάντως παρατηρείται σημαντική βελτίωση σε όλα τα στάδια σύμφωνα με την εργασία των Wanebo et al,που παρουσιάστηκε το 1993 και αφορούσε τα έτη (47). Έχει αποδειχτεί ότι τόσο ο αριθμός των διηθημένων λεμφαδένων, όσο και το βάθος διήθησης αποτελούν αρνητικούς προγνωστικούς παράγοντες για το καρκίνο του στομάχου (48,49). Επίσης σε περιπτώσεις πρώιμου γαστρικού καρκίνου φαίνεται ότι η παρουσία διηθημένων λεμφαδένων σχετίζεται με το βάθος διήθησης, και είναι πιο συχνή σε περιπτώσεις ασθενών, στους οποίους ο καρκίνος είχε διηθήσει τον υποβλεννογόνο ή παρουσιάζει αγγειακές διηθήσεις και είναι μη διαφοροποιημένος ή χαμηλής διαφοροποίησης (50,51). Επίσης σε ασθενείς με ίδιο βάθος διήθησης, ο αριθμός των εξαιρεθέντων λεμφαδένων φαίνεται να παίζει ρόλο στην επιβίωση των ασθενών (52). Αυτό δεν φαίνεται να ισχύει για ασθενείς σταδίου Τ1 ή με πάνω από 30 αφαιρεθέντες λεμφαδένες (53). Ιδιαίτερα σε ασθενείς σταδίου ΙΙ, αφαίρεση κάτω των 15 λεμφαδένων φαίνεται να επηρεάζει την επιβίωση ασθενών (36). Επίσης στην πολυκεντρική μελέτη των Siewert et al από τη Γερμανία, ο αριθμός των διηθημένων και εξαιρεθέντων λεμφαδένων, η επίτευξη R0 εκτομής, και η κατηγοριοποίηση κατά Τ επηρεάζουν την επιβίωση. Ωστόσο μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση στους ασθενείς με R0 εκτομή, το κλάσμα διηθημένων προς εξαιρεθέντων λεμφαδένων, το βάθος διήθησης και η παρουσία μετεγχειρητικών επιπλοκών αποτελούν αρνητικούς προγνωστικούς παράγοντες. Μάλιστα και αυτή η μελέτη συνηγορεί υπέρ της επιρροής της έκτασης του λεμφαδενικού καθαρισμού στην επιβίωση κυρίως των ασθενών, που έχουν νόσο σταδίου ΙΙ(21). Τέλος σε μια πρόσφατη μελέτη του 2014, αναδεικνύεται στατιστικά σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στη παρουσία λεμφαδένων και σε παράγοντες, όπως το βάθος διήθησης, το μέγεθος του όγκου, η ηλικία, η διαφοροποίηση,η παρουσία signet- ring cells, οι λεμφαγγειακές, αγγειακές και περινευρικές διηθήσεις (54). Εικόνα 2. Η σταδιοποίηση κατά ΤΝΜ ( American Joint Committee on Cancer). ΤΟ ΒΛΕΝΝΩΔΕΣ ΓΑΣΤΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΚΑΙ Η ΠΑΡΟΥΣΙΑ SIGNET-RING CELLS Το βλεννώδες καρκίνωμα του στομάχου αποτελεί σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες το 2,6 έως 6,6% των γαστρικών καρκίνων και η εμφάνισή του συνδέεται με χειρότερη πρόγνωση, αν και υπάρχουν εργασίες που το αμφισβητούν (55-59). Ορίζεται σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας ως το αδενοκαρκίνωμα, στο οποίο πάνω από το 50% της επιφάνειας του περιέχει περιοχές συγκέντρωσης εξωκυττάριας βλέννης (60). Συσχετίζεται κυρίως με παρουσία περιτοναϊκών μεταστάσεων και σπάνια με ηπατικές μεταστάσεις (56,61). Τα βλεννώδη αδενοκαρκινώματα σχετίζονται με χαρακτηριστικά, όπως μεγαλύτερο μέγεθος όγκου, με μακροσκοπικό τύπο Borrmann 3 και 4, με μεγαλύτερο βάθος διήθησης, με παρουσία περισσοτέρων διηθημένων λεμφαδένων και με 8

9 λεμφαγγειακές και αγγειακές διηθήσεις, αν και αυτά τα χαρακτηριστικά αμφισβητούνται από ορισμένες μελέτες (61). Τα signet- ring cells αποτελούν κύτταρα, τα οποία χαρακτηρίζονται από παραγωγή ενδοκυττάριας βλέννης και όταν αποτελούν πάνω από 50% των κυττάρων του αδενοκαρκινώματος, τότε αυτό ονομάζεται signet- ring cell καρκίνωμα. Τα signet- ring cell καρκινώματα έχουν κοινά χαρακτηριστικά με το αδιαφοροποίητο γαστρικό καρκίνωμα όσον αφορά το φύλο, την ηλικία, το μέγεθος, τις περινευρικές κα περιαγγειακές διηθήσεις και την εντόπιση, αλλά διαφέρουν στον μακροσκοπικό τύπο, όπου το signet- ring cell καρκίνωμα είναι συνήθως επίπεδο, ενώ το αδιαφοροποίητο καρκίνωμα συνήθως επηρμένο. Ωστόσο θεωρείται ότι έχει καλύτερη πρόγνωση από το αδιαφοροποίητο καρκίνωμα (62). Απεναντίας έχει χειρότερη πρόγνωση από τα διαφοροποιημένα αδενοκαρκινώματα, κυρίως όταν πρόκειται για προχωρημένους καρκίνους (63,64,65). Εμφανίζεται σε γυναίκες και νέους ασθενείς και συσχετίζεται με διαχύτου τύπου καρκινώματα κατά Lauren και με φτωχή διαφοροποίηση (62,66). Όσον αφορά τη σύγκριση μεταξύ του βλεννώδους καρκινώματος του στομάχου και του signetring cell καρκινώματος δε φαίνεται να παρουσιάζουν στατιστικά σημαντική διαφορά στη συνολική πενταετή επιβίωση, ωστόσο σε ασθενείς κάτω των 60ετών, χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις και σε καρκίνους του άνω τριτημορίου του στομάχου το βλεννώδες αδενοκαρκίνωμα έχει χειρότερη πρόγνωση. Επίσης το βλεννώδες αδενοκαρκίνωμα παρουσιάζει μεγαλύτερη συσχέτιση με μεγαλύτερο μέγεθος όγκου, με παρουσία διηθημένων λεμφαδένων και με λεμφαγγειακές διηθήσεις από ότι το το signet- ring cell καρκίνωμα (67). ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΤΑ LAUREN Το αδενοκαρκίνωμα του στομάχου χωρίζεται σε δυο ιστολογικούς υποτύπους με βάση την μικροσκοπική του εικόνα, το εντερικού και το διαχύτου τύπου (68). Κάθε τύπος έχει ξεχωριστά παθολογοανατομικά και επιδημιολογικά χαρακτηριστικά, διαφορετική αιτιολογία και πρόγνωση. Το εντερικού τύπου καρκίνωμα εμφανίζεται στο κατώτερο τριτημόριο μετά από μια μακρά προκαρκινωματώδη περίοδο, κυρίως σε πιο ηλικιωμένους ασθενείς και συνδέεται με την ατροφική γαστρίτιδα και δίαιτα πλούσια σε νιτρικές και νιτρώδης ουσίες (69). Το χαρακτηριστικό μικροσκοπικό εύρημα είναι η παρουσία ιστού με συνοχή, που σχηματίζει αδενωματώδεις σωληνοειδείς σχηματισμούς. Ο διάχυτος τύπος εμφανίζεται συχνότερα σε νεαρούς ασθενείς, χωρίς την παρουσία πρόδρομων αλλοιώσεων. Μπορεί να αναπτυχθεί σε όλα τα τμήματα του στομάχου, αλλά είναι συχνότερο στην καρδία. Τα κύτταρα δε συνδέονται μεταξύ τους, αλλά διηθούν διάχυτα το τοίχωμα, το οποίο εμφανίζει πάχυνση χωρίς πάχυνση ή μάζα. Γενικότερα, η πρόγνωση για τα καρκινώματα διαχύτου τύπου είναι χειρότερη από ότι για τα εντερικού τύπου. Τα εντερικού τύπου καρκινώματα είναι συχνότερα σε περιοχές με υψηλό επιπολασμό του γαστρικού καρκίνου, ενώ τα διαχύτου τύπου είναι σταθερά σε διάφορους πληθυσμούς ανά τον κόσμο (70). ΠΕΡΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΚΑΙ ΠΕΡΙΝΕΥΡΙΚΕΣ ΔΙΗΘΗΣΕΙΣ Η προγνωστική αξία της ανεύρεσης περιαγγειακών και περινευρικών διηθήσεων έχει υποστηριχτεί από πολλές μελέτες. Παρά το γεγονός ότι η παρουσία τους σχετίζεται με μεγάλο μέγεθος όγκου, με μεγαλύτερο βάθος διήθησης, περισσότερους διηθημένους λεμφαδένες και λεμφαγγειακές διηθήσεις, σε πολλές εργασίες με τη χρήση πολυπαραγοντικών μοντέλων, ανευρέθηκε ότι αποτελούν αρνητικούς ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες για τον καρκίνο του στομάχου, επηρεάζοντας τόσο την επιβίωση ελεύθερης νόσου, όσο και τη συνολική επιβίωση (71-75). Τέλος πρόσφατη μετα-ανάλυση αναγνωρίζει ότι, οι περινευρικές διηθήσεις αποτελούν αρνητικό ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα σε ασθενείς, που υπεβλήθησαν σε θεραπευτικό χειρουργείο για καρκίνο στομάχου (76). Ιδιαίτερη σημασία πρέπει να δοθεί στον ορισμό των περινευρικών διηθήσεων. Όπως είναι γνωστό η θήκη του νεύρου αποτελείται από 3 στρώματα. Αυτά είναι το επινεύριο, το περινεύριο και το ενδονεύριο. Ο περισσότεροι συγγραφείς υποστηρίζουν, ότι η ανεύρεση καρκινικών κυττάρων σε οποιαδήποτε από τα τρία αυτά στρώματα αποτελεί περινευρική διήθηση, αν και ορισμένοι ισχυρίζονται ότι πρέπει να ανευρεθούν κύτταρα εντός του περινευρίου (77). 9

10 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Στην αναδρομική αυτή μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς, που προσήλθαν στα εξωτερικά ιατρεία του Α και Β Χειρουργικού Ογκολογικού τμήματος από τις 8/1/2006 έως και τις 30/6/2013. Στη συντριπτική τους πλειονότητα, η διάγνωση του καρκίνου στομάχου είχε ήδη τεθεί πριν την προσέλευση στα εξωτερικά ιατρεία. Για να θεωρηθεί πλήρης ο προεγχειρητικός έλεγχος έπρεπε να περιλαμβάνει αξονική τομογραφία θώρακος, άνω και κάτω κοιλίας και πυέλου, γαστροσκόπηση και βιοψία. Επιπλέον όλοι οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε γενική εξέταση αίματος, βιοχημικό έλεγχο, έλεγχο του πηκτικού μηχανισμού, προεγχειρητική καρδιολογική εκτίμηση και ακτινογραφία θώρακος. Μετά την ολοκλήρωση του προεγχειρητικού ελέγχου ακολουθούσε αξιολόγηση του φακέλου του ασθενούς από το ογκολογικό συμβούλιο του νοσοκομείου ΑΝΘ ΘΕΑΓΕΝΕΙΟ και στη συνέχεια λήψη της απόφασης για διενέργεια χειρουργικής επέμβασης ή νέο-επικουρικής χημειοθεραπείας. Στο χειρουργείο οδηγήθηκαν 248 ασθενείς. Από αυτούς οι 11 εξαιρέθηκαν από την παρούσα μελέτη, καθώς η χειρουργική επέμβαση, στην οποία υπεβλήθησαν, είχε παρηγορικό και όχι θεραπευτικό χαρακτήρα. Από τους υπόλοιπους 237 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη 231, καθώς 6 ασθενείς δεν συμμετείχαν στο follow-up του νοσοκομείου, ενώ οποιαδήποτε τηλεφωνική επικοινωνία προς ανεύρεση τους δεν ήταν εφικτή. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ Η κύρια έκβαση της μελέτης είναι η επιβίωση των ασθενών μετά από χειρουργείο για Ca στομάχου. Οι κύριες μεταβλητές της μελέτης ήταν οι παρακάτω: Ηλικία Φύλο Κάπνισμα Βάθος διήθησης Αφαιρεθέντες/ διηθημένοι λεμφαδένες Διαφοροποίηση R0 εκτομή Περιαγγειακές διηθήσεις Περινευρικές διηθήσεις Νέο-επικουρική χημειοθεραπεία Ιστολογικός τύπος καρκίνου Τύπος κατά Lauren age sex smoke t_stage remln/ infln differ R0exc anginv neurinv neoadj hist lauren Αρχικά, κατόπιν ελέγχου της κανονικότητας των ποσοτικών μεταβλητών, θα διερευνήσουμε την επίδραση των παραπάνω παραγόντων μονοπαραγοντικά με τη δοκιμασία Log-rank στο SPPS VERSION Στο επόμενο βήμα θα προσαρμόσουμε ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο με τη σταδιακή εξάλειψη μεταβλητών (BACKWARD: LR), λαμβάνοντας υπόψη αρχικά τις μεταβλητές με στατιστική 10

11 σημαντικότητα p 0.20 από την μονοπαραγοντική ανάλυση. Ακολούθως θα εφαρμόσουμε το πολυπαραγοντικό μοντέλο με τη σταδιακή εισαγωγή μεταβλητών (FORWARD: LR), για να επιλεχθεί στο τέλος το καλύτερο μοντέλο, χρησιμοποιώντας το κριτήριο AIC= -2LogLikelihood+2*p. Σύμφωνα με αυτό, το καλύτερο μοντέλο είναι, αυτό με την μικρότερη τιμή του AIC. Πριν τη χρήση του κριτηρίου ΑΙC, και όλες τις δυνατές αλληλεπιδράσεις των μεταβλητών ανά δύο, προκειμένου να διερευνηθεί πιθανή σχέση μεταξύ των μεταβλητών, που μπορεί να καθιστά τη μια ρυθμιστικό παράγοντα της άλλης. Αφού βρούμε ποιο είναι το καλύτερο μοντέλο μετά θα ελέγξουμε αν προσαρμόζει καλά αυτό το μοντέλο και δεν παραβιάζεται η παραδοχή των αναλογικών κινδύνων. Το γράφημα που θα χρησιμοποιηθεί είναι το log(log)s vs. logtime, το οποίο θα αναμέναμε να ήταν μια ευθεία γραμμή αν τα δεδομένα προσαρμόζουν καλά το μοντέλο. Δυστυχώς, το SPSS δεν μας δίνει αυτόματα αυτό το γράφημα αλλά μπορούμε να το κατασκευάσουμε. Προσαρμόζοντας το παραπάνω μοντέλο μέσα στο Cox regression, πατάμε το κουμπί Save και επιλέγουμε να μας σώσει το Log minus log. Τώρα στο τέλος των δεδομένων στην τελευταία στήλη έχει σωθεί αυτή η μεταβλητή με την ονομασία LML_1. Μετά θα δημιουργήσουμε την μεταβλητή logtime=ln(dthtime) με το COMPUTE. Οπότε έχουμε τις μεταβλητές μας και χρησιμοποιούμε το Graphs Scatter για το γράφημα και βλέπουμε αν τα δεδομένα προσαρμόζουν καλά το μοντέλο εφόσον υπάρχει μια γραμμική σχέση μεταξύ των 2 μεταβλητών. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ Αρχικά, πραγματοποιήθηκε έλεγχος της κανονικότητας των ποσοτικών μεταβλητών με το test Kolmogorov-Smirnof. Όπως φαίνεται και από τα αποτελέσματα του πίνακα 1., οι μεταβλητές της ηλικίας, της επιβίωσης, των διηθημένων και των αφαιρεθέντων λεμφαδένων, γι αυτό και για την περιγραφή τους θα χρησιμοποιηθεί η διάμεσος, μαζί με το εύρος των τιμών. Tests of Normality Kolmogorov-Smirnov a Shapiro-Wilk Statistic df Sig. Statistic df Sig. Eπιβίωση σε μήνες, ,000, ,000 Ηλικία, ,001, ,000 Αφαιρεθέντες λεμφαδένες, ,000, ,000 Διηθημένοι λεμφαδένες, ,000, ,000 Πίνακας 1. Έλεγχος της κανονικότητας των ποσοτικών μεταβλητών με το τεστ Kolmogorov-Smirnof, καθώς οι παρατηρούμενες τιμές είναι 231. Για όλες τις μεταβλητές έχουμε ότι ρ<0,05. Για την περιγραφή των ποιοτικών δεδομένων, χρησιμοποιούνται οι συχνότητες των παρατηρούμενων τιμών. Στον πίνακα 2 γίνεται αναφορά των βασικών χαρακτηριστικών του πληθυσμού μελέτης. 11

12 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΣΘΕΝΩΝ ΤΙΜΕΣ ΜΕΤΑΒΛΗΤΩΝ ΦΥΛΟ ΑΝΔΡΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΕΙΔΟΣ ΕΠΕΜΒΑΣΗΣ ΑΝΩΤΕΡΑ ΓΑΣΤΡΕΚΤΟΜΗ ΥΦΟΛΙΚΗ ΓΑΣΤΡΕΚΤΟΜΗ ΟΛΙΚΗ ΓΑΣΤΡΕΚΤΟΜΗ 144 / 62,3 87 / 37,7 28 / 12,1 146 / 63,2 57 / 24,7 ΗΛΙΚΙΑ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΝΟΣΟΥ 68 ( Εύρος 32-88) ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΣΕ ΜΗΝΕΣ 26 ( Εύρος 1-108) ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΝΑΙ ΟΧΙ ΚΑΠΝΙΣΤΙΚΕΣ ΣΥΝΗΘΕΙΕΣ ΝΑΙ ΟΧΙ 97 / / / 53,2 108 / 46,8 Πίνακας 2. Στις μεταβλητές της ηλικίας, του είδους της επέμβασης, της επιβίωσης και του καπνίσματος, ο πρώτος αριθμός αντιστοιχεί στην απόλυτη τιμή των παρατηρούμενων τιμών, ενώ ο δεύτερος στο ποσοστό τους επί τοις %. Η επιβίωση αφορά τον αριθμό των ασθενών, που βρίσκονταν εν ζωή στις 30/1/2015. Η μεταβλητή ηλικία εμφάνισης νόσου εκφράζεται σε έτη και οι τιμές εντός παρένθεσης αποτελούν το εύρος, δηλαδή της μικρότερη και τη μεγαλύτερη τιμή της μεταβλητής. Η επιβίωση εκφράζεται σε μήνες επιβίωσης και οι τιμές εντός παρένθεσης αποτελούν το εύρος, δηλαδή της μικρότερη και τη μεγαλύτερη τιμή της μεταβλητής. ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Τα ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά, τα οποία διερευνήθηκαν είναι το βάθος διήθησης, ο αριθμός των αφαιρεθέντων και των διηθημένων λεμφαδένων, ο ιστοπαθολογικός τύπος, ο τύπος κατά Lauren, η παρουσία περινευρικών και περιαγγειακών διηθήσεων, η επίτευξη R0 εκτομής και η παρουσία signet-ring cells στο παρασκεύασμα. Ο έλεγχος της κανονικότητας των ποσοτικών μεταβλητών του αριθμού των διηθημένων και αφαιρεθέντων λεμφαδένων έγινε παραπάνω, και αποδείχτηκε, ότι και οι δυο μεταβλητές δεν κατανέμονται κανονικά. Στον πίνακα 3, παρατίθενται οι παραπάνω αναφερόμενες μεταβλητές και οι αντίστοιχες συχνότητες στους ασθενείς. 12

13 ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΙΜΕΣ ΜΕΤΑΒΛΗΤΩΝ ΒΑΘΟΣ ΔΙΗΘΗΣΗΣ Τ1 38 / 16,5 Τ2 47 / 20,3 Τ3 73 / 31,6 Τ4 73 / 31,6 ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΦΑΙΡΕΘΕΝΤΩΝ ΛΕΜΦΑΔΕΝΩΝ 21 ( Εύρος 4-61) ΑΡΙΘΜΟΣ ΔΙΗΘΗΜΕΝΩΝ ΛΕΜΦΑΔΕΝΩΝ 2 ( Εύρος 0-43) ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΧΑΜΗΛΗ ΜΕΤΡΙΑ ΚΑΛΗ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΟΣ ΤΥΠΟΣ ΑΔΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΒΛΕΝΝΩΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ SIGNET- RING CELL ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΚΑΤΑ LAUREN ΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΔΙΑΧΥΤΟΥ ΜΕΙΚΤΟΥ R0 ΕΚΤΟΜΗ ΝΑΙ ΟΧΙ ΠΕΡΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΔΙΗΘΗΣΕΙΣ ΝΑΙ ΟΧΙ ΠΕΡΙΝΕΥΡΙΚΕΣ ΔΙΗΘΗΣΕΙΣ ΝΑΙ ΟΧΙ ΠΑΡΟΥΣΙΑ SIGNET RING CELLS ΝΑΙ ΟΧΙ 115 / 49,8 87 / 37,7 29 / 12,6 201 / / 10,4 6 / 2,6 146 / 63,2 67 / / 9,8 207 / 89,6 24 /10,4 90 / / / 40,7 117 / 59,3 58 / 25,1 173 / 74,9 Πίνακας 3. Τα υπο διερεύνηση ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά. Όσον αφορά τις ποιοτικές μεταβλητές παρουσιάζονται οι αντίστοιχες συχνότητες και το ποσοστό επί του συνόλου των ασθενών. Για τις ποσοτικές μεταβλητές των αφαιρεθέντων και διηθημένων λεμφαδένων εντός της παρένθεσης βρίσκεται το εύρος των τιμών, καθώς δεν ακολουθούν κανονική κατανομή. ΝΕΟ- ΕΠΙΚΟΥΡΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Σε νέο- επικουρική χημειοθεραπεία υπεβλήθησαν 17 ασθενείς, που αντιστοιχεί σε ποσοστό 7,4% του συνόλου των ασθενών. Το μικρό αυτό ποσοστό ασθενών εξηγείται από το γεγονός, ότι η νέοεπικουρική χημειοθεραπεία εφαρμόστηκε συστηματικά στους ασθενείς, που πληρούσαν τα κριτήρια, από τα τέλη του ΜΟΝΟΠΑΡΑΓΟΝΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Ακολούθως, εξετάζεται η επίδραση του καθενός από τους παραπάνω παράγοντες στην επιβίωση των ασθενών με τη δοκιμασία Log-rank. Έτσι για την επίδραση του είδους της επέμβασης στην επιβίωση παρατηρούμε, ότι οι ασθενείς που υπεβλήθησαν σε ολική γαστρεκτομή έχουν στατιστικά σημαντική μικρότερη επιβίωση σε σχέση 13

14 με τους ασθενείς, που υπεβλήθησαν σε ανωτέρα ή ολική γαστρεκτομή ( p< 0,001). Αυτό επιβεβαιώνεται και από τα διαστήματα εμπιστοσύνης που παρουσιάζονται στον πίνακα 4. Means and Medians for Survival Time Mean a Median Estimate Std. Error 95%Confidence 95% Confidence Interval Interval Estimate Std. Error Lower Upper Lower Bound Upper Bound Bound Bound ανωτέρα 56,644 6,655 43,599 69,688 70, υφολική 57,136 3,776 49,734 64,537 47,000 9,396 28,583 65,417 ολική 33,005 5,184 22,844 43,165 15,000 2,677 9,753 20,247 Overall 52,413 3,022 46,491 58,335 37,000 3,604 29,937 44,063 Είδος επέμβασης Πίνακας 4. Παρατηρούμε ότι τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης της επιβίωσης ασθενών, που υπεβλήθησαν σε ολική γαστρεκτομή, δεν επικαλύπτονται με τα αντίστοιχα ασθενών, που υπεβλήθησαν σε υφολική ή ανωτέρα. Το γεγονός αυτό αποδεικνύει την ύπαρξη στατιστικά σημαντικής διαφοράς. Όσον αφορά την επίδραση της ηλικίας, παρατηρείται στατιστικά σημαντική διαφορά, καθώς σύμφωνα με τη δοκιμασία Log-rank το p value ισούται με 0,05. Παρότι είναι μια οριακά στατιστική διαφορά, αυτή θα συμπεριληφθεί στο πολυπαραγοντικό μοντέλο, καθώς η τιμή του p είναι μικρότερη από 0,2. Όσον αφορά το φύλο, προκύπτει το αποτέλεσμα του πίνακα 5: Overall Comparisons Chi-Square df Sig. Log Rank (Mantel-Cox),001 1,979 Πίνακας 5. p=0,979, οπότε δεν προκύπτει στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση μεταξύ των δύο φύλων. Έτσι η μεταβλητή φύλο δε θα συμπεριληφθεί στο πολυπαραγοντικό μοντέλο. Όσον αφορά τις καπνιστικές συνήθειες των ασθενών με καρκίνο του στομάχου, οι οποίοι υπεβλήθησαν σε χειρουργική επέμβαση, φαίνεται ότι επηρεάζουν τη μετεγχειρητική πορεία των ασθενών. Έτσι παρατηρείται στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση μεταξύ των καπνιστών και των μη καπνιστών, με τους μη- καπνιστές να έχουν 33,6% μεγαλύτερη επιβίωση από τους καπνιστές, όπως φαίνεται και στον πίνακα 6. Variables in the Equation B SE Wald df Sig. Exp(B) 95,0% CI for Exp(B) Lower Upper smoke -,451,177 6,515 1,011,637,450,901 Πίνακας 6. p= 0,011, οπότε προκύπτει στατιστικά σημαντική διαφορά, και η μεταβλητή κάπνισμα θα συμπεριληφθεί στο πολυπαραγοντικό μοντέλο. Όσον αφορά το βάθος διήθησης παρατηρούμε, σύμφωνα με τον πίνακα 7, ότι η μέση επιβίωση ασθενών με βάθος διήθησης Τ1 είναι 85,4 μήνες, η μέση επιβίωση ασθενών με βάθος διήθησης Τ2 είναι 63,9 μήνες, των ασθενών με βάθος διήθησης Τ3 45,3 μήνες και η αντίστοιχη των ασθενών με βάθος διήθησης Τ4 είναι 30,4 μήνες. Από τα 95% όρια εμπιστοσύνης προκύπτει οριακή επικάλυψη μεταξύ των τεσσάρων ομάδων, και από τη δοκιμασία log-rank προκύπτει, ότι η τιμή του p είναι 14

15 μικρότερη από 0,001. Έτσι υπάρχει στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ του βάθους διήθησης και της επιβίωσης, με αποτέλεσμα το βάθος διήθησης να συμπεριληφθεί στο πολυπαραγοντικό μοντέλο. Means and Medians for Survival Time Mean a Median Βάθος διήθησης Estimate Std. Error 95% Confidence Interval 95% Confidence Interval Estimate Std. Error Lower Bound Upper Bound Lower Bound Upper Bound Τ1 85,419 6,312 73,047 97, Τ2 63,938 6,492 51,214 76,663 56, Τ3 45,294 5,155 35,189 55,399 30,000 5,307 19,599 40,401 Τ4 30,368 4,166 22,202 38,533 14,000 2,042 9,998 18,002 Overall 52,413 3,022 46,491 58,335 37,000 3,604 29,937 44,063 Πίνακας 7. Ο μέσος όρος επιβίωσης ανάλογα με το βάθος διήθησης και τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης. Ακολούθως, θα εξεταστεί με τη δοκιμασία Cox Regression η σχέση ανάμεσα στην επιβίωση και τον αριθμό των αφαιρεθέντων και διηθημένων λεμφαδένων και την επιβίωση των ασθενών. Κατά την μονοπαραγοντική ανάλυση των μεταβλητών αυτών, δεν προκύπτει στατιστικά σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στον αριθμό των αφαιρεθέντων λεμφαδένων και την επιβίωση, όπως παρουσιάζεται και στα αποτελέσματα του πίνακα 8. Αντιθέτως, όπως παρουσιάζεται και στον πίνακα 9, υπάρχει στατιστικά σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στον αριθμό των διηθημένων λεμφαδένων και την επιβίωση των ασθενών, με αποτέλεσμα η μεταβλητή αυτή να συμπεριληφθεί στο πολυπαραγοντικό μοντέλο. Variables in the Equation B SE Wald df Sig. Exp(B) 95,0% CI for Exp(B) Lower Upper remln,005,007,409 1,523 1,005,990 1,019 Πίνακας 8. Στη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ του αριθμού των αφαιρεθέντων λεμφαδένων και της επιβίωση προκύπτει μη στατιστικά σημαντική διαφορά, γεγονός που επιβεβαιώνεται και από τα διαστήματα εμπιστοσύνης του ΗR, που περιλαμβάνουν τη τιμή 1. Variables in the Equation B SE Wald df Sig. Exp(B) 95,0% CI for Exp(B) Lower Upper infln,056,008 49,513 1,000 1,058 1,041 1,074 Πίνακας 9. Στη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ του αριθμού των διηθημένων λεμφαδένων και της επιβίωση προκύπτει στατιστικά σημαντική διαφορά, γεγονός που επιβεβαιώνεται από τη τιμή του p value και από τα διαστήματα εμπιστοσύνης του Hazard ratio. 15

16 Ακολούθως θα διερευνηθεί η σχέση ανάμεσα στη διαφοροποίηση του καρκίνου των ασθενών και την επιβίωση τους με τη χρήση της δοκιμασίας Cox Regression. Κατά την ανάλυση χρησιμοποιήθηκε ως ομάδα αναφοράς, η ομάδα των ασθενών με καρκίνο καλής διαφοροποίησης. Από τα αποτελέσματα προκύπτει ότι οι ασθενείς με καρκίνο καλής διαφοροποίησης δεν έχουν στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση από τους ασθενείς με μέτρια και χαμηλή διαφοροποίηση (Πίνακας 10). Έτσι η διαφοροποίηση δε θα συμπεριληφθεί στο πολυπαραγοντικό μοντέλο. Variables in the Equation B SE Wald df Sig. Exp(B) differ 2,902 2,234 95,0% CI for Exp(B) Lower Upper differ(1) -,063,266 0,056 1,813,939,557 1,582 differ(2) -,395,267 2,191 1,139,673,399 1,137 Πίνακας 10. Δε παρατηρείται στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση μεταξύ των ασθενών με καλή, μέση και χαμηλή διαφοροποίηση. Ακολούθως θα διερευνηθεί η επίδραση της R0 εκτομής στην επιβίωση των ασθενών, όπως και η επίδραση των περινευρικών και περιαγγειακών διηθήσεων. Όπως φαίνεται από τα αποτελέσματα του πίνακα 11, η επίτευξη R0 εκτομής επηρεάζει την επιβίωση των ασθενών με χειρουργηθέν Ca στομάχου, καθώς στους ασθενείς που δεν επιτεύχθηκε R0 εκτομή, η πιθανότητα να αποβιώσουν είναι 4,093 φορές μεγαλύτερη σε σχέση με τους αντίστοιχους που επιτεύχθηκε R0 εκτομή. Η σχέση αυτή είναι λίαν στατιστικώς σημαντική, καθώς η τιμή του p είναι μικρότερη από 0,001. Variables in the Equation B SE Wald df Sig. Exp(B) 95,0% CI for Exp(B) Lower Upper R0exc 1,409,240 34,353 1,000 4,093 2,555 6,556 p<0,001. Πίνακας 11. Η επίδραση της επίτευξης R0 εκτομής στην επιβίωση ασθενών με χειρουργηθέν Ca στομάχου. Αντίθετα, όσον αφορά την παρουσία περιαγγειακών διηθήσεων, αυτές φαίνεται στην παρούσα μελέτη να επηρεάζει στατιστικά σημαντικά την επιβίωση των συγκεκριμένων ασθενών. Έτσι όπως προκύπτει από τα αποτελέσματα του πίνακα 12, η τιμή του p είναι μικρότερη από 0,05 και η συγκεκριμένη μεταβλητή θα συμπεριληφθεί στο πολυπαραγοντικό μοντέλο. Πιο συγκεκριμένα οι ασθενείς, που δεν έχουν στα ιστολογικά τους παρασκευάσματα περιαγγειακές διηθήσεις, έχουν 28,9% καλύτερη επιβίωση. Variables in the Equation B SE Wald df Sig. Exp(B) 95,0% CI for Exp(B) Lower Upper anginv -1,241,178 48,510 1,000,289,204,410 Πίνακας 12. Η επίδραση της παρουσίας περιαγγειακών διηθήσεων στην επιβίωση ασθενών με χειρουργηθέν Ca στομάχου. Τα 95%διαστήματα εμπιστοσύνης δεν περιλαμβάνουν το 1,γεγονός που δείχνει ότι η παρουσία περιαγγειακών διηθήσεων επιβαρύνει την επιβίωση. 16

17 Το ίδιο φαίνεται να ισχύει και για την παρουσία περινευρικών διηθήσεων, όπως προκύπτει από τα αποτελέσματα του πίνακα 13. Σύμφωνα με αυτά, οι ασθενείς που δεν έχουν περινευρικές διηθήσεις στα ιστοπαθολογικά τους παρασκευάσματα, έχουν 29,4% μεγαλύτερη επιβίωση σε σχέση με αυτούς που έχουν, διαφορά στατιστικά σημαντική. Variables in the Equation B SE Wald df Sig. Exp(B) 95,0% CI for Exp(B) Lower Upper neurinv -1,223,178 47,156 1,000,294,208,417 Πίνακας 13. Η επίδραση της παρουσίας περιαγγειακών διηθήσεων στην επιβίωση ασθενών με χειρουργηθέν Ca στομάχου. Τα 95%διαστήματα εμπιστοσύνης δεν περιλαμβάνουν το 1,γεγονός που δείχνει ότι η παρουσία περινευρικών διηθήσεων επιβαρύνει την επιβίωση. Η εφαρμογή της νέο-επικουρικής χημειοθεραπείας φαίνεται να μην επηρεάζει με στατιστική σημαντικότητα της επιβίωση των ασθενών με χειρουργηθέν Ca στομάχου (Πίνακας 14). Ωστόσο υπάρχουν οι περιορισμοί, που προαναφέρθηκαν στην ενότητα ασθενείς, τεχνικές και μέθοδοι, σύμφωνα με τους οποίους η νέο-επικουρική θεραπεία εφαρμόστηκε σε περιορισμένο αριθμό ασθενών, κυρίως από το 2012 και μετά. Variables in the Equation B SE Wald df Sig. Exp(B) 95,0% CI for Exp(B) Lower Upper neoadj,128,391,108 1,743 1,137,529 2,445 Πίνακας 14. Η επίδραση της νέο-επικουρικής χημειοθεραπείας στην επιβίωση ασθενών με χειρουργηθέν Ca στομάχου. Τα 95%διαστήματα εμπιστοσύνης περιλαμβάνουν το 1,γεγονός που δείχνει ότι η εφαρμογή της νέο-επικουρικής χημειοθεραπείας δεν επιβαρύνει την επιβίωση. Όσον αφορά τον ιστολογικό τύπο του καρκινώματος, από τον πίνακα 3 φαίνεται ότι η πλειοψηφία των ασθενών σε ποσοστό 87% έπασχε από αδενοκαρκίνωμα, με το βλεννώδες καρκίνωμα και το signet-ring cell καρκίνωμα να έχουν μικρότερη συχνότητα εμφάνισης. Κατά τη σύγκριση της επιβίωσης μεταξύ των τριών ομάδων, χρησιμοποιήσαμε την ομάδα των ασθενών με αδενοκαρκίνωμα ως ομάδα αναφοράς. Με τη βοήθεια της δοκιμασίας Cox- regression φαίνεται ότι η ομάδα των ασθενών με βλεννώδες καρκίνωμα έχουν χειρότερη επιβίωση από τους ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα, ενώ οι ασθενείς με signet-ring cell καρκίνωμα δεν εμφανίζουν στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση σε σχέση με τους ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα. Έτσι βασιζόμενοι στα αποτελέσματα του πίνακα 15, ο ιστολογικός τύπος αποτελεί μια μεταβλητή, που θα συμπεριληφθεί στο πολυπαραγοντικό μοντέλο. 17

18 Variables in the Equation B SE Wald df Sig. Exp(B) 95,0% CI for Exp(B) Lower Upper hist 19,8 87 2,000 hist(1) 1,083,243 19,790 1,000 2,954 1,833 4,761 hist(2),323,509,403 1,526 1,382,509 3,750 Πίνακας 15. Η επίδραση του ιστολογικού τύπου στην επιβίωση ασθενών με χειρουργηθέν Ca στομάχου. Οι ασθενείς με βλεννώδες καρκίνωμα παρουσιάζουν στατιστικά σημαντική διαφορά την επιβίωση σε σχέση με τους ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα, και έχουν 2,954 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να αποβιώσουν. Όσον αφορά τη διαφοροποίηση κατά Lauren, οι ασθενείς χωρίζονται σε 3 κατηγορίες, αυτούς με εντερικού τύπου, αυτούς με διαχύτου τύπου και τους ασθενείς με μεικτού τύπου καρκίνωμα. Κατά τη δοκιμασία Cox- regression χρησιμοποιήσαμε την ομάδα των ασθενών με εντερικού τύπου καρκίνωμα ως ομάδα αναφοράς και συγκρίναμε την επιβίωση των ασθενών αυτής της ομάδας με την επιβίωση των ασθενών των δυο άλλων ομάδων. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 16: Variables in the Equation B SE Wald df Sig. Exp(B) 95,0% CI for Exp(B) Lower Upper lauren 9,764 2,008 lauren(1),586,188 9,763 1,002 1,797 1,244 2,595 lauren(2),234,311,567 1,451 1,264,687 2,326 Πίνακας 16. Η επίδραση της μικροσκοπικής κατάταξης κατά Lauren στην επιβίωση ασθενών με χειρουργηθέν Ca στομάχου. Οι ασθενείς με διαχύτου τύπου καρκίνωμα παρουσιάζουν στατιστικά σημαντική διαφορά την επιβίωση σε σχέση με τους ασθενείς με εντερικού τύπου, και έχουν 1,797 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να αποβιώσουν. Από αυτή φαίνεται ότι οι ασθενείς με καρκίνωμα διαχύτου τύπου έχουν στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση σε σχέση με τους ασθενείς με εντερικού τύπου καρκίνωμα. Δεν ισχύει ωστόσο το ίδιο με τους ασθενείς με μεικτού τύπου καρκίνωμα κατά Lauren, οι οποίοι δεν εμφανίζουν στατιστικά σημαντική διαφορά στην επιβίωση. Λόγω όμως της στατιστικά σημαντικής διαφοράς στην επιβίωση των ασθενών μεταξύ των ασθενών εντερικού και διαχύτου τύπου, η κατάταξη κατά Lauren θα αποτελέσει άλλη μια μεταβλητή, που θα συμπεριληφθεί στο πολυπαραγοντικό μοντέλο. 18

19 Η παρουσία των signet- ring cells στο ιστοπαθολογικό παρασκεύασμα των χειρουργηθέντων για Ca στομάχου ασθενών φαίνεται να μην επηρεάζει σημαντικά την επιβίωση των ασθενών. Όπως φαίνεται και στα αποτελέσματα του πίνακα 17, η τιμή του p είναι ίση με 0,972, τιμή μεγαλύτερη του 0,2, που είναι το όριο ώστε να συμπεριληφθεί η μεταβλητή στο πολυπαραγοντικό μοντέλο. Variables in the Equation B SE Wald df Sig. Exp( B) 95,0% CI for Exp(B) Lower Upper signet_ring_cells -,010,201,002 1,962,990,668 1,468 Πίνακας 17. Η επίδραση της παρουσίας των signet-ring cell στην επιβίωση ασθενών με χειρουργηθέν Ca στομάχου. ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΣΧΕΣΗΣ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΛΗΤΩΝ Αφού ανευρέθηκαν οι μεταβλητές, που θα συμπεριληφθούν στο πολυπαραγοντικό μοντέλο, ακολουθεί η διερεύνηση των μεταξύ τους σχέσεων, ώστε να ανευρεθούν τυχόν συγχυτικοί παράγοντες. Έτσι οι μεταβλητές είδος επέμβασης, κάπνισμα, βάθος διήθησης, αριθμός διηθημένων λεμφαδένων, η επίτευξη R0 εκτομής, η παρουσία περινευρικών και περιαγγειακών διηθήσεων, ο ιστολογικός τύπος και η μικροσκοπική κατάταξη κατά Lauren θα εξεταστούν για πιθανές μεταξύ τους αλληλεπιδράσεις. Από τις παραπάνω μεταβλητές ποσοτική είναι μόνο η μεταβλητή που αφορά τον αριθμό των διηθημένων λεμφαδένων. Στην υποενότητα «Χαρακτηριστικά των ασθενών», βρήκαμε ότι η συγκεκριμένη μεταβλητή δεν ακολουθεί την κανονική κατανομή. Για την διερεύνηση των σχέσεων της με τις λοιπές μεταβλητές θα χρησιμοποιηθούν τα παρακάτω τέστ: Τη δοκιμασία κατά Kruskal-Wallis (Kruskal-Wallis test) για την σύγκριση με μια μεταβλητή που χωρίζεται σε περισσότερες από 2 ομάδες. Τη μη παραμετρική ανάλυση Mann-Whitney (Mann-Whitney-U test), αφού δεν ήταν κανονικά κατανεμημένη, για τη σύγκρισή της με τις διχότομες ποιοτικές μεταβλητές. Για τη διερεύνηση των σχέσεων μεταξύ δυο ποιοτικών διχότομων μεταβλητών χρησιμοποιείται η δοκιμασία χ 2 (Chi-square test). Σε περίπτωση που ο αναμενόμενος αριθμός συχνοτήτων είναι <5, χρησιμοποιείται η δοκιμασία κατά Fisher (Fisher s exact-test). Τέλος για τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ μιας διχότομης ποιοτικής μεταβλητής και μιας κατηγορικής ποιοτικής μεταβλητής θα χρησιμοποιηθεί το λογαριθμιστικό μοντέλο (logistic regression). Κατά τη σύγκριση του αριθμού των διηθημένων λεμφαδένων με τις ποιοτικές διχότομες μεταβλητές όπως το κάπνισμα, την επίτευξη R0 εκτομής, τις περινευρικές και περιαγγειακές διηθήσεις φαίνεται, ότι ο αριθμός των διηθημένων λεμφαδένων διαφέρει μεταξύ των ασθενών που υπεβλήθηκαν σε R0 εκτομή και σε αυτούς που όχι, όπως και ανάμεσα σε αυτούς που εμφάνιζαν στα ιστοπαθολογικά τους παρασκευάσματα περιαγγειακές και περινευρικές διηθήσεις και σε αυτούς που όχι ( Πίνακας 18). 19

20 Test Statistics Διηθημένοι λεμφαδένες Mann-Whitney U 2569,500 Wilcoxon W 12580,500 Z -7,841 Asymp. Sig. (2-tailed),000 Test Statistics διηθήσεις a. Grouping Variable: Περιαγγειακές Διηθημένοι λεμφαδένες Mann-Whitney U 733,500 Wilcoxon W 22261,500 Z -5,810 Asymp. Sig. (2-tailed),000 a. Grouping Variable: R0 εκτομή Test Statistics a Διηθημένοι λεμφαδένες Mann-Whitney U 2792,500 Wilcoxon W 12245,500 Z -7,518 Asymp. Sig. (2-tailed),000 a. Grouping Variable: Περινευρικές διηθήσεις Πίνακας 18. Ο αριθμός των διηθημένων λεμφαδένων σε σχέση με την επίτεύξη R0 εκτομής και την παρουσία περινευρικών και περιαγγειακών διηθήσεων. Και για τις τρείς μεταβλητές παρατηρούμε ότι p<0,001. Ακολούθως εξετάζουμε τη σχέση του αριθμού των διηθημένων λεμφαδένων και των κατηγορικών μεταβλητών, που είναι το είδος της επέμβασης, το βάθος διήθησης, ο ιστολογικός τύπος και η μικροσκοπική ταξινόμηση κατά Lauren. Ωστόσο σύμφωνα με τη δοκιμασία κατά Kruskal-Wallis, στατιστικά σημαντικό θα θεωρείται κάτι αν η τιμή του p είναι μικρότερη από 0,05/3= 0,016. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της δοκιμασίας κατά Kruskal-Wallis, ο αριθμός των διηθημένων λεμφαδένων διαφέρει σημαντικά ανάλογα με το είδος της επέμβασης, ανάλογα με το βάθος διήθησης, καθώς και στις ομάδες των ασθενών, που προκύπτουν από τη μικροσκοπική ταξινόμηση κατά Lauren. Αντίθετα φαίνεται ότι ο αριθμός των διηθημένων λεμφαδένων δεν διαφέρει μεταξύ των ομάδων, που προκύπτουν ανάλογα με τον ιστολογικό τύπο του καρκινώματος των ασθενών. 20

21 Στον πίνακα 19 παρουσιάζονται τα αντίστοιχα αποτελέσματα των δοκιμασιών κατά Kruskal- Wallis. Όσον αφορά τη σχέση μεταξύ του αριθμού των διηθημένων λεμφαδένων και του ιστολογικού τύπου του καρκινώματος, παρατηρούμε ότι η τιμή του p είναι μεγαλύτερη από 0,016, οπότε δεν προκύπτει στατιστικά σημαντική διαφορά, αν και το αποτέλεσμα αυτό είναι οριακό. Test Statistics a,b Διηθημένοι λεμφαδένες Chi-Square 20,992 df 2 Asymp. Sig.,000 a. Kruskal Wallis Test b. Grouping Variable: Είδος επέμβασης Test Statistics a,b Διηθημένοι λεμφαδένες Chi-Square 69,579 df 3 Asymp. Sig.,000 a. Kruskal Wallis Test b. Grouping Variable: Βάθος διήθησης Test Statistics a,b Διηθημένοι λεμφαδένες Chi-Square 6,915 df 2 Asymp. Sig.,032 a. Kruskal Wallis Test b. Grouping Variable: Ιστολογικός τύπος Test Statistics a,b Διηθημένοι λεμφαδένες Chi-Square 17,738 df 2 Asymp. Sig.,000 a. Kruskal Wallis Test b. Grouping Variable: Ταξινόμηση κατά Lauren Πίνακας 19. Η σχέση του αριθμού των διηθημένων λεμφαδένων με το είδος της επέμβασης, το βάθος διήθησης, ο ιστολογικός τύπος και η μικροσκοπική ταξινόμηση κατά Lauren. Κατά τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ των διχότομων ποιοτικών μεταβλητών, παρατηρούμε ότι το κάπνισμα δε σχετίζεσαι με καμία από τις υπόλοιπες διχότομες μεταβλητές. Αντίθετα παρατηρείται στατιστικά σημαντική σχέση ανάμεσα στην μη επίτευξη R0 εκτομής και την παρουσία περιαγγειακών και περινευρικών διηθήσεων, καθώς και ανάμεσα στις περιαγγειακές και περινευρικές διηθήσεις, με τη τιμή του p στις μεταξύ τους συσχετίσεις να είναι μικρότερο από 0,001. Ακολούθως κατά τη συσχέτιση καθεμίας από τις διχότομες μεταβλητές με τις κατηγορικές μεταβλητές παρατηρούμε, ότι το κάπνισμα δεν συσχετίζεται με καμία από τις κατηγορικές μεταβλητές, καθώς σε όλες τις περιπτώσεις η χρήση του λογαριθμιστικού μοντέλου μας δίνει τιμές του p πάνω από 0,05. Όσον αφορά τη συσχέτιση της επίτευξης R0 εκτομής με τις κατηγορικές μεταβλητές, παρατηρούμε ότι αυτή συσχετίζεται μόνο με το βάθος διήθησης (Πίνακας 20). 21

22 Variables in the Equation B S.E. Wald df Sig. Exp(B) 95% C.I.for EXP(B) Lower Upper t_stage 4,253 3,235 t_stage(1) -19, ,161,000 1,998,000,000. Step 1 a t_stage(2) -1,584,785 4,075 1,044,205,044,955 t_stage(3) -,432,469,848 1,357,649,259 1,629 Constant -1,529,306 24,993 1,000,217 Πίνακας 20. Η συσχέτιση ανάμεσα στο βάθος διήθησης και την επίτευξη R0 εκτομής. Έτσι σύμφωνα με τα αποτελέσματα αυτά, οι ασθενείς με νόσο με βάθος διήθησης Τ1 ή Τ2 εμφανίζουν μειωμένο κίνδυνο να μην επιτευχθεί R0 εκτομή σε σχέση με τους ασθενείς με βάθος διήθησης Τ4, ενώ δεν παρουσιάζεται στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στους ασθενείς σταδίου Τ3 και Τ4. Κατά τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ των περιαγγειακών διηθήσεων και των κατηγορικών μεταβλητών παρατηρούμε ότι η παρουσία περιαγγειακών διηθήσεων σχετίζεται με το είδος της επέμβασης, και είναι αυξημένη στους ασθενείς που υπεβλήθησαν σε ολική γαστρεκτομή, και με το βάθος διήθησης, όπου ασθενείς με βάθος διήθησης καρκίνου Τ1 και Τ2 είχαν στατιστικά σημαντικά λιγότερες πιθανότητες να εμφανίσουν περιαγγειακές διηθήσεις σε σχέση με τους ασθενείς με καρκινώματα βάθους διήθησης Τ4. Όπως φαίνεται και από τα αποτελέσματα του πίνακα 21, οι ασθενείς που υπεβλήθησαν σε ολική γαστρεκτομή έχουν 2,475 και 2,896 περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν περιαγγειακές διηθήσεις από ότι οι ασθενείς, που υπεβλήθησαν σε ανωτέρα και υφολική γαστρεκτομή. Αντίστοιχα αυξημένες πιθανότητες να εμφανίσουν περιαγγειακές διηθήσεις, έχουν οι ασθενείς με καρκινώματα βάθους διήθησης Τ4, και πιο συγκεκριμένα έχουν 59,464 περισσότερες πιθανότητες από τους ασθενείς με καρκινώματα βάθους διήθησης Τ1, 6,786 περισσότερες πιθανότητες από τους ασθενείς με καρκινώματα βάθους διήθησης Τ2 και 1,745 περισσότερες πιθανότητες από τους ασθενείς με καρκινώματα βάθους διήθησης Τ3. Variables in the Equation B S.E. Wald df Sig. Exp(B) 95% C.I.for EXP(B) Lower Upper intervention 11,097 2,004 intervention(1),906,477 3,610 1,057 2,475,972 6,304 Step 1 a intervention(2) 1,063,321 10,942 1,001 2,896 1,542 5,439 Constant -,318,268 1,409 1,235,727 22

23 Variables in the Equation B S.E. Wald df Sig. Exp(B) 95% C.I.for EXP(B) Lower Upper t_stage 30,580 3,000 t_stage(1) 4,085 1,042 15,383 1,000 59,464 7, ,017 Step 1 a t_stage(2) 1,915,442 18,768 1,000 6,786 2,853 16,137 t_stage(3),557,336 2,747 1,097 1,745,903 3,370 Constant -,474,241 3,885 1,049,622 Πίνακας 21. Η σχέση ανάμεσα στη παρουσία περιαγγειακών διηθήσεων και στο είδος της επέμβασης και το βάθος διήθησης. Παρατηρείται στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στους ασθενείς, που υπεβλήθησαν σε ανωτέρα ή υφολική γαστρεκτομή, και στους ασθενείς, που υπεβλήθησαν σε ολική γαστρεκτομή. Στατιστικά σημαντικές διαφορές παρατηρούνται και μεταξύ των ασθενών με διαφορετικό βάθος διήθησης. Αντίθετα δεν παρατηρείται στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ της παρουσίας περιαγγειακών διηθήσεων και του ιστολογικού τύπου ή της μικροσκοπικής κατάταξης κατά Lauren. Αντίστοιχα αποτελέσματα παρατηρούνται και όσον αφορά τις περινευρικές διηθήσεις. Ασθενείς που υπεβλήθησαν σε ολική γαστρεκτομή έχουν 2,458 περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν περινευρικές διηθήσεις σε σχέση με αυτούς που υπεβλήθησαν σε υφολική γαστρεκτομή [95% CI 1,316-4,591]. Επίσης ασθενείς με καρκινώματα με βάθος διήθησης Τ4 έχουν 30,667 περισσότερες πιθανότητες να έχουν περινευρικές διηθήσεις από τους ασθενείς με καρκινώματα με βάθος διήθησης Τ1 [95% CI 6, ,586]. Οι ασθενείς με καρκινώματα με βάθος διήθησης Τ4 εμφανίζουν επίσης 7,193 περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν περινευρικές διηθήσεις από τους ασθενείς με καρκινώματα με βάθος διήθησης Τ2 [95% CI 3,019-17,139]. Όπως και οι περιαγγειακές διηθήσεις, έτσι και οι περινευρικές δεν εμφανίζουν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον ιστολογικό τύπο και τη ταξινόμηση κατά Lauren. Από τις παραπάνω συσχετίσεις παρατηρούμε, ότι ανάμεσα στις κατηγορικές μεταβλητές υπάρχουν συσχετίσεις τόσο ανάμεσα στο βάθος διήθησης, όσο και στο είδος της επέμβασης. Έτσι θα είχε ενδιαφέρον να διερευνηθεί η συσχέτιση ανάμεσα στο είδος της επέμβασης και στο βάθος διήθησης. Επειδή παρατηρούμε ότι οι στατιστικά σημαντικά διαφορές στις διάφορες συσχετίσεις, που περιλαμβάνουν το είδος της επέμβασης, εμφανίζονται ανάμεσα στην ολική γαστρεκτομή και τις άλλες δυο επεμβάσεις μαζί, δημιουργήσαμε μια νέα ψευδο- μεταβλητή, όπου ως τιμή 1 ορίζονται οι ασθενείς, που υπεβλήθησαν σε ολική γαστρεκτομή, και ως τιμή 2 οι ασθενείς, που υπεβλήθησαν σε υφολική ή ανωτέρα γαστρεκτομή. Ακολούθως εφαρμόστηκε το λογαριθμιστικό μοντέλο, για να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ του είδους της επέμβασης και του βάθους διήθησης. Από τα αποτελέσματα του πίνακα 22 προκύπτει ότι οι ασθενείς με βάθος διήθησης Τ4 έχουν στατιστικά περισσότερες πιθανότητες να υποβληθούν σε ολική γαστρεκτομή σε σχέση με τους ασθενείς που εμφανίζουν βάθος διήθησης Τ3 ή μικρότερο. 23

24 Variables in the Equation B S.E. Wald df Sig. Exp(B) 95% C.I.for EXP(B) Lower Upper t_stage 19,411 3,000 t_stage(1) 2,153,647 11,091 1,001 8,611 2,425 30,575 Step 1 a t_stage(2) 1,618,497 10,595 1,001 5,044 1,904 13,363 t_stage(3),888,364 5,946 1,015 2,431 1,190 4,966 Constant,304,237 1,645 1,200 1,355 Πίνακας 22. Η σχέση ανάμεσα στο είδος της επέμβασης και το βάθος διήθησης με τη χρήση ψευδομεταβλητών. Παρατηρείται η παρουσία στατιστικά σημαντικών διαφορών μεταξύ των ασθενών με καρκίνωμα με βάθος διήθησης Τ4 και των ασθενείς με μικρότερο βάθος διήθησης. Επίσης ενδιαφέρον θα παρουσίαζε η διερεύνηση της σχέσης ανάμεσα στην μικροσκοπική κατάταξη κατά Lauren και στο είδος της χειρουργικής επέμβασης. Όπως είναι γνωστό, στους ασθενείς με διαχύτου τύπου κατά Lauren υπάρχει ισχυρή επεκτατική δραστηριότητα, γεγονός που πολλές φορές μπορεί να οδηγεί τους χειρουργούς στη διενέργεια ολικής γαστρεκτομής, αντί υφολικής ή ανωτέρας. Οπότε σκοπός μας είναι η διερεύνηση της σχέσης ανάμεσα στα στάδια της μικροσκοπικής κατάταξης κατά Lauren και στη διενέργεια ή όχι ολικής γαστρεκτομής. Γι αυτό το λόγο χρησιμοποιήσαμε τη νέα ψευδο- μεταβλητή, όπου ως τιμή 1 ορίζονται οι ασθενείς, που υπεβλήθησαν σε ολική γαστρεκτομή, και ως τιμή 2 οι ασθενείς, που υπεβλήθησαν σε υφολική ή ανωτέρα γαστρεκτομή. Στη συνέχεια εφαρμόστηκε το λογαριθμιστικό μοντέλο, για να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ του είδους της επέμβασης και της μικροσκοπικής κατάταξης κατά Lauren. Από τα αποτελέσματα του πίνακα 23 προκύπτει μια οριακά στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του είδους της επέμβασης και της κατάταξης κατά Lauren. Σύμφωνα με αυτά τα αποτελέσματα, οι ασθενείς με εντερικού τύπου κατά Lauren καρκίνωμα έχουν 56,7% λιγότερες πιθανότητες να υποβληθούν σε ολική γαστρεκτομή σε σχέση με τους ασθενείς με διαχύτου τύπου καρκίνωμα. Η τιμή του p γι αυτή τη σχέση είναι 0,08, δηλαδή στα όρια της οριακής στατιστικής σημαντικότητας. Τα αντίστοιχα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης του λόγου σχετικών πιθανοτήτων είναι από 0,295 έως 1,089. Παρατηρούμε επίσης ότι η αντίστοιχη τιμή του p κατά τη σύγκριση των καρκινωμάτων μεικτού τύπου και εντερικού τύπου είναι 0,222 και δεν είναι στατιστικά σημαντική. Variables in the Equation B S.E. Wald df Sig. Exp(B) 95% C.I.for EXP(B) Lower Upper lauren 3,618 2,164 Step 1 a lauren(1) -,568,334 2,901 1,089,567,295 1,089 lauren(2) -,659,540 1,489 1,222,517,179 1,491 Constant 1,352,205 43,595 1,000 3,867 Πίνακας 23. Η σχέση ανάμεσα στο είδος της επέμβασης και τη μικροσκοπική κατάταξη κατά Lauren με τη χρήση ψευδομεταβλητών. 24

25 Μια ακόμα συσχέτιση, που έχει ανευρεθεί σε βιβλιογραφικές αναφορές, είναι μεταξύ του ιστολογικού τύπου και της διαφοροποίησης, όπου η χαμηλή διαφοροποίηση φαίνεται να συσχετίζεται με βλεννώδη και signet- ring cell καρκινώματα. Έτσι δημιουργήσαμε μια ψευδο-μεταβλητή, όπου οι ασθενείς βάσει του ιστολογικού τύπου χωρίστηκαν σε δυο ομάδες, αυτούς με αδενοκαρκίνωμα και αυτούς με βλεννώδες ή signet-ring cell καρκίνωμα. Κατά τη διερεύνηση της σχέσης ανάμεσα στη νέα ψευδο-μεταβλητή και το βαθμό διαφοροποίησης ανευρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά, καθώς η τιμή του ήταν 0,03. Επίσης ενδιαφέρον θα είχε η διερεύνηση της σχέσης ανάμεσα στο βάθος διήθησης και στον ιστολογικό τύπο του καρκίνου. Χρησιμοποιώντας και πάλι την παραπάνω ψευδο-μεταβλητή καταλήξαμε ότι τα βλεννώδη και signet-ring cell καρκινώματα του στομάχου σχετίζονται με μεγαλύτερο βάθος διήθησης και μάλιστα είναι 8,017 [95% CI 1,007-63,866] και 9,967 [95% CI 1,258-78,976] περισσότερες φορές συχνότερα σε βάθος διήθησης Τ4 από ότι σε βάθος διήθησης Τ1 και Τ2 αντίστοιχα. ΤΟ ΠΟΛΥΠΑΡΑΓΟΝΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ Στο πολυπαραγοντικό μοντέλο θα συμπεριληφθούν όλες οι μεταβλητές με στατιστική σημαντικότητα p 0.20 από την μονοπαραγοντική ανάλυση. Όποτε οι μεταβλητές αυτές είναι το είδος της επέμβασης, το κάπνισμα, το βάθος διήθησης, ο αριθμός διηθημένων λεμφαδένων, η επίτευξη R0 εκτομής, η παρουσία περινευρικών και περιαγγειακών διηθήσεων, ο ιστολογικός τύπος και η μικροσκοπική κατάταξη κατά Lauren. Στο επόμενο βήμα θα προσαρμόσουμε ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο με τη σταδιακή εξάλειψη μεταβλητών (BACKWARD: LR) και ένα με τη σταδιακή εισαγωγή μεταβλητών (FORWARD: LR). Στον πίνακα 24 παρουσιάζονται τα δυο μοντέλα: Term Removed Loss Chisquare df Sig. Step 1 infln 38,686 1,000 Step 2 infln 12,651 1,000 neurinv 20,495 1,000 infln 11,575 1,001 Step 3 neurinv 21,482 1,000 hist 14,374 2,001 t_stage 17,547 3,001 Step 4 infln 6,784 1,009 neurinv 15,840 1,000 hist 10,493 2,005 t_stage 17,637 3,001 infln 1,823 1,177 Step 5 R0exc 5,542 1,019 neurinv 14,178 1,000 hist 12,331 2,002 t_stage 19,448 3,000 Step 6 R0exc 10,503 1,001 neurinv 18,769 1,000 hist 13,473 2,001 intervention 8,390 2,015 t_stage 16,437 3,001 Step 7 R0exc 12,501 1,000 neurinv 16,742 1,000 hist 12,215 2,002 25

26 Term Removed Loss Chi-square df Sig. intervention 6,680 2,035 Step 1 Step 2 Step 3 Step 4 Step 5 smoke 1,382 1,240 t_stage 10,632 3,014 infln,528 1,467 R0exc 8,315 1,004 anginv,127 1,721 neurinv 3,929 1,047 hist 10,668 2,005 lauren 2,680 2,262 intervention 6,877 2,032 smoke 1,350 1,245 t_stage 10,992 3,012 infln,657 1,418 R0exc 8,334 1,004 neurinv 15,234 1,000 hist 10,872 2,004 lauren 2,670 2,263 intervention 7,560 2,023 smoke 1,527 1,217 t_stage 11,405 3,010 R0exc 12,406 1,000 neurinv 18,399 1,000 hist 11,361 2,003 lauren 2,551 2,279 interventio 6,639 2,036 smoke 1,709 1,191 t_stage 16,052 3,001 R0exc 12,026 1,001 neurinv 16,915 1,000 his 12,049 2,002 intervention 8,390 2,015 t_stage 16,437 3,001 R0exc 12,501 1,000 neurinv 16,742 1,000 hist 12,215 2,002 Πίνακας 24. Τα δυο πολυπαραγοντικά μοντέλα. Στο πρώτο πίνακα όπως αυτό προκύπτει από τη σταδιακή εισαγωγή μεταβλητών (FORWARD: LR) και στο δεύτερο από τη σταδιακή εξάλειψη μεταβλητών (BACKWARD: LR). Καθώς καταλήγουμε στο ίδιο μοντέλο, δε θα ελέγξουμε ποιο είναι το καλύτερο μέσω του κριτηρίου AIC. Ωστόσο πρέπει να να ελέγξουμε αν προσαρμόζει καλά αυτό το μοντέλο και δεν παραβιάζεται η παραδοχή των αναλογικών κινδύνων. Όπως αναφέρθηκε και στην υποενότητα «ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ» της ενότητας «ΑΣΘΕΝΕΙΣ, ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΤΕΧΝΙΚΗ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ», το διαγνωστικό γράφημα που χρησιμοποιείται συνήθως είναι του log(log)s vs. logtime, το οποίο θα αναμέναμε να ήταν μια ευθεία γραμμή αν τα δεδομένα προσαρμόζουν καλά το μοντέλο. 26

27 Όπως παρατηρούμε στο γράφημα 1 μεταξύ των μεταβλητών Log minus log και logtime υπάρχει γραμμική σχέση. Γράφημα 1. Το γράφημα Log minus log και logtime, όπου παρατηρείται γραμμική σχέση μεταξύ των δυο μεταβλητών. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η ανεύρεση προγνωστικών παραγόντων είναι βαρύνουσας σημασίας, καθώς μπορούν να καταδείξουν τους ασθενείς, που είναι αυξημένου κινδύνου για υποτροπή μετά από θεραπευτικό χειρουργείο, και να επηρεάσουν τις αποφάσεις για τη μετεγχειρητική αντιμετώπιση των ασθενών. Στόχος της εργασίας αυτής ήταν η ανεύρεση των άνωθεν αναφερόμενων παραγόντων στον ελληνικό πληθυσμό, σε ασθενείς με χειρουργηθέν Ca στομάχου, που αντιμετωπίστηκαν εξολοκλήρου σε εξειδικευμένο κέντρο, που διαθέτει ογκολογικό συμβούλιο, από όπου αποφασίζεται η εφαρμογή των διεθνώς αναγνωρισμένων κατευθυντήριων οδηγιών για την αντιμετώπιση του καρκίνου του στομάχου. Κατά τη μονοπαραγοντική ανάλυση της επίδρασης των υπό διερεύνηση παραγόντων στην επιβίωση, ανευρέθη στατιστικά σημαντική επίδραση του είδους της επέμβασης, του βάθους διήθησης, της επίτευξης R0 εκτομής, της παρουσίας περινευρικών και περιαγγειακών διηθήσεων, του ιστολογικού τύπου και της μικροσκοπικής κατάταξης κατά Lauren. Αυτές υπήρξαν και οι μεταβλητές, 27