REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI. 1. DENUMIREA COMERCIALA A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Ephimigrin, comprimate

Transcript

1 AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR. 131/2007/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALA A PRODUSULUI MEDICAMENTOS Ephimigrin, comprimate 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA Un comprimat contine acid acetilsalicilic 350 mg, paracetamol 230 mg, cafeina anhidra 25 mg. Pentru excipienti vezi pct FORMA FARMACEUTICA Comprimate neacoperite, de culoare alba pana la aproape alba, inscriptionate cu litera H. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicatii terapeutice Tratamentul simptomatic al durerii de intensitate usoara si medie, cu diferite localizari: mialgii, nevralgii, cefalee, dureri postoperatorii, artralgii. Stari febrile. 4.2 Doze si mod de administrare Un comprimat la nevoie. Doza poate fi crescuta pana la 3-4 comprimate pe zi, administrate de preferinta in timpul mesei. Comprimatele trebuie luate cu un pahar cu apa sau alte lichide. Nu trebuie folosit in doze mari sau timp indelungat fara recomandarea medicului. 4.3 Contraindicatii - hipersensibilitate la paracetamol, acid acetilsalicilic, sau cafeina si la excipientii din compozitia medicamentului; - antecedente de astm bronsic indus de administrarea salicilatilor sau a substantelor cu actiune similara, in special antiinflamatoare nesteroidiene; - copii sub 15 ani; - insuficienta hepatica severa; - insuficienta renala severa; - ulcer gastro-duodenal activ; - boli hemoragice si alte boli cu risc hemoragic; - pacienti aflati in tratament cu anticoagulante; - ultimul trimestru de sarcina; - metotrexat: asocierea este contraindicata absolut sau relativ (pentru dozele de metotrexat 15 mg/saptamana, respectiv < 15 mg/saptamana), deoarece toxicitatea hematologica a metotrexatului este favorizata (prin mecanism farmacocinetic); - deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza. 4.4 Atentionari si precautii speciale La pacientii cu astm bronsic si alte afectiuni alergice respiratorii, ca si la cei cu hipersensibilitate la antiinflamatoare nesteroidiene pot fi declansate crize de astm bronsic si alte reactii alergice de tip anafilactic. Este necesara prudenta in caz de antecedente de ulcer, colita ulceroasa, boala Crohn sau de hemoragii digestive, menoragii, metroragi, dispozitive intrauterine, in insuficienta renala si hepatica usoare- 1

2 moderate sau insuficienta cardiaca decompensata. Nu se recomanda administrarea in guta, deoarece dozele terapeutice mari scad eliminarea acidului uric. Este necesara prudenta la pacientii supusi interventilor chirurgicale, chiar minore (de exemplu extractii dentare), deoarece acidul acetilsalicilic are efect antiagregant plachetar, care persista cateva zile, existand risc de accidente hemoragice. Folosirea la copii cu gripa, viroze respiratorii sau varicela nu este recomandata din cauza riscului de complicatii infectioase si sindrom Reye. Pentru a se evita supradozajul trebuie sa se verifice absenta paracetamolului in alte medicamente administrate concomitent. Se impune prudenta in caz de alcoolism. Este necesara monitorizarea functiilor hepatice in cazul tratamentului de lunga durata si cu doze mari la pacientii cu leziuni hepatice preexistente. In cazul insuficientei renale severe intervalul dintre prizele de paracetamol va fi de minimum 8 ore. Deoarece cafeina poate determina insomnie, neliniste, anxietate, nu se recomanda administrarea medicamentului spre sfarsitul zilei. 4.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni Antiinflamatoare nesteroidiene: creste riscul nefrotoxic si hemoragic. Glucocorticoizi: risc de ulceratii si hemoragii digestive. Anticoagulante orale, heparine, ticlopidina si alte antiagregante plachetare, streptokinaza si alte trombolitice, pentoxifilina: creste riscul hemoragic datorita continutului in acid acetilsalicilic. Este necesara prudenta si controlul parametrilor de coagulare si a timpului de sangerare. Interferon alfa: acidul acetilsalicilic poate inhiba actiunea interferonului. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei: risc de insuficienta renala acuta. Acidul acetilsalicilic intensifica efectele litiului, triiodotironinei, sulfonilureicelor, anticoagulantelor, barbituricelor. Efectele urmatoarelor medicamente sunt reduse de acidul acetilsalicilic: antagonisti aldosteronici si diuretice de ansa, antihipertensive, interferon alfa, uricozuricele (chiar si la doze mici, acidul acetilsalicilic reduce excretia acidului uric, putand declansa guta la pacientii cu tendinta de a avea o excretie scazuta a acidului uric). Se recomanda un interval de 1 3 ore intre administrarea acidului acetilsalicilic si tetraciclinelor (administrarea concomitenta produce complecsi neresorbabili). Metotrexat: creste riscul toxicitatii hematologice a metotrexatului. Sulfamide antidiabetice: creste efectul sulfamidelor, cu posibilitatea aparitiei accidentelor hipoglicemice. Probenecid sau alte uricozurice: acidul acetilsalicilic impiedica actiunea de crestere a eliminarii de urati. Diuretice: acidul acetilsalicilic poate sa scada eficacitatea diureticelor, deoarece acidul acetilsalicilic favorizeaza retentia de sodiu. Medicamente inductoare enzimatice si bauturi alcoolice: creste riscul de hepatotoxicitate al paracetamolului si riscul de aparitie a sangerarilor si ulceratiilor digestive. Ephimigrin, prin continutul sau in paracetamol, poate modifica rezultatele dozarii acidului uric sanguin prin metoda cu acid fosfotungstic si a glicemiei prin metoda cu glucozo-oxidazo-peroxidaza. Diflunisalul creste cu 50% concentratia plasmatica a paracetamolului si mareste astfel riscul hepatotoxicitatii acestuia. Metoclopramidul sau domperidona potenteaza absorbtia paracetamolului. Colestiramina poate scade viteza de absorbtie a paracetamolului. Paracetamolul creste concentratia plasmatica a cloramfenicolului. Cafeina este un antagonist al multor sedative cum ar fi barbituricele sau antihistaminicele.cafeina agraveaza tahicardia provocata de catre simpatomimetice, tiroxina etc. Pentru produsele cu o gama larga de actiuni (de exemplu benzodiazepinele), interactiunile se pot manifesta sub diferite forme si nu pot fi prevazute. Contraceptivele orale, cimetidina si disulfiramul intarzie metabolizarea cafeinei, iar barbituricele si fumatul o accelereaza. Cafeina diminueaza potentialul de producere a dependentei al unor substante precum efedrina. Administrarea concomitenta al unor inhibitori ai girazei poate prelungi perioada de eliminare a cafeinei si a metabolitului sau paraxantina. Enoxacina determina cresteri importante ale concentratiilor plasmatice ale cafeinei in organism datorita diminuarii metabolismului hepatic al cafeinei, putand duce la agitatii si halucinatii. De asemenea, ciprofloxacina si norfloxacina determina cresteri importante ale concentratiilor plasmatice ale cafeinei in organism datorita diminuarii metabolismului hepatic al cafeinei. 4.6 Sarcina si alaptarea Este contraindicata administrarea in ultimul trimestru de sarcina. In trimestrele II si III, precum produsul se poate administra numai la recomandarea medicului. 2

3 Deoarece acidul acetilsalicilic se excreta in laptele matern, folosirea in timpul alaptarii trebuie evitata, sau alaptarea se intrerupe, in functie de raportul risc terapeutic/beneficiu potential la sugar. Este posibil de asemenea aparitia sindromului Reye la sugari. 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Nu afecteaza capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reactii adverse Legate de acid acetilsalicilic Tulburari gastro-intestinale: greata, varsaturi, pirozis, dureri abdominale, hemoragii digestive acute grave sau oculte si ulceratii gastro-intestinale (in cazul administrarii orale timp inlungat). Tulburari hematologice:epistaxis, gingivoragii, purpura, risc crescut de hemoragii intraoperatorii si postoperatorii, trombocitopenie; Tulburari hepatice: hepatotoxicitate; cresterea valorilor transaminazelor si fosfatazei alcaline. Tulburari ale sistemului imunitar: de tip anafilactic, manifestate prin eruptii cutanate, mai ales urticarie, edem angioneurotic, crize de astm bronsic. Tulburari ale sistemului nervos central:administrarea in doze mari provoaca cefalee, ameteli, tinitus, somnolenta sau excitatie, confuzie. Tulburari renale: tratamentul prelungit poate determina nefrita interstitiala si necroza papilara. Legate de paracetamol Exista cazuri rare de reactii alergice, manifestate prin rash cutanat cu eritem sau urticarie, care necesita intreruperea tratamentului. Pot sa apara rar sangerari sau hematoame, scaune negre si moi, sange in urina si fecale, pete rosii pe tegumente, dermatita, hepatita (icter conjunctival sau tegumentar), colica renala (algie lombara puternica aparuta brusc), insuficienta renala (oligo-anurie), piurie sterila. Tratamentul prelungit cu doze mari poate determina nefrita interstitiala si necroza papilara. S-au raportat, in mod exceptional, cazuri de trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoza si pancitopenie. Legate de cafeina La doze mari pot sa apara insomnie, neliniste, palpitatii si disconfort epigastric. 4.9 Supradozaj Simptome datorate acidului acetilsalicilic: tulburari gastro-intestinale (greata, varsaturi), hemoragii digestive, ameteli, cefalee, tinitus si surditate partiala, tulburari de vedere, somnolenta sau excitatie cu stare confuziva, cresterea temperaturii, eruptii acneiforme. Dozele foarte mari pot provoca acidoza respiratorie si metabolica. Simptome datorate paracetamolului: varsaturi, hemoragii digestive, leziuni hepatice (citoliza hepatica cu icter, fenomene de encefalopatie hepatica, coma), necroza tubulara renala, edem cerebral, hiperglicemie sau hipoglicemie. Simptome datorate cafeinei: insomnie, neliniste, anxietate, palpitatii, disconfort epigastric si pirozis, vertij, cefalee, tremor fin al extremitatilor, tulburari de vedere si auz. In caz de supradozaj: - pacientul trebuie internat rapid intr-o unitate de terapie intensiva; - efectuarea de lavaj gastric; - evaluarea echilibrului acido-bazic; - diureza alcalina fortata, daca este necesar, hemodializa sau dializa peritoneala pentru supradozajului cu acid acetilsalicilic; - se administreaza oral si intravenos N-acetilcisteina pentru accelerarea eliminarii paracetamolului, daca este posibil in primele 8 ore de la producerea supradozajului; - tratament simptomatic si de sustinere a functiilor vitale. 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietati farmacodinamice Grupa farmacoterapeutica: alte analgezice si antipiretice, acid salicilic si derivati, combinatii. Codul ATC: N02BA51. Produsul Ephimigrin, comprimate este un analgezic si antiperetic prin acidul acetilsalicilic si paracetamol; stimulent psihomotor slab si antimigrenos prin cafeina, indicat mai ales in dureri usoare si moderate somatice, inflamatorii si postoperatorii. 3

4 Prezenta in formula a acidului acetilsalicilic asigura efectul antiinflamator, analgezic si antipiretic. Actiunea analgezica are un mecanism central (talamic) si unul periferic, de inhibitie a sintezei prostaglandinelor. Actiunea antipiretica este mai putin intensa decat a aminofenazonei, efectul datoranduse mai ales cresterii termolizei prin dilatarea vaselor superficiale si transpiratiei. Puternic antiinflamator, antireumatic efect datorat blocarii ireversibile a ciclooxigenazei (prostaglandinsintetazei) cu diminuarea formarii prostaglandinelor proinflamatoare. Acidul acetilsalicilic, are actiune antiagreganta plachetara de lunga durata. Administrat oral, in doza mica, prelungeste timpul de sangerare cateva zile. Acidul acetilsalicilic nu afecteaza procesul de adeziune si nu prelungeste viata plachetelor. Inhibarea functiilor plachetare se datoreaza inactivarii ireversibile, prin acetilare, a ciclooxigenazei, cu blocarea consecutiva a sintezei tromboxanului A2. Acidul acetilsalicilic inhiba atat formarea tromboxanului (efect favorabil terapeutic prin consecintele antiagregante), cat si formarea prostaciclinei ( efect defavorabil prin consecintele agregante). Plachetele sunt foarte sensibile, deoarece fiind celule lipsite de nucleu nu pot reface ciclooxigenaza compromisa ireversibil. Aceasta face ca deprimarea functiilor plachetare sa fie prezentata la doze mici. Paracetamolul este principalul metabolit al fenacetinei, cu efect analgezic si antipiretic. Combate durerile usoare si moderate si reduce febra. Efectul apare dupa minute si poate dura pana la 4 ore. Diminueaza artralgiile usoare sau moderate. Combate discomfortul cauzat de cefalee, lombalgii, dureri dentare, mialgii, crampe menstruale. Ca analgezic, acetaminofenul actioneaza predominant la nivel central prin inhibarea sintezei de prostaglandine in sistemul nervos central si in mai mica masura actioneaza si la periferie prin ridicarea pragului de perceptie a durerii. Proprietatile antipiretice se explica prin efectul acestei substante asupra centrului termoreglator din hipotalamus, in urma careia se produce vasodilatatie periferica cu cresterea irigatiei sangvine prin piele, accentuarea sudoratiei si pierdere de caldura. Cafeina are proprietati stimulante psihomotorii, stimulante miocardice, diuretice si bronhodilatatoare. Mecanismul intim al diferitelor efecte ale cafeinei (si a alcaloizilor metilxantinici, in general) nu este bine cunoscut. Au fost descrise actiuni directe, ca si actiuni indirecte, consecutive eliberarii de adrenalina si noradrenalina de catre sistemul simpato-medulo-suprarenal. Stimularea psihomotorie se datoreaza, probabil, cresterii proceselor excitatorii la nivelul scoartei cerebrale. Cafeina stimuleaza: scoarta cerebrala, intensificand activitatea psihica, cu favorizarea functiilor intelectuale (asociatii de idei, efort intelectual) si scaderea oboselii; bulbul, actionand asupra centrului respirator, vasomotor si vagal; maduva, stimulata la doze mari, cand apare cresterea excitabilitatii reflexe. Substanta nu este un generator de energie, ci numai stimuleaza utilizarea rezervelor celulare. Asupra aparatului cardiovascular are efecte complexe, actiunea finala fiind variabila si rezultand din insumarea efectelor directe (periferice ) si centrale. Inima este stimulata prin actiune directa si inhibata prin efect central. La doze terapeutice predomina efectul direct, influentand pozitiv toate proprietatile miocardului si crescand debitul cardiac. Vasele sanguine sunt relaxate prin actiune directa si contractate ca urmare a efectului asupra centrului vasomotor. De obicei, la doze terapeutice, nu apare un efect evident vascular. Produce insa cresterea rezistentei vasculare cerebrale si scaderea fluxului sanguin cerebral, cu diminuarea presiunii lichidului cefalo-rahidian, efect favorabil in cefaleea hipertensivilor. Actiunea asupra tensiunii arteriale este, de asemenea, o rezultanta. Tensiunea tinde sa creasca prin stimularea centrului vasomotor si stimularea miocardului, dar tinde sa scada prin stimularea centrului vagal si prin actiune directa vasculara. Cu doze terapeutice tensiunea poate creste la hipotensivi ca urmare a ridicarii tonusului centrului vasomotor. Stimuleaza centrul respirator si relaxeaza muschii bronhiilor, crescand capacitatea vitala. Stimuleaza secretia gastrica marind atat cantitatea de acid clorhidric, cat si pe cea de pepsina. Dozele terapeutice influenteaza putin motilitatea intestinala. Are actiune diuretica. Creste metabolismul bazal cu % si temperatura corpului cu 1 o -1,5 o C. Creste acizii grasi liberi din sange si -lipoproteinele, cu efect maxim la 3-4 ore dupa administrare. 5.2 Proprietati farmacocinetice Absorbtie Acidul acetilsalicilic prezinta o absorbtie digestiva rapida si completa dupa administrarea orala, avand o disponibilitate medie de 68%. Parcetamolul se absoarbe rapid si complet din tractul gastrointestinal. Concentratia maxima apare la o ora de la ingerare. Cafeina prezinta o absorbtie buna pe toate caile. Biodisponibilitate 4

5 Acidul acetilsalicilic se leaga de proteinele plasmatice, mai ales de albumina, in proportie medie de 50%. In cazul salicilatului, legarea este in functie de concentratia plasmatica-la concentratiile obisnuite pentru dozele antiinflamatorii ( mcg/ml), proportia de legare este de 80-95%, dar la concentratiile toxice (400mcg/ml) ea scade la 50% (restul reprezinta forma libera, difuzabila). Legarea de proteinele plasmatice scade pe masura ce concentratia plasmatica creste, in hipoalbuminemie, in caz de disfunctie renala si in timpul sarcinii. Acidul acetilsalicilic are un timp de injumatatire plasmatic mediu de minute (pentru molecula intacta), deoarece este rapid hidrolizat pana la salicilat. Timpul de injumatatire variaza de la 2-4 ore pentru 0,3-0,6g, la ore pentru 3-4 g acid acetilsalicilic. Distributia se face in toate tesuturile, dar inegal. Difuzeaza partial in lichidul sinovial al articulatiei inflamate. Acidoza favorizeaza difuziunea in creier si in alte tesuturi, respectiv riscul toxic; alcaloza favorizeaza retinerea in lichidul extracelular si eliminarea. Salicilatii traverseaza lent bariera hematoencefalica si rapid bariera placentara. Ajung in cantitati mici in laptele matern (la doze terapeutice). Paracetamolul se absoarbe rapid, dar variabil din tubul digestiv, cu o biodisponibilitate medie de 88%. Difuzeaza in toate tesuturile. Se leaga in proportie mica de proteinele plasmatice (25%). Timpul de injumatatire mediu este de 2 ore. Dupa absorbtie, acetaminofenul se distribuie larg in lichidele organismului. Volumul aparent de distributie este de aproximativ 0,75 1,0 l / kg. La concentratii plasmatice sub 60 mcg/ml legarea de proteine este nesemnificativa, fiind mai accentuata la doze toxice. Trece in laptele matern, unde la 1 2 ore dupa administrarea unei doze de 650 mg paracetamol se inregistreaza concentratiile maxime de mcg / ml. Timpul de injumatatire in laptele matern variaza intre 1,35 3,5 ore. Cafeina prezinta o absorbtie buna pe toate caile. Picul plasmatic se realizeaza la minute dupa administrarea orala. Se distribuie in tot organismul si realizeaza concentratii mari in creier. Timpul de injumatatire, la adult este de circa 4 ore. Traverseaza bariera placentara, trece in laptele matern. Studiile realizate au demonstrat ca pentru doze de cafeina cuprinse intre mg administrate oral mamelor care alapteaza s-au inregistrat picuri plasmatice de 2,4-4,7 μg/ml, iar in laptele matern 1,4-7,2 μg/ml. Biotransformare Acidul acetilsalicilic: Acidul acetilsalicilic este repede hidrolizat avand un clearance de 9,3 ml / minut / kg corp si un timp mediu de injumatatire de minute. Este metabolizat in ficat, in principal prin conjugare cu glicina, rezultand acid saliciluric; se formeaza, de asemenea, derivati glucuronici (fenolglucuronida, acilglucuronida) si mici cantitati de acid gentizic, un metabolit activ. Paracetamolul: Timpul de injumatatire plasmatica este cuprins intre 1 si 4 ore, dar se poate prelungi in caz de intoxicatie acuta, afectiuni hepatice si renale. In mod paradoxal se constata reducerea timpului de injumatatire la copii. Concentratia plasmatica maxima este atinsa in 0,5 2 ore (in functie de doza administrata). Efectul maxim este atins la 1 3 ore. Se metabolizeaza predominant pe cale hepatica, prin conjugare cu acid glucuronic, acid sulfuric sau cisteina. Aproximativ 5% este metabolizat de sistemul citocrom P 450 si transformat in metabolit toxic. Daca rezervele hepatice de glutation sunt suficiente, acesta se va converti in metaboliti netoxici (acid mercapturic si cisteina). Cafeina: Se distribuie in tot organismul si realizeaza concentratii mari in creier. Este biotransformata in mono si dimetilxantine in ficat. Eliminare Acidul acetilsalicilic: Epurarea salicilatului se face dupa o cinetica dependenta de doza, deoarece enzimele care catalizeaza formarea acidului saliciluric si fenolglucuronidei sunt saturabile capacitatea maxima de metabolizare corespunde concentratiei plasmatice de 50 μg / ml. Eliminarea salicilatului se realizeaza pe cale renala, prin filtrare glomerulara si prin secretie tubulara (secretia poate fi inhibata competitiv de catre probenecid). In urina se elimina acid saliciluric, glucuronizi si salicilat. Proportia salicilatului nemodificat in urina creste cu doza (deoarece la dozele mari enzimele metabolizante sunt saturate). De asemenea, ea depinde de ph-ul urinii (care modifica ionizarea)- la ph-ul alcalin proportia formei ionizate care ramane in urina este mai mare. In urma hemodializei s-au inregistrat clearance-uri de ml/min. Prin dializa peritoneala, aspirina este eliminata mai putin rapid decat prin hemodializa (clearance-uri de ml/ora au fost raportate la copii). Paracetamolul: In urina apar cantitati mici de acetaminofen netransformat (3-5%). Se elimina preponderent renal, sub forma de produsi de conjugare. Produsii de metabolizare apar in urina in decurs de 24 ore dupa administrare. Timpul de injumatatire la eliminare este de 2 3 ore, la doze toxice fiind prelungit. Eliminarea poate fi accelerata prin: 5

6 - hemodializa: viteza de 120 ml/min. pentru substanta activa netransformata; metabolitii sunt eliminati foarte rapid. - Hemoperfuzie: cu viteza de 200 ml/min. - Dializa peritoneala: cu viteza sub 10 ml/m Cafeina: Cafeina se elimina pe cale renala sub forma de produsi de metabolizare: acid 1-metiluric, 1-metilxantina, 7-metilxantina, 1,7-dimetilxantina si alti metaboliti. 5.3 Date preclinice de siguranta Nu au fost efectuate studii preclinice pe termen lung in ceea ce priveste potentialul teratogen sau mutagen al produsului Ephimigrin. 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipientilor Celuloza microcristalina, talc, stearat de magneziu. 6.2 Incompatibilitati Au fost semnalate incompatibilitati ale acidului acetilsalicilic cu acetanilida, sarurile de fier, fenobarbitalul sodic, sarurile de chinina, iodurile de potasiu si de sodiu. Cafeina este incompatibila cu iod, saruri de argint, taninuri si solutii concentrate de alcali caustici. Cu timolul formeaza eutectic. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani. 6.4 Precautii speciale pentru pastrare A se pastra la temperaturi sub 25 C, in ambalajul original. 6.5 Natura si continutul ambalajului Cutie cu 2 blistere PVC/Al a cate 10 comprimate. 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fara cerinte speciale. 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA S.C. Europharm S.A. Str. Poienilor nr.5, , Brasov, Romania 8. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE Ephimigrin, comprimate:131/2007/01 9. DATA AUTORIZARII SAU A ULTIMEI REAUTORIZARI Reautorizare: Iunie DATA REVIZUIRII TEXTULUI Iunie