סל שירותי הבריאות. medic מהדורה מיוחדת כשלים וליקויים במנגנון סל הבריאות עו"ד יואל ליפשיץ דרוש: סל בריאות מותאם לאוכלוסיה הערבית ד"ר בשארה בשאראת

Transcript

1 medic מגזין מדיק לסל שירותי הבריאות אוקטובר סל שירותי הבריאות מהדורה מיוחדת 14 כשלים וליקויים במנגנון סל הבריאות עו"ד יואל ליפשיץ 18 דרוש: סל בריאות מותאם לאוכלוסיה הערבית ד"ר בשארה בשאראת 32 אקטואליה של הערכת טכנולוגיות ברפואה פרופ' שוקי שמר, ד"ר יפעת עבדי-קורק 64 האם חוקי המשחק משתנים בתחום רפואת הסרטן ד"ר רענן ברגר

2 4 Once-daily TREGLUDEC TM ULTRA-LONG 1,2 DEG /14-V1 DURATION OF ACTION Successful reductions in HbA1c1,2 Lower risk of nocturnal hypoglycaemia versus glargine1,2 Flexibility in day-to-day dosing time when needed3 References: 1. Zinman B, et al.,. Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes: a 1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN Once Long). Diabetes Care. 2012;35(12): Heller S, et al.,insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012;379(9825): Tregludec Perscribing Information and SPC. Approved by the MOH 4. Heise, T. A New-Generation Ultra-Long-Acting Basal Insulin With a Bolus Boost Compared With Insulin Glargine in Insulin-Naïve People With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2011;34:

3 medic סל שירותי הבריאות 2015 תוכן העניינים עורך: פרופ' דן גרינברג עורכת בפועל: אסתר קטן עיצוב: ענבר פרינטי סטודיו חדד שיווק ומכירות: דנית אור משתתפים: פרופ דן גרינברג, פרופ שוקי שמר, ד ר יורם בלשר, ד ר רחל אדטו, עו ד יואל ליפשיץ, ד ר בשארה בשאראת, ד ר שגב שני, ד ר רונן ארבל, ד ר יפעת עבדי-קורק, אתי סממה, שמעון ביגלמן, פרופ דני פילק, יוסי ריבלין, שמואל בן יעקב, פנינה רוזנצוייג, איילת השחר וולף, פרופ מנחם פיינרו, עו ד איל צור, ד ר עמיחי מאירוביץ, ד ר רענן ברגר מועמדות לסל: ד ר רוני שפירא פרומר, ד ר עפר בן בסט, פרופ ארנון ד. כהן, ד ר רוזה רוכלמר, ד ר בתיה רוט, ד ר ננסי אגמון לוין, פרופ זיו בן ארי, ד ר אורן שבולת, ד ר עידו בר ישי, ד ר טוביה בן גל, פרופ הילה קנובלר, ד ר חוליו וינשטיין, פרופ נעים שחאדה, פרופ איתן כרם, פרופ אורי אלקיים, פרופ גדעון נשר מדיניות רפואית 08 הרחבת סל שירותי הבריאות בישראל פרופ שוקי שמר 10 הקמתה, פועלה וסופה של ועדת הסל האלטרנטיבית ד ר יורם בלשר חקיקה 13 חוק ועדת הסל - האם יש צורך בחקיקה? ד ר רחל אדטו מדיניות רפואית 14 ביקורת )בונה( על סל התרופות עו ד יואל ליפשיץ 18 האם יש מקום לסל בריאות מותאם לאוכלוסיה הערבית ד ר בשארה בשאראת הערכת טכנולוגיות רפואיות 24 המכשול הרביעי ד ר שגב שני כלכלה 28 השאה של תוצאי הבריאות לאוכלוסיה בעידן של תקציבים מוגבלים ד ר רונן ארבל הערכת טכנולוגיות רפואיות 32 אקטואליה של הערכת טכנולוגיות ברפואה פרופ שוקי שמר, ד ר יפעת עבדי-קורק זכויות החולים 36 נציבות הקבילות כאמצעי למימוש הזכות לבריאות: המדיניות, מבטחי הבריאות והמטופל שביניהם אתי סממה 46 מחיר הבריאות שמעון ביגלמן 50 ראיון עם פרופ' דני פילק, יו"ר רופאים למען זכויות אדם - ישראל יוסי ריבלין 54 משוגעים למחלה יוסי ריבלין 58 חובת ההוכחה עו ד איל צור אונקולוגיה 60 ראיון עם האונקולוג הבכיר ד ר עמיחי מאירוביץ שמעון ביגלמן 64 האם חוקי המשחק משתנים בתחום רפואת הסרטן ד ר רענן ברגר medic סל שירותי הבריאות

4 medic סל שירותי הבריאות 2015 << המשך תוכן עניינים מועמדות לסל 2015 אונקולוגיה > 70 מעכבי PD1 בטיפול במלנומה גרורתית ד ר רוני שפירא פרומר גסטרואנטרולוגיה > 73 טיפולים ביולוגיים במחלות מעי דלקתיות )IBD( - העתיד כבר כאן ד ר עופר בן בסט דרמטולוגיה > 76 חידושים בטיפול בפסוריאזיס: Secukinumab ו- Apremilast פרופ ארנון ד. כהן המטולוגיה > 78 אימברוביקה )Ibrutinib( לטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית בקרב מבוגרים אשר קיבלו לפחות טיפול אחד בעבר ד ר רוזה רוכלמר > 81 נוגדי קרישה פומיים ישירים לטיפול בפקקת ורידים ד ר בתיה רוט מחלות אוטואימוניות > 85 הטיפול בזולאייר )Xolair( לאורטיקריה כרונית ד ר ננסי אגמון לוין מחלות כבד > 88 האם נגיף ההפטיטיס C מחשב את קיצו? על טיפול פורץ דרך פרופ זיו בן ארי > 90 Simeprevir - מעכב פרוטאז. הדור הבא בטיפול בדלקת הכבד מטיפוס C ד ר אורן שבולת, ד ר עידו בר-ישי מחלות לב > 94 אפלרנון לטיפול באי ספיקת לב ד ר טוביה בן גל סוכרת > 96 מעכבי - SGLT2 קבוצת תרופות חדשה לטיפול בסוכרת פרופ הילה קנובלר > 98 אינסולין טרה-גלודק - צעד נוסף ומשמעותי בשיפור תכשירי האינסולין ד ר חוליו וינשטיין > 100,Lixisenaltide אנאלוג חדש של PPG לאיזון רמות GLP-1 פרופ נעים שחאדה מחלות ריאה > 102 Kalydeco )Ivacaftor( - טיפול פורץ דרך למחלת הסיסטיק פיברוזיס פרופ איתן כרם ריאומטולוגיה > 104 Apremilast לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית פרופ אורי אלקיים > 105 Tofacitinib לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית פרופ גדעון נשר תרופות מועמדות לסל כל הזכויות שמורות למדיק הוצאה לאור בע"מ כל המודעות המתפרסמות בעיתון הן על אחריות המפרסמים בלבד. כמו כן גם תוכן המאמרים הוא על אחריות הכותבים בלבד. למערכת מדיק אין כל אחריות לתוכן המודעות והמאמרים. ט.ל.ח > 107 תקצירים 4 medic סל שירותי הבריאות 2014

5 medic סל שירותי הבריאות

6 דבר העורך / פרופ' דן גרינברג קוראים יקרים, השנה אנחנו מציינים 20 שנה לחקיקת חוק ביטוח בריאות ממלכתי, התשנ ד, שהוחל בינואר 1995 וקבע סל שירותים בסיסי ) סל השירותים ( המחייב את כל קופות החולים בישראל. כמדי שנה, בחודשים ספטמבר-דצמבר מתקיימים דיוני הוועדה הציבורית לעדכון סל השירותים שבסיומם יוחלט אילו טכנולוגיות יתווספו לסל השירותים הבסיסי. רבות נכתב על תהליך עדכון הסל, גובה התקציב השנתי הנדרש והדילמות העומדות בפני חברי הוועדה בתיעדוף הטכנולוגיות. אולם, ההתפתחות הטכנולוגיות המהירה בחלק מתחומי הרפואה בשנים האחרונות, עלותם הגבוהה של טיפולים חדשניים למגוון רחב של מחלות והגירעון המצטבר של קופות החולים בישראל, מחדדים את הצורך בקביעת מדיניות מושכלת שתשפר את יעילות מערכת הבריאות ותוצאי )outcomes( הבריאות באוכלוסיה. השאה )maximization( של תוצאי הבריאות באוכלוסיה תחת תקציב נתון פרופ שוקי שמר וד ר יפעת עבדי-קורק מציגים שתי גישות עיקריות העשויות לתרום למטרה זו. הגישה הראשונה מתייחסת ל משיכת השקעה )disinvestment( מטיפולים המצויים בסל השירותים ונמצאו כלא יעילים ואף מזיקים. אין מדובר בטכנולוגיות המצויות בסוף מחזור החיים שלהן ומוחלפות על ידי טכנולוגיות חדשות הנכנסות לסל, אלא בטכנולוגיות שלעתים נמצאות בשלבים שונים של אימוץ )adoption( ושימוש )diffusion( בפרקטיקה הרפואית. למרות שחוק ביטוח בריאות ממלכתי מאפשר הפסקת המימון של טכנולוגיה הכלולה בסל השירותים, לא בוצעה עד כה משיכת השקעה באופן אקטיבי. כפי שמציינים מחברי המאמר, מדיניות של משיכת השקעה תהיה אפשרית רק לאחר יצירת שיח בין בעלי העניין, כגון: משרד הבריאות, קופות החולים, רופאים וגורמים נוספים במערכת הבריאות. הגישה השנייה המוצגת במאמר היא מימון בהתניה evidence( coverage with.)development גישה זו, הרווחת במספר מערכות בריאות, מאפשרת מימון טכנולוגיה לתקופת זמן מוגדרת מראש, תקופה שבמהלכה יצטבר ניסיון בשימוש בטכנולוגיה ויסייע בהחלטה הסופית אם להמשיך את מימון הטכנולוגיה או להפסיקו. גישה נוספת מוצגת במאמרו של ד ר רונן ארבל, לפיה יש לבחון מדיניות של שימוש בתקציב נתון למימון טכנולוגיות בעלות יעילות מופחתת בהשוואה לטכנולוגיות היעילות ביותר הנמצאות בשוק אולם בעלות נמוכה משמעותית. מדיניות כזו תאפשר את מתן הטיפול לאוכלוסיה רחבה מאוד של מטופלים ולתוצאי בריאות מצטברים טובים יותר, בהשוואה למימון טכנולוגיה יעילה יותר ויקרה משמעותית לקבוצה מצומצמת של מטופלים. טיפולים למחלת הסרטן סוגיית המימון של טיפולים חדשניים במערכת הבריאות בולטת במיוחד בשנים האחרונות בכל הנוגע לטיפולים חדשים באונקולוגיה. בגיליון הנוכחי סוקר ד ר רענן ברגר את החידושים האחרונים בתחום האונקולוגיה: רפואה מותאמת אישית medicine( )personalized המבקשת להתאים לכל חולה את הטיפול המיטבי על סמך המרכיב הביולוגי של מחלתו, ואימונותרפיה שמטרתה לטפל במחלת הסרטן באמצעות הגברת התגובה החיסונית של החולה כנגד הגידול. שתי הגישות, המשמשות כיום לטיפול בחלק קטן מחולי הסרטן, עשויות להביא למהפכה בטיפול בחולים אלה. ראיון מקיף עם ד ר עמיחי מאירוביץ מציג דילמות נוספות שאיתן מתמודד הרופא המטפל. בד בבד עם התפתחות הטיפולים לסרטן, עולה גם שאלת המימון הציבורי של טיפולים אלה. טיפולים למחלת הסרטן, ובמיוחד תרופות ביולוגיות חדשות, זכו בעשור האחרון לתשומת לב מיוחדת בקרב מקבלי ההחלטות וקובעי מדיניות במערכות בריאות רבות. המחלוקת על מימון טיפולים אלה מתמקדת לא רק בעלותם הגבוהה אלא גם ביעילותם הצנועה יחסית: רבות מהתרופות החדשות, בעיקר אלו המיועדות לחולים עם מחלה גרורתית, מביאות לשיפורים קטנים יחסית בחיות )survival( החולים ו/או באיכות חייהם. בישראל, כ- 40% מתקציב עדכון סל השירותים מוקצה מדי שנה למימון תרופות אונקולוגיות והמטו-אונקולוגיות והעלות השנתית לטיפול בחולה עשויה להגיע למאות אלפי שקלים, אולם למרות זאת לא התקיים עד כה דיון ציבורי משמעותי בשאלה האם טיפולים לסרטן צריכים לזכות לעדיפות על פני טיפולים אחרים בעדכון סל השירותים. מחקרים שבוצעו בכמה מדינות מערביות מראים שמקבלי החלטות מייחסים ערך גבוה יותר לתרופות לסרטן בהשוואה לטיפולים במצבים רפואיים אחרים. מערכות בריאות אחרות אימצו קריטריונים גמישים יותר במימון תרופות אונקולוגיות ובמקרים רבים תרופות אלו זוכות למימון ציבורי גם אם התמורה עבור הכסף Value( )for money נמוכה. ראוי לציין שמימון חלק מטיפולים אלה תחת מגבלת תקציב קבועה, כפי שנעשה בעדכון סל השירותים בישראל, בא על חשבון טיפולים אחרים המועמדים לסל השירותים ועשויים לתרום במידה משמעותית יותר לתוצאי הבריאות באוכלוסיה. בעלי העניין בתהליך עדכון סל השירותים במערכת הבריאות בכלל ובתהליך עדכון סל השירותים בפרט קיימים בעלי עניין רבים העשויים להרוויח או להיפגע מתהליך תיעדוף 6 medic סל שירותי הבריאות 2014

7 פרופ' דן גרינברג ראש המחלקה לניהול מערכות בריאות באוניברסיטת בן גוריון בנגב הטכנולוגיות. הגיליון הנוכחי מציג את עמדתם של כמה מבעלי עניין אלה. יוסי ריבלין מציג את עמדתם של עמותות החולים, עו ד איל צור סוקר את עמדות ארגוני החולים בהכנסת תרופות ביוסימילר לשימוש במקום תרופות המקור, סוגיה שתעסיק רבות את קובעי המדיניות במערכות הבריאות בשנים הקרובות. במשך חמש שנים שימשה אתי סממה, כיום ראש האגף למדיניות טכנולוגיות רפואיות במשרד הבריאות, כנציבת הקבילות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי. במאמר מוצגות סוגיות רבות שעלו במסגרת תפקידה ונוגעות לזכאות מבוטחים לטיפולים במסגרת סל השירותים הבסיסי. בראיון עם יוסי ריבלין מציג פרופ דני פילק מציג את משנתו הסדורה בנושא תפקידן של חברות התרופות. ד ר יורם בלשר, לשעבר יו ר ההסתדרות הרפואית )הר י( מתאר את התהליך שהביא לפרישתו של נציג הר י מוועדת הסל והקמת ועדת הסל האלטרנטיבית. שני מאמרים בגיליון זה מתייחסים לסוגיות ולאתגרים בעדכון סל השירותים. עו ד יואל ליפשיץ, לשעבר סמנכ ל משרד הבריאות וחבר ועדת הסל, טוען שמנגנון עדכון הסל, הפועל במתכונתו הנוכחית משנת 2006, לא עבר את ההתאמות הנדרשות לשינויים שחלו בשנים האחרונות ומציע צעדים שיש לעשות על מנת לשפר את התהליך. ד ר בשארה בשארת טוען במאמרו שלמרות שחוק ביטוח בריאות ממלכתי מציע סל שירותים שוויוני לכלל האוכלוסיה, עיקרון הצדק החברתי לא מומש במלואו בשל פערי תחלואה בין האוכלוסיה היהודית והערבית. לסיכום, תהליך עדכון סל השירותים בישראל הוא ייחודי אך אינו נטול קשיים ואתגרים. אין ספק, למשל, שהתקציב שמוקצה מדי שנה לעדכון סל השירותים אינו מספיק למימון כלל התרופות והטכנולוגיות האחרות שיעילותן הוכחה ודורגו בסדר חשיבות גבוה בדיוני ועדת הסל. נסיונות שנעשו בעבר לעגן את התקציב המוקצה מדי שנה לעדכון הסל נכשלו. לאחרונה קבעו המלצות הוועדה לחיזוק מערכת הבריאות הציבורית ) ועדת גרמן (, בין השאר, כי יש לקבוע בחוק ו/או בהחלטת ממשלה כי התוספת הטכנולוגית השנתית לשירותים הניתנים במסגרת חוק ביטוח בריאות ממלכתי לא תרד מ- 0.8% לשנה. שיעור זה, הנמוך משמעותית מהתוספת השנתית הנחוצה על מנת להדביק את קצב הפיתוח הטכנולוגי )2% לשנה( שהוערכה במחקרים קודמים, ייאלץ את מקבלי ההחלטות להתמודד עם החלטות קשות בנוגע לתיעדוף טכנולוגיות גם בשנים הבאות. אני מאחל לכם קריאה מהנה של המאמרים והראיונות המובאים בגיליון מרתק זה ושנת בריאות טובה לכולנו. פרופ דן גרינברג medic סל שירותי הבריאות

8 מדיניות רפואית הרחבת סל שירותי הבריאות בישראל בחינת 15 שנות פעילות הרחבת סל שירותי הבריאות בישראל כמודל לקבלת החלטות ולקביעת קדימויות חברתיות ורפואיות > פרופ שוקי שמר ירותי הבריאות בעולם ש המערבי המודרני והמתועש ניצבים ביובל האחרון בפני בעיה מרכזית המאפילה על מדיניות בריאות רצויה ואידיאלית והיא מחסור במשאבים שצריכים להיות מוקצים למערכות הבריאות והצורך להתמודד לעומתם גם עם תקציבים חברתיים אחרים כמו חינוך, רווחה ותקציבים ממשלתיים אחרים. ההתייקרות בשירותי הבריאות נובעת משלוש סיבות עיקריות: האחת גידול באוכלוסיה והזדקנותה שגורמים לעלייה בשיעור החולים במחלות כרוניות. השנייה, פיתוח של טכנולוגיות ותרופות חדשות ומתקדמות שעלותן רבה, וגם הן מהוות זרז להפיכת מחלות שהיו קודם חשוכות מרפא למחלות כרוניות. השלישית, עלייה ברמת החיים של האוכלוסיה והדרישה הגוברת והולכת לקבל תרופות וטכנולוגיות חדישות ומתקדמות. בישראל, חוק ביטוח בבריאות ממלכתי תשנ ד 1994 שנכנס לתוקף ב הגדיר את סל שירותי הבריאות לו זכאים תושבי המדינה. הרחבת הסל באה לעדכן את שירותי הבריאות בטכנולוגיות חדשות ומתקדמות. הרחבת הסל תלויה, כמובן, בסדר העדיפויות של הממשלה להקצאת משאבים כמו ביטחון, חינוך, רווחה, תחבורה, שיכון ובינוי, מדע ספורט וכיו ב. ואכן, בשלוש השנים הראשונות לאחר החלת החוק, לא נכנסו תרופות וטכנולוגיות חדשות )למעט תרופות לטרשת נפוצה(. הפעם הראשונה שבה התמודד משרד הבריאות עם הנושא של פיתוח סל הטכנולוגיות אירעה בשנת 1998, עם הקמת מינהל הטכנולוגיות הרפואיות והקמת האגף למדיניות טכנולוגיות רפואיות כחלק מובנה בו. פעילות הוועדה להרחבת סל השירותים מ 1999 הוכיחה את עצמה מאז ועד עתה. שבעה יושבי ראש ועדה כיהנו בה עד כה ותחלופה זו הביאה להגברת האמון של הציבור בה ולמניעת קיבעון מחשבתי ויצירת מוקד כוח אישי. גם הרכב הוועדה מייצג איזונים הולמים של כלל מרכיבי המערכת: נציגי משרד הבריאות, משרד האוצר, קופות החולים, רופאים, אנשי ציבור, משפט ואתיקה. הערכת טכנולוגיות ברפואה מתבססת על שני מרכיבים מרכזיים: הערכה רפואית, בחינת הבטיחות )Safety( והיעילות )Efficiency( של הטכנולוגיה והערכה הכלכלית בצורותיה השונות, מבטאת בחינת העלות והתועלת או הרווח משימוש בטכנולוגיה. היבטים אחרים - אתיים, חברתיים, משפטיים ופוליטיים - חייבים לבוא בחשבון. הבעיה העיקרית בדרך לקביעת הקדימויות היא אי הוודאות לגבי מספר החולים שישתמשו בטכנולוגיה או התרופה החדשה, שכן הדבר מקשה על הערכת העלות הכוללת ברמה הלאומית. עלות זו נקבעת על ידי הנוסחה של מחיר הטכנולוגיה * פרופ שוקי שמר > יו ר אסותא, לשעבר יו ר ועדת הסל להרחבת שירותי הבריאות ומקימה וראש המרכז הארצי להערכת טכנולוגיות בשירותי הבריאות, מכון גרטנר, תל השומר כפול מספר המשתמשים בה במשך שנה. אולם, הניסיון המצטבר והעבודה השיטתית של מינהל הטכנולוגיות יצרו תהליך מסודר שבסיכומו של דבר תמהיל כלל ההערכות מביאה לתוצאה טובה של הערכת העלות הלאומית של כלל הטכנולוגיות בסטייה של 5% מינוס פלוס. נושאים מרכזיים מחייבים התייחסות מיוחדת - Disinvestment )משיכת השקעה( והקצאת משאבים מיוחדת לתרופות למחלות יתום )ראו המאמר אקטואליה של הערכת טכנולוגיות ברפואה בגיליון זה(. בוועדת הסל הראשונה נקבעו מדדים מכוונים להכנסת טכנולוגיות חדשות )טבלה מס 1( והם משמשים עד היום את ליבת הדיונים של ועדת הסל בשינויים מינוריים. ראויים לציון שלושה נושאים: בנושא התקשורת בעוד שהשנים הראשונות של עבודת הוועדה לוו בביקורת קשה בשל אי פתיחת הדיונים לציבור, הרי שהדבר השתנה בשנים האחרונות. הדיונים פתוחים לתקשורת והגברת השקיפות הגבירה את האמון במקבלי ההחלטות. בראי המשפט יש לציין שעד השנה האחרונה, תשע עתירות שהוגשו לבית הדין הגבוה לצדק בקשר להחלטות הוועדה נדחו ושופטי בית המשפט העליון תמכו בהחלטות וגם דבר זה הגביר את האמון של הציבור בוועדה. החלטות בקונצנזוס - מאות החלטות שהתקבלו בכל הוועדות )למעט פעם אחת( התקבלו בהסכמה כוללת )בקונצנזוס מלא( מבלי שהיה צורך לקיים הצבעה. דרך זו מעידה על הדיונים המעמיקים של חברי הוועדה. שכנוע הדדי כשיטה מעיד על היעדר כוחניות ונטרול חילוקי דעות מהותיים 8 medic סל שירותי הבריאות 2015

9 ספרות: פעילות הוועדה להרחבת סל השירותים מ 1999 הוכיחה את עצמה מאז ועד עתה. שבעה יושבי ראש ועדה כיהנו בה עד כה ותחלופה זו הביאה להגברת האמון של הציבור בה ולמניעת קיבעון מחשבתי ויצירת מוקד כוח אישי. גם הרכב הוועדה מייצג איזונים הולמים של כלל מרכיבי המערכת: נציגי משרד הבריאות, משרד האוצר, קופות החולים, רופאים, אנשי ציבור, משפט ואתיקה" בדברים שעוסקים, בחלק מהמקרים, בהחלטות של חיים ומוות. לסיכום, על פי כל מדד אוניברסלי מתקיים בישראל תהליך של הרחבת סל שירותי הבריאות שהוא ייחודי וראוי לציון. הוא מובל על ידי מינהל הטכנולוגיות של משרד הבריאות ובאנליזה של 15 שנים לקיומו נחשב להצלחה גדולה של מודל לקבלת החלטות, לקביעת קדימויות חברתיות ורפואיות באחד הנושאים הכי רגישים של חיינו ושל מקסום השימוש במשאבי ציבור. טבלה 1 מדדים מכוונים להכנסת טכנולוגיות חדשות )לא לפי סדר חשיבות( הצלת חיים עם הבראה מלאה או מניעת המחלה/התמותה. הצלת חיים לאורך זמן רב עם חולי מוגדר. נטל כלכלי לחברה. מספר החולים הנהנים מהתרופה משקל תועלתה בהפחתת תחלואה גבוהה ממשקלה בשיפור איכות חיים. טכנולוגיה חדשה לחלוטין למחלה קלה שאין לה חלופה טיפולית. טכנולוגיה חדשה לחלוטין למחלה קשה שאין לה חלופה טיפולית. טכנולוגיה חדשה שיש לה בהשוואה חלופה טיפולית בעלת תועלת נמוכה מאוד. ביטוח הדדי חברתי לתרופה שעלותה גבוהה מאוד )ושהוכחה יעילותה( כשעלותה לפרט גבוהה לעומת זאת שעלותה לחברה סבירה. הארכת חיים יחד עם שיפור איכות חיים. הארכת חיים עם הפחתת תחלואה. הארכת חיים עם סבל רב לחולה. מספר החולים הצפוי ידוע. טכנולוגיה שהרווח הכלכלי הישיר למערכת הבריאות מהכנסתה בטווח קצר )שנה שנתיים( גבוה מעלותה. טכנולוגיה שהרווח הישיר מהכנסתה למערכת בטווח הארוך )יותר משנתיים( גבוה מעלותה. הכנסת טכנולוגיה לטיפול בקבוצת גיל צעירה למניעת תחלואה/ תמותה או מוגבלויות. טכנולוגיה שמלבד בטיחותה ויעילותה, נצבר ניסיון רב בהפעלתה בישראל ובעולם בשלב הטרום שיווקי phase(.)post marketing התייחסות לאיכות חיים בעיקר בהיבט של תפקוד עצמאי. אינס זיבצנר מ, לבון א ושמר י. המיפגש הגורלי בין הטכנולוגיה והרפואה. "הרפואה" יולי 8002, כרך 741, חוב' ז', עמ' Shemer j, Abadi-Korek I, Seifan A. Medical Technology Management: Bridging the gap between theory and practice. IMAJ 2005;7: ישראלי א, חיניץ מ. עדכון סל שירותי הבריאות. "הרפואה" פברואר 3002, כרך 241, חוב' ב', עמ' שמר י, מורגנשטיין ט, המרמן א, לוקסנבורג א, שני ש. קידום טכנולוגיות רפואיות בסל שירותי הבריאות בישראל: "הרפואה" פברואר 3002, כרך 241, חוב' ב', עמ' Shemer J. Year 2006 update of the national list of health services an endless process. IMAJ 2006;8: Tamir O, Rabinovich M, Shani M. Year 2006 update of the national list of health services. IMAJ 2006;8: Tamir O, Shemer J, Shani M, Vaknin S, Ines Siebzehner M. A decade to the Israeli Center for Technology Assessment in Health Care. IMAJ 2008;10:901-5 טל א. חיזוי טכנולוגיות רפואיות מבט אל העולם. "הרפואה" פברואר 1102, כרך 051, חוב' 2, עמ' טל א, לומניצקי י. הטמעת טכנולוגיות רפואיות חדשניות תרופות ביולוגיות לטיפול בספחת כדוגמא. "הרפואה" - יוני 2102, כרך 151, חוב' 6, עמ' Shemer J. Consensus conference as a tool for national health services policy: the case for osteoporosis. IMAJ 2000;2: הורוביץ ע, חסידים אוהב ציון ה, עבדי-קורק י, שמר י. הערכת איכות החיים בהיבט הבריאות חלק א' מדדים ישירים. "הרפואה" אוגוסט-ספטמבר 8002, כרך 741, חוב' 9-8, עמ' הורוביץ ע, חסידים אוהב ציון ה, עבדי-קורק י, שמר י. הערכת איכות החיים בהיבט הבריאות חלק ב' שאלוני מצב בריאות. "הרפואה" אוקטובר 8002, כרך 741, חוב',01 עמ' הורוביץ ע, חסידים אוהב ציון ה, עבדי-קורק י, שמר י. הערכת איכות החיים בהיבט הבריאות חלק ג' שאלונים מבוססי העדפה. "הרפואה" נובמבר 8002, כרך,741 חוב',11 עמ' שמואלי ע, ניסן-אנגלצ'ין א. בחינה כלכלית של עדכון סל שירותי הבריאות "הרפואה" יוני 8002, כרך 741, חוב' ו', עמ' רבינוביץ' מ, גרינברג ד, שמר י. ערכי סף ליחס עלות- יעילות ומימון ציבורי של טכנולוגיות רפואיות. "הרפואה" - יוני 7002, כרך 641, חוב' ו', עמ' המרמן א, גרינברג ד. הסכמי חלוקת סיכון גישה חדשה באימוץ טכנולוגיות תרופתיות. "הרפואה" - יוני 2102, כרך 151 חוב',6 עמ' עבדי-קורק י, שמר י. חלוקת סיכון בישראל קוון כדוגמה. " הרפואה" יוני 2102, כרך 151 חוב' 6, עמודים המרמן א, ליפשיץ י, פליסקין י, גרינברג ד. מימון ציבורי של נטילת תרופות שלא להתוויתן הרשומה lebal-ffo(.)esu "הרפואה" פברואר 1102, כרך 051 חוב' 2, עמ' עבדי-קורק י, שמר י. ניתוחים בסיוע רובוט נקודת אל חזור? "הרפואה" ספטמבר 1102, כרך 051 חוב' 9, עמ' עבדי-קורק י, שמר י. רפואה מותאמת אישית ורפואה. "הרפואה" מאי 1102, כרך 051, חוב' 5, עמ' סגל ג, ליברמן נ, קלנג ש, זיגלמן-דניאלי נ, בית-אור ע, קליין ב, שושן-גוטמן ל. זיהוי מוטציות sar-k בחולי סרטן הכרכשת noloc( )recnac בישראל. "הרפואה" מאי 1102, כרך 051 חוב' 5, עמ' medic סל שירותי הבריאות

10 מדיניות רפואית הקמתה, פועלה וסופה של ועדת הסל האלטרנטיבית מדוע אין נציגות להר י בוועדת סל שירותי הבריאות ומדוע עד היום לא אומצו המלצות הפורום הציבורי לעדכון הסל ולא נעשה כל שינוי מהותי בתהליך העדכון? ד ר יורם בלשר, שבשנת 2007, בהיותו מכהן בתפקיד יו ר הר י, התפטר מוועדת סל שירותי הבריאות והקים במחאה ועדת סל אלטרנטיבית, מסביר ומתאר > ד ר יורם בלשר חת ממסקנותיה המרכזיות א של ועדת החקירה הממלכתית לבדיקת תפקודה ויעילותה של מערכת הבריאות בישראל ) ועדת נתניהו שושנה (, שפורסמו בשנת 1990, היתה לעגן בחוק את זכותו של כל תושב במדינת ישראל לביטוח בריאות שיבטיח לו סל שירותי בריאות. רק כעבור ארבע שנים, בשנת 1994, התקבל בכנסת חוק ביטוח בריאות ממלכתי אשר נכנס לתוקפו בינואר 1995, ובכך הצטרפה ישראל למדינות שבהן יש ביטוח בריאות ממלכתי כאחד המאפיינים של חקיקה חברתית מתקדמת. * ד ר יורם בלשר > לשעבר יו ר ההסתדרות הרפואית החוק הושתת על עקרונות של צדק, שוויון ועזרה הדדית והוא נועד להבטיח מתן שירותי בריאות לכל תושב, באחריות המדינה, באמצעות ארבע קופות החולים הקיימות בישראל. החוק הבטיח שכל תושב יקבל את כל צרכיו הרפואיים ברמת זמינות, נגישות ואיכות סבירה כאשר המימון מבוסס על תשלום מס בריאות פרוגרסיבי כאחוז מההכנסות )עד לתקרה אשר מעבר לה שיעור המס התקבע ובכך הופך לרגרסיבי(. על פי החוק גובש סל השירותים, אשר הגדיר את מכלול שירותי הבריאות שהמדינה מחויבת לספק לתושביה באמצעות קופות החולים לכל מבוטחיהן. הסל כולל רשימה של טיפולים, תרופות ושירותים רפואיים. כל טיפול, בדיקה ותרופה אשר נכנסים לסל הבריאות, קופות החולים מחויבות לספק לחולה אשר נזקק להם בהתאם להוראת החוק. אחת הבעיות המרכזיות ביישום חוק ביטוח בריאות ממלכתי היא בעיית עדכון סל התרופות והטכנולוגיות ושאלת עדכונו הוא נושא לחיכוך מתמיד בין המערכת הרפואית לבין משרד האוצר. הדבר נובע מתפישת העולם של האוצר על פיה הממשלה היא הקובעת את סדרי העדיפות של ההוצאה במסגרת תקציב המדינה. מדיניות זו מתנגשת עם המציאות של העלות המאמירה של סל שירותי הבריאות מדי שנה עקב ההתפתחות המתמדת של הרפואה ויכולותיה להעניק טיפולים חדישים לחולים אשר יאריכו את חייהם וישפרו את איכותם. כבר בעת הדיונים על חוק ביטוח בריאות ממלכתי, נושא עדכון סל השירותים היה אחד מסלעי המחלוקת בתהליך חיקוקו. בשיחות שהיו לי עם חיים רמון, שהיה שר הבריאות בעת ההיא, ועם חיים אורון, שהיה חבר כנסת ואחד מהפעילים הראשיים בהליך החקיקה, נאמר שהסוגיה של הצורך בעדכון הסל לא נעלמה מעיני היוזמים אבל כדי להביא את הליך החקיקה לידי מימוש, נאלצו לוותר על הכוונה של מנגנון עדכון קבוע. וכך קרה שהחוק אינו מחייב את משרד האוצר ואת המדינה לעדכן ולממן שירותי בריאות נוספים בסל השירותים מעבר לנוסחת מדד העדכון שהוכחה כלא נכונה מוקמת ועדת סל שירותי הבריאות בפועל, לא נעשה עדכון סל השירותים עד לדצמבר 1997 )כלומר במשך שלוש שנים!(. רק בעקבות הופעה מרגשת של נערה חולת 10 medic סל שירותי הבריאות 2015

11 סרטן בכנסת, אשר לא יכלה לשאת בהוצאות הכרוכות בתרופות החדישות להן נזקקה ואשר לא נכללו בסל התרופות ה קפוא, החליטה הממשלה על תוספת של 150 מיליוני שקלים למימון 14 תרופות חדשות לאחר הוספתן לסל הציבורי. צעד זה החל למעשה את תהליך העדכון השנתי של הסל. ואכן, בשנת 1998 מינה שר הבריאות ועדה ציבורית המתכנסת מדי שנה לצורך קביעת סדרי העדיפויות של הכללת הטכנולוגיות הרפואיות )ובכלל זה התרופות שנוספו לארסנל של הטיפולים השונים במהלך התקופה עד לפעילות הועדה מדי שנה(. המלצות הוועדה מועברות לאישור מועצת הבריאות ושר הבריאות ולאחר שאומצו, מועברות ההמלצות לאישור הממשלה. הוועדה הציבורית מנתה 24 חברים, בהם נציגי משרד הבריאות ומינהל הטכנולוגיות, נציגי ארבע קופות החולים, אנשי מקצוע ורופאים, נציגי ציבור, נציגי ההסתדרות הרפואית ונציגי האוצר. הוועדה פועלת במסגרת אילוצים תקציביים כבדים, אשר בתחילה היו משתנים מדי שנה. זאת בהתאם לכושר העמידה והשכנוע של משרד הבריאות ושר הבריאות לעומת פקידי האוצר, שהיו עם האצבע על השיבר וניסו להפחית את התקציב שהועמד לרשות הוועדה באופן קבוע. באופן די טיפוסי, מספר הבקשות לתוספת תרופות וטכנולוגיות חדשות עמד על כ 400 בסכום של כמיליארד-מיליארד וחצי שקל, בעוד לוועדה הוקצה כעשירית עד לשתי עשיריות מסכום זה. במדינות המפותחות שבהן קיימת מערכת בריאות ציבורית, מתעדכן סל הבריאות בשיעור של 2%-4% לשנה באופן קבוע. כל הניסיונות מאז ועד היום לקבוע עדכון אוטומטי בגובה 2%, באמצעות הצעות חוק, נדחו על ידי הכנסת או שכלל לא הגיעו לדיון. מאז החל תהליך העדכון השנתי של סל הבריאות ניהלה ההסתדרות הרפואית, שמילאה תפקיד פעיל בוועדה לעדכון הסל )באמצעות שלושת נציגיה שכללו את יו ר הר י, עו ד לאה ופנר כנציגת ציבור ונציג של אחד מאיגודי הרופאים הגדולים(, מאבק ציבורי להגדלת תקציב הסל כמעט בכל שנה, ולעתים אף זכתה לגיבוי מאת יו ר הוועדה, דבר שהביא לעתים להגדלה משמעותית של התקציב. באחת השנים התחולל ויכוח ציבורי נוקב על הכנסת תרופה המיועדת לטיפול בחולי סרטן המעי הגס מפושט )בשם אווסטין - )Avastin לסל שעלותה היתה גבוהה. החולים פתחו בשביתת במדינות המפותחות, שבהן קיימת מערכת בריאות ציבורית, מתעדכן סל הבריאות בשיעור של 2%-4% לשנה באופן קבוע. כל הנסיונות לקבוע עדכון אוטומטי בגובה 2%, באמצעות הצעות חוק, נדחו על ידי הכנסת או שכלל לא הגיעו לדיון" רעב, אליה הצטרפתי גם אני כיו ר הר י ובעקבות הלחץ הציבורי, התרופה הוכנסה לסל למורת רוחם של פקידי אגף התקציבים הר י לוחצת ומצליחה להשיג תקציב גבוה יותר לסל שירותי הבריאות חילוקי הדעות של הר י עם האוצר, מיום הקמתה של ועדת הסל הראשונה ואילך, היו ראשית על גובה הסכום שהוקצה למימון העדכון השנתי של הסל. בנוסף, היו חילוקי דעות שלא יושבו בשאלה עקרונית ביותר והיא: מי יישא באחריות להחלטות והמלצות הוועדה. המדינה, באמצעות נציגי האוצר, עמדה על כך שהוועדה תתעדף את התרופות במסגרת התקציב שהועמד לרשותה. בעמדה זו בעצם מעבירה המדינה את האחריות לעדכון הסל אל הוועדה, בעוד שאנחנו סברנו שהוועדה תפיק רשימה של תרופות וטכנולוגיות על פי סדר עדיפויות יורד החל מהתרופה המומלצת ביותר ואילך; הרשימה המלאה תוגש לאישור שר הבריאות והוא, יחד עם הממשלה יעבירו את הקו, בהתאם לסכום שהמדינה הקצתה, כך שכל מה שמעל הקו ייכלל בעדכון ומה שמתחתיו לא. אין מדובר בשאלה סמנטית אלא בגישה עקרונית של נטילת האחריות לתקצוב הסל, לרבות מה שמשתמע מכך על ידי המדינה. לא היה ערעור על סמכות המדינה ליצור את סדרי העדיפות בחלוקת המשאבים על פי תקציב המדינה, כולל גודל סל שירותי הבריאות. העמדה שלנו היתה שיחד עם הסמכות באה האחריות כלפי הציבור בארץ, שידע שהממשלה היא שקבעה אילו תרופות לא ייכנסו לסל, ובכך ייקבע גורלם של חולים רבים שלא יוכלו לעמוד בעלות הגבוהה ולעתים הבלתי אפשרית של התרופות, והטיפול, שבהיותו מחוץ לסל, יהיה כרוך במציאת מקורות כספיים פרטיים. לפי תפישה זו, תפקידה של הוועדה הוא ליצור רשימה של תרופות וטכנולוגיות על פי קריטריונים ברורים של הצלת חיים ושיפור איכותם, יעילותן, תועלתן והחלופות הקיימות, הכל על בסיס נתונים מוכחים מדעיים של כל אחת מההמלצות. במאבק המתמשך הזה, מדי שנה, גייסה הר י את איגודי הרופאים למקצועותיהם )בהתאם לרלבנטיות שלהם להצעות עדכון הסל( כמו גם את ארגוני החולים, לרבות ארגון הגג שלהם. המאבק של הר י התנהל באמצעי התקשורת וגם במישור הפוליטי בכנסת על ידי מערך לובי )שגויס על ידי הר י( ועל ידי נסיונות שכנוע מתמידים של חברי הכנסת שהיו פעילים בנושא, ויוזמה שלנו שהביאה להקמת שדולת הבריאות שהקדישה חלק ניכר מדיוניה לנושא עדכון הסל. בשנים בעקבות הלחץ הציבורי, כמו גם של יושבי ראש הוועדה, שוכנע ראש הממשלה וסל שירותי הבריאות עודכן בסכום גבוה הרבה יותר מהשיעור המקורי שהוקצה לו על ידי האוצר האוצר ממדר את נציגות הר י מהוועדה הלחץ שהפעילה הוועדה להגדלת התקציב לעדכון סל שירותי הבריאות היה לזרא בעיני האוצר, ובשנת 2007 החליטו אנשיו להתערב בתהליך הבחירה של חבריה, שעד אותו זמן התמנו בלעדית על ידי שר הבריאות. מטרתם היתה להבטיח שוועדת הסל הממשלתית לא תנסה וגם לא תוכל לחרוג אפילו בשקל מהסכום שהוקצה לה על ידי האוצר. כך, כל מועמד היה צריך לקבל אישור מוקדם לחברותו בוועדה על ידי שרי הבריאות והאוצר גם יחד. התוצאה היתה שצומצם מספר החברים ל 16, כאשר מתוכם שבעה חברים הם עובדי משרדי הבריאות והאוצר, ומקומם של נציגי הר י נעדר מהרכב הוועדה לגמרי. ההסתדרות הרפואית, שנציגיה )שלושה במספר( היו חברים בוועדה מאז שהוקמה לראשונה, לא שותפה כלל במטרה לנטרל את תפקידה הציבורי בתהליך. בעקבות מסע מחאה, הצליח שר הבריאות דאז, מר יעקב בן-יזרי, בעקבות אולטימטום שהציב לגבי קיומה של הוועדה ללא נציג הר י, לכופף את האוצר כדי שיסכים לכלול נציגי הר י בוועדה. מצב זה היה הישג משמעותי של השר אל מול התנגדות האוצר. אבל, אליה וקוץ בה הפחתת medic סל שירותי הבריאות

12 מדיניות רפואית מספר נציגי הר י משלושה לנציג יחיד )שהיה מיועד לי כיו ר הר י( הפך את היכולת שלנו להשפיע על עבודת הוועדה לבלתי אפשרית, בפרט לאור הכללת כמחצית מהחברים שהיו עובדי מדינה, שיכולתם לשנות משהו מהותי במסגרת התקציב של הוועדה היה אפסי. למורת רוחו של שר הבריאות מר יעקב בן-יזרי, הודעתי לו באופן אישי כי לאור התנאים שנוצרו ואי היכולת שלנו להשפיע ולשנות משהו בעבודת הוועדה, לא נוכל להימנות על חבריה מוקם הפורום הציבורי לעדכון סל שירותי הבריאות במציאות שנוצרה, בנובמבר 2007, החליטה הר י לנהל תהליך מקביל לעבודת הוועדה הממשלתית. הוקמו שני גופים האחד היה ועדת משנה לגיבוש המלצות מבניות לתהליך עדכון הסל שהיתה מורכבת מ 11 חברים. ניתן ייצוג לארגוני החולים )מר מידד גיסין(, חברת כנסת לשעבר מאומ ץ )גב אראלה גולן(, נציגות בכירות של ענף הסיעוד והאקדמיה )ד ר נורית וגנר ופרופ נילי טבק(, פרופ מישל רבל )ביוכימאי וחוקר במכון ויצמן( נציג הרוקחות )מגר חגי שור(, משפטן ואתיקן )ד ר דניאל שפרלינג מהאוניברסיטה העברית( ונציגי הר י. יו ר הוועדה היה מר דוד בועז )כלכלן ובעבר ראש אגף התקציבים באוצר(. הגוף השני היה ועדה רפואית שהיתה מורכבת מנציגי האיגודים הרפואיים המרכזיים של הר י, אשר על סמך ניתוח מעמיק של הבסיס המדעי המוכח של כל תרופה וטכנולוגיה שהוצעה לעדכון, היתרונות, הצורך והתועלת שלהן, גיבשה את הרקע המדעי להמלצות. הדיונים של הפורום נערכו בדלתיים פתוחות, בשקיפות מלאה שלא אפיינה את דיוני הוועדה הממשלתית, שהיו סגורים לציבור. אחת ההשפעות המבורכות הראשונות של היוזמה של הר"י היתה פתיחת דיוני הוועדה הציבורית" במקביל הוקם הפורום הציבורי לעדכון סל שירותי הבריאות. יו ר הפורום היתה גב דליה דורנר, שופטת בית המשפט העליון )בדימוס( וחבריה הפעילים היו הרב אליהו בקשי-דורון )הראשון לציון( מר מידד גיסין, מר דוד בועז, ד ר נורית וגנר, עו ד לאה ופנר, פרופ נילי טבק, פרופ דב צ רניחובסקי, פרופ רבקה כרמי, פרופ אסא כשר, הרב ד ר בנימין צבי לאו, רא ל במילואים אמנון ליפקין שחק, פרופ משה רווח, גב עדינה מרקס, עו ס דליה אהוד. היועץ האקדמי היה פרופ שוקי שמר. העובדה שאישים בולטים, מכובדים ומרכזיים בציבוריות הישראלית ניאותו לשמש חברים בוועדה היתה תעודת כבוד לחשיבות העליונה של הנושא ולמעמדה הציבורי של ההסתדרות הרפואית. הפורום הציבורי זכה לחשיפה מרבית באמצעי התקשורת כמו גם בקרב החוגים המעורבים במערכת הבריאות וכלכלת הבריאות, אשר העניקו לגיטימציה ציבורית ותמיכה ביוזמה זו של הר י. הדיונים של הפורום נערכו בדלתיים פתוחות, בשקיפות מלאה שלא אפיינה את דיוני הוועדה הממשלתית, שהיו סגורים לציבור. אחת ההשפעות המבורכות הראשונות של היוזמה של הר י היתה פתיחת דיוני הוועדה הממשלתית לציבור. לאחר סדרת ישיבות ודיונים גובשו שורת המלצות ב החליט משרד האוצר להתערב בתהליך בחירת חברי הוועדה, שעד אז התמנו בלעדית על ידי שר הבריאות, במטרה להבטיח שהוועדה הממשלתית לא תנסה וגם לא תוכל לחרוג אפילו בשקל מהסכום שהוקצה לה. כך, כל מועמד היה צריך לקבל אישור מוקדם לחברותו בוועדה על ידי שרי הבריאות והאוצר גם יחד. כך צומצם מספר החברים ל 16, מתוכם שבעה חברים הם עובדי משרדי הבריאות והאוצר, ומקומם של נציגי הר"י נעדר מהרכב הוועדה לגמרי" הן במישור של שינויים מבניים לתהליך עדכון הסל )ועדת דוד בועז( והן המלצות לעדכון סל התרופות והטכנולוגיות, בהתבסס על ההמלצות של הוועדה הרפואית )בראשות פרופ משה רווח(. ההמלצות הוגשו למשרד הבריאות. התפישה של הר י לגבי תוצרי הוועדה היתה שהמלצותיה יוגשו לוועדה הממשלתית, על כל הנימוקים והרקע שלהן, כדי שישמשו כלי עזר נוסף לוועדה הממשלתית בבואה לגבש את ההמלצות של לממשלה עדיין אין נציגות להר י בוועדת סל שירותי הבריאות ההמלצות של הפורום הציבורי לא הביאו לשינוי מהותי בתהליך העדכון של סל התרופות והטכנולוגיות. גם ההמלצות לשינוי מבני של תהליך העדכון לא זכו לדיון מעמיק ורציני של הנוגעים בדבר, דבר שיכול היה לשכלל ולהביא למיסוד רציני של תהליך העדכון. מבחינת ההמלצות על התרופות והטכנולוגיות בשנת 2008, היה דמיון די גדול בין המלצות הפורום לבן המלצות הוועדה הממשלתית, אולם בניגוד לוועדה הממשלתית שפעלה במסגרת הנוקשה של התקציב שהועמד לרשותה, הפורום גיבש את ההמלצות שלו ברשימת תיעדוף ארוכה והאוצר, קרי, הממשלה היא זו שהיתה צריכה להגדיר את מה שייכנס לסל ומה יישאר מחוצה לו. תוצאה אחרת היא שמאז שנת 2007, נציגי הר י אינם לוקחים חלק בעבודת הוועדה שממשיכה מדי שנה לגבש את ההמלצות לעדכון. בדיעבד, יצא שכרה בהפסדה, וההחלטה שלא לקבל את הצעתו של שר הבריאות דאז, מר יעקב בן-יזרי, לצרף את יו ר הר י לוועדה, היתה טעות. אני מקווה שתימצא הדרך לשלב את נציגי הר י בהרכב ועדות העדכון לאור משקלה היחסי הגדול בייצוג אמיתי ונטול פניות של האינטרסים של החולים ושל ציבור הרופאים למקצועותיהם אשר מעניקים להם את הטיפול. 12 medic סל שירותי הבריאות 2015

13 חקיקה חוק ועדת הסל - האם יש צורך בחקיקה? ועדת הסל פועלת משנת 1998, אך למרות המשמעות החברתית והכלכלית של עבודת הוועדה והחלטותיה, לא הוסדרה פעילותה בחקיקה ואף לא בתקנות > ד ר רחל אדטו ימים אלה ממש החלה עבודתה ב של הוועדה הציבורית להרחבת סל השירותים או כפי שהיא מכונה ועדת הסל. ועדה קבועה זו היא אחת הוועדות החשובות ביותר והמשפיעות ביותר הקיימות במדינה. החלטותיה של הוועדה משפיעות על כל אחד ואחת מאזרחי מדינת ישראל הן בטווח הקצר והן בטווח הארוך, כי מי מאיתנו, צעיר או זקן, בריא או חולה, לא נזקק בשלב כלשהו לשירותי הבריאות? ועדת הסל פועלת משנת 1998, אך למרות המשמעות הכלכלית, חברתית וכספית של עבודת הוועדה והחלטותיה, לא הוסדרה פעילות הוועדה * ד ר רחל אדטו > חברת כנסת וחברה לשעבר בוועדת סל השירותים בחקיקה ואף לא בתקנות. בשנת 2010, בהיותי חברת כנסת, הגשתי הצעת חוק אשר מטרתה היתה לעגן בחקיקה את פעילותה וסמכויותיה של ועדת הסל, אך ההצעה נדחתה על ידי הממשלה. מטרת ההצעה היה להוסיף לחוק ביטוח בריאות ממלכתי )1995( תיקון לחוק : מינוי ועדה ציבורית להרחבת סל שירותי הבריאות בחוק ובכך לקבע את אופן עבודתה של הוועדה, אופן מינוי החברים, קביעת דרכי בקרה וקווים מנחים לשיקוליה של ועדת הסל, וכל זאת על מנת לייעל את עבודת הוועדה. בבסיס ההצעה לחקיקה קיימת ההבנה כי נכון ליצור דפוס עבודה אחיד וקבוע. כידוע, מינוי הוועדה וקביעת יו ר הוועדה נתונים בידי השר הממונה. קיימת משמעות רבה לרקע הפוליטי של השר ולתפישת עולמו המשפיע גם על בחירת חברי הוועדה. לדוגמה: היחס בין מספר גברים ונשים חברי הוועדה, מהו הרקע של נציגי הציבור וכו. לא ניתן להתעלם מחשיבות הרכב הוועדה על תוצאות החלטותיה הסופיות. באמצעות חקיקה ניתן לקבוע מה הוא הרכב הוועדה הרצוי והראוי ובכך להקטין את ההשפעה הפוליטית של השר הממנה. באמצעות החקיקה ניתן לקבוע קריטריונים אחידים אשר יקלו על אופן קבלת החלטות על ידי חברי הוועדה. יאמרו המתנגדים לחקיקה כי גם כיום קיימים קריטריונים אשר התגבשו משך שנות עבודתה של הוועדה. טענה זו צודקת, אולם דווקא משום כך השיקולים בקבלת ההחלטה חייבים להיות מעוגנים בחוק על מנת שלא ניתן יהיה לשנותם. בשנים האחרונות נוכחנו לא אחת בניסיון להפוך את סל השירותים למקור תקציבי לשם שימוש החורג ממטרות הסל. באמצעות חקיקה המגדירה את אופן קבלת ההחלטות והשיקולים בקבלת ההחלטות, לא יתאפשר להשתמש בתקציב עדכון הסל )המצומצם ממילא( למטרות אחרות, ראויות ככל שתהיינה. המתנגדים לחקיקה בנושא יטענו כי קיים עודף חקיקה בישראל וכי אין צורך בחוק כאשר העבודה בוועדה זורמת ונעשית כשורה. אין ספק כי צודקים אלה הטוענים כי בישראל מחוקקים יותר מדי חוקים, אולם לא נכון ולא ראוי כי ועדה העוסקת בתקציב של מאות מיליוני שקלים מדי שנה לא תעבוד תחת כללים אחידים, מבוקרים ושקופים. חוק ועדת הסל יסדיר ויעגן את דרך עבודת הוועדה, הרכב חבריה ואופן המינוי, יקבע קריטריונים אחידים, יאפשר לשחרר את הוועדה מלחצים חיצוניים ויבטיח קבלת החלטות בהתאם לשיקול דעת רפואי וחברתי בלבד, תוך שקיפות מלאה המחויב לטובת החולים במדינת ישראל. medic סל שירותי הבריאות

14 מדיניות רפואית ביקורת )בונה( על סל התרופות מנגנון ועדת הסל הקיים פועל משנת 2006 באותה תבנית עקבית, מבלי לעבור הסתגלות לשינויים שחלים. עו ד יואל ליפשיץ מתאר את הליקויים והכשלים שיש לתקן בעבודת ועדת הסל הציבורית > עו ד יואל ליפשיץ חויבותה של מדינת ישראל מ למערכת בריאות ציבורית היא נדבך מרכזי בתפישת עולם רחבה של צדק חברתי, הדוגלת בערבות הדדית. רק לאחרונה התפרסמו המלצות ועדת גרמן לחיזוק הרפואה הציבורית ובהן הוחלט על אי הכללת השר פ בבתי החולים, הגדלת תקציבי הקופות, הקצאת מקורות מימון נוספים למערכת הבריאות, צמצום הביטוחים המסחריים והמשלימים והמלצה לעדכון קבוע של ועדת הסל בסך של 0.8% לשנה. כולנו תקווה כי לפחות ההמלצות הרלוונטיות להקצאת מקורות המימון ועדכון הסל יאומצו על ידי הממשלה, אולם ההיסטוריה מלמדת כי בדרך כלל המלצות אלו נשארות יתומות מסיבות פוליטיות לחלוטין. עלותו של סל שירותי הבריאות ועדכונו בהתאם לצורכי הבריאות של האוכלוסיה אמורים לשקף תפישת עולם זו באמצעות מדיניות ממשלתית מתאימה. מאז * עו ד יואל ליפשיץ > מנכ ל חברת לביא מד-טק מקבוצת מדיסון פארמה. לשעבר סמנכ ל לפיקוח על קופות חולים ושב ן במשרד הבריאות נחקק חוק ביטוח בריאות ממלכתי התשנ ד- 1994, הולכת ונשחקת ההשקעה הציבורית בבריאות, ובמקביל גדלות הוצאותיהם הפרטיות של האזרחים. תהליך זה איננו ייחודי למערכת הבריאות בישראל וכל מערכות הבריאות בעולם מתקשות לספק טכנולוגיות רפואיות חדשות במסגרת המימון הציבורי שניתן להן. גידול מתמיד בעלויות הטיפול הרפואי, שיפורים טכנולוגיים וגידול האוכלוסיה והזדקנותה, יוצרים ביקושים גדלים והולכים לשירותי הבריאות תחת המגבלה התקציבית. נסיבות אלו יוצרות אתגרים מורכבים למקבלי ההחלטות על איך לספק את הטיפול הרפואי הסביר והאיכותי תוך עמידה במגבלת התקציב הנתונה ומאלצים את כל מקבלי ההחלטות בעולם הרפואי להתמודד עם קיצוב ותודעה שתמיד נצטרך לוותר על טכנולוגיות מסוימות כדי לקלוט אחרות. לצערנו, תהליכים אלה לא פסחו על תקציבי הסל במדינת ישראל ויצרו את הצורך בקביעת סדר עדיפות בהקצאת משאבי ועדת הסל לטכנולוגיות הרפואיות השונות. האינטרס של חברות התרופות וקופות החולים בתקציב הסל הכללה של טכנולוגיה חדשה בסל מהווה למעשה הכרה בחשיבותה ובנחיצותה למטופלים ומכאן גם הסיבה מדוע חברות התרופות, חברות הציוד הרפואי וקופות החולים מתעניינות בתהליך מעבר להצהרתן כי הן מחויבות למטופלים. התעניינות חברות התרופות והציוד הרפואי נובעת מהתמריץ הכלכלי המשמעותי שתהליך זה מייצר עבורן ובעובדה שהוא מסוגל לתת להן את המוטיבציה להבאת טכנולוגיות חדשות ונוספות למדינת ישראל. התעניינות קופות החולים נובעת מעצם העובדה שיש בידן את הנתונים האמיתיים ביותר אילו תחומים דורשים השקעה עודפת בטכנולוגיות חדשות כדי לבלום הוצאות רפואיות שאינן נחוצות. יתרה מכך, בהעדר עדכון ריאלי לתקציבי הבריאות הציבוריים, מזהות קופות החולים בתקציבי התוספת לסל, מעבר להיותם מקור כספי להכללת טכנולוגיות החדשות, מקור מימון לגיטימי גם לשימושים רפואיים אחרים. תקציבי הסל אינם צבועים לטכנולוגיות או לתרופות ספציפיות וקופות החולים רשאיות על פי חוק להשתמש בתקציבים אלה לאספקה סדירה ושוטפת של כל שירות רפואי אחר במסגרת מחויבותן על פי חוק ביטוח בריאות ממלכתי. בחקיקת חוק ביטוח בריאות ממלכתי לא נקבע מנגנון לעדכון סל השירותים וגם לא נקבעו קריטריונים מהותיים להכללה של שירותים חדשים בסל. למעשה, משנת 1995 ועד שנת 1998 לא בוצעו עדכונים לסל השירותים הממלכתי ומספר הטכנולוגיות שנוספו נעשה בהחלטות פרטניות של קופות החולים או בהחלטות של בית המשפט )שלוש תרופות לטיפול בטרשת נפוצה(. בשנת 1998 נוספו כ 17 טכנולוגיות לסל בעלות כוללת של 150 מיליון שקל כתוצאה של 14 medic סל שירותי הבריאות 2015

15 הסכמה בין משרדי הבריאות והאוצר. רשימת הטכנולוגיות שנוספה נעשתה באופן ספוראדי, ללא תהליך מסודר כלשהו, שהתפתחו סביבו אגדות עם. מהי השפעתם האמיתית של נציגי הציבור בוועדת הסל רק בשנת 1999, לאחר הקמת מינהל טכנולוגיות במשרד הבריאות, נקבע לראשונה תהליך מסודר להכללת טכנולוגיות לסל השירותים )תהליך שלא עוגן בחקיקה( כאשר שר הבריאות מינה ועדה ציבורית להרחבת סל שירותי הבריאות. המנגנון שפותח על ידי משרד הבריאות מתבסס על קביעת סדרי עדיפויות לטכנולוגיות השונות המועמדות להיכלל בסל, באמצעות תהליך של הערכת טכנולוגיות רפואיות. על פי מנגנון זה, הערכת הטכנולוגיות מתבצעת על ידי אנשי המקצוע במשרד הבריאות בהתייעצות עם גורמי רפואה בשטח ובהסכמת קופות החולים, ואילו קבלת ההחלטות בדבר סדרי העדיפויות - ובהתאם לכך גם המלצות על הטכנולוגיות שיוכללו בסל - היא באחריות הוועדה הציבורית לעדכון סל שירותי הבריאות, הממונה על ידי שר הבריאות. הועדה מונה בין 16 ל 18 חברים והיא כוללת רופאים, כלכלנים, ארבעה נציגי קופות החולים, נציג משרד האוצר, אנשי אתיקה ונציגי ציבור. האחרונים מתמנים על ידי שרי הבריאות והאוצר ויש להם משקל רב בלגיטימציה של הוועדה הציבורית, שכן שאר החברים מייצגים בעיקר את מוסדות מערכת הבריאות שמהם הגיעו ואת משרד הבריאות עצמו. למרבה הצער, לאורך השנים קולם של נציגי ציבור לא נשמע דיו, הם מושפעים מאוד מהמידע הקליני הרב ש נשפך עליהם בוועדה ולבסוף נכנעים לקלינאים שבוועדה ומסכימים לכל קביעה שלהם, או בורחים לייצג נושא עקרוני אתי הנוגע לעקרונות אוניברסליים כלליים להכללת טכנולוגיות בסל במקום להשתמש בכוח הלגיטימי שניתן להם ולהשפיע על הרשימה הסופית של טכנולוגיות המוכללות בסל ובכך למעשה להצדיק את עצם נוכחותם בוועדה כנציגי הציבור האותנטיים ביותר. מהו המספר האמיתי של הטכנולוגיות המוגשות לסל מדי שנה ככלל, ועדת הסל פועלת כוועדת הסכמה של כלל חבריה )למרות שבמספר פעמים ההכרעה על הכללת טכנולוגיה בסל התבצעה בהצבעה ללא קונצנזוס מלא( ומקבלת החלטות המבוססות בראש ובראשונה על תוצאות ההערכה הטכנולוגית המוצגת בפניה, בשילוב עם אספקטים משפטיים, חברתיים וכן שיקולים ערכיים נוספים. משרד הבריאות מפרסם את מספר הטכנולוגיות החדשות שמוגשות כל שנה ואומדן של מחירן הכולל. משום מה, המספרים שמפורסמים כל שנה זהים ועומדים על כ 600 טכנולוגיות באומדן של יותר משני מיליארד שקל. לו היתה מתבצעת בדיקה אמיתית כמה טכנולוגיות חדשניות אמיתיות מוגשות כל שנה לסל ולא טכנולוגיות או שיפורי טכנולוגיה שחוזרות על עצמן, היינו מגלים כי המספרים נמוכים משמעותית ומתקרבים לפחות מ 100 טכנולוגיות חדשות ובתקציב משוער של מיליארד שקל. משמעות הדבר היא, שבכל שנה ושנה )ולא משנה לפי איזה אומדן(, חברי ועדת הסל צריכים לוותר על חלק מהטכנולוגיות ולתעדף אותן ואת חלקן להגביל אחרי הכללתן בתנאי שימוש מסוימים ולאוכלוסיות מסוימות, לאו דווקא לפי חיתוך קליני טהור. בעקבות עתירה לבג צ של קרן דולב, שטענה נגד הדרתה של מועצת הבריאות מענייני ועדת הסל, פרסם משרד הבריאות בשנת 2009 נוהל לעדכון סל שירותי הבריאות המסדיר בצורה מסוימת את מנגנון עדכון הסל. מי באמת קובע את סדר העדיפות הלאומית לטיפול בבעיות רפואיות בכל שנה לא נכללים בסל מגוון תרופות יעילות וחשובות בשל מגבלת התקציב, לכן חייבת ועדת הסל לתעדף את הטיפולים החשובים ביותר לחולים כיוון שתנאי מקדים להכללה בסל הוא עצם היות הטכנולוגיה רשומה בישראל או הוגשה לרישום בישראל, אזי ברור כי כל הטכנולוגיות עומדות במבחני הבטיחות, יעילות ואיכות הבסיסיים ומכאן שלכל טכנולוגיה תועלת מסוימת לאוכלוסיית חולים מוגדרת. הוועדה מסתמכת על רשימת קריטריונים מנחים שקבעה לעצמה, המשמשים כמבחן השוואתי לבחינת הטכנולוגיות השונות ושלאורם היא מחליטה. קריטריונים אלה אינם מקבלים ציונים ואין השוואה של חשיבותם היחסית. כך שכל שנה שוקלת הוועדה את השיקולים מחדש. להלן הקריטריונים העיקריים: יעילות הטכנולוגיה בטיפול במחלה, היות הטכנולוגיה מונעת מחלה, טכנולוגיה מצילת חיים או מונעת תמותה, הארכת חיים והתייחסות לאיכות חיים צפויה, קיום של חלופות טיפוליות, קו הטיפול, ניסיון בעולם, עלות כלכלית, ברמת הפרט וברמה לאומית, מספר חולים שייהנו מהתרופה, תועלת צפויה, נטל כלכלי על הפרט ועל הקופה. יכולה בהחלט להיווצר סיטואציה שבה בשנה מסוימת טכנולוגיה תדורג בדירוג גבוה מאוד ואילו שנה לאחר מכן אותה הטכנולוגיה תקבל דירוג נמוך והפוך. האם ראוי לבחון מודל אחר של קביעת סדרי עדיפות, לפיו בכל שנה מוגדרות מספר מחלות כעדיפות לאומית בתחום הבריאות, ולייעד חלק מהתקציב לצורך שיפור הטיפול בהן? לצערנו לא מתבצעת על ידי משרד הבריאות עבודת מאקרו מקדימה לעבודת הסל לקביעת סדר עדיפות לאומית לטיפול בבעיות רפואיות. לו היה משרד הבריאות קובע סדר עדיפות לאומית, היה לגיטימי לחלוטין להנהלת משרד הבריאות לבא בפני חברי ועדת הסל ולהנחות אותם לבחון את כלל הטכנולוגיות החדשות בהתאם לקריטריונים הקיימים, אולם בד בבד לתת משקל משמעותי לסדר העדיפות הלאומית שקבע המשרד, בדיוק כפי שמשרדי ממשלה אחרים מתעדפים פרויקטים שונים תחת מגבלת תקציב בהתאם למדיניות שהמשרד הרלוונטי קובע. לצערנו, רק במספר מקרים בודדים התערב משרד הבריאות בעקיפין וקבע סדרי עדיפות לחברי ועדת הסל )לדוגמה, הכללת רפואת השן המשמרת לילדים בסל שירותי הבריאות(. יש לציין כי תהליך זה אמור להיות מבוקר בצורה הדוקה שכן ישנה אפשרות שהתהליך ינוצל לרעה על ידי הדרג הפוליטי כדי לכוון את הוועדה לתעדף טכנולוגיות ספציפיות תחת ההגדרה של פרויקט בעדיפות לאומית. דווקא משרד האוצר מנצל את סמכותו ומכתיב מדיניות באמצעות תקציב הסל. הדוגמה הבולטת היא הצלחתו להכליל תחת אותו תקציב את הן את הטכנולוגיות של התוספת השנייה לחוק שבאחריות קופות חולים והן את התוספת השלישית של החוק שעדיין נמצאת באחריות המדינה. בכך למעשה הכתיב משרד האוצר לשיטתו מדיניות לאומית מובהקת באמצעות מנגנון הסל. פשרות קליניות בחלוקת העוגה התקציבית תהליך הערכה הטכנולוגית המתקיים בישראל לקביעת קדימויות בעזרת ועדה ציבורית הוא ייחודי ואין לו מקבילה במערכות בריאות אחרות. במרבית המדינות מתבצעת הערכה פרטנית לטכנולוגיות מעת לעת וכל טכנולוגיה נשפטת בפני עצמה ביחס להכללתה בסל ואינה נמדדת ביחס לטכנולוגיות אחרות למול תקציב מוגבל medic סל שירותי הבריאות

16 מדיניות רפואית ובזמן מוגבל. כלומר, אין תחרות כפולה - פעם אחת על הכללה בסל ופעם שנייה בתעדוף למול בקשות אחרות. היתרון המרכזי בתהליך המתבצע בישראל הוא שבתקופת זמן קצרה יחסית מתבצעת סקירה מקיפה של כלל הטכנולוגיות הקיימות בזמן נתון, וניתן באופן שיטתי )ולפעמים אכזרי( לתעדף ולהחליט איזו טכנולוגיה מתאימה להכללה במסגרת המגבלה התקציבית. החיסרון של שיטה זו הוא הצורך האנושי הבסיסי לרצות את כלל המחלות שהוגשו בגינן בקשות להכללה של טכנולוגיות ובכך לפעמים נוצרים מעין פשרות קליניות בין חברי הוועדה לאיגודים השונים על אופן הכללת טכנולוגיה מסוימת כמעט בכל מחיר, גם במחיר שרבים מהמטופלים בסופו של יום לא ייהנו מהטכנולוגיה המוכללת בסל, בגלל מגבלות השימוש המרובות שיושתו עליה, וכל זאת כדי לחלק את העוגה המצומצמת באופן שוויוני ככל שניתן. בעיה נוספת היא בעיה של זיהוי הלקוח כיוון שהחולה הסופי אינו מיוצג באופן ישיר בוועדה אלא באמצעות איגודי רופאים מקצועיים, חברות תרופות, רופאים וכמובן קופות החולים, דווקא המחלות המכבידות כלכלית על המערכת או התחומים ההרואיים של הרפואה, כגון המלחמה למיגור המחלות האונקולוגיות, זוכים לנתח התקציבי הגדול ביותר )כמחצית מתקציבי התוספת לסל ניתנים כל שנה למחלות אונקולוגיות והמטואונקולוגיות(, הגם שמבחינה קלינית או ממבט של בריאות הציבור, תקציבים אלה היו צריכים להיות מושקעים בטכנולוגיות מונעות תחלואה או בתכשירים אחרים שאין להם ייצוג הולם באמצעות איגודים ורופאים אלה. מה הן תרופות מצילות חיים ניתוח של החלטות הוועדה בשנים האחרונות מראה כי אחד הקריטריונים המרכזיים הוא הצלת חיים. הדומיננטיות של קריטריון זה נגזרת גם מערכים מעולם היהדות, שבו מוגדר ערך החיים כערך עליון. קריטריון זה הגיוני ומובן לכל, אך יחד עם זאת, גם במקרה זה, המונח כלל לא ברור והוא נתון לפרשנות. האם הצלת חיים היא טיפול נקודתי הבא לתת מענה מיידי לסכנה מוחשית לחיי החולה, או שמדובר בכל טיפול המאריך את חיי החולה? לדוגמה, האם הארכת חייו של חולה סרטן סופני בחודשיים בלבד מוגדרת כהצלת חיים, ומהו מעמדה בהשוואה לחולה העומד להתעוור שניתן להציל את ראייתו, או של חולה סוכרת שאם לא יטופל, יסבול מנזקים בלתי הפיכים עד כדי קטיעה או אי ספיקת כליות? לשאלה זו אין תשובה אחת אך היא מחדדת את הדילמה של כל אחד אחד מחברי הוועדה בעת קבלת ההחלטות. בדיונים שהתקיימו בכנסת ישראל על אודות איסור הכללת תרופות מצילות חיים או מאריכות חיים בתכניות לשירותי בריאות נוספים )שב ן(, גם כאשר נפלה ההכרעה לאסור הכללת תרופות אלו בשב ן בהליך חקיקתי, נמנעו משרדי הבריאות והמשפטים מלהגדיר מהי תרופה מצילה או מאריכת חיים. חלק מהעיסוק הפופוליסטי ביותר סביב דיוני ועדת הסל קשור ל תרופות מצילות חיים או יותר נכון, לזילות השימוש במונח והכללה תחתיו גם של תרופות מאריכות חיים. למעשה, למערכת הרפואית אין נתוני אמת לגבי ההסתברות שתרופות מסוימות אכן יאריכו את חייהם של החולים בתת סוגי מחלות ספציפיות מעבר לנתונים מוגבלים ביותר במסגרת נתונים קליניים מבוקרים ולמעשה, מדובר בתקופות קצרות של חודשים ספורים. אולם, שוב השאלה האם יש למדוד חודשים אלה ביחס לחיי המטופל שכבר חי אותם או ביחס לחודשים שנותרו לו לחיות לו לא היה מקבל את התכשיר הרפואי. הגיע הזמן שמשרד הבריאות יגדיר מהי תרופה מצילת חיים. לכשתהיה ההגדרה אשר תהיה ותרופה תיכלל תחת הגדרה זו, נוכל לדבר על מנגנון המאפשר הכללה של טכנולוגיה כזו אוטומטית בסל, ללא צורך לחכות לדיוני הוועדה, כאשר השיפוי לקופות החולים בגין הכללה זו תתבצע על ידי ועדת הסל הראשונה לאחר מועד ההכללה. תרופות למחלות נדירות - החולה נענש פעמיים ועדת הסל אינה עוסקת בחולה היחיד או הבודד אלא בבריאותו של כלל הציבור ובצורך לתעדף את המשאבים הקיימים ביחס למספר הבקשות שהוגשו. אולם, אם התפתחות הרפואה המותאמת האישית והרפואה הגנטית, נוצרה שכבה של מחלות אולטרה נדירות אשר מתבטאות בגן אחד פגום ומספר חולים באוכלוסיה קטן ביותר, בדרך כלל עשרות או חולים בודדים, אשר יש להם טיפול טכנולוגי פורץ דרך אך יקר משמעותית ביחס לטכנולוגיות אחרות. כל שנה, ועדת הסל מתקשה מחדש להצדיק את הכללת הטיפולים בעלות גבוהה למספר כה מצומצם של חולים. הדילמה של חלוקת משאב ציבורי למעטים או לרבים או יותר נכון, מעט תקציב לרבים או הרבה תקציב למעטים, מלווה את ועדת הסל מיומה הראשון. בדיונים השונים לאורך השנים בוועדה עלתה לפעמים קריאה כי אין זה הוגן לדון בתרופות אלו בכפיפה אחת עם תרופות רגילות וכי יש להקצות עבורן תקציב ייעודי נפרד. בניתוח כלכלי קר של עלות-תועלת, אין ספק שאין הגיון רב בהכללת תרופות נדירות אלו בסל כפי שאין הגיון כלכלי בהכללת מרבית התרופות האונקולוגיות בסל, אולם במקרים אלה מופעלים שיקולים כבדי משקל אחרים, כגון העובדה שאין לחולים אלה תחליף טיפולי אחר, או שתרופות אלו עלותן יקרה כל כך, שבכל מצב אחר לא יוכל החולה הבודד לממנן מכיסו הפרטי. טיעון נוסף הוא שאין טעם להעניש את החולה במחלה הנדירה פעמיים, פעם ראשונה שהינו חולה במחלה נדירה שלא בחר בה, ופעם שנייה במניעת מימון ציבורי לטיפול רק בגלל שמחלתו נדירה ואינה פופולרית בקרב האוכלוסיה והרופאים המטפלים. לאורך השנים השכילה ועדת הסל לנמק היטב מדוע יש מקום לממן תרופות אלו אולם לאחרונה, לאור המצוקה התקציבית הגוברת, חלה תפנית מסוימת בהתייחסות ועדת הסל. כמה מתרופות אלו, הגם שהיוו פריצת דרך משמעותית בתחומן, לא הוכללו בסל הציבורי. אין ספק שהמקום הנכון לדיון בתרופות נדירות הוא אך ורק בוועדת הסל, באותה מסגרת תקציבית קיימת ובאותם כללים. עם זאת, על ועדת הסל לתת לתרופות אלו התייחסות מיוחדת נוספת, שכן במרבית המקרים מדובר בתכשירים שמהווים פריצת דרך קלינית שהוכרה גם על ידי רשויות רישום ומימון אחרות בעולם ואין לחולים במחלות אלו כל אפשרות לנגישות אליהן שלא במסגרת מימון ציבורי. מן הראוי שנקודה זו תובא בחשבון על ידי כל חברי ועדת הסל בעת קבלת ההחלטות. שיפור טכנולוגי או זחילה טכנולוגית יש מחלוקת בין קופות החולים לבין משרד הבריאות לגבי טכנולוגיות מסוימות, האם הם נחשבות לטכנולוגיה חדשה או רק לשיפור לטכנולוגיה קיימת. העמדה הרשמית של משרד הבריאות כי הכסף שנועד לעדכון הסל נועד להכללה של טכנולוגיות חדשות ולא נועד להכללה של שיפורי טכנולוגיות. לעומת זאת, קופות החולים טוענות כי אינן יכולות להתעלם משיפורי הטכנולוגיה וכי הכללתם אוטומטית בסל משמעותה, במקרה הטוב, תוספת נטל של מיליוני שקלים ובמקרה הרע, הרחבת התוויות ותוספת של מאות מיליוני שקלים שיש לתת עליהם את הדעת. נעשו מספר נסיונות לא מוצלחים להגדיר את הגבול הדק בין 16 medic סל שירותי הבריאות 2015

17 ההגדרות, אולם הגיע הזמן כי גם עניין זה יוכרע אחת ולתמיד כדי לצמצם חיכוכים מיותרים בין משרד הבריאות לקופות החולים. יתרונות השיטה הנוכחית 1.1 היא עובדת. בסוף התהליך, הגם שלא תמיד הוא פועל בהתאם לקריטריונים שנקבעו אלא מהווה מעין פשרה בין כלל בעלי העניין, התהליך עובד ויחסית למדינות אחרות בעולם, ישראל קולטת טכנולוגיות באופן מהיר. 2.2 רוב החלטות הוועדה עומדות במבחן הזמן ורק מעטות מהטכנולוגיות שהוכללו בסל נמצאו כלא ראויות לשימוש או ככאלו שבטיחותן התגלתה כחלשה ומסכנת מטופלים. גם דו ח בקרה ושימושים שמשרד הבריאות פרסם לטכנולוגיות שהוכללו בין השנים הראה כי במבחן הערכה של טכנולוגיות רפואיות, סטייית השימוש מהתקצוב במונחים כספיים היתה פחות מעשרה אחוזים. 3.3 הסכמי חלוקת סיכון אפשרו הכללה של טכנולוגיות רפואיות במקומות שבהם דובר בטכנולוגיה שקיבלה דירוג קליני גבוה אך היתה מחלוקת לגבי היקף המשתמשים והתקציב שיש להקצות בגינה. גם כאן קופות החולים ומשרד הבריאות שיתפו פעולה, למרות שמדובר בעיקר בהסכמי חלוקת סיכון תקציבי ביחס לשימוש ולא לתועלות. חסרונות השיטה הנוכחית 1.1 בשנים האחרונות פיתח משרד הבריאות יכולת לדעת בזמן אמת את העלות האמיתית של הטכנולוגיות המוכללות בסל, אולם אין למשרד הבריאות כל יכולת מוכחת לקבל נתוני אמת אודות מספר מטופלים בכל אחת מהמחלות. משרד הבריאות מסתמך למעשה, כמעט באופן מוחלט, על נתוני הקופות ומנסה להצליב את המידע מנתונים חלקיים אחרים. אין registry אמיתי למחלות במדינת ישראל, למעט בחמש המחלות על פי החוק. קופות החולים עושות הכל כדי לא לדווח למשרד את מספר החולים המטופלים על ידן. על המשרד לפתח כלים עצמאיים לאיסוף וקבלת הנתונים מקופות החולים לפחות למחלות הכבדות אשר מתוקצבות כל שנה מחדש בוועדת הסל ונוגסות ביותר מ 50% מתקציב התוספת. 2.2 לא מתבצעת בקרה חשבונאית על עלות הסל. על משרד הבריאות לבחון באופן שוטף את תקציב הסל למול השימושים. מאז כניסת החוק לתוקפו, משרד הבריאות בחן נקודתית רק פעם אחת את תקציב התוספת לסל למול השימושים בפועל. קופות החולים מתנגדות לביצוע הבקרה בטענה שמשרד הבריאות מתקצב אותן בחסר מלכתחילה ואינו בוחן את כלל העלויות שמועמסות עליהן כתוצאה מהכללה של טכנולוגיות חדשות וכיוון שהכסף אינו צבוע והן ממילא בגרעונות, אין כל טעם לביצוע בדיקה שכזו. למרבה האירוניה, המתנגדים העיקריים לביצוע בקרה זו הם נציגי האוצר שאינם מעוניינים באף תוצאה: לא בתוצאה כי יש גירעון, שכן אז תהיה לגיטימציה לקופות ולמשרד הבריאות לבא ולדרוש תקציב הולם ולא בתוצאה של עודף, שכן לשיטתם מדובר במקור מימון רחב לסל השירותים שבסופו של יום אינו צבוע ויכול לשמש אותם למימון כל שירות הכלול בסל. 3.3 מיסוד עבודת ועדת המשנה - מרבית ההחלטות החשובות מתקבלות בוועדת המשנה. ועדה זו קובעת את מספר החולים שיהיו זכאים לקבל את הטכנולוגיה החדשה וכן משפיעה על התוויות השימוש וסך התקציב שיוקצה לכל אחת ואחת מהבקשות שהוגשו לסל. ועדה זו אינה פועלת לפי נהלים סדורים, פרוטוקולים של ועדת המשנה אינם מתפרסמים לציבור וחברים בה נציגי משרד הבריאות וקופות החולים בלבד, כך שלמעשה נציגי הציבור הרופאים ויו ר הוועדה מנוטרלים משתי ההחלטות החשובות ביותר: מספר החולים במחלה והעלות הכלכלית. גם טכנולוגיה שקיבלה דירוג קליני גבוה וסומנה כראויה לתיעדוף, אם אין הסכמה על מספר החולים והעלות הכלכלית שלה בוועדת המשנה, לא תעלה לדיון בוועדה הציבורית. למעשה, ועדת המשנה הפכה להיות הוועדה החשובה בועדת הסל. אני סבור כי לפחות יש לעגן את הכללים על פיה פועלת הוועדה, לפרסם אותם לציבור הרחב ולפרסם בדיעבד את דיוני ועדה זו אפילו באופן מתומצת כדי שכלל הגורמים בעלי האינטרס יוכלו לבקר את התהליך. לא אחת נשמעה ביקורת מפי חברים בוועדה מטעם קופות החולים שגם הם אינם יודעים איך מתבצעים באופן מדויק התחשיבים לקביעת כמות והיקף עלות טכנולוגיות מסוימות. סיכום הרחבת סל שירותי הבריאות היא רק נדבך אחד במימון צורכי הבריאות ובהשוואה לעדכון הדמוגרפי ומדדי הבריאות, הוא אינו המרכזי שביניהם. עם זאת, מיוחסת לו חשיבות מרובה הן על ידי הפרט והן על ידי הציבור והתקשורת, שכן דרכו מתווספים בכל שנה מיטב הטכנולוגיות החדשות ובאמצעותו נגזרים גורלות לשנים הקרובות. מנגנון עדכון הסל בישראל ייחודי. אופן ביצוע הדיונים סביר בהחלט ומאפשר קבלת החלטות במסגרת תקציבית נתונה מראש. המנגנון הקיים פועל משנת 2006 )עת הקמה והפרדת ועדת המשנה מדיוני מליאת ועדת הסל( פחות או יותר באותה תבנית עקבית, מבלי לעבור הסתגלות לשינויים שחלים. לאורך השנים נמתחה ביקורת על העדר מנגנון בקרה על היקף השימוש ומידת התועלת בטכנולוגיות שהוכללו. הגיע העת לחשוב במעט מחוץ לקופסה ואולי לבחון את המתודולוגיה הקיימת באופן שיאפשר לקופות החולים גמישות בהכללה מהירה יותר של טכנולוגיות המוגדרות מצילות חיים מיד בהירשמן במדינת ישראל ללא קשר לדיוני הסל, מבלי להיות חשופים לאפשרות שלא יקבלו שיפוי בגינם במועד התכנסות ועדת הסל הראשונה לאחר מועד ההכללה. כמו כן רצוי שנציגי הציבור יתערבו יותר בתהליך קבלת ההחלטות וייצגו את הציבור מבחינת שקולם יישמע. על המשרד למסד את כללי העבודה בוועדת המשנה ולפרסם נהלים לקופות ולציבור הרחב. על משרד הבריאות החובה לפתח יכולת עצמאית לבקרה על מספרי החולים המוגשים לסל על ידי חברות התרופות וקופות החולים, לדוגמה באמצעות הקמת registry למחלות שמשתמשות ביותר מ 50% מתקציבי הסל. אין צורך בהקצאת כספים ייחודיים לתרופות נדירות, אולם בעת תיעדופן יש לשים דגש על נדירותן ולבחנן באמות מידה ייחודיות. שינויים אלה עשויים לאורך הזמן להוכיח עצמם ולסייע בקבלת החלטות טובות וחברתיות יותר הן ביחס למטופל הבודד, הן ביחס לקופות החולים ולשאר בעלי העניין, וכל זאת מבלי לוותר על מרבית מרכיבי התעדוף ואופן פעולת הוועדה הציבורית. ספרות: יהושע שמר, טל מורגנשטין, אריאל המרמן, אסנת לוקסמבורג ושגב שני )2003( - קידום טכנולוגיות רפואיות בסל שירותי הבריאות בישראל ", הרפואה" 142, עמ' תהליך הרחבת ועדת סל שירותי הבריאות ועבודת הוועדה הציבורית - דברי סבר )אתר משרד הבריאות באינטרנט( אריאלה תורן, שיף הוזנפרנץ ושות' "תוספת לסל שירותי הבריאות, דו ח תקצוב מול שימושים", האגף לפיקוח על קופות חולים ושב ן, מאי טוביה חורב, דיאנה נקמולי לוי, רני פלוטניק, ניר קידר השוואות בינלאומיות של מערכות בריאות ארצות ה OECD וישראל 2012 ", יוני 201 medic סל שירותי הבריאות

18 מדיניות רפואית האם יש מקום לסל בריאות מותאם לאוכלוסיה הערבית האם חוק הבריאות המציע אותו סל שוויוני לשתי קבוצות אוכלוסיה, השונות במאפייני התחלואה והתרבות, מוביל להעמקת אי השוויון בבריאות בין ערבים ויהודים > ד ר בשארה בשאראת רגון ה OECD ציין כי א ישראל הקימה את אחת ממערכות הבריאות המוצלחות ביותר בקרב מדינות ה OECD במהלך 20 השנים מאז נחקק חוק ביטוח בריאות ממלכתי. הארגון התייחס לפערים בבריאות הדורשים פעילות משולבת במספר חזיתות, והמליץ על העדפה מתקנת לקבוצות חלשות. ההכרה בקיום הפערים ובחיוניות הטיפול בבעיית אי השוויון מצאה ביטוי בהכללת התמודדות עם אי השוויון בבריאות כחלק מהמטרות הרב שנתיות של משרד הבריאות החל משנת נושא צמצום אי השוויון בבריאות נבחר כאחד מ עמודי האש אשר לאורם תוכננה פעילות המשרד. בסוף 2011 פורסם חוזר מנכ ל בנושא התאמה תרבותית ולשונית, שבין היתר תביא לצמצום פערים בבריאות בין הקבוצות השונות בחברה הישראלית תוך העצמת כלל הקבוצות החלשות בה. חוק ביטוח ממלכתי הקיים כמעט 20 שנה אכן הביא להתפתחות וקיום מערכת בריאות מצוינת ומפוארת ולשיפור ניכר ברמת הבריאות של כלל האוכלוסיה. לכרבע מהאוכלוסיה הערבית לא היה ביטוח בריאות כלל ערב כניסת חוק ביטוח בריאות ממלכתי, וחוק זה הווה מהפך גדול בהתפתחות וקידום רווחת האוכלוסיה הערבית. יחד עם זאת אנו עדים לכך שאם ציפינו ערב כניסת החוק לצמצום בפערים בבריאות האוכלוסיה, בהסתכלות על תוחלת חיים ותמותת תינוקות, ראינו למרבה הפלא תופעה הפוכה - הפער גדל! למרות עלייה דרמטית ברמת הבריאות בשתי קבוצות האוכלוסיה, שהתבטאה גם במגמה של גרף 1. תוחלת חיים בלידה, לפי מין וקבוצת אוכלוסיה )למ"ס, שנתון סטטיסטי לישראל 2014( * ד ר בשארה בשאראת > מנהל בית חולים נצרת, יו ר החברה לבריאות האוכלוסיה הערבית, מרצה בכיר בפקולטה לרפואה בגליל בר אילן 18 medic סל שירותי הבריאות 2015

19 גרף 2 תמותת תינוקות, לפי וקבוצת אוכלוסיה )למ"ס, שנתון סטטיסטי לישראל 2014( לסל הבריאות השוויוני במדינת ישראל דרוש סעיף נוסף של צדק חברתי אשר יוסיף "סל נוסף" מכוון לאוכלוסיה הערבית, חלקו בהרחבה כמו גיל הסקר לסרטן השד, וחלקו לפעילות אינטנסיבית מותאמת תרבות להתמודדות עם מחלות כרוניות כמו סוכרת ומחלות לב, כמו גם מגיפת השמנת יתר המתפשטת באוכלוסיה הערבית וכן בריאות הילד תוחלת חיים ובתמותת תינוקות. האם חוק הבריאות המציע אותו סל )סל שוויוני( לשתי קבוצות אוכלוסיה שונות )במאפייני התחלואה והתרבות( מוביל להעמקת אי השוויון בבריאות בין ערבים ויהודים? תוחלת חיים ותמותת תינוקות - בהתבוננות במגמות תוחלת חיים ותמותת תינוקות בגרפים 1 ו 2, רואים מגמת שיפור בשתי קבוצות האוכלוסיה ובשני המדדים. יחד עם זאת רואים למשל שהפער בתוחלת חיים אצל גברים בין יהודים וערבים גדל משנתיים ב 1995 לכמעט ארבע שנים לאחרונה. שיעור תמותת תינוקות אצל הערבים ערב החוק היה פי שניים משיעור תמותת התינוקות אצל היהודים. כעת הינו מעניין גם לראות איך בקרב האוכלוסיה הערבית, פריפריה חברתית גרף 3 פערים בתמותת תינוקות בין האוכלוסיות והמחוזות השונים. )למ"ס, שנתון סטטיסטי לישראל 2014( וגיאוגרפית, קיימים פערים בתמותת תינוקות בין המחוזות השונים )גרף מס 3(. האוכלוסיה הערבית הבדואית בדרום נחשבת מבחינת תמותת תינוקות לאוכלוסיה הפגועה ביותר ומצריכה התייחסות מיוחדת. הבדלים עיקריים בתחלואה ובתמותה נעמוד על כמה דוגמאות של השוואות ומאפיינים ייחודיים של בריאות האוכלוסיה הערבית. גרף מס 4 מתאר התפלגות סיבות מוות ורואים שבהשוואה לאוכלוסיה היהודית, בולטות באוכלוסיה הערבית שלוש נקודות: מחלות לב, סוכרת ופגיעות חיצונית )תאונות(. מחלות לב - בהתייחס למחלות לב באוכלוסיה הערבית, בדו ח שהוגש בשנת 2007 לוועדת המדע והטכנולוגיה בכנסת בנושא מחלות לב בישראל שכיחות, טיפול ומניעת מוות, נכתב: מחקרים שנעשו בישראל מצביעים על שכיחות גבוהה יותר של מחלות לב באוכלוסיה הערבית לעומת האוכלוסיה היהודית ואוכלוסיה אחרת: בשנת 1999 שיעור התמותה המתוקנן לגיל עקב מחלות לב היה גבוה ב 28% בקרב גברים ערבים לעומת גברים יהודים, וב 66% בקרב נשים ערביות לעומת נשים יהודיות. בשני העשורים האחרונים חלה ירידה בתמותה ירושלים ערבים צפון יהודים חיפה מרכז תל אביב דרום medic סל שירותי הבריאות

20 סל שירותי הבריאות 2015 גרף 4 התפלגות סיבות מוות )אחוזים( בישראל )מקור: הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה( ערבים יהודים 25.7 כל השאתות הממאירות 19.8 כל השאתות הממאירות 16.5 מחלות לב 14.4 מחלות לב 6 מחלות כלי הדם שבמוח מחלות כלי הדם שבמוח סוכרת סוכרת מחלות מערכת הנשימה כל הסיבות החיצונות מחלות זיהומיות מחלות מערכת הנשימה כל הסיבות החיצונות מחלות זיהומיות דלקת ריאות דלקת ריאות יתר לחץ דם יתר לחץ דם כל שאר המחלות 26.3 כל שאר המחלות טבלה 5 התפלגות מקרי תמותה עקב היפגעות לא מכוונת לפי מגזר, אחוז הערבים שנפגעו בכל אחת מהשנים ושיעורים, דו"ח תמות ילדים מהיפגעות בלתי מכוונת - "בטרם" 2012 שנה* תמותת ילדים בגילאי 0-17 מהיפגעות סה"כ יהודי ערבי אחוז הערבים שיעור ל- 100,000 יהודים שיעור ל- 100,000 יהודים סה"כ *בשנת 2012 ארבעה מקרים, בשנת 2010 שני מקרים, בשנת 2009 שני מקרים ובשנת 2008 בחמש עשרה מקרים, לא צוין המגזר. בשנת 2010 מקרה אחד ובשנת 2009 בשני מקרים המגזר היה 'אחר' מהתקפי לב בכלל האוכלוסיה, אך שיעור הירידה גדול יותר בקרב יהודים מאשר בקרב ערבים. גברים ערבים הם בסיכון ללקות בהתקף לב פי 1.6 מגברים יהודים, ונשים ערביות פי 2.4 מנשים יהודיות. לפי ניתוח ACSIS )סקר התקפי הלב בישראל( של איגוד הקרדיולוגים, ממוצע גילאי אוטם הלב הראשון בקרב גברים ערבים הינו 8 שנים פחות משאר הגברים. לפי סקר זה שנערך ב 2008 מטעם האיגוד, באותה שנה עמד אחוז התמותה של חולים ערבים שבעה ימים לאחר הקבלה לאשפוז על 4.2%, בהשוואה ל 2.2% בקרב חולים יהודים. חודש לאחר אשפוז, עמד שיעור התמותה בקרב חולים ערבים על 5.5% בהשוואה ל 3.8% בקרב יהודים. כמו כן, מחקר שהוצג באפריל 2010 בכנס האיגוד הקרדיולוגי, ופורסם ב הארץ, מצביע על תמותה עודפת ממחלות לב במגזר הערבי, הכפולה מהתמותה בקרב יהודים. ב 2011 אישר משרד הבריאות להקים בבית החולים הסקוטי בנצרת יחידת צנתורים, החסרה בבתי החולים בעיר, כדי לתת מענה מהיר לתושבי האזור שחוו התקף לב, אולם היעדר תקציב מעכב זאת בינתיים. במאמר שהתפרסם בכתב העת International Journal of Cardiology בחודש יולי 2012 קובעים החוקרים כי אף על פי שיהודים וערבים בישראל זוכים לסל בריאות שוויוני, עברו אותו אירוע לבבי וטופלו באותו בית חולים, שיעור ההשתתפות של חולי לב ערבים בשיקום לב היה נמוך משמעותית. המוצא האתני, אם כן, הוא גורם משמעותי בהחלטה 20 medic סל שירותי הבריאות 2015

21 טבלה Center) 6 Difference between Jew and Arab BC patients (Rabin Medical טבלה 7 תמותה מסוכרת לפי מין וקבוצת אוכלוסיה נשים מתחתיו( בקרב חולות יהודיות הוא גיל 62.7, ואילו במגזר הערבי החציון בגיל 51.6 בלבד. לפי הנתונים הללו, יש סיכויים גדולים שהמחלה תפרוץ בקרב נשים ערביות כבר בגיל 40, ובדיקות הממוגרפיה הכלולות בסל מגיל 50 בלבד עשויות לפספס נשים ערביות חולות. העבודה של פרופ זידאן וחב מבית החולים זיו בצפת מראה תוצאות דומות: חציון הגיל בעת אבחון סרטן השד אצל ערביות 49.9 שנה לעומת 59.4 אצל יהודיות. אכן יש מחלוקת בין המומחים לגבי יעילות הממוגרפיה מתחת לגיל 50 אך יחד עם זאת יש להתייחס בצורה רצינית לקבוצה זו של ערביות בין גיל 40 ל 50. סוכרת - סוכרת, השמנת יתר ואורח חיים הם בעיותיה הבריאותיות העיקריות של האוכלוסיה הבוגרת של הערבים בארץ ואולי של כלל אוכלוסיית המדינה. בטבלה מס 7 ניתן לראות כי מדובר בבעיה רצינית אף בהשוואה למדינות OECD אחרות. שיעור הסוכרת באוכלוסיה הערבית עולה כל הזמן עד לשיעור של יותר מ 20%. גם השמנת יתר באוכלוסיה הערבית עולה לממדים רציניים, במיוחד אצל נשים ערביות ומגיעה עד יותר מ 50% )טבלה מס 9(. תופעה זו יחד עם מחלת הסוכרת בשיעורים גבוהים מאיימת להיות מגיפה איומה בקרב האוכלוסיה הערבית Diabesity(.)Diabetis + Obesity = במידה שלא נמצא דרך לעצור את המגיפה בתוך עשר שנים, מערכת הבריאות הישראלית לא תהיה מסוגלת להתמודד מול האשפוזים והטיפולים הרבים שמצריכה מחלת הסוכרת )אירוע מוחי, מחלות לב, אי ספיקת כליות ועוד(. יש לציין שבאוכלוסיה היהודית הבעיות דומות אך פחות משמעותיות. אורח חיים - האוכלוסיה הערבית מנהלת אורח חיים לא בריא בלשון המעטה. הדבר מתבטא בשיעור מעשנים גבוה בעיקר בקרב גברים )טבלה מס 10(, יחד עם פעילות גופנית נמוכה יחסית לאוכלוסיה היהודית )טבלה מס 11( והרכב תזונה בעייתי הקשור להשמנה, לסוכרת וללחץ דם גבוה וסיבוכיהם. רחוק היום מהדיאטה הים תיכונית המפורסמת. לדוגמה, 90% מהאוכלוסיה הערבית צורכים לחם לבן ורק 10% צורכים לחם מחיטה מלאה. זאת, אף בקרב סוכרתיים - רק 30% מהם צורכים לחם מחיטה מלאה el( Bisharat.)Al 2013 הסטת משאבים להשפעה על אורח חיים של האוכלוסיה תתרום לשיפור בריאות Jews N=4948 Arabs N=92 p Age (years) [mean±stdev] 62.7± ±13 < Hypertention [n(%)] 1480 (30) 22 (24) NS Hyperlipidemia [n(%)] 676 (14) 14 (15) NS NS Diabetes [n(%)] 591 (12) 19 (21) Crcinoma in-situ 747 (15) 16 (17) Lymph node negative 3193 (65) 50 (54) Lymph node positive 1008 (20) 26 (28) NS ערבים למ ס, השנתון הסטטיסטי לישראל, 2013 נשים גברים גברים של חולה לב להסתייע בשיקום כדי לשוב לתפקוד תקין בחברה. תאונות - בנושא התאונות, בעיקר אצל תינוקות וילדים, מדובר בבעיה חברתית ובריאותית קשה. טבלה מס 5 מראה את ההבדלים העצומים בתמותה מתאונות )8.7 לאלף בקרב ערבים לעומת 3.2 אצל היהודים(. סרטן השד - בדיקות הסקר לסרטן השד הן יהודים שיעורים מתוקנים ל- 100,000 הדוגמה המובהקת של סל בריאות שאינו מותאם לאוכלוסיה הערבית. בישראל כולל סל הבריאות בדיקת ממוגרפיה לאיתור מוקדם של סרטן השד מגיל 50 אחת לשנתיים לנשים ככלל, ואחת לשנה מגיל 40 לנשים עם היסטוריה משפחתית של סרטן השד. ואולם, עקומת התחלואה בסרטן השד מצביעה על פערים בין יהודיות לערביות, שאינם זוכים להתייחסות בסל. לפי מחקר שנערך בבית החולים בילינסון )טבלה מס 6(, חציון התחלואה בסרטן השד )שמחצית מהחולות מעליו ומחצית medic סל שירותי הבריאות

22 סל שירותי הבריאות 2015 טבלה Obesity 9 טבלה Diabetes - Adult onset Prevalence 8 60% 50% 52% 25% 20% 21% 40% 30% 20% 23% 31% 25% 15% 10% 12% 10% 5% 0% Men Women Jews Ofra Kalter-Leibovici EJ-AL 2011 Men Women Arabs 0% Jews Ofra Kalter-Leibovici EJ-AL 2011 Arabs האוכלוסיה, הרבה יותר מכל תוספת אחרת בסל השירותים הממלכתי. לסיכום, חוק ביטוח בריאות ממלכתי, שנכנס לתוקפו בשנת 1995 ובבסיסו שוויון וצדק חברתי, הביא לכך שכמעט רבע מיליון תושבים שהיו ללא ביטוח הפכו ביום אחד להיות מבוטחים שווי זכויות. לראשונה מאז קום המדינה לקחה מדינת ישראל אחריות לבריאות תושביה והתושבים הערבים היו בין המרוויחים העיקריים של חוק זה. אולם, האם באמת מערכת הבריאות מתבססת בצורה מלאה על שוויון וצדק חברתי? על פי הנתונים החד משמעיים, נראה שהצדק החברתי לא מומש במלואו. לסל הבריאות השוויוני במדינת ישראל דרוש סעיף נוסף של צדק חברתי אשר יוסיף סל נוסף מכוון לאוכלוסיה הערבית, חלקו בהרחבה כמו גיל הסקר לסרטן השד, וחלקו לפעילות אינטנסיבית מותאמת תרבות להתמודדות עם מחלות כרוניות כמו סוכרת ומחלות לב, כמו גם מגיפת השמנת יתר המתפשטת באוכלוסיה הערבית וכן בריאות הילד. בסופו של יום תוספת סל נוסף תביא לחיסכון רב בהשקעה ההולכת וגדלה בטיפול במחלות הכרוניות ובהשמנה, על סיבוכיהן הרבים, וכמובן לחיסכון בסל השוויוני הכולל. ספרות: Prevalence and associated factors for obesity, abnormal waist circumference and diet composition among Arab adults in Israel 1Bisharat Bishara M.D, MPH, 2Nur Abu-Ahmad Nur M.sc and 3*Bowirrat Abdalla M.D., Ph.D. ; דו ח תמותת ילדים מהיפגעות בלתי מכוונת בשנת 2102 בטרם Ofra Kalter-Leibovici EJ-AL השנתון הסטטיסטי בישראל טבלה 11 שיעור העומדים בהמלצות לפעילות גופנית בשבועיים שלפני הסקר לפי לאום ומין )אחוזים משוקללים לגיל( )2,964=N( טבלה 10 מגמות בשיעורי המעשנים בישראל גברים יהודים נשים יהודיות גברים ערבים נשים ערביות אחוז אחוז נשים גברים נשים גברים שנה מבוסס על מספר קטן של מעשנות )סקרי בריאות, מלב ם ולמ ס( ערבים יהודים השיעור הנמוך ביותר דווח ע"י נשים ערביות )17.9%( והשיעור הגבוהה ביותר, ע"י גברים יהודים )38.6%( 22 medic סל שירותי הבריאות 2015

23

24 הערכת טכנולוגיות רפואיות המכשול הרביעי הערכת בטיחות ויעילות אל מול הערכה כלכלית בעת הכנסת תרופה חדשה לשוק > ד ר שגב שני ישראל, כמו בכל מדינה ב מערבית אחרת, מתבססת ההחלטה על מתן אישור לשיווק תרופה על שלושה עקרונות יסוד לפיהם ניתן להעריך את כדאיות השימוש בתרופה במהלך מחזור החיים שלה - בטיחות,)safety( יעילות )efficacy( ואיכות.)quality( עקרונות יסוד אלה מהווים חסמי כניסה חמורים וקשיחים, ורק לאחר שנחה דעתה של הרשות הרגולטורית המתאימה כי התרופה הוכיחה עמידתה בעקרונות אלה, ניתן האישור לשיווקה. עם זאת, בעידן המודרני שבו כתוצאה מההתפתחות המסחררת בקצב פיתוחן של טכנולוגיות רפואיות )תרופות, ציוד ומכשור רפואי, פרוצדורות רפואיות(, ההוצאה הלאומית לבריאות כחלק מהתוצר הלאומי הגולמי )תל ג( הולכת וגדלה, נוצר עקרון יסוד נוסף המהווה חסם כניסה לשוק בפני תרופות חדשות. עיקרון זה, המכונה בחו ל המכשול הרביעי fourth( the,)hurdle הוא נושא עלותה של התרופה. אם בעבר, ההתייחסות הרגולטורית היתה רק לפרמטרים קליניים )בטיחות, יעילות והאיכות העשויה להשפיע עליהן(, הרי שכיום נעשה מאמץ מתמשך לרסן את ההוצאה הלאומית לבריאות * ד ר שגב שני > המחלקה לניהול מערכות בריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב, סמנכ ל רפואה ורגולציה, קבוצת ניאופרם בכלל ואת ההוצאה הלאומית לתרופות בפרט, וברור שלא ניתן להתעלם מהמשמעות הכלכלית של עלותה של תרופה חדשה הנכנסת לשוק התרופות. אמנם, הלך הרוח הכללי הוא שאין לחבר בין שיקולים קליניים לבין שיקולים כלכליים על מנת למנוע מצב בו רשות רגולטורית תהיה מוכנה להתפשר על ביצועיה הקליניים של תרופה אל מול עלותה ותסכים לרישום )לאשר שיווקה( של תרופה יעילה פחות מתרופות קיימות בשוק רק בשל העובדה שהינה זולה יותר מהן. עם זאת, ברור כי לא ניתן להתעלם מהמרכיב הכלכלי שבהחדרת תרופה לשוק, ועל כן ברוב מדינות המערב המספקות גם ביטוח בריאות לאומי במימון ציבורי, קיים שלב נוסף שבו לאחר מתן האישור לשיווק התרופה על ידי הרשות הרגולטורית, נבחנת התרופה על ידי רשות ממשלתית אחרת במטרה להחליט אם לספק את התרופה במימון ממשלתי. במדינות רבות, המדינה/ הממשלה )או סוכני משנה שלה( היא הקניינית העיקרית של התרופות וצריכה פרטית של תרופות מרשם כמעט ואינה מתקיימת. אשר על כן, כיום, עצם קבלת האישור לשיווק התרופה אינו מהווה גושפנקה אמיתית לכניסת התרופה לשוק, שכן בטרם תקבל התרופה אישור פיננסי למימון ציבורי, לא תוכל התרופה להיכנס לשוק ולייצר מכירות משמעותיות. בהתאם, נוצר תהליך שבו כל מדינה דורשת הגשה של בקשה לאישור והגשת תיק נתונים לשם מתן מימון ציבורי לתרופה. אבן הבוחן להחלטה על מימון ציבורי לתרופה היא כלכלית ומבוססת על עלות התרופה, אך כיון שמדובר בתרופות להן פעילות מיטיבה עם החולים, הפרמטר הנכון יותר בו משתמשים כיום הוא עלות-תועלתה של התרופה. בהתאם, המונח המקובל כיום להשקתה של תרופה מבחינתה מסחרית והיכולת למכור אותה באופן חופשי נקרא.market access כלומר, ניתן למוכרה באופן חופשי רק לאחר שעמדה בהוכחת בטיחותה ויעילותה וכן רק לאחר שקיבלה מימון ציבורי. הערכת טכנולוגיות רפואיות Health( )Technology Assessment או הערכה כלכלית של תרופות )Pharmacoeconomics( הוא התחום העוסק בהשוואת ביצועיה של תרופה חדשה מבחינה קלינית וכלכלית אל מול חלופה קיימת, אחת או יותר. תחום זה, שהתפתח בעיקר במהלך שנות ה- 90 של המאה ה- 20, הינו מורכב ומשופע במתודולוגיות שונות המחייבות מקצועיות מירבית על מנת להבטיח מהימנות התוצאות המוצגות. המתודולוגיה שבבסיס ההערכה עוסקת תמיד בהשוואה בין לפחות שתי חלופות )טכנולוגיות( רפואיות. כלומר, השוואה של יחס עלות-תועלת )effect( המתבטאת במדידת ההפרש )הדלתא( בין ביצועי שתי טכנולוגיות ועל כן התוצאה היא תמיד יחסית. מכאן נולד המושג ערך מוסף value(,)added שמשמעותו הערך שמתווסף )בין אם קליני, כלכלי או משולב( בעת המעבר מטיפול רפואי אחד למשנהו. ההערכה הקלינית )בטיחות ויעילות( המוסכמה העולמית על הדרך שבה ניתן לקבוע את בטיחותה ויעילותה של תרופה היא ביצוע ניסויים קליניים מבוקרים. הרציונל העומד מאחורי ביצוע ניסויים קליניים הוא בדיקה אובייקטיבית, במערכת מוגדרת וסגורה ככל האפשר, שבה ניתן יהיה להוכיח קשר בעל משמעות סטטיסטית בין מצבו הבריאותי של החולה לבין הטיפול שניתן לו. תוצאת הניסוי אמורה לתת תשובה חד משמעית באשר למידת יעילותה ובטיחותה של תרופת הניסוי וממנה נגזרת החלטת הרשות הרגולטורית באשר למתן אישור לשיווק מסחרי של התרופה. 24 medic סל שירותי הבריאות 2015

25 מעצם הגדרה זו, כמערכת סגורה ואובייקטיבית ככל האפשר, בה קיים ניסיון לבודד פרמטר אחד )מצב המחלה( מתוך משתנים רבים לשם בדיקת הקשר בינו לבין הטיפול הנסיוני, ניתן לזהות גם את הבעיה המעשית העיקרית בניסויים קליניים. הניסוי הקליני הוא מלאכותי ואינו מייצג בהכרח את העולם האמיתי, ועל כן תוצאותיו אינן מעידות בהכרח על יעילות ובטיחות התרופה בעת הטיפול בחולים לאחר השיווק. הסיבות לכך כוללות אוכלוסיית חולים לא מייצגת )גיל, מין, תחלואה נלווית וכו (, סביבת מתן הטיפול )בית חולים מול קהילה, מידת הפיקוח(, משך הניסוי וגודל המדגם. כמו כן, כיום ברור כי היות שמערכת הניסויים הקליניים מוגדרת לגודל מדגם של הוכחת היעילות, מידע הבטיחות המתגלה עד מתן אישור השיווק הוא חלקי בלבד. בהתאם, בשני העשורים האחרונים נצפו מקרים רבים יחסית של משיכת תרופות מהשוק בשל בעיות בטיחות מהותיות. לפיכך, בצד ההתלהבות מפריצות דרך טכנולוגיות ורפואיות, קיימת מידה של שמרנות היות שרמת הידע שלנו ביחס לטכנולוגיות ותיקות עולה לאין ערוך על הידע שלנו בנוגע לטכנולוגיות חדשות. לאור העובדה שככלל, עלותן של טכנולוגיות חדשות תהיה תמיד גבוהה יותר משל טכנולוגיות קיימות, סוגיית היעילות היחסית מקבלת משנה תוקף. לכן, למרות שהמודל של הערכה קלינית נמצא באחריות הרשות הרגולטורית הבוחנת אם לתת אישור שיווק למוצר, כל רשויות המימון הציבורי )reimbursement( מבצעות כחלק מתהליך ההערכה הטכנולוגית גם הערכה קלינית וגם הערכה כלכלית. רוב המחקרים הקליניים מתבססים על השוואה בין הטכנולוגיה החדשה לפלצבו או לחלופה טיפולית סטנדרטית. בהתאם, תוצאות המחקר מבחינת יעילות ובטיחות הן אבסולוטיות ביחס לטכנולוגיה החדשה ואין כל הערכה אמיתית של השינוי בתועלת ובבטיחות יחסית לסטנדרט הטיפולי הנוכחי. ההערכה הקלינית המבוצעת על ידי רשויות המימון הציבורי ייחודית בכך שהיא עוסקת בהערכה של שתי טכנולוגיות רפואיות )או יותר( כדי להעריך מי מהן עדיפה לחולה ספציפי ולאוכלוסיות חולים ככלל. מחקרים השוואתיים trials( )head to head המתבצעים בתנאי אמת הם ההעדפה האמיתית של כל רופא מטפל וכל מקבל החלטות על מנת שירגישו שהם רוב המחקרים הקליניים מתבססים על השוואה בין הטכנולוגיה החדשה לפלצבו או לחלופה טיפולית סטנדרטית. בהתאם, תוצאות המחקר מבחינת יעילות ובטיחות הן אבסולוטיות ביחס לטכנולוגיה החדשה ואין כל הערכה אמיתית של השינוי בתועלת ובבטיחות יחסית לסטנדרט הטיפולי הנוכחי" מקבלים החלטות נכונות ומושכלות ביחס לאופן הטיפול בחולה הבודד ובאוכלוסיית המבוטחים. עם זאת, כמות מחקרים אלה שמתבצעת בפועל היא נמוכה ביותר, שכן לחברות המפתחות אין כל תמריץ לביצוע המחקרים מצד אחד, מחקרים אלה לא יספקו מידע מתאים לשם קבלת האישור הרגולטורי לשימוש במוצר, ומצד שני, מידע השוואתי עשוי לתת תוצאות שליליות למוצר שפיתחו. לכן, רשויות המימון הציבורי מבצעות הערכה השוואתית באמצעות שימוש בנתונים ממחקרים שונים בניסיון להביא למכנה משותף המאפשר השוואה בין שתי טכנולוגיות המיועדות להתוויה זהה. תחום נוסף שנחקר כעת באינטנסיביות הוא תחום ה- data :big בחינת הביצוע של טיפולים רפואיים בחיי היומיום, על בסיס נתוני אמת ממאגרי המידע של ספקי שירותים ומבטחים רפואיים, המאפשרת בחינה אמיתית במדגם גדול לאין ערוך מזה שבניסויים הקליניים ובאמצעותה ניתן לבצע גם השוואות בין טיפולים רפואיים שונים באוכלוסיות חולים דומות. הערכה כלכלית ההתייחסות הכלכלית בעת הערכת טכנולוגיות רפואיות מתחלקת לשני מישורים שונים לחלוטין: השפעה תקציבית impact( )Budget ההערכה הכלכלית הפשוטה ביותר מתייחסת לתווית המחיר של מתן התרופה במימון ציבורי. עלות הכללתה של תרופה במימון ציבורי נקבעת כמכפלת העלות השנתית לטיפול בחולה יחיד בתרופה המבוקשת, במספר החולים הצפויים לקבל טיפול בתרופה בשנה. חשיבותה של שיטה זו, מעבר לקביעת תווית המחיר של התרופה, היא במתן האפשרות להכללת תרופות ללא תוספת עלות בהנחה שהוכח כי עלותן שווה או נמוכה לעלות החלופות הניתנות כבר במימון ציבורי. מעבר לכך, במקרים רבים העלות הכוללת למערכת הבריאות היא כה גבוהה, שגם אם הרשות אכן מאמינה ביעילותה של התרופה ובצורך במתן שלה במימון ציבורי, לא ניתן לתקצב את מימונה. במקרים כאלה, נדרשים פתרונות ביניים המגבילים את מספר החולים שיטופלו בתרופה וכך מפחיתים את העלות הכוללת של תקציב התרופה במימון ציבורי. הגדרת קבוצות החולים הספציפיות שיהיו זכאיות לתרופה במימון ציבורי היא תהליך מורכב המושתת על יסודות ההערכה הקלינית ובחינת תת האוכלוסיות שבהן הוכח מחקרית כי הן הנהנות ביותר/ המגיבות ביותר לטיפול התרופתי. הערכה כלכלית זהו החלק המתוחכם יותר אך גם מורכב יותר שבו מתבצעת הערכה כלכלית מלאה המשלבת בין נתונים קליניים לעלויות, במטרה לחשב לאחר שקלול כלל המשתנים את יחס עלות-יעילות incremental( )cost-effectiveness ratio-icer של הטיפול הרפואי. לכאורה, מדובר בכלי האולטימטיבי לקבלת החלטות שכן בשקלול כל הפרמטרים, ניתן להגיע למסקנה אם טיפול חדש כדאי יותר יחסית לטיפולים קימים וכך מביא לאופטימיזציה של ניצול משאבי מערכת הבריאות. רשות הערכת הטכנולוגיות באנגליה )NICE( מובילה את התחום וקבעה רף של 30,000 ליש ט לשנת חיים מתוקננת איכות,)QALY( לפיו כל טכנולוגיה שיחס עלות-יעילות שלה נמוך מערך סף זה )כלומר, העלות לשנת חיים מתוקננת איכות נמוכה מ- 30,000 ליש ט( מוגדרת ככדאית cost-( )effective ונכללת במימון ציבורי. יחד עם זאת, היות שמדובר במודלים מורכבים המושתתים על מספר רב של משתנים, קיימת חשדנות גדולה בקרב מקבלי החלטות ביחס להסתמכות על תוצאות מודלים אלה. הערכה קלינית מול הערכה כלכלית בישראל בישראל, לפי חוק ביטוח בריאות ממלכתי, נקבע סל שירותי בריאות, לרבות רשימת התרופות שבו, בהתאם לסל השירותים שסיפקה קופת חולים כללית ב לאחר שלוש שנים שבהן לא חל כל עדכון בסל שירותי הבריאות, הקים medic סל שירותי הבריאות

26 הערכת טכנולוגיות רפואיות משרד הבריאות מנגנון לעדכון הסל המתבסס על עבודת הכנה של הערכה מקצועית, המתבצעת על ידי אנשי משרד הבריאות בשיתוף פעולה עם קופות החולים וקבלת החלטות על ידי ועדה הממונה על ידי שר הבריאות וידועה כיום לציבור כוועדת הסל. המודל שעליו מושתת תהליך עדכון הסל מבוסס על מודל הערכת טכנולוגיות רפואיות שפותח על ידי פרופ יהושע שמר ומורכב למעשה משני שלבים. בשלב הראשון, האובייקטיבי, מתבצעת הערכת טכנולוגיות רפואיות הכוללת הערכה קלינית, אפידמיולוגית וכלכלית על ידי אנשי מקצוע. בשלב השני מתבצעת קבלת החלטות לאחר תיעדוף של כלל הטכנולוגיות בהתבסס על תוצאות הערכת הטנכנולוגיות בשילוב עם שיקולים מוסריים, תרבותיים, משפטיים ושיקולי מדיניות בריאות. כיוון שכלל התרופות המועמדות להכללה בסל אושרו לשיווק במדינת ישראל על ידי משרד הבריאות, הרי שברור לכל כי כולן עמדו במבחן הבטיחות והיעילות. כלומר, ההערכה הקלינית הראשונית בוצעה על ידי הרשות הרגולטורית ומכאן שלכל תרופה תועלת כלשהי לאוכלוסיית חולים מוגדרת. אין חולק על כך שכל שנה מגוון תרופות יעילות וחשובות אינן נכללות בסל בשל מגבלת התקציב. בשל כך, תפקידה של ועדת הסל הוא לקבוע את סדרי העדיפות הלאומיים של מדינת ישראל באשר לטיפולים החשובים ביותר לחולים ולתעדף ביניהם וזאת על בסיס ההערכה הקלינית והכלכלית כאחד. בפועל, ניתן לראות כי משרד הבריאות מתייחס בראש ובראשונה להערכה הקלינית טרם תחילת עבודת ועדת הסל וכחלק מהכנת נתוני הערכת הטכנולוגיות, נעזר משרד הבריאות בארגוני הרופאים ובמועצות הלאומיות שמונו על ידי מנכ ל משרד הבריאות כדי לקבל מהם משוב לגבי חשיבותן הקלינית של הטכנולוגיות הרפואיות השונות ותעדופן מבחינת חשיבות ומקובלות השימוש בהן. המלצות אלו מהוות את הבסיס לדיוני ועדת הסל, כאשר הטכנולוגיות מוצגות לפי סדר חשיבותן היחסי. במקביל, פועלת תת ועדה של ועדת הסל, שבה חברים אנשי משרד הבריאות וקופות החולים, ותפקידה להעריך את עלות הטיפול בחולה של כל טכנולוגיה ואת מספר החולים המועמדים לטיפול, וזאת כדי שניתן יהיה לבצע תמחור מדויק ככל הניתן ביחס לעלות ההכללה של כל טכנולוגיה. אופן פעולת ועדת הסל הוא כזה שראשית נדונות כל הטכנולוגיות לפי חשיבותן הקלינית והדיון הראשוני המתבצע הוא קליני במהותו, היות שבשלב זה לא מוצגים נתוני עלות הטיפול ומספר החולים. רק לאחר סיום הסבב הראשון של קביעת רשימת הטכנולוגיות הרפואיות המועמדות להכללה בסל לפי סדר חשיבותן הקלינית, מתחילים סבבי הדיון המתקדמים בהם מובאים בחשבון גם נתוני העלות ומספרי החולים. אז מתחילה למעשה עבודת התיעדוף המשקללת את האפקט הקליני יחד עם נתוני התמחור )ההערכה הכלכלית הבסיסית( במטרה להגיע לרשימה סופית שתיכלל בסל במסגרת התקציב שהועמד לרשות ועדת הסל. דיון וסיכום מנגנון עדכון הסל בישראל הוא ייחודי יחסית למדינות המערב בשל העובדה שתהליך קבלת ההחלטות מתבצע אחת לשנה כנגד תקציב קבוע ובו מתחרות מאות טכנולוגיות המועמדות להכללה בסל, וזאת בניגוד למדינות המערב שבהן ההערכה של כל טכנולוגיה נעשית בנפרד וההחלטה מתקבלת ביחס לכל טכנולוגיה ללא קשר לשאר. היתרון העיקרי במנגנון זה מבחינת המדינה הוא הוודאות היחסית באשר להוצאה הממשלתית לטכנולוגיות רפואיות חדשות, שכן מוגדר תקציב לעדכון הסל ואין חשש לזליגה בהוצאה, וזאת בניגוד לארצות המערב שבהן ההערכה היא לכל טכנולוגיה בנפרד וסך ההוצאה השנתית מוגדר על פי מספר הטכנולוגיות שמוערכות כל שנה וההחלטות ביחס אליהן, וכך לא ניתן לדעת מראש מה יהיה הגידול בהוצאה. כמו כן, ניתן לראות שהשיקול המוביל בישראל ביחס להחלטות ההכללה בסל הוא ראשית קליני ומבוסס על התרומה הקלינית של הטכנולוגיה לטיפול במחלה ולשיפור מצב החולים ורק לאחר מכן מובאים בחשבון הנתונים הכלכליים. יחד עם זאת, שיטת עבודה זו יוצרת מצבים שבהם ועדת הסל מגיעה למסקנה כי לא ניתן לממן טכנולוגיה מסוימת עבור כלל החולים במסגרת התקציב הנתון, ואז מתחילה להתבצע עבודה של צמצום הגדרות ההכללה בסל לאוכלוסיות חולים מצומצמות. לעתים קיים רציונאל קליני ברור להגבלות אלו, אך לעתים הרציונאל ברור פחות ואנו עדים להגבלות שונות בזמינות לסל, הן מבחינת זהות רושמי המרשמים רק רופאים בעלי התמחות מסוימת, קביעת התוויה אשר הינה צרה יותר מההתוויה שאושרה לטכנולוגיה על ידי הרשות הרגולטורית, או הגבלה על אוכלוסיית החולים הזכאים לטיפול לפי מין, גיל ופרמטרים קליניים שונים כמו כשלון בטיפולים קודמים. טענה נוספת המועלית כנגד ועדת הסל היא שלמעשה יש התעלמות מוחלטת מהערכה כלכלית אמיתית. המצדדים בהערכה כלכלית מלאה טוענים כי למעשה זהו הכלי היחידי שאמור לשמש בקבלת החלטות באשר להכללת טכנולוגיות בסל ולמעשה, מודל קבלת ההחלטות של ועדת הסל צריך להיות אובייקטיבי ושקוף יש לקבוע יחס עלות-יעילות לכל טכנולוגיה המועמדת להכללה בסל ולהכליל בסל את הטכנולוגיות לפי יחס עלות-יעילות הטוב ביותר עד רף התקציב שניתן לוועדה וזאת תוך התעלמות מכל שיקול אחר. לסיכום, תהליך עדכון הסל החל בשנת 1998 ומאז המשיך להתפתח למודל עבודה מוגדר. מודל עדכון הסל בישראל הוא ייחודי, אך ניסיון של יותר מ- 15 שנה מראה כי מדובר בתהליך מוסדר, שגם אם אינו מושלם ויש מקום לשפרו, הרי שהוא מושתת על עקרונות פעולה ברורים. אין ספק כי התהליך כולל הערכה קלינית וכן הערכה כלכלית )גם אם לא מוחלטת( וכי להערכה הקלינית ניתנת עדיפות במיון הטכנולוגיות המועמדות להכללה בסל. הערה: הדעות המובעות במאמר זה הן דעותיו האישיות של המחבר ואינן מייצגות בהכרח את עמדת מקום עבודתו. ספרות: Shani S., Siebzehner M.I., Luxenburg O. and Shemer J. Setting priorities for the adoption of health technologies on a national level the Israeli experience (2000). Health Policy, 54: Shani S. and Yahalom Z. The Israeli model for managing the National List of Health Services in an era of limited resources (2002). Law and Policy 24: יהושע שמר, טל מורגנשטיין, אריאל המרמן, אסנת לוקסנבורג ושגב שני )3002(. קידום טכנולוגיות רפואיות בסל שירותי הבריאות בישראל הרפואה: 241, עמ medic סל שירותי הבריאות 2015

27 העיניים צורבות? יבשות? סדרת הילו קומוד הכי יעילה לטיפול ביובש בעיניים שאל את הרופא

28 כלכלת בריאות השאה )מקסימיזציה( של תוצאי הבריאות לאוכלוסיה בעידן של תקציבים מוגבלים האם ניתן להמשיך את השיפור בבריאות האוכלוסיה גם ללא הגידול בהוצאות לבריאות? על מודל לשימוש בחלופות טיפול פחות יקרות ופחות יעילות אך כאלו המאפשרות שימוש נרחב ביותר של הטיפול במסגרת האילוץ תקציבי > ד ר רונן ארבל מטרה של כל חברה היא ה להשיא )Maximize( את בריאות האוכלוסיה בתקציב נתון, אולם השיטות הכלכליות לתיעדוף )Prioritization( טכנולוגיות במסגרת סל שירותים במימון ציבורי, שבהן נעשה שימוש כיום בארץ ובעולם, אינן מיטביות ולא תמיד עולות בקנה * ד ר רונן ארבל > ראש ההתמחות לשיווק טכנולוגיות ביו רפואיות, המחלקה לשיווק טכנולוגי, המכללה האקדמית ספיר; מרצה לניהול מערכות בריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב והמכללה האקדמית לישראל אחד עם מטרה זו. לאחרונה הועלו בספרות המדעית הצעות לשימוש בטכנולוגיות שמחד יעילות פחות בהשוואה לטכנולוגיות הטובות ביותר המצויות במערכת הבריאות לאותה מטרה, ומאידך, חוסכות משמעותית בעלות הכוללת למערכת הבריאות. גישה זו, שנועדה לקדם את המטרה של השאת תוצאי בריאות בתקציב נתון, לא נתמכת תמיד על ידי המודלים הכלכליים הקיימים. מודלים אלה מוגבלים לרוב ביכולתם לבחון את התועלת לכלל האוכלוסיה הנובעת משימוש בטכנולוגיות רפואיות חדשות, ומנתחים את העלות מול התועלת ברמת המטופל הבודד. הגישה המוצגת במאמר זה עשויה לסייע למקבלי ההחלטות בבחינת ובהשוואת תוצאי הבריאות של כלל אוכלוסיית היעד לטיפול, המושגים בשימוש של חלופות טכנולוגיות, תחת אילוץ תקציבי מוגדר. המודל עשוי לסייע למקבלי ההחלטות למקסם את תוצאי הבריאות של האוכלוסיה, תחת אילוצים תקציביים קשים של מערכות הבריאות בארץ ובעולם. אימוץ טכנולוגיות רפואיות חדשניות משפר את בריאות האוכלוסיה מרבית הירידה בתמותה בארצות הברית במחצית השנייה של המאה ה 20 מיוחסת לאימוץ של טכנולוגיות רפואיות )1(, בעיקר בתחומים של מחלות לב כלי דם, סוגים מסוימים של סרטן ומחלות זיהומיות שהיו נפוצות ונכחדו לחלוטין. מחקר שבדק את המקור לירידה הדרמטית בתמותה כתוצאה מהתקפי לב הראה כי השיפורים הטכנולוגיים )התרופתיים והניתוחיים( תרמו כ 70% לירידה זו )2(. כמו כן, הוכח שלאימוץ איטי ומוגבל של טכנולוגיות זולות ויעילות למניעה שניונית של מחלות לב וכלי דם, במדינות ובאזורים שונים בעולם, יש השפעה שלילית משמעותית על התמותה והתחלואה באותם אזורים )3(. לאימוץ טכנולוגיות רפואיות יש השפעה משמעותית על ההוצאות והתוצאים של מערכת הבריאות. מחד, יש אימוץ נרחב של טכנולוגיות 28 medic סל שירותי הבריאות 2015

29 יקרות, המכביד מאוד על תקציבי הממשלות בעולם ומאידך, יש טכנולוגיות זולות ויעילות שאינן נגישות מספיק לאוכלוסיית היעד לטיפול, דבר העלול לגרום לפערים משמעותיים בתוחלת ובאיכות החיים בין מדינות ובתוך אזורים שונים באותה מדינה, כפי שמוכר היטב גם בישראל. אימוץ טכנולוגיות חדשות מעלה את ההוצאה הלאומית לבריאות מרבית כלכלני הבריאות בעולם רואים באימוץ טכנולוגיות רפואיות חדשות גורם מרכזי לעלייה בהוצאות מערכת הבריאות )4, 5(. מחקרים הראו כי נגישות גבוהה לטכנולוגיות יקרות, כגון בדיקות הדמיה יקרות ותרופות ביולוגיות חדשניות, מעלות משמעותית את ההוצאות במערכת הבריאות, אולם השימוש לא תמיד מתבטא בשיפור תוצאי הבריאות באוכלוסיה )6(. מערכות בריאות רבות עושות שימוש בניתוחי עלות-יעילות analysis( )cost-effectiveness בהחלטה אם לממן ציבורית טיפול רפואי. תוצאות ההערכות הכלכליות יכולות להשתייך לאחת מארבע הקטגוריות המתוארות בתרשים מס 1 שלהלן: הרביע הימני התחתון: כאשר הטכנולוגיה יעילה יותר וזולה יותר בהשוואה לטכנולוגיה קיימת, היא נחשבת לטכנולוגיה שולטת intervention( )dominant - בדרך כלל כדאי לאמץ טכנולוגיה יעילה יותר אשר לא כרוכה בתוספת עלות. 1.1 הרביע השמאלי העליון: כאשר הטכנולוגיה יקרה יותר ויעילה פחות בהשוואה לטכנולוגיה קיימת, כלומר נשלטת dominated(,)intervention אין לאמץ את הטכנולוגיה. 2.2 הרביע הימני העליון: טכנולוגיה יעילה יותר, שכרוכה בתוספת עלות בהשוואה לטכנולוגיה קיימת. מקובל בעולם לבחון את יחס העלות/ יעילות, Effectiveness( Incremental cost (Ratio ICER ואם הוא מתחת לרף מסוים, לאמץ את הטכנולוגיה. יש לציין שוועדת הסל בישראל מאשרת פעמים רבות טכנולוגיות שה ICER שלהן גבוה בהרבה מהרף, בייחוד אם מדובר במחלות נדירות. 3.3 הרביע השמאלי התחתון: טכנולוגיה יעילה פחות ויקרה פחות. במקרים אלה לא ברור מהי המדיניות הרצויה, ופעמים רבות טכנולוגיות כאלו אינן עולות כלל לדיון. במאמר: Good Much Cheaper, Almost as Decrementally Cost-Effective Medical Innovation )7( סקרו המחברים אלפי פרסומים של הערכות כלכליות של טכנולוגיות רפואיות. הסתבר שמרבית המחקרים הכלכליים מנתחים טכנולוגיות מהרביע הימני העליון - יעילות יותר ויקרות יותר, וזה גם מאפיין את הטכנולוגיות שהומלצו לאורך השנים על ידי ועדת הסל. הבעיה היא שמימון של טכנולוגיות מסוג זה מצריך גידול מתמיד בהקצאת המשאבים לבריאות, תרשים 2. התפלגות מחקרים כלכליים של טכנולוגיות רפואיות יקר יותר/ יעיל יותר 72% זול יותר/ יעיל פחות 2% זול יותר/ יעיל יותר 16% יקר כי לעולם הטכנולוגיה החדשה תבוא עם תוספת עלות. גידול זה בעלויות, אשר התרחש בפועל במשך עשרות שנים במערכת הבריאות בישראל ובעולם, נעצר או עתיד, כנראה, להיעצר במרבית העולם, כפי שנראה בהמשך.. השפעת המשבר הכלכלי העולמי על הוצאות הבריאות הגידול בהוצאות לבריאות בעולם היווה מקור לדאגה רבה בשנים האחרונות במרבית מדינות העולם המפותח. בעקבות המשבר הכלכלי העולמי שהחל בשנת 2008, נעצרה המגמה העולמית הרב שנתית של גידול מתמיד בהוצאות לבריאות. תרשים מס 3 מציג את השינוי במגמה, באמצעות ניתוח הגידול בהוצאות הבריאות במדינות ה OECD )8(. מגמת הגידול בהוצאות שעמדה על כ 4% עד 6% כל שנה, בהשוואה לשנה הקודמת, נעצרה למעשה בשנת 2009 ו התייצבה על אפס גידול בהוצאות הבריאות של הממשלות ועל קרוב לאפס גידול בהוצאה הפרטית. בישראל, אמנם נמשך הגידול בהוצאה הלאומית לבריאות במונחים אבסולוטיים גם לאחר המשבר הכלכלי, אולם לא לעולם חוסן. יש סבירות לא קטנה שהאילוצים התקציביים של מדינת ישראל יכתיבו גם כאן עצירה או לכל הפחות האטה בהוצאה לבריאות, בוודאי כאחוז מהתמ ג או בחישוב לנפש. השאלה הנשאלת היא האם ניתן להמשיך את השיפור בבריאות האוכלוסיה, גם ללא הגידול בהוצאות לבריאות? Effect - Reject?? Cost + Cost - If ICER< threshold Accept Accept תרשים.1 Quadrants The CE Effect + medic סל שירותי הבריאות

30 כלכלת בריאות פתרון אפשרי: בחירת טכנולוגיות זולות בהרבה - מעט לרבים בעולם מחוץ למערכת הבריאות יש מצבים רבים שבהם מסתפקים בפתרונות מספיק טובים ולא הכי טובים בשל אילוצים תקציביים. אם ניקח לדוגמה את תעשיית הרכב, יש פתרונות בטיחותיים רבים שהוכחו כמצילי חיים, אולם לא כולם מיושמים בכל הרכבים מיד כאשר הם זמינים בשוק. אימוץ המוני של טכנולוגיות אלו נהיה אפשרי רק כאשר עלויות הייצור והמכירה שלהן יורדות באופן משמעותי, תהליך אשר בדרך כלל אורך שנים רבות. לאחרונה הועלו בספרות המדעית הצעות לשימוש בטכנולוגיות שמחד יעילות פחות בהשוואה לטכנולוגיות הטובות ביותר המצויות במערכת הבריאות לאותה מטרה, אולם מאידך, זולות משמעותית. אימוץ נרחב של טכנולוגיות אלו עשוי להיות מועיל מאוד לחברה, בהנחה של תקציב מוגבל וקבוע, כפי שמודגם בטבלה )מס 1(. למרות הפוטנציאל המשמעותי של טכנולוגיות זולות לשפר את תוצאי הבריאות של האוכלוסיה, בעידן של אילוצים תקציביים, פחות משני אחוזים מהמחקרים הכלכליים עסקו במצב זה. אחת הסיבות האפשריות לכך היא שחסר מודל שידגים את יעילותן של טכנולוגיות אלו על כלל האוכלוסיה, ולא רק ברמת החולה הבודד, כפי שנהוג לנתח. טבלה 1. חלופה יקרה/יעילה זולה/פחות יעילה עלות פר חולה מגבלות המודלים הכלכליים כיום לתיעדוף טכנולוגיות רפואיות זולות בספר היבטים כלכליים וחברתיים של מערכת הבריאות בישראל מופיע פרק העוסק בהערכה כלכלית ככלי תומך החלטה בעדכון סל הבריאות בישראל )9(. במסגרת זו, נותחו מספר מגבלות בשימוש במודלים כלכליים להחלטה על תיעדוף טכנולוגיות רפואיות בישראל. בין השאר נטען כי הערכה כלכלית מלאה מתחשבת רק ביחס עלות- יעילות של טיפול חדש לעומת חלופה קיימת. עדיין אין גישה מובנית שתשלב את תוצאות ההערכה הכלכלית עם תוספת התקציב )budget-impact( הנדרשת ליישום הטכנולוגיה לכלל החולים הזכאים לה. כיוון שתקציב עדכון הסל מוגבל וקבוע מראש, גובה התקציב הנדרש מהווה כיום מרכיב משמעותי תרשים 3. ממוצע הגידול בהוצאה הלאומית לבריאות במדינות ה OECD )% לעומת שנה קודמת( יעילות פר חולה כיסוי תקציבי של אוכלוסיית המטרה תועלת קלינית לכלל אוכלוסיית המטרה % 6.0% 5.0% 4.0% 3.0% 2.0% 1.0% 0.0% Average OECD health expenditure growth rates Total Helth Expenditure Public Helth Expenditure בקביעת תיעדוף הטכנולוגיה. הגישה המוצגת במאמר זה עשויה לתת מענה לחלק ניכר מהמגבלות לעיל, כיוון שהיא מציעה גישה מובנית שתשלב את התועלת הקלינית/ כלכלית עם תוספת התקציב הנדרשת לכלל אוכלוסיית היעד העשויה להזדקק לטיפול. למודל שיוצע יש פוטנציאל לפשט את ההמלצה על ידי מתן תשובה כמותית וברורה לשאלה המתבקשת: בהינתן מגבלה תקציבית, איזו מהחלופות תשפר את תוצאי הבריאות של אוכלוסיית היעד לטיפול? מניעה ראשונית של תחלואה לבבית באמצעות טיפול בסטטינים השתמשנו במחקר JUPITER כמקרה מבחן להדגמת המודל. למחקר גויסו גברים מעל גיל 50 ונשים מעל גיל 60 ללא היסטוריה של מחלת לב, עם ערכי LDL כולסטרול במסגרת הנורמה )נמוכים מ 130 ( ו HSCRP High Sensitivity( )CRP גבוה מ 2 )גבוה מהנורמה(. התוצא העיקרי של המחקר היה אירוע קרדיווסקולרי ראשון, הכולל אוטם חריף של שריר הלב או שבץ שלא גרמו למוות, אשפוז בשל תעוקה בלתי יציבה ו/או הסרת חסימה בכלי דם עורקי )רה וסקולריזציה( או מוות מוכח מסיבה קרדיווסקולרית. המחקר הראה ירידה של 44 אחוז בסיכון לאירוע ראשון. הערכה כלכלית שבוצעה הראתה כדאיות כלכלית לשימוש ב Rosuvastatin לפי הפרמטרים המקובלים: תוספת עלות של $25,000 לשנת חיים מתוקננת )QALY( ואפשרות למנוע מקרה אחד במשך חמש שנות טיפול אם יטפלו ב 25 אנשים.)NNT=25( אולם, אוכלוסיית היעד לטיפול זה בארצות הברית לבדה מוערכת בכשישה וחצי מיליון מטופלים. ניתוח של ההשפעה התקציבית של הטמעת טכנולוגיה זו באוכלוסיית היעד מראה כי תידרש תוספת תקציב שנתית של יותר משמונה מיליארד דולר. מקרה זה מדגים את המגבלות של ניתוחי 30 medic סל שירותי הבריאות 2015

31 עלות-יעילות בעידן של ריסון תקציבי: למרות שהטכנולוגיה עומדת בקריטריונים של תמורה טובה עבור הכסף, ההשפעה התקציבית של הטמעתה מגבילה מאוד את השימוש בה. כדי להדגים את המודל, החלטנו להשתמש בכל אוכלוסיית היעד בארצות הברית המתאימה לקריטריוני ההכללה שנבדקו בניסוי הקליני, ולבחון שתי חלופות טיפוליות: תרופה יעילה ויקרה )Rosuvastatin( ומולה תרופה זולה מאוד ופחות יעילה.)Lovastatin( השערת המחקר היתה ששימוש נרחב בטכנולוגיות יקרות פחות ויעילות פחות עשוי להביא לתוצאות טובות יותר על כלל האוכלוסיה מאשר שימוש מוגבל בטכנולוגיות יקרות יותר ויעילות יותר, בייחוד במקרים שבהם יש פגיעה מזערית ביעילות וחיסכון משמעותי בעלויות. השווינו את תוצאי הבריאות הכספית של החלופות הטיפוליות על כלל אוכלוסיית היעד לטיפול, תחת אילוץ תקציבי שנתי של 281 מיליון דולר, המאפשר כיסוי מלא של אוכלוסיית היעד בתרופה הזולה יותר. בוצע שימוש באופק תכנון של 10 שנים, על מנת לוודא הטמעה משמעותית של החלופות הטיפוליות בקרב אוכלוסיית היעד. תוצאי הטיפול בחלופת ה Rosuvastatin הראו מניעה של 6,395 אירועים קרדיווסקולריים משמעותיים, אל מול 158,284 אירועים שנמנעו בחלופת ה Lovastatin )תרשים מס 4(. ניתוח רגישות הראה יתרון משמעותי של Lovastatin בכל התרחישים. מקרה זה מדגים מצב שבו החלופה היקרה פחות ויעילה פחות אפשרה שימוש נרחב ביותר של הטיפול במסגרת האילוץ תקציבי, ובניתוח של כלל אוכלוסיית היעד לטיפול, הביאה לתוצאים קליניים טובים משמעותית מהחלופה היקרה יותר, והיעילה יותר. השערת המחקר אוששה, לפחות לגבי מקרה מבחן זה, בו החלופה הטיפולית זולה משמעותית, ואילו יעילותה היחסית סבירה )כ 75% במקרה זה(. משמעויות המודל המוצע למערכת הבריאות בישראל מאמר זה מציג בקצרה גישה מובנית שתשלב את תוצאות ההערכה הכלכלית עם תוספת התקציב הנדרשת ליישום הטכנולוגיה לכלל החולים הזכאים לה. כיוון שתקציב עדכון הסל מוגבל וקבוע מראש, גובה התקציב הנדרש מהווה כיום מרכיב משמעותי בקביעת תיעדוף הטכנולוגיה. המודל המוצע במאמר זה עשוי לתת מענה לחלק ניכר מהמגבלות לעיל, כיוון שהוא מציע גישה תרשים 4. השוואת תוצאי האוכלוסיה בחלופות הטיפול מובנית שתשלב את התועלת הקלינית/כלכלית עם תוספת התקציב הנדרשת, לכלל אוכלוסיית היעד העשויה להזדקק לטיפול. למודל שהוצע יש פוטנציאל לפשט את ההמלצה, על ידי מתן תשובה כמותית וברורה לשאלה המתבקשת: בהינתן מגבלה תקציבית, איזו חלופה תשפר את תוצאי הבריאות של אוכלוסיית היעד לטיפול? השימוש בטכנולוגיות יקרות פחות בתפוצה רחבה בשל אילוצים תקציביים נפוץ מאוד בתחומים רבים של חיינו וראוי לשקול הרחבה של אסטרטגיה זו גם במערכת הבריאות לאור המצוקה התקציבית הגוברת. דוגמה טובה היא מערכת תשתית התחבורה. מערכת זו דומה למערכת הבריאות בשני היבטים: הרוב המכריע של המימון הוא ציבורי, והפתרונות שניתנים משפיעים על חיי אדם לרבות מוות ונכות. במצב של תקציב לא מוגבל, היינו רואים השקעה של כל מגוון אמצעי הבטיחות בכל כביש, כגון הפרדה פיזית בין מסלולי נסיעה, שוליים רחבים ועוד. אולם, לאור מצוקה תקציבית, במרבית הכבישים משתמשים בפתרונות פחות אידיאליים אבל זולים בהרבה. למשל, בליטות על הכביש כדי שנהג ירגיש שהוא סטה בין נתיבים. ברור לחלוטין שמתן פתרון יעיל פחות אבל בר השגה מבחינה תקציבית עדיף על חוסר טיפול בכלל. במערכת הבריאות בישראל מקובל מאוד השימוש בתרופות גנריות כתחליף זול לתרופות מקור, וראוי בהחלט להרחיב גישה זו לשירותים ולטכנולוגיות נוספות. גישה זו עשויה בסופו של דבר להשיא )למקסם( את תוצאי הבריאות של האוכלוסיה, תחת המגבלות התקציביות הקשות שמערכת הבריאות נמצאת בהן. ספרות: 160, , , ,000 80,000 60,000 40,000 20,000 - Rosuvastatin 1. Rust G, Satcher D, Fryer GE, Levine RS, Blumenthal DS. Triangulating on success: innovation, public health, medical care, and cause-specific US mortality rates over a half century ( ). Am J Public Health. 2010;100 Suppl(S1):S95-S Cutler DM, McClellan M. Is technological change in medicine worth it? Health Aff. 2001;20(5): Yusuf S, Islam S, Chow CK, et al. Use of secondary prevention drugs for cardiovascular disease in the community in high-income, middle-income, and low-income countries (the PURE Study): a prospective epidemiological survey. Lancet. 2011: Bodenheimer T. High and rising health care costs. Part 2: technologic innovation. Ann Intern Med. 2005;142(11): Okunad A a, Murthy VNR. Technology as a major driver of health care costs: a cointegration analysis of the Newhouse conjecture. J Health Econ. 2002;21(1): Baker L, Birnbaum H, Geppert J, Mishol D, Moyneur E. The Relationship Between Technology Availability And Health Care Spending. Health Aff. 2003;W3: Nelson AL, Cohen JT, Greenberg D, Kent DM. Much cheaper, almost as good: decrementally cost-effective medical innovation. Ann Intern Med. 2009;151(9): OECD Health Data OECD; retrieved August Greenberg D, Hammerman A, Pliskin J. היבטים כלכליים וחברתיים במערכת הבריאות בישראל פרק - 4 שימוש בהערכה כלכלית ככלי תומך החלטה.בעדכון סל הבריאות בישראל Lovastatin CV death Hospitalization Stroke MI medic סל שירותי הבריאות

32 הערכת טכנולוגית רפואיות אקטואליה של הערכת טכנולוגיות ברפואה גישות, שיטות וסוגיות בהערכת טכנולוגיות ברפואה בעידן של פיתוח טכנולוגיות רפואיות חדשות ויקרות ומוגבלות תקציבית במערכות הבריאות בעולם המערבי > פרופ שוקי שמר > ד ר יפעת עבדי-קורק כנולוגיות רפואיות חדשות ט ומתקדמות הן מהמרכיבים העיקריים התורמים לעלייה גדלה והולכת בהוצאה על תרופות ומהוות את אחד האתגרים הגדולים בהנגשתן לאוכלוסיה במדינות מערביות. תחת ההגדרה של טכנולוגיות רפואיות נכללות תרופות, מכשירים רפואיים, ציוד רפואי, פרוצדורות רפואיות, אבחוניות וטיפוליות ומסגרות ארגוניות שבהן ניתן טיפול רפואי )1(. מערכות הבריאות מנסות לפתח שיטות ודרכים יצירתיות על מנת להבטיח הקצאה יעילה של משאבי בריאות מוגבלים והנגשת תרופות יעילות ברמה גבוהה של ודאות מבין טכנולוגיות רבות, חדשות ומתקדמות הנכנסות לשוק מדי יום למטופלים המתאימים. מכאן נובע הצורך הבלתי נמנע במנגנונים יעילים לקביעת קדימויות, המותאמים למגבלות התקציביות, לצורכי ומאפייני האוכלוסיה של מערכות הבריאות השונות. גיבוש קדימויות של טכנולוגיות רפואיות במערכות בריאות מושתת בעיקר על הערכה של טכנולוגיות רפואיות Technology( Health.)Assessment HTA הערכת טכנולוגיות רפואיות היא מסגרת מובנית להערכת התוצאים קצרי הטווח וארוכי הטווח בהכללת טכנולוגיה רפואית כלשהי במסגרת נתונה דרך חקר מדיניות בריאות )2(. מאפייני ההערכה של הטכנולוגיה הבודדת כוללים, בין היתר, את הבטיחות,)safety( היעילות,)efficacy( היעילות בעולם האמיתי,)effectiveness( עלויות והערכה כלכלית שלה, כמו גם את ההשפעה שיש להיבטים אתיים, חברתיים, משפטיים ופוליטיים בהכללת הטכנולוגיה. בנוסף, השימוש בטכנולוגיות רפואיות חדשות צריך להיות מושכל ומושתת על ראייה * פרופ שוקי שמר, ד ר יפעת עבדי-קורק > המרכז הישראלי להערכת טכנולוגיות בשירותי הבריאות, מכון גרטנר; אסותא מרכזים רפואיים כוללנית של סך אפשרויות הטיפול הניצבות בפני הקהילה הרפואית והערכה של צורכי האוכלוסיה הזקוקה לטיפול המסוים. הערכה של טכנולוגיות רפואיות מהווה כלי לגישור הפער שבין הראיות המדעיות והנתונים הקליניים הנדרשים לשם אישור רגולטורי לשיווק, לבין הנתונים והראיות הנדרשות לקבלת החלטות במדיניות בריאות, בעיקר לקביעת קדימויות והחלטות בדבר מימון הטכנולוגיה החדשה. ניתן לומר, שהערכה של טכנולוגיות רפואיות מהווה בעיקר כלי תומך החלטות הנוגעות להקצאת משאבים בכדי להשיא )למקסם( את תועלת הבריאות המתאפשרת תחת אילוצי תקציב נתונים ובתנאי אי ודאות. רמת אי ודאות זו היא נגזרת של משך הזמן שבין מתן האישור לשיווק, לבין ביצוע הערכת הטכנולוגיה והיקפי השימוש והניסיון הנצבר בתקופת זמן זו. יעילות יחסית ויעילות בתנאים אמיתיים and( Relative Efficacy )Effectiveness אחת המגבלות העיקריות של הערכה של טכנולוגיות רפואיות היא החוסר בנתונים הרלוונטיים הנדרשים לקבלת ההחלטות בזמן ביצוע ההערכה. חוסר זה מקורו בהבדל בין הדרישות מהיצרן לקבלת אישור לשיווק על ידי הרגולטור )כגון FDA בארצות הברית ו EMA 32 medic סל שירותי הבריאות 2015

33 המודל הישראלי לתעדוף טכנולוגיות ברפואה הערכה רפואית חברתי אתי פוליטי משפטי Agency European Medicines באירופה( לדרישות של מקבלי ההחלטות בדבר אימוץ הטכנולוגיה ומימונה, בעיקר בהגדרת אוכלוסיית המטרה, החלופה להשוואה והתוצאים הקליניים הנמדדים. בעת קבלת האישור הרגולטורי לשיווק טכנולוגיות רפואיות, היעילות הקלינית היחסית* ויעילות ובטיחות השימוש בתנאים האמיתיים אינן ודאיות ולעתים אף אינן ידועות, כמו גם ההיענות וההתמדה and( compliance )adherence לטיפול הרפואי החדש )3(. אי ודאות זו נובעת בעיקרה מהעובדה שיעילותן הקלינית ובטיחותן של טכנולוגיות חדשות מוכחות בתנאים של ניסוי, על אוכלוסיה בררנית ובמסגרת זמן נתונה, אשר איננו יכול לחקות באופן מדויק את המציאות השונה והמשתנה. מטרתם של מחקרים קליניים היא הוכחת היעילות )efficacy( והבטיחות )safety( של תרופה, ללא קשר לחלופות הקיימות, לעומת מטרתם של הגופים המבטחים או המממנים, המעוניינים בתרופות חדשות אשר בטיחותן ו/או יעילותן גבוהות יותר מהחלופות הקיימות באותה עת באוכלוסיה מוגדרת )3, 4(. זאת ועוד, היעילות הקלינית )efficacy( הנדרשת במחקר קליני מבוססת על תוצאות מדדים קליניים ישירים וחלופיים קצרי טווח המושגים בקרב אוכלוסיה הומוגנית הנבחרת בקפידה ונוטלת את התרופה בתנאי ניסוי, בקרה ומעקב מחמירים ומוקפדים )תנאים אידיאליים(, לעומת התוצאים הקליניים הנדרשים לצורכי מימון, שיכולים להיות אחרים וארוכי טווח בקרב אוכלוסיה הטרוגנית אשר הערכה כלכלית הערכה כוללת מדיניות טכנולוגיה רפואית הערכת צרכים של האוכלוסיה חקיקה נוטלת את התרופה בתנאי השימוש הקליני השוטף,)effectiveness( במציאות הכוללת גם היענות והתמדה בטיפול הרפואי או גם נטילת תרופות למצבי בריאות אחרים.)comorbidity( הבדלים אלה ואחרים מגדירים את הפער ואת רמת אי הוודאות המאפיינים הערכה של טכנולוגיות רפואיות. בעשור האחרון אנו עדים לוויכוח לגבי ערכם האמיתי של הקריטריונים הנדרשים לאישור המוצר אל מול ערכם בעולם האמיתי הנדרש בהחלטה על אימוץ ומימון הטכנולוגיה. חברות התרופות, המודעות היטב לכך שההחלטה על אימוץ ומימון של טכנולוגיה רפואית היא מפתח לכניסה של טכנולוגיה לשוק, מקיימות דיאלוג עם הגופים המבצעים הערכות של טכנולוגיות רפואיות ו/ או הגופים הממנים ופועלות לתכנון מחדש של תהליך פיתוח של תרופות וביצוע ניסויים קליניים אשר יספקו נתונים בעלי ערך למקבלי ההחלטות ולדרישות המממן )3(. הערכה של טכנולוגיות רפואיות ורגולציה הציבור, החולים וקובעי המדיניות מודעים לעובדה שאין זה מספיק שהטכנולוגיה קיבלה אישור רגולטורי לשיווק על מנת שתהיה מונגשת לחולים, אלא שקיימת חובה שהגופים המעריכים את הטכנולוגיה וקובעי המדיניות יאשרו אותה למימון. מימון על תנאי וכיסוי פרוגרסיבי הם דוגמה טובה לדרכים חדשות להשגת מטרות משותפות אלו לגופים השונים. קיימות ראיות רבות לכך שתקשורת טובה יותר ושיתוף פעולה ביניהם מקטינים הבדלים מיותרים בין הדרישות הראייתיות של הגופים השונים ומגבירים את יעילות תהליכי ההערכה למטרות השונות )5(. כבר מפברואר 2010, ה EMA, הגוף האחראי על מתן אישור רגולטורי לשיווק תרופה חדשה באירופה, והרשת האירופאית להערכת טכנולוגיות רפואיות - HTA the European network for,(eunethta) פועלים יחד כדי לשפר את הדו ח הרגולטורי לאישור תרופה לשיווק באופן שיעזור לגופים המבצעים הערכה של טכנולוגיות רפואיות במדינות השונות באירופה, בהערכת היעילות היחסית של טכנולוגיות חדשות )6(. גם שיתופי פעולה בין החברות המפתחות את הטכנולוגיה והגופים שהוזכרו מתקיימים באירופה על מנת להגדיר מהו הערך שאותו מחפשים הגופים השונים ומהן הראיות הנדרשות להוכיח ערך זה בצורה היעילה ביותר. גם הגופים הרגולטורים וגם הגופים המממנים קוראים להתאמה גדולה יותר בין הדרישות השונות ביניהם מטכנולוגיות רפואיות חדשות. לאחרונה אנו עדים להתמקדות מואצת למציאת דרכים לשיתוף פעולה בין הגופים המבצעים הערכה של טכנולוגיות רפואיות, הגופים הרגולטורים, היצרנים והגופים המממנים )5-7(. מימון בהתניה with( Coverage )evidence development CED מימון בהתניה היא שיטה שבה יש מרכיב שבו מתנים את מימון הטכנולוגיה כדי לאפשר את הנגשתה לחולים, בתנאים המוגדרים בין המבטח לחברת התרופות באופן אשר מקטין את רמת אי הוודאות לגבי ההשפעה התקציבית הצפויה, היקפי השימוש והיעילות הקלינית הצפויה בתרופה החדשה בתנאים אמיתיים )8(. מימון בהתניה משמש כאמצעי להשגת החלטה סופית במימון טכנולוגיה, על ידי מכלול שיטות המנסות להתמודד עם פערים במידע הנחוצים למקבלי ההחלטות לצורך החלטה לגבי הכללה של טכנולוגיה רפואית במימון ציבורי. שלא כמו בהחלטות מימון רגילות, החלטות מימון בהתניה אינן בינריות )כן/לא(. מימון בהתניה מכיל קטגוריה המאפשרת מימון הטכנולוגיה זמנית )provisional( או על תנאי.)conditional( במרבית המקרים, נושא המימון עולה מיד לאחר קבלת האישורים הרגולטורים ועל כן ההחלטה האם לממן את הטכנולוגיה על סמך הנתונים הקיימים איננה חד משמעית. Shemer J & Siebzehner M 1993 medic סל שירותי הבריאות

34 הערכת טכנולוגית רפואיות העיקרון מאחורי מימון בהתניה הוא שהטכנולוגיה מוכללת באופן זמני, לתקופת זמן מוגדרת מראש, בהתניה שהשימוש בה ילווה באיסוף הנתונים הרלוונטיים, כך שבתום התקופה יהיה מידע מספק על מנת להגיע להחלטה סופית. מימון בהתניה, על צורותיו השונות, קיים במספר מדינות בעולם: במסגרת ה Medicare Center for and Medicaid בארצות הברית ובקנדה )שם הוא מכונה,)field evaluation באנגליה )החלטת Only in research של ה NICE ( ובשוודיה,8( )9. מימון בהתניה הוא תהליך ארוך, יקר ולעתים בעייתי מבחינה משפטית ואתית, על כן הוא אינו אמור לשמש כהליך שגרתי עבור כל טכנולוגיה, אלא רק במקרים בהם מדובר בטכנולוגיה עם מידת אי ודאות ניכרת אך פוטנציאל לתועלת משמעותית )על בסיס צורך רב בטיפול need high unmet ו/או על בסיס מידע ראשוני קיים( וקיימת שאלה מוגדרת אשר התשובה עליה תשפיע על ההחלטה. אחת הגישות למימון בהתניה היא שחברת התרופות צריכה ליטול חלק מהסיכונים הקיימים במימון הטכנולוגיה המוצעת הסכמי חלוקת סיכון 11( (10, RSS).)Risk Sharing Scheme להסכמים מסוג זה חשיבות עליונה בתהליך תיעדוף טכנולוגיות למימון, בדרך כלל עבור טכנולוגיות יקרות או שנויות במחלוקת, כאשר חלוקת הסיכון היא בין המממן לחברת התרופות )11(. אנגליה היתה המדינה הראשונה שערכה הסכם חלוקת סיכון )risk-sharing( בשנת 2002 ומאז מספר ההסכמים מסוג זה נמצא בעלייה מתמדת. הסכם זה נחתם בין NICE לבין חברת Janssen- Cilag בתרופה לטרשת נפוצה,.velcade על פי ההסכם, אם מטופל לא הגיב לאחר ארבעה מחזורי טיפול )ירידה ברמות חלבוני M בסרום של 50%(, על החברה להחזיר את העלות הכוללת של הטיפול במטופל )ארבעה מחזורי טיפול( או לממן טיפול בכמות זהה למטופל חדש. בישראל, בשנת 2011 נערך הסכם חלוקת הסיכון הראשון לטיפול בחולי פנילקטנוריה PKU( )Phenylketonuria - בתרופה ספרופטרין דיהידרוכלוריד )קוון ).)sapropterin dihydrochloride, Kuvan ( הסכם חלוקת הסיכון התבסס על מנות טיפול ולא על מספר החולים ועל משך זמן הנדרש להערכת התגובה חודש. הסכם חלוקת הסיכון הוגדר לפרק זמן של שלוש שנים, אשר לאחריו התרופה תובא שוב לדיונים במסגרת ועדת הסל לצורכי עדכון תקציבי )12(. מאז ועד היום הוכללו במסגרת הסכמי חלוקת סיכון כתשע טכנולוגיות רפואיות לסל שירותי הבריאות. לדוגמה, בשנת 2013 הוכללו בסל במסגרת הסכמי חלוקת סיכון Afinitor לטיפול בסרטן השד המתקדם, פרג טה לטיפול קו ראשון בסרטן שד במחלה נשנית מקומית לא נתיחה או בשלב גרורתי, בנשים המבטאות HER2 ביתר, בשילוב עם,trastuzumab וסוגר אזניית עלייה שמאלית,)watchman( אביזר המושתל בצנתור טיפולי וממוקם באזנית של העלייה השמאלית בלב, למניעת שליחת אמבוליות מרוחקות מקרישים הנוצרים בעלייה השמאלית. משיכת השקעה )disinvestment( הנושא החם ביותר כיום בתחום של הערכת טכנולוגיות ברפואה הוא משיכת השקעה של טכנולוגיות רפואיות קיימות. קיומן של טכנולוגיות רפואיות לא יעילות ואף מזיקות בפרקטיקה הרפואית הנוהגת הפך לבעיה מרכזית במערכות הבריאות ברחבי העולם. כיום ידוע שכרבע מהמטופלים מקבלים טיפולים מיותרים ואף מזיקים וכשליש מקבלים טיפולים שיעילותם לא הוכחה. עובדות אלו גוזרות מציאות של טיפול תת אופטימלי והקצאה לא יעילה של משאבי בריאות יקרים,13( )14. למרות זאת, כמעט שלא קיים מנגנון מובנה לזיהוי וצמצום פעולות מיותרות או להוצאה של טכנולוגיות לא יעילות. המושג משיכת השקעה )disinvestment( מתייחס לתהליך משיכה, חלקי או מלא, של משאבים למימון טכנולוגיות קיימות, שתועלת הבריאות שלהן מוטלת בספק והקצאתם לטכנולוגיות יעילות יותר או יעילות כלכלית )15(. בניגוד למצב שבו תרופה הופכת ל אובסוליט )obsolescence( שהוא חלק ממחזור החיים של כל טכנולוגיה, נקודת סיום חייה, המושג משיכת השקעה מתייחס לטכנולוגיה שנמצאת בשימוש ולא בסוף מחזור חייה. המחסומים למשיכת השקעה הם שונים והם נגזרת של מנגנוני האימוץ והמימון של טכנולוגיות רפואיות ומבנה מערכות הבריאות השונות בעולם. לכן, המנגנון אשר יאפשר משיכת השקעה חייב להתאים למבנה ולאילוצים במערכת הבריאות שבה הוא יוטמע. בנוסף, העדר נתונים על טכנולוגיות רפואיות הנמצאות בשימוש קליני מקשה על הערכת היעילות היחסית של הטכנולוגיות השונות וכפועל יוצא מכך על ההחלטה בדבר משיכת ההשקעה עבור טכנולוגיות לא יעילות )16(. סוגיה חשובה נוספת אשר עלולה למנוע משיכת השקעות מוצלחת היא לאמון ולשיתוף הפעולה הקיים בין קובעי מדיניות ואנשי מקצוע בתחום בריאות. אין מחלוקת על כך שקשה ומורכב יותר לדרוש מרופאים או מטופלים להפסיק את השימוש בטכנולוגיה המוכרת להם מאשר להטמיע טכנולוגיה רפואית חדשה )17-15(. עם זאת, ניתן גם לבצע משיכת השקעה רק על חולים חדשים שזקוקים לטכנולוגיה מסוימת כדי לא לפגוע ברצף הטיפול שלהם וכדי להוריד מתחים ותסכול מיותר אצל מטופלים אלה. לסיכום, משיכת השקעה היא בלתי נמנעת על מנת למקסם יעילות של מערכת בריאות. עם זאת, החסמים בבנייה ובהטמעה של תהליך זה דורשים תשומת לב מיוחדת ויש לטפל בהם באופן שמבטיח תקשורת פתוחה ויעילה בין כל הגורמים הנוגעים בדבר, ממשלות והגופים האחראים על ביצוע הערכה של טכנולוגיות רפואיות, רופאים וספקי שירותי בריאות אחרים. מחקרי יעילות לאחר אישור Post-authorization efficacy( )studies PAESs קיימים כלים חדשים להערכת נתונים רלוונטיים בעולם האמיתי אשר עדיין אינם מוסדרים באופן ברור, כגון מחקרי יעילות לאחר אישור Post-(.)authorization efficacy studies PAESs מחקרי יעילות לאחר אישור הדומים למחקרי בטיחות לאחר אישור safety( Post-authorization )studies PASSs ולכן צפויים להיות מנוהלים באותה הצורה כמו.PASS האיחוד האירופאי אימץ חקיקה המפרטת את המצבים שבהם רשויות הפיקוח על התרופות רשאיות לדרוש מחקרי יעילות לאחר שהוענק אישור רגולטורי לשיווק התרופה. החוק נכנס לתוקף ב 30 באפריל )18( מטרת החוק היא לאפשר לרגולטור לדרוש ביצוע מחקרים כאלה כאשר קיימות שאלות מהותיות הקשורות ליעילות )efficacy( התרופה ואשר שניתן לענות עליה רק כאשר התרופה נמצאת בשימוש במערך הטיפולי, או כאשר מתעוררות שאלות בנוגע ליעילות התרופה בתקופה שלאחר קבלת האישור לשיווק. סוכנות התרופות האירופאית European( The )Medicines Agency בשיתוף עם מדינות האיחוד האירופאי מפתחות מסמך הנחיות מדעי שנועד לתאר את המבנה, השיטות והדרישות של מחקרי יעילות לאחר אישור. רפואה מותאמת אישית רפואה מותאמת אישית Personalized( 34 medic סל שירותי הבריאות 2015

35 )medicine היא אחד מתחומי הרפואה המתפתחים ביותר בעשור האחרון המשלבים את התקדמות הידע המדעי בתחום הגנום לתוך הפרקטיקה הקלינית. רפואה מותאמת אישית משנה את הגישה לטיפול בחולה ולמניעת מחלות. משמעות רפואה המותאמת אישית היא הבנה וזיהוי של ההבדלים הביולוגיים, בעיקר הגנטיים- מולקולריים, בין שני פרטים והתאמת הגישה הטיפולית לפרופיל הייחודי של הפרט. כבר כיום בדיקות המאפשרות זיהוי הפרופיל המולקולרי של הפרט מהוות חלק אינטגרלי של הטיפול בחולים אונקולוגיים. מרכזים רפואיים בעולם משלבים שינויים גנטיים באבחון וטיפול בחולים אך גם באיתור חולים עתידיים )19, 20(. התמקדות בניתוח הפרופיל הגנטי הייחודי של הפרט הביאה למהפך בגישות הרפואיות, מטיפול מכוון מחלה לטיפול מכוון חולה, תחילה בפארמקוגנטיקה )ההתייחסות היא לפרמטרים שמשפיעים על קליטה, פיזור, מטבוליזם וסילוק של תרופות(, לאחר מכן באונקוגנטיקה, ולאחרונה במחלות כרוניות מורכבות ונפוצות )21, 22(. בחמש השנים האחרונות נצפתה עלייה של 75% בהשקעות התעשיה ברפואה מותאמת אישית. תעשיית התרופות מפתחת תכשירים רפואיים חדשים המלווים בבדיקות מולקולריות diagnostics( )companion ועל פי נתוני הקואליציה לרפואה מותאמת אישית, כשליש מהתרופות בשלבי פיתוח מתקדמים מבוסס על פרופילים מולקולריים Personalized( Medicine by the Numbers, PMC, October (23) (2011. מחד, רפואה מותאמת אישית מאפשרת את התאמת הטיפול הרפואי למטופל הנכון )המגיב לטיפול(, בזמן הנכון ובמינון הנכון, אך מאידך היא מקטינה את השוק עבור החברות ובכך מעלה את מחיר התרופה. העלייה המוגברת בפיתוח תרופות מותאמות אישית ובדיקות נלוות עבור טכנולוגיות ישנות יוצרת אתגרים חדשים עבור אלה הבוחנים את ההשפעה של הכללת רפואה מותאמת אישית לתוך מערכת הבריאות בפועל בהיבטים החברתיים, האתיים, הכלכליים והרגולטורים )24(. נכון לעכשיו, ברוב המדינות וגם בישראל, אין הנחיות ברורות לתעשייה ולרגולטור בדבר מימון והכללה של תרופות מותאמת אישית ובדיקות נלוות. תרופות יתום תרופות יתום drugs( )orphan לטיפול במחלות יתומות diseases( )orphan מחייבות התייחסות מיוחדת. בגלל העלות הגבוהה של התרופות היתומות, מתקשים מבטחי בריאות רבים לאשר את השימוש בהן. מצד אחד, קיים קושי בהערכת היעילות של התרופות היתומות )היקף האוכלוסיה הנכללת בניסוי הקליני הוא קטן עקב מיעוט חולים(, כך שההחלטה על מימון טיפול שבדרך כלל איננו עומד בקריטריונים של יעילות כלכלית הוא בעייתי. מצד שני, יש צורך לוודא שלחולים במחלות נדירות, שאין להם חלופות טיפוליות יעילות אחרות, תהיה גישה לטיפול כאשר הוא קיים. לכן עולה השאלה האם לביצוע הערכה של טכנולוגיית יתום נדרשים משתנים אחרים או נוספים החשובים למקבלי ההחלטות והאם לתת מעמד מיוחד לתרופות אלו בעת הקצאת משאבים ממערכת הבריאות למימונן. סוגיה זו מדגימה שבעת הקצאת המשאבים קיימים גם שיקולים חברתיים, מוסריים ואתיים שצריכים לבוא בחשבון. כיוון שאנשים שונים נותנים חשיבות שונה לערכים אלה, השיקולים הללו ספרות: יוצרים תהליך קבלת החלטות אשר בהכרח אינו אובייקטיבי. על פי רוב, לא ניתן להעריך תרופות למחלות נדירות על פי אותם המדדים והמשקלות כשל תרופות אחרות, ועל כן השאלה העיקרית לגבי מימון ציבורי של תרופות יתומות היא האם עצם הנדירות והחומרה של המצב מייצג בסיס רציונלי עד כדי מתן ערך אחר לשיפור הבריאות של אנשים החולים במחלה נדירה וליצירת מנגנון מיוחד לתקצובה. לסיכום, התבנית הבסיסית של הערכת טכנולוגיות ברפואה נשמרת. פיתוח טכנולוגיות רפואיות חדשות ויקרות והמחסור בתקצוב במערכות הבריאות בכל העולם המערבי מחייבים חשיבה אחרת וצורך למצוא פתרונות יצירתיים ישימים, בשילוב כל הגורמים העוסקים בבריאות היצרנים, המממנים, נציגי החברה, המטפלים והמטופלים. * יעילות יחסית יעילות הטכנולוגיה בהשוואה ליעילות של חלופה טיפולית מוגדרת במסגרת ניסוי קליני 1. Kunkle GC. New challenge or the past revisited: the office of technology assessment in historical context. Technol Soc 1995;17: Bingefors K, Pashos CL, Smith MD, Berger ML. Health Care Cost, Quality, and Outcomes: ISPOR Book of Terms. Lawrenceville, NJ: International Society for Pharmacoeconomics & Outcomes Research, Eichler HG, Bloechl-Daum B, Abadie E, Barnett D, König F, Pearson S. Relative efficacy of drugs: an emerging issue between regulatory agencies and third-party payers. Nat Rev Drug Discov. 2010;9: Van Wilder PB, Bormans VV, Dupont AG. Relative efficacy and effectiveness assessment of new pharmaceuticals in three EU member states: current practices and outcome agreement between Belgium, the Netherlands and France. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69: Breckenridge A, Woods K, Walley T. Medicines regulation and health technology assessment. Clin Pharmacol Ther. 2010;87: ISPOR_Poster_Nov2013_FINAL.pdf accessed Sullivan SD, Watkins J, Sweet B, Ramsey SD. Health technology assessment in health-care decisions in the United States. Value Health 2009;12:S Tunis SR, Pearson SD. Coverage options for promising technologies: Medicare s coverage with evidence development. Health Aff 2006;251218: Brügger U, Ruckstuhl A, Horisberger B, Gratwohl A. Development of coverage with evidence development for medical technologies in Switzerland from 1996 to Int J Technol Assess Health Care Aug 7: Adamski J, Godman B, Ofierska-Sujkowska G, Osińska B, Herholz H, Wendykowska K, Laius O, Jan S, Sermet C, Zara C, Kalaba M, Gustafsson R, Garuolienè K, Haycox A, Garattini S, Gustafsson LL. Risk sharing arrangements for pharmaceuticals: potential considerations and recommendations for European payers. BMC Health Serv Res. 2010;10:153. ה עבדי-קורק י ו שמר י. חלוקת סיכון בישראל קוון.11 כדוגמה. הרפואה 2102 כרך )6( 151 ע ע עבדי-קורק י ו שמר י. חלוקת סיכון בישראל קוון.12 כדוגמה. הרפואה 2102 כרך. 151 )6( ע Spear, B.B., M. Heath-Chiozzi, J. Huff. Clinical application of pharmacogenetics. Trends Mol Med. 2001;7: Budnitz, D.S., et al., National surveillance of emergency department visits for outpatient adverse drug events. JAMA 2006; 296: Elshaug, Adam G, Janet E Hiller, Sean R Tunis, and John R Moss. Challenges in Australian Policy Processes for Disinvestment from Existing Ineffective Health Care Practices. Aust New Zealand Health Policy. 2007; 31: Garner S, Littlejohns P. Disinvestment from low value clinical interventions: NICEly done? BMJ 2011; 343: Sinnott P. QUERI Implementation Research. Disinvestment in Implementation Research - What are we talking about? December 13, hsrd.research.va.gov/for_researchers/cyber_seminars/ archives/video_archive.cfm?sessionid=625 accessed Regulatory news. EU adopts specifications for postmarketing efficacy studies. WHO Drug Information 2014; 28(2): Chan IS, Ginsburg GS. Personalized medicine: progress and promise. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2011; 12: עעבדי-קורק י ו שמר י. רפואה מותאמת אישית - העתיד.20 כבר כאן. הרפואה 1102 כרך. 051 )5(. ע Dorfman R, Khayat Z, Sieminowski T, Golden B, Lyons R. Application of personalized medicine to chronic disease: a feasibility assessment. Clin Transl Med ;2: Sim SC, Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomic biomarkers: new tools in current and future drug therapy. Trends Pharmacol Sci. 2011;32: PMC; Personalized Medicine by the Numbers, October default/files/files/pm_by_the_numbers.pdf accessed PMC; Personalized Medicine Issues affecting adoption of personalized medicine. PM Issues _Final. medic סל שירותי הבריאות

36 זכויות החולים נציבות הקבילות כאמצעי למימוש הזכות לבריאות: המדיניות, מבטחי הבריאות והמטופל שביניהם חיזוק מעמדה של נציבות קבילות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי צריך להיות בראש סדר הקדימויות של קובעי המדיניות בתחום הבריאות בישראל. כל הסיבות הטובות לכך, במאמר הבא > אתי סממה חולה מר ה. אובחן כסובל ה מלויקמיה. כתוצאה מהטיפול הקרינתי שקיבל כטיפול במחלה, הופיעו אצלו הפרעות בראייה והפרעות נוירולוגיות אחרות, ובדיקת MRI הדגימה פגיעה מוחית. לאחר שטיפול תרופתי לא הועיל, המליצו לו הרופאים המטפלים להתחיל * אתי סממה > ראש האגף למדיניות טכנולוגיות רפואיות, משרד הבריאות. נציבת הקבילות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי בשנים סדרת טיפולים בתא לחץ )חמצן היפרברי( במטרה לטפל בנזקי הקרינה שנגרמו למוחו. בקשתו למימון הטיפול נדחתה על ידי קופת החולים בטענה כי אינו עומד בהתוויות הקבועות בסל למתן הטיפול בתא לחץ. למרות סירוב הקופה ובשל הדחיפות החל מר ה. בטיפול ונשא במלוא עלותו בסך 30,000 שקל. לאחר מספר טיפולים חל שיפור קליני במצבו וכך גם הדגימה בדיקת.MRI מר ה. הגיש קבילה כנגד קופת החולים ולאחר בירורה נקבע כי הטיפול כלול בסל להתוויה של נזקי קרינה מאוחרים לרקמה רכה ועצם וכי הקבילה מוצדקת. למרות קביעת העמדה על ידי הנציבה, קופת החולים סירבה לממן את הטיפולים שבוצעו וטיפולים עתידיים נדרשים לחולה והגישה תובענה לבית הדין האזורי לעבודה בחיפה כנגד הקובל, בטענה שהטיפול אינו כלול בסל עבורו ובמטרה למנוע את אכיפת עמדת הנציבה. בית הדין קיבל את עמדת נציבת הקבילות וקבע כי על קופת החולים להשיב לחולה את עלות הטיפולים בהם נשא. בשנת 2007 מוניתי כנציבת הקבילות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי. תפקיד ייחודי זה מאפשר לסייע לאדם הנזקק לעזרה במיצוי זכויותיו לקבלת שירותי בריאות המגיעים לו על פי חוק. מתוך כך, התפקיד מאפשר לאתר ליקויים ולחולל שינויים תוך השפעה על התוויית מדיניות הבריאות לטובת כלל תושבי ישראל. במהלך חמש שנות הקדנציה שבהן כיהנתי בתפקיד, חשתי את ההזדמנות המיוחדת שהוענקה לי להיות עם האצבע על הדופק של מערכת הבריאות, לזהות קשיים, כשלים וחסרים באספקת שירותי בריאות, להתריע על כך, לקדם תיקון ושינוי ולסייע לרבבות תושבי ישראל שפנו לנציבות הקבילות בבקשת עזרה. במהלך התקופה הובהר לי עד כמה מוסד חשוב זה אינו מוכר ולפיכך אינו נגיש לכלל תושבי ישראל ועד כמה חיוני לפעול על מנת לקדם את המודעות לקיומו, את הזכות החוקית להיעזר בשירותיו ולהנגישו לכל שכבות האוכלוסיה. במאמר זה אתאר את המסגרת החוקית לעבודת נציבת הקבילות )1(, את סמכויותיה ואת פעילות הנציבות במהלך שנות כהונתי. בתוך כך אביא 36 medic סל שירותי הבריאות 2015

37 תמונה 1 התפלגות הקבילות, לפי תחומים, בנושא סל השירותים לשנת 2012 התפלגות הקבילות והבקשות שנפתחו לפי נושא הקבילה לשנת 2012 שירותי בריאות נוספים 6% אחר 3% שירותי חירום 11% איכות השירות 18% תרופות 34% תשלומים 10% אביזרים רפואיים 6% סל שירותים 71% בחירת נותן שירות 5% אשפוזים 3% בדיקות 10% טיפולים 18% דוגמאות לקבילות, להכרעות ולעמדות שנקבעו על ידי כנציבה, נתונים ותיאורי מקרה לצורך המחשה. כמו כן אמליץ על דרכים לחיזוק מעמד הנציבות ולפיתוחה. סמכות נציב הקבילות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי חוק ביטוח בריאות ממלכתי התשנ ד הסדיר את מינויו של נציב הקבילות וקבע את זכותו של כל תושב להגיש קבילה לנציב. בהתאם להוראות סעיף 45 לחוק: כל תושב רשאי להגיש לנציב תלונה נגד קופת חולים, נותן שירותים כמשמעותו בסעיף 23 )ג(, עובד מעובדיהם או כל מי שפועל מטעמם, בכל הקשור למילוי תפקידיהם לפי חוק. סמכויותיה של נציבת הקבילות לצורך בירור התלונות נקבעו בחוק אשר העניק לנציבת הקבילות סמכויות בירור בדומה לאלו המסורות לנציב תלונות הציבור לחוק מבקר המדינה. בפני הנציבה פתוחות כל דרכי החקירה והבירור והיא רשאית לברר תלונות בכל דרך שתיראה לה. הנציבה אינה קשורה לכללים המקובלים של הנוהל המשפטי והיא רשאית לשמוע כל אדם אם היא רואה תועלת בדבר. לצורך הבירור, לנציבה הסמכות לדרוש מהגוף או מן העובד שעליו התלונה ומכל אדם אחר, להשיב על שאלותיה ולהמציא לה כל מסמך וכל ידיעה אשר עשויים לדעתה לסייע בבירור הקבילה. בהתאם לחוק מבקר המדינה, לנציב הסמכות להכריע בתלונה ולהצביע על הצורך בתיקון ליקויים שהעלה הבירור. נציב הקבילות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי ידווח למנהל הכללי של משרד הבריאות על תוצאות בירור הקבילות. בשנת 2006 תוקן חוק ביטוח בריאות ממלכתי ונקבע סעיף המאפשר למבוטחים, בהתקיים תנאים מסוימים, לפנות למנכ ל משרד הבריאות )או למי שהסמיך לכך( בבקשה לאכיפת החלטת הנציבה. להלן לשון הסעיף )2( : החליט הנציב כי תלונה של מבוטח שעניינה אי מתן שירותי בריאות היא מוצדקת ולא פעלה קופת חולים על פי החלטת הנציב בתוך 21 ימים מיום מתן ההחלטה, יהיה המבוטח רשאי לפנות למנהל או למי שהוא הסמיך לכך... בבקשה לאכוף את החלטת הנציב... הוגשה בקשה ורכש המבוטח את שירותי הבריאות, יורה המנהל למוסד על ביצוע החזר למבוטח בעד הרכישה, בסכום שיקבע, מתוך מקורות המימון המגיעים לקופה... מבוטח לא יהא זכאי להחזר... בעד שירותי בריאות שרכש בטרם ניתנה החלטת הנציב.... תיקון זה לחוק נועד לחסוך מן המבוטחים את הצורך לפנות לערכאות משפטיות ולקיים התדיינות בדבר השירות הרפואי הנחוץ להם וזאת לאחר שהסתיים הליך הבירור בנציבות הקבילות. סמכות האכיפה היא במהותה סמכות העוקפת את הקופה ומאפשרת למנכ ל משרד הבריאות להפחית מן הכספים המגיעים לקופת החולים את שיעור עלות הטיפול הרפואי ולהעביר את התשלום למבוטח שקבילתו נמצאה מוצדקת. גלגולה של קבילה לכאורה ניתן להניח כי בירור קבילה הינו תהליך טכני ופשוט במהלכו נבחנת התלונה לגבי שירות פרטני מול רשימת השירותים שאותם מחויבת קופת החולים לספק וכי לאחריו נקבעת עמדה האם השירות כלול או לא כלול בסל שירותי הבריאות. בפועל, תהליך הטיפול בקבילה הוא מורכב ומטבע הדברים עוסק פעמים רבות בנושאים מורכבים ושנויים במחלוקת אשר הפרשנות לגביהם מאתגרת. תהליך בירור קבילה הינו רב שלבי ובנוי באופן המבטיח אפשרות לשני הצדדים המעורבים להציג את עמדותיהם תוך בחינת הנושא מבחינה מדעית, משפטית ורפואית. לעתים קרובות מתנהל תהליך הבירור תחת מכבש לחצים של זמן הנובע מדחיפות הצורך בקבלת השירות הרפואי. תפקיד נציבת הקבילות הוא, בין השאר, לקבוע עמדה בעניינה של הקבילה, תוך מתן פרשנות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי, ביחס לשירות הרפואי המבוקש. במרבית המקרים עוסקות הקבילות בשירותים הניתנים על פי התוספת השנייה לחוק המפרטת את השירותים והטכנולוגיות הרפואיים הניתנים על ידי קופות החולים. מיעוטן עוסקות medic סל שירותי הבריאות

38 סל שירותי הבריאות 2015 בשירותי הבריאות הניתנים על ידי המדינה )משרד הבריאות( במסגרת התוספת השלישית לחוק. בשנת 2012 היוו קבילות בתחום התוספת השלישית פחות מ 9% מהקבילות. באותה שנה, 71% מהפניות לנציבות עסקו בסל שירותי הבריאות )תמונה מס 1(. תחומי קבילות נוספים הם בחירת נותני שירותים, שירותי בריאות נוספים ואיכות השירות )3(. תהליך הטיפול בקבילה נפתח בקליטת הקבילה במערכת ממוחשבת ואפיונה על פי מהותה )תרופה, טיפול, בדיקה, איכות שירות והאם מדובר בעזרה במתן שירות או בהחזר כספי(. במידת הצורך נשלחת בקשה למידע נוסף מהקובל ולאחר מכן נערכת בחינה ראשונית של מוצדקותה. במקרים שבהם הכרעת המוצדקות אינה חד משמעית, מועברת הקבילה לנילון )הגוף עליו הוגשה הקבילה( לשם קבלת התייחסותו. בפניות הדורשות העמקת הבירור, מבוצעות בחינה והערכה מדעית ורפואית של הנושא על ידי סקירת ספרות רפואית ומחקרית, בדיקת קווים מנחים רפואיים clinical( )guidelines מקובלים במדינות שונות, ובעת הצורך אף פנייה למומחים להתייעצות. המטרה בבירור זה היא לבדוק מספר היבטים שיכולים להשפיע על תוצאת הבירור: מה נחשב לטיפול מקובל care( )standard of במצב הרפואי הנדון, בשלות של טכנולוגיה רפואית המאפשרת לראותה ככלולה בסל הבריאות, קיומן של חלופות טיפוליות מקובלות, בטיחות והערכת סיכונים למטופלים ועוד. במקביל, נערכת בחינה של המדיניות שהוסדרה בנושא )חוזרי מנכ ל, מנהל רפואה, המפקח על קופות החולים, הנחיות משרד הבריאות, חוקים רלוונטיים והכרעות בקבילות קודמות(. כמו כן נבחנים תקדימים משפטיים רלוונטיים. לאחר ת כ ל ול המידע )integration( נקבעת ומנוסחת עמדה. במקרים שבהם הקבילה נמצאת מוצדקת, מועברת לנילון התראה טרם מתן העמדה לפונה להתייחסותו, תוך קציבת זמן לתגובה בהתאם לנסיבות הפנייה ודחיפותה. אם אין בהתייחסותו בכדי לשנות את העמדה שנקבעה היא מועברת לפונה )תמונה מס 2(. תהליך בירור קבילה יכול להוביל לאחת ממספר תוצאות: קבילה מוצדקת או לא מוצדקת קבילות אשר בירורן הסתיים ונקבעות על ידי הנציבה כקבילות מוצדקות או לא מוצדקות. סוג של קבילה שאינה מוצדקת יכולה להיות גם קבילה שלא ניתן להיענות לה, למרות שהיא מוצדקת מבחינה תמונה 2. תהליך הטיפול בפנייה לנציבות הקבילות בדיקת ספרות וקווים מנחים פניות שאינן בסמכות נציבות הקבילות ניתוב לגורם המתאים התייעצות עם מומחים הנילון מקבל את העמדה פנייה לא מוצדקת הודעה לפונה קליטת פנייה אפיון פנייה פניות בסמכות נציבות הקבילות בחינה ראשונית של מוצדקות פניות הדורשות העמקת הבירור התייעצות עם גורמים במשרד הבריאות קבילות מתאימות לאכיפה התקבל המידע הנדרש פנייה המחייבת המשך בירור פנייה לנילון וקבלת תגובתו פנייה מוצדקת העברת התראה לנילון לקבלת תגובתו הודעה לפונה תקופה של 21 יום הנילון מגיש תביעה נגד הקביעה בקשה להשלמת מידע בחינת מדיניות ותקדימים משפטיים ניסוח עמדה קבילות שאינן מתאימות לאכיפה פנייה לא מוצדקת הודעה לפונה הפונה מבקש הפעלת אכיפה אכיפת העמדה פניות בהן חסר מידע מהפונה לא התקבל המידע הנדרש פניות בהן ניתן לקבוע עמדה פנייה שלא ניתנת להערכה הפנייה באה על פתרונה הפנייה נסגרת מפאת חוסר מידע 38 medic סל שירותי הבריאות 2015

39 תמונה 3. היקף ותוצאות בירור קבילות - פניות שטופלו בשנים מוצדקות לא מוצדקות אין הכרעה ,459 4,050 3, % 36.5% 35.4% 4, % 3, % 4,916 44% % 39.5% 31.4% 27% 28.2% 30% % % % % % 2012 רפואית, מאחר שהשירות הנדון אינו כלול בסל, אינו כלול בסל להתוויה הנדרשת למבוטח או אינו כלול בסל על פי הקריטריונים המגבילים שבהם הוכלל בו. פנייה שלא ניתנת להכרעה תוצאה זו נקבעת במצבים שבהם אין מספיק מידע או שאין אפשרות למיצוי הבירור, למשל במקרים בהם הפונה אינו משתף פעולה. תוצאה כזו יכולה להיקבע גם כאשר קופת החולים מביעה הסכמה לספק את השירות או חלופה שוות-ערך טיפולי. מאחר שבעיית הפונה באה על פתרונה ומתוך מטרה להיות לו לעזר, אין מקום למיצוי בירור הקבילה. הכרעה במצבים כאלה כי הקבילה מוצדקת, תציג את התנהלות הקופה באופן שלילי ועלולה להוביל את קופות החולים להימנע מהיענות לפניית הקובלים. תוצאה מעין זו דומה בנסיבות מסוימות במהותה לסיום דיון משפטי בפשרה. קבילה שאינה בסמכות הנציבה למשל, קבילות העוסקות ברשלנות רפואית או בביטוח סיעודי. קבילות אלו מנותבות, במידת האפשר, לגורמים המתאימים והודעה על כך נשלחת לקובל. בעבר, כאשר הנילון סירב לאשר או לממן שירות למרות שהנציבה קבעה שעליו לספקו, הפונה היה רשאי לפנות לבית הדין לעבודה אשר לו היתה הסמכות לדון בכל תובענה בנושא, למעט תביעת נזיקין. בעקבות פניות מבוטחי הקופות לבית הדין לעבודה ללא ייצוג משפטי, החליטה הנהלת בתי הדין כי בכל תביעה של תושב המדינה נגד קופות החולים תצורף המדינה כמשיבה באמצעות פרקליטות המדינה. סמכויות האכיפה, שניתנו לנציבת הקבילות בשינוי החוק בשנת 2006, הוענקו אף הן עקב הקושי של מבוטחים רבים בתהליך הגשת תביעה וכן כדי למגר את התופעה של נטיית קופות החולים ליזום פשרה לפני קיום הדיון עם מבוטחים שהגישו תביעה לבית הדין, כך שנמנעה יצירת תקדים משפטי שעשוי היה להטיב עם כלל המבוטחים. מבוטחים שלא פנו לבית הדין למרות שלא קיבלו אותו השירות, נפגעו. במסגרת הוספת סמכויות האכיפה לנציבת הקבילות, ניתנה לנילון הרשות להגיש בתוך פרק זמן של 21 יום מעת קביעת העמדה תביעה נגד קביעת הנציבה. למרות שכמה מקופות החולים הקפידו לכבד את עמדת הנציבה גם כשחלקו על הכרעתה, הרי שחלקן, ובמיוחד בתחומים שבהם התקיים ויכוח עקרוני על פרשנות החוק, לא כיבדו את העמדה שניתנה לקובלים ואילצו אותם בכך להיעזר בסמכות האכיפה כפי שתוארה. אחד הנושאים שבהם הופעלה סמכות זו ביותר מעשרה מקרים היה השתלת קוצב לב דפיברילטור )implantable cardioverter-defibrillator( בהתוויה של מניעה ראשונית של הפרעות קצב לב מסכנות חיים. מר ג., בן 62, חולה לב, לאחר שלושה התקפי לב, שבעה צנתורים וניתוח מעקפים, קיבל המלצה מהרופא המטפל, מנהל יחידה לאלקטרופיזיולוגיה וקוצבים, כי יש לבצע בהקדם השתלת קוצב לב דפיברילטור בשל תפוקת הלב הירודה שלו של 25% בלבד והסיכון להפרעות קצב הלב. קופת החולים מיאנה לאשר את השתלת הקוצב בטענה כי מדובר בהתוויה חדשה, שאינה כלולה בסל מהמועד הקובע ) (. בכך התעלמה הקופה מחובתה לספק שירות רפואי באיכות סבירה, בהתאם למדיניות הרפואית הדינמית העשויה להשתנות עם התפתחות הרפואה. מאחר שנקבעו קווים מנחים חדשים על פי הספרות הרפואית העדכנית שפורסמו גם בחוזר מינהל רפואה )16/2006( )4( קבעה הנציבה כי מר ג. עומד בהתוויות החדשות שנקבעו ועל קופת החולים לממן עבורו את השתלת הקוצב. לנוכח התנהלות הקופה, נדרש החולה תחילה לממן את הטיפול בעצמו ורק לאחר מכן אמור היה לקבל את ההחזר הכספי מהמוסד לביטוח לאומי. מאחר שעלות ההשתלה גבוהה מאוד ומגיעה לסך של 100,000 שקל, הקובל נקלע לקושי בהשגת מימון הביניים לטיפול. לאור הקושי, הושג לאחר מאמצים בנציבות הקבילות הסדר עם בית החולים, לפיו חתם החולה על התחייבות לתשלום לבית medic סל שירותי הבריאות

40 סל שירותי הבריאות 2015 החולים ולאחר ההשתלה הועברו כספי הביטוח הלאומי ישירות לבית החולים. תוצאות בירור קבילות מעניין לעמוד על מספרן ועל מהותן של הפניות המתקבלות בנציבות מדי שנה, תוצאותיהן ומגמות השינוי במשך השנים )תמונה מס 3(. ישנה חשיבות לניתוח נתוני הקבילות ביחס לקופות החולים שכנגדן הוגשו הקבילות, תחומי השירות שבהן עוסקות הקבילות, היקף הקבילות, עיתוי קבלתן, תוצאות הבירור והכרעות שהתקבלו בעניינן. תוצאות בירור הקבילה הן בעלות המשמעות הרבה ביותר בעבודת נציבות הקבילות. קבילות מוצדקות מעידות ששירותים רפואיים, שעל פי עמדת נציבת הקבילות כלולים בסל, נשללו מתושבי ישראל. לדוגמה, בין השנים נמצאו כ 30%-23% מתוך כ 4,900-3,300 מהקבילות שהתקבלו כנגד קופות החולים מוצדקות. כלומר, בכל שנה למעלה מ 1,000 מבוטחי קופות החולים אינם מקבלים שירות רפואי המגיע להם על פי חוק. ההכרה בעובדה כי קיימים חסמים רבים להגשת קבילה וביניהם היעדר ידע, חשש להתלונן כנגד הקופה המבטחת פן יבולע לחולה, מחסומי שפה ועוד, מובילה למסקנה כי יש אלפי מטופלים נוספים שאינם מקבלים שירותי בריאות להם הם זכאים, אינם מגישים קבילה לנציבות הקבילות ואינם ממצים את זכאותם לקבלתם. מהות הקבילות מטבע הדברים, כאשר יש שינויים חקיקתיים או חידושים בתחומים מסוימים בסל הבריאות, ניכרת עלייה בפניות בנושאים אלו. דוגמה לכך היא העלייה בפניות בתחום תאונות הדרכים, בעקבות העברת האחריות המימונית של הטיפולים הרפואיים לנפגעי תאונות הדרכים מחברות הביטוח לקופות החולים. דוגמה נוספת היא העלייה בפניות בתחום רפואת השיניים לילדים, בעקבות הכנסת תחום זה לסל. פיתוחים חדשים של טכנולוגיות רפואיות כמו למשל תרופות לחולי סרטן, אמצעי טיפול וניטור לחולי סוכרת, תרופות ביולוגיות לחולים במחלות מעי דלקתיות או ראומטולוגיות, הובילו לעלייה ניכרת בהיקף הקבילות שהתקבלו בתחומים אלה, עד להכללתם בסל והטמעת המדיניות לאספקתם למטופלים בהתוויות שנקבעו. בנסיבות אלו, ניתן לראות בהגשת קבילות בתחום מסוים תמרור אזהרה להעדרו של שירות נדרש בסל וניתן לנצל מקור מידע זה כאמצעי להגשת הצעות להכללה תמונה 4. יחס קבילות לנפשות מתוקננות לאומית מאוחדת מכבי בסל של שירותים חיוניים, על ידי נציבת הקבילות. אצל מר ג. נמצאה גרורה סרטנית. מיפוי טומוגרפיה ממוחשבת )CT( כל גופי לא איתר את מקור הגידול והחולה הופנה לביצוע מיפוי PET כל גופי לצורך אבחון מקור הגידול. ללא זיהוי מקור הגידול לא ניתן היה להתאים למר ג. טיפול כימותרפי או ביולוגי. בדיקת ה PET כלולה בסל להתוויות ספציפיות ואיתור סרטן ממקור לא ידוע אינה נחשבת לאחת מהן. לאור זאת, קבעה הנציבה כי הקבילה אינה מוצדקת ולא ניתן להיענות לה. בחינה של הספרות המדעית העלתה כי ביצוע הבדיקה במצב זה עשוי להיחשב בנסיבות המתאימות מקובל מבחינה רפואית ויכול לקדם את אבחנת המחלה הבסיסית ולשפר את תהליך קבלת ההחלטות הטיפוליות. ריכוז המידע מתוך הקבילות העלה כי במקרים נוספים קבלו החולים על סירוב קופות החולים לאשר ביצוע הבדיקה בהתוויה זו. לאור זאת הגישה נציבת הקבילות הצעה להכללה בסל של בדיקת PET לאיתור סרטן ממקור לא ידוע. לאחר דיון בנושא בוועדת הסל, נוספה התוויה זו לרשימת ההתוויות הכלולות בו. בדיוני ועדת הסל לאורך השנים בטכנולוגיות שהוצעו להכללה בסל מגורמים שונים, נעזרו חברי הוועדה בדיווחי נציבת הקבילות כדי לאמוד את היקף הדרישה והצורך בשירותים המוצעים. למרות רגישותו הרבה של מדד זה, חשוב לזכור כי קיימות כללית אוכלוסיות חולים מוחלשות כמו חולי הנפש, קטנות כמו הלוקים במחלות נדירות או מנוכרות כמו בקרב בני מיעוטים או עולים חדשים, שאינן מודעות לזכויותיהן, אינן מגישות קבילות וקיימת חובה לשמור על שוויון זכויות עבורן. הגבול בין הגברת המודעות לקיומה של נציבות הקבילות והזכות להגשת קבילה לבין עידוד מטופלים להתלונן כנגד קופות החולים הוא דק. במטרה לקדם את ערך השוויון העומד בבסיס חוק ביטוח בריאות ממלכתי, נעשתה פעילות יזומה של נציבת הקבילות באמצעים מגוונים, כמו למשל קמפיין תקשורתי במספר שפות ובאמצעי תקשורת שונים, במתן הרצאות לארגוני חולים, קיום פגישות עם עמותות חולים, בין השאר גם במחלות נדירות, פרסום הכרעות הנציבה באתר האינטרנט של משרד הבריאות ונציבות הקבילות והבאת דבר קיומה ופעילותה של נציבות הקבילות לאנשי מקצוע: רופאים, אחיות, מקצועות הבריאות ומשפטנים, בין השאר בקליניקות לסיוע משפטי באוניברסיטאות השונות. זאת במטרה שהללו יהיו שגרירים לנושא במגעם עם מטופליהם ולקוחותיהם. השוואת נתונים בין קופות החולים קופות החולים אחראיות על בריאות המבוטחים ופועלות לקידום בריאותם, לאבחון יעיל של מצבם ולמתן טיפול הולם בעת מחלתם. קבילות המתקבלות כנגד קופות החולים אינן מעידות 40 medic סל שירותי הבריאות 2015

41 עיניים תמונה 5. בגרף מופיעות קטגוריות שבהן התקבלו מעל חמש קבילות שנמצאו מוצדקות. קבילות שהתקבלו בנושא תרופות ונמצאו מוצדקות ל 10,000 נ.מ. - השוואה בין הקופות לשנת 2012 קופ"ח א' אחר אימונולוגיה וזיהומים קופ"ח ב' פסיכיאטריה אנדוקרינולוגיה וסוכרת בהכרח על שלילת שירות רפואי או התעמרות במבוטחי הקופה ופעמים רבות המחלוקת נובעת מתוך הפעלת שיקול דעת רפואי או מינהלי ביחס לטכנולוגיה מבוקשת, פרשנות שונה של החוק או המדיניות בתחום ומתוך אילוצי הקופה לפעול ביעילות כלכלית ובאופן שוויוני כלפי המבוטחים. בתנאים אלה מתקשות לעתים קופות החולים לאשר בקשות פרטניות של חולים בנסיבות מורכבות או חריגות. בירור הקבילות על ידי הנציבה נעשה, אם כך, מתוך הבנה שיש לקופת החולים את הזכות להציג את עמדתה, להציע חלופות טיפוליות ולהעלות טיעונים רפואיים, משפטיים וכלכליים במסגרת תהליך הבירור. על מנת לערוך השוואה הוגנת בין הקבילות המתקבלות כנגד קופות החולים השונות, נמדדות הקבילות על פי אוכלוסיה מתוקננת )מתוך נוסחת הקפיטציה המיועדת לחלוקת הכספים בין קופות החולים( המביאה בחשבון את גיל המבוטחים ופרמטרים נוספים בעלי משמעות ביחס לאוכלוסיות המבוטחים השונות. מתוך הנחה כי קיימת התאמה בין גיל המבוטחים למצבם הרפואי וכי כתולדה מכך חלה עלייה במספר האינטראקציות עם קופות החולים ככל שגיל המבוטח עולה, דבר היכול להיות קשור למספר התלונות האפשריות. למשל, בקופת חולים כללית מבוטחים אחוז גבוה של קשישים בהשוואה לקופות נוירולוגיה קופ"ח ג' שומנים בדם מערכת עיכול ופרקים לב ודם כאב קופ"ח ד' סרטן החולים האחרות, מצב העלול להוביל לעלייה בהיקף הקבילות כנגד קופה זו ללא קשר לאיכות השירות שאותו היא מספקת. במטרה להתמודד עם פערים אלה, נתוני הקבילות מוצגים על פי מספר הנפשות המתוקננות בכל קופה )N תלונות ל 10,000 נפשות מתוקננות( )תמונה מס 4(. מטרות הנציבות - מהפרט אל הכלל נהוג לחשוב שתפקידה של נציבת הקבילות הוא להגן על הפרט אל מול מערכות גדולות ומוסדות. יש הרבה אמת בכך, וזהו פן קריטי בפעילותה של נציבת הקבילות. אולם מתוך פעילות זו של תיווך בין הפרט למערכת, עולה וצומח פן נוסף וחשוב עד כדי הובלת שינויים מרחיקי לכת ברמה הכללית. ריכוז פניות ברמה הלאומית מאפשר לנציבת הקבילות לראות את התמונה הרחבה של התנהלות מערכת הבריאות הציבורית ביחס למבוטחיה ולפעול במספר מישורים למען מערכת הוגנת ויעילה יותר. דוגמה פשוטה לכך היא היותה של הנציבה עם האצבע על הדופק. בעוקבה אחרי מהות וכמות הפניות המתקבלות, ביכולתה לאתר בעיות נקודתיות בקרב מבטחים מסוימים. כך למשל נמצא שבמהלך שנת 2012 הוגשו נגד קופת חולים מסוימת פניות מוצדקות בנושא תרופות לסרטן בריכוז מאוד גבוה ביחס לקופות האחרות )תמונה מס )5 )5(. ניתוח כזה מאפשר להצביע על הבעייתיות ולעתים לאתר את מקורה, כגון התנהלות הגורם המאשר בקופה, או מדיניות חדשה של הקופה הדורשת בירור. ריכוז וניתוח הנתונים יכול להצביע על תחומים עתירי קבילות כמו למשל בדיקות דימות, לגביו מפעילות קופות החולים מוקד אישורים ארצי, או שירותי בריאות יקרים כמו טיפולי פוריות. נושא נוסף הוא הטיפולים הפארה רפואיים )פיזיותרפיה, קלינאות תקשורת וריפוי בעיסוק(, הכוללים בתוכם את השירותים בתחום התפתחות הילד לגביהם קיימת בעיית זמינות משמעותית. בתחומים אלו ניתן לראות כי מתקבלות קבילות בהיקף גדול וישנם פערים בין קופות החולים, אותם יש להביא לידיעת מבוטחי הקופות במטרה לאפשר להם בחירה מושכלת בין קופות החולים )תמונה מס 6(. גב ה., תושבת צפון הארץ, קבלה בפני הנציבות על סירובה של קופת חולים לממן לה בדיקת אנדוסקופיה באמצעות מצלמת וידיאו בקפסולה נבלעת, בבית חולים שבו היא מטופלת סמוך למקום מגוריה. קופת החולים אישרה את ביצוע הבדיקה בבית חולים של הקופה במרכז הארץ. במענה לתלונה מסרה קופת החולים כי היא מבצעת את בדיקת הוידיאו קפסולה בבתי חולים של הקופה בלבד. סעיף 3 ד לחוק ביטוח בריאות ממלכתי קובע כי שירותי הבריאות הכלולים בסל שירותי הבריאות יינתנו בישראל, לפי שיקול דעת רפואי, באיכות סבירה, בתוך זמן סביר ובמרחק סביר ממקום מגורי המבוטח.... זכות הקופה להעדיף מתן השירות באמצעות מתקניה כפופה אף היא לחובת מתן השירות במרחק סביר ממקום מגורי המבוטח. עמדת הנציבות בעניין זה היתה כי מאחר שנסיעה לאחד מבתי החולים אליהם הפנתה קופת החולים את הנבדקת נמשכת שעות, הפניית מבוטחים הגרים בצפון לקבל שירות זה במרכז הארץ אינה מהווה מתן השירות במרחק סביר. קופת החולים כיבדה את קביעת הנציבה, אישרה את ביצוע הבדיקה בבית חולים בצפון הארץ והחלה לספק את השירות לכלל המבוטחים, גם בצפון. אפשרות מורכבת יותר היא היכולת של הנציבה לאתר מקרים בודדים שמעידים על בעיה מהותית, בבחינת קצה קרחון שרובו נמצא מתחת לפני המים. עבודת בלשות נכונה בעקבות זיהוי קצה חוט יכולה להוביל לחשיפת שיטה קלוקלת. למרות שההשתתפות העצמית ברכישת תרופות לפי מספר אריזות תרופה נוגעת medic סל שירותי הבריאות

42 סל שירותי הבריאות 2015 תמונה 6. קבילות שהתקבלו בנושא תרופות ונמצאו מוצדקות ל 10,000 נ.מ. - השוואה בין הקופות לשנת 2012 מיילדות ופוריות-טיפול אשפוז-טיפול מיילדות ופוריות-בדיקה פרא-רפואי-בדיקה בדיקות אחרות-בדיקה בדיקות דימות-בדיקה אחר-טיפול פרא-רפואי-טיפול טיפולים-טיפול פעולות כירורגיות-ניתוח שיניים שירותים אמבולטורים בדיקות מעבדה רפואה דחופה ואמבולנס קופ"ח א' קופ"ח ב' קופ"ח ג' קופ"ח ד' ברבים מתושבי ישראל, התקבלו רק קבילות בודדות בנושא. גביית דמי ההשתתפות עבור תרופות מבוצעת לפי אריזה, דהיינו בגין כל חפיסת תרופות הכלולה בסל נגבים 15% ממחירה או 15 שקל לפי הגבוה מן השניים. הגם שגודל האריזה נקבע על ידי חברת התרופות, לא פעם ישנם מספר גדלים של אריזות. לדוגמה, תרופה יכולה להיות משווקת בחפיסות של 20 כדורים או של 40 כדורים. היות שהגביה עבור כל חפיסה היא 15 שקל, הרי שבמידה שקופת חולים תספק רק חפיסות של 20 כדורים, חולה הנדרש לכמות של 40 כדורים יידרש לשלם 30 שקל השתתפות עצמית. לאחר שהדבר התברר בעקבות קבילה, פורסם חוזר הסמנכ ל לפיקוח על קופות חולים מס 9/09 )6( אשר קבע כי יש לספק למבוטח את התכשיר באריזה הרשומה הקרובה ביותר בגודלה למנת התכשיר המופיעה במרשם ובאופן שימנע חיוב יתר של המבוטח בהשתתפות עצמית. למרות ההנחיה שפורסמה, התקבלה בנציבות הקבילות פנייתה של מבוטחת בקופת חולים מכבי אשר הלינה על דמי ההשתתפות אותם נדרשה לשלם עבור התרופה.Acetylcysteine בתלונתה ציינה האישה, כי הרופא המטפל הורה לה להחליף את תכשיר ה Reolin בתכשיר ה Acetylcysteine. לדבריה, התכשיר החלופי אותו נדרשה לרכוש נמכרה לה בחפיסה הכוללת פחות כדורים )20( בעוד חפיסות התרופה שנדרשה לרכוש של התרופה Reolin כללו יותר כדורים )30(, וכך נדרשה לשלם דמי השתתפות עצמית כפולים. קופת החולים נתבקשה להתייחס לטענת המבוטחת, זאת בשימת לב לחוזר 9/09 של סמנכ ל פיקוח על קופות חולים ושב ן, העוסק באספקת גודלי אריזה מותאמים למרשם. במענה לדרישה מקופת החולים לפעול על פי ההנחיה העוסקת בגודל האריזות השיבה הקופה כי הבחירה לספק את התכשיר Acetylcysteine באריזה של 20 כדורים התבססה על ההנחה כי מדובר בטיפול קצר טווח העונה על צורכי רוב המטופלים. לנוכח המקרה שהציגה הקובלת הוחלט על שינוי לפיו ניתן יהיה לקבל את התכשיר גם באריזה של 30 כדורים. עוד ציינה הקופה, כי במידה והמבוטחת כבר רכשה יותר מאריזה אחת, היא תזוכה בהחזר. קבילה מעין זו עלולה להיתפס כקטנונית ובעלת השפעה שולית, אולם כאשר מדובר בטיפול שגרתי כמו אנטיביוטיקה לטיפול בדלקת גרון, תופעה ממנה סובלים מיליוני תושבי ישראל בכל שנה, כמו גם במקרים של משפחות מרובות ילדים הנדרשות לשלם השתתפות עצמית כפולה ואף משולשת על אריזות תרופות הקטנות מן המנה הטיפולית הנחוצה, נוצר מצב לפיו קופות החולים גובות גביית יתר של מיליוני שקלים בכל שנה. במציאות כלכלית בה קיימות עדויות על הימנעות מרכישת תרופות מרשם עקב קושי במימון השתתפות עצמית )7(, הקפדה על גודל אריזת תרופות הינה בעלת משמעות רבה. כמתואר בקבילה לעיל, בירורים של נציבת הקבילות מובילים לעיתים לשינוי או קביעת מדיניות המחייבת את המבטחים במערכת הבריאות. הנהלים מופצים באמצעות חוזר מנכ ל, חוזר מנהל רפואה או חוזר סמנכ ל פיקוח על קופות החולים ושירותי בריאות נוספים )8(. תחומי פעילות נוספים של נציבת הקבילות השגות לגבי מעברים בין קופות החולים - בנוסף לסמכויות שנקבעו לנציב הקבילות על פי חוק, לנציבות הואצלו סמכויותיו של שר הבריאות )9(, לרשום בקופת חולים את מי שאינו רשום בה. כן הואצלו על הנציב סמכויותיו של מנכ ל משרד הבריאות )10( לטפל בהשגותיהם של מי שרואים עצמם נפגעים מהרישום שלהם או של ילדיהם, בקופת חולים. על פי החוק תושבי המדינה יכולים לעבור מקופת חולים אחת לשנייה. מעבר זה תכליתו להגביר את התחרות בין קופות החולים ולתמרץ אותן לשפר את השירות. החל משנת 2010, המעבר יכול להתבצע בשישה מועדים בשנה, 42 medic סל שירותי הבריאות 2015

43 בתאריכים קבועים ובלבד שלא יותר מפעמיים בשנה. מחודש אוקטובר 2011 ניתן לבצע את המעבר גם באתר האינטרנט של הביטוח הלאומי, בנוסף על האפשרות לבצעו בסניפי הדואר. המעבר באינטרנט אינו כרוך בתשלום של 15 שקל הנגבה בעת ביצוע המעבר בדואר ובכך הוגברה הנגישות והשוויוניות. לגבי טיפול בהשגות על מעברים או בקשות להקדמה או לביטול מעבר בין קופות החולים, ניתן לפנות לנציבת קבילות הציבור לחוק ביטוח בריאות ממלכתי אשר בידה הסמכות לקבל או לסרב להשגה, למשל בעת שינוי מקום מגורים ובהיעדר שירותי קופה מבטחת זמינים במקום המגורים החדש, בעת שחרור מהצבא או בנסיבות בהן המבוטח עלול להיפגע מעצם ביצוע המעבר לאחר שחלף המועד בו הוא רשאי לבצע את ביטול המעבר בעצמו. נתונים על ההשגות שאושרו או נדחו מפורסמים בדו ח נציבת הקבילות ומנתוני השנים האחרונות ניתן לראות כי חלה ירידה במספר ההשגות מעת שהותר לבצע מעבר בין הקופות שש פעמים בשנה. יחד עם זאת ההרשאה לביצוע המעבר באינטרנט הובילה לעלייה בבקשות לביטול המעבר ייתכן שעקב אי הפעלת שיקול דעת מספיק בעת ביצועו )תמונה מס 7( )11(. קבילות על שירותים הניתנים במסגרת התוספת השלישית לחוק )באחריות משרד הבריאות( - החל משנת 2011, בהנחיית מנכ ל משרד הבריאות, הוחל בבירור קבילות בארבעת התחומים שבהם ניתנים שירותי בריאות על ידי המדינה, באמצעות יחידותיו השונות של משרד הבריאות: שירותי רפואה מונעת, גריאטריה, פסיכיאטריה ומכשירי שיקום וניידות. נמצא כי תחום הרפואה המונעת )כולל טיפולים הניתנים תמונה 7. השגות שאושרו או נדחו לגבי מעברים בין קופות החולים נדחו בבריאות האישה והילד( היווה את המרכיב הגדול ביותר מתוך התלונות לגבי השירותים הניתנים על ידי משרד הבריאות, ותחום בריאות הנפש היווה את הקטגוריה השנייה בגודלה, זאת טרם הפעלת הרפורמה במסגרתה תעבור האחריות למתן מרבית הטיפולים בתחום בריאות הנפש לקופות החולים )החל מתאריך (. אתגרים ביישום והמלצות לעתיד הטיפול באלפי הקבילות המתקבלות בכל שנה בנציבות הקבילות אינו מהווה מופע יחיד אלא הפעלה של מכונה מורכבת ומשומנת היטב של צוות רב מקצועי הכולל משפטנים, אנשי מקצועות הבריאות וצוות מנהלי מיומן ומנוסה. באופן טבעי דורשת העבודה בנציבות הקבילות מחויבות אישית ושליחות מקצועית של כלל אנשי הצוות הנדרשים להתייחס במקצועיות וברגישות לנזקקים לשירותי הנציבות ולנילונים כאחד. אתגר מיוחד הוא לאפשר להביא לידי ביטוי את החופש המקצועי, הפעלת שיקול דעת משפטי ויצירתיות של כל אחד מהמשפטנים, בפיצוח הסוגיות המורכבות, לצד המחויבות לעקביות פנימית במתן מענים שוויוניים ובאיכות מקצועית העומדת בסטנדרטים הראויים. לשם כך פותחה לאורך השנים מתודולוגיית עבודה המאפשרת קיטלוג הקבילות, המסמכים, חוות הדעת וההכרעות באופן המאפשר חיפוש ואיתור מידע בתחומים השונים על ידי כל אחד מאנשי הצוות, במטרה לאפשר בסיס מקצועי אחיד לקבלת ההחלטות. מטבע הדברים, נושאי הקבילות משתנים כל העת בהתאם להתפתחויות הרפואיות והמדעיות, על פי המדיניות המתעדכנת ועל פי האתגרים המוצגים בפני מערכת הבריאות. בשל כך, לא ניתן לייעד אנשי צוות לעבודה על פי תחומים או מומחיות, וכל אנשי המקצוע עוסקים בבירור קבילות בכל התחומים והנושאים. לצד התשתית הטכנולוגית ופיתוח הצוות, יש להמליץ על חיזוק מעמד נציבות הקבילות במטרה לאפשר לתושבי ישראל למצות את זכיותיהם ביתר קלות ותוך הגברת הנגישות והשוויוניות בקבלת שירותי בריאות. הרחבת סמכויות האכיפה - הסמכות למתן החזר כספי לקובלים שקבילתם נמצאה מוצדקת, מוגבלת למצבים בהם השירות נרכש לאחר החלטת הנציבה. בשל צורך דחוף בשירות רבים מהמבוטחים נאלצו לקבל טיפול רפואי בטרם פנו לנציבות ובנסיבות אלו נשללה מהם הזכאות לשימוש בסמכות האכיפה. מטבע הדברים, נושאים כמו פינוי לחדר מיון, פינוי חירום באמבולנס או טיפול רפואי דחוף הם דוגמאות למצבים בהם אין אפשרות לפנות לנציבות מבעוד מועד. מצבים נוספים בהם לא ניתן לעשות שימוש בסמכות האכיפה הנם כאשר הקובלים פנו לנציבות סמוך לקבלת השירות, אולם עקב הצורך בקיום בירור מורכב אשר לעיתים הצריך גם קבלת התייחסות מומחים ובחינת ספרות רפואית, לא ניתן היה להכריע בקבילה בטרם קבלת השירות. כך גם קיימים מצבים בהם ישנה מחלוקת רפואית בדבר הצורך בטיפול או על סוג הטיפול המתאים וגם במקרים אלו הבירור מורכב. מאחר שבמצבים שתוארו היו מבוטחים שמצאו עצמם נזקקים לפנות לערכאות, יש מקום לשקול הרחבת סמכות האכיפה גם למצבים בהם נרכש השירות טרם החלטת הנציבה, בתנאי שהמבוטח פנה לקופת החולים אשר סירבה לאשר או לממן את הטיפול. הרחבה נוספת של סמכות הנציבה, אשר תוכל להביא לקיצור הליכי הבירור ולסייע בשמירה על זכויות המבוטחים, הינה מתן סמכויות המתייחסות גם לנותני שירותים המספקים שירות לקופת חולים ולנותני שירותים המספקים שירות מכוח התוספת השלישית לחוק. זאת למרות שלנציבת הקבילות ניתנה תמיכתו המלאה של מנכ ל משרד הבריאות לפעול מול כל יחידות המשרד, לרבות בתי חולים. עם זאת, קביעת סמכות בחוק מהווה הסדרה ברורה של הדברים ויש בה בכדי לצמצם צורך לפנות לסיוע המנכ ל במקרה של מחלוקת. כמו כן, קביעת סמכות אכיפה בחוק תורמת אף לחיזוק מעמד הנציבות כלפי גופים מבוקרים, והתראה על השימוש בה מהווה לא פעם זרז 6,000 5,000 4,000 3,000 2,000 1, אושרו medic סל שירותי הבריאות

44 סל שירותי הבריאות 2015 תמונה 8. לקבלת מענה כבר בשלב הבירור. הרחבת הסמכויות לקבלת מידע - לנציבה הסמכות לדרוש מהגוף או מן העובד נשוא התלונה ומכל אדם אחר, להשיב על שאלותיה ולהמציא לה כל מסמך וכל ידיעה אשר עשויים לדעת הנציבה לסייע בבירור הקבילה. מי שנדרש לעשות כן, חייב להיענות לדרישה תוך תקופה שתקבע הנציבה )12(. אולם, החובה הקיימת על פי חוק, למסור לנציב כל מידע הדרוש לו לצורך בירורן של קבילות, קמה רק בעת שמתקבלת דרישה לכך, לצורך בירור קבילה מסוימת. כמו כן, החובה חסרה אמצעים פשוטים לאכיפתה. אמצעי מקובל לייעול עבודת הנציבה יכול להיות קביעת השתק מלהעלות טענות נוספות - מקום שגוף מבוקר קיבל הזדמנות הולמת להשיב לקבילה ולא השיב כנדרש, בין אם לא נתקבל מענה כלל ובין אם המענה שנתקבל היה חלקי בלבד ולא כלל התייחסות לכלל הטענות שהוצגו בקבילה. השתק מסוג זה ימנע מצב בו רק לאחר המתנה ממושכת ואולי אף לאחר שהנציבות נתנה מענה למבוטח, יסתבר כי היה ברשות הגוף הנילון מידע נוסף אשר לא הוצג בפני הנציבות ואשר היה בו בכדי לשנות את ההכרעה בקבילה. השתק כזה מופעל במנגנוני בירור משפטיים אחרים ויש מקום לקבוע כלל זה גם בחקיקה בעניינה של נציבת הקבילות. דרכי הפניה לנציבות הקבילות )מי קופח מקופ"ח?( ניתן לפנות לנציבות הקבילות באמצעים הבאים: בדואר: נציבות הקבילות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי, משרד הבריאות, רח' ירמיהו 39 ירושלים, מיקוד: בדואר אלקטרוני: kvilot@moh.health.gov.il בפקס: בטלפון: השירות בערבית, רוסית ואמהרית תגביר אף היא את הנגישות והשוויון. לצד הגברת הפרסום והנגישות, יש לפעול לייעול הטיפול בקבילות ולספק מענה איכותי ומהיר לפונים במטרה לקדם ולשמר תהליך בירור אפקטיבי גם במדדי זמן ביחס לטיפול הרפואי הנדרש ולכללי מינהל תקין. הרתעה מפני שלילת זכויות מבוטחים ועידוד הקופות לשיפור השירות. חיזוק מעמדה של נציבות הקבילות צריך להיות בראש סדר הקדימויות של קובעי המדיניות בתחום הבריאות בישראל. * תודה להדס לבמור על עזרתה המקצועית בכתיבת המאמר קידום פרסום דבר קיומה של הנציבות, הזכות להגשת קבילה ומיצוי הזכות לקבלת שירותי בריאות באמצעותה - רבים ממבוטחי קופות החולים ואף אנשי מקצועות הבריאות אינם מודעים לקיומה של נציבות הקבילות ולזכות למצות זכאות לקבלת שירותי בריאות בסיועה. למרות שבשנת 2008 נכנס לתוקפו סעיף 46 ב לחוק על פיו על קופות החולים להציב בכל מרפאה, במקום בולט, שלט ובו מידע בדבר קיומה של נציבת הקבילות, תפקידיה וסמכויותיה וכן אמצעים להגשת קבילה, אין בכך די. פרסום קמפיינים תקשורתיים העלה את המודעות והיקף הקבילות המתקבלות למשך שבועות בודדים בלבד ולגבי כלל המבוטחים שלא נזקקו לשירותי בריאות באותה עת, המידע לא נשמר. לפיכך, יש להעמיק את הידע אודות נציבת הקבילות בקרב עובדי בריאות, סטודנטים לרפואה, סיעוד, עבודה סוציאלית ומשפטים כדי שהללו יתווכו מידע חיוני זה למטופליהם בעתיד וכן להציג הכרעות נציבה באופן בולט באתרי אינטרנט ובפרסומים באמצעים שונים. הנגשה שפתית של סיכום נציבות קבילות הציבור היא הגוף המביא לידי מימוש את מהות עקרונות היסוד של חוק ביטוח בריאות ממלכתי, כחוק סוציאלי, מתקדם ושוויוני. לנציבת הקבילות יש את הסמכות לסייע לציבור במימוש זכויות לפי חוק זה. הסיוע בא לידי ביטוי הן ברמה הפרטנית של הפונה אל מול הנילון תוך ליווי התהליך עד ליישום ההחלטה, כולל אכיפה במידת הצורך ובמקרים המתאימים, והן ברמה הציבורית על ידי איתור בעיות רוחביות, התראה בפני הגורמים המוסמכים, התוויית מדיניות והגשות לסל הבריאות של טכנולוגיות חסרות. מנגנון זה נועד להגן על המבוטחים ולקדם את הרפואה ואת מערכת הבריאות הציבורית בישראל. המודעות בקרב הציבור הכללי ואנשי המקצוע בפרט חיונית לשם ניצול כלי זה באופן יעיל ומשפיע. פרסום עיתי של נתוני הקבילות והכרעות הנציבה מהווה כלי להגברת השקיפות, להבאת המידע לתושבי ישראל במטרה לאפשר להם בחירת קופה מבטחת באופן מושכל ועשוי לשמש גם ככלי ספרות: 1.1 מעת הקמת נציבות הקבילות ועם מינוייה של נציבת הקבילות הראשונה, ד ר קרני רובין, כל הנבחרות לתפקיד הן נשים. לכן נעשה במאמר שימוש בלשון נקבה לתיאור התפקיד ובדוגמאות. בציטוטים מתוך החוק נשמרה הלשון המקורית. 2.2 סעיף 46 א לחוק ביטוח בריאות ממלכתי. 3.3 דוח מס 9 של נציב הקבילות לחוק ביטוח בריאות ממלכתי לשנים ,. הנתונים לשנת 2012 הם האחרונים שפורסמו. 4.4 חוזר מינהל רפואה: התוויות קליניות להשתלת קוצב דפיברילטור אוטומטי, ניתן לראות נתונים וגרפים נוספים בדוחות השנתיים של נציבות קבילות הציבור, ומתוך כך את הדינמיות במשך השנים, באתר הנציבות: ברמלי-גרינברג, ש., רוזן, ב., ווד, פ., דוח מחקר של ג וינט- מכון ברוקדייל: משקי בית, קופות-החולים והוצאות על תרופות,)2003( חוזר סמנכ ל לפיקוח על קופתו החולים ושירותי בריאות נוספים,9/ על פי סעיף 4 )ב( לחוק ביטוח בריאות ממלכתי 1010 על פי סעיף 5 ב לחוק ביטוח בריאות ממלכתי 1111 מתוך דו ח נציבת הקבילות לשנים , gl/7jtfdp 1212 סעיף 41 לחוק מבקר המדינה 44 medic סל שירותי הבריאות 2015

45 פריצת דרך בטיפול בחניכיים דקפינול ג'ל לחייך כל הדרך לבריאות החניכיים היחידהמכיל מולקולת דלמופינול וחומצה היאלורונית שאל את הרופא לחניכיים בריאות, דקפינול

46 מדיניות רפואית מחיר הבריאות ועדת גרמן דפדפה על שולי המערכת ולא בדקה מדוע היא איננה שוויונית ומחייבת בפועל את האזרחים להשקיע סכומי עתק בבריאותם. מערכת הבריאות חולה, היא איננה מתייחסת לכל צרכיו הרפואיים של החולה, איננה מתוקצבת כראוי ומעדיפה את החולה העשיר > שמעון ביגלמן וק ביטוח בריאות ממלכתי ח בישראל הוא חוק חברתי מהמעלה הראשונה אך השנים הפכו אותו לגבינה שוויצרית - עטיפה ריחנית עם מערכת חורים מובנית. בישראל אוהבים לייצר עטיפות חוקתיות חינמיות המרוקנות במהירות מתוכן פיסיקלי תקציבי ובשל כך הבור הפעור מתמלא במהירות בכספים המגיעים מהמגזר הפרטי. חוק הבריאות איננו החוק החברתי היחידי שסורס במשך השנים. הדבר מזכיר, כמובן, את חוק השיכון הציבורי שטורפד במשך שנים על ידי משרד האוצר ואת חוק חינוך חינם, שכל הורה יודע שהמילה חינם איננה רלבנטית לו. השלטון הישראלי אוהב להתהדר בנאורות החקיקה ולהצביע על חוקים חברתיים שמאפשרים לפוליטיקאי המצוי להצהיר כמה אנחנו נאורים, אבל אלה מתעלמים מהרעיון שמאחורי החוק ומהצורך לממשו כלשונו. תקציבים ותוצאות כדי לממש את רוחו של חוק הבריאות יש להזרים למערכת הבריאות תקציבים משמעותיים. עיון * שמעון ביגלמן > סופר, עיתונאי ועורך. לשעבר יוזם ועורך מגזין הרופאים של ישראל בנתונים היבשים מראה כי המדינה מתנערת למעשה מחובתה לאזרחים. מה שנראה בפועל הוא שחלקו של המימון הציבורי במערכת הבריאות הולך ויורד עם השנים, עם התגברות חזון הפרטת השירותים הציבוריים. דו"ח מבקר המדינה לשנת 2012 מקדיש חלק ניכר לסוגיה זו. המבקר קובע כי בישראל, לעומת מדינות ה OECD, שיעור המימון הציבורי מסך ההוצאה הלאומית לבריאות הוא מהנמוכים במדינות ה OECD. יתר על כן, הנתונים מראים כי שיעור המימון הציבורי בישראל נמצא בשנים האחרונות במגמת ירידה ובמקביל עולה שיעור המימון הפרטי במערכת הבריאות. אנחנו אוהבים להצהיר עד כמה מערכת הבריאות הישראלית היא מתקדמת אך רוחו של טבלה 1. ההוצאה הלאומית לבריאות לפי מקור מממן סוג ההוצאה שיעור ההוצאה הפרטית מסך ההוצאה הלאומית לבריאות שיעור המימון הציבורי מסך ההוצאה הלאומית לבריאות חלקו של תקציב המדינה מסך ההוצאה הלאומית לבריאות חוק הבריאות כבר נמצאת אי שם בבית הקברות לחוקים חברתיים. מערכת הבריאות הישראלית עדיין משרתת בנאמנות את החולים אך תופעות שהיו חריגות ונמצאו בשולי המערכת )המימון הפרטי( הופכות להיות יותר ויותר נוכחות במרכז המערכת. אנו אוהבים להתהדר ולהתגאות בחוק הבריאות הממלכתי ובהישגים שלו ולהדגיש כי הרופאים והרפואה בישראל טובים עד מצוינים, מה שבא לידי ביטוי בתוחלת החיים ארוכה )אגב, מה עם איכות החיים של הקשישים?(, אחוז תמותת תינוקות נמוך, מקומנו בחזית המחקר הרפואי וכו. בישראל מדגישים את העובדה שעשירי העולם הערבי ומזרח אירופה באים להתרפא אצלנו אך שוכחים לספר כי תיירות המרפא אמנם פורחת אך החולים הללו מתחרים על אותה מיטה ועל אותו % 60.1% 33.5% % 58.9% 32.7% % 59.2% 33.7% 34.7% 63.2% 37.6% 35.5% 62.1% 36.7% 46 medic סל שירותי הבריאות 2015

47 מה ההבדל העקרוני בין צורך רפואי במשקפיים לבין טיפול בטחורים? שניהם תוצר של הידרדרות גופנית או נזקים מולדים אך בטחורים מטפלים במסגרת הסל ואילו בנזקי ראייה המחייבים משקפיים, אין מטפלים. מדוע יש כיסוי תקציבי לטיפול במחלות עיניים אך לצורך רפואי כמו משקפיים, אין כל כיסוי? מדוע בעיות שמיעה עונות לצורך של טיפול רפואי אך מכשיר שמיעה, שהוא צורך חיוני כמו משקפיים, איננו מכוסה מתחת לגיל 65?" רופא עם החולה הישראלי שנדחק בשל כך לא פעם לסופו של תור הניתוחים. הנתונים היבשים אינם מאירי פנים. מספר המיטות ומספר הרופאים לא גדל אפילו כזית בשל תיירות המרפא. על פי נתוני ה OECD ל 2011, מספר הרופאים ל 1,000 נפש בישראל קטן במשך העשור האחרון. כיום אנו נמצאים בתוך הממוצע לעומת העבר, שבו מערכת הבריאות הישראלית העסיקה יותר רופאים. חריף יותר הוא הנתון על מספר האחיות העובדות במערכת. נתוני 2011 מצביעים על כך שבישראל יש 4.8 אחיות ל 1,000 איש לעומת הממוצע ב OECDהעומד על 8.8, ולכך יש להוסיף את היחס הנמוך מהממוצע של ה OECD של אחיות לעומת רופאים. נתוני ה OECD מצביעים על כך שמספר מכשירי MRI למיליון תושבים בישראל הוא נמוך במיוחד. 2.5 לעומת הממוצע של יחס דומה יש גם במספר מכשירי ה CT. בישראל יש תשעה מכשירים למיליון איש לעומת 23.6 במדינות ה.OECD הנתון הכואב ביותר הוא מספר המיטות בבתי החולים ל 1,000 איש, הנמוך בישראל לעומת שאר מדינות ה OECD. הנתון מכאיב אף יותר בהתחשב בעובדה שיש ירידה במספר המיטות לעומת שנת אחוז התפוסה של מיטות בבתי חולים בישראל הוא מהגבוהים ביותר בהשוואות שמספק ה OECD. בישראל אחוז התפוסה מתקרב ל 100 לעומת שיעור ממוצע של כ 80% במדינות ה OECD. את העובדה המכאיבה הזו מכירים חולים רבים שנאלצו להתאשפז במסדרונות. האם המערכת מתפקדת הרופא העובד במערכת הציבורית הוא חיה ממין נכחד שכן הוא יכול לעבוד גם אצל המתחרה, המערכת הפרטית. עובדה זו היא משונה במיוחד שכן לא יעלה על הדעת כי לעורכי דין העובדים בפרקליטות המדינה תינתן האפשרות לעבוד אחרי הצהרים במשרד פרטי. אבל לרופאים במגזר הציבורי מאפשרים זאת וכך יוצא שרמת השירות בבתי החולים יורדת וזמינות הרופא המומחה הולכת וקטנה לחולה שאיננו מטופל באופן פרטי. הניגוד הזה זועק לשמיים ומבקר המדינה קובע בדו ח לשנת 2012: מבדיקה מדגמית שעשה משרד מבקר המדינה עלה כי חולים לא מעטים שנבדקו במרפאות החוץ של בתי החולים הממשלתיים והממשלתיים-עירוניים נותחו אחר כך וסמוך למועד הביקור בבית חולים פרטי על ידי רופא העובד באותו בית החולים הממשלתי או הממשלתי-עירוני. נמצא כי החולים שנותחו בבית חולים פרטי על ידי רופא שעובד גם בבית חולים הממשלתי או הממשלתי-עירוני נבדקו לאחר הניתוח לשם מעקב במרפאות החוץ של בית החולים הממשלתי, ושם טיפל בהם הרופא שניתח אותם, הפעם במעמד של רופא בשירות הציבורי. לא רק שאותם רופאים לא עמדו במגבלות שפורטו בטופס הבקשה אלא שהדבר גם מעורר חשש לניצול משאבים של המערכת הציבורית לטובת המערכת הפרטית.. עוד קובע המבקר: בביקורת עלה כי לעתים נפגעת תפוקתם של רופאים בכירים המנתחים בבתי חולים ממשלתיים, בכלל זה פוחת שיעור הניתוחים שהם מבצעים בהם. המשמעות של הקיצוץ בתקציב הציבורי מתבטאת, בין השאר, בתורים ארוכים לניתוחים. התור לניתוח הוא נתון שרק לאחרונה נחשף לציבור. יש שונות בזמן ההמתנה בבתי החולים השונים. כך למשל, התור להחלפת ירך במערכת הציבורית מגיע עד ל 193 יום והשיא נמצא בבית החולים בני ציון, שם מחכים בדיוק שנה לניתוח זה. ובינתיים? אפשר לסבול אלא אם אתה עשיר. ברור כי החולה ה פרטי זוכה לקידום משמעותי בתור. ביקורת על כך נמתחה על ידי מבקר המדינה בהזדמנויות שונות. בשנת 2007 נערך דיון בוועדת העבודה והבריאות בכנסת ובו נערך פינג פונג מילולי בין יו ר הוועדה ח כ משה שרוני לבין פרופ אבי ישראלי, מנכ ל משרד הבריאות. במהלך הדיון הועלתה סוגיית אורך התורים. לא היתה הסכמה בין המתדיינים אפילו לגבי קביעה מהו תור ארוך. על בריאות לא מתפשרים ומר ישראלי פונה לרופא פרטי מחוץ למערכת, מפעיל את מנגנון הביטוח הפרטי/משלים ומתקדם במעלה התור ומנותח בתוך ימים. מה שברור לחלוטין שהביטוחים הפרטיים אינם מכסים את כל הוצאות הניתוח medic סל שירותי הבריאות

48 מדיניות רפואית אלא רק דלתא מסוימת, ואילו המדינה משלמת את עיקר הניתוח בדמות יום אשפוז וכו. כך יוצא שחולים בעלי ביטוח פרטי נהנים למעשה מכפל עולמות: הם מקבלים רפואה טובה ומהירה בתנאי מלון חמישה כוכבים, חלקה ממומן מהתקציב הכולל, בעוד אלה שאינם יכולים להרשות לעצמם ביטוח פרטי נדחקים לסוף התור. הבעיה נראית חמורה לא פחות גם במקומות כמו הדסה ושערי צדק, שם השר פ הוא חלק אינטגרלי מהמערכת. גם כאן המשמעות בפועל של השר פ היא קידום לראש תור הניתוחים ואף עריכת ניתוחים בשעות הבוקר. הפתרון לבעיה זו הוצע לוועדת גרמן בדמות העלאת מס הבריאות וביטול הביטוחים המשלימים, אך הוא נדחה. האם הנוסחה של הון- ביטוח ושלטון עבדה גם פה? האם מערכת הבריאות היא שוויונית על פי רוחו של חוק הבריאות, מערכת הבריאות היתה אמורה להיות שוויונית אך במצבה הנוכחי היא איננה אפילו מתקרבת לכך. אין מדובר רק ביחס לפרטים אלא גם לאוכלוסיות שלמות. מערכת הבריאות איננה מספקת איכות טיפול זהה לחולה בפריפריה ועל כך מעידים נתוני תוחלת החיים המראים כי תוחלת החיים בפריפריה היא קטנה יותר. מערכת הבריאות הראשונית מספקת בחינם שירותי בריאות בסיסיים אבל עבור ביקור אצל רופא מקצועי יש להוסיף תשלום שיש לו כמובן שם מכובס - תשלום רבעוני. עבור תרופות יש לשלם דמי השתתפות. גם חולים אונקולוגיים, שמקבלים תרופות ללא תשלום דמי השתתפות, מחויבים בתשלום עבור תרופות מקלות אך שאינן מוגדרות כתרופות אונקולוגיות. גיל המטופל איננו חשוב. צעיר כמבוגר משלמים עבור תרופות באופן זהה. יש חולים, בדרך כלל חולים מבוגרים, שתקציב התרופות שלהם ממריא והם נאלצים לשלם תשלום גבוה עבור כל התרופות למרות מצבם הכלכלי. במקרים מסוימים הם נאלצים לרכוש רק חלק מהתרופות. מצבה העגום של מערכת הבריאות לא נסתר מעיניו של מר ישראלי והדבר נמצא בבסיס ההחלטה שלו לרכוש ולהפעיל את הביטוחים המשלימים למיניהם. אז הוא משלם רק את ההשתתפות העצמית אבל זוכה לקידום בתור ולרפואה מהירה יותר. טבלה 2. הוצאה לאומית לבריאות - השוואה בינלאומית אוסטריה אוסטרליה 14 מדינות שונות ישראל 16 מדינות שונות שוודיה שוויץ אחוז מהתוצר המקומי הגולמי 2011 מערכת הבריאות מחשיבה את עצמה כמערכת נאורה ומציעה, בתשלום כמובן, שירותים אזוטריים כמו שיאצו, רפואת יופי או מרפאות לרפואה אלטרנטיבית אחרות. חלק מהשירותים האלה מנצל את המבנים של המערכת הציבורית ונמצא בתוך מבנים של בתי חולים או קופות חולים. כיוון שקופות החולים מתנהלות כעסק, הן נענות לדרישות ה אלטרנטיביות אך הן לא עונות על הצרכים היותר בסיסיים כי הם אולי פחות סקסיים ואולי בגלל שיש אינטרסים מסחריים רבי עוצמה שדואגים שתחומים שלמים יודרו מסל התרופות והשירותים. המפתיע הוא שבצד שירותים כאלה, תחומים בריאותיים חיוניים מודרים מתוךהתקצוב הממלכתי ועל האזרח לשאת בעול בעצמו. מערכת הבריאות - תקציבים בעיית הבעיות היא התקציב הנמוך המופנה למערכת הבריאות, שכבר מזמן לא זוכרת מתי היא התאימה את מצבת המיטות, הרופאים והאחיות לגידול באוכלוסיה. צריך להודות כי מערכת הבריאות איננה חינמית אפילו לא ברבדים הבסיסיים שלה. כדי לקבל בריאות סבירה, מר ישראלי צריך לשלם, והרבה והוא משלם! כי על בריאות לא מתפשרים. המגמה הכלכלית הניאו ליברלית שהשתלטה על הכלכלה הישראלית חדרה גם לוורידי הרפואה הישראלית ומה שנראה כחיוני מתממש ומהר, אבל רק בתשלום. ועדת גרמן, שדנה לאורך זמן רב בנושאים הקשורים לתפקוד המערכת ולדרכי מימונה, הצליחה לצאת הוצאה לנפש בדולרים במונחי כוח הקנייה של התוצר הלאומי הגולמי ,546 3,800-2,183-3,925 5, ,898 2,259-1,790-2,286 3, ,627 1, ,589 2, בהצהרות כנגד תופעות כמו שר פ, אבל למה לעצום עיניים - ועדת גרמן לא נגעה בבעיה זו מהשורש. השר פ ממשיך להתקיים וימשיך להתקיים כל עוד רופאים רבים יראו בשר פ את תכלית עבודתם והמערכת ככלל תגבה אותם וכפי שזה נשמע, מנהלי בתי החולים הממשלתיים הם בעד השר פ, בצורה כזו או אחרת, וקרוב לוודאי שלאורך זמן הם יטמיעו את השר פ בתוך בתי החולים הממשלתיים. אז יקראו לזה בשם אחר אבל המהות תישאר אותה מהות. בפועל, מערכת הבריאות הישראלית כבר מזמן איננה שוויונית, מה שבא לידי ביטוי באחוז ההשקעה הציבורית במערכת ההולך ויורד, ובמקביל האזרח הקטן משלם יותר ויותר על מימון בריאותו גם בתחומים שבהם המערכת כלל איננה נוגעת. נתונים שפורסמו על ידי הלמ ס )ההוצאה הלאומית לבריאות ( על ההוצאה הלאומית לבריאות במחירים קבועים )מונח הכולל את ההוצאות על כל שירותי הבריאות במרפאות, בתי חולים, רופאים פרטיים, רופאי שיניים, תרופות, חומרי רפואה ומכשירים פרטיים וכן מחקר, מינהל ממשלתי והשקעה במבנים( מצאה כי בשנת 2012 עלתה ההוצאה ב 3.7% לעומת שנת 2011 והסתכמה בכ 73.8 מיליארד שקל שהם 7.4% מהתמ ג. הנתונים הללו מתחברים גם לנתוני ה OECD המצביעים שמצבה של ישראל, בהשוואה למדינות ה OECD, מידרדר במספר רב של פרמטרים )טבלה מס 2(. בשנת 1995 חציון 48 medic סל שירותי הבריאות 2015

49 ההוצאה הלאומית לבריאות כאחוז מהתמ ג היה 7.6 ואילו נתון ה OECD היה 7.5. בשנת 2000 הסתמן שוויון )7.7( ומאז התהפכה המגמה. בשנת 2005 הנתון הישראלי היה 7.9 ואילו של ה OECD עמד על 8.3. ב 2008 הנתון הישראלי היה 7.4 ובמדינות ה OECD 8.9 וב 2011 הנתון הישראלי היה 7.4 ואילו במדינות ה 9.3. OECD בשנה זו ישראל נמצאה רק מעל ארבע מדינות: פולין, מקסיקו, טורקיה ואסטוניה ומעליה נמצאו 25 מדינות. ההוצאות הלאומית לבריאות בשנת 2102 מתחלקת כך: תשלומים ישירים לתרופות, חומרי רפואה ושירותים רפואיים מימנו 26% מההוצאה הלאומית לבריאות. 13% נוספים הוקדשו לביטוחים, הוצאות של מלכר"ים ושל בתי חולים השייכים להם וכן תרומות. סך כל המימון הפרטי ב 2102 היה 39% מכלל ההוצאה הלאומית, אחוז יותר מאשר בשנה הקודמת. מס הבריאות מימן 24%, עוד 35% הגיעו מתקציב המדינה ועוד 2% תרומות מחו"ל. הגידול בהוצאה השוטפת על תרופות, חומרי רפואה ומכשירים רפואיים שנקנו על ידי משקי בית הוא משמעותי ביותר. בשנת 1990 ההוצאה על תרופות, חומרי רפואה ומכשירים רפואיים שנקנו על ידי משקי בית היתה 811 שקלים. בשנת 2000 ההוצאה כמעט והכפילה את עצמה והגיעה טבלה 3. רכישה ישירה של תרופות, חומרי רפואה ומכשירים רפואיים על ידי משקי בית מיליוני שקלים במחירים שוטפים* שנה סך הכל ל 1,577 שקל, בשנת 2009 ההוצאה הפרטית המשיכה לצמוח עוד והגיעה ל 2,509 שקלים )הנתונים הם במחירי 2010( וכאמור, כל זה כאשר חוק הבריאות הממלכתי בתוקף. אקמול מול משקפיים בפועל, מערכת הבריאות מתעלמת מצרכים רפואיים רבים כאשר האבחנה בין המתוקצב לבין התחומים, השירותים והמכשירים שאינם מתוקצבים איננה כלל מובנת. לא ברור ההבדל העקרוני בין צורך רפואי במשקפיים לבין טיפול בטחורים. שני הדברים הם תוצר של הידרדרות גופנית או נזקים מולדים אך בבעיות בטחורים מטפלים במסגרת סל שירותי הבריאות ואילו בנזקי ראייה המחייבים משקפיים, אין מטפלים. קשה להבין מדוע יש כיסוי תקציבי לטיפול במחלות עיניים אך לצורך רפואי כמו משקפיים, אין כל כיסוי. מדוע בעיות שמיעה עונים לצורך של טיפול רפואי אך מכשיר שמיעה, שהוא כמו משקפיים - צורך חיוני, איננו מכוסה לאנשים מתחת לגיל 65. טיפולי שיניים אינם כמעט בסל. מכשירי עזר אורתופדיים מתוקצבים רק באופן חלקי ורק לבעלי נכויות ולא לחולים שזקוקים למכשיר באופן זמני. מספרי המקרו אינם מגלים את כל הסיפור ולכן כדאי לגלוש לתוך נתונים ברמה של משפחה בודדת. סקר הוצאות המשפחה לשנת 2011 שפורסם על ידי הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה 1,466 1,684 1,916 2,089 2,310 2,497 2,558 2,547 2, ,562 2, *כולל רכישת תרופות בבתי מרקחת. לא כולל תרופות שמקבלים כחלק מטיפול רפואי הגידול בהוצאה השוטפת על תרופות, חומרי רפואה ומכשירים רפואיים שנקנו על ידי משקי בית הוא משמעותי ביותר. בשנת 1990 ההוצאה על תרופות, חומרי רפואה ומכשירים רפואיים שנקנו על ידי משקי בית היתה 811 שקל. בשנת 2000 ההוצאה כמעט והכפילה את עצמה והגיעה ל- 1,577 שקל, בשנת 2009 ההוצאה הפרטית המשיכה לצמוח עוד והגיעה ל- 2,509 שקל )הנתונים הם במחירי 2010( וכאמור, כל זה כאשר חוק הבריאות הממלכתי בתוקף מראה כי ההוצאות של משפחה ישראלית על בריאות עומד על 741 שקל, מזה על ביטוחים שונים )לא כולל ביטוח שיניים(. על ביטוח משלים בקופת חולים משלמים שקל, על ביטוח בריאות נוסף בחברת ביטוח משקיעה משפחת ישראלי 81.1 שקל ועל ביטוחים נוספים 7.6 שקל. רפואת שיניים איננה נכללת בסל הבריאות )אלא רק עבור ילדים ואוכלוסיות מסוימות( ולכן משפחת ישראלי משקיעה מדי חודש 193 שקל מזה עבור: טיפולי שיניים שקל, עבור הוצאות אחרות שקל ועל ביטוח שיניים שקלים. אנחנו רוצים להיות בריאים ולכן בנוסף מוציאה משפחת ישראלי על שירותי בריאות שונים 86.7 שקל, מזה: 12.5 שקלים לרופא פרטי, בדיקת מעבדה שקלים, רפואה אלטרנטיבית שקלים, טיפולים להתפתחות הילד שקלים, רופא מקצועי בקופת חולים -3.3 שקלים, ניתוחים וטיפולים אסתטיים שקלים ועבור אחות פרטית, אמבולנס וחדר מיון שקלים. ריפוי בלי תרופות? לא קיימת חיה כזאת ועל משפחת ישראלי מוטלת הוצאה נוספת של שקל שמרביתם מוצאים על תרופות בקופת חולים שקל, תרופות בבית מרקחת שקל, משקפיים ועדשות מגע שקל, ויטמינים ללא מרשם רפואי שקלים, מכשירי שיקום וציוד רפואי שקלים ועוד. medic סל שירותי הבריאות

50 ראיון "מבריאות ככלי להשגת כסף, לכסף ככלי להשגת בריאות" "רווחי חברות התרופות הם עצומים, לא פרופורציונליים", אומר פרופ' דני פילק, רופא, חוקר מדע המדינה ויו"ר "רופאים למען זכויות אדם", ומציע: "להוזיל את מחירי התרופות ולהפעיל עוד ועוד רגולוציה בממשק שבין המערכת הרפואית לחברות התרופות" > יוסי ריבלין רופ דני פילק )55(, נשוי פ ואב לשלוש בנות, עושה מה שהוא הכי אוהב, בדרך כלל. הוא למשל אוהב קומיקס, אז הוא פיתח קורס שתוקף את כשלי הפוליטיקה וגם את הצלחותיה, באמצעות איורים מחויכים - קומיקס. קומיקס ופוליטיקה. זה שמו של הקורס. דרך קומיקס אפשר להגיד הכל ולהעביר מסרים בצורה ברורה וחדה, פחות טעונה. אנשים פחות רגישים לדוגמאות ולא פותחים בעקבותיהן בדיון פוליטי סוער שעלול להרוס את השיעור, הוא מסביר. שם, מול הכיתה של פרחי הפוליטיקה של ישראל, הוא נהנה לעמוד מול תלמידי התואר השני, בג ינס, טי שירט וסנדלים ולשלב את הידע שלו בממשל, בפוליטיקה וברפואה עם קומיקס. אז גם הוא לעתים משתאה לגלות עד כמה סטודנטים לפוליטיקה, שמתעניינים במדיניות, שקוראים עיתונים, עד כמה מעט הם יודעים על איך חוק הבריאות בישראל פועל, מה הן הזכויות שלהם בקופת חולים, מה זה ביטוח משלים, איך בדיוק פועל מנגנון ועדת סל ועוד. אם אנשים משכילים באוניברסיטה, סטודנטים לממשל ופוליטיקה, לא יודעים, מה יגידו אחרים? הוא תוהה. פעם הוא אהב רפואה. זה עוד היה בעיר הולדתו בואנוס איירס. אז הוא הלך ללמוד רפואה והפך לרופא. אחר כך הצטרף לתנועת השומר הצעיר והיה לציוני מובהק. הוא עלה לארץ לקיבוץ זיקים. כאן החל סטאז ובהמשך שירת כרופא בחיל האוויר. תמיד היתה לו ראייה רומנטית של מקצוע הרפואה הודות לספרו הנהדר של הסופר הסקוטי א. ג. קרונין, עולמו של רופא, שקרא בילדותו על אודות רופא יחיד במינו בעל ערכים חברתיים מיוחדים במינם. כאן בישראל, הוא החל לחוש גם משיכה לתחומי הפוליטיקה ולכוחה לקדם ערכים שבהם הוא מאמין בכל מאודו, ערכים של שווין בין בני האדם. הוא עשה שינוי קריירה והלך ללמוד מדעי המדינה והיה לחוקר ממשל ופוליטיקה. חוץ מזה הוא מכהן כיו ר רופאים למען זכויות אדם. הוא מגדיר עצמו סוציאליסט ברמ ח איבריו. גדלתי במדינה ובתקופה שהזהות של שמאל חברתי היתה הכרחית כמעט. שנות ה 60 תחילת שנות ה 70 בארגנטינה היו התקופה שעיצבה את דעותיי. נותרתי נאמן לערך השוויון. ליתר דיוק, דמוקרטיה שוויונית, ומבחינתי, בראש ובראשונה, שוויון בבריאות. שוויון חברתי ושוויון הזדמנויות מתחילים קודם כל בבריאות. אם תושב שלומי חי שמונה שנים פחות מתושב תל אביב, לא יהיה פה לעולם שוויון חברתי. ואיך עושים שוויון בבריאות? קודם כל בהקפדה על אתיקה גבוהה, על מידתיות, על קצת צניעות, חינוך ורגולציה. כל השאר יבוא לבד. אני פוגש אותו רגע לפני שהוא מסיים תקופה סוערת בת ארבע שנים כראש המחלקה לפוליטיקה וממשל באוניברסיטת בן גוריון בנגב. עתה הוא ישוב לתפקיד מרצה וחוקר מן השורה. תאריו כרופא לשעבר, שבא מהרפואה הראשונית, הייתי פועל להכניס רפואה מונעת. יש נטייה לקפח אותה מול רפואה טיפולית. לרפואה מונעת אין קהילה תומכת, כי את המניעה לא רואים, רק את הטיפול. הבעיה היא שכל מה שנכלל בתוספת השלישית ועניינו בריאות הציבור שמשמעותו מניעה, קל יותר לקפח" 50 medic סל שירותי הבריאות 2015

51 צילום: יוסי ריבלין חלק ניכר מהמידע אודות פיתוח התרופות ממילא שייך לציבור ולצערי משויך לתחום העסקי. חברות התרופות רוצות פטנט? אז צריך שיהיה לכך מחיר ציבורי כגון שיתוף חלק המידע עם הכלל. שיתוף בידע יכול לאפשר תוצאות לא פחות טובות מאשר כאשר מתייחסים לידע כאל קניין פרטי לחלוטין וכאל סוד מוחלט, וזה מתייחס למשטר גלובלי של תעשיית התרופות ולא רק למקומי" מורכבים מתואר ברפואה ומתואר בפילוסופיה של הפוליטיקה. הוא די שמח שהסתיימה התקופה שבה שימש כראש המחלקה. בעת המשמרת שלו ידעה המחלקה את אחת הסערות בעולם האקדמי הישראלי הדי משמים בדרך כלל - ניסיון שנעשה לסגור את המחלקה שלו בטענה של שמאלנות יתר. הניסיון לא צלח והשקט שב לקומה השישית בבניין הבטון החשוף של הפקולטה למדעי הרוח והחברה. בכל מצב יהיה תיעדוף אני לא מחפש להרוס את השמחה, הוא אומר לי כבר בתחילת הראיון, אלא רק להכניס את הדברים לפרספקטיבה. מנגנון סל התרופות הוא מנגנון נהדר. אנשים מכל מיני תחומים, נציגי ציבור, מתכנסים על מנת לקבוע אילו תרופות יסובסדו. כמנגנון, הוא אחד הטובים ביותר. הסל אמנם נשחק מאוד אך אין זו אשמת המנגנון אלא מפאת חוסר משאבים. הוא עוסק בשאלות אקוטיות - עלות מול תועלת, תרופה חיונית לחיים ויקרה מאוד למעטים, מול תרופה המשפרת איכות חיים לרבים, תרופה מניעתית מול תרופה טיפולית. אני תמיד אומר לסטודנטים שלי שמי שאומר שיש לו פתרון מושלם לבעיות מערכת הבריאות, משקר. אין כזה דבר. אולי אפשר היה לשפר, בשוליים, לקיים פרלמנטים של בריאות לשיפור, להכניס רעיונות יצירתיים, אבל באופן כללי, מנגנון סל התרופות כשלעצמו הוא טוב מאוד. יום אחד, אני מעריך ומקווה, פרופ דני פילק יהיה לחבר בוועדת הסל. הוא איש אקדמיה מוערך, בעל השכלה מדיצינית, הדוקטורט שלו עוסק במדיניות הבריאות של ישראל והוא איש חושב בעל ערכים חברתיים גבוהים ומודעות גוברת לאתיקה מקצועית. חוץ מזה, הוא רוצה להיות חבר בוועדה הזו, למרות המשימה הלא פשוטה הניצבת בפני חבריה - קריאה של כמות עצומה של חומרים בזמן קצר וקבלת החלטות שלעתים נראות בלתי אפשריות לכסות את צורכי הבריאות של המדינה בשמיכה שתמיד תהיה קצרה מדי. האם סוציאליסט בכל רמ ח איבריו בעל אג נדה חברתית ברורה יזומן לוועדה? הדעה הרווחת היא שמשרד הבריאות לא אוהב חברי ועדה עם אג נדה חברתית מובהקת מדי. בעבר הונחה הצעת חוק שיזם חיים )ג ומס( אורון, לפיה מדי שנה יתבצע עדכון בן 2% בתקציב ועדת הסל. בשנים טובות, לדבריו של פילק, התקציב מעודכן בקושי באחוז, ובשנים לא טובות - גם זה לא, וטרם דיברנו על השחיקה של הסל. אבל המצב הקיים, לדבריו, מסביר חלק מהמתח. אין ברירה, אלא לבצע תיעדוף, שתמיד יהיה ובכל מצב. חלק מהתיעדוף בהחלט מוצדק. גם אילו היה מתקבל החוק של ג ומס, עם שני אחוזי תוספת שנתית, היה צריך לעשות בחירות קשות. בחירות קשות יהיו תמיד חלקה של הוועדה הזו. כשאתה יודע שהתקציב קטן מהרצוי, עליך לשתף פעולה במיטת סדום ולחתוך יותר ממה שצריך. אין לחברי הוועדה הרבה מה לעשות כאן, הרי משרד הבריאות קובע את התקציב. ד ר יורם בלשר, שהיה יו ר הר י וחבר בוועדה )בשנת י.ר(, פרש מתפקידו כחבר בה במחאה על קשיי התקציב. הוועדה אמרה אז לממשלה, תחליטו אתם. אבל אלה הם פתרונות קיצוניים. איך היית פועל כחבר בוועדה? כרופא לשעבר, שבא מהרפואה הראשונית, הייתי פועל להכניס רפואה מונעת. לפעמים יש נטייה לקפח אותה מול רפואה טיפולית. לרפואה מונעת אין קהילה תומכת, כי את המניעה לא רואים, רק את הטיפול. עמיתי פרופ נדב דוידוביץ, יו ר איגוד רופאי בריאות הציבור, מתרה על כך ומעלה חשש כבד לגבי עתיד בריאות הציבור. הבעיה היא שכל מה שנכלל בתוספת השלישית ועניינו בריאות הציבור שמשמעותו מניעה, קל יותר לקפח. רגולציה ועוד רגולציה פרופ פילק טוען כי על ידי שינוי לא דרמטי במודלים הכלכליים של תעשיית התרופות medic סל שירותי הבריאות

52 ראיון אפשר יהיה אולי להקל במעט על עבודתה חברי ועדת הסל. איך? אם לא מגדילים את תקציב הסל, אז אולי להוריד את מחירי תרופות. כך באותו כסף ייכנסו יותר תרופות, הוא אומר. לדבריו, יש גורמים אינטרסנטים וצריך לדבר עליהם באופן ברור ושקוף. לחברות התרופות יש אינטרס ברור ומבחינה קפיטליסטית זה לגיטימי. הבעיה היא לא עם האינטרס הברור שלהן, הבעיה שלי היא כשהן מנסות להציג את האינטרס הפרטי שלהן כאינטרס ציבורי עליון. הלחץ על ועדת סל התרופות לדעתי הוא גדול מאוד בעיקר בגלל חברות התרופות ולעתים קרובות בגלל עמותות החולים. לדוגמה, לפני כמה שנים היה ניסיון, שלמזלנו לא צלח, להכניס תרופות מצילות חיים לביטוחים המשלימים. זה היה פוגע מאוד בשוויון ומוריד את הלחץ הציבורי להכניס את התרופות לסל עבור כולם. חברות התרופות מימנו אז הגעה של חולים לכנסת כדי שיעידו בוועדת הכספים. קשה לחבר כנסת לעמוד מול חולים. זו צורה של הפעלת לחץ. כשחברות התרופות מממנות זאת, זה לא לגיטימי בעיני. מה אפשר לעשות? רגולציה ועוד רגולציה בממשק שבין המערכת הרפואית לחברות התרופות. כל תעשיית מימון הכנסים ומימון הנסיעות לחו ל, וגם המחקרים שחברת התרופות ממנות לרופאים והמתנות הנדיבות שנלוות לכל, זה בעייתי לדעתי. כולם יגידו שזה לא משפיע וזה כן משפיע. אני יכול להגיד לך מעדות אישית. גם אני הייתי רופא. כשנתנו לי מתנות, חשתי שדעתי הוסחה, שבאופן תת הכרתי חיפשתי להשיב לנותן המתנה כגמולו. יש מחקר ידוע שנעשה באנגליה ומצא שאחת האנטיביוטיקות החדשות רשמה לפתע עלייה משמעותית בכמות הצריכה שלה. החוקרים מצאו שקבוצת תועמלנים מטעם חברת התרופות עבדה באופן אגרסיבי במחוז הזה, נפגשה עם רופאים, ערכה כנסים, העניקה מתנות יפות. זה השפיע ישירות על מדיניות המרשם של הרופאים. כשמנגד יש תרופה זולה יותר, מוכרת פחות, נוצרת בעיה אתית חמורה. יש תרופה אחת שהיא גנרית ויש תרופה שהיא תחת פטנט. אבל התרופה הפטנטית בדרך כלל הרבה יותר יקרה. לי כרופא יש אחריות לפציינטים שלי בלבד ולא לחברות התרופות. אם אתן תרופה יקרה יותר ממה שיכולתי לתת, אני פוגע במטופלים האחרים שלי. גם במערכת אידיאלית, המשאבים מוגבלים. עלי לתת את מתוך קמפיין לשוויון בבריאות. רופאים למען זכויות אדם - ישראל התרופה הטובה, לא את התרופה היקרה. אם אני נותן רפא-פן, רוב החולים עם דלקת גרון יחלימו. אז למה לתת אוגמנטין? למה לתת תרופה שהיא לא פניצילין בהינתן שלחולה שלי אין רגישות לפניצילין? היתרון הרפואי לא מצדיק את הפער בעלות ובעיקר כשיש פער גדול בין תרופות תחת פטנט מול תרופות גנריות. אני אומר: לתת לשיקול המקצועי כמה שיותר עצמאות מהשפעה של גורמים אינטרסנטים שמרוויחים כסף מזה. חוק זכויות החולה, מדגיש פרופ פילק, מחייב את הרופא להציג בפני המטופל את כל האמצעים. השילוב של החובה הזו עם האינטרסים של חברות התרופות והממשק הבעייתי של הרופאים וחברות התרופות, יוצרים קרקע פוריה אפשר למצוא מנגנונים אחרים של עידוד מחקר", קובע פילק. "גם ככה החלק הבסיסי של המחקר נעשה באקדמיה והחברות תופסות טרמפ. יש הצעה לפיה קרן ציבורית תעניק פרסים ותממן מחקר ופיתוח לתרופות שמלכתחילה יוגדרו כטובין ציבורי ולא כרכוש פרטי, וזה מתמודד עם הנושא השלישי - המנגנון הקיים של מחקר ופיתוח שלא מטפל במחלות שמעט אנשים לוקים בהן ואין אינטרס כלכלי לפתח להן תרופות או מחלות שהרבה אנשים סובלים מהן אבל אין להם כסף לשלם עבור התרופות" 52 medic סל שירותי הבריאות 2015

53 לדרישה משותפת לתרופות שהיעילות שלהן לא לגמרי הוכחה או שהמחיר שלהן הרבה יותר יקר בהשוואה לתרופות קיימות. לא הייתי אומר זאת אם המערכת היתה פרטית, אבל אנחנו מדברים על המערכת הישראלית שעיקרה עדיין ציבורי. אני טוען שמדיניות נכונה שלא הולכת שולל אחרי השיטה של חברות התרופות היא טובה לאזרחים ואני מעריך שהיא טובה גם לחברות התרופות. איך עושים זאת? ברמה המקומית מה שאפשר לעשות זה רגולציה ומנגנון של ועדת הסל וכן לא לאפשר לקופות החולים את הביטוחים המשלימים. מה זה הביטוחים המשלימים? זה המקום שעוקף את המנגנון הנכון, המנגנון של הכנסת תרופות שלא הוכנסו לסל אולי בגלל כסף ואולי כי אין הגיון רפואי כלכלי להכניסן רק משום שהן פופולריות משום מה. זה עוזר להן להתחרות מול קופות אחרות. יצרו מנגנון מעולה ויצרו מנגנון לעקיפתו ושם יש לחברות התרופות הרבה יותר השפעה. אני רוצה שלחברות התרופות בסופו של דבר יהיה פחות אינטרס לפנק יתר על המידה את הרופאים ולהשפיע עליהם. מרסיה אנג ל לשעבר העורכת המיתולוגית של ה Medicine,The New England Journal of מהחשובים בתחום הז ורנלים המדעיים, כתבה בספרה תעשיית התרופות שהיא איננה מתנגדת לרווחים הלא פרופורציוניים של חברות התרופות והרווחים שלהן עצומים. היא מתנגדת למשטר הפטנטים. המודל שלהם הוא מודל הבלוקבסטר. מספיק שש תרופה אחת להיט והחברה מסודרת. לא כולן מגיעות לשם. המחקר והפיתוח הוא אכן בעייתי לא כול המחקרים והפיתוחים מגיעים לשלב השיווק ובטח ובטח לא כולן מגיעות לשלב 'התרופה להיט'. כן, יש למצוא את האיזון בין ההשקעה למחיר, אבל לא כשהרווחים כל כך עצומים עד כדי שהם הופכים את החברות התרופות לחברות המשגשגות ביותר בעולם. אפשר למצוא מנגנונים אחרים של עידוד מחקר, קובע פילק. גם ככה החלק הבסיסי של המחקר נעשה באקדמיה והחברות תופסות טרמפ. יש הצעה לפיה קרן ציבורית תעניק פרסים ותממן מחקר ופיתוח לתרופות שמלכתחילה יוגדרו כטובין ציבורי ולא כרכוש פרטי, וזה מתמודד עם הנושא השלישי - המנגנון הקיים של מחקר ופיתוח שלא מטפל במחלות שמעט אנשים לוקים בהן ואין אינטרס כלכלי לפתח להן תרופות או מחלות שהרבה אנשים סובלים מהן אבל אין להם כסף לשלם עבור התרופות, מחלות של עולם שלישי לי כרופא יש אחריות לפציינטים שלי בלבד ולא לחברות התרופות. עלי לתת את התרופה הטובה, לא את התרופה היקרה. אם אני נותן 'רפא-פן', רוב החולים עם דלקת גרון יחלימו. אז למה לתת 'אוגמנטין'? למה לתת תרופה שהיא לא פניצילין בהינתן שלחולה שלי אין רגישות לפניצילין? היתרון הרפואי לא מצדיק את הפער בעלות ובעיקר כשיש פער גדול בין תרופות תחת פטנט מול תרופות גנריות. יש לתת לשיקול המקצועי כמה שיותר עצמאות מהשפעה של גורמים אינטרסנטים שמרוויחים כסף מזה" כמו השאג ס,)shagas( מחלה הגורמת לפגיעה לבבית בעיקר אצל ילדים ומועברת בעיקר דרך זבובים כל אלה הן כיום מחלות מקופחות. הנתון המסתובב במסדרונות העולם הבריאותי אומר כי 90% מהכסף מושקע במחלות של 10% בלבד מהאוכלוסיה בעולם. אולי הנתונים הם מוגזמים וטיפה דמגוגיים ובטח אינם מדעיים, אבל זה מעיד על משהו. אני לא אומר לבטל את המודל העסקי, אלא להעמיד לידו מודל ציבורי ואם כבר עושים רגולציה, אז להגביל את הפטנט. להביא בחשבון את רווחי חברת התרופות אבל גם את צורכי הציבור. חברות התרופות טוענות שאם לא יהיה רווח כלכלי לא יהיה מחקר? למדנו מעולם המחשבים שיש כזה דבר שנקרא קוד פתוח source( )open ואפשר להגיע לתוצאות לא פחות טובות מאשר מערכות של קודים סגורים, של סודות מסחריים חמורים, של פטנטים מוצפנים. אולי דווקא שיתוף יותר משמעותי של המידע והידע היה מאפשר פריצות דרך של המחקר, אבל הבעיה שמתייחסים אליו כאל רכוש פרטי. חינוך, הסברה, רגולציה או מדיניות? זה יותר מדיניות. חלק ניכר מהמידע אודות פיתוח התרופות ממילא שייך לציבור ולצערי משויך לתחום העסקי. חברות התרופות רוצות פטנט? אז צריך שיהיה לכך מחיר ציבורי כגון שיתוף חלק המידע עם הכלל. לא צריך להתייחס למשטר הקיים כאל סוג של תכתיב טבעי כי בסופו של דבר מדובר בהסדרים בין בני אדם. אם יש הסדרים כאלה, איש לא אומר שלא יכולים להיות הסדרים אחרים. אפשר להראות ששיתוף בידע יכול לאפשר תוצאות לא פחות טובות מאשר כאשר מתייחסים לידע כאל קניין פרטי לחלוטין וכאל סוד מוחלט, וזה מתייחס למשטר גלובלי של תעשיית התרופות ולא רק למקומי. ובמצב עניינים כזה לוועדת הסל יהיה קל יותר? אני חושב שכן. ועדת הסל היא מנגנון מצוין לאזן אינטרסים בין הקבוצות השונות. אני רוצה להדגיש, שזה לגיטימי שיש קבוצות אינטרסנטיות, אבל מודלים כמו שהצעתי היו הופכים את המשחק בין הקבוצות להוגן יותר. צריך לפנות לכנסת בעניין, להדגיש שוב ושוב שהסל נפגע. צריך לסגור את המנגנון עוקף הסל בצורת הביטוחים המושלמים, ולהוסיף רגולציה וחינוך. אני חושב שהממד החברתי של מקצוע הרפואה לא מקבל מספיק מקום לא בתכנית הלימודים של בית הספר לרפואה ולא בסטאז. זו לא רק דעתי האישית, אמר את זה גם סגן דיקאן בית הספר לרפואה בצפת, פרופ מיכאל ויינגרטן. אני רוצה לראות רופאים שמבינים שהמחויבות שלהם למטופל אינה מסתיימת ברגע שקיבל את המרשם. זה גם לוודא האם לחולה יש את היכולת לרכוש את התרופה? היכן הוא עובד? מה הסביבה שלו? אולי הסביבה שלו פוגעת בבריאותו? זאת אומרת גם מודעות ומחויבות לממד הסביבתי-חברתי. בשביל המערכת הפרטית בריאות היא כלי להשגת כסף. בשביל המערכת הציבורית, כסף הוא כלי להשיג בריאות. אלה הם הגיונות מנוגדים, וחלק מהחינוך הרפואי צריך להיות בהקטנת הפער הזה. כשמראיינים מועמדים לבתי הספר לרפואה, רוב המועמדים מדגישים את הפן החברתי בפנייה למקצוע. יש משהו במערכת שמשנה את דעתם. דברים שהיו שם בהתחלה קיימים פחות אחרי שבע שנות רפואה והרבה פחות אחרי פרקטיקה ארוכה במקצוע. medic סל שירותי הבריאות

54 זכויות החולים משוגעים למחלה במקום שבו סל הבריאות אינו עוזר לחולים, נכנסות העמותות לפעולה. כ 100 ארגוני חולים פועלים בישראל, רובם ככולם מאוגדים תחת פעילותה של קואליציית עמותות החולים. איך זה עובד, כיצד הם משפיעים על מקבלי ההחלטות, על מה הם מלינים ומה הם מבקשים לשנות? > יוסי ריבלין פגשנו לדון בבעיותיה של נ מערכת הבריאות בישראל לקראת עונת הסל שאוטוטו מגיעה. עונת סל הבריאות, שמתחילה מיד בתום החגים, היא העונה של עמותות הבריאות ושל חברות התרופות, והלחץ עולה. לכן, המפגש עם חברי קואליציית עמותות החולים בישראל היה עצבני משהו. נכחו בו יו ר הקואליציה, שמואל בן יעקב, מנכ לית עמותת נאמן למען נפגעי אירוע מוחי, פנינה רוזנצוייג וכן איילת השחר וולף, מנהלת עמותת לנשום. הפגישה נערכה בתל אביב, בשלהי מבצע צוק איתן ואחת לכמה דקות נשמעה היכן שהוא בארץ אזעקת צבע אדום. ישראל הופגזה ולפתע בסבטקסט של הפגישה עמדה השאלה הרטורית עד כמה נושאים כגון מחסור בשעות פיזיותרפיה, מכלי חמצן מתקדמים לחולי ריאות קשים, טכנולוגיה חדשה שתקל על הזרקת אינסולין לחולי סוכרת, או הבעיות האסתטיות של חולי הפסוריאזיס מרשימים מישהו, כשבדרום נהרגים אזרחים וחיילים. כל בעיה בריאותית היא כמובן רצינית וחשובה וראויה למקסימום תשומת הלב, אבל בתומה של מלחמה, אם רוצים או לא, הבעיות הללו קצת מוסטות הצידה. גם תקציב הסל מן הסתם יזכה השנה לפחות סימפטיה מול הטיעון שהיו השנה הוצאות מלחמה גבוהות. שמואל בן יעקב כאילו קורא את מחשבותיי ואומר: בריאות זה דבר שאנשים לא מעריכים עד שמשהו קורה לך. רק אז מתחילים להבין את משמעותה של בריאות או את הבעיות של האנשים החולים. לכל מחלה עמותה ויותר כ 100 ארגוני חולים פועלים בישראל, רובם ככולם סביב מחלה. יש ארגונים סביב מחלות כאסטמה, אירוע מוחי, סרטן כמובן )כמה וכמה אגודות(, סוכרת, פסוריאזיס, אלצהיימר, אגודות לנכים, אגודות לזכויות החולים ועוד ועוד. לכל מחלה כמעט יש עמותה ויש מחלות שיש להן אפילו כמה עמותות. משום מה, רק למחלות הלב אין עמותה. שמואל בן יעקב, יו ר האגודה לזכויות החולה ויו ר קואליציית העמותות, אומר שאין בישראל כשלי שוק בכשלי הלב ולכן לא צריך אגודה למחלת לב. בכל שאר המחלות יש כשלי שוק בריאותיים ואלה מצריכים הקמת אגודות שיהוו גשר בין החולה לממסד. זה כמו סטארט-אפ, זה סוג של יזמות, מתוודה בן יעקב. אם יש מחלה יתומה, הסובלת מבורות של הציבור, מהתעלמות של מקבלי ההחלטות, ממחסור במידע או תשומת לב, אפשר להקים סביבה עמותה. הכספים יגיעו מקרנות, מתרומות, מגיוסי כספים וקצת מן המדינה. מובן שמאוד לא מזיק אם מאחורי מחלה ניצבת גם חברת תרופות שפיתחה ומשווקת תרופה לאותה מחלה ויש לה אינטרס ברור שהתרופה תאושר בראש ובראשונה בישראל, ואחר כך, שתוכלל כמובן בסל התרופות שזה מבחינת חברות התרפות בינגו. האם זה אתי? בדרך כלל כן, לעתים זה עלול לחרוג מעט מגבולה העדין של האתיקה. ואכן, לאחרונה פרסם משרד הבריאות מכתב זועם על כך שבניגוד להוראות ולמינהל התקין, חברות התרופות פונות לחברי הוועדה של המשרד, בניסיון ללחוץ עליהם לאשר תרופות לשימוש בישראל. חברות התרופות אף שולחות נציגים מעמותות של חולים כדי להשפיע על החלטתם. להקים אגודה למען חולים במחלה כלשהי, זה להכניס ראש בריא למיטה חולה, תרתי משמע, גורס בן יעקב. מי הולך להקים עמותה? רק משוגעים, שרוטים קצת. צריך להיות פנאט, הוא אומר, וצריך שיהיה ואקום, ואקום בין הרופא לחולה. אל תוך הוואקום הללו נכנסים אזרחים נמרצים, בעלי זיקה לנושא הבריאות, היזמות, המחלה או גם וגם, ומקימים עמותה. השונות בין העמותות היא אדירה. יש עמותות פעילות מאוד, נמרצות, ששומעים עליהן, לדוגמה האגודה למען חולי הפסוריאזיס יצאה ממש בימים אלה בקמפיין הסברתי ברשתות החברתיות - קמפיין נגד אפליית החולים במחלה, ומנגד עמותות שקטות הממעיטות בפעילות. יש מחלות שלהן כמה ארגונים, כליות, סרטן )25 ארגונים(, יש גם שתי אגודות לזכויות החולה. אני תוהה אם יש ביניהן יריבות ובן יעקב טוען ש יש מספיק חולים במדינה ויש מספיק הפרת זכויות חולה כדי שתהיה עבודה לשתי האגודות. החולים נקראים לדגל קואליציית עמותות החולים הוקמה לפני עשר שנים והיא מונה כ 100 ארגונים כל אחד עושה עבודה מדהימה אבל כולם עסוקים בהישרדות, אומר בן יעקב. הקואליציה הוקמה כדי לממש את יתרון הגודל. זה מאפשר לקבל יותר עוצמה מול המערכת ולהיעזר זה בזה במאבק הגדול וגם 54 medic סל שירותי הבריאות 2015

55 במאבק הקטן. הסינרגיה מביאה עימה תועלת רבה. לדוגמה, פנינה רוזנצוויג, שהיא חברה במועצת השיקום, פגשה פעם את מנהל השיקום בפוריה והם יצרו היכרות מקצועית. לימים היתה בעיית שיקום עם חולה מאזור טבריה ובעזרת ההיכרות של פנינה עם מנהל השיקום בפוריה, פתרתי לה את הבעיה. בחודש שעבר נפגשנו 40 ארגוני בריאות עם מנכ ל משרד הבריאות. הכרנו, שוחחנו, שיטחנו בעיות. אם לא היתה הקואליציה, לא חושב שלרוב הארגונים שם היה סיכוי אי פעם למפגש מסוג זה. אם יש דיון בכנסת בנושאי בריאות, אז חשוב שיתייצבו חולים. אתה חייב חולים! אני שולח מייל לכל הארגונים וכך מגיעים לדיון הפרלמנטרי חמישה ארגונים ושישה חולים. הכל נראה אחרת בהשוואה למצב שבו יש דיון ויש ארגון אחד ואין אף חולה. אשתקד ניהלה הקואליציה מאבק להגדלת תקציב הסל, אורגנו הפגנות מול חדר התכנסות ועדת הסל, וזה אומר גם להביא חולים למקום, מציין בן יעקב, כי בלי חולים ההפגנות ממש לא אפקטיביות. העברנו מספר הצעות חוק, דאגנו להעביר מידע על תרופות שהוגשו, ניהלנו מאבקים פרטניים של עמותות באמצעות התקשורת ועוד. השנה, כך מסתמן, מאבקה של הקואליציה יהיה קשה משנים קודמות כי מול הטענות הצודקות יעמוד טיעון צוק איתן. עמותה נאמנה 15 אלף איש נפגעים מדי שנה משבץ מוח. אחת הפגיעות הבריאותיות הקשות ביותר שיש, אומרת פנינה רוזנצוויג, מנהלת עמותת נאמן. אלה אנשים מסכנים, שלפתע נפגעים ברמה הקוגניטיבית, מאבדים את היכולת לדבר, ללכת, לכתוב, לקרוא. מתחילים את החיים מחדש ממקום הרבה יותר קשה, מייאש ומדכא. רוזנצוויג בשנות ה 60 לחייה, תושבת אור יהודה, אם לשתי בנות בוגרות, החלה את דרכה בתחום העמותה למען נפגעי אירוע מוחי לפני 15 שנה, בזכות קשרים ששמרה עם מפקדיה מהשירות הצבאי בתחילת שנות ה 70 כפקידה פלוגתית בגולני. יום אחד פנה אלי המפקד שלי מן הצבא. הייתי אז מנהלת קשרי קהילה בחברת אינטל. קולו לא היה כבימים ימימה, הוא היה עצוב ומבולבל ומודאג מאוד. הוא סיפר לי שאשתו לקתה בשבץ מוחי קשה והוא לא יודע מה עושים מחר בבוקר, איך מתארגנים, למי פונים, מה מגיע לה, מה לא מגיע לה. סיפור עצוב שאין לו מענה. רוזנצוויג: היום ניתנים לאדם שעבר אירוע מוחי 12 טיפולי פיזיותרפיה בלבד. רבים מהחולים שעברו אירוע מוחי ומקבלים רק 12 טיפולים, חווים בתומם נסיגה. אם נצליח להשיג עבורם 30 טיפולים במקום 12 וחולה יצליח בעוד כמה פעילויות בסיסיות, מי ימחא כפיים, מי יתרגש, מי יכתוב על זה? אף אחד. זה אפרורי. אבל אם ימצאו תרופה חדשה לסרטן שתעזור ל 100 איש או יגלו תגלית חדשה על ALS שתסייע לבודדים, בוודאי ימחאו כפיים, יתלהבו" כך עלה הרעיון להוביל עמותה למען נפגעי אירוע מוחי. היתה אמנם עמותה קטנה למחלת האירוע המוחי אבל היא לא היתה ממש פעילה, מספרת רוזנצוויג. זה היה סטארט-אפ. התחלתי מאוד בקטן, לא ידעתי מה לעשות, לא היה לי כסף, אז התחלנו לערוך מועדוני יום לנפגעי אירוע מוחי. המשרד שלי ממוקם בבית, בעירי אור יהודה, ומשם אני מנהלת את הפעילות. טלפונים, מכתבים, פניות למשרד הבריאות, גיוס כסף, המון פעולות לגיוס כסף. יש קרנות שנותנות, יש שלא נותנות. כשהגעתי, מוניתי למנכ ל וזה דבר ראשון אפשר קבלת כסף מקרנות שמחייבות שמנכ ל יעמוד בראש העמותה. בהתחלה עבדתי בהתנדבות ואחר כך, כשהמצב הכספי השתפר, התחלתי לקבל שכר. חיפשתי את בעלי העניין, חיפשתי כספים, התחלתי להופיע ולפעול בשטח. בעמותה עובדים ארבעה עובדים, יש קו תמיכה שהמפעילה שלו יושבת בבית וכן עובדת סוציאלית שעובדת אף היא מביתה. יש מועדונית שחלק גדול ממפעיליה מתנדבים ויש גם מספר עובדות סוציאליות. התקציב השנתי של האגודה כשווה כסף, בחישוב שעות ההתנדבות, הוא כמיליון שקל. המקורות לכסף הם מעטים. משרדי ממשלה, קרנות, חברות תרופות. medic סל שירותי הבריאות

56 זכויות החולים גיוס כספים הוא אינו מלאכה קלה, ודאי כשמנסים לגייס מהמדינה או מגופים פרטיים. משימת גיוס הכספים מחברות תרופות אולי פחות קשה אבל כאמור היא עלולה להיות בעייתית מהבחינה האתית. למלא טפסים למשרד הבריאות זה כמו למלא טפסים לקבלת משכנתא, טפסים על גבי ניירות, רואי חשבון, נוטריונים עוד ועוד. לאחרונה, בתום הליך ארוך של מילוי טפסים, קיבלתי ממשרד הבריאות 2,000 שקלים. מיד תרמתי אותם בחזרה, מעידה רוזנצוויג. בימים אלה מנסה רוזנצוויג לארגן מסע הסברה על אודות שעת החסד, ה hour,golden אותה שעה קריטית מיד לאחר האירוע המוחי, שעשויה להציל חיים ולהשיב את הנפגע אל קו הבריאות המלא אם יגיע במהלכה לחדר המיון לקבלת טיפול. התשובה שקיבלה היתה חד משמעית: אין אפילו אגורה. אחת הסיבות היא מבצע צוק איתן ששאב כל משאב פנוי. הכל עניין של כסף, אומרת רוזנצויג, פרסום עולה כסף, רואה חשבון עולה כסף, שכר למנכ ל עולה כסף ויש קרנות רבות שלא נותנות שקל אם לעמותה אין מנכ ל. אז יש עמותות פחות פעילות. עמותת כן לזקן למשל. יש המון זקנים, להמון צעירים יש סבא וסבתא, הורים קשישים, אבל הפעילות של האגודה כמעט ולא קיימת כי אין כסף, וחבל. לשנות את המודל עלותה של זריקת rt-pa להמסת קריש דם, המיועדת להצלת נפגעי אירוע מוחי ויש לתתה מיד עם הגיעו של הנפגע לחדר המיון, היא יקרה מאוד, כ 600 דולר לזריקה אחת. אולם, התברר שאף על פי שהתרופה נכללה בסל הבריאות, רוב בתי החולים לא הזריקו אותה. מדוע? כי לבית החולים לא ממש היתה מוטיבציה מיידית להעניק אותה. בית החולים הרי לא חייב לתת את כל התרופות, גם אם הן בסל. כאשר בית החולים אינו נותן את התרופה החשובה הזאת, הוא חוסך את עלותה וגם מבטיח הבטחה שנשמעת קצת צינית, אך אלו הכללים - שהחולה יאושפז לתקופה משמעותית ובגין הימים הללו בית החולים יתוגמל היטב על ידי משרד הבריאות. למעשה, בתי החולים לא רצו לוותר על ימי האשפוז בגלל הזריקה היעילה משיקולים כלכליים גרידא. רוזנצוויג: עשינו עבודת שתדלנות עם מנכ ל משרד הבריאות, פרופ מרדכי שני, והצלחנו לשנות את המודל, את הנוסחה, על ידי שינוי המוטיבציה של בית החולים. כל שימוש בתרופה הזו, שכאמור מצויה בסל התרופות, יזכה את בית החולים בתגמול בן 60 אלף שקל. הזרקת - תוגמלת. עם שינוי המודל, בתי החולים הציבו אח מיוחד בחדרי המיון שבאחריותו לדאוג לכך שכל חולה שמגיע עם אירוע מוחי )cva( יקבל מיד זריקת.TPA רק שונתה הנוסחה ומיד שופר מצבם של החולים בשעות הראשונות. עתה, לבית החולים יש אינטרס לתת את הטיפול. זה קמפיין שיזמנו, ששירכנו את רגלינו במסדרונות משרד הבריאות, מצאנו את האיש הנכון במשרד הבריאות שיהיה בעד הרעיון, ולא הרפינו עד שהתקבל התיקון הזה ושונה המודל. הצלחות, אך גם לא מעט כשלונות על אף המאמצים. כבר שלוש שנים שרוזנצוויג פרופ' פיינרו: "תפקידה של הוועדה הוא בלתי אפשרי, כי אי אפשר להגיד שחולה א' חשוב יותר מחולה ב'. כל תרופה שמוגשת היא חשובה. אם אנחנו רוצים חברה שוויונית, אז לא יכול להיות שמי שיש לו את האמצעים הוא בריא ומי שאין לו, לא בריא. אם רוצים לסגור את הפערים, חייבים לפחות להכניס את החידושים למערכת הציבורית ולחוק ביטוח הבריאות. סל התרופות הוא חשוב מאוד לסגירת פערים בחברה ולאיכות הרפואה שמקבל הציבור. גם התורים בבית החולים הציבוריים הם פרמטר. מה צריך לעשות? לתת תקציב הולם. זה הכל. זה כסף. זה סימפטום. זה לא יפתור את כל הבעיות של מערכת הבריאות אבל זו התחלה" מגישה לוועדת הסל בקשה להרחבת שירותי קהילה לחולי אירוע מוחי. היא נכשלת. היום ניתנים לאדם שעבר אירוע מוחי 12 טיפולי פיזיותרפיה בלבד. רבים מהחולים שעברו אירוע מוחי ומקבלים רק 12 טיפולים, חווים בתומם נסיגה. אם נצליח להשיג עבורם 30 טיפולים במקום 12 וחולה יצליח בעוד כמה פעילויות בסיסיות, מי ימחא כפיים, מי יתרגש, מי יכתוב על זה? אף אחד. זה אפרורי. אבל אם ימצאו תרופה חדשה לסרטן שתעזור ל 100 איש או יגלו תגלית חדשה על ALS שתסייע לבודדים, בוודאי ימחאו כפיים, יתלהבו. כשהגימיק עובד צריך להבין, מדגיש בן יעקב, יש את התוספת הראשונה הניתנת על ידי קופות החולים ותוספת שנייה על ידי משרד הבריאות ומוסדותיו, אבל יש המון באמצע, כמו פעילויות שאינן ממומנות שקשורות לטיפול בחולים. החולים במקרים אלה נופלים בין הכסאות. מישהו צריך להיכנס פה, לעזור. כאן נכנסות לתמונה עמותות החולים שתפקידן להציע לחולים אותן תוספות. לעתים אותם דברים שמשרד הבריאות לא יכול לעשות כי הוא לא בנוי לזה, כמו מסעות פרסום על בעיות ייחודיות של מחלות מסוימות, הצבת עמדות הסברה, פעילות ציבורית, כתיבת מכתבים, מנשרים, יחסי ציבור ופרסום. לכל ארגון יש את המומחיות שלו, את הרעיונות, הגימיקים והשיטות שלו לגייס כסף. אחד מארגן ערב התרמה, שני מציב סלב בחזית, שלישי ממציא גימיק. אתגר דלי הקרח של עמותת ה ALS, שכיכב לאחרונה ברשתות החברתיות, הוא דוגמה נהדרת לגימיק שהעלה את תשומת הלב והמודעות העולמית למחלה. זו מחלה עם יחסי הציבור אולי הטובים ביותר, אומר בן יעקב. בין היתר בגלל ההתגייסות של דב לאוטמן ז ל לקידום הטיפול במחלה. רבים מתבלבלים בינה לבין טרשת נפוצה. כמה חולי ALS יש בישראל? מאות בודדות. כמה חולי טרשת נפוצה? אלפים רבים, אבל ALS מקבלת המון תשומת לב בזכות יחסי הציבור הטובים שלה, המזל, התקציבים הגבוהים ו שריטה, התמקדות, פנאטיות של האנשים שעומדים מאחורי האגודה למען החולים במחלה. בן יעקב מבקש לציין את אלו ט אגודה לאומית לילדים אוטיסטים: הם חזקים בצורה בלתי רגילה, יש להם סל בריאות ללא הגבלה. אני מוריד את הכובע בפניהם. זוהי עמותה שהצליחה ועדיין מצליחה, הרבה בזכות אישים בממשלה 56 medic סל שירותי הבריאות 2015

57 שיש להם ילדים אוטיסטים. בזמנו, לאה רבין המנוחה תמכה בהם. גם איילת השחר וולף, מנהלת עמותת לנשום, שרצתה למשוך את תשומת הלב של התקשורת, עמדה בשנת 2008 מול משרדי ועדת הסל, שלפה מכשיר גילוח וגזזה לעצמה את השיער לקרחת! זה לחלוטין עבד והתקשורת התעסקה בה. רציתי למשוך את תשומת הלב הלאומית למצב של חולי האסטמה בישראל. התחושה שלי שהמחלה הזו נדחקת כל הזמן הצידה, בעיקר מפני שבישראל יש חשיבות גדולה מאוד להצלת חיים ואסטמה לא נחשבת כמחלה שמתים ממנה אנשים. המחלה הזו נדחקת כל הזמן הצידה, ולכן קצצתי את שיערי הארוך מול מצלמות הטלוויזיה וזכיתי לדבר בחדשות על מחלת האסטמה. אין חוק, יש אינטרסים הבעיה היא בהרכב ועדת הסל, אומר בן יעקב. זו ועדה שהרי אין לה ממש סימוכין בחוק. אין חוק מסודר בעניין כדי שלא כל אחד יוכל לעשות מה שבא לו. הכל אינטרסים, הכל אג נדות. לא תקין בעיני שיו ר הוועדה הוא מנכ ל של בית חולים. כשאתה יודע שתקבל מיליונים ממשרד הבריאות, האם אתה תהיה מוכן ללכת כגד האג נדה של שרת הבריאות? מי יעשה זאת? אף אחד. צריך מישהו שפרש מן המערכת, כמו פרופ פיינרו. לפני כן עמד בראש הוועדה מנכ ל בית החולים רמב ם. הוא יכול להיות אובייקטיבי? שר הבריאות הוא הרי הבוס הישיר שלו. היה גם הרב יובל שרלו, איש אתיקה, אבל הוא השמיע כנראה דעות עצמאיות מדי, אז לא האריכו לו את הקדנציה. טענה נוספת שמעלה בן יעקב היא הזמן הקצר בן יעקב: אם יש דיון בכנסת בנושאי בריאות, אז חשוב שיתייצבו חולים. אתה חייב חולים! אני שולח מייל לכל הארגונים וכך מגיעים לדיון הפרלמנטרי חמישה ארגונים ושישה חולים. הכל נראה אחרת בהשוואה למצב שבו יש דיון ויש ארגון אחד ואין אף חולה" שמקדישים חברי ועדת הסל לבחינת התרופות המוגשות: הם מתחילים לעבוד ב 1 באוקטובר, כאשר לוועדה מוגשות 700 תרופות חדשות. רבע שעה לכל תרופה נאמר - מי יכול לקרא כאלו כמויות בפרק זמן כה קצר. זה לא רציני. הם מחפפים לצערי, ואז הולכים על התרופות הסקסיות. יש להם זמן לקרוא מה זה בדיוק פיזיותרפיה? למה צריך את זה? מה קורה בעולם בתחום זה? זה כבר יותר מרבע שעה. זו שערוריה כי אין להם מספיק זמן לקרוא ולהתעמק בחומר. אז הרכב חברי הוועדה הוא בעייתי, לוח הזמנים לעבודה גם הוא בעייתי. לפעמים הם לא מספיקים לסיים את העבודה בזמן, וכל מה שהם מחליטים בהמשך, נכנס לסל רק ב 1 באפריל. זה קרה בעבר והחולים הפסידו 75 מיליון שקל. רפואה שוויונית שווה כסף האגודה לזכויות החולה הוקמה בשנת בן יעקב, יו ר האגודה, מספר כי גויס אליה על ידי עדינה מרכס ז ל, שהיתה חולה באותה תקופה ושכבה בבית החולים. למרות שהיתה פרסונל, זאת אומרת עובדת בית החולים הדסה, היא שמה לב שהיא אוויר, מדברים עליה כאילו היא לא קיימת. היא זכרה זאת היטב וביום שיצאה לפנסיה, החליטה להקים עמותה לזכויות החולה. אני עבדתי אז במכבי ולימים בחברת אבנר שעסקה בתאונות דרכים ויום אחד פגשתי את עדינה והצטרפתי לאגודה. אפשר לפנות אלינו דרך האינטרנט ואנו מנסים לעזור. הבוקר, חולה אונקולוגית התבקשה לשלם 50 שקל על תרופה שהיתה צריכה לקבל ללא עלות כי היא חולה אונקולוגית. היא פנתה אלינו, אנחנו כבר יודעים למי לפנות במייל. מישהי שמטופל בהפרעות אכילה בשיבא, לא נתנו לה ייעוץ של דיאטנית. היא פנתה אלינו ואנחנו מטפלים בזאת. התקציב שלנו הוא כ 400 אלף שקל ושווה כסף קרוב למיליון כי יש מתנדבים רבים. פרופ מנחם פיינרו, לשעבר יו ר ועדת הסל בשנים ודיקאן בית הספר לרפואה באוניברסיטת תל אביב, משמש כיום כיועץ בכיר של האגודה לזכויות החולה. לצערי, אומר פרופ פיינרו, הרפואה בישראל לא שוויונית. במקום שהתקציב יעלה, הוא יורד עם הזמן. עוד מעט יבוא תירוץ המלחמה. ההקצבה השנתית לתוספות טכנולוגיות לסל היא 300 מיליון שקל. כשאני הייתי יו ר ועדת הסל, התקציב היה בגובה של 450 מיליון שקל, לא כולל התוספת השלישית. זו הבעיה הכי גדולה של סל הבריאות, התקציב. אני לא יודע עדיין מה הוגש, אני יכול לנחש שלא יספיק כי תמיד מוגש הרבה יותר מגובה התקציב. רק לפני כמה שבועות הבטיחה ועדת גרמן מיליארד שקל לשלוש שנים. לא בטוח שזה יינתן ובכל מקרה זה לא מספיק, אומר פרופ פיינרו. הרי רק העלות של מה שמכונה פול טיימר - רופאים שיישארו בבית החולים עד הערב - אוכלת את המיליארד. הרבה תכניות, הרבה צרכים והבעיה היא שאין מספיק כסף. אני מזכיר שהעדכון היה אמור להיות 2% בשנה, שזה 600 מיליון, ונותנים חצי מזה. לא רק שנותנים פחות אלא שמוסיפים תוספות. שר הבריאות לשעבר, יעקב ליצמן, הוסיף את רפואת השיניים לילדים. זה חשוב מאוד אבל למה על חשבון הסל?, שואל פרופ פיינרו ומצר: תפקידה של הוועדה הוא בלתי אפשרי לדעתי, כי אי אפשר להגיד שחולה א חשוב יותר מחולה ב. כל תרופה שמוגשת היא חשובה. אם אנחנו רוצים חברה שוויונית, אז לא יכול להיות שמי שיש לו את האמצעים הוא בריא ומי שאין לו, לא בריא. אם רוצים לסגור את הפערים, חייבים לפחות להכניס את החידושים למערכת הציבורית ולחוק ביטוח הבריאות. אתה לא יכול להגיד לבן אדם, לך אין את התרופה ולשכן ששוכב מימינך יש. סל התרופות הוא חשוב מאוד לסגירת פערים בחברה ולאיכות הרפואה שמקבל הציבור. זהו אחד הענפים. גם התורים בבית החולים הציבוריים הם פרמטר. מה צריך לעשות? לתת תקציב הולם. זה הכל. זה כסף. זה סימפטום. זה לא יפתור את כל הבעיות של מערכת הבריאות אבל זו התחלה. medic סל שירותי הבריאות

58 זכויות החולים חובת ההוכחה קופות החולים מפעילות לחצים על משרד הבריאות על מנת שיאשר שימוש בתרופות ביוסימילריות במקום תרופות מקור. החולים מצידם מבקשים: המתינו עד לתום הניסויים הקליניים > עו ד איל צור לפי אנשים בישראל חולים א במחלות כרוניות קשות, המחייבות התמודדות יומיומית עם אתגרים פיזיים ונפשיים. חלק נכבד מחולים אלה מטופלים בתרופות ביולוגיות חדשניות, המאפשרות להם לקיים שגרת חיים סבירה ומשפרות לאין ערוך את איכות חייהם. אין ספק כי התרופות הביולוגיות, שנכנסו לשימוש בישראל לפני כעשור בלבד, שינו באופן משמעותי את מפת הבריאות בישראל ואת איכות חייהם של החולים, שאין להם מוצא טיפולי אחר. תרופות ביולוגיות משמשות כיום לטיפול בשורה ארוכה של מחלות, בהן מחלות מפרקים, פסוריאזיס, מחלות מעי דלקתיות, סרטן השד, סרטן המעי הגס וסרטן הריאות. כמו בכל תרופה, גם בקבוצה זו, תקופת ההגנה החלה על הפטנט מסתיימת לאחר מספר שנים. בשלב זה נכנסות לתמונה תרופות ה ביוסימילאר - תרופות החיקוי הגנריות לתרופות המקור הביולוגיות. הוכחת יעילות השימוש לכאורה, מדובר בבשורות טובות: עלותן של תרופות ביוסימילריות היא נמוכה והן אמורות להכניס לשוק חברות תרופות נוספות, להוריד את מחיר הטיפול בחולים ובכך לאפשר הרחבה של מעגל המטופלים, העלאת מינונים ועוד. ובכל זאת, הרחק מעינו של הציבור מתרחשת בחודשים האחרונים מהומה גדולה * עו ד איל צור > יו ר העמותה לתמיכה בחולי הקרוהן והקולטיס בישראל בישראל סביב מהלך זה. וכל זאת על מה ולמה? ובכן, בעוד שאין חולק על כך שכניסה של תרופות ביוסימילריות לשוק היא דבר מבורך ורצוי, ישנה מחלוקת גדולה בכל הקשור לדרך שבה יש להכניס תרופות מסוג זה לשימוש. בשונה מתרופות רגילות, בתרופות ביולוגיות בלתי אפשרי לייצר מוצר חלופי שהוא זהה לחלוטין לתרופת המקור. משום כך, יש להביא הוכחות כי הגירסה ה סימילרית החדשה, תפעל באותה צורה מבחינת יעילות ובטיחות. דוגמה עכשווית לסוגיה חשובה זו היא כניסתה לשוק של התרופה רמסימה.)Remsima( תרופת העתק תחליפית לתרופה הביולוגית רמיקייד )Remicade( המיועדת לטיפול במחלות מעי דלקתיות ( קרוהן וקוליטיס כיבית(, וכניסה אפשרית של תרופות ביוסימילריות לתרופה הביולוגית יומירה )Humira( כבר ב על אף עדויות מבטיחות ממחקרים קליניים על תרופות ביוסימילריות ל רמיקייד, יש ספקות לגבי יעילותן במחלות מעי דלקתיות. זאת משום שלא כל התרופות היעילות בדלקת מפרקים יעילות גם במחלות מעי דלקתיות. אין ביטחון ש רמסימה, שנבחנה במחלות שאינן מחלות מעי דלקתיות )למשל, בחולי פרקים(, תפעל ביעילות ובבטיחות גם במחלות אחרות, ובמיוחד לא במחלות מעי דלקתיות. זהו היקש שאינו מקובל על מרבית המומחים בארץ ובעולם, למורת רוחן של קופות החולים ומפיצי רמסימה בישראל. נכון לעכשיו, לא אושרה כניסת רמסימה על בסיס הניסיון במחלות אחרות )דלקת פרקים במקרה זה( לטיפול בחולי קרוהן וקוליטיס בקנדה, מבלי שייבדק הדבר ספציפית ביחס לחולים אלה. כך ממליץ האיגוד הגסטרואנטרולוגי האירופאי, כך קבע גם נייר העמדה המשותף של איגודי הגסטרו, דרמטולוגיה וראומטולוגיה בישראל. מאידך, באירופה קבע הרגולטור שניתן יהיה לאשר את הטיפול ב רמסימה לחולים חדשים בכפוף להחלטת כל מדינה ומדינה. הנושא במחלוקת עדיין, מרבית הרגולטורים מעדיפים כאמור את הגישה הזהירה. האמריקאים, אגב, יושבים על הגדר בינתיים. אנו מצפים מהרופא שלנו שלא ייקח סיכונים מיותרים, היכן שיש ספק ויש ברירה טיפולית אחרת, מוכחת ובטוחה. במקרים רבים רופאים נאלצים להתמודד עם ספקות וסיכונים ולקבל החלטות גם בתנאים של אי ודאות. ברם, החלטות כאלו מתקבלות אך ורק במצבי אין ברירה ולא כשיש מענה זמין ומוכח. זאת ועוד, כמעט תמיד מודע החולה לסיכון שהוא לוקח ומשתתף בקבלת ההחלטה. חיסכון כספי או העלאת הרווחיות חשוב לציין שהבירור הקליני, שיוכל לסלול את הדרך למתן רמסימה לחולי קרוהן וקוליטיס, נמצא ממש בפתח. ניסוי קליני מתבצע בימים אלה ממש, ותוצאות ראשוניות יהיו זמינות כבר במהלך השנה הקרובה. למרות כל זאת, יש מי שאצה להם הדרך. גורמים אלה מונעים, כמו במקרים רבים, מהמניע העתיק בעולם כסף. הלחץ הרב והבלתי פוסק שמפעילות קופות החולים על משרד הבריאות ועל גורמי המקצוע שצריכים להשמיע את דעתם בעניין נובע ממניע אחד ויחיד חיסכון כספי, או, אם תרצו, הקטנת הגירעון - הצד השני של אותו מטבע. הקופות מבקשות להוביל מהלך שלא רק עשוי לסכן את החולים, אלא גם מפקיע את סמכותו של הרופא המטפל בשאלת הטיפול התרופתי שיוענק לחולה. הקופה רוצה לנכס לעצמה, לרופאיה או לרוקחיה את הסמכות להחליט איזו תרופה ביולוגית יקבלו החולים - מקורית או חלופית. משרד הבריאות הוא שומר הסף החשוב ביותר 58 medic סל שירותי הבריאות 2015

59 על אף עדויות מבטיחות ממחקרים קליניים על תרופות ביוסימילריות ל"רמיקייד",)Remicade( יש ספקות לגבי יעילותן במחלות מעי דלקתיות. זאת משום שלא כל התרופות היעילות בדלקת מפרקים יעילות גם במחלות מעי דלקתיות. אין ביטחון ש"רמסימה",)Celltrion( שנבחנה במחלות שאינן מחלות מעי דלקתיות )למשל, בחולי פרקים(, תפעל ביעילות ובבטיחות גם במחלות אחרות, ובמיוחד לא במחלות מעי דלקתיות. זהו היקש שאינו מקובל על מרבית המומחים בארץ ובעולם, למורת רוחן של קופות החולים ומפיצי התרופה בישראל של החולים, וכרגולטור, הוא מחויב לשים את טובת החולה ובטיחותו בראש סדר העדיפות ולוודא שתהליך אישור התרופה ייעשה באחריות, בשקיפות ולא בחיפזון. אם וכאשר תאושר התרופה החלופית והזולה, על משרד הבריאות להחיל מנגנונים שיבטיחו שהחיסכון התקציבי עקב ההוזלה במחירן של תרופות יקרות אלו ינותב לרווחת החולים. לא פשוט, אך לא בלתי אפשרי. תהליכים רגולטורים אלה נעשים הרחק מעינו של הציבור. מאמר זה הוא קריאת השכמה לכולנו, בטרם יהיה מאוחר מדי ולפני שייקבעו עובדות בשטח. תודות לד"ר מתי ווטרמן, מנהל היחידה למחלות מעי דלקתיות במרכז הרפואי רמב"ם, על חלקו במאמר medic סל שירותי הבריאות

60 אונקולוגיה - ראיון אונקולוגיה. עבר, הווה, עתיד האם העתיד הקרוב מביא לנו פתרונות חדשים לבעיה ישנה? האם הטיפולים הביולוגיים והאישיים יהפכו ללחם חוקם של הרופאים והחולים? האם הגנטיקה היא האור מתחת לפנס החוקרים? האם אנחנו נמצאים בעיצומה של אבולציה או מהפכה רפואית בתחום הסרטן? האונקולוג הבכיר ד"ר עמיחי מאירוביץ עונה לשאלות > שמעון ביגלמן מחלת הסרטן, או נכון יותר פ לומר קבוצת המחלות המכונה סרטן, היא גורם התמותה מספר אחת בישראל והיא גורמת לכרבע מכלל הפטירות בישראל )נכון לשנת 2011(. נתוני התמותה לשנת 2011, שפורסמו על ידי הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה, מראים כי הסרטן הקטלני ביותר הוא סרטן קנה הנשימה, הסימפונות והריאה, ששיעור מקרי המוות בגינו הוא 23.6 איש ל- 100,000 תושבים )בציבור הערבי 11.9(. אחריו במידת הקטלניות נמצאים סרטן המעי הגס, החלחולת ופי הטבעת עם שיעור תמותה של 16.1 ל- 100,000 איש )בציבור הערבי, רק 5.3(, סרטן השד עם שיעור תמותה של 13.3 וסרטן הלבלב 10.5 ל- 100,000 איש. בתחתית הרשימה נמצאים סרטן הגרון עם 0.9, סרטן צוואר הרחם עם 1.0, סרטן השפתיים, חלל הפה והלוע וסרטן הוושט עם שיעור תמותה של 1.5 ל- 100,000 איש. הסרטן פוגע בכולם אבל לא במידה שווה. קיימת שונות גם בגיל שבו נפגעת האוכלוסיה בסרטן. בשנת 2011 נרשמו 26,671 מקרי סרטן חדשים כשהם מפוזרים על פי מאפיינים דמוגרפיים, אתניים ואחרים )טבלה מס 1(. על פי הרישום הלאומי לסרטן בישראל, יש שונות בין הגיל ושכיחות המחלה. בקבוצת הגיל 0-4 אצל ילדים יהודים, שיעור ההיארעות הוא 15.5 ל- 100,000 ילדים זכרים ו בקרב ילדות. באותה קבוצת גיל באוכלוסיה הערבית, השיעור הוא גבוה יותר: לילדים ו אצל ילדות. לעומת זאת, בקבוצת הגיל המבוגרת נמצא כי שיעור ההיארעות הסרטן אצל מבוגרים יהודים הוא 1, אצל נשים 1,364 ל- 100,000 איש ואילו באוכלוסיה הערבית גברים, ערבים חולים בשיעור של 1,512 ונשים בשיעור נמוך בכ- 50% אחוז לעומת נשים יהודיות מקרים ל- 100,000 תושבים. ההסברים להבדלים הללו הם, ככל הנראה, גנטיים אבל תלויים גם בתוחלת החיים הסרטן כמחלה מובילה צורכת משאבים רבים ממערכת הבריאות. בתוספת לסל הבריאות עדכון 2014, הוספו 83 תרופות ומהן )22.8%( 19 תרופות המיועדות לטיפול בסרטן. השכיחות הרבה של המחלה ותוצאותיה המכאיבות באות לידי ביטוי גם במספר המומחים לאונקולוגיה בישראל )טבלה מס 2(. אם בעבר ראיית הסרטן ובהתאם גם הטיפול היו מקשה אחת, הרי היום כבר ברור שההתייחסות לסרטן כמחלה מחייבת פירוק החבילה לנקודות קטנות יותר המורכבות מגישה סביבתית, גנטית ודמוגרפית ובהתאם לכך גם שוני בטיפול. לנפיצות הרבה של הסרטן יש גם יחסי ציבור טובים והמחלה מככבת בתקציבי חברות התרופות, מכוני המחקר וגם מעל דפי העיתונות הפופולרית. ד ר עמיחי מאירוביץ, אונקולוג, אחראי מחלקת האשפוז באונקולוגיה, רופא בכיר ביחידת הקרינה במכון שרת בבית החולים הדסה עין כרם וחבר באיגוד הישראלי לאונקולוגיה קלינית ורדיותרפיה ובאיגוד הישראלי לרפואה פנימית, טוען כי אנחנו נמצאים כעת בעיצומה של מהפכה. כשהתחלתי את ההתמחות שלי, לפני כעשור, הבנתי כי אנחנו נמצאים בתקופה מהפכנית מבחינת ההערכות לטיפול בסרטן. כיום אני רואה יותר ויותר כי מחשבות שהיו בגדר חלום בעבר מגיעות לידי מימוש בקליניקה על בסיס יומיומי. פתרונות רפואיים שלא היו קיימים בעבר קורמים עור וגידים. ההתייחסות לסרטן כאל מוקד מחקרי מביאה להישגים מחקרים רבים וכמספר החוקרים כך גם מספר ההודעות לעיתונות המבשרות על פריצת דרך בתחום הטיפול, פריצות דרך שלא תמיד מממשות את ההבטחות הגדולות. ההילה סביב מכוני הסרטן לא מסירה את השאלות הגדולות שעיקרן מידת ההתקדמות בפועל בטיפול. נכון, שמה שהיה עד לפני כעשור מחלה אקוטית הפך במקרים רבים למחלה 60 medic סל שירותי הבריאות 2015

61 טבלה 1. היארעות סרטן בישראל לפי גיל וקבוצת אוכלוסיה, 2011 יהודים ערבים קבוצת גיל זכרים מקרים שיעור ל- 100,000 נקבות מקרים שיעור ל- 100,000 זכרים מקרים שיעור ל- 100,000 נקבות מקרים שיעור ל- 100, סך הכל ASR כרונית ועם זאת ולמרות ההתקדמות העצומה שחלה בשנים האחרונות, השאלה הראשונית והמהותית עדיין בתוקף האם הטיפול במחלה נמצא עדיין בעידן הקרח, בעידן שבו הטיפול הראשוני הוא אחיד ומבלי שכמעט אין התייחסות לגורמים אינדיבידואליים, או במילים אחרות האם הטיפול בסרטן הוא עדיין, במקרים רבים, בבחינת ירייה באפלה. השאלות החשובות כיום הן האם העתיד טומן בחובו שינוי מהותי? ככל הנראה כן. ד ר מאירוביץ מדגיש לאורך כל השיחה עימו כי אנחנו נמצאים כיום בעיצומה של מהפכה אמיתית. מהי הדרך הנכונה להסתכלות על הסרטן, כמשהו הומוגני או הטרוגני? ד ר מאירוביץ: התמונה האמיתית היא כוללת ומורכבת מפיסות שונות של מידע שנצבר לאורך כל מהלך ההכרה עם המחלה. בעבר, הסרטן היה מחולק למעט קבוצות טיפוליות. בשלב הבא הרופאים עלו מדרגה והחלו לסווג את הסרטן על פי האברים השונים ובשלבים שלאחר מכן כבר היתה הסתכלות פתולוגית והיסטולגית והסיווג הוא גם לפי מראה הגידול. בשנים האחרונות אנחנו עדים למהפכה גם בחשיבה התרופתית וגם בדרך שבה אנחנו מסווגים את המחלה לתת מחלות. המציאות המסווגת טומנת בחובה שינוי גם בדרכי הטיפול. התרופות הראשונות למחלה נמצאו באקראי אך השינוי בהתבוננות במחלה הביא בעקבותיו להתפתחות מחקרית שפירותיה הם תרופות ייעודיות לסרטן. אלו הן תרופות שהונדסו מלכתחילה למחלה ואני מדבר על הרבה מאוד תרופות, כמה מהן נחשבות לפורצות דרך. אתה מדבר על שינוי בדרכי הטיפול ואילו התחושה היא שהחולה המגיע למרפאה מקבל בסופו של דבר את הטיפול הסטנדרטי: כימו, הורמונים, הקרנות וכו, וזאת למרות הידע המתרחב בהיבטים גנטיים ואחרים של המחלה. יש תחושה של טיפול בולדוזורי, טיפול שתוקף את כל הגוף והדברים העדינים שאתה מתייחס אליהם עדיין לא נמצאים בשוטף. זה נכון כי חלק גדול מהדברים שעליהם מדברים לא נבדקו עדיין בצורה ברורה ובהירה לעומת ה בולדוזרים. חולה מגיע עם סוג מסוים של סרטן והוא מקבל טיפול דומה לחולים אחרים במצבו. זה עניין סטטיסטי שכן הטיפול medic סל שירותי הבריאות

62 אונקולוגיה - ראיון המקובל עובד במקרים רבים בסביבות -80% 70% בגידולים מסוימים. אני אומר טיפול דומה כי היום כבר ידוע שיש הבדלים בפתולוגיה בין חולה לחולה. אתה חוזר על כך שהטיפול הניתן הוא זה שהסטטיסטיקה מדברת בזכותו ולא טיפול המתייחס להיבט הגנטי. כאשר יש תרופה יעילה בסוג מסוים של סרטן, הטיפול הופך להיות סטנדרטי. במצב הידע כיום, הסיכוי שזה יעבוד על חולה חדש הוא הסיכוי הטוב ביותר לחולה. אנחנו לא במצב שבו אם אשלח חולה לבדיקות גנטיות, הוא יקבל טיפול טוב יותר. אנחנו עושים זאת במקרים מסוימים אבל העלויות של בדיקות אלו בשלב זה הן גדולות מאוד. כפי שאתה אומר, הטיפול הסטנדרטי עובד על כ- 75%, תלוי בסוג הסרטן. מה קורה עם השאר? יש הרבה סיבות למחלה שמקורן קשור לגנומיקה של הסרטן. בדיקת הגנומיקה של הסרטן או החולה לוקחת זמן רב ועלותה גבוהה. האם אני אמליץ לחולה עם גידול מתקדם לחכות עד לקבלת תוצאה מבדיקה גנטית? לא תמיד. אם שואלים חולה שיש לו גידול המתפתח בקצב מסוים, האם הוא מוכן לחכות חודש עד לקבלת הבדיקות הגנטיות הוא לא תמיד יסכים לכך. מדוע זה סותר זה את זה? כי הבדיקות הגנטיות שיכוונו אותנו לטיפול לא תמיד מנבאות בהכרח הצלחה. המהות האונקולוגית היום היא טיפול על פי מאפיינים סטטיסטיים. אבל האדם הבודד מתחיל את המאבק בסרטן עם סיכוי של 50:50. צריך להבין כי המחלה היא דיכוטומית, שחור ולבן. בטיפול נותנים טיפול על פי סטטיסטיקות והחולה יגיב או לא יגיב ואנחנו, הרופאים, צריכים להיות רגישים למצב שבו התרופה איננה עובדת. ובכל זאת, הציפייה היא שבעתיד הקרוב נעבור לטיפולים מעודנים יותר, אישיים יותר? למעשה חלק מהמערכת הטיפולית כבר עובד באופן כזה ואני מתכוון לאלה שיש להם אמצעים כספיים לממן טיפולים יקרים מאוד. הבעיה היא שחלק מהשיטות האלו לא הוכיחו את עצמן עדיין בפרדיגמה המדעית המקובלת כשמשווים אותן מול הבולדוזר הטיפולי. יש היום מאמץ בגופים בינלאומיים שונים לבדוק את הטיפולים החדשים בצורה מסודרת. בתחומים מסוימים כגון סרטן השד או סרטן המעי הגס, הטיפולים החדשים הפכו כבר לסטנדרט וכפועל יוצא מכך הטיפול הופך להיות ממוקד יותר ופחות בולדוזרי, כפי שאתה מכנה אותו. אני חושב שכמו בכל מקרה רפואי אחר, צריך הוכחות חותכות כדי שהטיפולים האלה ייכנסו לטיפול הסטנדרטי, גם אם הם יקרים בהרבה. בסרטן השד, הטיפולים החדשים הביאו למצבי ריפוי ושרידות ארוכים מבעבר. לטעמי, כניסה של תרופות אלו לסל התרופות היא כניסה מושכלת. הבעיה היא עם תרופות נוספות שנמצאות בשלבים שונים של פיתוח והטומנות בחובן הבטחות אך במציאות זה עדיין בגדר השערות, אמנם הגיוניות ומעניינות, אבל לא מוכחות עדיין. על איזה טווח של זמן אנחנו מדברים עד שאופי הטיפול יעבור את השינוי? מתי נהיה יותר ממוקדים ברמה האישית ולא ברמה הסטטיסטית? אני מבין שכיום אנחנו נמצאים בתקופה מהפכנית מבחינת הטיפול. אנחנו נמצאים בעיצומו של תהליך פורה מאוד וכל מי שנמצא בתחום מבין כי הוא נמצא בעיצומה של מהפכה בגישה ובטיפול במחלה. מדי יום החולים מוצאים במרשתת או באמצעי תקשורת אחרים ידיעות על תרופה מצילת חיים וכו. מה זה עושה לרופא כשהם באים אליו עם הידיעה הזו? האם עובדה זו מעידה על תחושה של חוסר אונים? אנחנו נדרשים לסוגיה הזו מדי יום. כאשר אנשי הדת לא הצליחו למצוא מזור למצוקות חולים, החולים פנו לרופאים. אבל לרופאים אין תמיד תשובות טובות ויש קושי לחולה לקבל תשובות שמתירות אותו חסר אונים. חולים מתקשים לקבל תשובה של העדר פתרון, שמשמעותה היא השלמה עם חוסר היכולת של הרופא לטפל במחלתם. לתווך הזה נכנסים שרלטנים רבים המבטיחים הבטחות מרקיעות שחקים ונותנים מזור למצוקה הנפשית אך לא למחלה. הם מחלקים שיקויי פלא, קמעות, או שיטות מתוחכמות יותר כמו הומיאופטיה ודברים נוספים. הנוכלים האלה נכנסים לנישה הרפואית בשל העדר התשובה הרפואית. זה לא נעשה כמובן בחינם והם גורפים כספים רבים. הייתי מעדיף שכספים אלה יושקעו בשיפור איכות חייהם של החולים. במצב הזה, ההמלצה שלי היא להיעזר במזור לנפש בצורות אחרות כמו למשל מדיטציה. הייתי רוצה לראות את הטיפול בסרטן מקיף גם תחומים משלימים ובצורה רצינית ומתוקצבת היטב. יש מחקרים שנערכו במרכזי מחקר רציניים המבינים את חשיבות התמיכה בחולים וכתוצאה מכך הם הקימו, למשל, גני זן וחוגי יצירה ועשייה. לא רק טבלה 2. מומחים באונקלוגיה ובהמטולוגיה בישראל מומחיות אונקולוגיה המטולוגיה המטואונקולוגיה ילדים אונקולוגיה - מסלול אונקולוגיה רפואית אונקולוגיה - מסלול רדיותרפיה 62 medic סל שירותי הבריאות 2015

63 התעמלות במכון הסרטן אלא הפיכת מכון הסרטן למשהו דמוי מרכז קהילתי לחולים, למקום שבו החולים פועלים וזוכים לתמיכה נפשית ומוצאים פורקן ליצירתיות ולאמוציות שלהם. זה, כמובן, לא מרפא אך מקל. אנשים שמגיעים לטיפול אצלך ומקבלים את מיטב הטיפול הולכים בכל זאת לטיפולים נוספים כמו דיקור סיני. אתה טוען כי הטיפולים האלה אינם מועילים ברמה הבריאותית ובכל זאת אתה מעודד את החולים ללכת למגוון פעילויות שונות. לכל רופא יש אמונות משלו והוא ממליץ על דברים הקרובים לליבו. לכן, רופא צמחוני ימליץ על דיאטה צמחונית וההפך מכך. מבחינתי, הדרך הנכונה היא דרך הזהב: לא להגזים לשום כיוון. זה נכון ביחס לתזונה וביחס לכל נושא אחר. יש הוכחות שיש קשר בין תזונה לריפוי. תזונה היא דבר חשוב ובכל מקרה תזונה טובה ומאוזנת היא חשובה ואני אמליץ על דרך האמצע. לא להגזים בכמות האוכל ולהקפיד על גיוון מתאים. אני אישית קרוב למדיטציה ולכן אני שולח חולים לכיוון הזה. אתה מדבר על הרחבת ההיבט הפליאטיבי של הטיפול בסרטן. כן, אני מדבר על הקלה ולא על ריפוי. דברים מסוג זה צריך לנווט למסגרות מאורגנות ואני מאוד מקווה שגם בארץ יבינו זאת ויתקצבו פעילויות מסוג זה בתוך מערכת הטיפול בסרטן. הטיפול ד"ר מאירוביץ: "הייתי רוצה לראות את הטיפול בסרטן מקיף גם תחומים משלימים ובצורה רצינית ומתוקצבת היטב. יש מחקרים רציניים המבינים את חשיבות התמיכה בחולים וכתוצאה מכך הוקמו, למשל, גני זן וחוגי יצירה ועשייה. לא רק התעמלות במכון הסרטן אלא מכון סרטן שהוא מרכז קהילתי, מקום שבו החולים פועלים וזוכים לתמיכה נפשית ומוצאים פורקן ליצירתיות ולאמוציות שלהם. זה, כמובן, לא מרפא אך מקל" בסרטן זה לא רק רפואות ובמיוחד בזמן שהתרופות כבר לא אפקטיביות אצל חולה זה או אחר. אני רוצה להדגיש כי אני כאן מדבר לא רק על החולים בלבד אלא גם על בני המשפחה. בדקתי את היארעות הסרטן בישראל בשנת 2011 ומצאתי כי יש עלייה אבל גם שונות דמוגרפית ואתנית גדולה. האם כשאתה מטפל אתה מתייחס לשונות הזו או שהטיפול הוא טיפול אחיד ואין כלים להתמודדות עם השונות? השונות קיימת וידועה אך לא תמיד מוסברת היטב. בארץ יש התפלגות ידועה של קיום המחלה ויש גם שוני ברמות שונות של מודעות, בדיאטה וכו. כך למשל אצל הערבים, שכיחות סרטן הריאות היא קטנה יותר והסיבה היא ככל הנראה בגנטיקה ובדיאטה. כפי שהדברים הם כיום, אין לנו טיפול שונה למקטעים אתניים ומגדריים והייתי אומר כי אנחנו מטפלים בחולים ללא אפליה בין דת, גיל ומין. האם אתה מרוצה מכך? יש כאן מספר בעיות בגוף המערכת. ראשית, יש אוכלוסיות מודעות יותר למחלה ולכן הן גם מתייחסות לכל שינוי גופני ביתר תשומת לב. אוכלוסיות אלו מגיעות לאבחון וטיפול בשיעור גבוה יותר לעומת אוכלוסיות אחרות. זה עניין של תרבות. מצד שני, יש פקטורים נוספים לטיפול. כרופאים אנחנו צריכים לשקול בעת מתן הטיפול את מצבו הסוציואקונומי של החולה. כך למשל, הטיפול בחולה ערירי צריך להיות שונה מאשר בחולה המוקף בתמיכה משפחתי וחברית. אני מתחשב בעובדה שהטיפול בחולה ערירי מחייב התייחסות שונה שכן טיפול קשה או מאתגר לאנשים ברמה תפקודית ירודה יכול לפגוע בהם. בצד זאת יש לזכור כי אנשים שהם בכושר טוב וברמת תפקוד טובה, הפקטור הסביבתי הוא פחות קריטי עבורם. בכל מקרה, ההחלטה איזה טיפול לתת היא מורכבת מאוד. לפני כמה שנים דובר שמניעה היא התרומה העיקרית להתקדמות בנושא הסרטן. נכון שמניעה היא פקטור חשוב מאוד וככל שהגילוי של הסרטן הוא מוקדם, סיכוי הריפוי הוא גבוה יותר. זה נכון בסרטן כמו גם במחלות אחרות. צריך לזכור כי שינויים סביבתיים ושינוי באורח החיים מבטאים את עצמם במספר החולים אבל זהו תהליך איטי. במחלות לב אירעו שינויים משמעותיים ומהירים יחסית בעקבות שינויים באורח החיים ואילו בסרטן אני צופה לשינויים משמעותיים ולטובה שיתבטאו בדור הפעוטות של היום בעוד כעשור. הנתונים דווקא מצביעים על גידול במספר מקרי הסרטן בקרב קבוצות הגיל הצעירות. נראה כי העלייה במספר המקרים היא למרות העלייה במודעות לגורמים סרטניים סביבתיים. העלייה בשיעור התחלואה בקרב האוכלוסיה בגילאי ה- 30 היא בגין פקטורים סביבתיים ואחרים שאני לא יכול להצביע עליהם בצורה ברורה. לעומת זאת, העלייה בסרטן בקרב גילאי ה- 60 מיוחסת להשפעות סביבתיות שמקורן בשנות ה- 60 של המאה הקודמת. אני צופה כי בקרב בני הארבע היום, שיעור הסרטן שלהם כשהם יגיעו לגיל 30 יהיה נמוך יותר בשל המודעות הרבה יותר. למרות שהם יהיו יותר שמנים. ידוע כי השמנה היא גורם המעודד סרטן. זה פקטור נוסף שצריך להתמודד איתו כדי להקטין את שיעור חולי הסרטן. איך זה שלמרות כל הכסף הגדול המושקע במחקר הסרטן, לא הצלחתם להבין מדוע הסרטן פתאום פורץ? זאת שאלת מיליון הדולר והלוואי והיינו מסוגלים להבין. אנחנו לא נמצאים במקום הזה. המחקר הבריאותי לא מפענח את החידה הזו וגם שיטת מחקר כמו מטה-אנליזה לא עובדת במקרה הזה. אני מאמין שיש קשר בין נפש וגוף וגם את זה צריך לבדוק. medic סל שירותי הבריאות

64 אונקולוגיה האם חוקי המשחק משתנים בתחום רפואת הסרטן מקצוע האונקולוגיה ותחום הטיפולים התרופתיים בחולי סרטן נמצאים בשנים האחרונות בעיצומן של שתי מהפכות, אשר צפויות לשנות לנצח גם את המקצוע וגם את אופי ואיכות הטיפול בחולי הסרטן: גישת הרפואה המותאמת אישית והטיפול התרופתי האימונותרפי למחלת הסרטן. סקירה > ד ר רענן ברגר היסטוריה של הרפואה ב מתוארות התבטאויות רבות של רופאים שזיהו את הייחודיות של החולה הפרטני ביחס לחולים אחרים. סר ויליאם אוסלר מצוטט בשלהי המאה ה 19 באומרו: לולא הגיוון הגדול בין החולים, הרפואה יכולה היתה להיות מדע ולא אמנות. התבטאות זו משקפת את התפישה שרווחה באותם הימים, אשר גרסה כי מקצוע הרפואה הוא אמנות יותר ממדע, וזאת עקב השוני הגדול בין החולים. יחד עם זאת, * ד ר רענן ברגר > מנהל המערך האונקולוגי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר התפתחות הרפואה במאה האחרונה התבססה על הגישה המדעית הסמי-אמפירית, על פיה מידה אחת שווה לכולם all(.)one size fits גישה זו תפסה את התפקיד הראשי והובילה את התפתחות הרפואה הקונבנציונלית בכלל ואת רפואת הסרטן בפרט. על בסיס זה תוכננו המחקרים הקליניים הגדולים שקבעו את סדר היום ברפואת הסרטן. משמעות גישה זו היתה שתרופות חדשות ושילובים של תרופות שונות נכנסו בזכות יעילותן לרוטינה הקלינית רק של חלק קטן מאוכלוסיית החולים שענתה לאינדיקציה מסוימת. המשמעות המעשית של גישה זו, שנתפשה כרפואה מבוססת ראיות evidence-based( )medicine היתה ועודנה שמטופל עם ממאירות מסוימת, במצב קליני נתון, מקבל מהרופא תכנית טיפול תוך ידיעה שהסיכויים שהטיפול יעזור הם באחוז מסוים, שיכול לנוע בספקטרום שבין אחוזים בודדים לקרוב ל 100%. לדוגמה, חולה עם סרטן ריאה גרורתי מופנה לכימותרפיה עם ידיעה שסיכויי ההצלחה לטיפול המוצע הם 20%. לעומתו, חולה עם סרטן אשכים גרורתי מופנה לטיפול כימותרפי עם סיכויי הצלחה של קרוב ל 100%. רוב הטיפולים האמפיריים המוצעים כיום לחולי סרטן מוצעים עם סיכויי הצלחה של פחות מ 50%. יתרה מכך, ברוב המקרים גם כשיש הצלחה טיפולית, מדובר בהצלחה זמנית בלבד הנמשכת מספר חודשים. המשמעות המעשית למצב זה היא שלאחר שהרופא פוגש את המטופל, בודק אותו וקובע תכנית טיפול, יודעים שניהם, הרופא והמטופל, שהטיפול המוצע לא יעבוד ברוב המקרים ואם יעבוד - אז לפרק זמן קצר. גישת הרפואה המותאמת אישית בחולי סרטן בשנים האחרונות, לאחר השלמת פרויקט הגנום האנושי והתפתחויות טכנולוגיות מהפכניות, ניתן בפרק זמן קצר ובעלות נמוכה יחסית לקבוע רצפים ארוכים של DNA עד כדי ריצוף הגנום כולו של הרקמה הסרטנית או כל רקמה אחרת. בצורה זו ניתן לקבוע את מכלול המוטציות והשינויים ברקמה נתונה בנוסף לנתונים הקליניים והפתולוגים של המטופל. מחקרים רבים, שבוצעו על הגנום של רקמות 64 medic סל שירותי הבריאות 2015

65 סרטניות רבות מחולים עם אותה מחלה )4-1(, הראו את מה שבעצם ראתה הרפואה באמצעים אחרים במשך מאות שנים, שלכל חולה סרטן יש מאפיינים שמייחדים אותו לעומת חולים אחרים עם אותה אבחנה. מציאות זו, שבה מצד אחד קיימת חוסר יכולת תמידית של הרפואה למצוא פתרונות מספקים לחולים, ומצד שני ההתפתחות הטכנולוגית הדרמטית המתוארת לעיל, פותחת אפשרויות חדשות באבחון וחקר המחלה במטופל ומהווה פוטנציאל לחיזוי הטיפול המתאים לחולה הפרטני. לאור כל אלה הושקו בשנים האחרונות בדיקות שונות, הן על ידי חברות מסחריות והן על ידי מוסדות אקדמאיים במסגרות של בתי חולים ואוניברסיטאות, המבוססות על הטכנולוגיות המתקדמות ביותר לריצוף.DNA המטרה המשותפת של כל הבדיקות המוצעות בשוק היא לחזות את הטיפול המתאים בחולה המסוים, בהתבסס על שינויים ב DNA או בחלבונים ברקמתו הסרטנית. בשנים האחרונות תופסת גישת הרפואה הגנומית המותאמת אישית תאוצה בעולם ובישראל, כשיותר ויותר מטופלים פונים לבצוע בדיקה גנומית מתוך כוונה לקבל טיפול מותאם באופן ספציפי למחלתם. למרות שגישה זו נראית רציונלית ומבטיחה, עדיין קיימים קשיים רבים ביישומה, כאשר נכון להיום, לא נרשמות הצלחות גדולות בטיפולים המותאמים אישית, פרט למקרים אנקדוטלים באחוזים בודדים של החולים הפונים לבדיקות אלו. הסיבות להעדר הצלחה משמעותית בגישת הטיפול בחולי סרטן על בסיס האינפורמציה הגנומית של מחלתם הן רבות ומגוונות ואתאר את עיקרן: 1.1 עבור חלק גדול מהחולים, הבדיקות אינן מניבות תוצאות של שינויים בגנים שניתנים להתאמה תרופתית. מחקרים מראים שרק ב 40%-30% מהמטופלים הנבדקים קיימים מוטציות או שינויים להם ניתן להתאים תרופה קיימת. 2.2 עבור אותם חולים שנמצאת תרופה תואמת, אותה תרופה לא תמיד ניתנת להשגה מסיבות שונות כגון: מחיר גבוה מדי של התרופה, העובדה שהתרופה עדיין בפיתוח וניתן לקבלה רק במסגרת מחקר קליני שקריטריוני ההכללה אליו אינם תואמים את נתוני המטופל וכיו ב. תמונה 1. מבנה קבוצת דיון עבור רפואה מותאמת אישית לחולי סרטן גם לאחר השגת טיפול מותאם אישית, בחלק גדול מהמקרים הטיפול לא עוזר. בשנה האחרונה מתקיים במערך האונקולוגי בשיבא מחקר קליני שמנסה לבדוק את הגישה הטיפולית המותאמת אישית לחולי סרטן. המחקר, הקרוי,1WINTHER מבוסס על שתי בדיקות שמנסות לחזות טיפול מותאם אישית עבור המטופל, והוא נערך בחמישה מרכזים Clinical Genetics Bioethics Precision Tumor Board Clinical Oncology patient Patient Advocate Genomics and Informatics Pathology סטיבן רוזנברג, מחלוצי האימונותרפיה בחולי סרטן, פרסם לאחרונה מאמר בעיתון המדעי Science שבו הוא הדגים באמצעות שיטות גנומיות חדשניות, כיצד תאי מערכת החיסון, שנמצאים בסמוך לגידול סרטני, יודעים לזהות ולתקוף תאי סרטן לפי מוטציות ספציפיות בתאי הגידול. בהמשך הראה שכאשר מעשירים את חולה הסרטן הגרורתי בתאי מערכת החיסון היודעים לזהות מוטציה ספציפית של אותו הגידול, ניתן להגיע לתוצאות טיפוליות מצוינות נוספים בארצות הברית, בצרפת, בספרד ובקנדה. קריטריוני ההכללה לכניסה למחקר הם מטופלים עם מחלה גרורתית, לאחר שקיבלו טיפול כימותרפי אחד לפחות, ובתנאי שניתן לדגום רקמה סרטנית מגרורה ביחד עם רקמה נורמלית תואמת. לדוגמה, בחולה עם סרטן ממקור ריאתי וגרורה בכבד, דוגמים רקמה מהגרורה הכבדית ומרקמת ריאה נורמלית. medic סל שירותי הבריאות

66 אונקולוגיה המחקר מגייס כעת חולים וצפוי להיסגר בעוד כשנה. מחקר ייחודי זה צפוי לשפוך אור על יעילות הטיפול המותאם אישית. לסיכום, הגישה של רפואה מותאמת אישית שואפת לתת לכל חולה סרטן את הטיפול עם הסיכויים הטובים ביותר להצלחה על סמך המרכיב הביולוגי של מחלתו. למרות שגישה זו עדיין בחיתוליה והצלחתה נרשמת באחוזים בודדים בלבד, לדעתי היא צפויה לתפוס מקום מרכזי ככל שיצטבר ידע וניסיון קליני וככל שנדע כיצד להשתמש טוב יותר בכלים הביואינפורמטים המתפתחים במהירות. הגישה הטיפולית של רפואה מותאמת אישית בחולי סרטן מחייבת כיום שיתוף פעולה רב תחומי בין קלינאים, פתולוגים, חוקרים, ביואינפורמטיקאים, יועצים גנטים ואנשי אתיקה )תמונה מס 1(. קבלת החלטה טיפולית במטופל תחייב הסתכלות רב תחומית מעמיקה במטופל. כמו כן, בהנחה שרפואת הסרטן תמשיך להתקדם והגישה האמפירית למחלה ולטיפולים תלך ותפחת, נדרש כבר היום דיון מעמיק על דרכים ומנגנוני מימון עתידיים לטיפולים האונקולוגיים החדשים והיקרים. אימונותרפיה כטיפול במחלת הסרטן המהפכה השנייה היא מהפכת הטיפול האימונותרפי בחולי הסרטן. זוהי גישה טיפולית המנצלת את יכולתה של המערכת החיסונית לתקוף את הרקמה הסרטנית, והיא נחקרת במשך שנים, כאשר רק בשנים האחרונות היא מתחילה להניב תוצאות מבטיחות, שעשויות לשנות את הפרדיגמה הטיפולית בחולי הסרטן. הרעיון של טיפול אימונותרפי במחלת הסרטן איננו חדש. מחקרים קודמים כבר הוכיחו שתאים סרטניים מיוצרים בגוף האדם כל הזמן, אלא שהמערכת החיסונית שלנו יודעת כיצד לטפל בהם. הבעיה מתחילה כאשר התאים הסרטניים מצליחים לחמוק ממערכת החיסון ולגרום לה להתעלם מהם. המטרה בטיפול באימונותרפיה היא לטפל במחלת הסרטן באמצעות הגברת התגובה החיסונית של החולה כנגד הגידול, כך שתפעל להקטנתו ואף להיעלמותו. ציטוקינים הם חלבונים בגוף שמחזקים את המערכת החיסונית. שתי התרופות interferon- interleukin-2 alfa הינן ציטוקינים הניתנים כטיפול בסרטן ובעיקר במלנומה ובסרטן תמונה 2. ציור סכמטי של יחסי הגומלין בין התא הסרטני ומערכת החיסון רפואה מותאמת אישית שואפת לתת לכל חולה סרטן את הטיפול עם הסיכויים הטובים ביותר להצלחה על סמך המרכיב הביולוגי של מחלתו. למרות שגישה זו עדיין בחיתוליה והצלחתה נרשמת באחוזים בודדים בלבד, היא צפויה לתפוס מקום מרכזי ככל שיצטבר ידע וניסיון קליני וככל שנדע כיצד להשתמש טוב יותר בכלים הביואינפורמטים המתפתחים במהירות כליה. מחקרים הראו שתרופה זו הצליחה להפחית גידולים מתקדמים בקרב 10%-20% מהחולים שהשתמשו בה כתרופה יחידה, כאשר 5%-10% מהחולים הראו תגובה ונסיגת מחלה לאורך שנים )5(. למרות הצלחות בודדות בשיטת טיפול זו במשך השנים, עדיין רוב מוחלט של החולים שנחשפו לטיפול זה לא הרוויחו ממנו. במהלך העשור האחרון הצליח המחקר הרפואי לפענח מספר מנגנונים שבהם מצליח הגידול הסרטני לעכב את המערכת החיסונית ולמנוע ממנה לפעול כנגדו. מדובר במערכת החיסון התאית הכוללת פעילות משולבת של לימפוציטים מסוג T ותאים דנדריטים על התא הסרטני )תמונה מס 2(. באופן כללי ופשטני, 66 medic סל שירותי הבריאות 2015

67 התאים הדנדריטים, יחד עם תאים בולעניים אחרים, מציגים ללימפוציטים מסוג T מרכיבים של פולשים זרים, שאינם עצמיים. כך, על ידי הטענה של תאים דנדריטים במרכיבים של תאים ממאירים והחזרתם לגוף בתנאים מסוימים, אפשר לגרום למערכת החיסון התאית לזהות את הגידול כמוקד שאותו יש להרוג ולהרחיק מן הגוף. הבנת המנגנונים הובילה למספר גישות טיפול אימונותרפיות בסרטן: 1.1 התערבות במנגנוני בקרה של מערכת החיסון.)Immune Checkpoints( 2.2 חיסונים Vaccines( )Cancer והפעלת תאים דנדריטי. התערבות במנגנוני בקרה של מערכת החיסון הרצפטור CTLA-4 הוא אחד המעורבים בעיכוב הפעלת תאי T, ונוגדנים שהובילו לעיכוב מנגנון זה גרמו לנסיגה של גידולים, בעיקר מלנומה, אך הטיפול לווה בתופעות לוואי רבות.,Ipilimumab נוגדן ל CTLA-4, אושר לאחרונה לטיפול בקרב מטופלים הסובלים ממלנומה )6( מתקדמת לאחר שמחקר phase 3 הדגים שרידות ארוכה יותר בעקבות הטיפול. PD-1 )programmed death 1( הוא רצפטור נוסף הקשור בעיכוב תאי T. לרצפטור זה שני ליגנדים ידועים, שאחד מהם,,PD-L1 מתבטא באופן סלקטיבי בגידולים מרובים ובתאים בסביבת הגידול בתגובה לגירויים דלקתיים. בניסויים in vitro נמצא כי חסימת האינטראקציה בין PD-1 לבין PD-L1 מובילה להגברת התגובה חיסונית לגידול. )7( Pembrolizumab הינו נוגדן אנושי מונוקלונלי המעכב את קשירת PD-L1 ל PD-1, והוא אושר לאחרונה לשימוש על יד מינהל המזון והתרופות של ארצות הברית )FDA( בחולי מלנומה. תרופה זו ותרופות דומות הפועלות על אותו מנגנון מראות תוצאות מבטיחות ומרשימות במגוון גידולים סרטניים בנוסף למלנומה, כגון גידולי ריאה מסוג תאים לא קטנים, גידולים של שלפוחית השתן, גידולי כליה, ראש, צוואר וקיבה. הנתונים על חולי מלנומה מראים שכ 40% מהחולים הגרורתיים מגיבים לאורך זמן רב לטיפול ללא פגיעה משמעותית באיכות חייהם. מחקר שפורסם לאחרונה הראה תוצאות יוצאות דופן בשילוב בין מעכב Ipilimumab לבין מעכב PD-1 אחר, Nivolumab בחולי מלנומה )8(. תאים סרטניים מיוצרים בגוף האדם כל הזמן, אלא שהמערכת החיסונית יודעת כיצד לטפל בהם. הבעיה מתחילה כאשר התאים הסרטניים מצליחים לחמוק ממערכת החיסון ולגרום לה להתעלם מהם. המטרה בטיפול באימונותרפיה היא לטפל במחלת הסרטן באמצעות הגברת התגובה החיסונית של החולה כנגד הגידול, כך שתפעל להקטנתו ואף להיעלמותו חיסוני סרטן והפעלת תאים דנדריטים בחיסוני סרטן מנסים לקחת מרכיבים תאיים של הגידול הממאיר ולהעבירם חזרה לגוף בדרך כזו שתאפשר את זיהויים כגורם זר או פולש, בדומה למשל, לחיידק. כאשר מערכת החיסון תזהה את המרכיב של התא הממאיר כזר, היא תתקוף גם את התא הממאיר ותנסה להרחיקו מהגוף. תאים דנדריטים מציגים ללימפוציטים מסוג T מרכיבים זרים של פולשים לגוף. על ידי הטענה של תאים דנדריטים במרכיבים של תאים ממאירים והחזרתם לגוף בתנאים מסוימים, אפשר לגרום למערכת החיסון התאית לזהות את הגידול כמוקד שאותו יש להרוג ולהרחיק מן הגוף. בשנת 2010 אושר )9( החיסון הראשון לטיפול בחולי סרטן הערמונית וכיום נערכים מחקרים רבים בעשרות פיתוחים, אשר מנסים להפעיל את המערכת החיסונית כנגד אנטיגנים של הסרטנים השונים. שילוב אימונותרפיה ורפואה מותאמת אישית בחולי סרטן שתי המהפכות הגדולות בתחום רפואת הסרטן מהוות הבטחה גדולה עבור חולי הסרטן. יחד עם זאת עדיין יש חולים רבים שהטיפול האימונותרפי או הטיפול המותאם אישית לא יעזור להם. לכן, נדרשת חשיבה יצירתית וחדשנית עם כיוונים ואופקים נוספים למחקר ופיתוח על מנת למצוא מענה. האפשרות של טיפול אימונותרפי מותאם אישית למטופל היא אופציה חדשנית, שמנסה לרתום את כל הידע והטכנולוגיות הקיימות על מנת להגדיל את פוטנציאל הטיפול בחולי הסרטן לרמות שטרם נראו. סטיבן רוזנברג, מחלוצי האימונותרפיה בחולי סרטן, פרסם לאחרונה מאמר בעיתון המדעי )10( Science שבו הוא הדגים באמצעות שיטות גנומיות חדשניות, כיצד תאי מערכת החיסון, שנמצאים בסמוך לגידול סרטני, יודעים לזהות ולתקוף תאי סרטן לפי מוטציות ספציפיות בתאי הגידול. בהמשך הראה שכאשר מעשירים את חולה הסרטן הגרורתי בתאי מערכת החיסון היודעים לזהות מוטציה ספציפית של אותו הגידול, ניתן להגיע לתוצאות טיפוליות מצוינות. עבודה זו היא אחת הראשונות שמדגימות את הפוטנציאל הגלום בשילוב הרפואה המותאמת אישית עם אימונותרפיה. פוטנציאל שיכול לשנות ולשפר באופן ניכר את תוחלת החיים ואיכות החיים של חולי הסרטן לנצח. ספרות: 1. Ding, L. et al. Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing. Nature 481, , doi: /nature10738 (2012). 2. Berger, M. F. et al. Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations. Nature 485, , doi: /nature11071 (2012). 3. Wang, Y. et al. Clonal evolution in breast cancer revealed by single nucleus genome sequencing. Nature 512, , doi: /nature13600 (2014). 4. Ellis, M. J. et al. Whole-genome analysis informs breast cancer response to aromatase inhibition. Nature 486, , doi: /nature11143 (2012). 5. Negrier, S. et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. Groupe Francais d Immunotherapie. The New England journal of medicine 338, , doi: /nejm (1998). 6. Hodi, F. S. et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. The New England journal of medicine 363, , doi: / NEJMoa (2010). 7. Robert, C. et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet, doi: /s (14) (2014). 8. Wolchok, J. D. et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. The New England journal of medicine 369, , doi: /nejmoa (2013). 9. Kantoff, P. W. et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. The New England journal of medicine 363, , doi: / NEJMoa (2010). 10. Tran, E. et al. Cancer immunotherapy based on mutationspecific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer. Science 344, , doi: /science (2014). medic סל שירותי הבריאות

68 A ge 80 years B ody weight 60 kg C reatinine level 1.5 mg/dl 68 medic סל שירותי הבריאות 2015

69 מועמדות לסל 2015 בפרק הבא מופיעות סקירות מדעיות המציגות רק כמה )מתוך למעלה מ- 600 ( מהתרופות המועמדות לסל שירותי הבריאות המחלות שבהן מטפלת התרופה, מנגנון פעילותה, התוויות ומחקרים על יעילותה ועל משמעותה לחולים

70 מועמדות לסל > אונקולוגיה מעכבי PD1 בטיפול במלנומה גרורתית > ד ר רוני שפירא פרומר מכון אלה לטיפול ומחקר במלנומה ובסרטן, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר תמורה גדולה חלה בשנים האחרונות בטיפול במלנומה גרורתית. שני כיוונים שונים במחקר הובילו להוכחת יעילות במחקרים קליניים ולאישור תרופות חדשות על ידי רשויות התרופות הבינלאומיות. הכיוון האחד שייך לתרופות מכוונות המטרה, משמע, מכוונות למסלול מסרים תוך תאי ספציפי בתאי הגידול. במלנומה גרורתית נמצאה בעבודותיהם של Davies וחבריו )1( מוטציה בחלבון BRAF הגורמת להפעלה רציפה לא מבוקרת של מסלול.MAP Kinase בכ 50% מהחולים במלנומה גרורתית ניתן למצוא את המוטציה ברקמת גידול בבדיקה פתולוגית מכוונת. הטיפול במעכבי BRAF נמצא משרה נסיגת גידול בכ 70% מהחולים עם הטבה קלינית מהירה ביותר. הוכח גם יתרון הישרדות עם הטיפול לעומת טיפול בכימותרפיה )2, 3(. משך התגובה החציוני הוא כ 6 חודשים אולם בכל המטופלים חלה התקדמות חוזרת של המחלה. בחלק ניכר, מהלך המחלה עם הפסקת התגובה מהיר וקשור בסיכוי נמוך לתגובה לטיפולים אחרים. כיוון הטיפול השני קשור בניסיון לשחזר את פעילות מערכת החיסון כנגד תאי הסרטן. בשנות ה 50 של המאה ה 20 תיארו Burnet ו Thomas את פעילותה של מערכת החיסון מול תאי סרטן )4(. על פי המודל שלהם, תאי סרטן נוצרים כל הזמן ומאותרים על ידי מערכת החיסון ונהרסים על ידם. מנגנוני הזיהוי וההרס דומים לפעילות מערכת החיסון בתהליכים זיהומיים. במצבים שבהם מערכת החיסון נכשלת בזיהוי ובפעילות כנגד תאי הגידול, קיים הפוטנציאל להתפתחות גידול סרטני. המודל הזה נבחן והתפתח בעבודות נוספות בעשורים הבאים. מודל שלושת ה E s מייצג גם היום את הבנתנו את השפעת מערכת החיסון בתהליכים גידוליים. על פי מודל זה, השלב הראשון הוא שלב ה Elimination : תאים של מערכת החיסון מזהים תאי גידול ופועלים להרס שלהם באופן יעיל. תאי גידול שהצליחו לחמוק מהשפעת ההרס של מערכת החיסון מפתחים מנגנוני הסוואה דוגמת ביטוי מופחת של אנטיגנים גידוליים או הפרשת ציטוקינים המשפיעים לכיוון של אנרגיה.)Anergy( שיווי המשקל פועל לפיכך עם הזמן להופעה של אוכלוסיית תאי גידול שנמצאת בשלב Equilibrium )שוויון( עם מערכת החיסון. זהו השלב השני במודל ובו מערכת החיסון מביאה להרס של חלק מתאי הסרטן אבל יש גם גידול של תאי סרטן. בשלב השלישי, שלב ה Escape, שיווי המשקל עובר לטובת המסלולים ה משתקים את מערכת החיסון. תאי מערכת החיסון והציטוקינים הדומיננטים בשלב זה הם אלה הגורמים לאנרגיה )5(. טיפולים המכוונים כאימונותרפיה בסרטן מיועדים לשחזר את היכולת של מערכת החיסון לפעול כנגד תאי הגידול. כזה הוא הטיפול בציטוקינים כ IFN ו IL-2, נסיונות הטיפול על ידי חיסון וכן צורת הטיפול המתקדמת על ידי Tumor infiltrating.lymphocytes פריצת דרך חלה עם הכרת מנגנוני בקרה של התגובה החיסונית, בהם מולקולות הקשורות באקטיבציה או דיכוי של פעולת הלימפוציט לאחר שחל הזיהוי הראשוני של אנטיגן. מולקולות אלו נקראות Immune check.points modulators הן מופעלות לאחר הקישור של T cell receptor לאנטיגן גידולי ספציפי. נמצא שהקישור הספציפי אינו מספק לאקטיבציה מלאה של הלימפוציט אלא נדרש גם קישור של מולקולות קו סטימולטוריות כדי לגרום לפעילות יעילה של הלימפוציט. במקביל להפעלת הלימפוציט, מוגבר ביטוי של מולקולות מעכבות על גבי הלימפוציט. ביטוי מולקולות אינהיביטוריות מוביל באופן פיזיולוגי לבקרה של התגובה החיסונית. ב 2003 הוצג לראשונה דיווח מקרה של חולת מלנומה גרורתית שטופלה בנוגדן מעכב )6( CTLA4. בהשפעת הטיפול הוצגה נסיגה של גרורות ריאתיות ומוחיות. כעת, עם הצטברות נתונים של יותר מעשור, anti CTLA4 antibodies הם חלק מרכזי בטיפול במלנומה גרורתית. שיעור התגובה לטיפול עמד על 11% בעבודה שהביאה לאישור התרופה )7(, אולם על אף שיעור התגובה הנמוך, הושגה במובהק הארכה של תוחלת החיים. מעקב של 10 שנים עם התרופה בקרב כ 5,000 חולים הראה שלאחר כשלוש שנים מושגת יציבות של עקומת ההישרדות סביב 20% ללא ירידה נוספת של עקומת ההישרדות בשנות המעקב הבאות )8(. מעכבי PD1 PD1 (programmed death receptor 1) ומולקולת הקישור העיקרית שלו PD-L1 )מוכר גם כ CD273 )B7DC נמצאים בין מנגנוני הבקרה של פעולת הלימפוציט. ביטוי הליגנד PD-L1 נמצא מוגבר ברקמת גידול על תאי הגידול וכן על תאים ברקמה העוטפת את הגידול, לדוגמה במקרופגים. ביטוי PDL1 עולה עם חשיפה אנטיגנית ממושכת. בהשפעת הקישור שלה לאחד משני הליגנדים, PD-L1 או,PD-L2 משמש החלבון PD1 מולקולה קו אינהיביטורית של תאי T משופעלים. מודלים הוכיחו שחסימת הקישור בין PD1 in vitro לאחד הליגנדים מובילה לאקטיבציה של מערכת החיסון ולפעילות אנטיגידולית. לפיכך, הוא מטרה לעיכוב על ידי נגדנים. הוכחת פעילות אנטי גידולית על ידי חסימת ציר PD1-PD-L1 הוצגה במחקרי פאזה ראשונה עם נגדנים כנגד PD1 - Nivolumab (BMS936558)/ (MK3475) Pembrolizumab ועם נגדן כנגד (BMS936559).PDL1 בעבודות הללו נמצאה השפעה של הטיפול בחולי מלנומה גרורתית, בחולי סרטן כליה, בחולי סרטן ריאה )NSCLC( ובגידולים נוספים,9( )11, 10. (MK3475) Pembrolizumab הוא נגדן מורכב מיחידה עכברית נוגדת PD1 אנושי המורכבת על חלק נגדן אנושי )humanized( חד שבטי מסוג.IgG4 נגדנים מתת הסוג IgG4 אינם גורמים להפעלת מערכת חלבוני המשלים )complement( ואינם גורמים לשילובי חלקי ה Fc של הנגדן וכך אינם קשורים בפעילות 70 medic סל שירותי הבריאות 2015

71 ציטוטוקסית עצמאית של הנוגדן. Hamid וחבריו פרסמו לראשונה את תוצאות הטיפול בקרב 135 חולי מלנומה גרורתית שטופלו ב Pembrolizumab. המחקר הוגדר מחקר פאזה ראשונה עם קבוצות חולים שקיבלו מינוני טיפול שונים, בהם חולים שטופלו ב 10 מ ג לק ג מדי שבועיים וחולים שטופלו במינון של 2 מ ג לק ג מדי 3 שבועות. בין החולים במחקר נכללו גם חולים עם רמת LDH מוגברת בדם - מדד הקשור במהלך מחלה סוער וכן חולים שטופלו קודם תחילת הטיפול לפיזור מוחי - אף הם מייצגים קבוצה עם פרוגנוזה לא טובה. 25% מהחולים טופלו קודם לכן ב Ipilimumab ומחלתם התקדמה עם הטיפול )משמע, טיפול אימונותרפי במנגנון של עיכוב מנגנוני הבקרה כשל קודם לטיפול בתרופת המחקר(. שיעור התגובה בקרב המטופלים הגיע ל 38% בקרב הקבוצה כולה על פי הקריטריה של RECIST )נדרשת הקטנה של היקף הנגעים המדידים ב 30% לפחות(. בכ 70% מהחולים היתה הקטנה כלשהי בגודל הפיזור הגרורתי. שיעור תגובה גבוה יותר נמדד אצל החולים שטופלו במינון של 10 מ ג לק ג מדי שבועיים לעומת החולים שטופלו ב 2 מ ג מדי 3 שבועות )52% לעומת 25%(. אצל החולים שטופלו במינון גבוה, משך הטיפול היה ארוך יותר וכן שיעור תופעות הלוואי היה גבוה מאשר בקבוצת המינון הנמוך. משך הזמן החציוני עד התקדמות מחלה היה 7 חודשים )9(. ביופסיות שנלקחו מנגעים בנסיגה הראו הסננה נרחבת של תאי T ציטוטוקסים )CD28( - ממצא שמתאים למנגנון השפעת הטיפול. בהרחבה של מחקר הפאזה הראשונה )Keynote001( גויסו עוד 178 חולים לקבוצה שבה נעשתה רנדומיזציה לשני מינונים שונים של.Pembrolizumab חלוקה נעשתה למינון של 10 מ ג לק ג מדי שבועים לעומת 2 מ ג לק ג מדי 3 שבועות. כל המטופלים טופלו קודם לכן ב Ipilimumab ומחלתם התקדמה. במחקר שפורסם ב Lancet שיעור התגובה היה שווה בין שתי קבוצות הטיפול ועמד על 26%. משך הזמן עד התקדמות המחלה עמד על 31 ו 35 שבועות בקרב המטופלים ב 2 מ ג וב 10 מ ג בהתאמה. הישרדות לאחר שנה עמדה על 58% ו 63% אצל שתי קבוצות החולים בהתאמה. בקרב החולים שהגיבו לטיפול, 88% הראו תגובה נמשכת לאחר 8 חודשי טיפול )12(. מסקנת קבוצת המחקר הזו היתה שאין הבדל בתוצאות הטיפול עם מינוני התרופה השונים. לאחרונה הוצגו גם תוצאות המחקר שבו טופלו חולים ב Nivolumab, נגדן נוסף המעכב PD1.(BMS) במחקר הפאזה הראשונה נכללו חולי מלנומה גרורתית, חולי סרטן ריאה וחולי סרטן הכליה. שיעור התגובה לטיפול בקרב חולי מחלנומה עמד על 38% בדומה לתוצאות מחקר.Keynote001 שיעור התגובה בקרב חולי סרטן ריאה עמד על 17% ובקרב חולי סרטן כליה על. )11( 29% בניסיון לחפש גורמים מנבאי תגובה לטיפול, נבדק ביטוי הליגנד PD-L1 ברקמות גידול של החולים. ביטוי PD-L1 הוגדר חיובי אם נצבע ב 1% מתאי הגידול על ממברנת התא )13( ובעבודה אחרת הוגדר הסף לצביעה ממברנלית של 5% ויותר מהתאים )14(. הסיכוי לתגובה נמצא גבוה יותר אצל המטופלים כאשר נמצא ביטוי PD-L1 ברקמת הגידול, אולם נמצאו תגובות ממושכות לטיפול גם אצל חולים שאצלם לא נמצא ביטוי PD-L1 ברקמת הגידול. על כן נקבע שבדיקת ביטוי PD-L1 ברקמת הגידול לא תשמש גורם מסנן לבחירת מטופלים. מעכבי PD1 הראו לפיכך סיכוי גבוה לתגובה בהשוואה לנגדנים מעכבי.CTLA4 בדומה לטיפולים אחרים באימונו תרפיה, התגובה המושגת היא על פי רוב ממושכת. הסיכוי להשיג פרק זמן ממושך ביותר עד התקדמות מחלה, ואולי, בחלק מהחולים אף נסיגה קבועה שמתורגמת לסיכוי לריפוי, מכוונת את הבחירה באימונותרפיה עבור החולים במלנומה גרורתית לקו ראשון של הטיפול. הטיפול במעכביBRAF עשוי באופן זה להישמר לקו מתקדם של טיפול אצל המטופלים להם יש מוטציה בגידול. הטיפול יאפשר בחולים אלה את ההטבה הקלינית medic סל שירותי הבריאות

72 המשמעותית, אם גם מוגבלת בזמן. תופעות הלוואי של הטיפול במעכבי PD1 קשורות במנגנון הפעילות האוטואימוני. תופעות לוואי בעלות אופי אינפלמטורי כפריחה, גרד ושלשול הן תופעות הלוואי השכיחות אולם שלא כמו בטיפול בנגדנים כנגד,CTLA4 רוב תופעות הלוואי קלות. שיעור תופעות הלוואי החמורות )דרגה 3 ו 4 על פי common )terminology criteria of adverse event מגיע לכ 3% בלבד. תופעות לוואי נוספות הן עייפות, עלייה של אנזימי כבד, פנאומוניטיס, ארתרלגיה, ארתריטיס ושינוי בפעילות בלוטת התריס )היפרתירואידיזם והיפותירואידיזם(. מנגנון הפעולה השונה בין מעכבי CTLA4 למעכבי PD1 מסביר את ההבדל בין תופעות הלוואי. השפעת מעכבי CTLA4 קורית בתווך שבין התאים מציגי האנטיגן ללימפוציט בשלב הצגת האנטיגן. השפעת מעכבי PD1 קורית בתווך שבין הלימפוציט המשופעל לגידול בתוך הרקמה. משמע, פעילות מעכבי PD1 קורית באיבר המטרה ועל כן ספציפית יותר מאשר השפעת מעכבי CTLA4 שמתרחשת בשלב מוקדם יותר, מרוחק יותר מאיבר המטרה. ב 4 בספטמבר 2014 אושרה התרופה (Keytruda) Pembrolizumab על ידי רשות התרופות האמריקאית (FDA( לשימוש במלנומה גרורתית בחולים שטופלו ב Yervoy ומחלתם התקדמה או בחולים שטופלו במעכבי BRAF בקו טיפול מוקדם יותר. על בסיס נתוני מחקר הפאזה הראשונה, הוגדרה מנת הטיפול המקובלת 2 מ ג לק ג במתן מדי 3 שבועות. באופן ייחודי אושר הטיפול לשימוש על סמך נתוני מחקר פאזה ראשונה. בהעדר אפשרויות טיפול אחרות יעילות באינדיקציה של מלנומה עמידה לטיפולים קודמים, די היה בהוכחה מובהקת של תגובה לטיפול עם שיעור נמוך של תופעות לוואי להביא לאישור הטיפול בשלב המוקדם של הפיתוח. בשנים הקרובות צפוי פרסום נתוני מחקרים המשווים בין מינונים שונים, השוואה לטיפול כימי והשוואה לנגדנים מסוג anti CTLA4 כמו גם משלב טיפול של מעכב PD1 עם מעכב.CTLA4 לסיכום, מעכבי PD1 מצטרפים לקבוצת המולקולות המשפיעות על בקרת התגובה החיסונית. נגדנים מעכבי PD1 הוכיחו שיעורי תגובה מרשימים בקרב חולי מלנומה גרורתית עם פרופיל בטיחות מצוין. עדויות רבות מצטרפות ליעילות הצפויה של הטיפול בנגדנים כנגד PD1 בגידולים רבים אחרים. לאחר מספר עשורים שבהם אימונותרפיה הוכיחה יעילות בשיעור נמוך בלבד של המטופלים עם רעילות ניכרת, מובילה היעילות של מעכבי PD1 לפיתוח מואץ של מולקולות נוספות המבקרות את התגובה החיסונית לטיפול בסרטן. ספרות: 1. Davies H, Bignell GR, Cox C et al: Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; 27;417(6892): Chapman PB, Hauschild A, Robert C et al: Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. New England Journal of Medicine 2011; 364: Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV et al: Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, openlabel, phase 3 randomised controlled trial.lancet 2012 Jul 28;380(9839): Burnet, F.M). Cancer a Biological Approach. BMJ , Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The Immunobiology Review of Cancer Immunosurveillance and Immunoediting. Immunity 2004, 21, Phan GQ, Yang JC, Sherry RM et al: Cancer regression and autoimmunity induced by cytotoxic T lymphocyteassociated antigen 4 blockade in patients with metastatic melanoma. PNAS 2003; 100(14), Hodi SF, O Day SJ, McDermott DF et al: Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. New England Journal of Medicine 2010; 363: Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in metastatic or locally advanced, unresectable melanoma. Presented at: European Cancer Congress 2013 (ECCO-ESMO-ESTRO); September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract Hamid O, Robert C, Daud A et al: Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti PD-1) in Melanoma, New England Journal of Medicine. 2013; 369: Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ et al: Safety and activity of anti-pd-l1 antibody in patients with advanced cancer. New England Journal of Medicine Jun 28;366(26): Topalian S, Hodi S, Brahmer J et al: Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti PD-1 Antibody in Cancer. New England Journal of Medicine, 2012; 366: Robert C, Ribas A, Wolchock J D et al: Anti-programmeddeath-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. The Lancet. 2014; 384: Daud AI, Hamid O, Ribas A, et al. Antitumor activity of the anti-pd-1 monoclonal antibody MK-3475 in melanoma (MEL): Correlation of tumor PD-L1 expression with outcome. American Association for Cancer Research Annual Meeting 2014; April 5 9, 2014; San Diego. Abstr CT Grosso J, Horak CE, Inzunza D. Association of tumor PD- L1 expression and immune biomarkers with clinical activity in patients (pts) with advanced solid tumors treated with nivolumab (anti-pd-1; BMS ; ONO-4538). Journal of Clinical Oncology 31, 2013 (suppl; abstr 3016.) 72 medic סל שירותי הבריאות 2015

73 מועמדות לסל > גסטרואנטרולוגיה טיפולים ביולוגיים במחלות מעי דלקתיות )IBD( - העתיד כבר כאן > ד ר עופר בן בסט היחידה למחלות מעי דלקתיות, המערך לגסטרואנטרולוגיה, המרכז הרפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקוה בשנים האחרונות התגבשו עקרונות טיפוליים חדשים בקרב העוסקים בטיפול במחלות מעי דלקתיות. אלה שואפים להגעה למספר הישגים שתכליתם מניעת נזק לרקמות, שעלול להוביל לשינוי בלתי הפיך או להתמרה ממאירה, ולבסוף למגבלה גופנית ואף לנכות. על אף השאיפה להשגת מטרות טיפוליות, כמה מהן טרם הוכחו כיעילות לטווח ארוך, יש לזכור כי טיפול אגרסיבי עלול להוביל לשימוש ברמות רעילות של התכשירים, לעלויות גבוהות, לאי נוחות ולשימוש מוגבר בפעולות פולשניות למטרות ניטור ותוצאות של גירוי מערכת החיסון )אימונוגניות(. מאז תחילתו של עידן הטיפולים הביולוגיים ב IBD, בתחילת שנות ה 2000, הצטבר מידע רב ובעקבותיו תובנות באשר לעקרונות הטיפול הביולוגי ב IBD כמו גם במחלות מתווכות- מערכת החיסון )immune-mediated( אחרות. הבנתם של עקרונות בסיסיים מאפשרת גישה נכונה לטיפול ואת היכולת לטייב אותו.)Optimization of treatment( יש לזכור כי איננו עוסקים ב תרופות אלא בתכשירים ביולוגיים שמקורם מן החי, כלומר מולקולות שהופקו מבני אדם, מבעלי חיים וממיקרואורגניזמים, והכנתן מתבצעת במגוון דרכים, בין השאר בשיטות של הנדסה גנטית. התרופות שקיבלו אישור לשימוש עד כה היו נוגדנים חד שבטיים )מונוקלונליים( או מקטעי נוגדנים כנגד TNF או כנגד.alpha-4 integrins העיקרון השני הוא ה אימונוגניות של כל אותם תכשירים, כלומר היותם אנטיגנים אשר מזוהים על ידי קולטנים של תאי-( TCR ) T או קולטנים של תאי- B )נוגדנים( אשר כבר קיימים. מידת ה אנושיות של התרופה מתייחסת לדמיון שלה לחלבון אנושי )3-1(. להפוגה הקלינית, וההשפעות ארוכות הטווח של טיפולים אלה. מהידוע לנו עד כה, תכשירי ה Anti-TNF הצליחו להשיג את מירב התוצאות שהוגדרו כמטרות טיפוליות, ואלו נחלקות להשפעות קצרות הטווח )הפוגה קלינית עם וללא סטרואידים, הפוגה עמוקה הכוללת ריפוי אנדוסקופי והפוגה קלינית( ולהשפעות ארוכות טווח )הפחתה של הסיכוי להגעה לניתוח(. על אף זאת, יש לציין כי אין עדויות ברורות לגבי הפחתת הסיכון למוגבלות או נזקים וכן לגבי הצלחת הטיפול מעבר לריפוי אנדוסקופי והפוגה קלינית )שינוי מהלך טבעי של המחלה(. זה יותר מעשור נעשה שימוש בתכשירי )CD( לטיפול במחלת קרוהן Anti-TNF בדרגת פעילות בינונית-חמורה ובחולי קוליטיס כיבית )UC( קשים וחדשים שאינם מגיבים לטיפול בסטרואידים. התכשירים שנעשה בהם שימוש כוללים: Infliximab, Adalimumab ו Golimumab. Certolizumab pegol על אף יעילותם המוכחת, כ 40% מחולי תמונה 1. חסימת α-integrins מונעת נדידת תאי דם לבנים לרירית המעי )מתוך: Leah Gilroy )& Patrick B Allen, Clinical and Experimental Gastroenterology 2014 השגת מטרות טיפוליות - מה ידוע עד כה? הנקודה השנויה ביותר במחלוקת לאחרונה היא איכות וחוזק העדויות התומכות בטיפול מעבר medic סל שירותי הבריאות

74 תמונה 2 )מתוך: )Feagan BG. et al., New England Journal of Medicine 2013 Secondary Outcomes: Maintenance ITT Population p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001 Patients, % VDZ/PBO (n=126) VDZ Q8W (n=122) VDZ Q4W (n=125) Durable Clinical Response Mucosal Healing Durable Clinical Remission Mean % (95% CI) VDZ Q8W vs PBO VDZ Q4W vs PBO 32.8 (20.8, 44.7) 28.5 (16.7, 40.3) 32.0 (20.3, 43.8) 36.3 (24.4, 48.3) 11.8 (3.1, 20.5) 15.3 (6.2, 24.4) UC ובין 20% ל 40% מחולי CD לא יגיבו או שיחדלו להגיב לטיפולים ב Anti-TNF, בשיעור של כ 13%-10% לשנה )6-4(. בין המנגנונים האחראים להיעדר/ אובדן התגובה, אנו מונים את התפתחותם של נוגדנים כנגד התרופה, פינוי מהיר שלה, התפתחות של רקמת צלקת )פיברוזיס( או מנגנוני דלקת שמתווכים דומיננטית על ידי מסלולים שאינם תלויי )4, TNF 7(. בנוסף, השימוש בתכשיר Anti-TNF שני צפוי להיות פחות יעיל מאשר החשיפה הראשונה לקבוצה זו. לאור זאת וכן בשל סיבוכים אפשריים, כגון תגובות מיידיות reactions(,)infusion זיהומים והחמרת אי ספיקת לב, התעורר הצורך בפיתוח של קבוצת תרופות שתיתן אופציה טיפולית נוספת, יעילה ובטוחה לחולים שנכשלו עם הטיפול הסטנדרטי או בטיפול בתכשירי )8( Anti-TNF. - Integrin Inhibitors קבוצה מוכוונת מעי קבוצת ה Inhibitors Integrin מכוונת לשבש את היצמדות ושינוע תאי הדם הלבנים המשתתפים בתהליך הדלקתי, בעיקר את הלימפוציטים מסוג T, וכך נחסמת פעולת הגומלין שבינם לבין תאי האנדותל של דופן המעי. בשל היות התכשירים בקבוצה זו סגוליים לדופן המעי selective(,)gut סוברים החוקרים כי הם בעלי פרופיל בטיחותי טוב )תמונה מס 1(. התכשיר הראשון שנוסה בקבוצה זו, ה -α4 נוגדן מונוקלונלי כנגד,Natalizumab.integrin מחקר ה ENCORE הראה יעילות שהתבטאה בהשגת תגובה קלינית בשיעור של 48% בשבוע 12-8, לעומת 32% בקבוצת הפלצבו. )9( )p<0.001 הנוגדן הנ ל מכוון כנגד המונומר α4 ולכן מנטרל הן את α4β7 והן את.α4β1 דיכוי המרכיב האחרון המוזכר חשוד כקשור בהשתלשלות הפגם החיסוני שנרכש במערכת העצבים המרכזית, וזה בהמשך עלול להוביל לסיבוך הזיהומי החמור Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) שנקשר בזיהום ב Virus.JC אחוזי התמותה שדווחו הגיעו עד ל 29% ובין השורדים נמצאו נזקים בלתי הפיכים. לעומתו, התכשיר Vedolizumab מתנהג בצורה סופר-סגולית עקב קשירתו את ה α4β7 בלבד, ולכן סביר שאינו חוצה את מחסום הדם-מוח ופעילותו מתרכזת בדופן המעי )10(. נכון להיום לא תואר אף מקרה של PML בקרב חולי IBD שטופלו ב Vedolizumab,11( )12. Vedolizumab התכשיר, שכינויו גם LDP02, MLN0002,,MLN02 הוא נוגדן מונוקלונלי סגולי מאוד כנגד מולקולת ה integrin,α4β7 שהיא סמן )חלבון מסוכרר( על פני שטחם של הלימפוציטים וקשורה בשיגור )Homing( של תאי- T לרקמה הלימפטית בצינור העיכול, שם אלה נקשרים לרירית על ידי מולקולת הצימוד.MAdCAM-1 פרמקוקינטיקה - מחקרים בפאזה 2 הראו כי התנהגות התכשיר היא תלויית מינון. זמן מחצית החיים הממוצע הוא ימים כאשר רמת התרופה הנמדדת נשארה יציבה במתן של עירוי אחד כל 8 שבועות )13(. אימונוגניות - למרות שבשלבי המחקר הראשונים עם,MLN0002 נצפתה התפתחות של נוגדנים עצמיים בשיעור של עד 38%, לאחר שינויים בשיטת הביולוגיה המולקולרית ששימשה בסיס לייצור, נצפה ייצור נוגדנים בקרב -4.1% 3.7% מהמטופלים )14(. נצפה יחס הפוך תלוי- מינון בין התפתחות נוגדנים לבין מינון התרופה שניתן )15(. מחקר ה,GEMINI I מחקר בפאזה III רב מרכזי, כפול סמיות, בדק את יעילות ובטיחות הטיפול בקרב חולים עם UC בדרגת חומרה בינונית-חמורה )16(. הטיפול ניתן לצורך השראת ושימור הפוגה והעריך תגובה קלינית בשבוע 6 והפוגה קלינית בשבוע 52 כמטרה ראשונית. המטופלים עברו רנדומיזציה לקבלת 300 מ ג של התרופה או פלצבו, ביום 1 וביום 15. תגובה קלינית נצפתה ב 47% מול 26%. הפוגה קלינית נצפתה ב 17% מול 5% וריפוי אנדוסקופי ב 41% מול 25% בקרב המטופלים מול קבוצת החולים שקיבלה פלצבו. שיעורי התגובה וההפוגה הקליניים היו גבוהים יותר בקרב נכשלי Anti-TNF לעומת מטופלים 74 medic סל שירותי הבריאות 2015

75 שלא נחשפו לתכשירים כאלה בעבר. בהמשך, דיווח ה I GEMINI על שיעורי שימור ההפוגה. המטופלים שהשיגו תגובה קלינית אחרי שבועיים עברו רנדומיזציה לקבלת התרופה במינון של 300 מ ג כל 4 שבועות, כל 8 שבועות או פלצבו, למשך 46 שבועות נוספים. שיעורי ההפוגה הקלינית, ריפוי אנדוסקופי והפסקת טיפול בסטרואידים היו גבוהים משמעותית בקרב המטופלים לעומת מקבלי פלצבו וגבוהים יותר בקרב המטופלים שקיבלו עירוי כל 4 שבועות לעומת אלה שקיבלו כל 8 שבועות )תמונה מס 2(. - ב CD Vedolizumab מחקר ה II GEMINI תכנון ומהות המחקר זהים לאלה של ה GEMINI CDAI( התוצאים הראשוניים היו הפוגה קלינית I. =( 150 ותגובה קלינית משופרת )ירידה ב 100 נקודות מהדירוג הבסיסי( בשבוע 6 והפוגה קלינית בשבוע 52. התוצא השניוני היה השינוי ברמת CRP בשבוע 6, בקרב מטופלים עם רמת CRP גבוהה בבסיס )17(. 15% מהמטופלים לעומת 7% ממקבלי הפלצבו, השיגו הפוגה קלינית בשבוע 6. עם זאת, לא נצפה שינוי משמעותי בשיעורי השיפור הקליני בין שתי הקבוצות, ובקרב המטופלים בעלי רמת CRP בסיסית גבוהה לא נצפה שינוי בין קבוצות הטיפול. מרבית המטופלים נכשלו בטיפול קודם עם Anti-.TNF הנטייה הכללית היתה של שיפור בשיעורי ההפוגה הקלינית ותגובה קלינית משופרת בקרב המטופלים לעומת מקבלי הפלצבו, ללא קשר לחשיפה קודמת לתכשיר.Anti-TNF בזרוע ההמשך של המחקר, לבדיקת שימור ההפוגה, קיבלו המטופלים שהשיגו תגובה קלינית בשבוע 8, תרופה כל 4 או 8 שבועות או פלצבו למשך שנה. המטופלים שלא הגיבו, קיבלו תרופה כל 4 שבועות ומעקב למשך שנה. תוצאות התוצא הראשוני )הפוגה קלינית( היו 39%, 36% ו 22% בקרב קבוצות הטיפול וקבוצת הפלצבו, בהתאמה. לאחר 52 שבועות טיפול נצפו שיעורים גבוהים יותר של השגת הפוגה חופשיה מסטרואידים והפחתה של 100 נקודות ב CDAI, אולם לא נצפה הבדל משמעותי של הפוגה ממושכת בין הקבוצות. הסיבות להבדלים ביעילות בקוליטיס כיבית ובמחלת קרוהן אחת הסברות גורסת כי היותה של מחלת קרוהן רב מערכתית יותר, בשל המעורבות הטרנסמוראלית ורב אתרית שלה, היא הבסיס לתגובה הצנועה יותר. מעצם היותה של Vedolizumab סגולית מאוד, נראה כי תאי דם לבנים שנעים מחוץ למערכת העיכול אינם מנוטרלים על ידי התרופה. ההפך נכון בקוליטיס כיבית )18(. סברה נוספת היא כי נדרש משך זמן ארוך יותר ב CD )לעומת )UC לנטרל נדידה של תאי דם לבנים. תצפית זו דווחה ב GEMINI II שבו התרופה לא הצליחה להשיג את התוצא הראשוני )תגובה קלינית( בשבוע 6, אך הראתה יעילות בשימור ההפוגה בשבוע 52. בסך הכל, הנתונים נראים כבעלי פוטנציאל חיובי אך דרושות עבודות נוספות כדי לאפיין אילו תת קבוצות של חולי קרוהן עשויים להפיק את מירב התועלת מטיפול זה. בטיחות וסבילות פרופיל הבטיחות של הטיפול היה טוב, בהתאם לרעיון של דיכוי חיסוני ברירני selective(.)immunosuppression מינונים של עד 10 מ ג/ ק ג נסבלו היטב, ותגובות לעירוי היו נדירות. כאמור, לא נצפו מקרים של PML בקרב יותר מ 3,000 מטופלים לאורך כ 6 שנים. יש לציין, כי ב II GEMINI )שלא כמו ב,)GEMINI I נצפתה היארעות גבוהה יותר של זיהומים )ואפילו חמורים( וכן אירועים חמורים אחרים Events( )Severe Adverse בקרב המטופלים לעומת מקבלי הפלצבו )25% מול 15%(. נתון זה דורש בדיקה במחקרים ארוכי טווח ונמצא בבדיקה במחקר,GEMINI LTS שעתיד להסתיים בחודש מרץ סיכום ב UC, הראה Vedolizumab יעילות בהשגת ושימור הפוגה כטיפול בקו ראשון או לאחר כישלון של טיפול ב.Anti-TNF נקודה זו ממצבת את התרופה לפחות כטיפול הצלה לפני ניתוח, אולם נראה כי אופיה הסגולי )ומכאן בטיחותה( של התרופה עשוי למקם אותה כקודמת לתכשירי ה.Anti-TNF ב CD, הוכחה יעילות קלינית משמעותית, שחשיבותה בעיקר במתן מענה לחולים אשר נכשלו על הטיפול הקיים, אולם עדיין נותר הצורך לאפיין את תת קבוצות החולים שעבורם התועלת מטיפול זה היא מירבית. בעידן זה, שבו מתגבשת הדעה כי יש לנקוט בגישה שעשויה לשנות את מהלכה הטבעי של המחלה modifying(,)disease עלינו לפתח כלים שיסייעו בידינו לזהות בשלב מוקדם מי הם החולים שעשויים להידרדר במהירות ומחלתם היא בעלת אופי אגרסיבי שידרוש טיפול ב - Anti. IBD disease modifying agents ספרות: 1. Jones &Pena-Sanchez, Gastroenterol Clin N Am 43(2014) 2. Sandborn WJ, et al, Treating beyond symptoms with a view to improving patient outcomes in inflammatory bowel diseases, J Crohns Colitis (2014) 3. Leah Gilroy & Patrick B Allen, Clinical and Experimental Gastroenterology 2014 Ben-Horin S, Chowers Y. Review article: loss of response to anti-tnf 4. treatments in Crohn s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(9): Leung Y, Panaccione R. Anti-adhesion molecule strategies for Crohn disease. Bio Drugs. 2008;22(4): Gisbert JP, Panés J. Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn s disease: a review. Am J Gastroenterol. 2009;104(3): Afif W, Loftus EV, Faubion WA, et al. Clinical utility of measuring infliximab and human anti-chimeric antibody concentrations in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2010;105(5): Ghosh S, Panaccione R. Anti-adhesion molecule therapy for inflammatory bowel disease. Therap Adv Gastroenterol. 2010;3(4): Targan SR, Feagan BG, Fedorak RN, et al; International Efficacy of Natalizumab in Crohn s Disease Response and Remission (ENCORE) Trial Group. Natalizumab for the treatment of active Crohn s disease: results of the ENCORE Trial. Gastroenterology. 2007;132(5): Allen PB. Anti-adhesion molecules: is gut specificity the key for a good safety profile? Curr Drug Deliv. 2012;9: Feagan B, Macdonald J, Greenberg G, et al. An ascending dose of a humanized alpha 4 beta 7 antibody in ulcerative colitis (UC). Gastroenterology. 2000;118(4):A Feagan BG, Greenberg GR, Wild G, et al. Treatment of active Crohn s disease with MLN0002, a humanized antibody to the alpha4beta7 integrin. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(12): Parikh A, Leach T, Wyant T, et al. Vedolizumab for the treatment of active ulcerative colitis: a randomized controlled phase 2 dose-ranging study. Inflammat Bowel Dis. 2012;18: Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al; GEMINI 2 Study Group. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn s disease. New Eng J Med. 2013;369(8): Parikh A, Leach T, Xu J, Feagan B. Long-term clinical experience with vedolizumab (VDZ) in patients with mild to moderate ulcerative colitis (UC). J Crohns Colitis. 2012;6:S Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al; GEMINI 1 Study Group. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. New Eng J Med. 2013;369(8): Sandborn W, Sands BE, Colombel JF, et al. Vedolizumab induction therapy for Crohns Disease: results of GEMINI II, a randomized, placebo controlled, double-blind, multicenter phase 3 trial. P395. Annual Scientific Meeting Abstracts Las Vegas, NV: American College of Gastroenterology. 18. Cominelli F. Inhibition of leukocyte trafficking in inflammatory bowel disease. New Eng J Med. 2013;369(8): medic סל שירותי הבריאות

76 מועמדות לסל > דרמטולוגיה חידושים בטיפול בפסוריאזיס: Apremilast )מעכב ה PDE4 הראשון לטיפול בפסוריאזיס( ו Secukinumab )תרופה ביולוגית מעכבת )Interleukin-17 > פרופ ארנון ד. כהן מומחה ברפואת עור ומין ומינהל רפואי; מנהל מחלקת מדידת איכות ומחקר, משרד רופא ראשי, שירותי בריאות כללית; החטיבה לבריאות הקהילה, אוניברסיטת בן גוריון, באר שבע פסוריאזיס היא מחלת עור דלקתית כרונית המאופיינת בהופעה של נגעים אדומים עם קשקשת על פני הגו והגפיים. הנגעים מופיעים בעיקר בקרקפת, במרפקים, בברכיים, בציפורניים ובאיברי המין. בשנים האחרונות הוכח באופן חד משמעי שפסוריאזיס היא מחלה של מערכת החיסון: בחולי פסוריאזיס קיימת פעילות מוגברת של תאי מערכת החיסון המפרישים ציטוקינים. רמת הציטוקינים הגבוהה והפעילות הפתולוגית של תאי מערכת החיסון הקיימת בחולי הפסוריאזיס גורמות להופעת מצב דלקתי המתבטא בנגעים האופייניים של חולי הפסוריאזיס. קיים מגוון אפשרויות לטיפול בחולי פסוריאזיס טיפול מקומי, טיפול סיסטמי, פוטותרפיה או טיפול בים המלח. בחירת הטיפול צריכה להיות מותאמת לחולה מבחינת חומרת המחלה, תחלואה נלווית וההעדפות של החולה )בייחוד בנושאים של יעילות ונוחות הטיפול והשפעות לוואי(, יעילות והשפעות לוואי. מומלץ להכיר את האופציות הטיפוליות בחולי פסוריאזיס, החל מהטיפול המקומי בסטרואידים מקומיים וכלה בטיפולים בים המלח, פוטותרפיה, Methotrexate והתרופות הביולוגיות. תרופות ביולוגיות בשנים האחרונות פותחו תרופות ביולוגיות חדשות הפעילות כנגד גורמי הדלקת אשר נכנסו לשימוש בעולם ובארץ. בישראל, נמצאות בשימוש מספר תרופות הנוגדות את פעילות היתר של גורמי הדלקת העיקריים בחולי פסוריאזיס. השימוש בתרופות אלו מהווה פריצת דרך בטיפול בחולי פסוריאזיס כיוון שהן פועלות במנגנוני פעולה הספציפיים לפעילות הדלקתית המוגברת במחלה זו. תרופות אלו מהוות קו שני או שלישי בטיפול בחולי פסוריאזיס ומותרות לרישום רק אחרי כשלון פוטותרפיה או טיפול אקלימי בים המלח, וטיפול בתרופות המסורתיות בפסוריאזיס דוגמת ו Cyclosporine. Acitretin, Methotrexate בקבוצה העיקרית של תרופות ביולוגיות נכללות תרופות הנוגדות פעילות של Tumor Necrosis Factor Alpha שהוא ציטוקין מרכזי הן בפסוריאזיס והן בדלקת מפרקים פסוריאטית arthritis(,)psoriatic השכיחה בחולי פסוריאזיס. קבוצה זו כוללת את התרופות Etanercept (Enbrel), Adalimumab (Humira), Infliximab.)Remicade( תרופה נוספת שנכנסה לשימוש בשנים האחרונות היא (Stelara).Ustekinumab תרופה זו היא נוגדן מונוקלונאלי המכוון כנגד פעילות.IL-12/IL-23 במסגרת סקירה של התרופות החדשות הנמצאות בפיתוח, יש להזכיר את הליך הפיתוח שנעצר עקב חשש להשפעות לוואי של.Briakinumab תרופה זו הינה נוגדן מונוקלונלי כנגד.IL-12/23 במחקר פאזה 3 שבוצע במטרה להשוות את התרופה ל,Etanercept הועלו ספקות באשר לקשר שבין השימוש ב Briakinumab לבין הופעת אירועי MACE (Major Adverse Events) Cardiovascular אוטם חריף בשריר הלב, שבץ מוח, חסימת עורקיים כליליים או מוות. לאור זאת, תכניות שיווק התרופה הושעו ולא ברור אם תרופה זו תהיה זמינה לשימוש קליני בעתיד. קיימות מספר תרופות נוספות הנמצאות בתהליכי פיתוח ורישום ובכלל זאת תרופות נוספות הנוגדות את הפעילות של 17-L ותרופות הנוגדות מנגנונים תוך תאיים דוגמת מנגנון.JAK בסקירה הנוכחית ההתייחסות היא לשתי תרופות חדשות הצפויות להיכנס לשימוש בישראל בשנה הקרובה. ) (OTEZLA - Apremilast מעכב ה PDE4 הראשון לטיפול בחולי פסוריאזיס ) (OTEZLA Apremilast היא תרופה חדשה. מדובר במולקולה קטנה הפועלת בתוך התא ומפחיתה יצירת גורמי דלקת ומעלה יצירה של נוגדי דלקת, הפועלת במנגון חדשני של עיכוב,)Phosphodiesterase 4) PDE4 בדומה לתרופה המוכרת (Viagra( Sildenafil המעכבת את האנזים.)PDE5( Phosphodiesterase 5 PDE4 הוא אנזים הנמצא בתאים שונים של מערכת החיסון )אאוזיניפולים, נויטרופילים, מאקרופאגים, תאי PDE4 T(. אחראי להפיכה של camp ל AMP AMP. במנגנון של הפעלת TNF-α, גורם לשפעול של הציטוקינים NFkB.IL-17, IFN-γ ציטוקינים אלה פעילים במנגנון המחלה של פסוריאזיס. לפיכך, עיכוב של,PDE4 הגורם להפחתה ברמות ציטוקונים אלה, צפוי לגרום להפחתה בחומרת הפסוריאזיס. אמור לקבל את אישור ה FDA Apremilast בארצות הברית בספטמבר 2014 והתרופה מועמדת להכללה בסל התרופות של מדינת ישראל השנה. התרופה Apremilast ניתנת במתן פומי בכדורים במינון של 30 מ ג פעמיים ביום. Apremilast הדגים יעילות גבוהה בטיפול בפסוראיזיס ובנוסף הודגמה יעילות גם באזורים קשים לטיפול )כגון ציפורניים וכפות ידיים ורגליים(. מדובר בתרופה בעלת פרופיל בטיחות גבוה. בניגוד לתרופות הביולוגיות, שבהן נדרש 76 medic סל שירותי הבריאות 2015

77 לפני תחילת הטיפול לשלול קיומה של שחפת סמויה באמצעות מבחן מנטו )Mantoux( / תבחין עור טוברקולין -.)Tuberculin בשימוש ב Apremilast אין צורך בניתור מיוחד לפני ובמהלך הטיפול. נבדק במחקר ESTEEM 1 Apremilast שנמשך 12 חודשים, במחקר זה נכללו חולי פסוריאזיס בדרגת חומרה בינונית עד חמורה. במחקר הוכללו 844 חולים. מתוכם 562 חולים טופלו ב Apremilast ו 282 חולים טופלו בפלצבו. נמצא כי 33% מהחולים שטופו בתרופה הגיעו ל 75 PASI ו 58% הגיעו ל 50 PASI בשבוע 16. התרופה הדגימה יעילות גבוהה בפסוריאזיס שכולל מעורבות בציפורנים )כ 45% מהחולים השיגו (NAPSI וכן בטיפול בכפות ידיים והרגליים 65%( מהחולים השיגו.(PPGA 0-1 עד כה, לא דווח על הופעה של תופעות לוואי הדומות לתופעות הלוואי המופיעות בטיפולים הפומיים הקיימים בפסוריאזיס. יש לציין הופעה של תופעות גסטרו אינטסטינליות דוגמת שלשול או בחילה במהלך הטיפול, אשר לא גרמו להפסקת הטיפול במרבית המכרעת של המטופלים ב.Apremilast תכונות עיקריות של Apremilast (OTEZLA ) מגנון פעולה חדיש - עיכוב Phosphodiesterase 4. תרופה במתן פומי. פרופיל בטיחות גבוה - אין צורך בבדיקות מיוחדות לפני טיפול. יעילות גבוהה בפסוריאזיס של הציפורניים ובפסוריאזיס בכפות הידיים והרגליים. מנגנון טיפול חדשני )מעכבת (Interleukin-17 ויעילות גבוהה. )IL-17A( Interleukin-17A הוא ציטוקין פרואינפלמטורי בעל תפקיד עיקרי בפתוגנזה של פסוריאזיס. במשך השנים פותחו שלוש תרופות כנגד: IL-17A Secukinumab, Ixekizumab ו.Brodalumab ) (Cosentyx Secukinumab הוא נוגדן מונוקלונלי כנגד Secukinumab. IL-17A ניתן במתן תת עורי במינון של 300 מ ג פעם בשבוע למשך חמישה שבועות ולאחר מכן אחת לארבעה שבועות )ייתכן גם רישום של התרופה במתן של 150 מ ג(. Secukinumab צפוי לעבור רישום בארצות הברית באוקטובר 2014 והתרופה מועמדת להכללה בסל התרופות של מדינת ישראל. במחקרי פאזה 3 שבוצעו במטרה להעריך את היעילות והבטיחות של התרופה Secukinumab FIXTURE),(ERASURE; נמצא כי התרופה יעילה יותר מפלצבו. במחקר FIXTURE נמצא כי יעיל יותר גם ביחס ל Etanercept Secukinumab.(Enbrel) במחקר ERASURE שבוצע ב 738 חולים נמצא לאחר 12 שבועות שיפור של PASI 75 ב 82% מהחולים שטופלו ב Secukinumab במינון של 300 מ ג, ב 72% מהחולים שטופלו במינון של 150 מ ג היה שיפור של, PASI 75 וזאת לעומת 4.5% שיפור של PASI 75 בקבוצת הפלצבו. במחקר FIXTURE בו נבדקה היעילות של Secukinumab בהשוואה ל Etanercept הוכללו 1,306 חולים. נמצא כי לאחר 12 שבועות חל שיפור של 77% ב PASI75 במינון של 300 מ ג, 67% ב PASI 75 במינון של 150 מ ג, 44% ב PASI 75 בטיפול ב Etanercept מול 4.9% ב PASI 75 בקבוצת הפלצבו. התרופה מיועדת לחולים שאינם משיגים שליטה במחלתם למרות הטיפולים המקובלים כיום, ובייחוד לחולים לאחר כישלון טיפולי בנוגדי Tumor.Necrosis Factor Alpha תופעות הלוואי העיקריות של Secukinumab הן זיהומים של מערכת הנשימה העליונה, כאבי ראש, כאבי גב, שלשול. פרופיל תופעות הלוואי זהה לפרופיל תופעות הלוואי של התרופות הנהוגות כיום למצבים דומים. תכונות עיקריות של Secukinumab (Cosentyx ) תרופה ביולוגית במנגנון פעולה חדיש עיכוב של.Interleukin-17 יעילות גבוהה שיפור במדד PASI ב 75% בשיעורים גבוהים )עד 81% מהמטופלים אחרי 12 שבועות(. שימוש נוח זריקה תת עורית אחת לחודש. מיועדת לטיפול בחולי פסוריאזיס עם מחלה חמורה, לאחר כישלון טיפולי בנוגדיTumor.Necrosis Factor Alpha ספרות: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, Secukinumab in plaque psoriasis--results of two phase 3 trials. Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, Reich K, Griffiths CE, Papp K, Puig L, Nakagawa H, Spelman L, Sigurgeirsson B, Rivas E, Tsai TF, Wasel N, Tyring S, Salko T, Hampele I, Notter M, Karpov A, Helou S, Papavassilis C, ERASURE Study Group, FIXTURE Study Group N Engl J Med. 2014;371(4):326. Apremilast, a camp phosphodiesterase-4 inhibitor, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis. Schafer PH, Parton A, Gandhi AK, Capone L, Adams M, Wu L, Bartlett JB, Loveland MA, Gilhar A, Cheung YF, Baillie GS, Houslay MD, Man HW, Muller GW, Stirling DI. Br J Pharmacol. 2010;159(4):842 Secukinumab (Cosentyx ) Secukinumab היא תרופה ביולוגית חדשה בעלת medic סל שירותי הבריאות

78 מועמדות לסל > המטולוגיה אימברוביקה )Ibrutinib( לטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית )CLL( בקרב מבוגרים אשר קיבלו לפחות טיפול אחד בעבר > ד ר רוזה רוכלמר מומחית בהמטולוגיה, האגף לרפואה פנימית, בית החולים שערי צדק, ירושלים לויקמיה לימפוציטית כרונית )CLL( היא הלויקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי, הפוגעת בעיקר בקשישים עם גיל חציון של 72 שנים בזמן האבחנה. מהלך המחלה משתנה ממהלך ממושך ושקט שבו המטופלים שורדים 20 שנים או יותר, ועד מחלה אגרסיבית עם עמידות לכימותרפיה ותוצאות חמורות. סמנים פרוגנוסטיים חדשים כגון סטאטוס IgVH וממצאים גנטיים חריגים כפי שזוהו באמצעות 83DC FISH ו ZAP70 יכולים לזהות מטופלים אשר סביר יותר כי יסבלו ממחלה מתקדמת, יגיבו פחות לטיפול ותהיה להם פרוגנוזה רעה יותר. מדאיגים במיוחד הם חולי או מוטציות TP53 17p עם חסר בכרומוזום CLL בתאים הממאירים שלהם, אשר מהווים קבוצה של מטופלים המתאפיינת בעמידות לכימותרפיה וזמן הישרדות קצר יותר. גורמים פרוגנוסטיים עשויים לסייע בעתיד בהתאמה אישית של הטיפול. בעשור החולף התפתחה מטרת הטיפול מגישה פאליאטיבית להפוגה מלאה, ריפוי מלא של שארית מינימלית של המחלה ושיפור ההישרדות. התקדמות משמעותית נעשתה על מנת להשיג מטרות אלו, באמצעות פיתוח של טיפולים יעילים מאוד בעלי יכולת לשפר את שיעורי ההפוגה וההישרדות. באופן היסטורי, כלוראמבוציל )Chlorambucil( היה הטיפול קו ראשון העיקרי ל CLL. תכשירים חדשים יותר כגון: פלודאראבין )Fludarabine( ובנדאמוסטין )Bendamustin( הדגימו יעילות משופרת בהשוואה לכלוראמבוציל במחקרים אקראיים )3-1(. שיעורי התגובה והישרדות ללא התקדמות המחלה Free( Progression )Survival-PFS במתן פלודאראבין השתפרו באמצעות תוספת של ציקלופוספאמיד )6-4) )Cyclophosphamide) והשתפרו עוד יותר באמצעות תוספת של ריטוקסימאב (Rituximab).(FCR) במסגרת טיפול קו ראשון, FCR הביא לשיפור משמעותי בהישרדות ללא התקדמות המחלה )PFS( ובהישרדות הכוללת overall(.)survival -OS בהשוואה ל FC בלבד, FCR הוא טיפול הבחירה למטופלים כשירים מבחינה קלינית )5(. השילוב של בנדאמוסטין וריטוקסימאב הודגם גם הוא כיעיל ב CLL עמידה/חוזרת relapsed(. )4( )refractory, R/R עם זאת, מטופלים בסיכון גבוה עם חסר של 17p מגיבים פחות טוב לפלודאראבין, בנדאמוסטין, ריטוקסימאב )R/R( גורמי אלקליזציה alkylating( )agents לרבות כלוראמבוציל. חציון ההישרדות למטופלים חוזרים/עמידים לפלודאראבין הינו עשרה חודשים בלבד. CLL נותרה מחלה חשוכת מרפא, המטופלים מתקדמים בסופו של דבר למחלה חוזרת/ עמידה לאחר מספר משטרי טיפול וכתוצאה מכך, לזמן הישרדות קצר יותר. קיימות מעט אפשרויות טיפול ב CLL חוזרת/ עמידה )R/R( ולאלה עם חסר של 17p. לכן, נחוצים טיפולים חדשים עם מנגנוני פעולה חדשניים. הקולטן של תאי B ואיברוטיניב )B Cell Receptor-BCR( הקולטן של תאי (BCR) B הוא מרכיב עיקרי בהתפתחות ובההישרדות של תא B תקין וכן הוא מעורב בהתפתחות של (6) CLL. מרכיב קריטי לפעילותו הנמצא במורד המסלול )Downstream( של ה BCR הוא Bruton s tyrosine kinase.(btk) אובדן הגן ל Btk גורם לעיכוב בתפקוד הלימפוציט ולהיעדרות מוחלטת של תאי (7) B. איברוטיניב הוא מעכב BTK פוטנטי, ספציפי ובלתי הפיך, הניתן באופן פומי ואשר נקשר באופן קוולנטי לשיירי ציסטאין 481 באתר הפעיל של.BTK איברוטיניב הודגם כמעכב הישרדות, שגשוג ונדידה של תאי CLL במודלי in vitro של microenvironment של הגידול וכמעכב יעיל של התקדמות המחלה בעכברי )6( TCL1. מחקרים קליניים דו חות שפורסמו אודות איברוטיניב ב CLL כוללים את השימוש בו כתכשיר יחיד לחולים עמידים וכטיפול קו ראשון במטופלים קשישים. כמו כן קיימים ניסויים שלב II של איברוטיניב בשילוב עם נוגדנים חד שבטיים וכימואימונותרפיה )7(. איברוטיניב כטיפול יחיד מחקר שלב I העלאת מינון איברוטיניב בממאירויות חוזרות/עמידות של תאי B כלל 14 מטופלים עם.CLL איברוטיניב ניתן פומית, מדי יום, למשך 28 ימים, עם הפסקה של שבוע אחד, נספג במהירות ופונה עם זמן מחצית-חיים ממוצע של 8-4 שעות. לא נצפו רעילויות מגבילות מינון והתרופה נסבלה היטב. מינון של 420 מ ג נמצא כגורם לעיכוב BTK של יותר מ 90% ונבחר עבור מחקרים עתידיים. התגובה הכוללת עבור הקבוצה כולה היתה 60% ועבור 70% CLL לרבות שני מקרים של הפוגה מלאה.)CR( רוב תופעות הלוואי היו בדרגות חומרה של 1 או 2 כאשר מעטות מהן היו בדרגה 3 או 4 וכולן היו בלתי תלויות במינון )7(. תוצאות מבטיחות אלו הובילו למחקר שלב II/Ib פתוח, רב מרכזי, שהעריך את הבטיחות והיעילות, הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה של איברוטיניב בקרב 116 מטופלים עם CLL המחולקים לחמש קבוצות: מטופלים עם CLL אשר לא קיבלו טיפול בעבר, מעל גיל 65 שנים שטופלו באיברוטיניב במינון של 420 מ ג או 840 מ ג, מטופלים עם CLL עמידה/חוזרת שטופלו ב 420 מ ג או 840 מ ג וקבוצה חמישית, קבוצה בסיכון גבוה, המוגדרת כהישנות בתוך שנתיים לאחר כימואימונותרפיה ו/או נוכחות של חסר 17p. איברוטיניב ניתן על פני לוח זמנים של medic סל שירותי הבריאות 2015

79 ימים ברציפות עד שנצפתה התקדמות של המחלה או רעילות חמורה. לא נצפה הבדל ביעילות בין רמות המינון. שיעורי תגובה גבוהים נצפו עבור מטופלים עם מחלה/עמידה חוזרת אשר השיגו OR - Partial response של (Overall Response).)PR - 64%, Partial response - CR - 3% תגובות נצפו גם בקרב מטופלים עם חסר 17p או עמידות לפלודאראבין. 23% נוספים חוו הפחתה של לימפאדנופתיה בשיעור של יותר מ 50%, אולם עם לימפוציטוזיס חולפת שמנעה את סיווגם כ )PR )7(. לימפוציטוזיס היא מאפיין של תגובות למעכבי BTK, SYK ו P13K והוא לרוב מלווה בירידה של עומס הגידול באיברים לימפואידיים. תופעה זו, אשר נקראת פיזור מחדש של לימפוציט וזיס, נחשבת משנית לניוד של תאי B לאוקמיים ממח העצם, קשרי הלימפה והטחול ואינה נחשבת למחלה מתקדמת אלא לסוג של תגובה קלינית המכונה הפוגה חלקית עם לימפוציטוזיס )6(. ייתכן שיש צורך להתאים את הקריטריונים לתגובה קלינית כך שיכללו סוג זה של תגובה. באופן דומה, הושגו תגובות טובות בקרב קשישים שלא קיבלו טיפול בעבר עם PR) OR 71% (10% CR, 61% ובקרב מטופלים בסיכון גבוה עם OR של 50%. ה OR המוערך היה זהה בשני המינונים והתגובה היתה בלתי תלויה בגורמי הסיכון הגבוהים שלפני הטיפול לרבות הנוכחות של חסר 17p. נתוני ההישרדות היו מבטיחים. לאחר 22 חודשים, לא הושגה מטרת החציון של הישרדות ללא התקדמות המחלה )PFS( וההישרדות הכוללת )OS( באף אחת מהקבוצות לרבות אלו עם חסר. 17p ה PFS וה OS עבור קבוצת החולים עם מחלה חוזרת/ עמידה וקבוצת החולים בסיכון הגבוה היו 76% ו 85% בהתאמה, בעוד שעבור המטופלים הקשישים הנאיביים ה PFS וה OS היו 96%. עבור 85 המטופלים עם מחלה חוזרת/ עמידה ובעיקר אלה בעלי הסיכון הגבוה, תגובות טובות אלו המשיכו לאחר 26 חודשים, כאשר ה PFS המוערך היה 75% וה OS היה 83%. אולם, הנתונים המרשימים ביותר היו נתוני ההישרדות עבור 28 המטופלים עם חסר 17p אשר השיגו PFS של 57% ו OS של 70% לאחר 26 חודשים. הרעילות היתה בעיקר בדרגה 1 ו 2 לרבות שלשולים, עייפות וזיהום של דרכי הנשימה העליונות. איברוטיניב נסבל היטב. בתוך 30 ימים מהמנה האחרונה של איברוטיניב היתה תמותה של 8 חולים : 3 מדלקת ריאות, 1 מתסמונת של דלקת סיסטמית, 1 מסרקומה ו 3 כתוצאה מהתקדמות של.CLL מחקר זה הראה תדירות גבוהה של הפוגות מתמשכות עם איברוטיניב ב CLL ו SLL עמידות חוזרות, לרבות במטופלים עם מאפיינים גנטיים בסיכון גבוה )8(. כמו כן הוא הדגים את השימוש הפוטנציאלי של איברוטיניב עבור מטופלים קשישים שאינם כשירים לקבל כימותרפיה. ראוי לציון, התוצאות הראשוניות של מחקר שלב,II של איברוטיניב במטופלים עם CLL עם חסר 17p, הוצגו בכנס הבינלאומי ללימפומה ממאירה שנערך ביוני מטופלים שלא טופלו מעולם )נאיביים( ו 14 מטופלים עם מחלה חוזרת/ עמידה, כולם עם חסר 17p, קיבלו מדי יום טיפול באיברוטיניב עד להתקדמות של המחלה )9(. לאחר שישה חודשים, 88% ממטופלים אלה בעלי סיכון גבוה הדגימו תגובה של קשרי הלימפה )48% PR ו 40% נוספים PR עם לימפוציטוזיס(. כולם הדגימו ירידה בנפח הטחול ו 15 הדגימו ירידה באחוז תאי הגידול עם חסר של 17p במח העצם. הערכת אחוז ההישרדות ללא אירוע חריג ( )EFS לאחר 12 חודשים היא 90%. איברוטיניב כתכשיר בודד הדגים פעילות אנטי גידולית יעילה ומתמשכת בחולי נאיביים ובחולי CLL חוזרת/ עמידה עם חסר 17p, עם פרופיל בטיחות מקובל. טיפול משולב עם איברוטיניב התוצאות המבטיחות של איברוטיניב כתכשיר בודד הביאו למחקרים של טיפול משולב מתוך רעיון להגביר את התגובות. איברוטיניב בשילוב עם ריטוקסימאב, נוגדן חד שבטי כימרי/ אנושי,anti CD20 נבדק במחקר שלב II עבור 40 חולי CLL בעלי סיכון גבוה )מוגדר כחוסר של 17p /מוטציה של,TP53 חסר 11q ו/או > 36 PFS חודשים לאחר כימואימונותרפיה( )7(. חוסר של 17p או מוטציית TP53 נצפו ב 48% מהמקרים. איברוטיניב וריטוקסימאב ניתנו יחד במשך 6 מחזורים ולאחר מכן נמשך הטיפול באיברוטיניב עד להתקדמות המחלה. לאחר חציון מעקב של ארבעה חודשים ה OR היה מרשים - 85% עם שלושה מקרים נוספים של PR עם לימפוציטוזיס נמשכת )7(. איברוטיניב נבדק גם בשילוב עם אופאטומומאב anti נוגדן חד שבטי אנושי,)ofatumumab(,CD20 במחקר שלב II/Ib ב CLL חוזרת/ עמידה. קבוצה זו כללה 27 מטופלים לרבות 3 עם טרנספורמציה על שם Richter ו 10 עם חוסר של 17p. לאחר חציון מעקב של 6.5 חודשים, ה ו PR CR היה 100% לרבות מקרה אחד של OR ושני מקרים של PR מתוך 3 המטופלים עם תסמונת על שם.Richter איברוטיניב עם כימואימונותרפיה לבנדאמוסטין בשילוב עם ריטוקסימאב )BR( יש פעילות פוטנטית ואלה יכולים להאריך את ההישרדות במטופלים חדשים שאובחנו עם CLL וכן במטופלים עם CLL חוזרת/ עמידה. הבטיחות והיעילות של תוספת איברוטיניב ל BR נבדקה במחקר שלב II/Ib בקרב 30 מטופלים עם מחלה חוזרת/ עמידה. לאחר חציון מעקב של 8.1 חודשים, ה OR היה )13% 93%,)CR וההישרדות המוערכת ללא התקדמות המחלה במהלך 11 חודשים היתה 90%. נראה כי תוצאות אלו מצביעות על תוצאה קלינית טובה יותר מאשר שימוש ב BR בלבד, שעבורו שיעור התגובה הכוללת היה 59%( )7(. השילוב של איברוטיניב עם BR נסבל היטב, עם רעילות סבילה. ניסויים אקראיים של איברוטיניב במטופלים עם CLL או,SLL נמשכים. תוצאות מחקרים אלה סללו את הדרך ל FDA להעניק לאיברוטיניב סטאטוס פורץ דרך ל CLL/SLL עם חוסר של 17p, ב 8 באפריל מעמד זה מיועד להחיש את הפיתוח ואת זמן הבדיקה עבור תרופה פוטנציאלית חדשה. ב 12 בפברואר 2014, העניק ה FDA אישור מזורז עבור איברוטיניב בהתוויה למטופלי CLL אשר קיבלו בעבר לפחות טיפול קו ראשון. אישור זה התבסס על תוצאות מחקר קליני שלב II/Ib שהתבצע ב 48 חולי CLL אשר טופלו בעבר. איברוטיניב ניתן פומית, מידי יום במינון של.420mg בחציון תקופת המעקב של 15.6 חודשים, ה OR היה 58.3% )כולם היו )PR וזמן התגובה היה עד 24.2 חודשים. ב 28 ביולי 2014, ה FDA הרחיב את האישור שהעניק לאיברוטיניב לחולי CLL עם חסר בכרומוזום 17p. אישור זה התבסס על תוצאות מחקר שלב III גלוי-תווית שהתבצע ב 391 חוליCLL אשר טופלו בעבר, מתוכם 127 חולים בעלי חסר בכרומוזום 17p. המטופלים טופלו באיברוטיניב או באופטומאמאב, עד להתקדמות המחלה או חוסר סבילות לתופעות הלוואי. המחקר הופסק מוקדם בעקבות תוצאות של אנליזת ביניים אשר הראו שלמטופלים אשר קיבלו איברוטיניב היה 78% סיכוי פחות להתקדמות המחלה או מוות.)PFS( כמו כן, medic סל שירותי הבריאות

80 התוצאות הראו ירידה של 57% סיכוי לתמותה.)OS( מתוך 127 החולים בעלי חסר בכרומוזום 17p, הוצגו תוצאות דומות עם ירידה של 75% להתקדמות המחלה או מוות.)PFS( בהשוואה לאופטומאמאב, איברוטיניב שיפר משמעותית את ה OS PFS, ו OR בחולים שטופלו בעבר בשל )10( CLL/SLL. פרופיל תופעות הלוואי כפי שמתואר בעלון לרופא: תופעות הלוואי דרגה 3 או יותר בחולי :CLL מאורעות של דימומים דרגה 4-3 תוארו ב כ 6% מהחולים, זיהומים בדרגה 3 או יותר ב 35%, ציטופניה בדרגה 4-3 ב כ 35%, עלייה בקריאטינין לפי 1.5 הנורמה ב 4% וגידולים ראשונים נוספים ב 10% שרובם ביו בעור. סיכום איברוטיניב הוא צעד חשוב קדימה בטיפול ב,CLL המכוון למנגנונים הביולוגיים העומדים ביסודה של המחלה. איברוטיניב כתכשיר פומי בודד יכול להביא לשיעורי תגובה גבוהים במטופלים עם מחלה חוזרת/ עמידה אשר קיבלו מספר טיפולים קודמים ובאלה בעלי מאפיינים של סיכון גבוה, לרבות חוסר של 17p. ההפוגות בדרך כלל מתמשכות עם רעילות סבילה. תוצאות אלו מעודדות מאחר שקיימות אפשרויות טיפול מעטות עבור קבוצה זו של מטופלים. קבוצה נוספת עבורה טיפול זה עשוי להיות מועיל כוללת את אלה בגיל מתקדם, הסובלים מתחלואה נלווית ואלה שעבורם כימותרפיה מהווה התוויית נגד. 1. Cheson BD, Rummel MJ. Bendamustine: rebirth of an old drug. J Clin Oncol 2009;27: Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009;27: Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343: Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/ or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol;29: Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet;376: Wiestner A. Emerging role of kinase-targeted strategies in chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012: Chavez JC, Sahakian E and Pinilla-Ibarz J. Ibrutinib: an evidence-based review of its potential in the treatment ספרות: of advanced chronic lymphocytic leukemia. Core Evid 2013;8: Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013;369: Wiestner A, Farooqui M, Valdez J, et al. Single Agent Ibrutnib (PCI-32765) is highly effective in chronic lymphocytic leukaemia patients with 17p deletion. Hematological Onclogogy 2013;31 Suppl. 1: Byrd JC, Brown JR, O Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014;371: medic סל שירותי הבריאות 2015

81 מועמדות לסל > המטולוגיה נוגדי קרישה פומיים ישירים לטיפול בפקקת ורידים > ד ר בתיה רוט המערך ההמטולוגי, המרכז הרפואי הדסה, ירושלים פקקת בוורידים העמוקים מופיעה בשכיחות ממוצעת של 1:1,000 שנות חולה. השכיחות עולה עם הגיל ובנוכחות ממאירות, מחלות דלקתיות כרוניות, בהריון, במהלך טיפול הורמונלי ובנוכחות תרומבופיליה מולדת או נרכשת )כגון תסמונת אנטיקרדיוליפידית(. ללא טיפול בנוגדי קרישה, פקקת בוורידים העמוקים בחלק הפרוקסימלי של הגפיים התחתונות תתקדם לתסחיף ריאתי ב 50% מהמקרים. התמותה מתסחיף ריאתי מגיעה לכדי 10% עד 20% במהלך שלושה חודשים לאחר האירוע. כ 30% מהחולים יסבלו מאי ספיקת ורידים כרונית. 6% עד 10% מהחולים יסבלו מהישנות במהלך השנה הראשונה לאחר האבחנה, ובמהלך 10 שנים שיעור ההישנות עלול להגיע ליותר משליש מהחולים..)Flinterman LE, 2012( במשך כ 60 שנים הטיפול בפקקת ורידים חדה ובתסחיף ריאתי thromboembolism, venous )VTE) התבסס על נגזרות של הפרין ועל מעכבי ויטמין K ובראשם הוורפרין )קומדין( ואצנוקומרול )סינטרום(. לתכשירים הללו מגבלות רבות ובהן הצורך בניטור מתמיד לקביעת המינון הנדרש, חלון תרפויטי צר, התחלת פעולה אטית מאוד )4 5 ימים(, זמן מחצית חיים ארוך, יחסי גומלין עם מגוון רחב של מוצרי מזון, תרופות ותוספי מזון נפוצים וטרטוגניות. כתוצאה ממגבלות אלו שיעור האשפוזים עקב סיבוכים מטיפול במעכבי ויטמין K הוא הגבוה ביותר, לעומת תרופות נפוצות אחרות. )Budnitz DS, 2011( בשל הקושי הנגרם לחולים כתוצאה ממגבלות אלו והחשש מפני דימום, הקהילה ברפואית נוטה להימנע משימוש בהם גם כאשר קיימת התוויה ברורה לכך )2008 AT,.)Cohen כדי לגשר על פער זה, במהלך העשור האחרון הוכנסו לשימוש מספר תכשירים המעכבים באופן סלקטיבי פקטורי קרישה ספציפיים, הם ידידותיים ונוחים יותר למטופלים, הם בעלי פרופיל פרמקודינמי יציב משך הזמן הנדרש עד תחילת פעילותם קצר, וכך גם משך פעילותם 2009( A,.)Gómez-Outes תכשירים אלה קרויים נוגדי קרישה פומיים חדשים NOACs( )novel oral anticoagulants, אך כיוון שחלף פרק זמן מאז הוכנסו לשימוש קליני, לאחרונה תכשירים אלה מכונים נוגדי קרישה פומיים ישירים anticoagulants,( direct oral DOACs, target specific oral anticoagulants,.)tsoacs תכשירים אלה מעכבים באופן סלקטיבי וספציפי את פקטור X המשופעל )בדומה ל Rivaroxaban ביניהם זמינים בארץ ה,)LMWH ) (Xarelto ו ( (Eliquis,Apixaban תכשיר זמין נוסף הוא ה ( (Pradaxa Dabigatran Etexilate אשר בניגוד לשני התכשירים הקודמים, מעכב תרומבין באופן ספציפי וסלקטיבי. בשונה משני התכשירים האחרים הדביגטרן הינו Prodrug ההופך לתכשיר הפעיל לאחר ספיגה ממערכת העיכול. התכשיר הפעיל מופרש ברובו מן הכליות, ולכן ריכוזו בדם עולה באופן הבולט ביותר בתיאום עם פינוי הקראטינין. השימוש בריברוקסבן ואפיקסבן אינו מומלץ כאשר פינוי הקראטינין נמוך מ 30 ml/min/1.73m 2 ו 25 ml/min/1.73m2 בהתאמה. מומלץ להפחית את מינון הריברוקסבן והאפיקסבן בנוכחות תפקוד כליות גבולי )פינוי קראטינין פחות מ 49( ml/min/1.73m 2 או הנוכחות גורמי סיכון אחרים לדמם, כגון גיל גבוה מ 80 שנים, משקל גוף הנמוך מ 60 קג. שלושת התכשירים הללו מצויים בשימוש הולך ועולה בעולם וגם בישראל. שלושת התכשירים אושרו לשימוש לטיפול בפקקת ורידים ולמניעתה הן באירופה והן בארצות הברית. בישראל, רק הריברוקסבן רשום להתוויה של טיפול בפקקת ורידים, אך התוויה זו טרם הוכנסה לסל הבריאות. ראו פרטים באתר משרד הבריאות old.health.gov.il/units/pharmacy/trufot/ )index.asp?safa=h טיפול באירוע חד של פקקת בוורידים העמוקים או תסחיף ריאתי מחקר פאזה שלישית שבדק את יעילות ובטיחות הריברוקסבן בחולים עם פקקת ורידים חדה חולק לשני חלקים: במחקר ה EISTEIN-DVT 2010) Investigators, (EINSTEIN נכללו 3,449 חולים, 1,731 טופלו בריברוקסבן 15 מ ג פעמיים ביום במשך 21 ימים, ואח כ במינון של 20 מ ג אחת ליום במשך,6 3 ו 12 חודשים. בזרוע השנייה נכללו 1,718 חולים שטופלו בתחילה באנוקספרין, ובהמשך במעכב ויטמין K. מבחן היעילות העיקרי היה הישנות של פקקת ורידים, בעוד שמבחן הבטיחות היה אירוע דמם מג ורי, או אירוע דמם בעל משמעות קלינית )לפי הגדרות הדמם של ה ISTH.S) SCHULMAN, (2005 בעבודה זו נמצא שהריברוקסבן היה יעיל לפחות כמו הטיפול הסטנדרטי )non-inferior( כאשר שיעור ההישנות של DVT היה 2.1% בקבוצה שטופלה בתכשיר החדש לעומת 3.0% בקבוצה השנייה )0.01>P(. שיעורי הדמם היו דומים בשתי הקבוצות. תוצאות הטיפול בריברוקסבן ב 2,419 חולים שסבלו מתסחיף ריאות סימפטומטי, עם או ללא EINSTEIN PE( נבדקו במחקר נפרד,DVT.)Investigators, 2012 תוצאות אלו הושוו לתוצאות שהושגו בקרב 2,413 חולים עם מאפיינים דומים, שטופלו בדרך המקובלת LMWH( וחפיפה עם מעכב ויטמין K). הסיכון היחסי להישנות היה 1.12, עם שיעור הישנות של 2.1% לעומת 1.8% בקרב אלה שטופלו בריברוקסבן לעומת המטופלים בוורפרין, אך שיעור הדמם המג ורי היה 1.1% לעומת 2.2% בהתאמה, עם סיכון יחסי של 0.003= 0.49, P. תוצאות דומות נצפו גם כאשר נבדקה היעילות והבטיחות של מעכב פקטור Xa השני, הוא האפיקסבן. במחקר ה AMPLIFY 2013) Investigators,,(Agnelli G & 5395 נבדקים בשתי הזרועות, במחקר כפול סמיות, הסיכון היחסי להישנות של DVT היה )0.01>P(, 0.87 אך בעבודה זו הסיכון לאירוע דמם מג ורי היה באופן משמעותי נמוך יותר באלה שטופלו באפיקסבן לעומת אלה שקיבלו טיפול סטנדרטי: 0.6%, לעומת 1.8%, סיכון יחסי של 0.001>P 0.31, לעליונות של האפיקסבן. השיעור הכולל של דמם מג ורי ודמם בעל משמעות קלינית היה 4.3% בקרב המטופלים באפיקסבן, לעומת 9.7% בקרב אלה שטופלו בדרך הקונבנציונלית. סיכון יחסי 0.001>P. 0.44, המחקרים בהם נבדקה היעילות medic סל שירותי הבריאות

82 טבלה 1. טיפול ארוך טווח לאחר פקקת ורידים או תסחיף ריאתי: מתווה ותוצאות עיקריות והבטיחות של הדביגטרן, המעכב הישיר של התרומבין, בחולים עם פקקת ורידים חדה נקראו RECOVERI & RECOVERII (Schulman S Investigators., 2014 )&. עבודות אלו הראו יעילות דומה של התכשיר הנבדק, לעומת וורפרין ב 5,107 נבדקים במחקר כפול סמויות, כאשר כרבע מהנבדקים בכל קבוצה סבלו מתסחיף ריאתי. הנבדקים בעבודות הללו טופלו במשך 5 עד 10 ימים בתכשיר פראנטרלי, ואח כ טופלו בדביגטרן במינון של 150 מ ג פעמיים ביום, לפרק זמן ממוצע של 174 ימים, השוואה בוצעה לתוצאות הטיפול בוורפרין. יחס הסיכון ratio( )hazarad להישנות היה 0.001,1.09>P להוכחת אי-נחיתות noninferiority(.)pre-specified הסיכון היחסי לדמם מג ורי היה 0.73, ולכל דימום שיעור הדימומים ממערכת העיכול היה גבוה יותר בקרב החולים שטופלו בדביגטרן לעומת אלה שטופלו בוורפרין )3.1% לעומת 2.4%(. בנוסף נמצאה בקרב המטופלים בדביגטרן עלייה בשיעור אוטם בשריר הלב )0.66/100 שנות חולה( לעומת המטופלים בוורפרין )0.17/100 שנות חולה(. במטה אנליזה שפורסמה לאחרונה נכללו כל העבודות פאזה III הנוגעות לתוצאות הטיפול במחלה תרומבו אמבולית באחד התכשירים הללו 2014(.)van Es N1, נכללו 27,023 חולים. הטיפול בתכשיר פומי ישיר היה יעיל לפחות כמו הטיפול במעכב ויטמין K והיה כרוך באופן משמעותי בפחות סיבוכי דמם, כולל דמם פטאלי, דמם תוך גלגלתי ודמם בעל משמעות קלינית ),0.61 RR ( %(. CI תוצאות אלו נשמרו במגוון של חולים, כולל בקשישים בני למעלה מ 75 שנים, עודף משקל > 100 קג, אי ספיקת כליות בינונית וממאירות. טיפול ארוך טווח בפקקת בוורידים העמוקים או תסחיף ריאתי מעכבי ויטמין K מורידים את שיעור ההישנות של VTE ב 82% )2006 BA,,)Hutten אולם אפקט זה נעלם עם הפסקת הטיפול, והסיכון להישנות של VTE לאחר הפסקת הטיפול עלול להגיע לכדי 40% בתוך 5 שנים 2007( P,.)Prandoni לעומת זאת, הסיכון לדמם מג ורי מוורפרין גבוה כמעט פי 3 מאשר ללא טיפול. סיכון זה עולה ככל שהטיפול נמשך, כך שהתועלת המופקת מהמשך טיפול בוורפרין למעשה יורדת עם הזמן Middeldorp(,S( הכלים שיש בידינו היום להחליט מהי נקודת הזמן האופטימלית להפסקת טיפול, אינם מספקים. במקרים רבים ההחלטה מתבססת על תוצאה הישנות של VTE מתווה מינונים מספר מטופלים משך טיפול/מעקב שיעור אירועים )%( דביגטרן חומרת האירוע הראשוני, קיום גורם סיכון זמני או מתמשך, הערכה )סובייקטיבית בחלקה( של מידת הסיכון להישנות, הערכה של סיכוני הדמם והעדפות המטופל (Palareti( Rodger MA, 2014) )G1 & Investigators, 2014 במחקרי הטיפול לתקופות זמן ארוכות יותר, גייסו את המטופלים מקרב חולים שטופלו בשלב RO-SONATE* RE-MEDY* וורפרין כפול סמויות, אקראי חולים שהשלימו חודשי טיפול בגלל DVT פרוקסימלי, סימפטומי או PE 150 מג פעמיים ביום INR מטרה דביגטרן החד של מחלתם באחד מתרופות המחקר )כל אחד מהמחקרים גייס חולים שטופלו בתרופת המחקר הרלבנטית בלבד(, או בטיפול הסטנדרטי, בנקודת הזמן שבה הרופא המטפל עמד בפני החלטה על המשך טיפול או סיומו. קריטריון ההכללה הראשוני היה שמכלול השיקולים השיקול להמשך טיפול או הפסקתו היה בעל משקל שווה. מתווה המחקרים אינבו כפול סמויות, אקראי חולים שהשלימו חודשי טיפול עקב DVT פרוקסימלי, סימפטומי או PE 150 מג פעמיים ביום 681 אינבו חודשים 0.08 ) ( p< חודשים 1.44 ) ( p= HR (95% CI) HR (95% CI) דימום מג'ורי שיעור אירועים )%( ) ( p= HR (95% CI) HR (95% CI) דימום מג'ורי או דמם בעל משמעות קלינית שיעור אירועים )%( לא ניתן להעריך ) ( p< ) ( p< HR (95% CI) HR (95% CI) 82 medic סל שירותי הבריאות 2015

83 מתסחיף ריאתי, ובקרב אלה שטופלו בוורפרין, ה INR היה בטווח הטיפולי in( TTR; Time range) 65.3% therapeutic מהזמן. יעילות הטיפול בדביגטרן היתה דומה לזו של וורפרין, אך עם ירידה של קרוב ל 50% בסיכון לדמם מג ורי או בדמם בעל רלבנטיות קלינית )& S Schulman Investigators., Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or analysis, 2014,)warfarin and pooled לעומת זאת לעומת האינבו, הדביגטרן הביא לירידה של 92% בשיעור ההשנות של אירוע תרומבואמבולי, אך עם עלייה של פי 2.5 בקירוב בסיכון לדמם. הריברוקסבן הוריד את שכיחות ההשנות של VTE ב 82%, אך ה HR לדמם היה גבוה מ 5. לעומת זאת במחקר בו נבדקו שני מינונים של האפיקסבן, שני המינונים נמצאו כיעילים בהפחתת הסיכון להשנות, בלא עלייה משמעותית בסיכון לדמם. דיון המאזן החיובי של סיכון/תועלת המשתמע מהנתונים הללו עשוי לעזור בהחלטה להמשיך בטיפול בנוגדי קרישה לפרק זמן יותר ארוך. בשל התכונות הפרמקולוגיות המשופרות של התכשירים הללו, העדר הצורך בניטור מתמיד לצורך קביעת המינון, ומכיוון שמדובר בתכשירים פומיים, הסיכוי שמטופלים יענו לטיפול ממושך, עולה. מחקרי הטיפול לתקופות זמן ארוכות יותר המצוטטים כאן )טבלה מס 1(, בעיקר אם מתייחסים לתוצאות הטיפול במינון הנמוך של האפיקסבן, עשויים להטות את יחס הסיכון/ תועלת לכיוון של טיפול יותר ממושך, באותם המקרים בהם ההחלטה אם להפסיק טיפול או להמשיכו איננה חדה וברורה לדוגמה במקרים בהם האירוע שקדם להופעת הקריש לא היה ברור, או שמדובר בטריגר יחסית חלש DVT( לאחר טיסה יחסית קצרה, לאחר ניתוח מינורי, למעלה מ חודשיים לאחר לידה, לאחר שימוש ממושך בתכשיר הורמונלי וכדומה(. חייבים לזכור שמדובר בתכשירים יחסית חדשים, משך תקופות המחקר והמעקב קצרים )במחקרים המוצגים, עד 18 חודשים(, בוודאי בהשוואה לקומדין הנמצאת בשימוש מאז שנות ה 40 של המאה הקודמת. עם זאת, הניסיון המצטבר מן העולם האמיתי בתחום של מניעת שבץ מוח בקרב חולים עם פרפור פרוזדורים, נראה מבטיח. תוצאות של מספר עבודות בהם משך המעקב מגיע עד 5 שנים Multicenter( The Long-Term Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY- Study, 2013 ( ABLE (מראה שאין שוני מהותי בתוצאות בין המחקרים לבין שימוש קליני יומיומי 2013( Larsen,.)Torben Bjerregaard גם הדיווח של ה FDA ממאי 2014 המסכם את הנתונים RE-MEDY (Sam Schulman, Extended Use of Dabigatran, Warfarin, or Placebo in Venous Thromboembolism, 2013) *RE-SONATE (Sam Schulman, Extended Use of Dabigatran, Warfarin, or Placebo in Venous Thromboembolism, 2013) **)EINSTEIN-Extentation (Investigators, 2010 ***)AMPLIFY-EXT (Giancarlo Agnelli, 2013 * מתייחס לצירוף של שתי זרועות הטיפול לעומת אינבו EINSTEIN-Extentation** ריברוקסבן אינבו כפול סמויות, אקראי חולים שהשלימו חודשי טיפול עקב,VTE 53.2% השלימו טיפול במסגרת מחקר של פזה חדה 20 מג ליום הללו ותוצאותיהם מסוכמים בטבלה מס 1. החולים במחקר שבדק את יעילות הדביגטרן לעומת הוורפרין נבחרו למחקר זה משום שנחשבו על ידי החוקרים שמי שנתונים בסיכון גבוה יותר להישנות. הגיל הממוצע היה דומה בשני המחקרים ובשתי הזרועות וכך גם היחס בין המגדרים )-45% 40% נשים(. כרבע מהמטופלים בכל זרוע סבלו EINSTEIN-Extentation** אפיקסבן 2.5 אפיקסבן 5 כפול סמויות, אקראי 2.5 מג פעמיים ביום 5 מג פעמיים ביום אינבו חולים שהשלימו 12-6 חודשי טיפול ב VTE חודשים ) ( p< ) ( p< חודשים 0.18 ) ( p< לא ניתן להעריך ) ( ) ( p<0.001# p<0.001# ) ( ) ( ) ( p< medic סל שירותי הבריאות

84 המתייחסים לכ 134,000 חולים עם פרפור פרוזדורים, מראה שבקרב בני 65 ומעלה, הסיכון היחסי לשבץ מוחי, לדמם תוך מוחי )HR) 0.34 ולתמותה, קטן יותר בקרב המטופלים בדביגטרן לעומת וורפרין, אם כי יש עלייה קלה בשכיחות דמם ממערכת העיכול. גם נתוני ה registry Dresden NOAC 2014( Beyer-Westendorf, )Jan המתייחס לחולים המטופלים בריברוקסבן ב עולם האמיתי, גם בהתוויה של,VTE מראה ששיעורי הדמם מריברוקסבן נמוכים מאלו של וורפרין, והתחלואה והתמותה מדמם כזה ככל הנראה נמוכים יותר. הסתייגויות המובעות משימוש בתכשירים הללו מתייחסות להעדר כלים לניטור פעילות התרופות הללו, והעדר תכשיר נוגד.)antidote( נוגדי הקרישה הפומיים הישירים אינם מחייבים ניטור קבוע לצורך התאמת המינון, כפי שנדרש במקרה של טיפול בנוגדי ויטמין K, אך במצבים מיוחדים כמו דמם חד, החמרה בתפקודי כליות, שימוש בתכשירים מעכבי טסיות, בקשישים או במטופלים שמשקל גופם נמוך מ 60 קג, או לפני כל הליך פולשני אלקטיבי או דחוף, ניתן לבדוק רמת PTT וזמן תרומבין, שיתנו מידע איכותי לגבי מידת העיכוב של מערכת הקרישה, בחולים המטופלים בדביגטרן. לגבי אלה המטופלים במעכבי פקטור X המשופעל, ניתן לבצע בדיקת עיכוב של הפקטור, בשיטה דומה לזו בה נבדקת פעילות של.LMWH במקרה של דמם חד, הטיפול העיקרי יהיה טיפול תומך, הפסקת מתן נוגד הקרישה, ואם מדובר בדמם מסכן איבר או מסכן חיים, ניתן לשקול מתן תרכיז של פקטורי קרישה,PCC) )apcc ובמקרה של דביגטרן, ניתן לשקול גם ביצוע המודיאליזה. תכשירים נוגדים ספציפיים למעכבי הקרישה הפומיים נמצאים בשלבי פיתוח מתקדמים )פאזה )Siegal DM, 2014( ו III ( II אין בידינו כיום מספיק מידע בכדי להעריך את היעילות והבטיחות של התכשירים הללו למניעה ראשונית או בטיפול ומניעה שניונית של פקקת ורידים בחולים עם ממאירות, או כטיפול בתרומבוציטופניה המושרית על ידי הפרין.)HIT( לסיכום, הנתונים המוצגים המתייחסים לטיפול במחלה תרומבואמבולית בנוגדי קרישה פומיים הישירים מראים פרופיל מבטיח במאזן שבין יעילות לבטיחות, יחס שאינו נופל מזה הטיפולים המסורתיים, ובמקרים רבים אף עולה עליהם. נוחות השימוש בתכשירים הללו מעלה במידה ניכרת את היענות המטופלים, ומאפשרת לשקול במקרה הצורך מתן טיפול ממושך על פי שיקול קליני, ואף לתת טיפול בנוגדי קרישה לקבוצות אוכלוסיה אשר לגביהן מאזן הסיכון/תועלת גרם להימנעות מטיפול כזה בעבר. ייתכן שתכשירים אלה יאפשרו עם הזמן שינוי בפרדיגמה ובפרקטיקה הקלינית של טיפול בפקקת ורידים ובתסחיף ריאתי. כיוון שמשך השימוש בתכשירים הללו קצר יחסית, לעומת עשרות השנים של שימוש בנוגדי ויטמין K והפרין לסוגיו, יש מקום לבחור בזהירות את המטופלים המתאימים על פי ההתוויות, להתאים מינון על פי ההנחיות הקיימות ולעקוב בקפדנות אחרי המטופלים. ספרות: 1. Flinterman LE, van Hylckama Vlieg A, Cannegieter SC, Rosendaal FR (2012) Long-Term Survival in a Large Cohort of Patients with Venous Thrombosis: Incidence and Predictors. PLoS Med 9(1): e Daniel S. Budnitz, M.D., M.P.H., Maribeth C. Lovegrove, M.P.H., Nadine Shehab, Pharm.D., M.P.H., and Chesley L. Richards, M.D., M.P.H Emergency Hospitalizations for Adverse Drug Events in Older Americans N Engl J Med 2011; 365: Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF, Goldhaber SZ, Kakkar AK, Deslandes B, Huang W, Zayaruzny M, Emery L, Anderson FA Jr; ENDORSE Investigators. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational crosssectional study Lancet (9610): Gómez-Outes A, Lecumberri R, Pozo C, Rocha E. New anticoagulants: focus on venous thromboembolism. Curr Vasc Pharmacol. 2009;7(3): EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, Lensing AW, Misselwitz F, Prins MH, Raskob GE, Segers A, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Bounameaux H, Cohen A, Davidson BL, Piovella F, Schellong S. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26): Schulman S, Kearon C; Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in nonsurgical patients. J Thromb Haemost. 2005;3(4): EINSTEIN PE Investigators, Büller HR, Prins MH, Lensin AW, Decousus H, Jacobson BF, Minar E, Chlumsky J, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Cohen A, Berkowitz SD, Bounameaux H, Davidson BL, Misselwitz F, Gallus AS, Raskob GE, Schellong S, Segers A. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism.n Engl J Med. 2012;366(14): Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, Masiukiewicz U, Pak R, Thompson J, Raskob GE, Weitz JI; AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(9): van Es N, Coppens M, Schulman S, Middeldorp S, Büller HR Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood. 2014;124(12): Hutten BA, Prins MH. Duration of treatment with vitamin K antagonists in symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev Jan 25;(1) 11. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, Pengo V, Bernardi E, Pesavento R, Iotti M, Tormene D, Simioni P, Pagnan A. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica. 2007; 92(2): Middeldorp S, Prins MH, Hutten BA. Duration of treatment with vitamin K antagonists in symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev Aug 5;8:CD Rodger MA, Le Gal G, Wells P, Baglin T, Aujesky D, Righini M, Palareti G, Huisman M, Meyer G. Clinical Decision Rules and D-dimer in Venous Thromboembolism: Current controversies and future research priorities Thromb Res Oct;134(4): Palareti G, Cosmi B, Legnani C, Antonucci E, De Micheli V, Ghirarduzzi A, Poli D, Testa S, Tosetto A, Pengo V, Prandoni P; DULCIS (D-dimer and ULtrasonography in Combination Italian Study) Investigators. D-dimer to guide the duration of anticoagulation in patients with venous thromboembolism: a management study. Blood Jul 10;124(2): Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, Kvamme AM, Friedman J, Mismetti P, Goldhaber SZ; RE-MEDY Trial Investigators; RE-SONATE Trial Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med Feb 21;368(8): EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, Lensing AW, Misselwitz F, Prins MH, Raskob GE, Segers A, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Bounameaux H, Cohen A, Davidson BL, Piovella F, Schellong S. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med Dec 23;363(26): Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, Porcari A, Raskob GE, Weitz JI; PLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med Feb 21;368(8): Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H, Mismetti P, Christiansen AV, Friedman J, Le Maulf F, Peter N, Kearon C; RE-COVER II Trial Investigators. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation Feb 18;129(7): Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, Eikelboom J, Oldgren J, Reilly PA, Brueckmann M, Pogue J, Alings M, Amerena JV, Avezum A, Baumgartner I, Budaj AJ, Chen JH, Dans AL, Darius H, Di Pasquale G, Ferreira J, Flaker GC, Flather MD, Franzosi MG, Golitsyn SP, Halon DA, Heidbuchel H, Hohnloser SH, Huber K, Jansky P, Kamensky G, Keltai M, Kim SS, Lau CP, Le Heuzey JY, Lewis BS, Liu L, Nanas J, Omar R, Pais P, Pedersen KE, Piegas LS, Raev D, Smith PJ, Talajic M, Tan RS, Tanomsup S, Toivonen L, Vinereanu D, Xavier D, Zhu J, Wang SQ, Duffy CO, Themeles E, Yusuf S. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study. Circulation Jul 16;128(3): Larsen TB, Rasmussen LH, Skjøth F, Due KM, Callréus T, Rosenzweig M, Lip GY. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in real-world patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol Jun 4;61(22): Beyer-Westendorf J, Förster K, Pannach S, Ebertz F, Gelbricht V, Thieme C, Michalski F, Köhler C, Werth S, Sahin K, Tittl L, Hänsel U, Weiss N. Rates, management, and outcome of rivaroxaban bleeding in daily care: results from the Dresden NOAC registry. Blood Aug 7;124(6): Siegal DM1, Garcia DA, Crowther MA. How I treat targetspecific oral anticoagulant-associated bleeding. Blood Feb 20;123(8): medic סל שירותי הבריאות 2015

85 מועמדות לסל > מחלות אוטואימוניות הטיפול בזולאייר )Xolair( לאורטיקריה כרונית > ד ר ננסי אגמון לוין מומחית לרפואה פנימית, אלרגיה ואימונולוגיה קלינית, המרכז למחלות אוטואימוניות, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר אורטיקריה היא מחלה המתאפיינת בתפרחות )נגעים אריתמים מורמים - )Hives המופיעות ונעלמות בתוך מספר שעות ועד יממה, גרד ובצקות )אנגיואדמה(. מחלה זו, המכונה בעברית חרלת או סרפדת, מופיעה בשכיחות גבוהה )20%-25% מהאוכלוסיה( כמחלה חדה, החולפת באופן עצמוני בתוך ימים עד מספר שבועות. מנגד, אורטיקריה כרונית היא מחלה הנמשכת לפחות שישה שבועות והיא עלולה להימשך חודשים ואף שנים. בעבודות שונות נמצא כי כמחצית מהלוקים באורטיקריה כרונית יסבלו מתסמיני המחלה גם שנה לאחר הופעתה, כ 11%-14% עד חמש שנים, וכ 10%-8% במשך שני עשורים ויותר. יתרה מכך, כמחצית מהחולים אשר לקו באורטיקריה כרונית והחלימו, יסבלו מהישנות המחלה לפחות פעם אחת במהלך חייהם )4-1(. אורטיקריה כרונית שכיחה הרבה פחות מזו החדה והיא מדווחת בעבודות שונות ב - 1.8% 0.5% מהאוכלוסיה הכללית, כאשר שכיחות גבוהה נצפתה בקרב נשים )עד פי שלושה( ובמבוגרים צעירים בין הגילאים,5( )6. אטיולוגיה אורטיקריה כרונית נחלקת לשתי תת-קבוצות: אורטיקריה כרונית ספונטנית Chronic( )Spontaneous Urticaria קרי תפרחת אשר לא ניתן לגרום או לנבא את הופעתה, ואורטיקריה כרונית שאינה ספונטנית urticaria( )Inducible אשר ניתן לגרום להופעתה על ידי חשיפה לתגרים שונים דוגמת קור, לחץ, שמש, טמפרטורה ועוד )7(. חלק מהחולים סובל ממחלה המשלבת מאפייני שני תת סוגים אלו. הופעת האורטיקריה מבטאת דגרנולציה של תאי פיטום המתרחשת באופן ספונטני או בתגובה מוגזמת לתגרים שונים. תהליכים אימונולוגים ואחרים, המעוררים תהליך זה, גורמים לשחרור המדיאטורים מתאי פיטום, דוגמת המדיאטור המרכזי היסטמין, ואלה מעוררים תגובה מקומית של אודם, בצקת וגרד )2(. אורטיקריה כרונית, בניגוד לזו החדה, אינה מחלה אלרגית ברוב המכריע של החולים. למעשה, בבירור אלרגי רחב יימצא גורם אלרגני רק בכ - 5% 2% מכלל הלוקים באורטיקריה כרונית. מאידך, תהליך אימונולוגים שונים, ובעיקר תהליכים אוטואימונים, נחשבים לגורם למחלה זו בכמחצית מהחולים )8(. אורטיקריה כרונית אוטואימונית מתאפיינת בהופעת נוגדנים עצמיים סגוליים למחלה זו, שפעול עצמי של תאי מערכת החיסון, ושכיחות מוגברת של הופעת נוגדנים עצמיים שאינם סגוליים למחלה זו, ומחלות אוטואימוניות נלוות. בכ 40% מכלל החולים יש נוגדנים עצמיים המכוונים כנגד נוגדנים מסוג IgE או כנגד הרצפטור בעל האפיניות הגבוהה ל ( FcεRI ),IgE הנמצא על תאי פיטום, תאים בסופילים ואחרים )8(. קישור הנוגדנים העצמיים הללו לאנטיגן העצמי IgE( או הרצפטור לנוגדן זה( יגרור דגרנולציה של תאי הפיטום והופעת תסמיני המחלה. מבחנים דוגמת מבחן הסרום העצמי ASST-( )Autologous Serum Skin Test שבו מוזרק נסיוב עצמי תת עורית אשר גורם לחולה עצמו ל תגובה אורטיקריאלית מיידית )1, 10( 9,, או תבחינים לזיהוי שפעול עצמי של לימפוציטים מסוג T או תאים בסופילים )11(, הם חיובים בחלק מהלוקים באורטיקריה כרונית. בנוסף, בדומה לחולים הלוקים במחלות אוטואימוניות אחרות, נמצאה מחד שכיחות גבוהה של נוגדנים עצמיים אחרים כנגד בלוטת המגן anti-tg( (, anti-tpo, אנטיגנים של התא וגרעין התא antibodies(,(anti-nuclear או כפקטור ראומטי factor( )Rheumatoid בנסיוביהם של הלוקים באורטיקריה כרונית. כן נמצאה שכיחות מוגברת של מחלות אוטואימוניות אחרות כזאבת, תסמונת סיוגרן, דלקת מפרקים שגרונתית, סוכרת אוטואימונית ואחרות עד עשר שנים לאחר אבחון האורטיקריה,12( )13. הקשר בין מחלות זיהומיות ואורטיקריה חדה הוא ידוע ותואר בשכיחות גבוהה בילדים. מאידך, קשר בין זיהומים ואורטיקריה כרונית, אף שנדון בהרחבה במחקרים שונים, נותר בספק. מבין המזהמים חיידקים )הליקובקטר פילורי(, נגיפיים הגורמים לזיהומים ממושכים C,( hepatitis B and ;EBV, and herpes simplex virus ) והלמינטים, דווחו בעבודות שונות כקשורים בהופעתה של התפרחת העורית הממושכת )11(. כן יש לציין כי לעתים נדירות אורטיקריה כרונית עלולה להיות הביטוי הראשון למחלה ממארת )דוגמת מחלות לימפופרולפרטיביות(, או למחלה דלקתית אחרת )ראומטית או אוטואינפלמטורית(. הטיפול באורטיקריה ספונטנית כרונית הטיפול באורטיקריה כרונית מדורג על פי חומרת המחלה ומשכה. מדדי פעילות המחלה כחומרת הגרד, מספר הנגעים האורטיקריאלים, תדירות הופעתם, והתגובה לטיפולים השונים מגדירים את חומרת המחלה. כן נמצא כי נוכחות אנגיואדמה, תבחין סרום עצמי חיובי )ASST( או מחלה המשלבת אורטיקריה ספונטנית ושאינה ספונטנית, מנבאים מחלה קשה וממושכת יותר. הקו הראשון לטיפול באורטיקריה כרונית הוא בתרופות הנוגדות את פעילות היסטמין, המדיאטור המרכזי המשוחרר מתאי פיטום ))-H1.Antihistamines טיפול בקו ראשון הוא במינון המקובל )לרוב כדור אחד ביום(, באנטי היסטמינים מהדור החדש )דוגמת טלפסט, אאריוס, לורטידין ואחרים( אשר אינם מרדימים ובעלי פרופיל בטיחות טוב. כמחצית מהחולים באורטיקריה כרונית ספונטנית לא יגיבו באופן מספק לקו טיפולי זה ויידרשו לטיפולים נוספים. הקו השני לטיפול באורטיקריה כרונית כולל שימוש במינוני-על של אנטי-היסטמינים מהדור החדש )עד פי ארבעה מהמינון הרשום לשימוש(. במקרים אלה יש המשלבים בטיפול גם אנטי היסטמינים מהדור הראשון, או חוסמי הרצפטור להיסטמין מסוג H2. )11, 12(. חולים רבים זקוקים במהלך הטיפול, הן בקו ראשון והן בקו שני, לתוספת טיפול אימונוספורסיבי סיסטמי בסטרואידים. טיפול זה עתיר תופעות לוואי ולכן הוא מומלץ במידת הצורך ולתקופות קצרות של 7-3 ימים בלבד. כשליש מהחולים ייוותרו תסמיניים גם תחת טיפול משולב כמפורט לעיל. חולים אלה, הסובלים מאורטיקריה כרונית עמידה )אכ ע(, medic סל שירותי הבריאות

86 ייחשפו במקרים רבים לטיפול ממושך בסטרואידים סיסטמיים במינונים גבוהים )14(. לאכ ע השפעה הרסנית על איכות חיי המטופל, הכוללת בין היתר הפרעות שינה, חרדה, דיכאון וירידה בריכוז ובהישגים, הן בלימודים והן בעבודה )15, 16(. הטיפול באכ ע דורש קו שלישי הכולל תוספת טיפול אימונו סופרסיבי/ מודולטורי לטיפול בקו שני. מגוון רחב של תרופות אימונוסופרסיביות/ אימונומודולטוריות דווחו כמיטיבות עם אכ ע, ביניהן שלוש תרופות - ציקלוספורין- A, סינגולייר )Montelukast( וזולאייר (Omalizumab( -הוגדרו כמועדפות )קו שלישי( על ידי האקדמיה האירופאית לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית והארגונים העולמיים לאלרגיה ואסטמה EAACI/GALEN/( )EDF/WAO )14(. מבין השלוש, התרופה היחידה שנרשמה על ידי ה FDA בארצות הברית לטיפול באכ ע היא זולאייר. זולאייר Omalizumab( )Xolair - זולאייר היא תרופה ביולוגית המורכבת מנוגדן מונוקלונאלי המכוון כנגד נוגדנים מסוג.IgE תרופה זו פותחה עבור חולים הלוקים באסטמה אלרגית והיא ניתנת להתוויה זו בזריקה תת עורית אחת ל 4-2 שבועות כתלות במשקל החולה וברמת IgE בדמו. מנגנון הפעולה של זולאייר באסטמה אלרגית נגזר מהקישור שלה ל IgE חופשי, עיכוב הקישור של IgE לרצפטור שלו )FcεRI( על פני תאי פיטום ובכך מניעת שחרור מדיאטורים מתאי הפיטום. בנוסף נמצא כי זולאייר מביאה לירידה במספר הרצפטורים ל IgE על פני תאי מערכת החיסון ובכך מועצמת פעולתה. תהליכים אלה מתרחשים בתוך 12 שבועות ויותר בחולים הלוקים באסטמה )17, 18(. בשנים האחרונות נמצא במחקרים מהעולם ומישראל כי זולאייר יעילה מאוד גם בטיפול באכ ע )19, 20(. בעבודות אלו נמצא כי בין 50% ל 90% מהחולים הלוקים באורטיקריה עמידה וקשה מגיבים לטיפול בזולאייר, כאשר כמחציתם יחוו הפוגה מלאה של המחלה. יעילות טיפול זה נמצאה כבלתי תלויה באטיולוגיה של האורטיקריה )אוטואימונית או אחרת( והיא דווחה גם בחולים הלוקים באורטיקריה שאינה ספונטאנית )21, 22(. בנוסף, בניגוד ללוקים באסטמה אלרגית, נמצא כי האפקט המיטיב של זולאייר באורטיקריה כרונית אינו תלוי משקל החולה או רמת הנוגדן,IgE והוא בא לידי ביטוי בתוך פרק זמן קצר )ימים-שבועות(. שונות זו בין התגובה לזולאייר בחולים הלוקים באסטמה האלרגית ואלה הלוקים באורטיקריה הכרונית מחזקת את הסברה כי יש מנגנונים נוספים/ שונים המתווכים שתי מחלות אלו. מינון זולאייר לטיפול באורטיקריה כרונית בשנת 2014 אושר הטיפול בזולאייר לאורטיקריה כרונית על ידי ה FDA בארצות הברית וה EMA באירופה במינונים חודשיים קבועים של 150 מ ג או 300 מ ג, כאשר ברוב המקרים ניתן לתת את הטיפול אחת לארבעה שבועות. לאחרונה נרשמה התרופה להתוויה זו גם בישראל במינון של 300 מ ג לחודש. אישורים אלה לטיפול בזולאייר לאכ ע הסתמכו על מספר רב של עבודות מחקריות, ביניהן עבודה כפולת סמיות שפורסמה על ידי מאורר וחב )19(. בעבודה זו דווח על היעלמות תסמיני האורטיקריה בתוך מספר שבועות ב 10% לעומת 23% ו 53% מהנבדקים אשר טופלו באינבו מול זולאייר במינון של 150 מ ג או 300 מ ג, בהתאמה. נתונים אלה אוששו בעבודה נוספת של קפלן וחב )23( בה נצפתה השפעה דומה של טיפול בזולאייר במינון של 300 מ ג במשך 24 שבועות. במספר עבודות תצפיתיות גם מישראל, כמה מהן ארוכות טווח, נמצא כי הפוגת המחלה הושגה ב 90%-80% מהמטופלים בזולאייר במינונים שבין 150 מ ג ל 450 מ ג לחודש, כאשר בדומה למפורט לעיל,.)20,24( בכמחצית מהחולים הושגה הפוגה מלאה משך הטיפול בזולאייר בחולים הלוקים באורטיקריה כרונית המחקרים כפולי הסמויות אשר תוארו לעיל תוכננו להערכת יעילות הטיפול בזולאייר בהשראת הפוגה של האורטיקריה הכרונית בתוך 6-3 חודשים. יעד זה הושג בכל העבודות, אך עם הפסקת הטיפול,19( נצפתה הישנות המחלה אצל מרבית החולים 23(. גם בעבודות תצפיתיות נמצא כי הישנות התסמינים עם הפסקת הטיפול אינה נדירה, אך במקביל דווח כי טיפול ממושך בזולאייר לאורטיקריה כרונית, במשך חודשים, הוא יעיל ובטוח, וזאת בדומה למידע הרב שנצבר על,25,20( טיפול ממושך בתכשיר זה לאסטמה אלרגית 26(. לדוגמה, במחקר רטרוספקטיבי מגרמניה הושגה הפוגה מלאה של המחלה לאחר 8 שבועות של טיפול ב 95% מ 51 החולים שנבדקו, אך המחלה התלקחה במרביתם בתוך 8-4 שבועות מהפסקת הטיפול )27(. במחקר אחר מקנדה הושגה הפוגה מלאה ב 88% מהחולים אשר טופלו בזולאייר במשך 24-9 חודשים. בעבודה זו הפוגת המחלה נשמרה תוך כדי הפחתה הדרגתית ואף הפסקת הטיפול בזולאייר בכמחצית מהחולים וכרבע מהחולים נותרו א-תסמינים 12-9 חודשים לאחר סיום הטיפול )26(. בסקירה נוספת מדנמרק דווח על סדרת חולי אורטיקריה כרונית אשר טופלו בבטחה עד 37 חודשים, חלקם נדרש לטיפול בתכשירים נוספים כאנטי היסטמינים ואחרים )25(. בעבודה מישראל שבה עקבנו אחרי 43 חולים, )37( 87% השיגו הפוגה של מחלתם מהם )57%( 21 השיגו הפוגה מלאה, קרי היו א-תסמינים ללא כל טיפול נוסף לזולאייר. בעבודה זו מצאנו, בדומה לעבודות אחרות, כי קיים יחס ישר בין המינון החודשי של זולאייר והסיכוי להשגת הפוגה מלאה אשר נצפתה ב 11/30 )36%( מהחולים אשר טופלו בזולאייר במינון של 150 מ ג לעומת )77%( 10/13 מחולים אשר טופלו במינון של 300 מ ג )20(. כן גם בחולים ישראלים נצפתה בטיחות גבוהה לטיפול ממושך )מעל 12 חודשים( ושמירה על הפוגה בחלק מן החולים גם לאחר הפסקת הטיפול. תופעות לוואי של טיפול בזולאייר הטיפול בזולאייר נחשב בטוח למדי, עם זאת בדומה לטיפולים ביולוגיים רבים, מומלץ כי טיפול זה יינתן על ידי צוות המיומן בכך ואמון על טיפול בתגובות רגישות יתר לתכשיר עצמו. שיעור תופעות הלוואי לזולאייר נע בין 1%-12% בעבודות שונות, כאשר בעבודתם של מאורר וחב )19(, בה טופלו יותר מ 400 חולים עם אורטיקריה כרונית, שיעור תופעות הלוואי המשמעותיות events( )serious adverse היה 6% בחולים אשר טופלו במינון של 300 מ ג. תופעות הלוואי השכיחות לאחר שימוש בזולאייר כוללות כאבי שרירים, כאבי מפרקים )ארתרלגיה(, בחילות, כאבי ראש, סחרחורת, עייפות וגרד, והן לרוב חולפות ואינן מסוכנות. לעומתן, דווחו לעתים נדירות תופעות לוואי מסוכנות דוגמת תגובות אנפילקטיות בשל רגישות יתר לתכשיר עצמו ולאחרונה דווח גם על סיכון נמוך ליתר קרישיות. תופעות אלרגיות בתגובה לשימוש בזולאייר נדירות וכוללות מחד הופעה של אאוסינופיליה, ארטרלגיה/ארטריטיס, חום, ותסמינים נוספים התואמים מחלת סרום, ומנגד תגובות מיידיות אנפילקטיות אשר בעטין נדרשת השגחה רפואית של כשעתיים לאחר קבלת התרופה. יש לציין כי תגובות אנפילקטיות שכאלו דווחו גם לאחר מספר רב של טיפולים וגם כאנפילקסיס מאוחר. כן נמצא כי הסיכון לתגובה אנפילקטית חוזרת בחשיפה חוזרת לזולאייר הוא גבוה. לאחרונה דווח במספר מחקרים על שכיחות 86 medic סל שירותי הבריאות 2015

87 מוגברת של מאורעות טרומבואמבוליים עורקיים באסוציאציה עם טיפול בזולאייר )28(. סיכום הטיפול בזולאייר לאורטיקריה כרונית עמידה יעיל ביותר בהשראת הפוגה של מחלה קשה זו, וזאת בתוך פרק זמן קצר. יתרה מכך, בשנים האחרונות, הצטבר מידע רב התומך בהתאמה אישית של טיפול זה הן מבחינת המינון הטיפולי והן מבחינת משך הטיפול. מרבית הלוקים באורטיקריה כרונית יגיבו היטב לזולאייר במינון של 300 מ ג אחת לחודש, אך עבור חלק מהם ניתן יהיה להסתפק במינון מופחת של 150 מ ג לחודש בעוד אחרים יידרשו למינון גבוה יותר או לטיפול בתכיפות גבוהה יותר. כן נצפה כי הפסקה שרירותית של הטיפול )כפי שבוצעה במחקרים כפולי הסמיות( תביא להישנות התסמינים אצל חלק גדול מהחולים, עבורם טיפול ממושך יותר והפחתה הדרגתית במינון הטיפולי עשויים להביא להפוגה ממושכת אף לאחר הפסקת הטיפול. לכן, בדומה לטיפולים ביולוגיים נראה כי גם הטיפול בזולאייר לאכ ע דורש השגחה ומעקב צמוד הן מבחינת הפרוטוקול הטיפולי והן מבחינת תופעות הלוואי, זאת על ידי צוות המיומן בטיפול באורטיקריה כרונית עמידה בכלל ובטיפול בזולאייר בפרט. ספרות: 1. Toubi E, Kessel A, Avshovich N, et al. Clinical and laboratory parameters in predicting chronic urticaria duration: a prospective study of 139 patients. Allergy. Aug 2004;59(8): Beltrani VS. An overview of chronic urticaria. Clinical reviews in allergy & immunology. Oct 2002;23(2): Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. Jul 2014;69(7): Kozel MM, Mekkes JR, Bossuyt PM, Bos JD. Natural course of physical and chronic urticaria and angioedema in 220 patients. Journal of the American Academy of Dermatology. Sep 2001;45(3): Gaig P, Olona M, Munoz Lejarazu D, et al. Epidemiology of urticaria in Spain. Journal of investigational allergology & clinical immunology. 2004;14(3): Zuberbier T, Balke M, Worm M, Edenharter G, Maurer M. Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional population survey. Clinical and experimental dermatology. Dec 2010;35(8): Maurer M, Bindslev-Jensen C, Gimenez-Arnau A, et al. Chronic idiopathic urticaria (CIU) is no longer idiopathic: time for an update. The British journal of dermatology. Feb 2013;168(2): Grattan CE. Autoimmune urticaria. Immunology and allergy clinics of North America. May 2004;24(2): , v. 9. Alpay A, Solak Tekin N, Tekin IO, Altinyazar HC, Koca R, Cinar S. Autologous Serum Skin Test versus Autologous Plasma Skin Test in Patients with Chronic Spontaneous Urticaria. Dermatology research and practice. 2013;2013: Pan XF, Gu JQ, Shan ZY. The prevalence of thyroid autoimmunity in patients with urticaria: a systematic review and meta-analysis. Endocrine. Jul Bernstein JA, Lang DM, Khan DA, et al. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. The Journal of allergy and clinical immunology. May 2014;133(5): Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C, et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA(2)LEN task force report. Allergy. Mar 2011;66(3): Confino-Cohen R, Chodick G, Shalev V, Leshno M, Kimhi O, Goldberg A. Chronic urticaria and autoimmunity: associations found in a large population study. The Journal of allergy and clinical immunology. May 2012;129(5): Zuberbier T. A Summary of the New International EAACI/ GA2LEN/EDF/WAO Guidelines in Urticaria. The World Allergy Organization journal. Jan 2012;5 Suppl 1:S Weldon D. Quality of life in patients with urticaria and angioedema: assessing burden of disease. Allergy and asthma proceedings : the official journal of regional and state allergy societies. Jan-Feb 2014;35(1): Jauregui I, Ortiz de Frutos FJ, Ferrer M, et al. Assessment of severity and quality of life in chronic urticaria. Journal of investigational allergology & clinical immunology. 2014;24(2): Beck LA, Marcotte GV, MacGlashan D, Togias A, Saini S. Omalizumab-induced reductions in mast cell Fce psilon RI expression and function. The Journal of allergy and clinical immunology. Sep 2004;114(3): Eckman JA, Sterba PM, Kelly D, et al. Effects of omalizumab on basophil and mast cell responses using an intranasal cat allergen challenge. The Journal of allergy and clinical immunology. Apr 2010;125(4): e Maurer M, Rosen K, Hsieh HJ, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. The New England journal of medicine. Mar ;368(10): Rottem Menachem RS, Shmuel Kivity, LalivShamsaeiv Yael Greif, Meir Shalit, AharonKessel, Josef Panasoff, ShaiCohen, Elias Toubi, Nancy Agmon-Levin. Omalizumab therapy for chronic spontaneous urticaria, the Israeli experience. Isr Med Assoc J. 2014: in press. 21. Nam YH, Kim JH, Jin HJ, et al. Effects of omalizumab treatment in patients with refractory chronic urticaria. Allergy, asthma & immunology research. Nov 2012;4(6): Ferrer M, Gamboa P, Sanz ML, et al. Omalizumab is effective in nonautoimmune urticaria. The Journal of allergy and clinical immunology. May 2011;127(5): Kaplan A, Ledford D, Ashby M, et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/ spontaneous urticaria despite standard combination therapy. The Journal of allergy and clinical immunology. Jul 2013;132(1): Viswanathan RK, Moss MH, Mathur SK. Retrospective analysis of the efficacy of omalizumab in chronic refractory urticaria. Allergy and asthma proceedings : the official journal of regional and state allergy societies. Sep-Oct 2013;34(5): Song CH, Stern S, Giruparajah M, Berlin N, Sussman GL. Long-term efficacy of fixed-dose omalizumab for patients with severe chronic spontaneous urticaria. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology. Feb 2013;110(2): Lefevre AC, Deleuran M, Vestergaard C. A long term case series study of the effect of omalizumab on chronic spontaneous urticaria. Annals of dermatology. May 2013;25(2): Metz M, Ohanyan T, Church MK, Maurer M. Omalizumab is an effective and rapidly acting therapy in difficult-to-treat chronic urticaria: a retrospective clinical analysis. Journal of dermatological science. Jan 2014;73(1): Ali AK, Hartzema AG. Assessing the association between omalizumab and arteriothrombotic events through spontaneous adverse event reporting. Journal of asthma and allergy. 2012;5:1-9. medic סל שירותי הבריאות

88 מועמדות לסל > מחלות כבד נגיף ההפטיטיס C מחשב את קיצו? על טיפול פורץ דרך > פרופ זיו בן ארי מנהלת המרכז למחלות כבד, מרכז רפואי שיבא, תל השומר זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C הוא הגורם השכיח ביותר למחלת כבד כרונית. 3% מהאוכלוסיה בעולם מיליון איש - לוקים בזיהום כרוני בנגיף )1(. ההערכה היא שבישראל, לכ 2% מהאוכלוסיה יש זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C, כלומר אלף איש. 75% מתוכם אינם מאובחנים, רק כ 22%-20% מכלל המאובחנים קיבלו טיפול אנטי-נגיפי ומתוכם רק כ 45%-40% הגיבו לטיפול )2(. קבוצות הסיכון העיקריות בישראל, שבהן קיימת שכיחות גבוהה יותר של הנגיף, הן אנשים שקיבלו עירוי דם ותוצריו לפני 1992 )בשנה זאת החל סקר נוגדנים לנגיף בבנק הדם(, מכורים לסמים ובקרב העולים ממדינות חבר העמים )2(. לאחר חשיפה ראשונית לנגיף: 76%-86% יפתחו מחלה כרונית, 22% יפתחו שחמת הכבד במהלך איטי של שנים ו 4%-1% מתוכם יפתחו הפטוצלולר קרצינומה. שחמת הנגרמת על ידי זיהום בנגיף ההפטיטיס C היא האינדיקציה העיקרית היום להשתלת כבד. המניעה של התפתחות הסיבוכים של זיהום כרוני בנגיף מבוססת על מתן טיפול אנטי וירלי היות שלא פותח חיסון לנגיף. ידועים שישה גנוטיפים שונים של הנגיף ואלה מתחלקים לתת גנוטיפים. אצל 70% מכלל החולים בעולם המערבי הזיהום נגרם על ידי גנוטיפ 1. גם בישראל הגנוטיפ השליט הוא )2( b1. לגנוטיפ אין קרוב לוודאי השפעה על התקדמות המחלה אך יש לו השפעה על משך הטיפול ועל אחוזי התגובה לטיפול אנטי וירלי. במשך שני עשורים לא חל שינוי משמעותי בטיפול האנטינגיפי או בשיעורי ההחלמה מהזיהום הנגיפי. הטיפול הסטנדרטי האנטי נגיפי בזיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C כלל עד 2012 מתן של: זריקת פג אינטרפרון תת עורית אחת לשבוע וטבליות ריבאוירין למשך 48 שבועות. רק אצל כ 45%-40% מכלל המטופלים הטיפול הצליח. Direct Acting Antiviral Agents הטיפול בזיהום כרוני בנגיף עובר לאחרונה מהפכה והוא ישתנה באופן דרמטי בשנים והלאה. אבני היסוד של הטיפול האנטי-נגיפי הפג- אינטרפרון והריבאווירן ייעלמו באופן הדרגתי עקב פיתוחן וכניסתן של תרופות חדשות ופורצות דרך המעלות באופן משמעותי את הסיכויים להחלמה מלאה. תרופות אלו, השייכות לקבוצת תרופות הנקראות Antiviral Direct Acting, Agents פועלות ישירות כנגד הנגיף ופוגעות במעגל החיים שלו )3(. נגיף ההפטיטיסC הוא נגיף single- RNA.stranded הפוליפרוטאין הנגיפי כולל חלבונים לא-מבניים שאליהם מכוונת המטרה של התרופות החדשות. תרופות אלו מחולקות לארבע קבוצות עיקריות וזאת על פי מיקום פגיעתן בגנום הנגיף: 1. קבוצת מעכבי הפרוטיאזות מעכבת את אתר ה protease NS3/4A serine בגנום הנגיף שאחראי על ביקוע חלבונים פונקציונליים החשובים ביותר לפעילות הנגיף ושכפולו. 2. מעכבי אתר ה NS5A האחראי על שכפול והרכבתו מחדש. 3 ו 4. מעכבי אתר ה NS5B האחראי על ה RNA-dependent, RNA polymerase המעכבים את הפולימרז החשוב ביותר לשכפול הנגיף והנחלקים לשתי קבוצות עיקריות: Nucleoside/.nonnucleoside/ tide ו analogs tide analogs היום נמצאות בפיתוח ובשלבים השונים של המחקרים הקליניים יותר מ 40 תרופות חדשות. תרופות אלו ניתנות בשילובים שונים מארבע הקבוצות שהוזכרו לעיל, בדרך פומית, עם ובלי פג-אינטרפרון עם ובלי ריבאווירין. הן בעלות פעילות כנגד כל הגנוטיפים של נגיף ההפטיטיס C, יש להן יעילות אנטי נגיפית מעולה, פרופיל בטיחות גבוה והן ניתנות למשך תקופת זמן קצרה של שבועות )3(. ב 2012 נכנסו לסל הבריאות בישראל לטיפול באוכלוסיית החולים עם זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C שתי תרופות חדשות מקבוצת מעכבי הפרוטיאזה. תרופות אלו, הויקטרליס )Boceprevir( או האינסיבו,)Telaprevir( ניתנות אך ורק בשילוב עם פג אינטרפרון וריבאווירין ולגנוטיפ 1 בלבד. מתן של טיפול משולש זה באוכלוסיית החולים מעלה באופן משמעותי את אחוז ההצלחה ומביא לריפוי מלא אצל 65%-70% מהחולים שלא טופלו בעבר - נאיביים, אך גם אצל 40%-83% מאלה שטופלו בעבר )בפג אינטרפרון וריבאווירין( אך הטיפול נכשל אצלם. טיפול זה ניתן למשך שבועות והוא כרוך בנטילה של מספר רב של טבליות ביום ובתופעות לוואי רבות. בסוף 2013 אושרו על ידי ה FDA עוד שתי תרופות מקבוצת ה Direct Acting Antiviral :Agents 1.1 הסופוסבוויר,,(Sofosbuvir) Sovaldi שהוא נוקליאוטיד אנאלוג המעכב NS5B פולימרזה, ניתן בטבליה אחת ליום של 400 מ ג, בשילוב עם פגאינטרפרון וריבאוירין למשך 12 שבועות בלבד לגנוטיפ 1 ו 4 ולראשונה בטיפול בהפטיטיס C, מאשר ה FDA לגנוטיפ 2 ו 3 טיפול פומי בלבד של סופוסבוויר בשילוב עם ריבאווירין. 2.2 סימפרביר,Olysio(,(Simeprevir שהוא מעכב פרוטיאזה גל שני מהדור הראשון, הניתן בטבליה אחת ליום של 150 מ ג בשילוב עם פגאינטרפרון וריבאווירין לגנוטיפ 1 ו 4 למשך שבועות. רישומן של שתי תרופות אלו התבסס על תוצאות מחקרים קליניים מפאזה שלישית שהצביעו על כך שהסופוסבוויר בשילוב עם פגאינטרפרון וריבאווירין למשך 12 שבועות בחולים נאיביים, גנוטיפ 1, משיג אחוז תגובה Virological( Sustained 88 medic סל שירותי הבריאות 2015

89 HCVRNA )המוגדר )Response, SVR שלילי 12 שבועות מתום הטיפול( של 90% ומעלה. בחולים צירוטים, אחוז התגובה הוא.80% תופעות הלוואי קשורות למתן של פגאינטרפרון וריבאווירין, כאשר לסופוסבוויר תופעות לוואי זניחות )כאבי ראש, חולשה, בחילות( ואין התפתחות של זנים עמידים. בגנוטיפ 2 שילוב של סופוסבוויר וריבאווירין משיג אחוז תגובה של 98% ובגנוטיפ %. אך שילוב של סופוסבוויר, פגאינטרפרון וריבאווירין משיג אחוז תגובה של 83% בגנוטיפ 3. סימפרביר בשילוב עם פגאינטרפרון וריבאווירין בחולים עם גנוטיפ 1, משיג אחוז תגובה של 80% בנאיביים ובמנוסים. במטופלים נאיביים, אצלם נצפית תגובה וירולוגית מהירה HCVRNA( שלילי בשבוע 4 לטיפול(, אחוז התגובה מגיע ל 91%. בחולים נאיביים ומנוסים המוגדרים relapsers )הנגיף חזר בתום הטיפול( משך הטיפול מתקצר ל 24 שבועות בלבד. במטופלים עם שחמת הכבד, אחוז התגובה נמוך יותר. תופעות הלוואי של הסימפרביר מעטות )גרד, רגישות לשמש, עליית בילירובין(. בנוסף, התפרסמו זה עתה ב לנצט התוצאות של שילוב סופוסבוויר עם סימפרביר )שילוב הניתן בדרך פומית( עם/ בלי ריבאווירין בחולים נאיביים ומנוסים, גנוטיפ 1, עם/ בלי שחמת הכבד. שילוב זה השיג אחוזSVR של 92%. תוצאות המחקרים הקליניים השונים פאזה שלישית עם שילובים שונים של התרופות מהקבוצות השונות הניתנות בדרך פומית עם/ בלי ריבאוירין אך ללא פגאינטרפרון, מצביעות באופן חד משמעי על העליונות של תרופות אלו על השילוב המשולש הסטנדרטי הקיים היום של פג-אינטרפרון, ריבאווירין, טלפרביר או בוצפרביר בכל הגנוטיפים. 3.3 מינואר ועד יולי 2014 התפרסמו תוצאות של כמה ממחקרים אלה בתשעה מאמרים מובילים ב NEJM (י )4(. השילוב של סופוסבוויר עם דקלאטסביר Daclatasvir )מעכב )NS5A פעם אחת ביום עם או בלי ריבאווירין, למשך 12 או 24 שבועות בחולים עם הפטיטיס C, גנוטיפ 3-1, בחולים נאיביים ומנוסים )כאלה שנכשלו על טיפול משולש קודם שכלל טלפרביר או בוצפרביר( היה כרוך באחוזי תגובה גבוהים ביותר של 92% ומעלה, בכל קבוצות החולים, ללא ריבאווירין ולמשך 12 שבועות בלבד. תופעות הלוואי היו זניחות. שילוב של סופוסבוויר עם לדיפאסוויר Ledipasvir )מעכב )NS5A בטבליה אחת פעם ביום בשלושה מחקרים שונים: 1.1 בחולים נאיביים, גנוטיפ 1, אחוז התגובה היה 97% ומעלה ללא השפעה של הריבאווירין ולמשך 12 שבועות בלבד. 2.2 בחולים מנוסים וכאלה שנכשלו על טיפול משולש שכלל טלפרביר או בוצפרביר, גנוטיפ 1, אחוז התגובה היה 94% ומעלה בקבוצות השונות למשך 12 שבועות בלבד. 3.3 בחולים נאיביים, עם גנוטיפ 1, למשך 8 שבועות, אחוז התגובה היה 94% ומעלה. לא היתה תועלת מתוספת של הריבאוירין או מהארכת הטיפול ל 12 שבועות. התפתחו זנים עמידים בשיעורים נמוכים בעיקר בגנוטיפ 1a ללדיפאסוויר. תוצאות של שילוב תרופות נוסף שדווח הן של ABT-450 with ritonavir boosted mg) (ABT-450/r, 150 מעכב פרוטיאזה + NS5A + Dasabuvir מעכב Ombitasvir מעכב NS5B פולימרז נון-נוקליאוסיד פעמיים ביום עם ובלי ריבאוירין, בחולים עם גנוטיפ 1, בארבעה מחקרים שונים: 1.1 בחולים נאיביים גנוטיפ 1b ו a1,עם או בלי ריבאווירין למשך 12 שבועות. אחוז התגובה היה 90.2% ומעלה. תופעות הלוואי היו זניחות. התפתחו זנים עמידים בשיעורים נמוכים בעיקר בגנוטיפ 1a2.2. בחולים נאיביים גנוטיפ 1, עם ריבאווירין למשך 12 שבועות. אחוז התגובה היה 96.2%. תופעות הלוואי היו קשורות לטיפול בריבאווירין. שיעור נמוך פתח עמידות בעיקר בגנוטיפ 1a. 3.3 בחולים מנוסים, גנוטיפ 1, עם ריבאווירין למשך 12 שבועות. אחוז התגובה היה 96.3%. 4.4 בחולים עם שחמת מפוצה, נאיביים ו מנוסים, גנוטיפ 1, עם ריבאווירין למשך 12 שבועות או 24 שבועות. אחוז התגובה היה 91.8% למשך טיפול של 12 שבועות ו 95.9% למשך טיפול של 24 שבועות. בנוסף התפרסמו זה עתה ב לנצט התוצאות של שילוב פומי של דקלאטסביר עם אסונפראביר )מעכב פרוטיאזה( )ללא אינטרפרון וללא ריבאוירין( למשך 24 שבועות בגנוטיפb 1. בחולים נאיביים אחוז התגובה היה 90%, במנוסים ובכאלה שהיתה להם חוסר סבילות/ הוריית נגד לאינטרפרון אחוז התגובה היה 82%. תופעות הלוואי היו מעטות. סיכום השילובים השונים של התרופות החדשות מקבוצת ה agents,direct acting antiviral עם ובלי מתן של פג אינטרפרון, עם ובלי ריבאווירין, יביאו לריפוי מלא בקרב 90%-100% מכלל החולים עם זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיסC, נאיביים ומנוסים עם ובלי שחמת. כלומר, לקראת 2020 הטיפול התרופתי יביא למיגור הנגיף והמחלה וזאת 27 שנה בלבד לאחר גילוי הנגיף. מדובר באירוע היסטורי רפואי בכל קנה מידה שהוא. בפני מערכת הבריאות יעמדו כעת האתגרים של איתור החולים בקרב האוכלוסיה הנמצאת בסיכון והנגשת הטיפול האנטי נגיפי החדש לכלל החולים. אולם, העלות הגבוהה של הטיפול החדש תצריך חשיבה אסטרטגית והתוויית הטיפול החדש על פי חומרת המחלה. ספרות: 1. Hanafiah KM, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to hepatitis C virus seroprevalence. Hepatology 2013;57: Zuckerman E (personal data). 3. Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and challenges. Gastroenterology 2014 May;146(5): Ben Ari Z. Harefuah 2014;153 (7): medic סל שירותי הבריאות

90 מועמדות לסל > מחלות כבד - Simeprevir מעכב פרוטאז. הדור הבא בטיפול בדלקת הכבד מטיפוס C > ד ר אורן שבולת, ד ר עידו בר-ישי יחידת הכבד, המכון למחלות דרכי העיכול והכבד, המרכז הרפואי תל אביב נגיף דלקת הכבד מטיפוס C (HCV) הוא הגורם העיקרי למחלות כבד כרונית בעולם המערבי ומוביל להתפתחות שחמת וסרטן כבד ראשוני )1(. בעשור האחרון שימוש ב,Pegylated Interferon הניתן בזריקה תת עורית פעם בשבוע וריבווירין, הביא לאחוזי ריפוי response-( Sustained Virologic )SVR של כ 50% והיווה את סטנדרט הטיפול בתקופה זו. משך הטיפול היה ארוך ונע בין 24 שבועות ל 48 שבועות ולעתים 72 שבועות בחולים שהגיבו בצורה איטית )2(. בנוסף היה הטיפול כרוך בתופעות לוואי רבות. בשנת 2011 הוכנסו לשימוש שתי תרופות חדשות, הראשונות לדור חדש של טיפולים- תרופות המכוונות נגד חלבוני הווירוס באופן ישיר )תרופות ישירות כנגד הנגיף - תי נ, agents-daa(.)direct acting anti-viral הדור הראשון של התי נ כלל שתי תרופות הפועלות כנגד NS3/4A protease של הנגיף ונקראו לכן מעכבי פרוטאזה )מ פ( inhibitors- Protease.)PIs) הן היו יעילות כנגד גנוטיפ 1 בלבד וניתנו ביחד עם אינטרפרון וריבווירין )א ר(. השימוש בהן העלה את סיכויי ההצלחה בטיפול לכ 70%. התרופות ניתנו בפרוטוקולים מורכבים, כללו לקיחה של כמות גדולה של כדורים מדי יום, והיו בעלות פרופיל מורכב של אינטראקציות עם תרופות אחרות )3(. בנוסף, החולים היו חשופים לא רק לתופעות הלוואי של הטיפול הסטנדרטי אלא גם לתופעות הלוואי של התרופות החדשות. בשנת 2012 אושר הטיפול בתרופות אלו בישראל במסגרת סל הבריאות )4(. מאז אושרו לשימוש תרופות הדור הראשון, עמלו חברות התרופות הגדולות על פיתוח תרופות חדשות כנגד הנגיף. אחת התרופות הראשונות מהדור החדש שאושרה לשימוש במסגרת טיפול משולב עם א ר היא סימפרוויר,)Simeprevir( תרופה מעכבת הפרוטאזה NS3/4A מדור שני אשר פותחה על ידי.Janssen Pharmaceutica סימפרוויר נמצאה כיעילה במיוחד לטיפול בגנוטיפים 1 ו 4, מפגינה ספציפיות גבוהה מאוד לחלבון המטרה )5( ותכונות פרמקוקינטיות המאפשרות נטילה של התרופה פעם ביום )6(, עם פרופיל תופעות לוואי שאינו שונה מנטילת א ר לבד )9-7(. כיום סימפרוויר מאושרת לשימוש לגנוטיפ 1 בארה ב )10( וביפן )11( ולגנוטיפים 1 ו 4 באירופה )12(. במאמר זה נסקור את המחקרים שהובילו לאישור השימוש בסימפרוויר ונדון במאפיינים הייחודים לתרופה זו. תכונות פרמקולוגיות סימפרוויר הינה מעכב פרוטאזה NS3/4A מסוג מאקרוציקלי.)macrocyclic( מבנה זה תורם לאפיניות גבוהה יותר לאתר הפעיל עם קישור מהיר והתנתקות איטית )5(. סימפרוויר מתרכזת בכבד הודות לטרנספורטר תאי anion( organic.)transporting polypeptide-oat1 תכונות אלו מאפשרות מתן חד יומי של כדור בודד. כמו שאר התרופות ממשפחה זו גם לסימפרוויר רף נמוך לעמידות ועל כן יש חובה ליטול את התרופה במשלב עם תרופות אנטי ויראליות נוספות. חלק מהמוטציות המקנות עמידות משותפות למ פ מהדור הראשון וחלקן ייחודיות לסימפרוויר )13(. סימפרוויר עובר מטבוליזם על ידי (CYP3A4) Cytochrome P450 3A4 ומעכב פעילות,P-glycoprotein על כן קיימות אינטראקציות בין תרופתיות משמעותיות המפורטות בעלון המידע לתרופה )10(. יעילות פרוטוקולים עם א ר - סימפרוויר נמצאה יעילה בטיפול בגנוטיפים 6,5,4,2,1 אולם עיקר פעולתה כנגד גנוטיפ )5, 1 14(. רוב המחקרים שיוצגו בסקירה בוצעו במשלב של סימפרוויר עם א ר לתקופה של 12 שבועות ולאחר מכן המשך טיפול בא ר לתקופה נוספת שאורכה נקבע ע פ מהירות התגובה הויראלית לטיפול RGT( )Response Guided Therapy, בין 12 ל 36 שבועות. מחקר ה )15( PILLAR הינו מחקר פאזה 2 אשר בדק חולים שלא טופלו בעבר )נאיביים( עם גנוטיפ 1 בהשוואה בין שני מינונים )75 או 150 מג ( ולתקופה של 12 או 24 שבועות )סה כ 24 או 48 שבועות(. יעילות הטיפול נבדקה מול קבוצת ביקורת שטופלה בא ר ופלצבו. ערכי,SVR היו 75-86% וגבוהים מ 53% בקבוצת הביקורת. רוב החולים הראו תגובה מהירה לטיפול ולכן ניתן היה לקצר את משך הטיפול בא ר ל 24 שבועות. מחקר ה (16 ASPIRE ), מחקר פאזה,2 בדק חולי גנוטיפ 1 אשר טופלו בעבר בא ר, חלקם ללא תגובה נאותה לטיפול )& null )partial responders וחלקם עם חזרת הוירוס.)relapsers( אוכלוסיית המחקר כללה חולים עם פיברוזיס מתקדמת וכ 20% חולים שחמתיים )F4.)metavir נבדקו מינונים של 100 מ ג ו 150 מ ג, לתקופות של 12 עד 48 שבועות בטיפול משולב והשלמת טיפול ל 48 שבועות א ר בקבוצות עם משך טיפול קצר. יעילות הטיפול הושוותה לקבוצת א ר ופלצבו. הצלחת הטיפול היתה גבוהה מאוד בחולים relapsers והגיעה ל 89%-82%. אחוזי הצלחה נמוכים יותר הודגמו בקבוצות שנכשלו בעבר ונעו בין 39%-88% בחולים שהגיבו חלקית partial( )responders ל 33%-58% באלו שלא הגיבו כלל responders(.)null ההצלחה בקבוצת הביקורת היתה 23% סך הכל. מחקרי ה 1&2 )7, QUEST 8( הינם שני מחקרי פאזה 3 בינלאומיים ורב מרכזיים שכללו 785 חולים שלא טופלו בעבר עם גנוטיפ 1. 10% מהחולים סבלו משחמת. מבנה המחקר היה דומה בשני המחקרים, סימפרוויר ניתן במינון של 150 מ ג בכדור אחד פעם ביום יחד עם 90 medic סל שירותי הבריאות 2015

91 טבלה 1. מחקרי מפתח SVR שם המחקר אוכלוסיה גנוטיפ פרוטוקול הערות 1a = 1b, noncirrhotics. two SMV doses Cirrhotics = 20% two SMV doses Cirrhotics = 29% 1a > 1b INF-free Multinational, genotypes 1a & 1b, 10% cirrhotics. PEG-INFα-2a Multinational, genotypes 1a & 1b, 10% cirrhotics. PEG-INFα-2a or 2b Multinational, genotypes 1a & 1b, 15% cirrhotics. > 90% met criteria for RGT Japan only > 95% genotype 1b Non-cirrhotic 75%-86% 1b > 1a 12wk= 24wk Relapser = 85% null 1b= 58% null 1a= 42% Overall = 85% 90% -97% independent of genotype / fibrosis Q80K = 88% 1a= 71% 1b= 90% cirrhosis= 58% 1a= 80% 1b= 82% cirrhosis = 65% 1a= 70% 1b= 86% cirrhosis = 74% 89% SMV/PR (12-24 wk) + PR (12-24) SMV/PR (12-48 wk) + PR (complete 48 wk) no RGT SMV/PR (12 wk) + PR (12-36) RGT for Naïve, relpasers SMV + SOF ± RBV (12 or 24 wk) SMV/PR (12 wk) + PR (12-36) SMV/PR (12 wk) + PR (12-36) SMV/PR (12 wk) + PR (12-36) SMV/PR (12 wk) + PR (12-36-) Treatment naïve Non/partial responders relapsers Naïve, relpasers non-responders Non-responders (F0-F2) naïve & nonresponders (F3-F4) Treatment naïve Treatment naïve Prior relapsers Treatment naïve PILLAR (15) ASPIRE (16) RESTORE (23) (interim report) COSMOS (22) QUEST 1 (7) QUEST 2 (8) PROMISE (9) CONCERTO 1 (18) PEG-INFα-2a 53% SMV/PR (12 wk) + PR 1 Non-responders CONCERTO (12-36) 2 (19) פאזה 2 פאזה 3 36% SMV/PR (24 wk) + PR (0-24) Japan only > 95% genotype 1b Non-cirrhotic PEG-INFα-2b 96% 92% 39% 100% SMV/PR (12 wk) + PR (12-36) SMV/PR (12 wk) + PR (12-36) 1 1 Prior relapsers Treatment naïve Non-responders Prior relapsers CONCERTO 3 (19) CONCERTO 4 (20) SMV Simeprevir; SMV/PR- Simeprevir with Peg-interferon and Ribavirin; PR- Peg-interferon and Ribavirin; SOF- Sofosbuvir; RGT= response guided therapy; SVR- sustained virological response. א ר למשך 12 שבועות. לפי התגובה הויראלית בשבועות 4 ו 12 נקבע משך הטיפול בא ר להשלמת 24 שבועות או 48 שבועות. במחקר ה 1 QUEST נעשה שימוש ב Peg-Interferon ב Peg - QUEST ובמחקר ה 2 )פגסיס( α-2a Peg-Interferon α-2b או Interferon α-2a )פגאינטרון(. לאור מבנה המחקר הדומה פורסמו תוצאות משולבות של שני המחקרים )17(. 88% מהמטופלים עמדו בקריטריונים לקיצור משך הטיפול ל 24 שבועות ואחוז הצלחת הטיפול עמד באופן כללי על 80% לעומת 50% בקבוצת הביקורת. בחולים שחמתיים יעילות הטיפול היתה 68% לעומת 36%. יעילות הטיפול בגנוטיפ 1b היתה גבוהה משל גנוטיפ 1a, אולם במחקר זה נמצא כי פולימורפיזם Q80K בפרוטיאזה NS3 מהווה מנבא משמעותי של יעילות הטיפול בגנוטיפ 1a. בעלי הפולימורפיזם הראו יעילות טיפול של 58%, בדומה לפלצבו ואלו ללא medic סל שירותי הבריאות

92 הפולימורפיזם הראו יעילות של 84%, בדומה לגנוטיפ 1b. חשיבות Q80K נרמזה במחקרי פאזה 2 אולם עקב קבוצות המחקר הקטנות לא נמצאה מובהקות. מחקר ה 9) PROMISE ) הוא מחקר פאזה 3 בחולים עם גנוטיפ 1 אשר טופלו בעבר. מבנה המחקר זהה למחקרי ה 93% QUEST. מהחולים עמדו בקריטריון לקיצור הטיפול והצלחת הטיפול עמדה על 79% לעומת 37%. גם במחקר זה פולימורפיזם Q80K היה חשוב לניבוי הצלחת הטיפול בחולים עם גנוטיפ 1a ונוכחותו הורידה את יעילות הטיפול לרמתו של הפלצבו. יעילות הטיפול בשחמתיים עמדה על 73%. מחקרי ה 1-4 )18-20( CONCERTO הם מחקרי פאזה 3 שבוצעו ביפן בעיקר בחולי גנוטיפ 1b באוכלוסיות שונות )1= חולים נאיביים, 2-3= טופלו בעבר, 4= אוכלוסיה מעורבת בטיפול עם.)PEG-INFα-2b תוצאות המחקרים מופיעות בטבלה 1. תוצאות ראשוניות של מחקר ב 106 חולי זיהום צולב HCV/HIV-1 עם גנוטיפ 1 הוצג לאחרונה )21( כאבסטרקט בכנס. יעילות הטיפול בסימפרוויר עם א ר היתה 74% סה כ, עם SVR מעל 80% בחולים נאיביים ו relapsers ו 57% בחולים שלא הגיבו כלל לטיפול עבר null(.)responders פרוטוקולים ללא א ר בשלב זה סימפרוויר נבדקה במשלב שאינו כולל הזרקת אינטרפרון במחקר פאזה 2 בודד. ה COSMOS )22( בדק את משלב התרופות סימפרוויר עם סופסבוביר,)Sofosbuvir( מעכב פולימראז NS5A שפותח על ידי חברת Gilead. 167 חולים חולקו לשתי קבוצות מעקב לפי רמת הפיברוזיס. לקבוצת החולים עם רמת פיברוזיס נמוכה )F0-F2( נכנסו רק חולים אשר לא הגיבו לטיפול קודם responders(.)null בקבוצה עם פיברוזיס מתקדמת )F3-F4( נאספו חולים נאיביים ומנוסים לטיפול. במחקר נבדק השילוב בין שתי התרופות עם או בלי ריבווירין למשך 12 או 24 שבועות )סה כ 4 קבוצות טיפול, ללא קבוצת ביקורת(. יעילות הטיפול עמדה על מעל 90% בכל הקבוצות ולא היה הבדל בין גנוטיפים 1a ל 1b, משך הטיפול )12 או 24 שבועות(, או שימוש או אי-שימוש בריבווירין. חולים עם פיברוזיס מתקדמת הגיבו טוב יותר לטיפול של 24 שבועות ונוכחות פולימורפיזם Q80K הורידה מעט את יעילות הטיפול ל 88%. ראוי לציין שלמרות שמדובר בטיפול שהוא off- label )התרופות לא נרשמו לשימוש משותף אלא לטיפול עם א ר לכל אחת מהן ע י רשויות רגולטוריות(, הרי שהשילוב נמצא בשימוש רחב בארה ב ובחלק מארצות אירופה. באנליזות של המחקרים שנסקרו לעיל נמצאו מספר גורמים אשר מנבאים את יעילות הטיפול. נוכחות של פיברוזיס מתקדמת הורידה את יעלות הטיפול בכל המחקרים למעט במחקר ה COSMOS בו סימפרוויר ניתן בשילוב עם סופסבוביר. עם זאת, גם בחולי שחמת Metavir( SVR שטופלו בסימפרוויר עם א ר הושג F4( בכ 70%-60% מהנבדקים לעומת 30%-40% בקבוצות הביקורת. גורמים המנבאים הצלחה בטיפול פולימורפיזם Q80K נמצא בארצות הברית בכ 50% מחולי גנוטיפ 1a ורק בכ 2% בגנוטיפ 24) 1b ). כפי שהוצג לעיל נוכחות הפולימורפיזם מפחיתה משמעותית את יעילות הטיפול, עד לרמתה של קבוצת הביקורת. עם זאת חולים ללא הפולימורפיזם מגיבים לרוב כמו בגנוטיפ 1b עם אחוזי הצלחה גבוהים יותר. פולימורפיזם בגן IL28B נחשב כגורם פרוגנוסטי במנבא פינוי ספונטני והצלחת טיפול ב HCV מזה שנים רבות. גם במחקרי פאזה 3 עם סימפרוויר נמצא כי לפולימורפיזם CC השפעה מיטיבה על יעילות הטיפול. תופעות לוואי נתונים ממחקרים קליניים מקיפים כיום אלפי מטופלים ומראים כי סימפרוויר בטוחה לשימוש עם פרופיל תופעות לוואי דומה לזה של זרוע הביקורת במחקרי המפתח שהביאו לאישור התרופה )ריכוז מידע במקור )12( (. תופעות הלוואי העיקריות היו עייפות, חולשה וכאבי ראש בכ 40%, גרד ופריחה כ 20% ואנמיה או נוטרופניה בכ 5%. תופעות לוואי אשר הופיעו בשכיחות גבוהה יותר במטופלי סימפרוויר יחסית לקבוצת הביקורת הם בילירובינמיה )אשר מיוחסת לחסימת משחלף,)OAT1 ללא הפרעה נוספת באנזימי כבד ותגובת פוטוסנסיטיביות. אחוזי הפסקת הטיפול בגין תופעות לוואי היו % דיון סימפרוויר היא מעכבת פרוטאז מהדור החדש המכוונת כנגד פרוטאז 3/4A של.HCV התרופה אושרה במהלך השנה החולפת לשימוש בצפון אמריקה, אירופה ויפן ונמצאת בשימוש שוטף במדינות אלה. התרופה יעילה יותר ממעכבי פרוטאז מהדור הראשון וניתנת פעם אחת ביום בכדור בודד. פרופיל הבטיחות השתפר אף הוא ותופעות הלוואי מהתרופה פחתו בצורה משמעותית לעומת תופעות הלוואי המרובות מהתרופות הישנות. התרופה נרשמה לטיפול עם א ר למשך 12 שבועות והמשך א ר בלבד למשך 12 או 36 שבועות. ההחלטה על קיצור הטיפול מתבצעת ע ס מהירות ירידת העומס הנגיפי בשבועות 4 ו 12. בנוסף, קיים שימוש off label נרחב בסימפרוויר ביחד עם סופוסבוויר עם תוצאות מצוינות. לאור השיפור ביעילות, פרופיל הבטיחות ונוחות נטילת הטיפול, החליפה הסימפרוויר את מ פ מהדור הראשון בקווים המנחים לטיפול ב HCV של ההחברה.)26,25,11( האמריקאית והאירופאית לחקר הכבד סימפרוויר נמצאה יעילה גם בקבוצות אשר היו קשות לטיפול בדור הטיפול הקודם כגון חולי שחמת, בעלי גנוטיפ IL28B non-cc ובחולים מנוסים, אולם ביעילות פחותה לעומת חולים נאיביים. עם זאת, אחוזי הצלחת הטיפול גם בקבוצות קשות לטיפול אלו עדיין גבוהות מסטנדרט הטיפול שהיה קיים עד כה. יתרון נוסף לתרופה הוא אחוז החולים הגבוה שבעקבות תגובה מהירה לטיפול PCR( שלילי בשבוע 4 ו 12 לטיפול( יכולים לקצר את משך הטיפול הכולל ל 24 שבועות בלבד. נקודות החולשה של התרופה הן חשיבות Q80K להצלחת הטיפול בחולי גנוטיפ 1a וניתן היום לבדוק עבור הפולימורפיזם בכל חולי גנוטיפ 1a טרם תחילת טיפול בסימפרוויר. כמו כן קיימת התפתחות של עמידות לטיפול על ידי התפתחות של מוטציות באתר הקישור של התרופה,)resistance associated variants-ravs) התפתחות המוטציות מחייבת שימוש במשלבים של א ר או תרופות הפועלות על אתרים אחרים בגנום הנגיפי. סימפרוויר עובר מטבוליזם דרך ציטוכרום P450 ולכן חשוף לאינטראקציות בין תרופתיות )אב ת(, הדבר מחייב בדיקה קפדנית של התרופות האחרות שנוטל החולה והערכת הסיכוי לאינטראקציה מזיקה. לנוכח המגמה העולמית למעבר לפרוטוקולים ללא א ר בטיפול ב HCV, נראה שעיקר השימוש בתרופה זו בעתיד יהיה בשילוב עם תרופות אחרות, כגון ספוסבוויר )של חברת )Gilead או דקלאטסוויר )של חברת,)BMS לגבי המשלב 92 medic סל שירותי הבריאות 2015

93 הראשון פורסמו תוצאות ראשוניות במחקר ה COSMOS והמשלב השני נמצא בשלבי מחקר. בישראל סימפרוויר עדיין אינה מאושרת בסל התרופות אך ניתן להשתמש בה ע פ אישורים מגופים רגולטורים באירופה ואמריקה באמצעות טופס 29 ג. ע פ ההמלצות המקצועיות ניתן לרשום את התרופה לחולים עם גנוטיפ 1 ו 4 כאשר בחולים שלא טופלו בעבר ההמלצה היא על טיפול משולב א ר למשך 24 שבועות עד 48 שבועות ע פ התגובה הנגיפית ובחולים מנוסים למשך 48 שבועות. אופציה נוספת היא טיפול ללא אינטרפרון עם סופסבוביר למשך 12 שבועות. בגנוטיפ 1b, הנפוץ בישראל, יעילות הטיפול היא 82-90% ולכן סימפרוויר מהווה אופציה אטרקטיבית לטיפול. לסיכום, מדובר בתרופה חדשה וטובה שמהווה התקדמות משמעותית לעומת תרופות הדור הקודם. תרופות הדור החדש מתאפיינות באחוזי SVR גבוהים, קלות ללקיחה ובעלות מיעוט תופעות לוואי, הן מהוות פריצת דרך בטיפול ב HCV ומסמלות את תחילת שירת הברבור של הנגיף. ספרות: 1. Hajarizadeh, B., J. Grebely, and G.J. Dore, Epidemiology and natural history of HCV infection. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, (9): p Fried, M.W., et al., Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med, (13): p Hezode, C., et al., Effectiveness of telaprevir or boceprevir in treatment-experienced patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis. Gastroenterology, (1): p e4. from: Available ;(הבריאות, מ. חוזר המנהל הכללי מס / Lin, T.I., et al., In vitro activity and preclinical profile of TMC435350, a potent hepatitis C virus protease inhibitor. Antimicrob Agents Chemother, (4): p Reesink, H.W., et al., Rapid HCV-RNA decline with once daily TMC435: a phase I study in healthy volunteers and hepatitis C patients. Gastroenterology, (3): p Jacobson, I.M., et al., Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, (9941): p Manns, M., et al., Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, (9941): p Forns, X., et al., Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology, (7): p e FDA. SIMEPREVIR HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION. Available from: fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/205123s001lbl.pdf. 11. Drafting Committee for Hepatitis Management Guidelines, t.j.s.o.h., JSH Guidelines for the Management of Hepatitis C Virus Infection: A 2014 Update for Genotype 1. Hepatol Res, Suppl S1: p Agency, E.M. European public assessment report (EPAR) for Olysio. 02/09/2014); Available from: ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_ Product_Information/human/002777/WC pdf. 13. Lenz, O., et al., In vitro resistance profile of the hepatitis C virus NS3/4A protease inhibitor TMC435. Antimicrob Agents Chemother, (5): p Moreno, C., et al., Antiviral activity of TMC435 monotherapy in patients infected with HCV genotypes 2-6: TMC435-C202, a phase IIa, open-label study. J Hepatol, (6): p Fried, M.W., et al., Once-daily simeprevir (TMC435) with pegylated interferon and ribavirin in treatment-naive genotype 1 hepatitis C: the randomized PILLAR study. Hepatology, (6): p Zeuzem, S., et al., Simeprevir increases rate of sustained virologic response among treatment-experienced patients with HCV genotype-1 infection: a phase IIb trial. Gastroenterology, (2): p e Ira M. Jacobson, G.J.D., Graham R. Foster, Michael W. Fried, Michael P. Manns, Patrick Marcellin, Fred Poordad, Evaldo S. Araujo, Monika Peeters, Oliver Lenz, Sivi Ouwerkerk-Mahadevan, Guy De La Rosa, Ronald Kalmeijer, Rekha Sinha, Maria Beumont-Mauviel, Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in treatment-naïve patients: efficacy in difficult-to-treat patient sub-populations in the QUEST 1 and 2 phase III trial, in The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting , Hepatology. p. 730A 760A. 18. Hayashi, N., et al., Simeprevir with peginterferon/ribavirin for treatment-naive hepatitis C genotype 1 patients in Japan: CONCERTO-1, a phase III trial. J Hepatol, (2): p Izumi, N., et al., Once-daily simeprevir with peginterferon and ribavirin for treatment-experienced HCV genotype 1-infected patients in Japan: the CONCERTO-2 and CONCERTO-3 studies. J Gastroenterol, (5): p Kumada, H., et al., Simeprevir (TMC435) once daily with peginterferon-alpha-2b and ribavirin in patients with genotype 1 hepatitis C virus infection: The CONCERTO-4 study. Hepatol Res, Dieterich D, R.J., Orkin C, Gutiérrez F, Klein MB, Reynes J, Tambuyzer L, Peeters M, Jenkins A, Jessner W, Simeprevir (TMC435) plus pegifn/ribavirin in HCV genotype-1/hiv-1 coinfection (study C212)., in CROI Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections2014: Boston. 22. Lawitz, E., et al., Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet, Moreno, C., et al., P1319 ONCE-DAILY SIMEPREVIR (TMC435) WITH PEGINTERFERON/RIBAVIRIN IN TREATMENT-NAIVE OR TREATMENT-EXPERIENCED CHRONIC HCV GENOTYPE 4-INFECTED PATIENTS: FINAL RESULTS OF A PHASE III TRIAL. Journal of Hepatology. 60(1): p. S Bae, A., et al., Susceptibility of treatment-naive hepatitis C virus (HCV) clinical isolates to HCV protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother, (12): p AASLD, I. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C /09/2014). 26. EASL. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C /09/2014). medic סל שירותי הבריאות

94 מועמדות לסל > מחלות לב אפלרנון לטיפול באי ספיקת לב > ד ר טוביה בן גל מנהל היחידה לאי ספיקת לב, המערך לקרדיולוגיה, המרכז הרפואי רבין האפלרנון )אינספרה( הוא חוסם אלדוסטרון סלקטיבי לרצפטורים מינרלוקורטיקואידים: Mineralo- (MRA) corticoid receptor antagonist שאינו משפיע על הרצפטורים לאנדרוגן )בהשוואה לספירונולקטון שאינו סלקטיבי ולכן כן משפיע על הרצפטורים לאנדרוגן(. האינספרה מונעת את הקשירה לרצפטור של האלדוסטרון, הורמון בעל תפקיד מרכזי במערכת הרנין-אנגיוטנסין- אלדוסטרון, המעורב בתהליך ויסות לחץ הדם ובפתופיזיולוגיה של מחלות קרדיווסקולריות בכלל ואי ספיקת לב בפרט. התרופה, המיוצרת על ידי חברת פייזר, הוכללה בסל הבריאות בדצמבר 2009 בהתוויה הבאה: לטיפול בחולים הסובלים מחוסר תפקוד של החדר השמאלי בלב ואי ספיקה לבבית בעקבות אוטם שריר הלב שאירע לאחרונה, שפיתחו תופעות לוואי חמורות בטיפול עם.Spironolactone זאת על סמך על סמך תוצאות מחקר ה EPHESUS 1)( אשר הראה הורדה מובהקת בתחלואה ותמותה בחולים אחרי אוטם שריר הלב ו LVEF קטן מ 40%, שפיתחו אי ספיקת לב בדרגות.I-IV שכיחות אי ספיקת הלב אי ספיקת לב היא האבחנה השכיחה ביותר בבית החולים בקרב חולים מעל גיל 65. השכיחות באוכלוסיה הכללית היא 1%-2% ובגיל המבוגר יכולה להגיע ל 10%. זוהי מחלה קשה הכרוכה באשפוזים חוזרים, בירידה משמעותית ביכולת התפקודית ובשיעור תמותה הגבוה מרוב המחלות הממאירות. מספר חולי אי ספיקת הלב בארצות הברית עומד על כ 5 מיליון. בישראל, המספר המדויק אינו ידוע במדויק אך מוערך בכ 100,000 חולי אי ספיקת לב בדרגות החומרה השונות. בגילאים הצעירים המחלה שכיחה יותר בגברים אך בהמשך עם התקדמות השנים, ההתפלגות בין המינים משתווה. כ 50% מהחולים סובלים מהפרעה דיאסטולית: אי ספיקת לב בנוכחות תפקוד סיסטולי שמור של חדר שמאל: Heart Failure with.preserved ejection fraction (HFpEF) באופן גס, כמחצית החולים מתים מוות פתאומי משני להפרעת קצב חדרית, חלק ניכר מת מהחמרה של אי ספיקת הלב ורק מיעוט מהחולים מת מסיבה שאינה לבבית. אי ספיקת הלב מחמירה מחלות נלוות ומורידה את שיעור הישרדותם של חולים הסובלים גם ממחלת ריאות או מממאירות. בשנת 2003 נעשה סקר על אי ספיקת לב בישראל )2( ובו נכללו כ 4,000 חולים מ 25 בתי חולים. נסקרו כל החולים שהתאשפזו בבתי החולים כשאחת האבחנות בשחרור היתה אי ספיקת לב. נמצא כי 57% היו גברים והגיל הממוצע היה 73 שנים. שיעור התמותה במהלך האשפוז היה 7.5%, בדומה למקובל בעולם. בארצות הברית, ההוצאה הכספית על הטיפול בחולי אי ספיקת הלב - 5% מכלל תקציב הבריאות - היא הגבוהה ביותר בהשוואה לכל מחלה אחרת בארצות הברית, יותר מתאונות דרכים, ממאירויות או כל מחלה אחרת. רוב ההוצאה על הטיפול בחולי אי ספיקת הלב היא למימון האשפוזים החוזרים. היסטוריה של הטיפול באי ספיקת לב עד סוף שנות ה 60 הגישה לטיפול בחולי אס ק לב התייחסה למחלה כאל מצב של צבירת נוזלים ועיקר הטיפול היה במשתנים, כך שבדרך כלל הטיפולים היו משתנים. כ 20 שנים קודם לכן, נמצא אמפירית כי הדיגוקסין עוזר לשפר את הסימפטומים של המחלה כלומר, עוזר בירידה בצבירת הנוזלים, והמחשבה היתה שלתכשיר תכונות משתנות. רק בהמשך נתגלו תכונותיו האמיתיות של הדיגוקסין )מאט הולכה חדרית בפרפור פרוזדורים ומשפר את התכווצות חדר שמאל במידה מסוימת(. מסוף שנות ה 60 ועד לאמצע שנות ה 80 ההתייחסות לאי ספיקת הלב היתה בגישה המכניסטית: תפקוד הלב כמשאבה נפגע ולכן יש להקל על פעולתו באמצעות הרחבת כלי הדם העורקיים והוורידיים. הוחל שימוש בניטרטים ובהידרלזין וכן באמינים כגון דופמין ודוביוטמין לחיזוק התכווצות הלב עם תוצאות טובות. בשנות ה 80 שונתה הגישה לאי ספיקת הלב. נמצא כי עם הפגיעה בתפקוד הלב מופעלות מערכות נוירו הורמונליות, מהן בעיקר מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון והמערכת הסימפתטית. באמצע שנות ה 80 הוחל בשימוש במעכבי האנזים המהפך,(ACEi( כעשר שנים לאחר מכן, בתחילת שנות ה 90 הוחל בשימוש בחוסמי ביטא. בשנת 1999 פורסם מחקר ה RALES )3( אשר הוכיח את יעילותו של הספירונולקטון לטיפול בחולי אי ספיקת לב עם תפקוד ירוד של חדר שמאל. הספירונולקטון נמצא יעיל בהורדת שיעורי התמותה והתחלואה של חולי אי ספיקת הלב בדרגה תפקודית ירודה. בינואר 2011, פורסם מחקר ה EMPHASIS )4( אשר בדק באופן רנדומלי מול אינבו את השפעת האפלרנון על ההישרדות של 2,737 חולי אי ספיקת לב עם הפרעה תפקודית קלה II( )NYHA וירידה משמעותית בתפקוד חדר שמאל: LVEF קטן מ 30%. מאחר שקבוצה זו לא נבדקה במחקר ה,RALES לא היתה בעיה אתית בטיפול בתכשיר מול אינבו. המחקר הופסק בטרם הושלם גיוס כלל החולים המתוכנן משום ההוכחה הברורה לתועלת במתן האפלרנון מול האינבו: נצפתה ירידה משמעותית של 37% בתמותה ובאשפוזים עקב אי ספיקת הלב בקבוצת הטיפול. על סמך מחקר ה EMPHASIS מומלץ השימוש באנטגוניסט לרצפטור המינרלוקורטיקואידי :MRA( ספירונולקטון או אפלרנון( בקווים המנחים האירופאיים )5( והאמריקאיים )6( לטיפול בחולי אי ספיקת לב כרונית בכל הרמות התפקודיות )A1(. בהתאם לכך, ב 3 באוגוסט 2014 נוספה גם בישראל ההתוויה לשימוש באינספרה, לטיפול בחולי אי ספיקת לב בדרגה תפקודית קלה II( )NYHA עם ירידה משמעותית בתפקוד חדר שמאל LVEF( מתחת ל 30%(, בנוסף לטיפול התרופתי המקובל. יתרונותיו של האפלרנון על פני הספירונולקטון מבחינת תופעות הלוואי, לפחות כ 10% מהגברים 94 medic סל שירותי הבריאות 2015

95 המטופלים בספירונולקטון מפתחים הגדלה כואבת של רקמת השד )גניקומסטיה כואבת(. תופעת לוואי זו גורמת לאי סבילות לקבלת תכשיר אשר ללא ספק משפר את הטיפול בחולים אלה. כמו כן, הספירונולקטון גורם לירידה בליבידו בגברים ולדמם וסתי מוגבר בנשים. תופעות לוואי אלו לא נצפו בטיפול באפלרנון. מעבר לכך, בעת הנוכחית שבה אנו מבקשים לטפל בגישה שלmedicine,evidence based יעילות הספירונולקטון בטיפול בקבוצת החולים הסובלים מאי ספיקת לב בדרגה תפקודית בינונית לא נבדקה, כך שיעילות הטיפול בו בקבוצת חולים זו אינה מוכחת מדעית. מבחינת התכונה המשמרת את האשלגן בגוף, אין שוני בין שתי התרופות. השימוש באפלרנון בישראל בישראל ניתן לקבל טיפול באפלרנון בהמלצת קרדיולוג לכל חולה הסובל מאי ספיקת לב לאחר אוטם מיוקרדיאלי רסצנטי אשר אינו יכול לשאת את הטיפול בספירונולקטון. קבוצת חולים זו קטנה ביותר וממילא רחוקה מלכלול את כל אותם חולי אי ספיקת הלב אשר נדרשים לטיפול בספירונולקטון אך אינם מסוגלים לסבול את הטיפול בתרופה זו. עד לפרסום מחקר ה EMPHASIS, דובר בקבוצת חולים יחסית קטנה )כ 15,000-20,000 ( שלגביה הוכחה היעילות של הספירונולקטון ומתוכם נדרשו לטיפול באפלרנון רק 10% מהחולים. עם פרסום תוצאות ה EMPHASIS, גדל משמעותית מספר החולים הנדרשים לטיפול באפלרנון ביותר מכפליים לכ 4,000 חולי אי ספיקת לב בישראל. האפלרנון רשום בישראל בהתוויה המתאימה כך שניתן לרשום לחולים המתאימים מרשם בהתאם והם יכולים לרכשו בבתי המרקחת הפרטיים אך רק על חשבונם המלא או בהשתתפות חלקית של הביטוחים המשלימים. מכאן שקיים פלח משמעותי בציבור שמקבל טיפול בסיסי חסר וזאת מסיבה כלכלית. ללא ספק קיים יתרון עצום בטיפול הנכון בחולים הללו מהבחינה כלכלית כמו גם מבחינת הישרדותם ואיכות חיי המטופלים. התרופה ניתנת בטבליות לנטילה פומית במינונים של 25 מ ג ושל 50 מ ג. יש לבצע התאמה של המינון לפי תפקודי הכליה ורמת האשלגן בדם. ספרות: 1. Pitt B, White H, Nicolau J, Martinez F, Gheorghiade M, Aschermann M, van Veldhuisen DJ, Zannad F, Krum H, Mukherjee R, Vincent J; EPHESUS Investigators. Eplerenone reduces mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction and heart failure. 2. J Am Coll Cardiol. 2005;46(3): Garty M, Shotan A, Gottlieb S, Mittelman M, Porath A, Lewis BS, Grossman E, Behar S, Leor J, Green MS, Zimlichman R, Caspi A; HFSIS Steering Committee and Investigators. The management, early and one year outcome in hospitalized patients with heart failure: a national Heart Failure Survey in Israel--HFSIS Isr Med Assoc J. 2007;9(4): Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med. 1999;341(10): Zannad F1, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011;364(1): McMurray J et al, ESC Guidelines for the diagnosis and treatment 8. of acute and chronic heart failure European Heart Journal 2012;33: doi: Yancy CW et al ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;62(16):e doi: medic סל שירותי הבריאות

96 מועמדות לסל > סוכרת מעכבי - SGLT2 קבוצת תרופות חדשה לטיפול בסוכרת > פרופ הילה קנובלר מנהלת היחידה לסוכרת ומחלות מטבוליות, המרכז הרפואי קפלן, רחובות לאחרונה אושרו לשימוש בארצות הברית ובאירופה תרופות ממשפחה חדשה עם מנגנון פעולה ייחודי בלתי תלוי בהפרשת אינסולין, מעכבי Sodium- (SGLT)-2.glucose transporters שתי תרופות ממשפחה זו Canagliflozin ו Dapagliflozin נכנסות כעת גם לשימוש בישראל. תרופות אלו גורמות לעלייה בהפרשת הגלוקוז בכליה ובכך לירידה ברמות הגלוקוז בדם ולירידה במשקל. יעילות תרופות אלו מבחינת האיזון הגליקמי דומה ולעתים אף עולה על תרופות פומיות אחרות והן אינן גורמות לאירועי היפוגליקמיה. פרופיל הבטיחות הוא טוב ותופעת הלוואי העיקרית היא זיהומים גניטליים ועלייה קלה בזיהומים בדרכי השתן. יש להיזהר משימוש בתרופות אלו בחולים עם אי ספיקת כליות או נפח תוך כלי דם מצומצם. מחקרים ארוכי טווח לקביעת השפעת טיפול זה על אירועים קרדיווסקולריים נערכים כעת. סוכרת מסוג 2 סוכרת מהווה בעיה רפואית מרכזית בכל ארצות העולם. על פי נתוני משרד הבריאות בישראל, בקבוצת הגיל סוכרת הינה סיבת המוות מספר 3. למרות המאמץ האדיר שמושקע על ידי ארגוני הבריאות בכל העולם, אחוז גבוה מחולי סוכרת אינם משיגים איזון גליקמי טוב ושיעור הסיבוכים, בעיקר הקרדיווסקולריים, נותר גבוה. סיבה מרכזית לכך היא השילוב של היפרגליקמיה עם מכלול של גורמי סיכון נוספים: השמנה, יתר לחץ דם והפרעות בשומני הדם. בנוסף, כמה מהתרופות לטיפול בהיפרגליקמיה עלולות להחמיר השמנה וגם לגרום לאירועי היפוגליקמיה שמעלים אף הם סיכון לאירועים קרדיווסקולריים. למרות מגוון התרופות הנמצאות כיום בשימוש לטיפול בהיפרגליקמיה, עדיין לא הושגה פריצת דרך המקווה ומכאן הצורך באמצעים תרופתיים חדשים לטיפול במכלול גורמי הסיכון. סקירה זו תעסוק במשפחה חדשה של תרופות שאושרו לשימוש לאחרונה: מעכביSodium-glucose.transporters (SGLT)-2 מעכבי SGLT חלבוני SGLT הם חלבונים גדולים kd~( 75( שיש להם אתר קשירה ל hexose. התפקדי של חלבונים אלה הוא לאפשר מעבר של גלוקוז דרך ממברנה שמצפה חלל ותהליך אקטיבי זה חל במקביל לקשירת סודיום לאתרים חוץ-תאיים הגורם לשינוי במבנה המרחבי של החלבון וחושף את אתר הקשירה שלhexose. קיימים שישה סוגים שונים והעיקריים הם.SGLT1, SGLT2 SGLT1 נמצא במספר רקמות כולל לב, מוח, כליה, ערמונית, אשכים, כליה ובעיקר במעי הדק, שם הוא אחראי לקליטת גלוקוז ומעורב גם בהפרשה של האינקרטינים GIP ו SGLT2 GLP1. ממוקם בעיקר בכליה בחלק המקורב של הצינור המאסף. לכליה תפקיד מרכזי בהומיאוסטזיס של גלוקוז באמצעות שני מנגנונים: ייצור מחדש של גלוקוז )gluconeogenesis( וספיגה של הגלוקוז שעבר סינון באבובית,)glomerulus) המתרחשת בחלק המקורב של הצינור המאסף tubule(.)proximal SGLT2 באנשים בריאים אחראי ל 90% מהספיגה החוזרת של גלוקוז שעבר סינון באבובית ו SGLT1 לספיגה של ה 10% הנותרים )1, 2(. באנשים עם תפקוד כלייתי תקין ורמות גלוקוז תקינות בדם יש סינון של בערך 180 גרם גלוקוז ביום וכמות זו נספגת כולה באמצעות חלבוני.SGLT גם בערכים של גלוקוז עד מ ג לד ל יש עדיין ספיגה מלאה של גלוקוז. ערך סף זה קרוי.)RTG( renal threshold for glucose באנשים עם סוכרת יש עלייה ב SGLT1 וב SGLT2 בכליה וה RTG עולה ותורם גם הוא להיווצרות היפוגליקמיה )2(. כבר לפני יותר מ 30 שנה הועלתה ההצעה להוריד את ערכי הגלוקוז בחולי סוכרת על ידי הגברת הפרשת הגלוקוז בכליה והאב טיפוס הראשון היה phlorizin שניתן להפיקו מעץ תפוח. אבל תכשיר זה לא היה ספציפי ועיכב גם את ה SGLT1 ולכן גרם לתופעות לוואי, בעיקר שלשול, ויעילותו היתה נמוכה עקב פירוקו המהיר על ידי אנזימים בדופן המעי. רק בשנים האחרונות פותחו מעכבים ספציפיים של.SGLT2 תרופות אלו מורידות את ה RTG לערכים של מ ג לד ל בחולי סוכרת סוג 2 וכתוצאה מכך יש איבוד של גרם גלוקוז ליממה המביא גם לירידה בערכי הגלוקוז בדם וגם לירידה במשקל )1, 3(. יעילות SGLT2 נכון להיום אושרו לשימוש שלושה תכשירים מקבוצה זו על ידי ה FDA האמריקאי וה EMA האירופאי. FDA אושר במרץ 2013 על ידי Canagliflozin ובספטמבר 2013 על ידי Dapagliflozin ;AME אושר בדצמבר 2012 על ידי EMA ובדצמבר 2013 על ידי FDA ולאחרונה אישרו שני הארגונים את.Empagliflozin מרבית המחקרים בדקו את היעילות והבטיחות של שני התכשירים הראשונים. מעכבי SGLT2 הוכחו כבעלי יכולת להוריד בצורה משמעותית את רמות ההמוגלובין המסוכרר )HbA1C( וערכי הגלוקוז בצום גם כמונותרפיה וגם כאשר ניתנו בשילוב תרופתי. במטה אנליזה של 25 מחקרים מבוקרים שבהם השתמשו בתרופות שונות ממשפחה זו ושפורסמה לאחרונה נמצאה ירידה ממוצעת ב HbA1C של 0.5% לאחר 12 שבועות, 0.6% לאחר 24 שבועות והאפקט הנ ל התמיד גם במעקב של 52 שבועות. במחקרים השוואתיים היעילות היתה דומה לזו של מטפורמין )4(. בעבודה השוואתית שנמשכה 52 שבועות וכללה 755 חולים עם סוכרת סוג 2, ניתן Canagliflozin במינון של 300 מ ג כתרופה שלישית לחולים שטופלו במטפורמין ובסולפונילאוראה, בהשוואה ל Sitagliptin במינון של 100 מ ג. תוצאות מחקר זה הראו יתרון משמעותי ל Canagliflozin עם ירידה של HbA1C של 1.0% לעומת 0.66% בחולים שטופלו ב Sitagliptin. כמו כן נצפתה ירידה בולטת יותר באופן משמעותי ברמות הגלוקוז בצום ולאחר ארוחות בשימוש ב Canagliflozin )5(. הורדה משמעותית בערכי הגלוקוז בצום נמצאה גם במחקרים השוואתיים אחרים. במטה אנליזה של שבעה מחקרים שכללו 3,398 מטופלים ובהם נבדק השפעת Dapagliflozin במינון של 10 מ ג ליום, נמצא שבחולים עם HbA1C של 8% 96 medic סל שירותי הבריאות 2015

97 ומטה היתה ירידה ממוצעת של 0.54% ב HbA1C (6). בטיפול משולב עם אינסולין נמצא שהוספת Dapagliflozin אפשרה הורדה משמעותית של מינון האינסולין. היתרון הגדול המסתמן של משפחת תרופות זו הוא שבנוסף לשיפור האיזון הגליקמי. תרופות אלו גם מביאות לשיפור בגורמי סיכון וסקולריים נוספים ובעיקר השפעה חיובית על המשקל ועל ערכי לחץ דם. במטה אנליזה שכללה עשרה מחקרים מבוקרים שבהם ניתן טיפול ב Canagliflozin נמצאה ירידה משמעותית במשקל גם כאשר התרופה ניתנה בהשוואה לפלצבו וגם בשילוב תרופתי )7(. הירידה במשקל לעומת פלצבו היתה בממוצע 2.8 ק ג )טווח ( וגדולה אף יותר במחקרים שבהם הושוותה התרופה לתרופות אחרות 3.5 ק ג )טווח (. במחקרים שבהם נבדקה מסת השומן נמצא שהירידה במשקל נגרמה עקב ירידה ברקמת השומן בעיקר שומן ויסצרלי )1(. בכל המחקרים שימוש במעכבי SGLT2 הביא לירידה משמעותית בערכי לחץ הדם הסיסטולי בסביבות 5-3 מ מ כספית ולירידה קלה יותר בערכי לחץ דם דיאסטוליים. המנגנון המשוער הוא ההשפעה הדיורטית )1(. לגבי פרופיל השומנים ההשפעות הן פחות חד משמעיות: תרופות אלו מעלות רמת,HDL מורידות במידה קטנה את רמות הטריגליצרידים אך בחלק מהעבודות מעלות במידה קלה את רמת )8( LDL. מאחר שמנגנון ההשפעה של התרופות תלוי בקצב הסינון הכלייתי,)GFR( יש ירידה ביעילות התרופה באנשים עם תפקוד כלייתי לקוי. לגבי,Dapagliflozin לא מומלץ לתת אותה לאנשים עם egfr מתחת ל 60 מ ל לדקה. לגבי,Canagliflozin ניתן לתת עד egfr של 45 מ ל לדקה תוך ניטור תכוף יותר של התפקוד הכלייתי. באנשים עם egfr מתחת ל 60 מ ל לדקה, לא מומלץ לתת יותר מ 100 מ ג ליום של Canagliflozin )טבלה מס 1(. בטיחות בשימוש SGLT2 תופעות הלוואי שתוארו עד כה בשימוש ב SGLT2 הן בעיקרן קלות )1(. תופעת הלוואי העיקרית היא זיהומים גניטליים פטרייתיים בשכיחות של בערך פי 2 לעומת פלצבו. תופעה זו מופיעה בעיקר בנשים ובגברים לא נימולים. לרוב מדובר בתופעת לוואי קלה שמגיבה היטב לטיפול בתכשיר אנטי פטרייתי מקומי. עלייה בזיהומים בדרכי השתן דווחה בחלק מהמחקרים אבל לרוב העלייה לא היתה בעלת מובהקות סטטיסטית. באף אחד מהמחקרים לא טבלה 1. מעכבי :SGLT2 מינון מומלץ בחולים עם תפקוד כלייתי תקין ובחולים עם אי ספיקת כליות תרופה מינון יומי בחולים עם תפקוד כלייתי תקין נצפתה עלייה משמעותית בזיהומים קשים כמו פיאלונפריטיס. תופעת לוואי נוספת שכיחה היא עלייה בתכיפות השתנה. באנשים מבוגרים, בעיקר באלה שמטופלים במשתנים ובמעכבי מערכת רנין-אנגיטנזין, יש לשים לב לאפשרות של ירידה בלחץ הדם שעלולה להתבטא בהרגשת סחרחורת. יש לשים לב לכן שלא לתת את הטיפול לאנשים עם נפח תוך-כלי מכווץ (volume(. contracted intervascular בחולים עם אי ספיקת כליות ונטייה קודמת לערכים גבוהים של אשלגן יש לעקוב אחרי מדד זה לאור דיווחים על החמרה אפשרית. בחולים אלה תתיכן גם בתחילת הטיפול החמרה קלה זמנית בתפקוד הכלייתי אבל בהמשך המעקב חלה התייצבות. יש לציין גם שיפור באלבומינוריה, ממצא שתומך בכך שתרופות אלו אינן גורמות לנזק כלייתי כרוני )8(. מאחר שמנגנון הפעולה של מעכבי SGLT2 איננו תלוי באינסולין, שכיחות היפוגליקמיה במחקרים שבהן ניתנו תרופות אלו כטיפול יחיד היתה נמוכה ביותר 4.3%-0.9% )1(. כאשר הן ניתנו בתוספת לטיפול באינסולין או בסולפונילאוראה נצפתה עלייה בשיעור אירועי היפוגליקמיה. לכן, כאשר מוספים טיפול במעכבי SGLT2 יש לשקול את הצורך בהורדת מינון סולפונילאוראה או אינסולין עקב הסיכון להיפוגליקמיה. השפעה על תחלואה קרדיווסקולרית - בשלב זה יש תוצאות של מחקרים עם מעקב עד שנתיים )פאזה 2 ו 3 (. תוצאות מחקרים אלה מעודדות ומראות ירידה באירועים אלה אך יש לזכור שלא מדובר במחקרים שנועדו לענות על שאלה זו. מחקר ה CANVAS )שבודק את ההשפעה של Canagliflozin על תוצאים קרדיווסקולריים( ומחקר ה DECLARE )שבודק את ההשפעה של Dapagliflozin על תוצאים קרדיווסקולריים( יספקו לנו תשובות ברורות יותר בעתיד. סיכום מעכבי SGLT2 הם קבוצת תרופות חדשה שנכנסה עתה לשימוש בארצות הברית ובאירופה וכעת גם בישראל. התרופות פועלות בכליה וגורמות לעלייה אי-ספיקת כליות לא מומלץ בחולים עם egfr < 60 ml/min לא מומלץ בחולים עם egfr < 45 ml/min בחולים עם egfr < 60 ml/min מינון 100 מ ג לא מומלץ בחולים עם egfr < 45 ml/min בהפרשת הגלוקוז בשתן. מנגנון הפעולה של תרופות אלו הוא ייחודי ואיננו תלוי באינסולין ולכן ניתן גם לשלב אותן בטיפול משולב עם תרופות אחרות לסוכרת כולל אינסולין. תרופות אלו משפרות באופן משמעותי את האיזון הגליקמי ויעילותן משתווה ואף עולה בחלק מהמחקרים על יעילות תרופות פומיות אחרות לסוכרת. לתרופות אלו מספר השפעות חשובות נוספות: ירידה במשקל, ירידה בלחץ דם ושיעור נמוך מאוד של אירועי היפוגליקמיה. פרופיל הבטיחות בשימוש בתרופות אלו הוא טוב וכולל תופעות לוואי קלות יחסית, בעיקר זיהומים גניטליים. יש להיזהר משימוש בתרופות אלו באנשים עם תפקוד כלייתי ירוד במידה משמעותית. מחקרים ארוכי טווח הנעשים כיום ייתנו אינפורמציה נוספת הן על היעילות והן על הבטיחות של תרופות אלו. ספרות: 1. Tahrani AA, Barnett AH, Bailey C. SGLT inhibitors in the management of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol ; Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Inter Med 2007; 261: Sha S, Devineni D, Ghosh A, et al. Canagliflozin, a novel inhibitor of sodium glucose co-transporter 2, dose dependently reduces calculated renal threshold for glucose excretion and increases urinary glucose excretion in healthy subjects Diabetes Obes Metab ; Monami M, Nardini C, Mannucci E. Efficacy and safety of sodium co-transport-2 inhibitors in type 2 diabetes:a metaanalysis of randomized clinical trials. Diabetes, obesity and metabolism 2014; 16: Schernthaner G, Gross GL, Rosenstock J, et al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin and sulfonyurea. Diabetes Care 2013; 36: Clar C, Gill JA, Court R, et al. Systemic review of SGLT2 receptor inhibitors in dual or triple therapy in type 2 diabetes. BMJ Open. 2012; 2: e Yang X-P, Lai D, Zhong X-Y, Shen H-P, Huang Y-L. Efficacy and safety of canagliflozin in subjests with type 2 diabetes: systemic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 2014 Aug 16. [Epub ahead of print] 8. Rosenwasser RF, Sultan S, Sutton D, et al. SGLT-2 inhibitors and their potential in the treatment of diabetes. Diabetes, metabolic syndrome and obesity 2013; 6: מ ג מ ג מ ג Dapagliflozin Canagliflozin Empagliflozin medic סל שירותי הבריאות

98 מועמדות לסל > סוכרת אינסולין טרה גלודק - צעד נוסף ומשמעותי בשיפור תכשירי האינסולין ד ר חוליו וינשטיין המרכז רפואי ע ש א. וולפסון, חולון עד לגילוי האינסולין, לפני פחות מ 100 שנה, היתה סוכרת מסוג 1 מחלה חשוכת מרפא ומרבית הלוקים בה היו נפטרים בסמוך לפריצתה. מאז ועד היום, עברה מולקולת האינסולין שינויים רבים, במטרה להפוך את המוצר ליעיל, בטוח ונוח יותר לשימוש. השאיפה לחקות את פעילות הלבלב התקין מתבטאת קלינית במתן אינסולין בסיסי, ארוך טווח, לכיסוי אינסוליני יציב וממושך אחת ליממה, ותוספת של אינסולין מהיר, קצר טווח, עם כל ארוחה, לצורך מניעת היפרגליקמיה שלאחר האוכל. על האינסולין הבסיסי האידאלי, לעמוד במספר תנאים: 1.1 יעילות, מבחינת השפעה על רמת ההמוגלובין המסוכרר ורמת הגלוקוז בדם, במיוחד לפני הארוחות. 2.2 בטיחות, הבאה לידי ביטוי באי התפתחות של תופעות לוואי קצרות וארוכות טווח. 3.3 הפחתת אירועי היפוגליקמיה, העלולים לשבש את איזון הסוכרת ואף לסכן את החולה. 4.4 מניעת עלייה במשקל הגוף, תופעה בלתי רצויה במרבית החולים, הצפויה עם מרבית תכשירי האינסולין הקיימים. 5.5 משך השפעה ארוך, כך שזריקה אחת יומית תספק את ריכוז האינסולין הדרוש ליממה, ואף מעבר לכך, כך שהריכוז בדם לא ישתנה, גם כאשר הושמטה זריקה. 6.6 קצב ספיגה אחיד, ממקום ההזרקה, כך שריכוז האינסולין יתאפיין ברמה אחידה וקבועה בדם, ללא שיאים. 7.7 דיוק ביכולת החיזוי מראש של השפעת האינסולין על רמת הסוכר בדם וללא שינויים משמעותיים באותו אדם, בין ההזרקות היומיומיות השונות. 8.8 קלות השימוש, רצוי באמצעות עט הזרקה חד פעמי המאפשר הזרקה פשוטה, בטוחה, עם מינימום כאב. 9.9 מחיר, המאפשר רכישה מצד הרוב המכריע של האוכלוסיה הנזקק לטיפול באינסולין זה. עד לפני כעשור, האינסולין הבסיסי העיקרי שעמד לרשותנו היה ה NPH )אינסולאטארד והומולין N (,אשר שימש אותנו לטיפול בחולי סוכרת מסוג 1 ומסוג 2 במשך כשלושה עשורים. בתחילת המאה הנוכחית, הוחל בשיווק של האנלוג הבסיסי הראשון, GLARGINE )לנטוס(, ובהמשך השני, DETEMIR )לבמיר(,1( )3,2. שני תכשירים אנלוגים בסיסיים אלה התגלו כטובים יותר מהNPH - הישן ועל כן, החליפו אותו עד שכמעט נעלם מהמדפים בישראל, על אף היותו יעיל במידה דומה ומשמעותית זול יותר. במה מתבטאת עליונותם של האנלוגים החדשים? שלושת החסרונות הבולטים של האינסולין NPH הם: 1.1 הפרופיל הפרמקו דינמי, המתאפיין בפיק גבוה כחמש שעות לאחר הזרקתו, דבר שעלול להתבטא בהיפוגליקמיה. באם הוא מוזרק בלילה, עלולה להתפתח היפוגליקמיה לילית, הידועה כמסוכנת יותר. החשש והפחד מפני היפוגליקמיה, במיוחד בלילה, גרמו לחולים רבים להעדיף להזריק מינון נמוך מזה שהומלץ, על חשבון סיכון להיפרגליקמיה, ובכך, לצמצם את הסיכוי להיפוגליקמיה. התנהגות זו היתה מנת חלקם, בעיקר, של אלה שכבר חוו היפוגליקמיה טראומטית בעבר. 2.2 חיסרון נוסף של ה NPH הוא משך השפעתו, כ 16 שעות בלבד, דבר המחייב במקרים רבים מתן שתי זריקות יומיות. 3.3 שונות באפקט האינסולין מבחינת הורדת רמת הגלוקוז הצפויה בדם, בין יממה אחת ליממה אחרת, באותו חולה, עם אותו מינון ותחת אותם תנאים של אכילה, פעילות גופנית והזרקה, כך שקשה לקבוע בוודאות את המינון ההולם. נראה כי תכונה זו קשורה בעובדה שקצב ספיגת האינסולין מהתת-עור לזרם הדם אינו אחיד ואינו ניתן לחיזוי מראש. הזרקה אחת עשויה להיספג היטב ואחרת עלולה להישאר בתת עור. לשני האנלוגים הבסיסיים החדשים יש פרופיל פרמקו דינמי המתבטא בהיעדר פיק גבוה. על רקע זה, תכשירים אלה הוכחו כגורמים לפחות אירועי היפוגליקמיה )4(. בנוסף, לשניהם משך השפעה ארוך יותר ובמרבית המקרים, זריקה אחת יומית מספקת אינסולין בזאלי למרבית היממה, אם כי חלק מהמטופלים נזקקים לשתי זריקות. השימוש הנרחב בתכשירי אינסולין אנלוגים בסיסיים חדישים בישראל תרם לשיפור האיזון ולמרבית התוצאים בסוכרת, אולם עדיין אלפי חולי סוכרת, מסוג 1 ומסוג 2, המטופלים באינסולין, אינם מאוזנים כרצוי )5(. נמצא כי ככל שריכוז האינסולין בדם החולה, לאחר הזרקתו, אחיד ויציב יותר ונמשך זמן ארוך יותר, הסיכוי להיפוגליקמיה פוחת והיענות החולה לטיפול עולה. ככל שהסיכוי להיפוגליקמיה פוחת, כך גדל הסיכוי שהחולה לא יחשוש להזריק את מינון האינסולין הרצוי עבורו וכתוצאה מזה, הסיכוי להביאו לאיזון מטאבולי טוב יותר. אינסולין חדש בישראל - Tregludec לאחרונה, אושר לשימוש באירופה, וגם בישראל, תכשיר אינסולין חדיש, אף הוא אנלוג בסיסי, ה Degludec, המכונה בישראל.Tregludec האומנם אנו זקוקים לתכשיר נוסף? הטרה גלודק הוא אינסולין אנלוג בסיסי בעל מבנה מולקולרי שונה מזה שהכרנו עד כה. מדובר באינסולין אשר לפני הזרקתו נמצא בצורה של די-הקסאמריים. מיד לאחר ההזרקה, ההקסאמרים נצמדים זה לזה כך שנוצרת שרשרת ארוכה, ממנה משתחררים מונומרים, במשך 24 שעות ובקצב אחיד )6(. תכונות אלו של המולקולה מתבטאות בריכוז יציב בדם של החומר הפעיל, ללא פיקים, במשך כל היממה, באמצעות זריקה יומית אחת בלבד. בנוסף, מנגנון הספיגה האחיד מקטין את השונות 98 medic סל שירותי הבריאות 2015

99 1. Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Long-acting insulin analogues vs. NPH human insulin in type 1 diabetes. A meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2009;11: Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Long-acting insulin analogues versus NPH human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2008;81: Pe rez-maraver M, Caballero-Corchuelo J, Boltana A, et al. Comparison of human insulin and insulin analogues on hypoglycaemia and metabolic variability in type 1 diabetes using standardized measurements (HYPO score and Lability Index). Acta Diabetol 2011 [Epub ahead of print] 4. Kolendorf et al. Diabetes Care 2005; 54 (Suppl 2): P489).4.5 התכנית הלאומית למדדי איכות לרפואת הקהילה בישראל דו ח לשנים באפקט של האינסולין מבחינת הורדת רמת הגלוקוז בדם, בהזרקות שונות, באותו חולה, ובכך מאפשר לחזות מראש, טוב יותר, את הערך של גלוקוז בדם האמור להתקבל בהמשך היממה וגם למחרת היום )7(. טרם אישורו לשימוש, עבר הטרה גלודק מספר רב של מחקרים קליניים, במהלכם הוכחה גם יעילותו וגם בטיחותו. בהשוואה לאינסולין גלרג ין, בחולי סוכרת מסוג 1 ומסוג 2, נמצאה יעילות דומה בשני התכשירים, מבחינת השגת יעד רצוי של,HbA1c אולם נצפתה הפחתה משמעותית באירועי היפוגליקמיה, במיוחד ליליים, בקרב משתמשי טרה גלודק בהשוואה למטופלים בגלרג ין )9,8(. בנוסף, נמצא כי מטופלי טרה גלודק נזקקו למינון נמוך יותר של אינסולין בכ 10% )10(. במטה אנליזה של מונמי ומנוצ י )11(, נבדקו ונותחו תוצאות של ארבעה מחקרים שהשוו את יעילותו ובטיחותו של טרה גלודק מול אינסולין גלרג ין. מתוצאת עבודתם ניתן ללמוד כי הורדת ה HbA1c היתה דומה בשתי קבוצות הטיפול. נמצאו ערכי גלוקוז בדם בצום נמוכים יותר בקבוצת הדה גלודק. כמו כן, נמצאו פחות אירועי היפוגליקמיה בקבוצת הטיפול בהשוואה לקבוצת הביקורת בחולי סוכרת מסוג 2 וכן פחות אירועי היפוגלקמיה לילית בקרב חולי סוכרת מסוג 1 בקרב מטופלי דה גלודק. לא נמצאו הבדלים בין שתי קבוצות הטיפול מבחינת אירועים קרדיווסקולריים והתפתחות סרטן. במאמר (12) Expert Review, סוקר מניגיני את נתוני הספרות ומגיע אף הוא למסקנה כי לדה גלודק יעילות דומה לאינסולין גלרג ין, אולם הוא נבדל ממנו בכך שגורם לפחות אירועי היפוגליקמיה, במיוחד בלילה, הן בחולי סוכרת מסוג 1 והן מסוג 2. כמו כן מציין הסוקר הבכיר את יתרונו של אינסולין חדיש זה, בכך שמאפשר גמישות נרחבת בעיתוי הזרקתו וכי עובדה זו עשויה לשפר את ההיענות לטיפול ולמנוע הידרדרות המחלה. במטה אנליזה נוספת ורצנטית )9(, הסיקו וורה וחבריו כי אינסולין דה גלודק מסוגל להוריד HbA1c כמו אינסולין גלרג ין אך עם פחות אירועי היפוגליקמיה ליליים. בנוסף, דה גלודק נמצא יעיל יותר בהורדת רמת גלוקוז בדם בצום, עם מינון נמוך יותר בהשוואה לגלרג ין, בקרב חולי סוכרת מסוג 1 המטופלים בשיטת בזאל/ בולוס ובחולי סוכרת מסוג 2 שמתחילים טיפול באינסולין בזאלי. המחברים מסכמים כי הנתונים עשויים לעודד רופאים וחולים, להעז יותר לשאוף להגיע ליעדי איזון רצויים, עם סיכון נמוך יותר של היפוגליקמיה. לסיכום, המחקר הרפואי בכלל, ובסוכרת בפרט, אינו נח על שמריו כי אם ממשיך ומתקדם ללא לאות, במטרה להאריך את חיי החולים ולשפר את איכותם. חוקרים רבים בעולם ממשיכים לפתח תכשירי אינסולין טובים יותר, יעילים, בטוחים וקלים לשימוש. כך לגבי האינסולין האורלי וכך לגבי האינסולין אשר שחרורו ופעילותו בדם ייקבעו בהתאם לגליקמיה. האינסולין החדש דה גלודק מהווה צעד נוסף ומשמעותי בשיפור תכשירי האינסולין. לפנינו סוג חדש של אנלוג בסיסי, המתאפיין ביעילות דומה לאנלוגים הבסיסיים המוכרים לנו, אולם השימוש בו עשוי לקרב את החולים אל יעדי איזון טובים ובטוחים יותר ולצמצם בכך את מספר המטופלים באינסולין שאינם מאוזנים כראוי בישראל. על רקע נתונים אלה, ועדת סל הבריאות של המועצה הלאומית לסוכרת דירגה ותיעדפה את הדה גלודק כבקשה חיונית ביותר להכללתו בסל השירותים הלאומי של משרד הבריאות לשנת ספרות: 6. Heise T, Nosek L, Bøttcher SG, et al. Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2012 [Epub ahead of print] 7. Heise T, Hermanski L, Nosek L, et al. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab 2012 [Epub ahead of print] 8. Heller S, Buse J, Fisher M, et al.; BEGIN Basal-Bolus Type 1 Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012;379: Garber AJ, King AB, Del Prato S, et al.; NN (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 2012;379: Jiten Vora Torsten Christensen Azhar Rana Steve C. Bain Insulin Degludec Versus Insulin Glargine in Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis of Endpoints in Phase 3a Trials Diabetes Ther DOI / s Received: June 11, Matteo Monami and Edoardo Mannucci. Efficacy and safety of degludec insulin:a meta-analysis of randomised trials Current Medical Research & Opinion Volume 29, Number 4 April 2013 Original article 12. Luigi F Meneghini and Bresta Miranda-Palma Insulin degludec: a novel ultralong-acting basal insulin for use in Type 1 and 2 diabetes Expert Rev. Endocrinol. Metab. 7(1), 9 14 (2012) medic סל שירותי הבריאות

100 מועמדות לסל > סוכרת ליקסומיה,Lixisenaltide אנאלוג חדש של GLP-1 כתוספת חשובה לארסנל הטיפולי בסוכרת סוג 2 לאיזון רמות PPG > פרופ נעים שחאדה מנהל מחלקת ילדים א והמרפאה להשמנה וסוכרת ילדים ומתבגרים. רמב ם - הקריה הרפואית לבריאות האדם, הפקולטה לרפואה, הטכניון חיפה סוכרת היא מחלה רב מערכתית המתפתחת בהדרגה ופוגעת באיכות חיי החולה. כ 350 מיליון מבוגרים בעולם הם חולי סוכרת, 500 אלף מהם הם ישראלים. כ 90% מחולי הסוכרת חולים בסוכרת מסוג 2, מצב המאופיין בשילוב של עמידות לאינסולין הקשורה לעודף משקל עם ירידה ביכולת תאי בטא בלבלב להפריש אינסולין בכמות מספקת. כתוצאה מהחוסר באינסולין עולות רמות הסוכר בדם המהוות גורם רעיל למערכות הגוף כולו. המידע המצטבר ממאות אלפי חולי סוכרת הוכיח ששיפור איזון רמות סוכר, המתבטא בירידה בערכי מעבדה של סוכר בדם ושל המוגלובין מסוכרר,)HbA1c( מפחית את הסיכון ללקות בסיבוכים ארוכי הטווח של הסוכרת כמו מחלות לב וכלי דם, אי ספיקת כליות, אימפוטנציה, עיוורון וקטיעת איברים. כמו כן הוכח שהתערבות טיפולית בשלבי המחלה המוקדמים יותר תביא לתוצאות בריאותיות טובות בהרבה ולאורך זמן. עובדה זו מהווה חלון ההזדמנויות של טיפול במחלת הסוכרת )1(. הערך של HbA1c מושפע מערכי סוכר בצום (FPG( וערכי סוכר לאחר אוכל.(PPG( עבודות שונות הראו את התרומה היחסית של ערכי סוכר השונים לעלייה ב Monnier HbA1c, הראה ש התרומה של ערכי סוכר לאחר אוכל עולה ככל שערכי HbA1c יורדים, לדוגמה בחולים עם HbA1c מתחת ל 7.3%, 70% מערך HbA1c נתרם על ידי ערכי סוכר לאחר אוכל )2(. בעבודה נוספת הראוRiddle וחבריו שכאשר החולה מטופל באינסולין בזאלי, שהינו הטיפול היעיל ביותר להורדת ערכי סוכר בצום,)FPG( יותר מ 2/3 מערך HbA1c אצל חולים אלה נתרם על ידי ערכי סוכר לאחר אוכל )3(. כלומר, על מנת להגיע לאיזון מטבולי מיטבי ובעיקר בערכי HbA1c מתחת ל 8%, יש חשיבות מרבית לאיזון ערכי הסוכר לאחר אוכל. הורמון ה GLP-1 הורמון ה GLP-1 הוא הורמון טבעי המיוצר ברירית המעי ומופרש כתגובה לאכילה, עוד כשהאוכל נמצא במעי ולפני שהוא נספג לדם. בין יתר השפעותיו, הוא מווסת את רמות הסוכר בדם. בהתאם לרמות הסוכר בדם, הורמון ה - GLP 1 מתאם את הפרשת האינסולין ועוצר שחרור עודף של הסוכר מהכבד. בנוסף, מסייע ה GLP-1 לווסת את עיכול וספיגת המזון על ידי האטה של תהליך הריקון של הקיבה. יתר על כן הוא משרה תחושה של שובע בשל השפעתו על מערכת העצבים המרכזית, דבר המביא לירידה משמעותית בצריכת המזון ולירידה במשקל. ניתן לסכם את השפעתו רחבת ההיקף בכך שהורמון זה משפר איזון הסוכר וגורם לירידה במשקל )4(. יתרונות נוספים של הורמון ה GLP-1 והאנאלוגים שלו: בנוסף להשפעתו על רמות הסוכר עבודות מחקריות שונות הראו אפקטים אחרים בעלי חשיבות גדולה אצל חולי סוכרת ובעיקר השפעתו המטיבה על המערכת הקרדיווסקולרית המתבטאת בשיפור התפקוד האנדותליאלי בכלי הדם, שיפור בתפקוד הלב ותפוקתו אצל חולים עם אי ספיקת לב, הגנה והפחתה של הנזק למיוקרד במודל המדמה התקף לב בחיה נסיונית, ירידה ברמות LDL כולסטרול, שיפור בסמנים קרדיווסקולריים אחרים כמו: PAI-1 BNP, ו CRP, וירידה בערכי לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי )5(. אנאלוגים של GLP1 האנאלוגים של GLP-1 נבדלים על פי המבנה המולקולרי והפרופיל הפרמקוקינטי שלהם. הבדלים אלה קובעים את התכונות של התכשיר כמו אורך ההשפעה, היעילות והבטיחות של כל אחד מהם. ניתן לחלק אותם על פי הקטגוריה של תכשירים קצרי וארוכי טווח או על פי קטגוריה של אופן מתן התרופה )פעמיים ביום, פעם ביום או פעם בשבוע(. כיום התכשירים המשווקים כוללים: Exenatide מהיר פעולה )Byetta( עם זמן מחצית חיים של 2.4 שעות הניתן בשתי זריקות ביום )6(. Novonordisk) Liraglutide (Victoza, עם זמן מחצית חיים של שעות, הניתן כזריקה אחת ביום )7(. LAR exenatide (Bydureon, Amylin )Pharmaceutical עם זמן מחצית חיים ממושך, ניתן פעם בשבוע. אחד ההבדלים החשובים בין תכשירים קצרי טווח לארוכי טווח הוא השפעתם על ערכי הסוכר במשך היום. כאשר לתכשירים ארוכי טווח יש השפעה עיקרית על ערכי סוכר בצום )FPG( ולעומת זאת התכשירים קצרי הטווח, השפעתם העיקרית היא על ערכי סוכר לאחר אוכל.)PPG( יעילות השפעת התכשירים השונים על ערכי הסוכר לאחר אוכל נובעת בעיקר מהשפעתם על קצב הפינוי הקיבתי. כאשר האטת הפינוי גורמת להשפעה משמעותית על מניעת עליית הסוכר לאחר אוכל )8(. חשוב לציין שההאטה של הפינוי הקיבתי מתווכת על ידי העצבוב האפרנטי של עצב הווגוס )9(. מספר עבודות הראו כי האפקט של התכשירים ארוכי הטווח על הפינוי הקיבתי פוחת עם הזמן לעומת התכשירים קצרי הטווח שהשפעתם על הפינוי הקיבתי נשמרת לאורך זמן )10(. - Tachyphylaxis שינוי זה בהשפעה על הפינוי הקיבתי מיוחס לתופעת הטכיפילקסיס 100 medic סל שירותי הבריאות 2015

101 , Tachyphylaxis כאשר גירוי מתמיד של הקולטן של GLP1 על ידי תכשירים ארוכי טווח גורם לירידה בהשפעה הרצויה על העצבוב האפרנטי של הווגוס )11(. Lixisenatide (Lyxumia) Sanofi) Lixisenatide (Lyxumia, הוא אנאלוג חדש של GLP-1 אשר ניתן פעם ביום )12( ואשר אושר לשיווק באירופה. אנאלוג זה בעל טווח פעולה בינוני בין Exenatide ו Liraglutide, ולמרות שהוא ניתן פעם ביום, יש לו השפעה טובה מאד על.PPG המינון המומלץ של התרופה הוא 20 מיקרוגרם הניתן בזריקה אחת ביום מתחת לעור. זמן מחצית החיים של התרפה הוא כ 2.8 שעות והיא מאופיינת בכך שיש לה אפיניות גבוהה לקולטן של GLP-1 )פי ארבעה בהשוואה ל - GLP 1 האנדוגני( )13(. היעילות והבטיחות של התרופה נבדקו בעבודות נרחבות כטיפול יחיד )14( או כתוספת לטיפול תרופתי אחר בסוכרת )15( )16( )17( )18(. עבודות אלו הראו בצורה משמעותית את יעילות התרופה באיזון ערכי הסוכר, הורדת HbA1C לערכי מטרה וירידה במשקל מבלי לגרום להתקפי היפוגליקמיה. יתר על כן המחקרים מראים כי האפקט הייחודי של התרופה הוא הורדת ערכי הסוכר לאחר אוכל.(PPG( כדוגמה לכך ובהשוואה לאינבו, Lixisenatide הורידה את העלייה בערכי הסוכר לאחר אוכל ב 75% )14( ובעבודת השוואה מול Liraglutide שנמשכה ארבעה שבועות, Lixisenatide הורידה PPG לאחר ארוחה סטנדרטית בבוקר בצורה יותר משמעותית לעומת יתרון של Liraglutide בהורדת FPG (Kapitza (2013 )19(. עבודה אחרת אשר בוצעה בחולי סוכרת מסוג 2 הראתה שהירידה המשמעותית ב PPG ב Lixisenatide מלווה בהאטה משמעותית בפינוי הקיבתי. ממצא זה הודגם על ידי שימוש )20(. 13 C-octanoic acid breath test האם היעילות הטיפולית של ליקסומיה תלויה בתפקוד תאי בטא בלבלב בניגוד לדעה הרווחת, שעל מנת לקבל אפקט טיפולי אופטימלי מהאנאלוגים של GLP-1 יש צורך בהמצאות רזרבה לבלבית טובה של תאי בטא, סיכום הנתונים ממחקרי GetGoal שהתמקדו ביעילות ליקסומיה בהקשר לתפקוד תאי בטא בלבלב, הראה שהירידה בערכי סוכר לאחר אוכל היתה משמעותית יותר אצל החולים עם תפקוד תאי בטא ירוד HOMA-β( )Low בהשוואה לאלה עם תפקוד טוב של תאי בטא HOMA-β(.)High )21( לא היה הבדל מבחינת ההשפעה על.HbA1c חשוב להדגיש שממצאים אלה נתמכים מפרסום אחר של Meier וחבריו )21(. שילוב הטיפול ב Lixisenatide עם אינסולין בזאלי ידוע כי טיפול באינסולין בזאלי הוא טיפול יעיל ביותר לאיזון ערכי סוכר בצום,FPG אך השפעתו על ערכי סוכר לאחר אוכל PPG היא מוגבלת. אי לכך, השילוב של טיפול באינסולין בזאלי עם FPG נראה כטיפול אידיאלי לאיזון Lixisenatide וגם,PPG דבר הגורם להשגת ערכי היעד הנמוכים של.HBA1C בעבודה שפורסמה לאחרונה )17, 18( הראו שהוספת Lixisenatide לחולי סוכרת המטופלים באינסולין בזאלי )Glargine( הביאה לאיזון יעיל יותר של PPG בד בבד עם ירידה בערכי HbA1c ובמשקל הגוף של המטופלים בהשוואה לאינבו. יתר על כן, בעבודה שבחנה את התוספת של ליקסומיה לעומת תוספת של זריקת אינסולין מהיר פעולה לחולים אשר מטופלים באינסולין בזאלי ושאינם מגיעים לערכי המטרה מבחינת איזון מטבולי, התוצאות הראו כי תוספת של ליקסומיה היא עדיפה מבחינת שיפור האיזון המטבולי ללא עלייה במשקל ועם ירידה משמעותית באירועים של היפוגליקמיה בהשוואה לתוספת של אינסולין מהיר פעולה )23(. סיכום אין ספק שהאנאלוג החדש Lixisenatide מהווה תוספת חשובה לספקטרום הטיפולי בחולי סוכרת ובעיקר לאיזון ערכי.PPG מבחינה קלינית, יש לשקול הוספת הטיפול הזה למגוון רחב של חולים: 1.1 חולים המקבלים טיפול אוראלי ואשר ערכי HbA1c שלהם נמצא מתחת ל 8% אך לא הגיע לערך המטרה, בשל ערכי PPG גבוהים. 2.2 חולי סוכרת אשר מטופלים באינסולין בזאלי וטרם השיגו את ערך המטרה הרצוי של.HbA1c כיוון שלתרופה יש השפעה משמעותית על פינוי הקיבה, השפעה שאינה תלויה בתפקוד הלבלב, גם חולי סוכרת ותיקים עם רזרבה פנקריאטית נמוכה מאוד יכולים ליהנות מיתרונה זה. ספרות: 1. Holman RR, Sanjoy KP, Bethel MA, Neil AW, et al. NEJM 2008; 359: Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA1c. Diabetes Care 2003; 26(3): Riddle M, et al. Contributions of basal and postprandial hyperglycemia over a wide range of HbA1c levels before and after treatment intensification in type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; Dec (34): Todd JF and Bloom SR. Incretins and other peptides in the treatment of diabetes. Diabetic Medicine 2007; 24: Vilsboll T, Garber J. Non glycaemic effects mediated via GLP-1 receptor agonists and the potensial for exploiting these for therapeutic benefit: focus on liraglutide. Diabetes, Obestity and Metabolism 2012; 14 (sup 2): Goke R, et al. Exendin-4 is a high potency agonist and truncated exendin-(9-39)-amide an antagonist at the glucagon-like peptide 1-(7-36)-amide receptor of insulin secreting beta cells. J Biol Chem 1993; 268: Knudsen et al. Potent derivatives of glucagon like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration. J Med Chem 2000; 43: Linnebjerg H, et al. Effect of exenatide on gastric emptying and relationship to postprandial glycemia in type 2 diabetes. Regul Pept 2008; 151: Imeryus N, et al. Glucagon like peptide-1 inhibits gastric emptying via vagal afferent mediated central mechanisms. Am J Physiol 1997; 273: G Jelsing J, et al. Liraglutide: short lived effect on gastric emptying long lasting effects on body weight. Diabetes Obes Metab 2012; 14: Nauck M. et al. Rapid tachyphylaxis of the glucagon like peptide-1 induced deceleration of gastric emptying in humans. Diabetes 2011; 60: Barnett A. Lixisenatide: evidence for its potential use in the treatment of type 2 diabetes. Core Evidence 2011; 6: Distiller L, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GLP-1 agonist AVE0010 in type 2 diabetes patients. Diabetes Care 2008; 57 (suppl 1); A Fonseca VA, el al. Efficacy and safety of the once daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy: a randomized, double blind, placebo, controlled trial in patients with type 2 diabetes (GetGoal-Mono). Diabetes Care 2012; 35: Ratner R, et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus placebo in patients with T2DM insufficiently controlled on sulfonylurea + metformin (GetGoal-S). Poster presented at 47th annual meeting of the European association for the study of diabetes, Sept. 2011; Lisbon, Portugal. 16. Pinget M, et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus placebo in type 2 diabetes insufficiently controlled on pioglitazone (GetGoal-P). Diabetes Obes Metab 2013; Apr 30, inprint. 17. Riddle MC, et al. Adding once daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled comparison (GetGoal-L). Diabetes Care 2013; May 6, inprint 18. Riddle MC, et al. Adding once daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled with newly initiated and continously titrated basal insulin glargine: a 24 week randomized, placebo controlled study (GetGoal- Dou 1). Diabetes Care 2013; April 25, inprint 19. Kapitza C, et al. Pharmacodynamic characteristics of lixisenatide once daily versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on metformin. Diabetes Obes Metab 2013; Jan 31, inprint 20. Lorenz M, et al. effect of lixisenatide once daily on gastric emptying in type 2 diabetes relationship to postprandial glycemia. Regul Pept. 2013; 185C: Bonadonna R, et al. ADA Poster. 22. Meire J, et al. EASD Poster. 23. Raccah D, et al. Once-daily prandial lixisenatide versus once daily rapid acting insulin in patients with type 2 diabetes mellitus insufficiently controlled with basa insulin: analysis of data from five randomized, controlled trials. J Diab Compl. 2014; 28: 40-. medic סל שירותי הבריאות

102 מועמדות לסל > מחלות ריאה (Ivacaftor( Kalydeco - טיפול פורץ דרך למחלת הסיסטיק פיברוזיס פרופ איתן כרם מומחה במחלות ריאה, ראש האגף לרפואת ילדים, מרכז רפואי הדסה, ירושלים סיסטיק פיברוזיס )CF( היא מחלה גנטית אוטוסומלית רצסיבית הנגרמת כתוצאה ממוטציות בגן Cystic Fibrosis transmembrane Conductance.)CFTR( Regulator המחלה נגרמת כתוצאה מפגם בחלבון ה CFTR. חלבון זה הנמצא במעטפת התאים של איברים צינוריים, הוא תעלה של כלור ותפקידו בקרה של הפרשת המים אל ומחוץ לתא. במצב הבריא, פתיחה של תעלת הכלור גורמת להפרשה של כלור אל חלל הצינור, ויחד איתו יוצא מן התא יון הנתרן. שילוב של נתרן וכלור הוא מלח בישול הסופח מים וכך יוצאים המים לחלל הצינור )תמונה מס 1(. ההשלכות הקליניות של חוסר תפקוד בחלבון CFTR מובילות למחלה רב מערכתית. ביטויי המחלה התאים במערכת הנשימה מצופים בריסים מקרוסקופיים שתפקידם הוא במערכת ההגנה של הסמפונות. הריסים פועלים בתוך סביבה מימית בתוכה מתקיימים תהליכים פעילים של מערכת ההגנה המקומית של מערכת הנשימה כחלק מהמערכת החיסונית. נמצאים שם נוגדנים, חלבונים של המערכת החיסונית, אנטיביוטיקות טבעיות וגורמים אחרים החיוניים להגנת מערכת הנשימה. ב CF, כתוצאה מחוסר תפקוד של תעלת הכלור יש הפחתה משמעותית בהפרשת המים לשכבה שבה פועלים הריסים וכתוצאה מכך התייבשות של שכבת המים המצפה את הסמפונות ופגיעה משמעותית ביכולת ההגנה של מערכת הנשימה. חיידקים ווירוסים מתיישבים באזור זה ללא יכולת של הגוף להילחם בהם ולסלקם. מתפתחת דלקת מקומית ונזק באזור זה. חיידקים אלימים כמו סטפילוקוקוס אאוראוס ופסאודומונס אארוגינוזה מתרבים ומשחררים חומרים שגורמים להרס נוסף ונרחב יותר. התוצאה הסופית היא הרס של מערכת הנשימה תוך איבוד הדרגתי של התפקוד הנשימתי עד להתפתחות אי ספיקה נשימתית. בשמונה מתוך עשרה חולים הפרשות מיצי הלבלב הן כה סמיכות, שאנזימי העיכול נעצרים בתעלות הלבלב וגורמים להרס של בלוטת הלבלב והפסקה ביצור אנזימי הלבלב. ללא האנזימים מפרקי המזון, אין המזון נעכל די הצורך. כתוצאה מכך חלק גדול של החלבונים, השומנים והוויטמינים שבמזון אינו נספג בגוף, התופעה היא תת ספיגה. ספיגה לקויה מהמעי תתבטא בחסר תזונתי ובבעיות בפעולת מעיים. חסימות תדירות במעי הדק obstruction( distal intestinal ;)syndrome - DIOS מחלת כבד אופיינית העלולה להתפתח לשחמת ולצורך בהשתלת כבד; פגיעה במערכת הרבייה, עלייה באלקטרוליטים בזיעה, דבר העלול להוביל להתייבשויות ולשיבוש מאזן הנוזלים בגוף. הטיפול במחלה עד היום, הטיפול ב CF הוא סימפטומטי בלבד ואינו מרפא. הטיפול כולל תרופות באינהלציה, תרופות במתן תוך ורידי, תרופות דרך הפה, ומורכב מאנטיביוטיות, תרופות לפינוי ליחה, תרופות נוגדות דלקת ועוד. כמו כן, יש צורך בפיזיותרפיה יומיומית, לעתים מספר פעמים ביום לניקוז ההפרשות הצמיגות מדרכי הנשימה. העומס הטיפולי הוא רב, מה שמקשה על החולים לנהל אורח חיים רגיל. מלבד זה, במצבים של החמרה ריאתית, יש צורך באשפוזים תכופים בבית החולים ונדרש צוות רבתחומי לטיפול בחולים אלה )1(. גן ה CFTR הוא גדול מאוד ועד היום ידועות בו יותר מ 2,000 מוטציות שונות. מרבית המוטציות גורמות להפרעה ביצור החלבון כך שהוא איננו נוצר או מתפרק ולא מגיע למקום שבו הוא אמור לעבוד מעטפת התא. כמה מהמוטציות מגיעות למעטפת התא אולם אינן פעילות או שפעילותן ירודה. התרופה הראשונה בעולם המטפלת במנגנון הבסיסי של CF התרופה Kalydeco מכילה את החומר הפעיל,Ivacaftor 150mg אשר משמש כמקדם )potentiator( של חלבון,2( CFTR )3. התרופה מפעילה חלבוני CFTR )תעלות כלור( הנמצאות על פני ממברנת התא ואינן פעילות או שפעילותן נמוכה. מנגנון הפעולה של Ivacaftor הוא כזה שמאפשר שפעול של תעלת הכלוריד ומגדיל את משך הזמן שהתעלה נשארת פתוחה. באופן זה, חלה עלייה במעבר של כלוריד אל שטח פני תאי האפיתל וכך מתאזן ריכוז היונים החריג, ה ph ומאזן הנוזלים הלקוי בחולי )4( CF. (Ivacaftor) Kalydeco היא התרופה הראשונה תמונה medic סל שירותי הבריאות 2015

103 במחקרים שבוצעו )5, 6( נמצא כי גם ברמה הדינמית יש שיפור משמעותי בפעילות הריאתית ובתבחיני הזיעה. מחקר נוסף )7( הראה ירידה משמעותית במספר האשפוזים, בנוכחות חיידקים אלימים כגון Pseudomonas Auroginosa בתרביות ליחה ושיפור משמעותי בתפקוד הגסטרואינטסטינלי )תמונה מס 3(. ניתן להתרשם מפרסום מקרה יוצא דופן ב (8) NEJM של חולת CF כבת 19 שנים עם מוטציה של G551D והידרדרות במצב הקליני כך שהגיעה לרשימת ההשתלה עם תפקודי ריאה של 24% ותלות בחמצן. במהלך 8 השבועות הראשונים של טיפול ב ( Ivacaftor ),Kalydeco ה FEV1 שלה עלה ל 35% והיא כבר לא הזדקקה לחמצן לאורך היום. בהמשך, במהלך 12 חודשי טיפול, היא נזקקה לטיפול תוך ורידי אחד בלבד )חולי CF זקוקים לקורס טיפול תוך ורידי כמעט כל 3-2 חודשים במצב טרום השתלה(, תפקודי הריאה שלה עלו ל 40%, היא עלתה 8.4 ק ג במשקל, חלה ירידה של 60% בהזדקקותה לאנזימי לבלב, ואפילו רמות הכלוריד בבדיקת הזיעה שלה פחתו מ 92mmol/L לרמות נורמליות של.18mmol/L ב 2012 אושרה (Ivacaftor) Kalydeco באירופה ובארצות הברית על ידי ה EMA וה FDA לטיפול בחוליCF מגיל 6 נשאי מוטציית. באלל אחד לפחות על גבי גן ה CFTR G551D ב 2014 אישר ה FDA להרחיב את ההתוויה לעוד 8 מוטציות Gating נוספות. התרופה מאושרת למתן מגיל 6 שנים ומעלה לחולי CF עם אחת מהמוטציות הבאות: G1349D, G551D, G1244E, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N,.S549R תמונה 2 Ramsey et al, 2011 ספרות: 1. Kerem E, Blau H, et al. Israeli standard of care for cystic fibrosis Kalydeco (Ivacaftor) FDA Label Information. at: cfm?fuseaction=search.label_approvalhistory#labelinfo 3. Kalydeco (Ivacaftor) EMA Label Information. at : EPAR_-_Product_Information/human/002494/ WC pdf 4. Van Goor et al. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Proc Natl Acad Sci USA. Nov Ramsey BW et al. N Engl J Med. 2011;365: Davies JC et al. Am J Respir Care Med/ 2013; 187: Rowe, Heltshe, Gonska, et al.: The Potentiator Ivacaftor in G551D-mediated CF. Am J Respir Crit Care Med :2, Harrison MJ et al. Ivacaftor in a G55ID Homozygote with Cystic Fibrosis. NEJM 363;13 Sep 2013 בעולם המטפלת במנגנון הבסיסי של מחלת ה CF, ולא מטפלת אך ורק בסימפטומים של המחלה. זאת פריצת דרך עולמית בתחום הטיפולי במחלה זו. התרופה עברה הערכה לאפקטיביות בכמה מחקרים שהינם מווסתים ורנדומליים במוטציות הספציפיות המתוארות. התוצאות שנצפו מעידות על שיפור משמעותי ויוצא דופן בתפקודי הריאה, במשקל ובמדדים לאיכות חיים לחולי )5, CF 6(. ניתן לראות ש ( Ivacaftor ) Kalydeco פועלת במהירות על תפקודי הריאות, מעלה אותם בשיעור ממוצע של כ 10% תוך כשבועיים והם נשמרים לאורך לפחות שנתיים. זו התרופה היחידה שמצליחה לעצור את ההידרדרות בתפקודי הריאות ולהביא לכזה שיפור הנמשך לאור זמן )תמונה מס 2(. Ramsey et al, 2011 medic סל שירותי הבריאות

104 מועמדות לסל > ריאומטולוגיה Apremilast לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית > פרופ אורי אלקיים מנהלת המכון הריאומטולוגי, המרכז הרפואי תל אביב, יו"ר האיגוד הישראלי לריאומטולוגיה דלקת מפרקים פסוריאטית פוגעת בכ 20% מחולי פסוריאזיס והיא בעלה מאפיינים קליניים מגוונים החל ממחלה קלה הפוגעת בגיד או מפרק אחד וכלה בדלקת רב מפרקים הרסנית או מעורבות של מפרקי האגן והקשחת עמוד שדרה. הטיפול מותאם לחומרת המחלה. חולים הסובלים ממחלה הפוגעת במספר מפרקים או עם נטייה להרס מפרקי זקוקים לטיפול סיסטמי. התרופות אשר עשויות לשנות את מהלך המחלה של חולי דלקת מפרקים פסוריאטית כוללות Methotrexate, Leflunomide,Sulfasalazine וטיפולים ביולוגיים כגון חוסמי.TNF חוסמי TNF הובילו לשינוי מהותי בפרוגנוזה של החולים עם השפעה מטיבה על ההיבטים הקליניים והרדיולוגים של המחלה. יחד עם זאת, טיפולים אלה כרוכים בשיעור לא מבוטל של תופעות לוואי. הטיפולים הביולוגיים פועלים באמצעות חסימה של ציטוקינים על ידי עיכובם הישיר או דרך עיכוב הקולטן מחוץ לתא ועל ידי כך מניעת הקסקדה הדלקתית. בשנים האחרונות, יש נסיונות לייצר תכשירים אשר עשויים לעכב את התהליך הדלקתי בשלב מוקדם יותר על ידי השפעה על הסיגנל התוך תאי. מסלול ה camp משותף למכלול של תאי דלקת הכוללים תאים מיאלואידים, לימפוציטים ותאי דלקת. רמת ה camp מתווכת על ידי מספר אנזימים, ביניהם 11 משפחות של פוספודיאסטרזות. PDE4 הוא אחד האנזימים העיקריים. הוא מבוטא בתאים אפיתליאלים, המטופויאיטים )תאים דנדריטים, תאי T, מאקרופגים ותאי מערכת העצבים המרכזית(. PDE4 גורם לירידה ב camp ועל ידי כך להגברת התהליך הדלקתי. עיכוב של PDE4 גורם לירידה ברמות TNFα, INFγ ו IL-l2 המיוצרים על ידי מונוציטים ותאי T ולעלייה של ציטוקינים אנטי אינפלמטורים כגון.IL-10 אפרמילסט היא מולקולה אשר מעכבת בצורה יחסית סלקטיבית PDE4 ועל ידי כך גורמת לעלייה של camp ועיכוב הציטוקינים הפרו אינפלמטורים. מתן אפרמילסט פומי או תוך ורידי לחולדות הראה זמינות ביולוגית של כ- 65% במתן הפומי. מחקרים in vitro אשר בדקו את השפעת אפרמילסט על תאים מונונוקלארים שגורו על ידיLPS הראו ירידה ברמות ה IL- TNFα,IFNγ,IL-12p70, 23 וכמוקינים שונים לצד עלייה ב IL-10. בשני מודלים עכבריים של דלקת מפרקים, אפרמילסט הוכיח ירידה משמעותית במדדים הקליניים וממצאים היסטולוגים של היפרפלזיה סינוביאלית והרס סחוסי. טיפול של תאי T עם אפרמילסט הראה עכוב חלקי של IL-4 IL-2,.IL-13, INFγ, TNFα, CXCL10, CCL3, CCL4 כמן כן, אפרמילסט מעכבIL-17 בצורה שעולה משמעותית על עיכוב אטנרספט )נוגד,)TNF או.Methotrexate בהתבסס על הנתונים הפרמקולוגים המבטיחים שתוארו לעיל, השפעת האפרמילסט נוסתה בדלקת מפרקים פסוריאטית. במחקר פאזה,II רב מרכזי, כפול סמוית אשר בוצע על חולים עם יותר משלושה מפרקים נפוחים ורגישים, נמצא כי אפרמילסט, במינון של 20 מ ג פעמיים ביום או 40 מ ג פעם ביום, השיג שיפור משמעותי לעומת פלצבו עם שיעור ACR 20 )שיפור של לפחות 20% במדדים שונים הכוללים מספר מפרקים נפוחים ורגישים, מדדי איכות חיים, הערכת החולה והרופא ומדדי דלקת( של 43.5% ו 35.8% בהתאמה לעומת 11.8% בקבוצת הפלצבו. בהתבסס על תוצאות אלו, תוכננו שני מחקרי פאזה :III ה PALACE-2 ו PALACE-1. מחקר ה PALACE-1 כלל 504 חולי דלקת מפרקים פסוריאטית פעילה, עם למעלה מ 3 מפרקים נפוחים ורגישים, אשר עברו רנדומיזציה ל 3 קבוצות: אפרמילסט 20 מ ג פעמיים ביום, 30 מ ג פעמיים ביום ופלצבו. חולים מקבוצת הפלצבו אשר לא השיגו שיפור של ACR 20 כעבור 16 שבועות הועברו לטיפול באפרמילסט. התוצאות הראו שכ 31% מן הקבוצה המטופלת באפרמילסט 20 מ ג פעמיים ביום ו 40% מהמטופלים באפרמילסט 30 מ ג פעמיים ביום לעומת 19% בקבוצת הפלצבו השיגו ACR20 לאחר 16 שבועות. באופן כללי, עבור רוב הפרמטרים, המינון של 30 מ ג פעמיים ביום השיג תוצאות טובות יותר )תמונה מס 1(. מחקר PALACE-2 אשר עקב אחרי החולים למשך 54 שבועות, עם אותם המינונים של אפרמילסט, השיג תוצאות דומות. שיפור בפסוריאזיס גם נצפה במחקר זה כשכ 50% מן החולים השיגו שיפור של %50 ב PASI. הפרופיל הבטיחותי של התרופה בכל המחקרים השונים היה מצוין. תופעת הלוואי השכיחה היתה שלשולים וכאבי ראש. לגבי השפעה על בדיקות מעבדה, סיכום הנתונים עבור 1,493 חולים הראה כי לא נצפו שינויים משמעותיים בבדיקות המעבדה, ללא הבדל עם קבוצת הפלצבו. רוב השינויים חלפו ללא צורך בהפסקת הטיפול. לא נצפה אף מקרה של עלייה בתפקודי כבד מעל לפי שלושה מן הנורמה. לא נרשם שיעור משמעותי של זיהומים. לא נצפה כל צורך בסיקור שחפת לפני תחילה הטיפול וכנראה לא יהיה צורך במעקב אחר בדיקות מעבדה. לסיכום, מדובר בתכשיר חדש, פומי, בעל השפעה מטיבה על דלקת מפרקים פסוריאטית ופסוריאזיס עם פרופיל בטיחות מבטיח, שייתכן שמיקומו בקווים הטיפוליים יהיה לפני טיפול ביולוגי. ספרות: 1. Schafer P. Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis. Biochemical pharmacology 2012;83: Kavanaugh A. Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 rando,ized, placebo- controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor. Ann Rheum Dis ;73: McCann F. Apremilast, a novel PDE4 inhibitor, inhibits spontaneous production of tumor necrosis factor alpha from rheumatoid synovial cells and ameliorates experimental arthritis. Arthritis Res Ther 2010;12(3) weeks תמונה medic סל שירותי הבריאות 2015

105 Tofacitinib לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית > פרופ גדעון נשר מנהל מחלקה פנימית א, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים בשלביה המוקדמים, arthritis,rheumatoid דלקת מפרקים שגרונתית )דמ ש( יכולה להיות בעלת מאפיינים קליניים שאינם ייחודיים למחלה זו, ולעתים קשה להבדיל בינה לבין מחלות מפרקים אחרות. המאפיינים הקליניים באים לידי ביטוי ברור יותר בהמשך, כמחלה סימטרית המערבת בראש ובראשונה מפרקים בכפות הידיים ומלווה בנוקשות בוקר במפרקים. במרבית החולים מתפתחת דלקת מפרקים כרונית, כאשר בחלקם מתפתח נזק מתקדם למפרקים אשר עלול להתבטא בירידה תפקודית, בעיוותים במפרקים ועוד. לצורך אבחון, אנו מסתמכים על ההתבטאות הקלינית ובנוסף נעזרים בבדיקות סרולוגיות. (RF) Rheumatoid factor )גורם שגרוני( הוא נוגדן הנמצא בדמם של כ 70% מהחולים בדמ ש, בחלקם עוד לפני הופעת הביטויים הקליניים, אך ערכו הסגולי לאבחון אינו גבוה מאחר שהוא מצוי גם בחולים במחלות אחרות. בשנים האחרונות תואר נוגדן נוסף בדמם של חולי דמ ש, המכוון כנגד (CCP) cyclic citrullinated peptide ונמצא בעל סגוליות גבוהה ביותר לדמ ש. גם נוגדן זה נמצא בדמם של חולי דמ ש כבר בזמן הופעת המאפיינים הקליניים הראשוניים של המחלה. חשוב לציין כי נוגדן זה, בשל סגוליותו הגבוהה למחלת דמ ש והופעתו כבר בשלביה המוקדמים של המחלה, מסייע מאוד לאבחון מוקדם ומדויק של המחלה, אם כי בדיקה זו עדיין לא נמצאת בשימוש נפוץ בישראל. בנוסף לבדיקות הסרולוגיות, בדיקת על קול ובדיקת תהודה מגנטית )MRI( יכולות גם הן להצביע על שינויים במפרק עוד לפני שהמחלה אובחנה באופן ודאי באמצעים הקליניים המקובלים. נתונים רבים בספרות הרפואית מצביעים על כך שהנזקים הגרמיים סביב המפרק מתחילים כבר בתקופה הראשונה שבה לוקה החולה בדמ ש. שינויים גרמיים אלה נחשבים על פי רוב כבלתי הפיכים. כאשר מטפלים ביעילות בתהליך הדלקתי, נמנעת הופעת הארוזיות שהן למעשה הביטוי העיקרי לנזק הגרמי למבנה המפרק )1, 2(. לאורך שנים רבות המחשבה הרווחת היתה שיעדי הטיפול מכוונים בעיקר להפחתת תסמינים. הגישה הטיפולית שהיתה מקובלת כוונה לשליטה בהסתמנות הקלינית, תחילה על ידי תרופות הקו הראשון - נוגדי דלקת לא סטרואידליים,)NSAID( לעתים בצירוף סטרואידים. אם אלה לא השיגו את המטרה היו מוסיפים לאחר מספר חודשים טיפול בתרופות הקו השני - תרופות שנחשבו למשפיעות לטובה על מהלך המחלה ולא רק על התסמינים וכונו disease modifying anti rheumatic drugs.(dmard) על תרופות אלו נמנות מתוטרקסט, סלזופירין, הידרוקסי-כלורוקווין, לפלונומיד ועוד. ב 20 השנים האחרונות הולכת וכובשת לה מקום הגישה הגורסת כי עדיף להתחיל בטיפול מסוג DMARD מוקדם ככל האפשר )3(, מאחר שהסיכוי להשיג הפוגה )רמיסיה( במחלה ולמנוע התפתחות נזקים בלתי הפיכים לרקמת המפרק גדול יותר ככל שמתחילים בטיפול אפקטיבי מוקדם יותר. בנוסף, הוכנסו לשימוש באחרונה תרופות ביולוגיות, שנמצאו יעילות ביותר בטיפול בדמ ש, בייחוד אם ניתנו בשלב מוקדם יחסית של המחלה. לאור זאת, גברה חשיבות האבחון המוקדם של דמ ש. בנוסף למניעת נזק למפרק, טיפול מוקדם יש בו כדי למנוע ירידה תפקודית ולשפר פרוגנוזה. משך המחלה לפני תחילת הטיפול היה גורם מכריע בקביעת הסיכוי להצלחת הטיפול )4(. לאור העובדה שטיפול מוקדם משפר את הפרוגנוזה, השאלה כיום היא כיצד לטפל באופן המיטבי. ניתן לחלק את השיטות הטיפוליות לשתי קבוצות עיקריות: 1. שיטת,step up כלומר התחלה בתרופה אחת מקבוצת ה DMARD והוספת תרופות נוספות על פי הצורך לפי התגובה לטיפול. שיטה זו היתה מקובלת יותר בעבר, וכיום היא מקובלת בעיקר במקרים של מחלה קלה. 2. שיטת,step down כלומר התחלה בשילוב של מספר תרופות DMARD כדי להשיג הפוגה )רמיסיה( מהירה, ולאחר מכן הפחתה הדרגתית של כמות התרופות עד למינימום ההכרחי. כיוון שפעולת ה DMARD היא איטית, ויעילותן הקלינית מורגשת רק לאחר מספר שבועות או חודשים של טיפול, ניתן על פי רוב גם טיפול מגשר בסטרואידים עד להשגת הפוגה על ידי.DMARD (MTX) methotrexate היא התרופה היעילה ביותר ממשפחת תרופות ה DMARD ובעלת בטיחות גבוהה יחסית )5, 6(. תרופות DMARD נמצאו בעלות השפעה מיטיבה על מהלך המחלה )3(, והן ניתנות כאמור בשילובים שונים, במידת הצורך. שיעורי ההצלחה הטיפולית בתרופות אלו סבירים, בייחוד אם ניתנו בשלב מוקדם, אולם קיימים מקרים רבים של חולים אשר אינם מגיבים לטיפול בתכשירי DMARD ונזקקים לטיפול בתרופות ביולוגיות. התרופות הביולוגיות הן תכשירים חלבוניים )נוגדנים מונוקלונליים או רצפטורים מסיסים שיוצרו בתהליך ביולוגי( המתערבים בתהליך הדלקתי. הקבוצה הראשונה כללה תרופות הבולמות פעילות של הציטוקין Tumor Necrosis Factor α.)tnfα( תרופות אלו ניתנות בדרך כלל בשילוב עם,MTX והן בעלות יעילות ובטיחות גבוהות יחסית. התכשירים נוגדי- TNF המוכרים כיום בישראל הם: Etanercept (Enbrel),Infliximab (Remicade), (Humira) Adalimumab ו.)Simponi( Golimumab בשנים האחרונות נוספו תרופות ביולוגיות יעילות לטיפול בדמ ש הפועלות במנגנונים שונים: (Mabthera) - Rituximab נוגדן מונוקלונלי כנגד CD 20 הנמצא על לימפוציטים מסוג B ופוגע בהם; (Actemra) Tocilizumab נוגדן לרצפטור של הציטוקין,IL-6 ו ( Orencia ) Abatacept חלבון שהוא חלק מרצפטור,CTLA-4 הנקשר ל 86CD/80CD שעל פני קרום התא של מקרופגים, ומונע שפעול של לימפוציטים מסוג T. כל התרופות הביולוגיות ניתנות בהזרקה תוך ורידית או תת עורית. - Tofacitinib תרופה חדשה לטיפול בדמ ש (Xeljanz) Tofacitinib היא תרופה חדשה לטיפול בדמ ש )7(. היא אושרה לשימוש תחילה בנובמבר 2012 על ידי ה FDA בארצות הברית ובהמשך בכ 30 מדינות נוספות, כולל ישראל )יולי 2014(. ההתוויה היא לטיפול בחולים עם דמ ש פעילה, בדרגה בינונית עד קשה, שהגיבו באופן לא מספק לטיפול במתוטרקסט. הטופסיטיניב הינה מולקולה קטנה סינתטית הפועלת במנגנון ייחודי על ידי השראת אימונו מודולציה דרך עיכוב קינאזות )JAK( )8(. התרופה ניתנת דרך הפה במינון 5 מ ג פעמיים ביום. טופסיטיניב אושרה הן כטיפול יחיד ללא תרופות מקבוצת Dmard והן כטיפול medic סל שירותי הבריאות

106 משולב עם Dmard )אך לא בשילוב עם תרופות ביולוגיות או תרופות מדכאות-חיסון כגון אזתיופרין או ציקלוספורין(. יעילותה ובטיחותה של טופסיטיניב נבדקה במחקרים שכללו למעלה מ 4,500 חולים שטופלו במינונים שונים. המחקרים נערכו באוכלוסיות חולים מגוונות, הן בחולים שבהם נכשל טיפול ב DMARD והן בחולים לאחר כישלון של טיפול ביולוגי אחד או יותר )12-9(. מתוצאות המחקרים עולה כי החולים מגיבים במהירות יחסית. שיפור במצבם החל כבר כשבועיים לאחר תחילת הטיפול ונמשך לכל אורך תקופת הטיפול כארבע שנים בחלק מהמחקרים )13(. במחקר שהשווה טיפול בטופסיטיניב לטיפול בתכשיר אנטי- TNF )אדלימומאב( בחולים ללא תגובה מספקת לטיפול קודם במתוטרקסט )10(, נמצאה יעילות דומה של טופטיסיניב ואדלימומאב לאחר שנה של טיפול, בכל המדדים שנבדקו בניסוי. במחקר השוואתי נוסף )11(, נבדקה טופסיטיניב בשילוב עם מתוטרקסט בחולים אשר בהם לא היתה תגובה מספקת לטיפול קודם בתרופות ביולוגיות מקבוצת אנטי- TNF. גם בחולים עמידים לטיפול אלה נצפה בתוך שלושה חודשים שיפור משמעותי )50ACR( ב 26% מן המקרים, לעומת 8% בלבד בקבוצת האינבו )שטופלה במתוטרקסט בלבד(. במחקרים ארוכי טווח נמצא כי התרופה יעילה גם כתרופה בודדת )מונותרפיה(, כלומר גם ללא שילוב עם. )13( DMARD המחקרים מראים כי הפרופיל הבטיחותי של טופסיטיניב דומה לזה של התרופות הביולוגיות. התופעות השכיחות היו קלות יחסית וכללו שלשולים, זיהומים בדרכי הנשימה העליונות וכאבי ראש )כ א בכ 4% מהמטופלים, לעומת 2%-3% מהמטופלים באינבו(. שיעור הזיהומים החמורים בכלל החולים שטופלו במינון הרגיל ובמינון הכפול של טופסיטיניב, היה שלושה מקרים ל 100 שנות חולה )14(. לא נצפתה עלייה בשכיחות הזיהומים לאורך זמן. זיהומים נצפו בעיקר בחולים המבוגרים יותר, בחולי סוכרת, או באלה אשר טופלו במקביל גם בסטרואידים, או קיבלו מינון גבוה יותר של טופסיטיניב )14(. שלבקת חוגרת )הרפס זוסטר( דווחה ב 4.4 מקרים ל 100 שנות חולה, לעומת 1.5 מקרים ל 100 שנות חולה במטופלים באינבו )15(. ההיארעות היתה תלוית גיל ובנוסף היתה גבוהה יחסית במזרח הרחוק ונמוכה יותר בארצות המערב. פרט למקרה בודד, בכל המקרים היתה מעורבות של דרמטום אחד בלבד )15(. שחפת לא נצפתה במטופלים במשך שנה במינון של 5 מ ג פעמיים ביום, אך דווחו מקרים בודדים בחולים שקיבלו מינון כפול. זיהומים אופורטוניסטיים אחרים היו גם הם נדירים ביותר )0.3 מקרים ל 100 שנות חולה(. גם שיעור המחלות הממאירות היה מזערי )0.4 מקרים ל 100 שנות חולה(. לגבי הפרעות בערכי בדיקות המעבדה, נמצאו הפרעות בתפקודי הכבד בכ 1% מהמטופלים )אך ללא הבדל משמעותי מן המטופלים באינבו( ונצפתה עליה ממוצעת של 15% ו 10% בערכי LDL -כולסטרול ו HDL -כולסטרול, בהתאמה, עם תגובה מלאה לטיפול בסטטינים. בכ 2% מהמטופלים שטופלו למעלה משנה נצפתה עלייה של <50% בערכי קריאטינין לעומת ערכי הבסיס. נויטרופניה היתה נדירה ביותר )פחות מ 0.1% (. לטופסיטיניב זמן מחצית חיים קצר של כ 3 שעות, ופינוי מלא תוך 24 שעות לאחר מתן התרופה. הפוטנציאל ליצור אינטראקציות בין-תרופתיות הוא נמוך, אך מחייב זהירות בשימוש מקביל עם תרופות המעכבות CYP3A4 או.CYP2C19 טופסיטיניב מהווה אופציה טיפולית חדשה אשר לא היתה קיימת עד כה. זוהי תרופה עם פרופיל יעילות ובטיחות הדומה לתרופות הביולוגיות המוכרות, אך צורת המתן פשוטה יותר טבליות הניתנות בבליעה, דבר העשוי להקל על החולים, ובכך להביא לשיפור בניהול המחלה והטיפול בה ולשיפור באיכות החיים של המטופלים. ספרות: 1. Conaghan PG, O Connor P, McGonagle D,et al. Elucidation of the relationship between synovitis and bone damage: a randomized magnetic resonance imaging study of individual joints in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48: Pincus T, Ferraccioli G Sokka T, et al. Evidence from clinical trials and long term observational studies that disease modifying anti rheumatic drugs slow radiographic progression in rheumatoid arthritis: updating a 1983 review. Rheumatology 2002;41: Sokka T, Hannonen P, Mottonen T. Conventional disease modifying anti- rheumatic drugs in early arthritis. Rheum Dis Clin N Am 2005;31: Anderson J, Wells G, Verhoeven AC, et al. Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43: Yazici Y, Sokka T Kautiainen H, et al. Long term safety of methotrexate in routine clinical care: discontinuation is unusual and rarely the result of laboratory abnormalities. Ann Rheum Dis 2005;64: Rau R, Schleusser B, Herbon G, Karger T. Long term treatment of destructive rheumatoid arthritis with methotrexate. J Rheumatol 1997;24: Scott LJ: Tofacitinib: a review of its use in adult patients with rheumatoid arthritis. Drugs 2013, 73: Feist E, Burmester GR: Small molecules targeting JAKs- -a new approach in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2013, 52: van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S et al: Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012, 367: Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R et al: Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomosed doubleblind controlled phase 4 trial. Lancet 2013;381: Fleischmann R, Kremer J, Cush J et al: Placebo-controlled trial of tofacitinib monitherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012, 367: Burmester GR, Blanco R, Charles-ShoemanC et al: Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomized phase 3 trial. Lancet 2013;381: Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, et al: Safety and efficacy of tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, long-term extension studies. J Rheumatol 2014;41: Cohen S, Radominski SC, Gomez-Reino JJ et al: Analysis of infections and all-cause mortality in phase 2, 3 and long-term extension studies of tofacitinib in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2014 (in press). 15. Winthrop KL, Yamanaka H, Valdez J et al: Herpes Zoster and tofacitinib therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2014 (in press). 106 medic סל שירותי הבריאות 2015

107 מועמדות לסל אונקולוגיה החברה המשווקת: ניאופרם ישראל פעילות התרופה: Halaven רשומה בארצות הברית, באירופה ובישראל לחולות בסרטן שד גרורתי אשר טופלו בשני קווי טיפול קודמים שכללו אנתרציקלין וטקסן. מנגנון התרופה: Halaven שייכת לקבוצה חדשה של מולקולות ההליכונדרין. המרכיב הפעיל ב Halaven הוא,Eribulin מולקולה סינתטית של Halichondrin B שמקורו מספוג ים. להלאבן מנגנון פעולה חדשני: עיכוב פרוליפרציית התא הסרטני בכל הקשור לעצירת שלב.G2-M עיכוב פולימריזציית הטובולי בצד החיובי ללא השפעה על הדה פולימריזציה. פעולה זו מונעת את יצירת הכישור המיטוטי. תהליך זה מוביל בסופו של דבר לאפופטוזיס של התא. מינון: Halaven ניתן I.V במינון של, mg/m כל וייל מכיל 0.88 מ ג אריבולין. סרטן השד הוא מחלת הסרטן הנפוצה ביותר בקרב נשים, כאשר אחד מכל שלושה גידולים ממאירים בנשים הוא סרטן השד. על פי הסטטיסטיקה, אחת מכל שמונה נשים נמצאת בסיכון ללקות בסרטן השד במהלך חייה )1(. כיום, לא קיים טיפול סטנדרטי מונותרפי לחולות הסובלות מסרטן שד מטסטטי לאחר טיפול באנטרציקלין וטקסן )1, 2(. יעילות הטיפול ב Halaven הוכחה במחקר,EMBRACE שפורסם ב LANCET במרץ מחקר ה- EMBRACE הוא מחקר קליני Phase III, Open-label רנדומלי ורב מרכזי. המחקר כלל 762 מטופלות עם סרטן חוזר או מטסטטי שטופלו בעבר ב 5-2 משטרי טיפול של אנטרציקלין וטקסנים. בתוצאות נראה כי Halaven האריכה את ה OS באופן מובהק )13.2 חודשים אל מול 0.51 בקבוצת הביקורת = p(. תופעות הלוואי העיקריות היו המטולוגיות ודמו מאוד בהיקפן לתופעות הלוואי בקבוצת הביקורת. תופעות לוואי חמורות נראו בהיקף נמוך יותר בקבוצת Halaven מאשר בקבוצת הביקורת. Halaven באה לענות על צורך אמיתי לתרופות שישפרו את השרידות בחולות סרטן שד מטסטטי )4-2( ומהווה את המונותרפיה היחידה לקו שלישי, שמאריכה OS באופן מובהק בחולות סרטן שד מטסטטי )1(. הלאבן, HALAVEN )Eribulin( איסטודקס, ISTODAX (Romidepsin( החברה המשווקת: ניאופרם ישראל פעילות התרופה: 1. לטיפול בחולים עם לימפומה מסוג PTCL (Peripheral T cell )lymphoma בקו טיפול מתקדם. 2. לטיפול בחולים עם לימפומה מסוג CTCL (lymphoma (Cutaneous T cell בקו שני ויותר )1(. מנגנון התרופה: מעכב היסטון deacetylase.)hdac( bicyclic פפטיד עם סלקטיביות ל HDACs1. מינונים: 2 14m/mg במתן IV למשך 4 שעות, בימים 15,8,1 במחזוריות של 28 יום )1(. Istodax אושר ב FDA ב בישראל, הוכלל בסל התרופות ב 2013 ל CTCL Istodax בקו שני ול PTCL כקו טיפול מתקדם )שלישי והלאה(. ההגשה לסל 2015 היא להפרדת ה Class עם Pralatrexate ול PTCL בקו שני בהתאם להתוויה המאושרת ולהנחיות הטיפול בעולם. (PTCL) Peripheral T-cell lymphoma מורכבת ממספר מחלות הטרוגניות, נדירות ובדרך כלל אגרסיביות של lymphoma( )Non-Hodgkin NHL אשר התפתחו מתא T לימפוציטי בוגר. רוב לימפומות תאי T הן מסוג PTCL ומהוות ביחד כ 15%-10% מכלל מקרי NHL בארצות הברית )2(. PTCL מסווג לתתי סוגים שונים. כל תת סוג נחשב למחלה נפרדת בהתבסס על המאפיינים הקליניים השונים. ישנם שלוש סוגים עיקריים: Peripheral T-cell lymphoma not otherwise specified (PTCL-NOS) Anaplastic large-cell lymphoma (ALCL) Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) הפרוגנוזה של החולים עם PTCL היא גרועה. ההישרדות הכוללת של 5 שנים עומדת על כ 30%,3( )4. ל Istodax המחקר הגדול ביותר )130 חולים( באינדיקציה זו )5( וכן משך תגובה ארוך ביותר. משך התגובה החציוני לטיפול בחולים שמגיבים הינו 28 חודשים )6(. פרופיל תופעות הלוואי נוח יחסית, כאשר אחוזים בודדים מהחולים נאלצו להפסיק טיפול. שיעור תגובה - 25% =.ORR שיעורי התגובה היו דומים בקרב כל סוגי ה PTCL הנפוצים ביותר. ספרות: 1. Istodax Israeli prescribing information 2. pp.asp?c=bkltkaoqlmk8e&b= Kerry J. Savage. Aggressive Peripheral T-Cell Lymphomas (Specified and Unspecified Types). Asheducationbook. January 1, Dennis D. Weisenburger, Kenneth A. MacLennan, Coiffier. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: a report of 340 cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Blood. March 24, Bertrand Coiffer, et al. Results from a pivotal, open label, phase II study of romidepsin in relapse3d or refractory peripheral T cell Lymphoma after prior systemic therapy. Journal of clinical oncology Coiffier et al. Romidepsin for the treatment of relapsed/ refractory peripheral T-cell lymphoma: pivotal study update demonstrates durable responses. J Hematol Oncol. Jan medic סל שירותי הבריאות

108 מועמדות לסל *Pembrolizumab (KeyTruda) החברה המשווקת: MSD ישראל פעילות התרופה: טיפול במלנומה גרורתית/ מתקדמת לאחר כישלון טיפול ב ipilimumab. הוגדרה על ידי ה FDA Pembrolizumab כטיפול פורץ דרך ועל כן מוערכת על ידי ה FDA בימים אלה במסלול.Fast-Track מנגנון הפעולה האימונולוגי הוא אוניברסלי למספר גידולים רב. ההתוויה הראשונה הצפויה היא טיפול במלנומה גרורתית/ מתקדמת לאחר כישלון טיפול ב ipilimumab. התרופה נחקרת במגוון גידולים סולידיים כגון,NSCLC ראש צוואר, כליה, שלפוחית, קיבה, וגידולים המטולוגיים: הודג קין, NHL, MM ואחרים. מנגנון התרופה: Pembrolizumab הוא נוגדן חד שבטי הנקשר לחלבון PD1 שנמצא על פני תאי T וחוסם את פעילותו כחלבון בקרה של מערכת החיסון, ולמעשה על ידי כך משפעל את מערכת החיסון כנגד הגידול. גידולים רבים משתמשים במנגנון ה PD1 כמנגנון הסתרה ממערכת החיסון, על כן התרופה נחקרת בימים אלה ביותר מ 30 סוגי סרטן. Pembrolizumab נסבלת היטב עם פרופיל תופעות לוואי הניתנות לטיפול ללא מקרי מוות הקשורים לטיפול. שכיחות תופעות לוואי בדרגה 4-3 היא בערך ~.10% מינונים: מתן תוך ורידי 2 מ ג לק ג אחת ל 3 שבועות, עד התקדמות/ אי סבילות. מחקרים ופרסומים: במאמר שפורסם ב NEJM ב 2013 נצפו 81% הישרדות אחרי 12 חודשי טיפול, 71% לאחר 18 חודשים ו- 60% לאחר שנתיים בקבוצה של 135 חולים )נאיביים או לאחר טיפול קודם ב ipilimumab ). בכנס ה 2014,ASCO פורסמו נתונים של 411 חולי מלנומה גרורתית )נאיביים ולאחר טיפול ב ipilimumab (. שיעור תגובה 34% ORR Rate( ;)Overall Response הישרדות: 69% לאחר 12 חודשים ו 62% לאחר 18 חודשים. במחקר שפורסם ב Lancet ביולי 2014, על 173 חולי מלנומה גרורתית קשים לאחר כישלון טיפולי ב ipilimumab וקווי טיפול נוספים אחרים, ה ORR ב Pembrolizumab היה 26% והישרדות היה 58% לאחר שנה, בהשוואה ל ORR באוכלוסיה דומה, של כ 6% בטיפולים קיימים. * התכשיר עדיין איננו רשום, נמצא בבחינה של ה FDA פיקסוברי, (Pixantrone( Pixuvri החברה המשווקת: ניאופרם ישראל פעילות התרופה: טיפול מונותרפי בחולים מבוגרים עם,R/R aggressive B cell NHL בקו טיפולי )1( 3/4. מנגנון התרופה: intercalants DNA ומעכב של.Topoisomerase II מינונים: 50mg/m2 Pixantrone במתן IV איטי למשך שעה, בימים 1,8,15 במחזוריות של 28 יום )1(. )Non-Hodgkin lymphoma (NHL היא קבוצת מחלות ממאירות של המערכת הלימפטית המתבטאת בשתי צורות עיקריות: מחלה איטית )אינדולנטית( ומחלה אגרסיבית, שבה המהלך מהיר יותר )2(. שיעור ההישרדות של חולים עם NHL אגרסיבית אחרי 5 שנים הוא כ 60% )3( בטיפול עם -R. chop חולים שמחלתם חזרה אחרי קו טיפול שני הם בעלי פרוגנוזה גרועה )4(, עם שיעור הישרדות של פחות משנה ומספר מצומצם של אופציות טיפוליות. פיקסוברי הוא novel aza-anthracenedione שהראה יעילות כ agent single בחולים מתקדמים אלה )5(. המולקולה של פיקסוברי פותחה כדי להפחית את הרעילות הלבבית המקושרת למשפחת anthracycline ללא פגיעה ביעילות המשויכת לה )6(. פיקסוברי אושר ב EMA במאי 2012, על בסיס מחקר PIX301 שהינו מחקר פאזה.III מחקר זה פורסם ב Lancet )6( וכלל 140 חולים. המחקר הדגים.)CR/CRu מהחולים השיגו 24.3%( ORR 40% קבוצת הטיפול בפיקסוברי עם Aggressive B cell נהנתה גם ממגמה של שיפור בהישרדות הכוללת לעומת קבוצת הביקורת אשר טופלה בטיפול המקובל )10.2 חודשים לעומת 7.6 חודשים( ומיתרון משמעותי במשך ההפוגה במחלה )5.7 חודשים לעומת 2.5 חודשים( )6(. פרופיל תופעות הלוואי של פיקסוברי תואם את המקובל בטיפולים אנטי סרטניים )6(. פיקסוברי מציג שיעור מופחת של רעילות לבבית ולכן יכול להינתן לחולים עם חשיפה כמעט מקסימלית של )7( anthracycline, ללא שיעורי רעילות לבבית שאינם מקובלים. פיקסוברי הוא הטיפול היחיד שהראה יעילות מובהקת בחולים שקיבלו יותר מ 3 קווי טיפול קודמים והטיפול היחיד המאושר כ agent single לחולים מבוגרים עם R/R aggressive B cell. )8( NHL ספרות: 1. Piuxuvri prescribing information as approved by the Israeli MOH pp.asp?c=bkltkaoqlmk8e&b= Feugier, P.; Van Hoof, A.; Sebban, C.; Solal-Celigny, P.; Bouabdallah, R.; Fermé, C.; Christian, B.; Lepage, E.; Tilly, H.; Morschhauser, F.; Gaulard, P.; Salles, G.; Bosly, A.; Gisselbrecht, C.; Reyes, F.; Coiffier, B. Long- Term Results of the R-CHOP Study in the Treatment of Elderly Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Study by the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte. Journal of Clinical Oncology Jonathan W. Friedberg. Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. ASH Education Book December 10, 2011 vol no Anne W Beaven and David Rizzieri. Clinical evidence for the role of pixantrone in the treatment of relapsed or refractory aggressive non-hodgkin s lymphoma. Clinical Investigation. January Pettengell R, Coiffier B, Narayanan G, et al. Pixantrone dimaleate versus other chemotherapeutic agents as a single-agent salvage treatment in patients with relapsed or refractory aggressive non- Hodgkin lymphoma: a phase 3, multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Oncol Market Access Granted in Italy for Aggressive non- Hodgkin Lymphoma Treatment, PIXUVRI (pixantrone) FirstWord PHARMA 07/08/ Pixuvri CTI Leavepiece. 108 medic סל שירותי הבריאות 2015

109 דרמטולוגיה אפרמילסט, Apremilast החברה המשווקת: חברת ניאופרם המייצגת בלעדית את חברת התרופות הבינלאומית Celgene בישראל. פעילות התרופה: 1. לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית פעילה במבוגרים Psoriatic( Active )Arthritis )3(..2 לטיפול בפלאק פסוריאזיס בינונית עד חמורה במבוגרים to( moderate (severe Psoriasis מנגנון התרופה: מעכב סלקטיבי של האנזים פוספודיאסטראז,)PDE-4( 4 הפוספודיאסטראז המרכזי בתאי דלקת ובתאים של מערכת החיסון, האחראי לפירוק של camp ומשפיע על ביטוי מתווכים דלקתיים. מינונים: טיפול פומי של 30 מ ג פעמיים ביום לאחר השלמת תקופת טיטרציה בת 5 ימים. פסוריאטיק ארטריטיס Arthritis( )Psoriatic - היעילות והבטיחות של Apremilast נבדקה בשלושה מחקרי פאזה III אקראיים, רב מרכזיים, כפולי סמיות מבוקרי פלצבו )1-3 )PALACE שכללו 1,493 מטופלים מבוגרים עם PsA אקטיבי, למרות טיפול ב DMARD ו/או טיפול ביולוגי )2(. על פי ממצאי PALACE-1 שפורסמו במרץ 2014 ב Dis )1( Ann Rheum, בשבוע ה 16 שיעור של כ 40% מהמטופלים שקיבלו 30 Apremilast מ ג פעמיים ביום השיגו את היעד המרכזי של לפחות ACR20 )שיפור של 20%( וזאת בהשוואה ל 19% מקבוצת הפלצבו. השיפור ב ACR20 נמשך במהלך 24 שבועות טיפול ב Apremilast ועלה לשיעור של 45.3%. מבין המשתתפים שסבלו מאנתסיטיס (Enthesitis( בתחילת המחקר, שיעור גדול יותר באופן מובהק סטטיסטי מהמטופלים ב 30 מ"ג Apremilast השיג שיפור בסימפטומים בהשוואה לפלצבו: 33.6% מהמטופלים השיגו תוצאה של אפס במדרג ה MASES לעומת 14.4% בהתאמה. גם בדקטיליטיס )Dactelitis( נצפה שיפור, 47.7% השיגו ציון אפס לאחר 24 שבועות לעומת 40.9% בקבוצת הפלצבו, אך בין הקבוצות לא הודגמה מובהקות סטטיסטית. בקרב המטופלים עם נגעים פסוריאטיים של יותר מ 3% משטח הגוף בתחילת המחקר, שיעור גדול יותר, 50.6% מהמטופלים דיווחו על עור נקי מנגעים בשיעור של )PASI-50( 50% בהשוואה ל 18.5% בלבד בקרב קבוצת הפלצבו. באופן דומה, שיעור של 21% דיווחו על עור נקי מנגעים בשיעור של (PASI-75( 75% בהשוואה ל 4.6% בלבד בקבוצת הפלצבו. ההבדלים בשני המדדים, PASI-50/75 הדגימו מובהקות סטטיסטית. במהלך 24 השבועות, שבו המחקר היה מבוקר פלצבו, תופעות הלוואי שנצפו בשכיחות גבוהה מ 5% בשתי הקבוצות כללו שלשולים, בחילות, כאבי ראש ודלקת בדרכי נשימה עליונה. רוב תופעות הלוואי היו קלות עד מתונות בחומרתן, והפסקות טיפול כתוצאת תופעות לוואי היו דומות בין הטיפול לפלצבו )1, 3(. פלאק פסוריאזיס Psoriasis( )Plaque - היעילות והבטיחות של Apremilast נבדקה בשני מחקרי פאזה III אקראיים, רב מרכזיים, כפולי סמיות מבוקרי אינבו )1-2 )ESTEEM שכללו כ 1,200 מטופלים. על פי ממצאי ESTEEM-1 שדווחו במרץ 2013 ב the 71st Annual Meeting of )American Academy of Dermatology AAD) )2(, לאחר 16 שבועות טיפול נצפה שיפור משמעותי במדדי.PASI-50/75 שיעור של 58.7% דיווחו על עור נקי מנגעים בשיעור של 50% ו 33.1% דיווחו על עור נקי מנגעים בשיעור של 75% בהשוואה ל 17% ו 5.3% בלבד בהתאמה בקבוצת הפלצבו. מקרב החולים שלא הגיבו לטיפולים קודמים בנוגדי- TNF, שיעור של 27% השיגו.PASI-75 התגובה לטיפול נצפתה כבר לאחר 4-2 שבועות. בנוסף, שיעור המטופלים שהשיגו שיפור בתסמינים המשיך לעלות עם המשך הטיפול ב Apremilast מעבר ל 16 שבועות. שיפור משמעותי הודגם גם בפסוריאזיס בציפורניים ובקרקפת. לאחר 32 שבועות טיפול שיעור של 45% השיגו NAPSI-50,Nail Psoriasis Severety ושיעור של 46.5% השיגו ScPGA 0-1,Index PGA( )ScalP כבר לאחר 16 שבועות טיפול. לא נמצאו הבדלים בשיעור ההיארעות בחשיפה מותאמת של תופעות לוואי קשות כמו שחפת, זיהומים אופורטוניסטים מערכתיים, אירועים לבבים וגידולים ממאירים לעומת פלצבו )1, 3( 2,. ספרות: 1. Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, et al. Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised, placebocontrolled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor. Ann Rheum Dis 2014; 73: Varada S, Tintle SJ, Gottlieb AB. Apremilast for the treatment of psoriatic arthritis. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 7(3), (2014) 3. Reich K, Papp K, Leonardi C, Kircik L, et al. Apremilast an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor in patients with moderate to severe psoriasis: 16 weeks results of phase 3, randomized, controlled trial (ESTEEM 1). Proceedings of the 71st Annual Meeting of the American Academy of Dermatology (AAD) 2013; March 1-5; Miami Beach, FL USA 4. Apremilast prescribing information medic סל שירותי הבריאות

110 מועמדות לסל המטו אונקולוגיה Imbruvica (Ibrutinib) החברה המשווקת: Pharmacyclics ו Janssen. פעילות התרופה: התרופה אושרה על ידי ה FDA לטיפול בחולי CLL מבוגרים שטופלו לפחות בקו טיפול קודם אחד, ולטיפול בחולי MCL מבוגרים שטופלו לפחות בקו טיפול קודם אחד. לאחרונה הרחיב ה FDA את ההתוויה כך שתכלול טיפול קו ראשון בחולי CLL עם.del17p חולים אלה הם בעלי פרוגנוזה שלילית ביותר. התרופה רשומה בישראל לשתי ההתוויות הראשונות. מנגנון התרופה: איברוטיניב היא תרופה מעכבת סלקטיבית פוטנטית של האנזים.BTK איברוטיניב ניתנת כקפסולה דרך הפה הנספגת ומופרשת באופן מהיר, עם זמן מחצית חיים של כ 8-4 שעות אך נותרת קשורה ל BTK במשך לפחות 24 שעות. היא עוברת מטבוליזם על ידי.CYP3A4/5 מינונים: - CLL 420 מ ג ליום )טיפול פומי(, - MCL 560 מ ג ליום )טיפול פומי(. לוקמיה לימפוציטית כרונית )CLL( היא הלוקמיה הנפוצה ביותר במדינות המערב. הפרוגנוזה של CLL משתנה לפי שלבי המחלה ומרקרים גנטיים, כאשר ניתן לסווג חולים כבעלי רמת סיכון נמוכה אשר תוחלת חייהם יכולה להגיע לעשר שנים ויותר. לעומתם, חולים עם נתונים פרוגנוסטיים גנטיים שליליים,)del17p( תוחלת חייהם החציונית תהיה קצרה מ 26 חודשים. במחקר שפורסם ב NEJM ביוני 2013, נכללו 85 חולי CLL שפיתחו עמידות לטיפול או שמחלתם התקדמה לאחר טיפול קודם Relapsed/refractory(.)R/R ב 26 חודשים, אומדן שיעור ההישרדות ללא התקדמות )PFS( היה 75%, ושיעור ההישרדות הכללית )OS( היה 83%. בקבוצת החולים בעלי הסיכון הגבוה,)del17p( שיעור ההישרדות הכללית )OS( היה.70% שיפור במדדי בדיקת הדם: 78% שיפור במספר הטסיות, 82% שיפור ברמת ההמוגלובין, 77% שיפור בספירת הנויטרופילים. שיעור החולים שהגיבו לטיפול היה 71% ועוד 20% הגיבו חלקית אך עם רמה גבוהה של לימפוציטים בדם. בעבודת המשך שפרסמה פרופ סוזן אובריין על מעקב חציוני של 26.6 חודשים אחרי החולים שטופלו באיברוטיניב במסגרת מחקר פאזה 1 ו 2 )101 חולים עם מחלה עמידה או הישנות מחלה(, שיעור החולים בהם הושגה תגובה הוא 90% ]תגובה חלקית 80%,(PR) תגובה חלקית עם נוכחות לימפוציטוזיס - 4% (PR+L) ועוד 6% מהחולים שהשיגו תגובה מלאה.])CR( במעקב של 30 חודשים, שיעור ההישרדות ללא התקדמות היה 68%. בקבוצת החולים בעלי הסיכון הגבוה,)del17p( משך ההישרדות החציוני ללא התקדמות היה 28 חודשים. שיעור ההישרדות הכללי היה 80%. במחקר נוסף, השוו את הטיפול באיברוטיניב עם טיפול בנוגדן Ofatumumab ב 391 חולים עם מחלת CLL או Small lymphocytic (SLL) lymphoma חוזרת ועמידה לטיפול. מחקר זה פורסם לאחרונה ב NEJM. אחרי 12 חדשים, שיעור ההישרדות הכללי היה טוב יותר עם איברוטיניב לעומת Ofatumumab )90% לעומת 81%( עם 57% ירידה משמעותית בסכנה למוות בטיפול באיברוטיניב )0.005 = p(. משך ההישרדות החציוני ללא התקדמות מחלה Ofatumumab היה 8.1 חודשים עם )PFS( אך לא הושג עם איברוטיניב - ירידה של 78% בסיכוי להתקדמות המחלה או למוות לחולים שקבלו איברוטיניב. תופעות הלוואי השכיחות ביותר בטיפול באיברוטיניב בחולי לוקמיה לימפוציטית כרונית הן: שלשול, ספירת טסיות נמוכה, חבלות, ספירת תאי דם לבנים נמוכה, ספירת תאי דם אדומים נמוכה, זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, עייפות, כאבי שרירים ועצמות, פריחה, חום, עצירות, נפיחות ברגליים ובכפות הרגליים, כאבי פרקים, בחילה, פצעים בפה, זיהום בסינוסים וסחרחורת. איברוטיניב כלולה בסל התרופות לחולי MCL החל משנת 2014 ובנוסף, התרופה הוגשה להכללה בסל התרופות הקרוב לשנת 2015 עבור חולי CLL בהתאם להתוויות הרשומות. 110 medic סל שירותי הבריאות 2015

111 המטולוגיה Eliquis (Apixaban) שם החברה המשווקת: פייזר, Pfizer המחלות שבהן מטפלת התרופה והתוויות: אליקוויס אושרה בישראל כטיפול למניעת שבץ מוח ותסחיף סיסטמי בחולים עם פרפור פרוזדורים ללא מחלה מסתמית Fibrillation( )Non Valvular Atrial וגורם סיכון 1 ומעלה ;CHADS2 1 למניעת פקקת ורידים תסחיפית אחרי ניתוחים להחלפת מפרק ירך או ברך )1( ובנוסף, אליקוויס אושרה באירופה )EMA( ובארצות הברית )FDA( לטיפול בפקקת ורידים עמוקה )DVT( ובתסחיף ריאתי,)PE( ולמניעת חזרתם,2( )3. מנגנון התרופה: אליקוויס/ אפיקסבן הינו נוגד קרישה חדשני המעכב באופן סלקטיבי והפיך את פקטור Xa במערכת הקרישה הניתן כטיפול פומי פעמיים ביום וללא צורך בניטור. את התכשיר ניתן ליטול עם מים עם או בלי מזון )1(. לאליקוויס פינוי רב מערכתי: עיקר הפינוי מתרחש דרך הכבד ומערכת העיכול ואילו רק 27% מהתרופה מפונה דרך הכליה )1(. אליקוויס הינו הטיפול היחיד שבמינון אחד נמצא: גם יעיל יותר מקומדין בהפחתה משמעותית בסיכון לשבץ מוח ותסחיפים סיסטמיים וגם בטוח יותר מקומדין עם ירידה משמעותית בדימומים המג וריים. כמו כן הטיפול באליקוויס הוכיח ירידה בתמותה מכל סיבה שהיא באוכלוסיית המטופלים )1(. במחקר ה ARISTOTLE )4( נערכה השוואה בין טיפול באליקוויס לטיפול בקומדין במניעת שבץ מוח אצל מטופלים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע מחלה מסתמית. במחקר נמצא שאליקוויס היה יעיל יותר במניעת שבץ מוח ותסחיף סיסטמי ובנוסף הפחית באופן מובהק את מספר הדימומים המגו רים ומקרי המוות מכל סיבה במהלך הטיפול לעומת קומדין. על פי חלוקה של המטופלים לפי תפקוד כלייתי )5(, נמצא בתת-אנליזה שאליקוויס יעיל ובטוח יותר מקומדין ללא תלות בתפקוד הכלייתי. חשוב להדגיש שעל פי התוצאות במטופלים עם ירידה בתפקוד הכלייתי (egfr<50ml/min( יש הפחתה משמעותית בדימומים המג ורים אל מול קומדין. כמו כן, אליקוויס הראה יעילות ובטיחות גבוהים יותר מקומדין ללא תלות בגיל המטופל )4(. על פי תוצאות מחקר ה Aristotle, תוצאות היעילות והבטיחות של אליקוויס אל מול קומדין נשמרו ללא תלות בגיל המטופלים, גם בגילאי 75 ומעלה. במחקר ה AVERROES )6( נבחן טיפול באליקוויס בהשוואה לאספירין במניעת שבץ מוח אצל מטופלים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע מחלה מסתמית ושאינם מתאימים לטיפול עם קומדין. המחקר הופסק מוקדם מהצפוי לאור התוצאות הקליניות הבאות: נמצא כי הטיפול באליקוויס היה יעיל יותר במניעת שבץ מוח ותסחיף סיסטמי בעל פרופיל דימומים דומה לזה של אספירין )הנחשב לבטוח יותר מקומדין באספקט זה(. לא נערכו מחקרים המשווים באופן ישיר בין אפיקסבן, ריברוקסבן ודביגטרן. תוצאת הבטיחות הראשונית ואוכלוסיות המטופלים שונות בין המחקרים. מתוצאות המחקרים הנפרדים של כל אחד מנוגדי הקרישה החדשים )אפיקסבן, דביגטרן, ריברוקסבן( לבדיקת יעילות התרופות )מניעת שבץ( ובטיחותן )אירועי דמם( בחולים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע מחלה מסתמית בהשוואה לקומדין ניתן ללמוד כי אליקוויס הוא הטיפול היחיד שבמינון אחד הוכיח תוצאות המשלבות גם ירידה בסיכון לשבץ מוח ותסחיפים סיסטמיים וגם,4( ירידה בדימומים מג וריים בהשוואה לקומדין 9-7(. בנוסף לכך, אליקוויס היא התרופה היחידה שהוכיחה הורדה משמעותית בתמותה כוללת )11%( מול קומדין )4(. מינונים: ספרות: 1. ELIQUIS prescribing information as approved by the Israeli MoH 2. Eliquis Summary of Product Characteristics Food and Drug Administration. Supplement approval (apixaban) [letter]. August 19, Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: Hohnloser S.H. et al. European Heart Journal 2012;33: Connolly SJ, et al; N Engl J Med. 2011;364(9): Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365: Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361: De Caterina R, et al. J Am Coll cardiol ; 59: התוויה מניעת שבץ מוח ותסחיף סיסטמי בחולים עם פרפור פרוזדורים לא מסתמי (NVAF( וגורם סיכון אחד (1) ומעלה )CHADS2 1( למניעת פקקת ורידים תסחיפית אחרי (1) ניתוחים להחלפת מפרק ירך או ברך מינון 1 5 מ"ג פעמיים ביום במרבית המטופלים הפחתת מינון ל 2.5 מ"ג פעמיים ביום נדרשת במקרים הבאים )1( : >בחולים העונים על 2 מתוך 3 הקריטריונים: Age 80 years Body weight 60 kg Creatinine level 1.5 mg/dl או >בפינוי כלייתי בין 15 ל -29 מ ל בדקה 2.5 מ"ג פעמיים ביום. )1( יש להתחיל בטיפול שעות לאחר הניתוח medic סל שירותי הבריאות

112 מועמדות לסל המטולוגיה Idelalisib (Ponatinib) ICLUSIG החברה המשווקת : מדיסון פארמה ישראל פעילות התרופה: תרופה לטיפול בלויקמיה מיאלואידית כרונית )CML( ולויקמיה לימפוציטית חדה (ALL( בעלות כרומוזום פילדלפיה חיובי, ומהווה את הדור השלישי והמתקדם ביותר במשפחת הטיפולים מסוג מעכבי תירוזין קינאז. בבסיס המחלה נוצר חילוף בין החומר הגנטי בין כרומוזומים 9 ו 22 ויצירת כרומוזום פילדלפיה )22( המקודד ליצירת חלבון בשם BCR ABL )טירוזין קינאז( הגורם לשגשוג לא מבוקר של התאים הלבנים. חולי CML המטופלים בתרופות מדור ראשון של חוסמי טירוזין קינאז מפתחים לעתים מוטציות נוספות והופכים עמידים לטיפול, בעיקר אם פיתחו מוטציה מסוג T315I העמידה לכל סוגי המעכבים הקיימים. (Ponatinib) ICLUSIG פותחה באמצעות טכנולוגיות ביולוגיות מתקדמות באופן ייעודי על מנת להתגבר על כל המוטציות הידועות בבסיס המחלה. במחקרי הפאזה הראשונה והשנייה של )Ponatinib(,ICLUSIG שנערכו בחולים שעברו קווי טיפול רבים ובחלקם נושאי מוטציה עמידה, נמצאו שיעורי תגובה ושיעורי הישרדות ממחלה גבוהים. תגובה ציטוגנטית מג ורית הושגה ב 61% מהחולים שקיבלו )Ponatinib( ICLUSIG בקו שלישי, ב 46% מהחולים בקו רביעי וב 70% מהחולים נושאי המוטציה.T315I הזמן החציוני להשגת תגובה ציטוגנטית מג ורית היה 2.8 חודשים ו 89% שמרו על תגובה זו במעקב של שנתיים. תגובה מולקולרית מג ורית הושגה בחולים מרובי טיפולי אלה ב 34% מהמקרים. מתווית לחוליCML (Ponatinib) ICLUSIG בכל השלבים שמחלתם עמידה לטיפול בתרופות הקיימות או שפיתחו מוטציה מסוג T315I וכן לחולי Ph+ ALL עמידים לטיפול או בעלי מוטציה.T315I (Ponatinib) ICLUSIG אושרה על ידי ה EMEA ועל ידי ה FDA לטיפול בחולי לויקמיה מיאלואידית כרונית וחולי ALL עם כרומוזום פילדלפיה חיובי, והוגשה למשרד הבריאות בבקשה להיכלל בעדכון סל הבריאות החברה המשווקת: ניאופרם )המייצגת בלעדית את חברת התרופות הבינלאומית Sciences Gilead בישראל( פעילות התרופה: בשילוב עם Rituximab לטיפול בחולי CLL אשר קיבלו לפחות טיפול אחד בעבר. כטיפול יחיד )monotherapy( בחולי Follicular (FL) Lymphoma אשר קיבלו לפחות שני טיפולים קודמים. כטיפול יחיד )monotherapy( בחולי Small (SLL) lymphocytic lymphoma אשר קיבלו לפחות שני טיפולים קודמים. הוועדה למוצרים רפואיים לשימוש בבני אדם של סוכנות התרופות האירופאית )CHMP( המליצה על שימוש ב Idelalisib באותם שלושה סוגי סרטן הדם. בנוסף, המליצה על טיפול כקו ראשון בחולים עם 17p deletion/tp53 mutation שאינם מתאימים לטיפול כימו אימונותרפי )2, 3(. מנגנון התרופה: Idelalisib היא מעכב אנזים.Phosphatidylinositol 3 kinase -PI3Kδ מינונים: 150 מ ג פעמיים ליום )פומי(. FL/SLL מנתוני מחקר רב מרכזי, פאזה 2, פתוח, שפורסם ב NEJM בינואר )5( 2013, בו נכללו 125 מטופלים עם מחלה חוזרת אשר לא הגיבו לטיפול ב rituximab וכימותרפיה ממשפחת ה,alkylating agents שיעור התגובה הכוללת עמד על 57%. ב 90% מהמטופלים נצפתה ירידה בגודל בלוטות הלימפה במהלך הטיפול. משך הזמן הממוצע לתגובה היה 1.9 חודשים, משך התגובה היה בממוצע 12.5 חודשים. ההישרדות החציונית ללא התקדמות מחלה PFS(( עמדה על 11 חודשים. התגובה נצפתה בכל תת קבוצות החולים ללא קשר לגורמי סיכון ולמספר קווי טיפול קודמים. לוקמיה לימפוציטית כרונית )CLL( היא הלוקמיה הנפוצה ביותר במדינות המערב. הפרוגנוזה של CLL משתנה לפי שלבי המחלה ומרקרים גנטיים, כאשר ניתן לסווג חולים כבעלי רמת סיכון נמוכה אשר תוחלת חייהם יכולה להגיע לעשר שנים ויותר, לעומתם חולים עם נתונים גנטיים פרוגנוסטיים רעים deletion/tp53( 17p )mutations ורמת סיכון גבוהה, שתוחלת חייהם תהיה קצרה מ 26 חודשים. הבטיחות והיעילות של Idelalisib בטיפול ב CLL נשנית הוכחו במחקר רנדומלי, כפול סמיות, מבוקר פלסבו בפאזה,III שפורסם ב NEJM בינואר )4( המחקר נערך בקרב 220 מטופלים אשר חולקו אקראית לקבלת טיפול משולב של Rituximab ו Idelalisib או Rituximab ופלסבו. אוכלוסיית המחקר כללה חולים שקיבלו בממוצע כשלושה קווי טיפול קודמים ואף על פי כן, מחלתם התקדמה בתוך פחות מ 24 חודשים מעת הטיפול האחרון.)Relapsed( חולים אלה לא יכולים היו לעמוד בתופעות הלוואי של הטיפול הציטוטוקסי. המחקר הופסק מוקדם מהצפוי לאור ממצאים שהדגימו יעילות מובהקת בזרוע הטיפול המשולב בהשוואה לטיפול עם Rituximab בלבד. לאחר 24 שבועות, שיעור ההישרדות- ללא-התקדמות מחלה )PFS( היה 93% לעומת 43% בקבוצת הביקורת. ההישרדות החציונית ללא התקדמות מחלה עמדה על 5.5 חודשים בקבוצת הביקורת ולא הושגה בקרב המטופלים ב Idelalisib וב Rituximab. מספר המטופלים שהגיב לטיפול עמד על 81% לעומת 13% בקבוצת הביקורת. הטיפול היה אפקטיבי באופן דומה גם בקבוצת החולים בעלי רמת הסיכון הגבוה deletion/tp53( 17p mutations וללא מוטציות ב IGHV (. שיעור ההישרדות הכללית )OS( היה 92% לעומת 80% בקבוצת הביקורת לאחר שנה. אזהרות מסגרת warnings( )boxed ל Idelalisib כוללות: רעילות כבדית, שלשול, קוליטיס, פנאומוניטיס והתנקבות של דרכי העיכול. תופעות לוואי שכיחות כוללות: שלשול, חום, עייפות, בחילה, שיעול, כאבי בטן, צמרמורות ופריחה. תוצאות בדיקות מעבדה שכיחות, שמעבר לנורמה הן:,hypertriglyceridemia,neutropenia ו AST,ALT elevations,hyperglycemia. )1( elevations ספרות: :Zydelig U.S. Prescribing Information 1. Zydelig FDA Press Release 2. Zydelig European CHMP 3. R.R. Furman, J.P. Sharman, S.E. Coutre et al., Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia, The New England Journal of Medicine, A.K. Gopal, B.S. Brad, S. de Vos et al., PI3K inhibition by Idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma, The New England Journal of Medicine, medic סל שירותי הבריאות 2015

113 אימנוביד, IMNOVID )Pomalidomide( החברה המשווקת: ניאופרם ישראל פעילות התרופה: IMNOVID מאושרת באירופה, ארה ב ובישראל לחולי מיאלומה נפוצה שמחלתם עמידה או נשנית לאחר שני קווי טיפול קודמים שכללו Bortezomib ו Lenalidomide. IMNOVID נכללה בסל התרופות 2014 לטיפול מתקדם במיאלומה נפוצה לאחר כשל בטיפולים קודמים שכללו Thalidomide,Lenalidomide ו IMNOVID Bortezomib. הוגשה לסל 2015 לביטול הקלאס )עם )Carfilzomib ולקו שלישי )לאחר Bortezomib ו Lenalidomide (. מנגנון התרופה: תרופה אימונומודולטורית הפועלת נגד החלוקה והשרידות של תאי המיאלומה. מינונים: טיפול פומי, כמוסה ליום במינונים,4 3 2, 1, מ ג. מינון התחלתי מומלץ: 4 מ ג ליום ל 21 יום במחזור של 28 ימים בשילוב עם דקסמתזון במינון נמוך )1(. מיאלומה נפוצה היא מחלה שמקורה בתאי B בשלים. המחלה מתאפיינת בשגשוג של תאי פלזמה במח העצם המפרישים נוגדן חד שבטי הנמצא בדם ובשתן. המחלה פוגעת במח העצם, בעצמות, בכליות ובמערכת החיסון. שינויים גנטיים רב שלביים ובסביבה המקומית של תאי הפלזמה גורמים לתאי הפלזמה הטרום ממאירים לעבור למצב של ממאירות. מדווחים כ 350 מקרים חדשים של מיאלומה בישראל. יעילות הטיפול ב IMNOVID הוכחה במחקר שלב 3, בינלאומי, רב מרכזי, שפורסם ב Lancet- Oncology ב 2013 )2(. 455 חולים טופלו באימנוביד 4 מ ג ל 21 יום בשילוב דקסמתזון במינון נמוך למול דקסמתזון במינון גבוה. המחקר הדגים יתרון מובהק ב OS - median 13.1 חודשים אל מול 8.1 חודשים )3(, PFS median של 4 חודשים אל מול 1.9 חודשים ו DOR median של 7.5 חודשים. ללא תלות בטיפול קודם, תוך שמירה על פרופיל בטיחות נוח יחסית. IMNOVID נותנת מענה פוטנטי, מאריכה חיים ומפחיתה בכ 50% את הסיכוי להתקדמות המחלה בחולים עמידים ל Bortezomib ול well תוך שמירה על ה being Lenalidomide של החולה. ספרות: 1. Pomalidomide prescribing information, as approved by the Israeli MoH 2. San Miguel J, et al. Pomalidomide plus lowdose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: San Miguel J, et al. Patient Outcomes by Prior Therapies and Depth of Response: Analysis of MM- 003, a Phase 3 Study Comparing Pomalidomide + Low-Dose Dexamethasone (POM + LoDEX) vs High- Dose Dexamethasone (HiDEX) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Oral presentation at: American Society of Hematology. 2013; December 7-10; New Orleans, LA. מחלות נדירות ג קסטפיד, )Lomitapide( Juxtapid medic סל שירותי הבריאות החברה המשווקת: Aegerion - Medison פעילות התרופה: טיפול בהיפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגוטית (HoFH) - Homozygous.Familial Hypercholesterolemia מנגנון התרופה: Microsomal Triglyceride Transfer Protein (MTP) Inhibitor Lomitapide נקשר ישירות ומעכב את ה Microsomal Triglyceride Transfer (MTP),Protein אשר נמצא בחלל הרטיקולום האנדופלסמטי בתא. עיכוב זה מונע בנייה של ליפופרוטאינים המכילים Apo B באנטרוציטים ובהפטוציטים, מה שמוביל לעיכוב ביצירת כילומיקרונים ו VLDL. עיכוב סינתזה של VLDL מוביל להפחתת רמות ה LDL-C בפלזמה. מינונים: טיפול פומי 60mg 5mg בהתאם לסבילות התרופה ואופן התגובה לטיפול. היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגוטית Ultra rare היא מחלה נדירה מאד )HoFH( )שכיחות של 1:1,000,000(, המתבטאת ברמות קיצוניות של - LDL כולסטרול בדם, גם לאחר טיפול מקסימלי )מעכבי,HMG-CoA reductase סטטינים ותרופות נוספות להפחתת הכולסטרול הניתנות ביחד עם סטטינים כגון,Ezetimibe ניאצין, פיברטים, bile acid sequestrants וחומצות שומן אומגה 3. וכמובן.(LDL apheresis כתוצאה מכך החולים חשופים לטרשת עורקים ולמחלות לב הגורמות לתחלואה קשה ולתמותה בגיל צעיר הנובעת בדרך כלל מאוטם שריר הלב ואירועים קרדיווסקולריים קטלניים. הטיפול ב Lomitapide אושר לשימוש הן על ידי ה FDA והן על ידי ה EMA. לפי הנחיות ארגונים אלה, הטיפול ניתן רק על ידי מומחים לליפידים שעברו הכשרה והסמכה בהתאם לתכנית Risk Evaluation and Mitigation Strategy.)REMS( בניסוי פאזה שלישית אשר כלל הן המשך המשך <<

114 מועמדות לסל מחלות נדירות ספרות: 1. Cuchel M., Dirk JB, Maurizio RA. et al. Sustained LDL- C-lowering and stable hepatic fat levels with patients with HoFH treated with the MTP lomitapide: results of and ongoing, long-term extension study 2013 AHA scientific sessions. 2. Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H, et al. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet 2013; 381: PressAnnouncements/ucm htm 4. news_and_events/news/2013/07/news_detail_ jsp&mid=wc0b01ac058004d5c1 המשך ג קסטפיד << של ניסוי פאזה שנייה )extension( וכן הוספת מטופלים חדשים )pivotal( נמצאה הורדה של 45.5% ברמות ה LDL C. רדוקציה דומה נצפתה ברמות ה B,Apo טריגליצרידים ופרמטרים רבים שונים. ב 13 מטופלים )68%( הושגו רמות, LDL-C<100mg/dL ב 9 מטופלים )47%( הושגו רמות.LDL-C <70mg/dL נתונים אלה נותרו יציבים לאורך 126 שבועות. בכ 25% מהחולים הופסקו טיפולי האפרזיס בעקבות הטיפול. ב 3 חולים נוספים רווחו טיפולי האפרזיס. תופעות הלוואי נותרו יציבות לאורך מחקר ה.extension ככלל, רוב תופעות הלוואי היו גסטרו אינטסטינאליות ל 9/19 מהחולים )47%( וכללו בעיקר שלשול ובחילה. תופעות הלוואי היו לרוב קלות בחומרתן, נשלטו באמצעות הקפדה על תזונה דלת שומן ושכיחותן ירדה עם הזמן. נצפתה עלייה ברמות השומן בכבד עלייה בטראנס אמינאז ועלייה בשומנים כבדיים. בפאזה 3 לא הופסק טיפול בעקבות העלייה באנזימי הכבד. לסיכום, HoF היא מחלה נדירה מאוד Ultra Juxtapid של.)1:1,000,000 )שכיחות rare )ג קסטפיד( שאושרה הן על ידי ה FDA והן על ידי ה EMA, היא תרופה ראשונה מסוגה לטיפול במחלה גנטית מסכנת חיים אולטרה נדירה מורידה את רמות ה LDL-C Juxtapid. HoFH בדם ב 50% ויש לה הפוטנציאל להפחית ואף להפסיק את טיפולי ה apheresis.ldl קליידקו, (Ivacaftor) Kalydeco החברה המשווקת: מדיסון. החברה היצרנית: Pharmaceuticals Vertex פעילות התרופה: תרופה לחולי CF בני שש ומעלה, שמחלתם נובעת ממוטציות מסוג gating על גבי גן ה CFTR. (class III( מנגנון התרופה: Kalydeco היא התרופה הראשונה בעולם המטפלת במנגנון הבסיסי של מחלת הסיסטיק פיברוזיס, בחולים עם מוטציות ספציפיות הנמצאות על גבי גן ה CFTR gating הפוגעות באופן קשה ביכולת פתיחת תעלת.CFTR התרופה מאפשרת את פתיחת התעלה, מגבירה את פעילותה ומשפרת את מעבר יוני הכלוריד והמים בממברנת התא. מינונים: טיפול פומי הניתן עד פעמיים ביום במינון של עד 300 מ ג. התכשיר מופיע כטבליות של 150 מ ג המכילות את החומר הפעיל. מחלת הסיסטיק פיברוזיס )CF( היא המחלה התורשתית השכיחה הקשה ביותר בעולם המערבי. בישראל חיים כיום כ 600 חולים. המחלה נגרמת כתוצאה מפגם בחלבון ה CFTR. חלבון זה הוא תעלת כלור ומתבטא בדפנות הפנימיות של איברים צינוריים כדוגמת ראות, לבלב, מערכת העיכול, מערכת הרבייה ועוד. בחולים התעלה אינה נפתחת וכתוצאה מכך יש פגם במאזן המלחים המביא להידרדרות מהירה של החולים, הכוללת, בין היתר: זיהומים כרוניים קשים ועמידים בריאות, פגיעה בלתי הפיכה בלבלב, פגיעה כבדית חמורה, בעיות בגדילה ובעלייה במשקל וחוסר פוריות. המערכת שנפגעת בצורה החמורה ביותר היא מערכת הנשימה והפגיעה בה היא זו המובילה לתמותה. תוחלת החיים של החולים מגיעה בממוצע לגיל 37 שנה. המחלה היא חשוכת מרפא, הטיפול עד היום היה טיפול תומך ומכוון לטיפול בסימפטומים השונים הנגרמים עקב המחלה, אינו מרפא אותה אלא מאט במעט את התקדמותה. בעידן המכוון לרפואה מותאמת אישית, Kalydeco מהווה גישה טיפולית פורצת דרך: זו התרופה הראשונה והיחידה שמטפלת בבסיס המחלה, במוטציות ספציפיות של מחלת ה CF מסוג gating הפוגעות באופן קשה ביכולת פתיחת תעלת.CFTR ב 2012, אושרה לטיפול בחולי,CF בני שש ומעלה נשאי מוטציית G551D באלל אחד לפחות על גבי גן ה CFTR. ב 2014, אישר ה FDA להרחיב את ההתוויה לשמונה מוטציות Gating נוספות. Kalydeco מצליחה לעצור את הידרדרות המחלה ואף לשפר באופן מהיר את תפקוד כלל מערכות הגוף, על ידי תיקון פעילות החלבון. התרופה מאפשרת את פתיחת התעלה ומגבירה בכך את פעילותה של תעלת ה CFTR ובכך משפרת את מעבר יוני הכלוריד והמים בממברנת התא. מחקרים קליניים הראו כי בקרב החולים חל שיפור משמעותי ויוצא דופן בתפקודי הריאה, במשקל ובמדדי איכות החיים של החולים הודות לטיפול זה. במחקרים אחרונים )GOAL( נראה שחלה ירידה דרמטית בשיעור האשפוזים, הזיהומים )מסוג פסאודומונאס( ועלייה ביעילות אנזימי לבלב אקסוגניים. הפרופיל הבטיחותי של התרופה גבוה. התרופה מהווה פריצת דרך בתחום הסיסטיק פיברוזיס ופותחת עידן חדש לחולים עם המוטציות המתאימות לטיפול בה ספרות: 1. Kerem E, Blau H, et al. Israeli standard of care for cystic fibrosis Kalydeco (Ivacaftor) FDA Label Information. at: cfm?fuseaction=search.label_approvalhistory#labelinfo 3. Kalydeco (Ivacaftor) EMA Label Information. at : EPAR_-_Product_Information/human/002494/ WC pdf 4. Van Goor et al. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Proc Natl Acad Sci USA. Nov Ramsey BW et al. N Engl J Med. 2011;365: Davies JC et al. Am J Respir Care Med/ 2013; 187: Harrison MJ et al. Ivacaftor in a G55ID Homozygote with Cystic Fibrosis. NEJM 363;13 Sep medic סל שירותי הבריאות 2015

115 מחלות נדירות טרנסלרנה, (Ataluren( Translarna החברה המשווקת: מדיסון, החברה היצרנית: PTC Therapeutics, USA פעילות התרופה: תרופה לחולי ניוון שרירים ע ש דושן, בני חמש ומעלה המסוגלים ללכת, ובעלי מוטציות מסוג מוטציות פסק (nonsense/ בגן ה Dystrophin. )stop mutation מנגנון התרופה: התרופה היא מולקולה קטנה הנקשרת לריבוזום, מאפשרת דילוג עם על קודון הפסק read-throgh( )stop codon ומביאה לשחזור יכולת התרגום של חלבון ה Dystrophin ומביאה לכדי יצירת חלבון מתפקד באורך המלא. התרופה הייעודית למחלה, מטפלת בגורם הגנטי של המחלה בחולים עם מוטציית הפסק )התרופה אינה משפיעה על קריאת קודוני פסק נורמליים, כך שיצירת חלבונים אחרים אינה נפגעת( )3, 5(. מינונים: Translarna ניתנת בטיפול פומי תלת יומי במינון 40 מ ג/ ק ג משקל גוף ליום )10, 10, 20 מ ג/ק ג משקל גוף(. התכשיר מופיע בסשט )שקיק( המכיל בין 125 ל 1,000 מ ג גרנולות של החומר הפעיל )1, 2(. מחלת דושן dystrophy/( Duchene Muscular )DMD היא הנפוצה ביותר מבין מחלות השריר הניווניות. המחלה פרוגרסיבית פטלית, הגורמת להיחלשות הגוף ומאופיינת בירידה מתמדת בתפקוד הפיזי. מחלת הדושן פוגעת בעיקר בזכרים )תאחיזה לכרומוזום ה X ( ונגרמת ממוטציות בגן ה Dystrophin, חלבון מבני אשר תפקידו בייצוב ממברנות תאי השריר, שהיעדרו גורמת לתאי השריר להיות שבירים ופגיעים. במהלך הטבעי של מחלת הדושן, החולים מאבדים את יכולת ההליכה לפני גיל ההתבגרות המוקדם וסובלים מקשיי נשימה ומסיבוכים קרדיאליים סביב גיל 20 שנה. המחלה חשוכת מרפא וגורמת לתמותה מוקדמת,6( )7. קיימות כ 200 מוטציות שגורמות לדושן. מוטציות הפסק יוצרות קודוני פסק מוקדמים, אשר גורמים להפסקת תרגום בנקודת המוטציה, התוצאה היא חלבון לא פעיל ולא יציב, אשר מתפרק. מוטציות מסוג זה הן הגורם למחלה ב 15%-10% מחולי הדושן. יש כ 300 חולי דושן מאובחנים בישראל, מתוכם בודדים עם מוטציית פסק,4( )9,8,6. המטרה העיקרית בטיפול הרפואי והפיזיקלי היא לשמר את יכולת ההליכה ככל שניתן. הטיפול הניתן כיום הינו טיפול תומך שמטפל בסימפטומים אך לא מטפל בבסיס המחלה, כולל טיפול בסטרואידים המשיגים האטה בהתקדמות המחלה אך גובה מחיר כבד של תופעות לוואי ניכרות )7(.,Translarna התרופה הראשונה והיחידה כיום למחלת הדושן, מטפלת בגורם הגנטי של המחלה בחולים עם מוטציית פסק, משפרת את מדד ה MWD6 )מדד הליכה( אשר בודק יכולת הסיבולת של המטופל. בעוד חולים שקיבלו פלצבו מידרדרים במהירות אחרי גיל 7, בחולים שקיבלו את הטיפול הואטה בצורה משמעותית המחלה ובחלקם אף היה שיפור. במדדים משניים )עליה וירידה במדרגות(, התרופה הראתה שינוי משמעותי מעל לסף המנבא משך זמן עד אובדן הליכה. התרופה בעלת פרופיל בטיחותי גבוה וקיבלה את אישור ה EMEA המוקדם באוגוסט השנה לאור התוצאות המבטיחות )1-2, 8( 5-4,. לראשונה, נמצא תכשיר אשר ישנה את מהלך המחלה ואת איכות חייהם של החולים במחלה באופן מובהק,1( )2. ספרות: 1. Bushby et al (2014) Ataluren Treatment of Patients with Nonsense Mutation Dystrophinopathy Muscle & Nerve 2014 Jul; Finkel RS. et al (2013). Phase 2a study of ataluren-mediated dystrophin production in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy. PLoS One Dec 11;8(12):e Peltz, Stuart. et al (2013). Ataluren as an agent for Therapeutic Nonsense Suppression. Annu. Rev. Med : McDonald et al. (2013). The 6-minute walk test and other clinical endpoints in duchenne muscular dystrophy: Reliability, concurrent validity, and minimal clinically important differences from a multicenter study. Muscle & Nerve : Peltz SW et al.(2009) Nonsense suppression activity of PTC124 (ataluren). Proc Natl Acad Sci U S A Jun 23;106(25):E64; author reply E McDonald CM. et al (2010). The 6-minute walk test in Duchenne/Becker muscular dystrophy: longitudinal observations. Muscle Nerve Dec;42(6): McDonald CM. et al (2010). The 6-minute walk test as a new outcome measure in Duchenne muscular dystrophy. Muscle Nerve. Apr;41(4): EMEA Approval August 4th, 2014: eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/pips/emea PIP01-07-M03/pip_ jsp&mid=WC0b01ac058001d Finkel et al. (2010). Readthrough Strategies for Suppression of Nonsense Mutations in Duchenne/Becker Muscular Dystrophy:Aminoglycosides and Ataluren (PTC124). J Child Neurol 2010;25(9): וימיזים, )Elosulfase Alfa( Vimizim החברה המשווקת: מדיסון המחלות שבהן מטפלת התרופה והתוויות: MPS IVA או בשמה,Morquio A Syndrome IV),(Mucopolysaccharidosis Type היא מחלת אגירה ליזוזמאלית נדירה ביותר Rare( )Ultra העוברת בתורשה. המחלה הינה אוטוזומלית רציסיבית ונגרמת על ידי פעילות פגומה של חלבון ה N-Acetyl-Galactosamine-6-sulfatase כתוצאה ממוטציות בגן ה GALNS. (GALNS) חלבון ה GALNS מפרק גליקוזאמינוגליקנים בתאים )GAG s( ובהיעדרו הם מצטברים בליזוזום. המחלה מתבטאת כאשר הגן הפגום מועבר משני ההורים לצאצא ונוצר גנוטיפ הומוזיגוטי למחלה. המחלה הינה מולטיסיסטמטית, מלווה בהידרדרות קלינית מתמדת. עד היום לא היה מענה לסבלם של החולים מלבד תמיכה סימפטומטית. מנגנון התרופה: Elosulfase Alfa )וימיזים( הוא טיפול ראשון לחולים אלה אשר עד היום היו ללא כל מענה. הוימיזים הוא אנזים רקומביננטי אקסוגני, המחקה בגוף את פעילות האנזים המשך וימיזים << medic סל שירותי הבריאות

116 מועמדות לסל החברה המשווקת: Janssen פעילות התרופה: ההתוויה של סימפרוויר שהוגשה לסל הבריאות היא טיפול בזיהום הפטיטיס C מגנוטיפ 1 או מגנוטיפ 4, בשילוב עם פג-אינטרפרון אלפא וריבאבירין, במבוגרים עם מחלת כבד מפוצה )לרבות שחמת( עם או בלי זיהום צולב של נגיף הכשל החיסוני האנושי.HIV מנגנון התרופה: סימפרוויר הינה מעכב פרוטיאזה NS3/4A שיש להן השפעה אנטי- ויראלית ישירה על HCV. NS3 תווך את הביקוע והשחרור של ארבעה חלבוני HCV לא-מבניים ולפיכך, אנזים זה חיוני לביוגנזה של הרכיבים החיוניים לשכפול של HCV ועיכובו מונע את שכפול הוירוס. לסימפרוויר מבנה מאקרוציקלי,)macrocyclic( השונה מזה של התרופות בדור הראשון ותורם לאפיניות גבוהה יותר לאתר הפעיל עם קישור מהיר והתנתקות איטית )1(. מינונים: כדור אחד )150 מ ג( פעם ביום בשילוב עם פג-אינטרפרון אלפא וריבאבירין )PR( למשך 12 שבועות. משך הטיפול עם פג- אינטרפרון אלפא וריבאבירין תלוי במצב החולה ובתגובתו לטיפול קודם ויכול לנוע בין 12 או 36 שבועות נוספים. מחקרי ה 1&2,QUEST מחקרי פאזה III בינלאומיים ורב מרכזיים, כללו 785 חולים שלא טופלו בעבר עםHCV גנוטיפ 1. בשני המחקרים, המטופלים קיבלו סימפרוויר במינון של 150 מ ג בכדור אחד פעם ביום יחד עם PR למשך 12 שבועות. לפי התגובה הויראלית בשבועות 4 ו 12 נקבע משך הטיפול PR להשלמת 24 שבועות או 48 שבועות. לאור מבנה המחקר הדומה פורסמו תוצאות משולבות של שני המחקרים )2(. 88% מהמטופלים עמדו בקריטריונים לקיצור משך הטיפול ל 24 שבועות ואחוז הצלחת הטיפול עמד באופן כללי על 80% לעומת 50% בקבוצת הביקורת. בחולים שחמתיים יעילות הטיפול היתה 68% לעומת 36%. יעילות הטיפול בגנוטיפ 1b הייה גבוהה משל גנוטיפ 1a, אולם במחקר זה נמצא כי פולימורפיזם Q80K בפרוטיאזה NS3 מהווה מנבא משמעותי של יעילות הטיפול בגנוטיפ 1a. בעלי הפולימורפיזם הראו יעילות טיפול של 58%, בדומה לפלצבו ואלה ללא הפולימורפיזם הראו יעילות של 84%, בדומה לגנוטיפ 1b. חשיבות Q80K נרמזה במחקרי פאזה 2 אולם עקב קבוצות המחקר הקטנות לא נמצאה מובהקות. מחקר ה PROMISE )3(, מחקר פאזה 3 בחולים עם גנוטיפ 1 אשר טופלו בעבר. מבנה המחקר זהה למחקרי ה 93% QUEST. מהחולים עמדו בקריטריון לקיצור הטיפול והצלחת הטיפול עמדה על 79% לעומת 37%. תוצאות ראשוניות של מחקר 106 הראו כי גם בחולים עם זיהום צולב HCV/HIV-1 עם גנוטיפ 1, באוכלוסיה מגוונת שכללה חולים נאיביים, מנוסים ושחמתיים. מרבית החולים היו בעלי גנוטיפ 1a, תחת טיפול אנטי-רטרוויראלי עם רמת > 500 CD4 ועומס HIV נמוך. יעילות הטיפול בסימפרוויר עם א ר הייה 74% סה כ, עם SVR מעל 80% בחולים נאיביים ו relapsers ו 57% בחולים שלא הגיבו כלל לטיפול עבר responders(.)null במחקר קטן זה לגנוטיפ, Q80K, IL28B ורמת CD4 לא היתה השפעה על יעילות הטיפול )4(. Olysio (simeprevir) הטבעי, החסר בחולי.Morquio A מתן טיפול אנזימטי תחליפי לחולי Morquio A מאפשר הגעה של החלבון אל הליזוזומים ובכך יש חידוש פעילות אנזימטית תקינה בליזוזום. הוימיזים מעלה קטאבוליזם )פירוק( של ה GAG s וכתוצאה מכך מונע הצטברות של חומרי הלוואי )GAGs( ברקמות הגוף השונות. באופן זה פוחתים ואף נמנעים הנזקים הנובעים מהצטברות ה GAG s ברקמות, אשר גורמים לתסמיני המחלה ולהתקדמותה. מינונים: התרופה ניתנת בעירוי פעם בשבוע במינון 2 מ ג לק ג. מחקרים קליניים הוכיחו יעילות התרופה במדדים רבים כבר לאחר 24 שבועות טיפול ובכללם: שיפור משמעותי מרחק הליכה למשך 6 דקות,)6MWT( מבחן בעל הדירות גבוהה אשר מודד סיבולת כללית של המטופל. שיפור טיפוס במדרגות למשך 3 דקות. ירידה משמעותית של מעל 40% ברמות הצטברותGAGs בשתן המעיד על הפעילות הביולוגית של מתן אנזים חלופי לחולים אלה. שיפור במדדי נשימה ושיפור תפקוד הריאות FEV1( MVV, ועוד(. שיפור בעקומת גובה. שיפור בשאלון איכות חיים. ספרות: מחלות כבד ספרות: 1. Lin, T.I., et al., In vitro activity and preclinical profile of TMC435350, a potent hepatitis C virus protease inhibitor. Antimicrob Agents Chemother, (4): p Ira M. Jacobson, G.J.D., Graham R. Foster, Michael W. Fried, Michael P. Manns, Patrick Marcellin, Fred Poordad, Evaldo S. Araujo, Monika Peeters, Oliver Lenz, Sivi Ouwerkerk-Mahadevan, Guy De La Rosa, Ronald Kalmeijer, Rekha Sinha, Maria Beumont-Mauviel, Simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in treatment-naïve patients: efficacy in difficult-to-treat patient sub-populations in the QUEST 1 and 2 phase III trial, in The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting , Hepatology. p. 730A 760A. 3. Forns, X., et al., Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial. Gastroenterology, (7): p e3. 4. Dieterich D, R.J., Orkin C, Gutiérrez F, Klein MB, Reynes J, Tambuyzer L, Peeters M, Jenkins A, Jessner W, Simeprevir (TMC435) plus pegifn/ribavirin in HCV genotype-1/hiv-1 coinfection (study C212)., in CROI Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. 2014: Boston. המשך וימיזים << 1. Efficacy and safety of enzyme replacement therapy with BMN 110 (elosulfase alfa) for Morquio A syndrome(mucopolysaccharidosis IVA): a phase 3 randomised placebo-controlled study 2. Christian J. Hendriksz et al, J Inherit Metab Dis DOI / s medic סל שירותי הבריאות 2015

117 sofosbuvir החברה המשווקת: ניאופרם ישראל )המשווקת הבלעדית של מוצרי (Gilead Sciences פעילות התרופה: טיפול בהפטיטיס C במבוגרים בכל הגנוטיפים )1(. מנגנון התרופה: sofosbuvir הוא מעכב פאן- גנוטיפי של פולימראז RNA- HCV NS5B,dependent החיוני לשכפול נגיפי )1(. מינונים: טבליה אחת של 400 מ ג ליום. דלקת נגיפית של הכבד מסוג (HCV) C היא מחלה זיהומית מדבקת המדגימה תחלואה גבוהה וקשה. דרך ההדבקה העיקרית של הנגיף היא במגע עם דם מזוהם )2(. בכ 80% ממקרי ההדבקה, המחלה מתקדמת למחלת כבד כרונית. במצבים מתקדמים של המחלה, מתפתחת שחמת הכבד או מחלת סרטן מסוג (HCC) HepatoCellular Carcinoma.HCV הוא גורם מוביל לצורך בהשתלות כבד. הטיפולים הקיימים כיום משלבים Direct (DAAs( Acting Antiviral Agents הניתנים בשילוב זריקות שבועיות של Interferon לתקופה ממושכת וטבליות יומיות של Ribavirin (Triple.)therapy משך הטיפול ממושך )48-24 שבועות(, מסוג therapy, response guided הדורש ניטור מתמיד )3, 4(. תופעות לוואי אופייניות ותסמינים המלווים את הטיפולים הקיימים הם סימפטומים דמויי שפעת, שינויים המטולוגיים והפרעות נוירופסיכיאטריות, תופעות המקשות על היענות המטופל.)adherence) יש חולים הנרתעים מהתופעות הנלוות לטיפולים הקיימים וממתינים למשטרי הטיפול החדשים )3, 4(. חולים אחרים אינם יכולים לקבל את הטיפולים הקיימים בגלל התוויות נגד כגון דיכאון, מחלות אוטואימוניות, ומחלות נלוות אחרות )5(, כך שקיים unmet medical need לטיפול יעיל, קצר ונסבל יותר מהטיפולים הקיימים. sofosbuvir אושרה על ידי ה FDA בדצמבר 2013 ועל ידי ה EMA בינואר 2014 לטיפול ב sofosbuvir.hcv הדגימה יעילות גבוהה בהשגת (SVR) Sustained Virologic Response בהשוואה ליעילות המקובלת בטיפולים הקיימים. משך הטיפול הוא קצר יותר ומלווה בפרופיל בטיחות מועדף ובהפחתה משמעותית בהפסקות הטיפול בהשוואה לטיפולים הקיימים )3(. טיפול ב sofosbuvir עם או ללא,interferon במשך 12 עד 24 שבועות, מהווה פריצת דרך בטיפול ב HCV. במחקרים בגנוטיפים השונים, יותר מ 90% מהחולים הנאיביים השיגו )3, SVR 4(. במחקרים הקליניים, גם מטופלים שחמתיים הדגימו SVR גבוה בהשוואה לטיפולים הקיימים )3(. משך הטיפול הקצר, יחד עם היעילות הגבוהה ופרופיל הבטיחות מאפשרים להגעה לריפוי בחולים רבים יותר מאשר בעבר. sofosbuvir מומלץ לטיפול ב HCV בכל הגנוטיפים בהנחיות הטיפול כפי שנקבעו לאחרונה על ידי ה AASLD וה EASL )6, 7(. ספרות: 1. Sovaldi EU SPC 2. library/epar_-_product_information/human/002798/ WC pdf Lawitz E et al. Sofosbuvir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Infection. N Engl J Med 2013;368: Gane EJ et al. Nucleotide Polymerase Inhibitor Sofosbuvir plus Ribavirin for Hepatitis C. N Engl J Med 2013;368: Pegasys (peginterferon) SPC eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_product_ Information/human/000395/WC pdf 8. AASLD guidelines : 9. EASL guidelines: latest-news/easl-recommendations-on-treatment-ofhepatitis-c-2014 סוכרת Invokana (Canagliflozin) החברת המשווקת: JANSSEN פעילות התרופה: מעכב sodium- SGLT2, glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor. SGLT2 הוא קו טרנספורטר הנמצא בחלקה הקרוב של אבובית הכליה renal( proximal )tubules ואחראי על רוב הספיגה החוזרת של הגלוקוז אל מערכת הדם. אצל חולי סוכרת מסוג 2 קיימת עלייה משמעותית ברמת הספיגה החוזרת של הסוכר והסף הכלייתי threshold( RTG-Renal )glucose שלהם מוגבר. התרופה Invokana מעכבת את פעילות ה SGLT2 ובכך מפחיתה את הספיגה החוזרת של הסוכר לדם ומורידה את הסף הכלייתי. פעולה זו גורמת להגברת הפרשת הגלוקוז בשתן - UGE excretion) )Urinary glucose ולהפרשת שתן מוגברת diuresis(.)osmotic העלייה ב UGE מובילה גם לאיבוד קלוריות ) 4 ק ק/ גרם של גלוקוז( ולכן לירידה במשקל הגוף - ירידה ששני שלישים ממנה נגרמים בעקבות איבוד שומן, וגם לשיפור בערכי לחץ הדם BP.(Blood pressure) טיפול ב Invokana מפחית היפרגליקמיה בעזרת מנגנון שאינו תלוי באינסולין, על ידי כך שהוא מעודד הפרשת גלוקוז בשתן באמצעות עיכוב ה SGLT2 ולכן התרופה צפויה להיות יעילה לרוחב כל טווח תפקוד תאי הביטא ולספק שיפורים גליקמיים משמעותיים מבחינה קלינית עבור כלל חולי הסוכרת מסוג 2, החל בחולים חדשים שהליקוי בתפקוד תאי הביטא שלהם מתון בלבד ועד חולים עם ליקויי תפקוד גדולים יותר של תאי הביטא, כגון אלה הסובלים שנים רבות מסוכרת מסוג 2 ונזקקים לטיפול באינסולין. מנגנון הפעולה של Invokana תומך בפרופיל קליני מקיף שיועיל לחולי הסוכרת מסוג 2 על ידי הפחתת רמות הגלוקוז ו HBA1C בדם, הפחתת לחץ דם,)BP( סיוע בירידה במשקל עם סיכון נמוך להיפוגליקמיה. medic סל שירותי הבריאות

118 מועמדות לסל סוכרת ליקסומיה, )Lixisenatide( Lyxumia החברה המשווקת: סאנופי פעילות התרופה: ויסות רמות הסוכר בדם במבוגרים )מעל גיל 18( עם סוכרת מסוג 2. מינונים: 10 ו 20 מק ג בזריקה תת עורית פעם ביום. Lixisenatide הינה אנאלוג של GLP-1 אשר ניתנת בזריקה תת עורית פעם ביום. ליקסומיה ניתנת בשילוב עם תרופות אחרות לטיפול בסוכרת כאשר הן אינן מספיקות כדי לווסת את רמת הסוכר בדם. תרופות אלו יכולות לכלול: תרופות לטיפול בסוכרת הנלקחות דרך הפה )כמו מטפורמין, פיוגליטזון, תרופות ממשפחת הסולפוניל אוריאה( ו/או אינסולין בזאלי. היעילות והבטיחות של ליקסומיה נבדקו בעבודות נרחבות כטיפול יחיד או כתוספת לטיפול תרופתי אחר בסוכרת. במחקרים אלה ליקסומיה הראתה יעילות באיזון ערכי סוכר, הורדת HbA1C וירידה במשקל בסיכון נמוך להתקפי היפוגליקמיה. יתר על כן, המחקרים מראים כי האפקט הייחודי של ליקסומיה הוא הורדת ערכי הסוכר שלאחר האוכל.(PPG( כדוגמה לכך ובהשוואה לפלצבו, ליקסומיה הורידה את רמות הסוכר שלאחר האוכל ב 75%. עבודה נוספת שבוצעה בחולי T2DM הראתה שהירידה המשמעותית ב PPG מלווה בהאטה משמעותית בפינוי הקיבתי. שילוב הטיפול בליקסומיה עם אינסולין בזאלי: ידוע כי ערכי ה HbA1c הם סכימה של ערכי.FPG+PPG חשוב לזכור כי טיפול באינסולין בזאלי הוא יעיל ביותר לאיזון ערכי סוכר בצום,)FPG( אך השפעתו על ערכי סוכר לאחר אוכל )PPG( היא מוגבלת. אי לכך, השילוב של טיפול באינסולין בזאלי עם ליקסומיה נראה כטיפול נכון לאיזון הן רמות FPG והן רמות,PPG דבר התורם להשגת ערכי היעד של.HBA1C בעבודות שפורסמו הודגם שהוספת ליקסומיה לסוכרתיים המטופלים באינסולין בזאלי הורידה באופן משמעותי את ערכי ה PPG בד בבד עם ירידה בערכי HbA1c ובמשקל הגוף של המטופלים בהשוואה לפלצבו. ריאומטולוגיה החברה המייצרת/משווקת: פייזר, PFIZER התוויות נוכחיות לטיפול: טיפול לדלקת מפרקים שגרונית בינונית עד חמורה לאחר כישלון טיפולי ב MTX. ללא התוויות נגד. מינון: 5 מ ג פעמיים ביום, בטיפול פומי יחידני )monotherapy( או בשילוב עם מטוטרקסט לאחר כישלון טיפולי ב MTX. דלקת מפרקים שגרונית, RA (Rheumatoid )Arthritis היא מחלה דלקתית רב מערכתית, בה מערכת החיסון של הגוף תוקפת את המפרקים ורקמות נוספות, וגורמת לדלקת כרונית המאופיינת ברגישות, בנפיחות ובכאבים עזים במפרקים הנגועים, עד כדי עיוות בלתי הפיך של מבנה המפרק ואובדן התנועה שלו. זוהי מחלה שכיחה הפוגעת בכ 1% מהאוכלוסיה, כאשר נשים נפגעות עד פי שלושה מגברים. ב 80% מהמקרים מתפרצת המחלה בטווח הגילאים 50-20, אם כי המחלה יכולה להופיע בכל גיל. ההשערה הינה כי בישראל יש כ 70,000 חולים. קסלג נז הינו מתחרה הפיך לחלבון ה JAK, עם סלקטיביות ל 1/3.JAK קישור לחלבון ה JAK )באתר הקשור ל ATP ( לא מאפשר לו לבצע את מסלול מעבר האותות שגורם לשפעול גורמי הדלקת השונים. המנגנון התוך תאי הוא מהפכני, להבדיל מהתרופות הביולוגיות הקיימות, שפועלות מחוץ לתא. תופעות הלוואי ברובן קלות בחומרתן ויציבות לאורך זמן כפי שהודגם במחקרי פאזה שנייה, שלישית ובמחקרים ארוכי טווח. תופעות הלוואי השכיחות כללו זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, נזופרינגיטיס, זיהומים בדרכי השתן, שלשולים וכאבי ראש. המחקר שבוצע לטופסטיניב הוא המקיף ביותר שנעשה עד היום לתרופה לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית. בסך הכל נערכו 21 מחקרי פאזה ראשונה, 6 מחקרי פאזה שנייה, 6 מחקרי פאזה שלישית ושני מחקרים ארוכי טווח. נכון לאפריל 2012, 4,800 חולים השתתפו במחקרים ונצברו כ 7,000 שנות חולה. יעילות ובטיחות - מדדי יעילות הטיפול )ACR, DAS28-4, HAQ-DI 20/50/70( יציבים ומתמידים לאורך מחקרי פאזה שנייה, שלישית ומחקרי טווח ארוך Term( Long.)Extension - LTE היעילות היתה דומה הן במטופלים אשר קיבלו טיפול עם טופסטיניב כטיפול יחידני )monotherapy( והן במטופלים אשר טופלו עם טיפול רקע במטוטרקסט. ערכי מעבדה ממוצעים היו יציבים לאורך זמן ומקבילים לערכים שהודגמו במחקרי פאזה שנייה ושלישית. הפרופיל הבטיחותי היה עקבי במחקרים ארוכי הטווח )60 חודשים(, כפי שהודגם במחקרי פאזה שנייה ושלישית, ללא סמני בטיחות Signals( )Safety חדשים. היקף האירועים שדורשים התמקדות מיוחדת נשארו יציבים בין הפאזה השנייה והשלישית והמחקרים ארוכי הטווח )LTE( והיו עקביים עם ההיקפים שפורסמו למעכבי TNF (TNF-Alpha )Inhibitors וכן DMARDS ביולוגים אחרים בהקשר של תמותה, זיהומים חמורים כולל שחפת, אירועים קרדיווסקולריים, וממאירויות. קסלג נז אושר לראשונה לשימוש בארצות הברית בנובמבר כיום מאושר קסלג נז לשימוש ב 31 מדינות, והושק ב 18 מדינות. ספרות: 1. Ghoreschi K et al. Immunol Rev 2009;228: O Sullivan LA et al. Mol Immunol 2007;44: Shuai K et al. Nat Rev Immunol 2003;3: Jiang JK et al. J Med Chem 2008;51: Meyer DM et al. J Inflamm 2010;7: Tofacitinib US Prescribing Information Wollenhaupt et al. Arth Rheum 2011;63 Tofaticinib (Xeljanz) 118 medic סל שירותי הבריאות 2015

119 Home index Video My Medic Search Search by brand, generic ingredient, drug class or manufacturers חדש ספר מדיק מדיק מובייל אתר מדיק medic.co.il הרשמו עכשיו באתר וקבלו מנוי שנתי בהנחה מיוחדת מדיק הוצאה לאור בע"מ טלפון: לרכישת מנוי: רוני יחזאל -זמיר דוא"ל

120 MSD Oncology Research Pipeline Pembrolizumab Anti PD-1 * FDA approved for Melanoma ** IMMUNOTHERAPY Pembrolizumab is a humanized monoclonal antibody targeted to block PD-1 activity, currently in clinical trials in: Melanoma, Lung and other Solid and Hematological tumors. 1 * Programmed Death 1 ** Pembrolizumab is indicated for the treatment of patients with unresectable or metastatic melanoma and disease progression following ipilimumab and, if BRAF V600 mutation positive, a BRAF inhibitor. Reference: 1. Merck Initiates Rolling Submission of U.S. Biologics License Application for MK-3475, an Investigational Anti-PD-1 Immunotherapy, in Patients with Advanced Melanoma. Published on Merck Newsroom Home ( on 1/13/14. רופא/ה נכבד/ה, המידע הכלול כאן מובא כמידע מדעי להרחבת ידיעותיך בנושא. נכון לספטמבר התכשיר מאושר ע"י ה- FDA ועדיין אינו רשום בארץ. הוגש לסל הבריאות Copyright Merck Sharp & Dohme (Israel-1996) Company Ltd., All rights reserved. ONCO