Επίκουρος Καθηγητής Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής Μαιευτικής-Γυναικολογικής Κλινικής

Transcript

1 Συνδυασμένα Αντισυλληπτικά Νεοκλής Α. Γεωργόπουλος Επίκουρος Καθηγητής Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής Μαιευτικής-Γυναικολογικής Κλινικής Πανεπιστημίου Πατρών

2 Παλίνδρομη ρύθμιση της αναπαραγωγής

3 Έκκριση LH & FSH κατά τη διάρκεια της ζωής

4 Ορμόνες και εμμηνορυσιακός κύκλος

5 Υποθάλαμος Αναστολή έκκρισης GnRH Υπόφυση Αναστολή έκκρισης FSH Αναστολή αιχμής LH Ωοθήκες Αναστολή φυσιολογικής ωρίμανσης ωοθυλακίων Αναστολή ωοθυλακιορρηξίας PROG E 2 (miu/ml)100 Συ υγκέντρωση Συγκέν ντρωση (mi U/ml) A) φυσιολογικό Ωχρινοτρόπος ορμόνη ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη Χρόνος (ημέρες) Β) με συνδυασμένα αντισυλληπτικά χάπια Ωχρινοτρόπος ορμόνη ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη Time (days)

6 Από την ωοθυλακιορρηξία στην εμφύτευση

7 Σύλληψη Ωοθήκες Ορμονική επίδραση Ωρίμανση ωαρίου Ενδομήτριο Εμφύτευση Παραγωγή πρωτεϊνών Σάλπιγγες Διαβατότητα Περισταλτισμός Εκκρίσεις Τράχηλος μήτρας Διαπερατότητα από σπερματοζωάρια Παραγωγή και ρευστοποίηση βλένης. Όρχεις Παραγωγή ανδρογόνων Σπερματογένεση Αγωγοί Σπερματικοί πόροι Επιδιδυμίδα Βοηθητικοί αδένες Προστατική έκκριση Έκκριση σπερματοδόχων κύστεων

8 Αντισυλληπτικά Μηχανισμός δράσης Αναστολή επιλογής κυρίαρχου ωοθυλακίου Αναστολή εμφύτευσης Αναστολή ωοθυλακιορρηξίας Πάχυνση τραχηλικής βλέννης ιαταραχή κινητικότητας σπέρματος

9 Αντισυλληπτικά από του στόματος Αντισυλληπτικό Χαρακτηριστικά Έτος εισαγωγής Μονοφασικά high-dose Pincus-Pille 1961 ιφασικά sequential method 1964 ιφασικά oestrogens and gestagens 1969 Mini-pill low-dose, with gestagen only 1972 Μονοφασικά µg ethinyl estradiol 1973 Τριφασικά oestrogens and gestagens microgram χάπι 20 µg ethinyl estradiol per tablet t 1992

10 Μέθοδοι αντισύλληψης ανά ηλικία 1,0 1,8 5,4 100% 7,3 63 6,3 39 3,9 Ο σύντροφος 18,5 τίποτα 24,3 23,9 19,7 προφυλακτικό 80% 24,7 28,4 12,11 χάπι 12,7 8,9 στείρωση 9,8 7,2 6,1 σπιράλ 60% άλλες 40% 20% 65,5 2,9 0% ,4 2,3 10,7 34,3 8,4 14,3 32,1 9,6 12,0 4,8 4,8 9,5 19,5 15,55 10,5 16,3 15,8 13,8 5,7 26,

11 Αντισυλληπτικά Αξιόπιστη αντισύλληψη Πλεονεκτήματα Καλός έλεγχος του κύκλου Συνήθως καλά ανεκτά Μικρή επιβάρυνση του μεταβολισμού Μικρότερη αιμόρροια, όχι δυσμηνόρροια Μικρότερος ρ κίνδυνος καρκίνου μήτρας-ωοθηκών Μικρότερος κίνδυνος καλοηθών ογκιδίων μαστού Επαναφορά της γονιμότητας μετά τη διακοπή

12 Αντισυλληπτικά Περιέχουν Οιστρογόνα Και Προγεστερινοειδές Οιστρογόνα > 50 µg = υψηλής δόσης Οιστρογόνα 35 µg = χαμηλής δόσης Οιστρογόνα = 20 µg = ultra-light class" Οιστρογόνα Ethinyl estradiol

13 Εθινύλ Οιστραδιόλη Μεστρανόλη HO 1938 HO C-CH CH 3 C-CH 3 HO O CH 2 Προσθήκη εθινύλιου C17

14 Αντισυλληπτικά Προγεσταγόνα hydroxy- progesterone derivatives nortestosterone derivatives Pregnane Estrane Gonane Progesterone Medroxyprogesterone Megestrol acetate Medrogestone Chlormadinone acetate Cyproterone acetate Dinogest Norethisterone Norethisterone acetate Ethynodiol diacetate Lynestrenol Norethynodrel Levonorgestrel Desogestrel Norgestimat Gestoden

15 Προγεσταγόνα παράγωγα της 17α ΟΗ Προγεστερόνης 17α ΟΗ Μεδροξυ Προγεστερόνη ρ Προγεστερόνη ρ CH 3 Πρεγνάνες O C O O CH 3 C OΗ O C CH 3 O O CH 3

16 Προγεσταγόνα παράγωγα της Τεστοστερόνη Τεστοστερόνης Προσθήκη εθινύλιου C17 Εθιστερόνη Νορ-Εθιδρόνη Νοργεστρέλη Απάλειψη μεθύλιου C19 Απάλειψη μεθύλιου C18, C13 εθύλιο Εστράνες 1951 Γονάνες νννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννν νννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννννν νννννν

17 Προγεσταγόνα τρίτης γενιάς Γεστοδένη Λέβο-Νοργεστρέλη έλ C15//C16 εσοργεστρέλη ρ 3 Κέτο- ν εσοργεστρέλη 1980s ηδγηγφρηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηη Προσθήκη μεθυλενίου C11 ηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηηη ηηηηηηηηη

18 Προγεσταγόνα τρίτης γενιάς

19 Σπειρονολακτόνη ροσπιρενόνη O O O O O O S CH 3 O

20 ράση των Οιστρογόνων στο Na Exchang geable so odium (m Eq) Ethinylestradiol Ethinylestradiol + spironolactone Conjugated estrogens Diethylstilbestrol +226 meq +160 meq +110 meq +97 meq p < p < p < p < Before 3 weeks Before 3 weeks Before 3 weeks Before 3 weeks Crane and Harris, 1974

21 ράση των Προγεσταγόνων στο Na Exchan ngeable sod dium (meq q) ΠρογεστερόνηChlormadinoneNorethindrone Ethynodiol acetate diacetate -88 meq +64 meq +161 meq p < 0.01 p < 0.1 p < meq p < 0.01 Before 3 weeks Before 3 weeks Before 3 weeks Before 3 weeks Crane and Harris, 1974

22 ράσεις των προγεσταγόνων Progestogenic Glucocorticoid Androgenic Antiandrogenic Antimineral activity activity activity activity activity Progesterone + (+) + Drospirenone Cyproterone + (+) + acetate Desogestrel + (+) Dienogest + + Gestodene + (+) (+) Levonorgestrel+ (+) Norgestimate + (+) Foidart et al., 2000

23 Αντισυλληπτικά ιαταραχές κύκλου Θετικές δράσεις υπερμηνόρροια, ρρ, μειωμένη μ αιμόρροια μητρορραγία αραιο- και συχνο- επαναφορά φυσιολογικού κύκλου μηνόρροια μετάθεση χρονική μετάθεση εμμήνου ρύσης εμμήνου ρύσης δυσμηνόρροια μέσω δράσης στη σύνθεση των προσταγλανδινών προεμμηνορυσιακό μείωση προεμμηνορυσιακού οιδήματος, σύνδρομο ευερεθιστικότητας, άγχους, κατάθλιψης

24 Αντισυλληπτικά Θετικές δράσεις Καρκίνος ωοθηκών μείωση κινδύνου από 30-80% και ενδομητρίου Ωοθηκικές κύστεις αντιγοναδοτροπική δράση Ενδομητρίωση μείωση δυσμηνόρροιας, δυσπαρεύνοιας, μητρορραγίας Ακμή και μείωση σύνθεσης ανδρογόνων Υπερτρίχωση ειδική δράση οιστρογόνων και αντιανδρογόνων Μαστοδυνία μείωση συμπτωμάτων Μαστοπάθεια μείωση καλοήθους μαστοπάθειας Οστά αύξηση οστικής πυκνότητας

25 Αξιοπιστία αντισύλληψης Pearl Index Beyond the time Effect reduced taken by Intrauterine device Pill up to 12 hours interactions, vomiting, diarrhoea 3-month injection Coil Mini-pilli ill 1-3 up to 3 hours interactions, ti vomiting, diarrhoea The reliability of contraception may be reduced if the following drugs are taken at the same time: Pill, 3-month injection and mini-pill: antibiotics antidepressants barbiturates (in some sleeping pills) rifampicin (for tuberculosis) drugs for treating epilepsy IUP: antibiotics nonsteroidal anti-inflammatory drugs immunosuppressants

26 Συμμόρφωση στη λήψη των από του στόματος αντισυλληπτικών

27 Αίτια διακοπής των από του στόματος αντισυλληπτικών

28 Αίτια διακοπής: Ανεπιθύμητες ενέργειες

29 Αντισυλληπτικά Πο οσοστό Μεσοκυκλική αιμόρροια ροσπιρενόνη Λεβονοργεστρέλη Spotting alone Breakthrough bleeding alone Spotting and breakthrough bleeding 0 Foidart et al., Κύκλοι Κύκλοι

30 Αντισυλληπτικά Σχετικός κίνδυνος θρομβοφλεβίτιδας Πληθυσμός Συνολικά 1 (4-5) Σχετικός κίνδυνος Έγκυος 12 (48-60) > 50 g EE 6-10 (24-50) < 50 g EE 3-4 (12-20) Φορέας π.v V 6-8 (24-40) 40) Ομοζυγώτης π.v 80 ( ) Φορέας π.v+ V ΟC 30 ( ) 150)

31 Αντισυλληπτικά Σχετικός κίνδυνος θρομβοφλεβίτιδας β Ανάλογα με το Προγεσταγόνο ΟΧΙ Πληθυσμός RR RR Συνολικά Λεβονοργεστρέλη εσοργεστρέλη Γεστοδένη αύξηση του κινδύνου σε νεώτερες μελέτες WHO, CDCDSHC, Lancet 1995, Spitzer, Br Med J 1996

32 Αντισυλληπτικά Σχετικός κίνδυνος αρτηριακής εμβολής Έμφραγμα μυοκαρδίου Πληθυσμός RR Συνολικά 1 (4-5) Αντισυλληπτικά 2.35 > 50 g EE 4.32 Προγεσταγόνα ης γενιάς Προγεσταγόνα ης γενιάς Lewis et al Br J Med 1997, Contraception 1997

33 Αντισυλληπτικά Συχνότητα εμφράγματος μυοκαρδίου Πληθυσμός /έτος 000/έτος <35 >35 Μη καπνίστριες 4 10 Μη καπνίστριες+ Αντισυλληπτικά 4 40 Καπνίστριες 8 88 Καπνίστριες Αντισυλληπτικά WHO, CSCDSHC, Lancet 1997

34 Αντισυλληπτικά Σχετικός κίνδυνος AEE Πληθυσμός /έτος 000/έ <35 >35 Συνολικά Αντισυλληπτικά Υψηλής δόσης Αντισυλληπτικά Χαμηλής δόσης WHO, Lancet 1996

35 Αντισυλληπτικά Μέση αλ λλαγή ΑΠ (mm Hg) Συστολική ΑΠ Αρτηριακή ρηρ πίεση ιαστολική ΑΠ Μήνες αγωγής Μήνες αγωγής 3 mg DRSP/30 µg EE (Yasmin) 3 mg DRSP/20 µg EE 3 mg DRSP/15 µg EE 150 µg LNG/30 µg EE Oelkers et al., 1995

36 Αντισυλληπτικά Μεταβολισμός λιποπρωτεινών LDL HDL TG Εθινύλ Οιστραδιόλη Νορεθιδρόνη Λεβονοργεστρέλη χ3 0/+ - - Λεβονοργεστρέλη ρ εσοργεστρέλη + 0/+ 0 Γεστοδένη χ3 -/0 0/+ 0 Νοργεστιμάτη χ3 -/0 0/+ 0 ροσπιρενόνη - + 0

37 Αντισυλληπτικά Μεταβολισμός υδατανθράκων Αύξηση των Γλ όζ επιπέδων γλυκόζης και ινσουλίνης στα υψηλής περιεκτικότητας σε Οιστρογόνα ΟΧΙ αύξηση κινδύνου στα αντισυλληπτικά νέας γενιάς Γλυκόζη Ινσουλίνη C-Πεπτίδιο FFA

38 Αντισυλληπτικά Ενδοκρινείς αδένες Αύξηση CBG Αύξηση η Ελ. Κορτιζόλης Φυσιολογική απάντηση στο stress Αύξηση TBG Αύξηση SHBG ΌΧΙ αύξηση μεγέθους προλακτινωμάτων

39 Αντισυλληπτικά Φάρμακα Ηπατικός μεταβολισμός Ριμφαμπικίνη Φαινοβαρβιτάλη Φαινυντοίνη Καρβαμαζεπίνη Πριμιδόνη Νεφρική απέκκριση ιαζεπάμη Αντικαταθλιπτικά Χλωρδιαζεποξίδη Θεοφυλλίνη Ασπιρίνη

40 Παράγοντες κινδύνου Οικογενειακό Ιστορικό Θρομβοεμβολικό επεισόδιο Υπερτονία Καρδιαγγειακό επεισόδιο Εγκεφαλικό επεισόδιο Σακχαρώδης διαβήτης Νοσογόνος παχυσαρκία Ατομικό Ιστορικό Κάπνισμα Καρδιακή νόσος Παχυσαρκία Νοσογόνος παχυσαρκία Σακχαρώδης Διαβήτης Θρομβοεμβολικό επεισόδιο Ηπατική νόσος Υπέρταση Κεφαλαλγία λ Φάρμακα

41 Αντισυλληπτικά Αντενδείξεις Ιστορικό εν τω βάθει θρομβοθλεβίτιδας Ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου Ιστορικό ισχαιμικού καρδιαγγειακού επεισοδίου Σακχαρώδης διαβήτης άνω των 20 ετών ιαβητική μικροαγγειοπάθεια Ιστορικό καρκίνου του μαστού Ημικρανία Ηλικία >35 ετών και κάπνισμα >20 τσιγάρα ημερησίως Υπέρταση Ηπατική νόσος

42 Συστάσεις Παγκοσμίου Οργανισμού Υγείας (WHO) Χορηγούνται ασφαλώς σε όλες τις γυναίκες κάθε ηλικίας που δεν καπνίζουν, δεν έχουν σακχαρώδη διαβήτη, ούτε υπέρταση Γυναίκες που καπνίζουν και είναι <35 ετών πρέπει να λαμβάνουν δόσεις < 35 mg Αντενδείκνυται η χορήγηση η σε γυναίκες που καπνίζουν και είναι >35 ετών.

43 Αντισυλληπτικά Βασική αρχή χορήγησης ης Τόσο όσο είναι αναγκαίο Όσο λιγότερο δυνατόν Recommendations of the 22nd Zurich Discussion Conference on Oral Contraception, May 1999

44 Συστάσεις συνταγογράφησης υπερμηνόρροια ρρ μητρορραγία Συχνομηνόρροια Σταγονοειδής αιμόρροια Ερωτική ζωή Υψηλής περιεκτικότητας σε Εθινύλ Οιστραδιόλη Μονοφασικά Προγεσταγόνο: Παράγωγο 19 Νορ Τεστοστερόνης

45 Συστάσεις συνταγογράφησης Μετεωρισμός Αύξηση βάρους Προγεσταγόνο: ροσπιρενόνη 3ης γεν. (Γεστοδένη) Κύστεις ωοθηκών Μονοφασικά Ναυτία 20 μg Εθινύλ Οιστραδιόλη

46 Συστάσεις συνταγογράφησης Ακμή Υπερτρίχωση Προγεσταγόνο: ροσπιρενόνη ρ 3ης γενιάς Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Προγεσταγόνο: γ Οξεική Κυπροτερόνη

47 Συστάσεις συνταγογράφησης 20 μg Υπερτριγλυκεριδαιμία ρργ ρ Εθινύλ Οιστραδιόλη Νοργεστρέλη υσλιπιδαιμία μg Εθινύλ Οιστραδιόλη Υπερχοληστεριναιμία ροσπιρενόνη 3ης γεν.( εσογεστρέλη)

48 Συστάσεις συνταγογράφησης 20 μg Σακχαρώδης διαβήτης Υπερινσουλιναιμία Εθινύλ Οιστραδιόλη Προγεσταγόνο: ροσπιρενόνη 3ης γεν. (Γεστοδένη) Μαστοδυνία Μονοφασικά Υψηλής περιεκτικότητας σε Προγεσταγόνο

49 Αντρική αντισύλληψη Η «φεμινιστική άποψη» Ευθύνη του εισβολέα Η «ανδροκρατική» άποψη Ανδρικός έλεγχος της πατρότητας

50 Αντρική αντισύλληψη Χρήση συνδυασμού Ανδρογόνου και Προγεστερινοειδούς

51 Αντρική αντισύλληψη Χρήση συνδυασμού Ανδρογόνου και Προγεστερινοειδούς

52 Μελλοντικές κατευθύνσεις Αναστολή ωορρηξίας με αντί-προγεσταγόνα Αναστολή των μεταλλοπροτεασών υπεύθυνων της ρήξης του ωοθυλακίου Αναστολή ωοθυλακιογένεσης με ανταγωνιστές FSH και GDF-9 Αναστολή ενεργοποίησης ωαρίου

53 Αντισυλληπτικά μόνο με Προγεστερονοειδές mini pill Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Χωρίς Οιστρογόνα Χαμηλή δοσολογία Χρήση στο θηλασμό Όχι αυξημένη συχνότητα καρδιαγγειακών και θρομβολικών επεισοδίων Αυστηρό ωράριο λήψης Αιμόρροιες διαφυγής 6-10% έκτοπες κυήσεις

54 Αντισυλληπτικά μόνο με Προγεστερονοειδές mini pill Περιέχουν μόνο Προγεστερινοειδές Λαμβάνονται συνεχώς Λαμβάνονται συνεχώς (και κατά την ΕΡ)

55 Αντισυλληπτικά μόνο με Προγεστερονοειδές mini pill Μηχανισμός δράσης Μείωση της σαλπιγγικής κινητικότητας ιαταραχή εμφύτευσης ιαταραχή ωοθυλακιορρηξίας Πάχυνση τραχηλικής βλέννης ιαταραχή κινητικότητας σπέρματος

56 Αντισυλληπτικά Καρκίνος τραχήλου μήτρας Αύξηση του καρκινώματος in situ Αύξηση του σχετικού κινδύνου διηθητικού Ca μετά 5 έτη, διπλασιασμός σε 10 έτη Ετήσιο τέστ PAP Μεγαλύτερος κίνδυνος:ηλικία ί 1ης επαφής αριθμός συντρόφων

57 Αντισυλληπτικά Καρκίνος μαστού Μείωση ινοκυστικής μαστοπάθειας Πληθυσμός RR CI Συνολικά Υπό αγωγή Μετά 1-4 έτη % > συχνότητα σε < ηλικία έναρξης Μετά 5-9 έτη

58 Το «Χάπι της επόμενης ημέρας» Μηχανισμός δράσης Σμίκρυνση παραγωγικής φάσης Δύο ή 2χ2 δισκία, με διαφορά λήψης μέχρι 16 h Αναστολή εμφύτευσης λόγω διαταραχής διαφοροποίησης του ενδομητρίου Λαμβάνεται μέχρι 72h μετά την επαφή Παρενέργειες: ναυτία, έμμετοι, διαταραχή ΕΡ

59 Το «Χάπι της επόμενης ημέρας» Αποτελεσματικότητα

60 Συστάσεις συνταγογράφησης Ηλικία Αντισύλληψη >30 Το χάπι είναι η ιδανική μέθοδος, εκτός αν υπάρχουν αντενδείξεις IUD με LNG = εναλλακτικά για μακροχρόνια αντισύλληψη IUD είναι η ιδανική μακροχρόνια μέθοδος, Εναλλακτικά το χάπι, εκτός αν υπάρχουν αντενδείξεις Χαμηλή δοσολογία ή το mini-pill IUP Μακράς δράσης Προγεσταγόνα IUD με ταυτόχρονη υποκατάσταση Οιστρογόνων Εναλλακτικά το χάπι, εκτός αν υπάρχουν αντενδείξεις δίξ mini-pill IUP Μακράς δράσης Προγεσταγόνα

61 Αντισυλληπτικά Ιατράκης Γ

62 Αντισυλληπτικά Ιατράκης Γ