Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας σε έδαφος κεχροειδούς φυματίωσης

Παρουσίαση Περιστατικού Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας σε έδαφος κεχροειδούς φυματίωσης Κατερίνα Μανίκα 1, Ευφημία Μπούτσικου 1, Γεώργιος Σπυρόπουλος 1, Αθανάσιος Γαλατάς 2, Μάρθα Λαδά 1, Ιωάννης Κιουμής 1 1 Μονάδα Αναπνευστικών Λοιμώξεων, Πνευμονολογική-Φυματιολογική Κλινική ΑΠΘ, ΓΝΘ «Γ. Παπανικολάου», Θεσσαλονίκη 2 Κέντρο Αναφοράς Μυκοβακτηριδίου Φυματίωσης Βορείου Ελλάδος, ΓΝΘ Θεσσαλονίκης «Γ. Παπανικολάου», Θεσσαλονίκη Λέξεις-κλειδιά: - Kεχροειδής φυματίωση, - Φυματιώδης μηνιγγίτιδα, - ARDS Περiληψη. Η κεχροειδής φυματίωση κατά τις τελευταίες τρεις δεκαετίες εμφανίζεται με αυξανόμενη συχνότητα σε εφήβους και ενήλικες της τρίτης ηλικίας. Η ανάπτυξη συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (acute respiratory distress syndrome, ARDS) σε έδαφος κεχροειδούς φυματίωσης αποτελεί μία δύσκολα αναγνωρίσιμη και συχνά άγνωστη επιπλοκή, παρά το γεγονός ότι η συχνότητά της δεν είναι αμελητέα. Η θνητότητα του συνδρόμου είναι ιδιαίτερα υψηλή, ενώ κακοί προγνωστικοί παράγοντες είναι η υπονατριαιμία, η υπολευκωματιναιμία, η αύξηση των τρανσαμινασών και η μεγάλη ηλικία. Περιγράφεται περίπτωση κεχροειδούς φυματίωσης και μηνιγγίτιδας σε ανοσοεπαρκή γυναίκα ηλικίας 78 ετών. Παρά την έναρξη κατάλληλης αντιφυματικής αγωγής η ασθενής εμφάνισε ραγδαία επιδείνωση με σημαντική υποξυγοναιμία και νέες σκιάσεις στην ακτινογραφία θώρακα, εικόνα που θεωρήθηκε συμβατή με ARDS. Στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα, το γαστρικό και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό ανιχνεύθηκε M. tuberculosis, που αποδείχθηκε ευαίσθητο σε όλα τα πρωτεύοντα αντιφυματικά. Η ασθενής παρουσίασε ταχεία κλινική επιδείνωση και κατέληξε δύο ημέρες αργότερα. Η εμφάνιση ARDS στο πλαίσιο κεχροειδούς φυματίωσης μπορεί να έχει εξαιρετικά δυσμενείς συνέπειες, παρά τη χορήγηση δραστικών αντιφυματικών φαρμάκων. Πνεύμων 2013, 26(4):1-5. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Αλληλογραφία: Ιωάννης Κιουμής Αναπληρωτής Καθηγητής Πνευμονολογίας- Λοιμωξιολογίας, Πνευμονολογική Κλινική ΑΠΘ, ΓΝΘ «Γ. Παπανικολάου», Εξοχή, 57010 Θεσσαλονίκη, Τηλ.: +30 2313307974, Fax: +30 2310358477 E-mail: ikioum@yahoo.gr Ο όρος «κεχροειδής φυματίωση» (ΚΦ) εισήχθη για πρώτη φορά το 1700 για την περιγραφή των φυματίων στο παθολογανατομικό παρασκεύασμα ασθενών με διάχυτη νόσο 1 και εξακολουθεί να χρησιμοποιείται μέχρι σήμερα για τη διάχυτη, αιματογενή διασπορά της φυματίωσης σε διάφορα όργανα 2. Η προσβολή του πνεύμονα στις περιπτώσεις αυτές υπερβαίνει το 80% 3. Σύμφωνα με πρόταση του Matsushima, ο όρος «κεχροειδής» (miliary) πρέπει να χρησιμοποιείται όταν η χαρακτηριστική εικόνα των οζιδίων μεγέθους λίγων χιλιοστών είναι εμφανής στην ακτινογραφία ή την αξονική τομογραφία του θώρακα, σε αντιδιαστολή με τον όρο «διάχυτη»

2 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 4ο, Τόμος 26ος, Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2013 (disseminated) που περιγράφει τις περιπτώσεις εκείνες της γενικευμένης φυματίωσης, στις οποίες η εικόνα αυτή απουσιάζει 4. Παρά τα 300 χρόνια που έχουν περάσει από την αναγνώρισή της, η ΚΦ εξακολουθεί να αποτελεί μία περίπλοκη νόσο, που συχνά διαφεύγει ακόμη και από έμπειρους κλινικούς γιατρούς, ενώ η θνητότητά της παραμένει υψηλή. Το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (acute respiratory distress syndrome, ARDS), που αναγνωρίζεται σήμερα ως επιπλοκή της εξωπνευμονικής και πνευμονικής φυματίωσης 5, φαίνεται ότι μαζί με την κεχροειδή φυματίωση συνιστά έναν θανατηφόρο συνδυασμό 6. Περιγράφεται η ενδιαφέρουσα περίπτωση υπερήλικης ασθενούς που εμφάνισε ARDS σε έδαφος ΚΦ και φυματιώδους μηνιγγίτιδας. Εικόνα 1. Ακτινογραφία θώρακα κατά την εισαγωγή. ΠEPIΓPAΦH ΠEPIΠTΩΣHΣ Γυναίκα ηλικίας 78 ετών διακομίστηκε στην Πνευμονολογική-Φυματιολογική Κλινική του ΑΠΘ από περιφερειακό νοσοκομείο για διερεύνηση μικροοζιδιακού προτύπου στην ακτινογραφία θώρακα. Στο ατομικό αναμνηστικό της περιλαμβάνονταν χρόνια κολπική μαρμαρυγή υπό αγωγή, πολυβαλβιδοπάθεια και προ μηνός πτώση εξ ιδίου ύψους με κάκωση του αριστερού θωρακικού τοιχώματος. Πριν την έναρξη της παρούσας συμπτωματολογίας η ασθενής ήταν απολύτως λειτουργική. Η ασθενής, οκτώ ημέρες πριν την εισαγωγή στην κλινική παρουσίασε εμπύρετο έως 38,5 ο C, που αρχικά αντιμετωπίσθηκε με κλαριθρομυκίνη. Λόγω της εμμονής του πυρετού εισήχθη μετά πέντε ημέρες σε περιφερειακό νοσοκομείο. Kατά την εκεί νοσηλεία της η ασθενής παρέμενε εμπύρετη, αλλά αιμοδυναμικά σταθερή και με καλή οξυγόνωση. Από την ακτινογραφία θώρακα διαπιστώθηκε μικροοζώδης απεικόνιση του πνευμονικού παρεγχύματος (Εικόνα 1), ενώ η αξονική τομογραφία θώρακα υψηλής ευκρίνειας ανέδειξε διάσπαρτα, πολλαπλά, ενδοπνευμονικά οζίδια με τυχαία κατανομή, σε όλους τους πνευμονικούς λοβούς με επίταση στα άνω πνευμονικά πεδία (Εικόνα 2). Τα ανωτέρω ευρήματα ήταν συμβατά με ΚΦ, οπότε η ασθενής διακομίστηκε στην κλινική μας για περαιτέρω διερεύνηση. Στην κλινική μας διαπιστώθηκαν: ήπια ελάττωση του αναπνευστικού ψιθυρίσματος αμφοτερόπλευρα, συστολικό φύσημα στην εστία ακρόασης της μιτροειδούς βαλβίδας, υποξυγοναιμία (αέρια αίματος ph: 7,38, po 2 58,2mmHg, pco 2 28,9mmHg, HCO 3 17mmol/lt με ροή οξυγόνου 2lt/min) νορμόχρωμη νορμοκυτταρική αναιμία με Hb: 11,5 g/dl και Ht: 35,6%, ήπια λευκοκυττάρωση (Λ: 11.700/mm 3, Π:93%, Λ:2%, M:5,2%), υπολευκωματιναιμία (2,3g/dl), υπονατριαιμία (128 mmol/l), αύξηση της ταχύτητας καθίζησης ερυθρών (88mm/1h), της C αντιδρώσας πρωτεΐνης (11mg/dl) και του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (93,1U/L (φ.τ:23-57)). Ο έλεγχος για νοσήματα του συνδετικού ιστού ήταν αρνητικός και η τιμή ασβεστίου των ούρων, στο πλαίσιο διερεύνησης για πιθανή σαρκοείδωση, φυσιολογική. Η δοκιμασία Mantoux ήταν αρνητική, όπως και η οφθαλμοσκόπηση για την παρουσία φυματίων στον χοριοειδή. Λόγω αδυναμίας απόχρεμψης, ελήφθησαν γαστρικό υγρό και βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL) για άμεση χρώση για οξεάντοχα βακτηριδία, καλλιέργεια για M. tuberculosis και κοινά μικρόβια, καθώς επίσης και μοριακή ανάλυση RNA (AMTD, Gen-Probe) για M. tuberculosis. Παρά την αρνητική άμεση χρώση του γαστρικού υγρού και του BAL, η ασθενής την τέταρτη ημέρα της νοσηλείας της τέθηκε σε αντιφυματική αγωγή με ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη, εθαμβουτόλη και πυραζιναμίδη. Η ασθενής ανταποκρίθηκε αρχικά στην αγωγή με ύφεση του εμπυρέτου, που υποτροπίασε όμως πέντε ημέρες αργότερα. Επιπλέον η ασθενής εμφάνισε διαταραχές συμπεριφοράς με έντονη ανησυχία, έκπτωση του επίπεδου συνείδησης, και σταδιακή επιδείνωση της υποξυγοναιμίας (αέρια αίματος ph: 7,39, po 2 69,32mmHg, pco 2 31,9mmHg, HCO 3 19,3mmol/lt με FiO 2:50% -μάσκα Venturi). Η ακτινολογική της εικόνα εμφάνισε σαφή επιδείνωση (Εικόνα 3). Η αξονική τομογραφία εγκεφάλου ανέδειξε ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια, χωρίς άλλα ευρήματα. Στο υπερηχογράφημα καρδιάς, μια ημέρα μετά την ακτινογραφία, διαπιστώθηκε ήπια υπερτροφία της αριστερής κοιλίας χωρίς υποκινησία τοιχωμάτων και με

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 4ο, Τόμος 26ος, Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2013 3 Εικόνα 2. Αξονική τομογραφία θώρακα κατά την εισαγωγή. Εικόνα 3. Ακτινογραφία θώρακα κατά την επιδείνωση της ασθενούς. καλό κλάσμα εξώθησης, πρόπτωση μιτροειδούς και ήπια ανεπάρκεια μιτροειδούς και αορτικής βαλβίδας. Στην ασθενή εφαρμόστηκε αρχικά CPAP (7 cmh 2O) με πρόσκαιρη μόνο βελτίωση της οξυγόνωσης. Οι συγγενείς αρνήθηκαν την εφαρμογή επεμβατικού μηχανικού αερισμού και τη μεταφορά σε μονάδα εντατικής θεραπείας. Στο πλαίσιο αντιμετώπισης πιθανής ενδονοσοκομειακής πνευμονίας από κοινά μικρόβια, και παρά τη φυσιολογική τιμή των λευκών αιμοσφαιρίων, στην ασθενή χορηγήθηκε λεβοφλοξασίνη και μεροπενέμη. Παράλληλα, με την υπόνοια φυματιώδους μηνιγγίτιδας, διενεργήθηκε οσφυονωτιαία παρακέντηση. H εξέταση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ENY) έδειξε 20 κύτταρα/mm 3, με λεμφοκυτταρικό τύπο, σάκχαρο: 42 mg/dl (σάκχαρο αίματος: 133 mg/dl) και ολικά λευκώματα 79 mg/dl. Παρά το γεγονός ότι στη φυματιώδη μηνιγγίτιδα παρατηρούνται κατά κανόνα περισσότερα κύτταρα, υψηλότερα επίπεδα λευκωμάτων και χαμηλότερα επίπεδα σακχάρου, τα ευρήματα αυτά θεωρήθηκαν

4 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 4ο, Τόμος 26ος, Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2013 συμβατά με φυματιώδη μηνιγγίτιδα, δεδομένου ότι η λήψη του ΕΝΥ πραγματοποιήθηκε ενώ η ασθενής βρισκόταν ήδη υπό αντιφυματική αγωγή. Η εξέταση για απαμινάση της αδενοσίνης (adenosine deaminase, ADA) δεν ήταν διαθέσιμη. Η άμεση χρώση του ENY ήταν θετική για M. tuberculosis. Με τη διάγνωση της φυματιώδους μηνιγγίτιδας, έγινε έναρξη δεξαμεθαζόνης (12mg ημερησίως). Ωστόσο η κατάσταση παρέμεινε βαριά και δύο ημέρες μετά η ασθενής κατέληξε από αναπνευστική ανεπάρκεια. Εκ των υστέρων, η μοριακή ανάλυση RNA για M. tuberculosis ήταν στην περιοχή αμφίβολης ευαισθησίας στο BAL, αλλά θετική στο γαστρικό υγρό (551.501 RLU) και στο ΕΝΥ (1.585.587 RLU). Oι καλλιέργειες σε Loewenstein-Jensen του γαστρικού υγρού και του BAL ήταν θετικές, ενώ του ΕΝΥ αρνητική. Η δοκιμασία ευαισθησίας ανέδειξε M. tuberculosis ευαίσθητο σε όλα τα αντιφυματικά φάρμακα. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η ΚΦ συνήθως ακολουθεί την πρωτοπαθή φυματίωση, μπορεί όμως να εμφανιστεί και αργότερα με την επανενεργοποίηση λανθάνουσας εστίας. Η παλιότερη εντύπωση ότι η ΚΦ αφορά σχεδόν αποκλειστικά την παιδική ηλικία έχει σήμερα ανατραπεί, καθώς τις τελευταίες τρεις δεκαετίες αναγνωρίζεται όλο και συχνότερα σε ενήλικες. Εκτιμάται ότι αποτελεί το 2% των περιπτώσεων φυματίωσης σε ανοσοεπαρκή ενήλικα άτομα 2,7,8, με πιο συχνή εμφάνιση στην εφηβεία και την τρίτη ηλικία 7,8. Αρκετοί λόγοι πιστεύεται ότι είναι υπεύθυνοι για την αλλαγή αυτή της επιδημιολογίας, όπως ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας/ σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας και ο συνεχώς αυξανόμενος αριθμός των αιτιών ανοσοκαταστολής όπου συμπεριλαμβάνονται η χορήγηση βιολογικών παραγόντων και ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων σε ασθενείς με νοσήματα του κολλαγόνου, μεταμοσχεύσεις οργάνων καθώς και η χρόνια αιμοκάθαρση 7. Όπως προκύπτει από τη βιβλιογραφία, στο 25-60% των ασθενών διαπιστώνεται κάποιο υποκείμενο νόσημα 2,9,10, σε αντίθεση με την ασθενή που περιγράφηκε, στην οποία δεν αναγνωρίστηκε κανένας παράγοντας κινδύνου, εκτός βέβαια από την προχωρημένη ηλικία. Η συσχέτιση μεταξύ φυματιώδους μηνιγγίτιδας και κεχροειδούς φυματίωσης είναι κοινώς αποδεκτή 11-13, καθώς μηνιγγίτιδα περιγράφεται στο 10-30% των ενηλίκων με κεχροειδή φυματίωση 7,14. Ο ρόλος της κεχροειδούς φυματίωσης στην παθογένεση της μηνιγγίτιδας συνίσταται στη βακτηριαιμία, η οποία οδηγεί στην εγκατάστασης στις μήνιγγες ή στο φλοιό του εγκεφάλου εστιών, που ονομάζονται εστίες του Rich 15,16. Ένα από τα πιο ενδιαφέροντα ευρήματα στην ασθενή ήταν η παρουσία του M. tuberculosis σε τρία διαφορετικά δείγματα, γαστρικό υγρό, BAL και ΕΝΥ. Θετική χρώση σε γαστρικό υγρό ή δείγματα από το αναπνευστικό ανευρίσκονται στο 23-43% των περιπτώσεων ΚΦ, ενώ η διαγνωστική ικανότητα της καλλιέργειας είναι σαφώς υψηλότερη 10,14. Όσον αφορά το ΕΝΥ, η ευαισθησία της άμεσης χρώσης μπορεί να είναι ιδιαίτερα χαμηλή, ακόμη και κάτω από το 10%, ενώ της καλλιέργειας κυμαίνεται μεταξύ 25 και 75% 10,17. Εκτός από το ρόλο της στη φυματιώδη πλευρίτιδα 18, η ADA είναι ιδιαίτερα χρήσιμη και στη διάγνωση της φυματιώδους μηνιγγίτιδας, καθώς η ευαισθησία της στο ΕΝΥ είναι υψηλότερη από τις μοριακές μεθόδους, καθώς, όπως προκύπτει από πρόσφατη μέτα-ανάλυση, ανέρχεται στο 79% 19. Παρά την αδυναμία προσδιορισμού της ADA στη δική μας περίπτωση, είναι αξιοσημείωτο ότι η πρώτη μικροβιολογική επιβεβαίωση της φυματίωσης έγινε από τη θετική άμεση χρώση στο ΕΝΥ. Η αρνητική καλλιέργεια από το ΕΝΥ, παρά την ύπαρξη θετικής χρώσης και ανίχνευσης του RNA του M. tuberculosis, θα μπορούσε να αποδοθεί στο γεγονός ότι η ασθενής βρισκόταν ήδη υπό αντιφυματική αγωγή για διάστημα επτά ημερών. Αντίθετα οι καλλιέργειες από το BAL και το γαστρικό υγρό, που συλλέχθηκαν πριν την έναρξη της αγωγής ήταν θετικές. Η εμφάνιση ARDS σε έδαφος ΚΦ έχει αναγνωριστεί εδώ και πολλά χρόνια, ωστόσο οι περισσότερες αναφορές στη διεθνή βιβλιογραφία αποτελούν παρουσιάσεις περιστατικών ή εξαιρετικά ολιγάριθμων σειρών 6,20,21. Όπως προκύπτει από τις λίγες μεγαλύτερες σειρές ασθενών που έχουν δημοσιευθεί, η συχνότητα της εμφάνισης ARDS στους ασθενείς με φυματίωση είναι μικρή, αλλά όχι αμελητέα 22-24, καθώς το ARDS εμφανίζεται στο 1% των ασθενών και κατά κανόνα σε περιπτώσεις κεχροειδούς φυματίωσης 25. Η κεχροειδής φυματίωση, η παρατεταμένη νόσος, η κακή γενική κατάσταση, η υπολευκωματιναιμία, η υπονατριαιμία η λεμφοπενία, η θρομβοπενία, η αναιμία και οι αυξημένες τρανσαμινάσες αποτελούν παράγοντες κινδύνου τόσο για την εμφάνιση ARDS, όσο και για τη δυσμενή εξέλιξή του 22-25. Σε μία πρόσφατη μελέτη 24 η επίπτωση του ARDS ήταν υψηλότερη σε άτομα άνω των 70 ετών. Η θνητότητα από το ARDS στο πλαίσιο κεχροειδούς φυματίωσης είναι εξαιρετικά υψηλή και κυμαίνεται στο 40-60% 23-25. Θα πρέπει να επισημανθεί ότι η εμφάνιση του ARDS αυξάνει κατά πολύ τη θνητότητα στην κεχροειδή φυματίωση, η οποία ωστόσο, ακόμη και χωρίς ARDS παραμένει υψηλή παρά την κατάλληλη θεραπεία και κυμαίνεται στο 15-20% στα παιδιά και στο 25-30% στους ενήλικες 7. Η διάγνωση του ARDS στη δική μας ασθενή έγινε

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 4ο, Τόμος 26ος, Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2013 5 χωρίς τη μέτρηση χαμηλής πίεσης ενσφήνωσης (Wedge pressure) με καθετηριασμό, ωστόσο με βάση την κλινική της εικόνα και το υπερηχογράφημα της καρδιάς στη φάση της επιδείνωσης δεν στοιχειοθετήθηκε πιθανότητα αριστερής καρδιακής ανεπάρκειας. Παρά τον ορισμό του Βερολίνου για το ARDS 26 που καθορίζει ότι η εκδήλωση του συνδρόμου πρέπει να παρατηρηθεί το πολύ επτά ημέρες μετά την εμφάνιση του παράγοντα κινδύνου, η εμφάνιση του ARDS μετά την έναρξη της αντιφυματικής αγωγής περιγράφεται στη βιβλιογραφία, και μάλιστα μπορεί να παρατηρηθεί ακόμη και σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή για περισσότερο από ένα μήνα 24. Παρά το γεγονός ότι δεν απομονώθηκε κανένα άλλο παθογόνο εκτός του M. tuberculosis, χορηγήσαμε στην ασθενή μας αντιβιοτικά ευρέως φάσματος για την κάλυψη του ενδεχομένου της ενδονοκομειακής πνευμονίας, πρακτική που εφαρμόζεται στο 70% των ασθενών με κεχροειδή φυματίωση και ARDS 24. Η χορήγηση των κορτικοειδών έχει αμφίβολη αποτελεσματικότητα στην αντιμετώπιση του ARDS στα πλαίσια κεχροειδούς φυματίωσης 24. Το 40% των ασθενών λαμβάνουν μεθυλπρεδνιζολόνη σε δόση 1mg/kg, αντίστοιχη δηλαδή με αυτή που προτείνεται για την αντιμετώπιση του συνδρόμου IRIS 27. Είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον ότι το ARDS θα μπορούσε να προκύψει είτε στα πλαίσια του συνδρόμου πολυοργανικής ανεπάρκειας (multiorgan dysfunction syndrome, MODS) είτε του συνδρόμου ανοσιακής ανασύστασης (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) 7,28. Όπως είναι γνωστό κατά την εμφάνιση του συνδρόμου αυτού μπορεί να διαπιστωθεί υποτροπή του εμπυρέτου, επιδείνωση των πνευμονικών διηθήσεων, επιδείνωση των εκδηλώσεων από το κεντρικό νευρικό σύστημα καθώς και μηνιγγίτιδα 27,29. Η ακριβής διευκρίνιση της υποκείμενης παθοφυσιολογίας στη δική μας ασθενή δεν ήταν δυνατή, ωστόσο με την υπόνοια του συνδρόμου IRIS, η χορήγηση στεροειδών σε δόσεις υψηλότερες από αυτές που χορηγήθηκαν για την αντιμετώπιση της μηνιγγίτιδας θα ήταν ενδεχομένως δικαιολογημένη. Συμπερασματικά η κεχροειδής φυματίωση δεν θα πρέπει να θεωρείται αποκλειστικά παιδιατρική νόσος, καθώς αφορά όλες τις ηλικιακές ομάδες, και ιδίως την τρίτη ηλικία. Η εμφάνιση του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας σε έδαφος φυματίωσης, και ιδιαίτερα της αιματογενούς διασποράς της νόσου, αποτελεί μία δύσκολα αναγνωρίσιμη και συχνά άγνωστη επιπλοκή που μπορεί να έχει δυσμενή έκβαση, παρά τη χορήγηση δραστικών αντιφυματικών φαρμάκων. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό Κείμενο)