SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS

SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS 1. HEITI LYFS Norditropin SimpleXx 5 mg/1,5 ml, stungulyf, lausn í rörlykju Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml, stungulyf, lausn í rörlykju Norditropin SimpleXx 15 mg/1,5 ml, stungulyf, lausn í rörlykju 2. INNIHALDSLÝSING Norditropin SimpleXx: 5 mg/1,5 ml Einn ml af lausninni inniheldur 3,3 mg sómatrópín Norditropin SimpleXx: 10 mg/1,5 ml Einn ml af lausninni inniheldur 6,7 mg sómatrópín Norditropin SimpleXx: 15 mg/1,5 ml Einn ml af lausninni inniheldur 10 mg sómatrópín Sómatrópín (er framleitt með DNA-raðbrigðatækni í E.coli) 1 mg af sómatrópíni samsvarar 3 a.e. (alþjóðlegum einingum) af sómatrópíni. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1. 3. LYFJAFORM Stungulyf, lausn í rörlykju Tær, litlaus lausn 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR 4.1 Ábendingar Börn: Ófullnægjandi vöxtur vegna skorts á vaxtarhormóni. Ófullnægjandi vöxtur hjá stúlkum vegna afbrigðilegs þroska eggjastokka (Turners heilkennis). Of lítill vöxtur hjá börnum sem ekki eru orðin kynþroska vegna langvarandi nýrnasjúkdóms. Vaxtartruflun (núverandi hæð SDS < -2,5 og framreiknuð hæð SDS er < -1 miðað við hæð foreldra) hjá smávöxnum börnum sem fæðast lítil miðað við lengd meðgöngu (SGA), þegar fæðingarþyngd og/eða lengd við fæðingu er undir -2 SD, og þau hafa ekki tekið vaxtarkipp (HV SDS (= Height Velocity Standard Deviation Score) er < 0 á liðnu ári) við 4 ára aldur eða síðar. Fullorðnir: Skortur á vaxtarhormóni frá barnæsku: Hjá sjúklingum með skort á vaxtarhormóni frá barnæsku skal endurmeta seytingu vaxtarhormóna eftir að lengdarvöxtur stöðvast. Ekki er þörf á rannsókn hjá þeim sem skortir fleiri en þrjú heiladingulshormón, hjá þeim sem eru með skilgreindan alvarlegan arfbundinn skort á vaxtarhormóni, vegna afbrigðilegrar vefjasamsetningar í undirstúku-heiladinguls, vegna æxla í miðtaugakerfi eða vegna háskammta geislunar á höfuðkúpu eða hjá þeim sem skortir vaxtarhormón af völdum sjúkdóms 1

eða áverka á heiladingul/undirstúku, ef niðurstöður mælinga á insúlínlíkum vaxtarþætti (IGF-I) í sermi eru <-2 SDS eftir að minnsta kosti 4 vikna hlé á meðferð með vaxtarhormóni. Hjá öllum öðrum sjúklingum þarf að mæla IGF-I og gera eitt vaxtarhormónsörvunarpróf. Skortur á vaxtarhormóni sem kemur fram hjá fullorðnum: Greinilegur skortur á vaxtarhormóni hjá sjúklingum með þekktan undirstúku-heiladingulssjúkdóm, sjúklingum sem fengið hafa geislameðferð á höfuðkúpu og áverka á heila. Skortur á vaxtarhormóni ætti að tengjast einum hormónahörgulsjúkdómi öðrum en prólaktínskorti. Staðfesta skal skort á vaxtarhormóni með einu örvunarprófi þegar viðunandi uppbótarmeðferð hefur verið beitt gegn sérhverjum öðrum skorti hormóns. Hjá fullorðnum ætti að velja insúlínörvunarpróf sem greiningaraðferð. Ef ekki er unnt að nota insúlínörvunarpróf verður að nota önnur örvunarpróf. Mælt er með samsettu arginín-vaxtarhormón leysihormónaprófi (combined arginine-growth hormone releasing hormon test). Einnig má íhuga arginín eða glúkagonpróf en gildi þessara prófa er minna en insúlínörvunarprófs. 4.2 Skammtar og lyfjagjöf Aðeins læknar með sérfræðiþekkingu á ábendingum Norditropin ættu að ávísa því. Skammtar Skammtar eru einstaklingsbundnir og skal ávallt ákvarða þá í samræmi við klíníska og lífefnafræðilega svörun sjúklings við lyfjameðferðinni. Skammtastærðir sem almennt er mælt með: Börn: Skortur á vaxtarhormóni: 0,025 0,035 mg/kg/sólarhring eða 0,7-1,0 mg/m 2 /sólarhring. Þegar skortur á vaxtarhormóni er viðvarandi eftir að vöxtur hefur stöðvast skal halda áfram meðferð með vaxtarhormónum til að ná fram fullum líkamlegum þroska, þ.m.t. líkamsþyngd án fituvefs (lean body mass) og uppsöfnun steinefna í beinum (varðandi ráðleggingar um skömmtun, sjá Uppbótarmeðferð hjá fullorðnum). Turners heilkenni: 0,045-0,067 mg/kg/sólarhring eða 1,3-2,0 mg/m 2 /sólarhring. Langvarandi nýrnasjúkdómur: 0,050 mg/kg/sólarhring eða 1,4 mg/m 2 /sólarhring (sjá kafla 4.4). Vaxtartruflun hjá smávöxnum börnum sem fæðast lítil miðað við lengd meðgöngu (SGA): 0,035 mg/kg/sólarhring eða 1,0 mg/m 2 /sólarhring. Venjulega er mælt með 0,035 mg/kg/sólarhringsskammti þar til endanlegri hæð er náð (sjá kafla 5.1). Hætta skal meðferð eftir fyrsta meðferðarárið ef vaxtarhraði SDS er undir +1. Hætta skal meðferð ef vaxtarhraði er < 2 cm/ári og, ef staðfestingar er þörf, beinaldur er > 14 ár (stúlkur) eða > 16 ár (drengir), en það samsvarar lokun á vaxtarlínum. Fullorðnir: Uppbótarmeðferð hjá fullorðnum: Skammtastærðir verða að miðast við þörf hvers sjúklings. Hjá sjúklingum með skort á vaxtarhormóni frá barnæsku er ráðlagður skammtur þegar meðferð er hafin á ný 0,2-0,5 mg á sólarhring og síðan skammtaaðlögun í kjölfarið sem ræðst af þéttni IGF-I. Hjá sjúklingum með skort á vaxtarhormóni sem kom fram á fullorðinsárum er mælt með að hefja meðferð með litlum skammti, 0,1-0,3 mg/sólarhring. Mælt er með því að stækka skammtinn smám saman með mánaðar millibili, byggt á klínískri svörun og þeim aukaverkunum sem sjúklingur fær. 2

Styðjast má við IGF-I við ákvörðun skammta. Vera má að konur þurfi stærri skammta en karlar þar sem karlar sýna með tímanum aukið næmi fyrir IGF-I. Þetta þýðir að hætta er á að konur, einkum þær sem nota uppbótarmeðferð með estrógeni til inntöku, séu vanmeðhöndlaðar og karlar ofmeðhöndlaðir. Með aldrinum dregur úr þörf fyrir lyfið. Viðhaldsskammtar eru mjög breytilegir frá einum sjúklingi til annars, en fara sjaldan yfir 1,0 mg/sólarhring. Lyfjagjöf Venjulega er mælt með því að gefa lyfið undir húð að kvöldi. Til að koma í veg fyrir fituvisnun (lipoatrophy) á að breyta til um stungustað. 4.3 Frábendingar Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Ekki má nota sómatrópín þegar einhver merki um æxlisvirkni eru til staðar. Heilaæxli verða að vera orðin óvirk og æxlismeðferð þarf að vera lokið áður en meðferð með vaxtarhormónum hefst. Stöðva skal meðferð ef merki um æxlisstækkun sjást. Ekki má nota sómatrópín til að örva lengdarvöxt hjá börnum með lokaðar vaxtarlínur. Sómatrópín má ekki gefa alvarlega og bráðveikum sjúklingum með fylgikvilla eftir opna hjartaaðgerð, kviðarholsaðgerð, með margvíslega áverka eftir slys, bráða öndunarbilun eða í sambærilegum tilvikum (sjá kafla 4.4). Hætta skal Norditropin SimpleXx meðferð hjá börnum með langvarandi nýrnasjúkdóm, fari þau í nýrnaígræðslu. 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun Börn sem eru í meðferð með sómatrópíni eiga að fara reglulega í skoðun til læknis sem er sérfræðingur í vexti barna. Ákvörðun um að hefja meðferð með sómatrópíni á ætíð að vera í höndum læknis með sérfræðiþekkingu á vaxtarhormónaskorti og meðferð hans. Þetta á einnig við um meðferð sjúklinga með Turners heilkenni, langvarandi nýrnasjúkdóm og SGA. Ekki liggja fyrir upplýsingar um endanlega hæð, þegar fullorðinsaldri er náð, hjá börnum með langvarandi nýrnasjúkdóm sem hafa notað Norditropin. Ekki skal gefa stærri stærri skammta en ráðlagðir eru (sjá kafla 4.2). Aðeins er hægt að búast við örvun á lengdarvöxt hjá börnum fram til þess að vaxtarlínur lokast. Börn Meðferð við skorti á vaxtarhormóni hjá sjúklingum með Prader-Willi heilkenni Greint hefur verið frá skyndilegum dauðsföllum eftir að meðferð með sómatrópíni hefur verið hafin hjá sjúklingum með Prader-Willi heilkenni sem voru með einn eða fleiri af eftirfarandi áhættuþáttum: verulega offitu, sögu um teppu í efri öndunarvegi eða kæfisvefn, eða ógreinda öndunarfærasýkingu. Börn sem fæðast lítil miðað við lengd meðgöngu (SGA) Áður en meðferð hefst hjá smávöxnum börnum, sem fæðast lítil miðað við lengd meðgöngu (SGA), skal útiloka að aðrar læknisfræðilegar ástæður eða meðferðir séu ástæða vaxtartruflunarinnar. Reynsla af því að hefja meðferð hjá SGA börnum, þegar þau nálgast kynþroskaskeið, er takmörkuð. Því er ekki mælt með því að hefja meðferð þegar kynþroskaskeið er að hefjast. Reynsla af meðferð sjúklinga með Silver-Russell heilkenni er takmörkuð. Turner heilkenni 3

Mælt er með eftirliti með vexti handa og fóta hjá sjúklingum með Turners heilkenni, sem eru á meðferð með sómatrópíni, og íhuga skal að minnka skammtinn niður í minni skammtana á skammtabilinu ef aukinn vöxtur hefur átt sér stað. Stúlkur með Turners heilkenni eru almennt í aukinni hættu á að fá miðeyrnabólgu og því er mælt með eftirliti með því að minnsta kosti árlega. Langvarandi nýrnasjúkdómur Skammtar handa börnum með langvarandi nýrnasjúkdóm eru einstaklingsbundnir og skal aðlaga þá í samræmi við svörun sjúklingsins við meðferðinni (sjá kafla 4.2). Staðfesta skal að um vaxtartruflun sé að ræða áður en meðferð með sómatrópíni er hafin með því að fylgjast með vexti sjúklingsins í að minnsta kosti eitt ár meðan hann er á bestu meðferð við nýrnasjúkdómi. Meðan á meðferð með sómatrópíni stendur á að meðhöndla þvageitrun með hefðbundnum lyfjum eða skilun, sé hennar þörf. Venjulega dregur úr nýrnastarfsemi hjá sjúklingum sem haldnir eru langvarandi nýrnasjúkdómi og er það þáttur í eðlilegri þróun sjúkdómsins. Samt sem áður skal, til varúðar, fylgjast með nýrnastarfsemi með tilliti til mikillar minnkunar eða aukningar á gaukulsíunarhraða (sem gæti orsakast af of mikilli gegnsíun (hyperfiltration)) meðan á meðferð með sómatrópíni stendur. Hryggskekkja Hryggskekkja getur versnað hjá börnum sem vaxa hratt. Því skal fylgjast með vísbendingum um hryggskekkju meðan á meðferð stendur. Hins vegar hefur ekki verið sýnt fram á að meðferð með sómatrópíni auki tíðni eða alvarleika hryggskekkju. Blóðsykur og insúlín Hjá börnum með Turners heilkenni og SGA börnum er mælt með því að mæla insúlín og blóðsykur á fastandi maga áður en meðferð hefst og síðan á hverju ári. Gera skal sykurþolspróf (oral glucose tolerance testing (OGTT)) hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá sykursýki (t.d. vegna fjölskyldusögu um sykursýki, offitu, verulegs insúlínviðnáms eða sortusiggmeins (acanthosis nigricans)). Ef um greinilega sykursýki er að ræða á ekki að gefa sómatrópín. Þar eð sómatrópín hefur áhrif á kolvetnaefnaskipti á að fylgjast með því hvort eitthvað bendi til sykuróþols hjá sjúklingum. IGF-I Mælt er með því að IGF-I gildi séu mæld hjá börnum með Turners heilkenni og SGA börnum áður en meðferð hefst og síðan tvisvar sinnum á ári eftir það. Ef IGF-I gildi eru ítrekað hærri en +2 SD miðað við aldur og kynþroskastig, skal minnka skammtinn til þess að ná IGF-I gildi innan eðlilegra marka. Eitthvað af þeim vexti sem næst við meðferð með sómatrópíni hjá lágvöxnum börnum, sem fæðast lítil miðað við lengd meðgöngu (SGA), getur tapast ef meðferð er hætt áður en endanlegri hæð er náð. Fullorðnir Skortur á vaxtarhormóni hjá fullorðnum Skortur á vaxtarhormóni hjá fullorðnum er ævilangur sjúkdómur og þarf að meðhöndla hann sem slíkan. Hinsvegar er reynsla hjá sjúklingum eldri en 60 ára ennþá takmörkuð, sem og hjá sjúklingum sem hafa fengið lengri en fimm ára meðferð vegna skorts á vaxtarhormóni á fullorðinsárum. Almennt Æxli Engar vísbendingar eru um aukna hættu á frumkomnu krabbameini hjá börnum eða fullorðnum, sem fá meðferð með sómatrópíni. Meðferð með sómatrópíni hefur ekki verið tengd aukinni tíðni endurkomu sjúkdóms hjá sjúklingum sem eru í fullkomnu sjúkdómshléi eftir æxli eða illkynja sjúkdóm. Í heildina hefur sést lítilsháttar fjölgun meðferðartengdra æxla (secondary neoplasms) hjá börnum sem hafa áður fengið krabbamein og fá meðferð með vaxtarhormóni, algengasta tegund krabbameins voru 4

æxli innan höfuðkúpu. Ríkjandi áhættuþáttur fyrir meðferðartengd æxli virðist vera fyrri geislameðferðir. Fylgjast á náið með sjúklingum, sem farið hafa í fullkomið sjúkdómshlé eftir illkynja sjúkdóm, með tilliti til endurkomu sjúkdóms, eftir að meðferð með sómatrópíni hefst. Hvítblæði Greint hefur verið frá örfáum tilvikum um hvítblæði hjá sjúklingum með skort á vaxtarhormóni, sumir þeirra hafa verið á meðferð með sómatrópíni. Hinsvegar er ekkert sem sýnir fram á að tilvik hvítblæðis aukist við meðferð með sómatrópíni án þátta sem útsetja fyrir hvítblæði. Góðkynja háþrýstingur innan höfuðkúpu Við alvarlegan eða síendurtekinn höfuðverk, sjóntruflanir, ógleði og/eða uppköst er mælt með augnspeglun til að ganga úr skugga um hvort um sjóntaugarbjúg sé að ræða. Greinist sjóntaugarbjúgur skal ganga úr skugga um hvort um góðkynja háþrýsting innan höfuðkúpu er að ræða og hætta sómatrópínmeðferð ef við á. Ekki liggja fyrir næg gögn til að unnt sé að leiðbeina um klíníska meðferð sjúklinga sem náð hafa bata eftir háþrýsting innan höfðukúpu. Sé meðferð með sómatrópíni hafin á ný, er nauðsynlegt að fylgjast náið með einkennum um háþrýsting innan höfuðkúpu. Sjúklinga með vaxtarhormónaskort af völdum meins innan höfuðkúpu á að rannsaka oft með tilliti til framvindu eða endurkomu undirliggjandi sjúkdóms. Starfsemi skjaldkirtils Sómatrópín eykur umbrot T4 yfir í T3 utan skjaldkirtils og getur, sem slíkt, afhjúpað skjaldvakabrest á byrjunarstigi. Skal því fylgjast náið með starfsemi skjaldkirtils hjá öllum sjúklingum. Hjá sjúklingum með vanstarfsemi í heiladingli, skal fylgjast náið með hefðbundinni uppbótarmeðferð þegar meðferð með sómatrópíni er gefin. Hjá sjúklingum með versnandi heiladingulssjúkdóm getur myndast skjaldvakabrestur (hypothyroidism). Aukin hætta er á að sjúklingar með Turners heilkenni fái (primary) skjaldvakabrest vegna mótefna gegn skjaldkirtli. Þar sem skjaldvakabrestur truflar svörun sjúklinga við meðferð með sómatrópíni ætti að mæla starfsemi skjaldkirtils reglulega og hefja meðferð með skjaldkirtilshormóni þegar það á við. Insúlín-næmi Þar eð sómatrópín getur dregið úr insúlín-næmi þarf að fylgjast með sjúklingum með tilliti til sykuróþols (sjá kafla 4.5). Hjá sjúklingum með sykursýki getur þurft að breyta insúlínskammtinum eftir að sómatrópínmeðferð er hafin. Fylgjast ætti vel með sjúklingum með sykursýki eða sykuróþol meðan á sómatrópínmeðferð stendur. Mótefni Eins og við á um öll lyf sem innihalda sómatrópín getur lítill hluti sjúklinga myndað mótefni gegn sómatrópíni. Bindigeta þessara mótefna er lítil og hefur ekki áhrif á vaxtarhraða. Gera skal mælingar á mótefnum gegn sómatrópíni hjá öllum sjúklingum sem ekki svara meðferð. Bráð nýrnahettubilun (acutre adrenal insufficiency) Þegar meðferð með sómatrópíni er hafin getur það valdið hömlun á 11βHSD-1 og minnkaðri þéttni kortisóls í sermi. Hjá sjúklingum sem fá meðferð með sómatrópíni getur þetta afhjúpað áður ógreinda miðlæga (afleidda) vanstarfsemi nýrnahettna og nauðsynlegt getur verið að veita uppbótarmeðferð með sykursterum. Auk þess gætu sjúklingar sem fá uppbótarmeðferð með sykursterum við áður ógreindri vanstarfsemi nýrnahettna þurft stærri viðhalds- eða álagsskammta eftir að meðferð með sómatrópíni er hafin (sjá kafla 4.5). Notkun samhliða meðferð með estrógeni til inntöku 5

Ef kona sem fær sómatrópín byrjar á meðferð með estrógeni til inntöku gæti þurft að auka skammtinn af sómatrópíni til að halda þéttni IGF-1 í sermi innan eðlilegra marka fyrir viðkomandi aldur. Aftur á móti, ef kona sem fær sómatrópín hættir á meðferð með estrógeni til inntöku gæti þurft að minnka skammtinn af sómatrópíni til að forðast ofgnótt vaxtarhormóns og/eða aukaverkanir (sjá kafla 4.5). Reynsla úr klínískum rannsóknum Í tveimur klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu á sjúklingum á gjörgæsludeildum, sem meðhöndlaðir voru með stórum skömmtum af sómatrópíni (5,3-8 mg/sólarhring), hefur verið sýnt fram á aukna dánartíðni alvarlega veikra sjúklinga með fylgikvilla eftir opna hjartaaðgerð, kviðarholsaðgerð, með margvíslega áverka eftir slys eða bráða öndunarbilun. Öryggi af áframhaldandi uppbótarmeðferð með sómatrópíni við viðurkenndum ábendingum hjá alvarlega og bráðveikum sjúklingum hefur ekki verið staðfest. Því skal vega hugsanlegan ávinning af áframhaldandi meðferð með sómatrópíni á móti hugsanlegri áhættu hjá alvarlega og bráðveikum sjúklingum. Í einni opinni, slembaðri, klínískri rannsókn (skammtar á bilinu 0,045-0,090 mg/kg/sólarhring) hjá sjúklingum með Turners heilkenni var sýnt fram á tilhneigingu til skammtaháðrar hættu á bólgu í ytra eyra og miðeyrnabólgu. Aukin tíðni sýkinga í eyrum leiddi ekki til fleiri eyrnaaðgerða/ísetningar röra samanborið við hópinn sem fékk minni skammta í rannsókninni. 4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir Samhliðameðferð með sykursterum hindrar vaxtarörvandi áhrif Norditropin. Stilla þarf uppbótarmeðferð með sykursterum vandlega hjá sjúklingum með skort á ACTH til að forðast hamlandi áhrif á vöxt. Vaxtarhormón dregur úr umbreytingu kortisóns í kortisól og gæti afhjúpað áður ógreinda miðlæga vanstarfsemi nýrnahettna eða komið í veg fyrir að litlir uppbótarskammtar af sykursterum hefðu áhrif (sjá kafla 4.4). Hjá konum sem fá uppbótarmeðferð með estrógeni til inntöku gæti þurft stærri skammta af vaxtarhormóni til að ná meðferðarmarkmiðum (sjá kafla 4.4). Upplýsingar úr rannsókn á milliverkunum, sem gerð var hjá fullorðnum sjúklingum með skort á vaxtarhormóni, benda til þess að gjöf sómatrópíns geti aukið úthreinsun efnasambanda sem þekkt er að umbrotna fyrir tilstilli cýtókróm P450 ísóensíma. Sér í lagi getur úthreinsun efnasambanda sem umbrotna fyrir tilstilli cýtókróm P450 3A4 (t.d. kynhormóna, barkstera, flogaveikilyfja, og cyclosporins) aukist og leitt til lægri þéttni þessara efnasambanda í plasma. Klínískt mikilvægi þessa er ekki þekkt. Viðbótarmeðferð með öðrum hormónum, til dæmis gónadótrópíni, vefaukandi sterum, estrógeni og skjaldkirtilshormónum, getur einnig truflað áhrif sómatrópíns á endanlega hæð. Hjá sjúklingum sem nota insúlín getur þurft að breyta skömmtum insúlíns eftir að meðferð með sómatrópíni hefst (sjá kafla 4.4). Börn Milliverkanarannsóknir hafa einungis verið gerðar hjá fullorðnum. 4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf Meðganga Fyrirliggjandi upplýsingar úr dýrarannsóknum nægja ekki til að segja fyrir um áhrif á meðgöngu, þroska fósturvísis/fósturs, fæðingu eða þroska eftir fæðingu. Engin klínísk gögn liggja fyrir um notkun á meðgöngu. Því er ekki mælt með notkun lyfja sem innihalda sómatrópín á meðgöngu og hjá konum á barneignaraldri sem nota ekki getnaðarvörn. Brjóstagjöf 6

Ekki hafa verið gerðar klínískar rannsóknir með lyfjum sem innihalda sómatrópín hjá konum með barn á brjósti. Ekki er vitað hvort sómatrópín skilst út í brjóstamjólk. Því skal gæta varúðar þegar lyf sem innihalda sómatrópín eru gefin konum með barn á brjósti. Frjósemi Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á frjósemi með Norditropin. 4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla Hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. 4.8 Aukaverkanir Skortur á utanfrumurúmmáli einkenna sjúklinga sem eru með vaxtarhormónaskort. Við meðferð með sómatrópíni leiðréttist þessi skortur. Vökvasöfnun með bjúg á útlimum getur komið fyrir, einkum hjá fullorðnum. Úlnliðsganga heilkenni er sjaldgæft en getur komið fram hjá fullorðnum. Einkennin eru venjulega tímabundin, skammtaháð og getur þurft að minnka skammta tímabundið. Vægir liðverkir, vöðvaverkir og breytt húðskyn getur einnig komið fram en þarfnast yfirleitt ekki meðferðar (self-limiting). Aukaverkanir hjá börnum eru sjaldgæfar eða mjög sjaldgæfar. Reynsla í klínískum rannsóknum: Flokkun eftir líffærum Efnaskipti og næring Taugakerfi Húð og undirhúð Stoðkerfi og stoðvefur Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað Mjög algengar ( 1/10) Bjúgur á útlimum hjá fullorðnum (sjá texta hér ofar) Algengar ( 1/100 til <1/10) Höfuðverkur og breytt húðskyn hjá fullorðnum Liðverkir, stirðleiki í liðum og vöðvaverkir hjá fullorðnum Sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100) Sykursýki tegund 2 hjá fullorðnum Úlnliðsgangaheilkenni hjá fullorðnum. Höfuðverkur hjá börnum Kláði hjá fullorðnum Stirðleiki í vöðvum hjá fullorðnum Verkir á stungustað hjá fullorðnum og börnum. Viðbrögð á stungustað hjá börnum Mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000) Útbrot hjá börnum Liðverkir og vöðvaverkir hjá börnum Bjúgur á útlimum hjá börnum Greint hefur verið frá auknum vexti handa og fóta hjá börnum með Turners heilkenni sem fá sómatrópínmeðferð. Tilhneiging til aukinnar tíðni miðeyrnabólgu hjá sjúklingum með Turners heilkenni, sem fá stóra skammta af Norditropin, hefur komið fram í einni opinni, slembiraðaðri, klínískri rannsókn. Aukin tíðni sýkinga í eyrum leiddi hins vegar ekki til fleiri eyrnaaðgerða/ísetningar röra, samanborið við hópinn sem fékk minni skammta í rannsókninni. Reynsla eftir markaðssetningu: 7

Til viðbótar við þær aukaverkanir sem greint hefur verið frá hér að ofan hefur einnig verið greint frá neðangreindum aukaverkunum og er talið að þær geti tengst meðferð með Norditropin. Ekki er hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum: Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ): Greint hefur verið frá hvítblæði hjá litlum fjölda sjúklinga með skort á vaxtarhormóni (sjá kafla 4.4) Ónæmiskerfi: Ofnæmi (sjá kafla 4.3). Myndun mótefna gegn sómatrópíni. Magn þessara mótefna hefur verið mjög lítið og bindigeta einnig mjög lítil og hafa þau ekki haft áhrif á vaxtarsvörun við gjöf Norditropins Innkirtlar: Vanstarfsemi í skjaldkirtli. Lækkun á týroxínþéttni í sermi (sjá kafla 4.4) Efnaskipti og næring: Blóðsykurshækkun (sjá kafla 4.4) Taugakerfi: Góðkynja háþrýstingur innan höfuðkúpu (sjá kafla 4.4) Stoðkerfi og stoðvefur: Kastlos í lærleggshöfði (slipped capital femoral epiphysis). Kastlos í lærleggshöfði getur verið algengara hjá sjúklingum með innkirtlasjúkdóma. Kastlos í lærlegg og lærleggjarklökkva (Legg-Calvé-Perthes disease). Kastlos í lærlegg og lærleggjarklökkva getur verið algengara hjá lágvöxnum sjúklingum Rannsóknaniðurstöður: Hækkun blóðþéttni alkalísks fosfatasa. Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V. 4.9 Ofskömmtun Bráð ofskömmtun getur í fyrstu valdið blóðsykurslækkun og síðan blóðsykurshækkun. Lækkun á blóðsykri hefur greinst með mælingum en hefur verið án klínískra einkenna sem fylgja blóðsykursfall. Sé of stór skammtur notaður lengi, getur það valdið einkennum eins og þekkt eru vegna ofseytingar vaxtarhormóns. 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 5.1 Lyfhrif Flokkun eftir verkun: Sómatrópín og sómatrópínvirk lyf. ATC flokkur: H01AC01. Verkunarháttur Norditropin SimpleXx inniheldur sómatrópín, vaxtarhormón manna, sem framleitt er með raðbrigða DNA-tækni. Það er vefaukandi peptíð með 191 amínósýru, sem eru styrktar með tveimur tvísúlfíðbrúm og hafa sameindaþunga um 22.000 Dalton. Aðaláhrif sómatrópíns eru örvun á beinagrindar- og líkamsvöxt, auk þess hefur það önnur áhrif á efnaskipti. Lyfhrif Þegar vaxtarhormónaskortur er meðhöndlaður verður samsetning líkamans eðlileg þar sem vöðvavefur styrkist og fituvefur rýrnar. Áhrif sómatrópíns eru einkum fyrir áhrif ínsúlín-líks vaxtarþáttar I (inslulin-like growth factor-i (IGF-I)), sem myndast í vefjum alls staðar í líkamanum, en mest í lifur. Yfir 90% IGF-I binst bindipróteinum (IGFBP), en af þeim er IGFBP-3 mikilvægast. Fitusundrun (lipolysis) og próteinsparandi áhrif hormónsins eru sérlega mikilvæg undir álagi. 8

Sómatrópín eykur einnig umsetningu beina (bone turnover) sem sést af því að plasmagildi lífefnafræðilegra beinaauðkenna (biochemical bone markers) hækka. Hjá fullorðnum minnkar beinmassi lítillega fyrstu mánuði meðferðar vegna aukinnar eyðingar (resorption) beina, en beinmassinn eykst hins vegar við áframhaldandi meðferð. Verkun og öryggi Í klínískum rannsóknum á lágvöxnum SGA börnum hafa bæði 0,033 og 0,067 mg/kg/sólarhring verið notaðir þar til endanlegri hæð er náð. Hjá 56 sjúklingum, sem fengu samfellda meðferð og höfðu náð (nærri því) endanlegri hæð, var breyting á hæð þeirra við upphaf meðferðar að meðaltali +1,90 SDS (0,033 mg/kg/sólarhring) og +2,19 SDS (0,067 mg/kg/sólarhring). Upplýsingar í fræðiritum um ómeðhöndluð SGA börn, sem ekki hafa tekið vaxtarkipp snemma, benda til síðkomins vaxtar sem er 0,5 SDS. Upplýsingar um öryggi við langtímanotkun eru enn takmarkaðar. 5.2 Lyfjahvörf Eftir gjöf Norditropin með innrennsli í æð (33 ng/kg/mín. í 3 klst.) hjá 9 sjúklingum með vaxtarhormónaskort komu eftirfarandi niðurstöður í ljós: Helmingunartími í sermi var 21,1 1,7 mín., úthreinsun vegna umbrota (metabolic clearance rate) var 2,33 0,58 ml/kg/mín. og dreifingarrúmmál var 67,6 14,6 ml/kg. Eftir gjöf Norditropin SimpleXx með inndælingu undir húð 2,5 mg/m 2 hjá 31 heilbrigðum einstaklingi (þar sem eigin framleiðsla sómatrópíns var bæld með stöðugu innrennsli sómatóstatíns) komu eftirfarandi niðurstöður í ljós: Hámarksþéttni vaxtarhormóns (42-46 ng/ml) varð eftir u.þ.b. 4 klst. Síðan lækkaði þéttni vaxtarhormóns með helmingunartíma sem var u.þ.b. 2,6 klst. Auk þess var bæði sýnt fram á jafngilda virkni mismunandi styrkleika Norditropin SimpleXx við hvorn annan og við hefðbundið Norditropin eftir inndælingu undir húð hjá heilbrigðum einstaklingum. 5.3 Forklínískar upplýsingar Almenn lyfjafræðileg áhrif á miðtaugakerfi, hjarta- og æðakerfi og öndunarfæri eftir gjöf Norditropin SimpleXx, með eða án þvingaðs rofs (forced degradation), voru rannsökuð í músum og rottum og einnig var lagt mat á nýrnastarfsemi. Rofið efnið reyndist í engu hafa frábrugðna verkun miðað við Norditropin SimpleXx og Norditropin. Í tilvikunum um öll þrjú lyfin fylgdi sú skammtaháða minnkun þvagrúmmáls og minni útskilnað natríum- og klóríðjóna, sem vænta mátti. Í rottum hefur verið sýnt fram á að lyfjahvörf Norditropin SimpleXx og Norditropin eru svipuð. Einnig hefur verið sýnt fram á að rofið Norditropin SimpleXx er jafngilt (bioequivalent) Norditropin SimpleXx. Rannsóknir á eiturverkunum eftir gjöf staks skammts og endurtekna skammta af Norditropin SimpleXx eða niðurbrotsefnis, leiddu hvorki í ljós neinar eiturverkanir né skemmdir á vöðvavef. Póloxamer 188 hefur verið rannsakaður í músum, rottum, kanínum og hundum með tilliti til eiturverkana án þess að nokkrar slíkar hafi komið í ljós. Póloxamer 188 frásogaðist hratt frá stungustað án þess að hafa nokkur markverð áhrif á þann tíma sem lyfjaskammturinn helst á stungustaðnum. Póloxamer 188 skilst einkum út með þvagi. 9

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR 6.1 Hjálparefni Mannitól Histidín Póloxamer 188 Fenól Vatn fyrir stungulyf Saltsýra til að stilla ph Natríumhýdroxíð til að stilla ph. 6.2 Ósamrýmanleiki Þar sem rannsóknir á samrýmanleika liggja ekki fyrir má ekki blanda þetta lyf öðrum lyfjum. 6.3 Geymsluþol 2 ár. Eftir að umbúðir eru fyrst opnaðar: Geymið í kæli (2 C - 8 C) í hámark 4 vikur. Valkostur: Geyma má lyfið við lægri hita en 25 C í hámark 3 vikur. 6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu Geymið í kæli (2 C - 8 C) í ytri umbúðunum til varnar gegn ljósi. Má ekki frjósa. Fyrir geymsluskilyrði lyfsins við notkun, sjá kafla 6.3. Má ekki frjósa. 6.5 Gerð íláts og innihald Norditropin SimpleXx 5 mg/1,5 ml: 5 mg í 1,5 ml lausn í rörlykju (gler af gerð I). Neðri enda rörlykjunnar er lokað með stimpillaga gúmmítappa (gúmmílok af gerð 1). Efri endanum er lokað með lagskiptum, disklaga gúmmítappa (gúmmílok af gerð I) og innsiglaður með álhettu. Álhettan er síðan innsigluð með lituðu loki (appelsínugulu). Pakkningastærðir eru 1 og 3 rörlykjur og fjölpakkning með 5 x 1 rörlykjum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml: 10 mg í 1,5 ml lausn í rörlykju (gler af gerð I). Neðri enda rörlykjunnar er lokað með stimpillaga gúmmítappa (gúmmílok af gerð 1). Efri endanum er lokað með lagskiptum, disklaga gúmmítappa (gúmmílok af gerð 1) og innsiglaður með álhettu. Álhettan er síðan innsigluð með lituðu loki (bláu). Pakkningastærðir eru 1 og 3 rörlykjur og fjölpakkning með 5 x 1 rörlykjum.ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. Norditropin SimpleXx 15 mg/1,5 ml: 15 mg í 1,5 ml lausn í rörlykju (gler af gerð I). Neðri enda rörlykjunnar er lokað með stimpillaga gúmmítappa (gúmmílok af gerð 1). Efri endanum er lokað með lagskiptum, disklaga gúmmítappa (gúmmílok af gerð 1) og innsiglaður með álhettu. Álhettan er síðan innsigluð með lituðu loki (grænu). Pakkningastærðir eru 1 og 3 rörlykjur og fjölpakkning með 5 x 1 rörlykjum.ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. Rörlykjurnar eru þynnupakkaðar og í pappaöskju. 6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun 10

Einungis má ávísa Norditropin SimpleXx 5 mg/1,5 ml (appelsínugult), 10 mg/1,5 ml (blátt) og 15 mg/1,5 ml (grænt) til notkunar með viðeigandi litamerktum NordiPen 5 (appelsínugulur), 10 (blár) og 15 (grænn). Ef réttur litamerktur NordiPen er ekki notaður getur það valdið ónákvæmri skömmtum. Notkunarleiðbeiningar fyrir NordiPen í notkun með Norditropin SimpleXx fylgja viðeigandi pakkningu. Ráðleggja skal sjúklingum að lesa vandlega þessar leiðbeiningar. Minna á sjúklinga á að þvo hendur sínar vandlega með sápu og vatni og/eða sótthreinsa þær áður en snert er á Norditropin. Undir engum kringumstæðum má hrista Norditropin kröftuglega. Notið Norditropin SimpleXx ekki ef vaxtarhormónalausnin er skýjuð eða mislit. Öllum lyfjaleifum skal farga í samræmi við gildandi reglur í viðkomandi landi. 7. MARKAÐSLEYFISHAFI Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danmörk. 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER Norditropin SimpleXx 5 mg/1,5 ml: Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml: Norditropin SimpleXx 15 mg/1,5 ml: MTnr 980371 (IS). MTnr 980372 (IS). MTnr 980373 (IS). 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 18. október 1999. Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 25. mars 2009. 10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS 3. júní 2018. 11