Γενεηική Καρδιαγγειακών Παθήζεων Νίκορ Ππωτονοτάπιορ, MD, FESC, Νάξορ Η γελεηηθή ησλ θαξδηαγγεηαθώλ παζήζεσλ έρεη εμειηρζεί νπζηαζηηθά θαηά ηα ηειεπηαία είθνζη ρξόληα. Σε απηό ην ρξνληθό δηάζηεκα εμειίρζεθε θπξίσο ε γελεηηθή ησλ κνλνγνληδηαθώλ λνζεκάησλ ζπγθξηηηθά κε ηηο πνιππαξαγνληηθέο θαξδηαγγεηαθέο παζήζεηο (Εηθόλα 1). Μονογονιδιακά νοζήμαηα Μνλνγνληδηαθά λνζήκαηα, ζηα νπνία εμειίρηεθε ζεκαληηθά ε γελεηηθή ηα ηειεπηαία είθνζη ρξόληα, είλαη νη κπνθαξδηνπάζεηεο θαη νη ειεθηξηθέο παζήζεηο ηνπ κπνθαξδίνπ γλσζηέο ζαλ θαλαινπάζεηεο. Σε απηά ηα λνζήκαηα ε γελεηηθή απνθάιπςε ηε κνξηαθή ηνπο βάζε ζην επίπεδν ηνπ θπηηάξνπ θαη δηαθώηηζε ηελ παζνγέλεζή ηνπο.
Η ππεξηξνθηθή κπνθαξδηνπάζεηα (HCM) είλαη δνκηθή λόζνο ηνπ κπνθαξδίνπ πνπ ραξαθηεξίδεηαη από ππεξηξνθία ηνπ ηνηρώκαηνο ηεο αξηζηεξήο θνηιίαο (Εηθόλα 2). Η δηαηαηηθή κπνθαξδηνπάζεηα (DCM) είλαη επίζεο δνκηθή λόζνο ηνπ κπνθαξδίνπ πνπ ραξαθηεξίδεηαη από δηάηαζε θαη ζπζηνιηθή δπζιεηηνπξγία ηεο αξηζηεξήο θνηιίαο. Η αξξπζκηνγόλνο κπνθαξδηνπάζεηα (ACM) είλαη ειεθηξηθή θαη δνκηθή λόζνο ηνπ κπνθαξδίνπ ηεο δεμηάο ή/θαη ηεο αξηζηεξήο θνηιίαο πνπ ραξαθηεξίδεηαη από θνηιηαθέο αξξπζκίεο, δηαηαξαρέο εθπόισζεο θαη επαλαπόισζεο θαη λέθξσζε κε ηλώδε ή ηλνιηπώδε αληηθαηάζηαζε πξσηίζησο ησλ ππνεπηθαξδηαθώλ ζηηβάδσλ ηνπ κπνθαξδίνπ. Οη θαλαινπάζεηεο είλαη απνθιεηζηηθά ειεθηξηθά λνζήκαηα ηνπ κπνθαξδίνπ (Εηθόλα 3). Τν ζύλδξνκν ηνπ καθξνύ QT (LQTS) ραξαθηεξίδεηαη από παξάηαζε ηνπ δηαζηήκαηνο QTc (>460 ms), δηαηαξαρέο ηνπ θύκαηνο Τ θαη πνιύκνξθε θνηιηαθή ηαρπθαξδία/θνηιηαθή καξκαξπγή. Τν ζύλδξνκν Brugada (BrS) ραξαθηεξίδεηαη από αλάζπαζε ηνπ δηαζηήκαηνο ST ζηηο απαγσγέο V1-V3, δηαηαξαρέο εθπόισζεο θαη πνιύκνξθε θνηιηαθή ηαρπθαξδία/θνηιηαθή καξκαξπγή. Η θαηερνιακηλεξγηθή πνιύκνξθε θνηιηαθή ηαρπθαξδία (CPVT) ραξαθηεξίδεηαη από πνιύκνξθε θνηιηαθή ηαρπθαξδία θαηά ηελ θόπσζε ή ηελ
έγρπζε θαηερνιακηλώλ ρσξίο δηαηαξαρέο εθπόισζεο ή επαλαπόισζεο ζην ειεθηξνθαξδηνγξάθεκα. Priori S. ESC 2011 Priori S. ESC 2011 Χάξε ζηε γελεηηθή γλσξίδνκε ζήκεξα όηη ε HCM είλαη θπξίσο πάζεζε ηνπ ζαξθνκεξίνπ, ε DCM θπξίσο ηνπ θπηηαξνζθειεηνύ, ε ACM ησλ θπηηαξηθώλ ζπλδέζεσλ (δεζκνζσκάησλ) θαη νη θαλαινπάζεηεο ησλ θαλαιηώλ ησλ ηόλησλ K+ θαη Na+ ζηελ θπηηαξηθή κεκβξάλε (LQTS, BrS) ή ησλ θαλαιηώλ ηνπ Ca++ ζην ζαξθνπιαζκαηηθό δίθηπν (CPVT) (Εηθόλα 4).
Τν πξώην γνλίδην ηεο HCM αλαθαιύθζεθε ην 1990 θαη ήηαλ κεηάιιαμε ηεο βαξηάο αιπζίδαο ηεο β-κπνζίλεο, αθνινύζεζαλ όκσο θαη άιιεο κεηαιιάμεηο ηνπ ζαξθνκεξίνπ κε ζπρλόηεξεο ηηο κεηαιιάμεηο ηεο ζπλδεδεκέλεο κε ηε κπνζίλε πξσηεΐλεο C. Τν πξώην γνλίδην ηεο DCM αλαθαιύθζεθε ην 1997 θαη ήηαλ κεηάιιαμε ηεο δπζηξνθίλεο, ελώ ζηε ζπλέρεηα βξέζεθαλ θαη άιιεο κεηαιιάμεηο ηνπ θπηηαξνζθειεηνύ κε ζπρλόηεξεο ηηο κεηαιιάμεηο ηεο ιακίλεο A/C ζε αζζελείο κε DCM θαη δηαηαξαρέο αγσγήο ή αξξπζκίεο. Τν πξώην γνλίδην ηεο ACM αλαθαιύθζεθε ην 2000 θαη ήηαλ κεηάιιαμε ηεο πιαθνζθαηξίλεο ζε αζζελείο κε λόζν Νάμνο (ππνιεηπόκελε κνξθή ACM κε δεξκαηηθό θαηλόηππν). Έθηνηε θαη άιιεο κεηαιιάμεηο ησλ δεζκνζσκάησλ βξέζεθαλ ππεύζπλεο γηα ACM κε ζπρλόηεξεο ηηο κεηαιιάμεηο ηεο πιαθνθηιίλεο-2. Τα πξώηα γνλίδηα ηνπ LQTS βξέζεθαλ ην 1995-1996 θαη αθνξνύζαλ ζε κεηαιιάμεηο ησλ θαλαιηώλ Κ+ (LQTS1 θαη LQTS2) θαη Na+ (LQTS3). Τν 1999 βξέζεθε όηη θαη ην BrS ζρεηίδεηαη κε κεηαιιάμεηο ησλ θαλαιηώλ Na+. Τέινο, ην 2001 βξέζεθε όηη ε CPVT νθείιεηαη ζε κεηαιιάμεηο ησλ θαλαιηώλ Ca++ ηνπ ζαξθνπιαζκαηηθνύ δηθηύνπ. Η αμία ηνπ γελεηηθνύ ειέγρνπ ζηελ θιηληθή πξάμε όζνλ αθνξά ζηηο κπνθαξδηνπάζεηεο θαη ζηηο θαλαινπάζεηεο ζπλίζηαηαη ζηα εμήο: α) Έιεγρν ησλ ζπγγελώλ αζζελνύο/θνξέα παζνγόλνπ κεηάιιαμεο. β) Επηβεβαίσζε ηεο δηάγλσζεο ζε αζζελείο κε πηζαλή λόζν. γ) Εθηίκεζε ηεο πξόγλσζεο θαη ηεο αληηκεηώπηζεο ησλ αζζελώλ κε βάζε ηνλ γνλόηππν. Οη ελδείμεηο θαη ε δηαγλσζηηθή επαηζζεζία ηνπ γελεηηθνύ ειέγρνπ αλαθέξνληαη ζηνπο παξαθάησ πίλαθεο (Ackerman MJ, et al. HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies. Europace 2011;13:1077-1109).
ΔΝΓΔΙΞΔΙ ΓΔΝΔΣΙΚΟΤ ΔΛΔΓΥΟΤ ΔΛΔΓΥΟ ΟΙΚΟΓΔΝΔΙΑ ΓΙΑΓΝΩΣΙΚΗ ΔΤΑΙΘΗΙΑ ΓΔΝΔΣΙΚΟΤ ΔΛΔΓΥΟΤ Όλα ηα νοζήμαηα ΜΤΟΚΑΡΓΙΟΠΑΘΔΙΔ LQTS ΔΠΙΒΔΒΑΙΩΗ ΓΙΑΓΝΩΗ HCM 60% DCM 30% CPVT BrS ACM Ia Ib* ACM 60% ΚΑΝΑΛΟΠΑΘΔΙΔ ΠΡΟΓΝΩΗ / ΑΝΣΙΜΔΣΩΠΙΗ LQTS 75% DCM (Λαμίνη Α) LQTS (LQTS3) BrS 20% CPVT 60% *Παρ ότι έχει συμπεριληυθεί στα αναθεωρημένα κριτήρια 2010 Πολυπαραγονηικά νοζήμαηα Σηηο πνιππαξαγνληηθέο θαξδηαγγεηαθέο παζήζεηο (π.ρ. ζηεθαληαία λόζνο), ε γελεηηθή είρε πνιύ κηθξόηεξε ζπλεηζθνξά (Εηθόλα 1). Παξ όια απηά, έλα ζέκα ζην νπνίν ζπλέβαιε ε γελεηηθή είλαη ε δηεξεύλεζε ηεο «γελεηηθήο πξνδηάζεζεο» γηα ζαλαηεθόξεο θνηιηαθέο αξξπζκίεο ζηηο πνιππαξαγνληηθέο θαξδηαγγεηαθέο παζήζεηο. Πξόζθαηε κειέηε έδεημε όηη πνιπκνξθηζκνί ησλ γνληδίσλ ησλ θαλαιηώλ Κ+ θαη Na+ ζρεηίδνληαη κε απμεκέλν θίλδπλν αηθλίδηνπ ζαλάηνπ ζην γεληθό πιεζπζκό (Albert CM, et al. Circ Arrhythm Electrohpysiol 2010;3:222-229). Άιιεο πάιη κειέηεο έδεημαλ όηη κεηαιιάμεηο ησλ δεζκνζσκάησλ επεξεάδνπλ αθελόο κελ ηηο ειεθηξηθέο (ραζκαηηθέο) ζπλδέζεηο ησλ κπνθαξδηαθώλ θπηηάξσλ (Kaplan SR, et al. HeartRythm 2004;1:3-11) αθεηέξνπ δε ηα θαλάιηα Na+ (Sato PY, et al. Circ Res 2009;105:523-526) κε απνηέιεζκα ηελ πξόθιεζε θνηιηαθώλ αξξπζκηώλ.
Οη πξσηεΐλεο ησλ δεζκνζσκάησλ (Dsc=δεζκνθνιιίλε, Dsg=δεζκνγιεΐλε, PKP2=πιαθνθηιίλε-2, PG=πιαθνζθαηξίλε, DP=δεζκνπιαθίλε), νη πξσηεΐλεο ησλ ραζκαηηθώλ ζπλδέζεσλ (Cx43=θνλλεμίλε-43) θαη ηα θαλάιηα Na+ ζπλδένληαη κεηαμύ ηνπο κέζσ ηεο πξσηεΐλεο αλθπξίλεο-g (AnkG) (Εηθόλα 5). Επνκέλσο, γελεηηθέο πνηθηιίεο (πνιπκνξθηζκνί) ησλ γνληδίσλ ησλ θαλαιηώλ ή ησλ θπηηαξηθώλ ζπλδέζεσλ ζηνλ γεληθό πιεζπζκό αλ θαη δελ πξνθαινύλ από κόλεο ηνπο λόζν, κπνξεί λα ζρεηίδνληαη κε «γελεηηθή πξνδηάζεζε» γηα αξξπζκίεο θαη αηθλίδην ζάλαην ζηηο πνιππαξαγνληηθέο θαξδηαγγεηαθέο παζήζεηο (Cerrone M, Priori S. Eur Heart J 2011;32:2109-2120).