Εισπνεόμενα Κορτικοστεροειδή (ICS) Δρ. Πορπόδης Κων/νος Πνευμονολόγος

Εισπνεόμενα Κορτικοστεροειδή (ICS) Δρ. Πορπόδης Κων/νος Πνευμονολόγος

Ιστορία Εισπνεόμενα φάρμακα για αναπνευστικές παθήσεις: αιώνες πριν 1858: Nebulizer ( nebula =νεφέλωμα ) 1874:ορισμός an instrument for converting a liquid into a fine spray, especially for medical purposes

Εισπνεόμενα φάρμακα 1858 silver prize of the Paris Academy of Science

Χορήγηση φαρμάκων διά εισπνοής σε αναπνευστικές παθήσεις Πλεονεκτήματα Το φάρμακο χορηγείται απευθείας στο πάσχον όργανο Γρήγορη έναρξη δράσης δόσεις ανεπιθύμητες ενέργειες Ανώδυνη & καλά ανεκτή μέθοδος Μειονεκτήματα Γενικά μικρό ποσοστό φαρμάκου εναποτίθεται στην περιοχή-στόχο Αναγκαίες Ειδικές τεχνικές Συχνά μέρος του φαρμάκου «χάνεται» στο περιβάλλον

Θεραπεία άσθματος στη πορεία του χρόνου Β2 διεγέρτες Βραχείας δράσης Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή Συνδυασμός Βρογχόσπασμος Φλεγμονή Βρογχική Υπεραντιδραστικότητα Remodelling 975 1980 1985 1990 1995 2000

Σχεδιασμένα για να χρησιμοποιούνται δια μέσου της εισπνοής, στο αναπνευστικό σύστημα και τους πνεύμονες. Τι είναι τα ICS Eίναι γλυκοκορτικοειδή (μια κατηγορία των στεροειδών ορμονών που συντίθενται από τον φλοιό των επινεφριδίων και έχουν αντιφλεγμονώδη δράση)

Κατ εκτίμηση Συγκριτικές Ημερήσιες Δόσεις των ICS ανά Ηλικία Φάρμακο ( μg ) Χαμηλή Ημερ. Δόση (μg) Μέση ημερ. δόση (μg) Υψηλή ημερ. δόση > 5 y Age < 5 y > 5 y Age < 5 y > 5 y Age < 5 y Beclomethasone 200-500 100-200 >500-1000 >200-400 >1000 >400 Budesonide 200-600 100-200 600-1000 >200-400 >1000 >400 Budesonide-Neb Inhalation Suspension 250-500 >500-1000 >1000 Ciclesonide 80 160 80-160 >160-320 >160-320 >320-1280 >320 Flunisolide 500-1000 500-750 >1000-2000 >750-1250 >2000 >1250 Fluticasone 100-250 100-200 >250-500 >200-500 >500 >500 Mometasone furoate 200-400 100-200 > 400-800 >200-400 >800-1200 >400 Triamcinolone acetonide 400-1000 400-800 >1000-2000 >800-1200 >2000 >1200

Παράγοντες που επηρεάζουν την εναπόθεση Ασθενής Εναπόθεση στο αναπνευστικό σύστημα Συσκευή Φάρμακο

ΣΥΣΚΕΥΕΣ ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΩΝ

Εναπόθεση του φαρμάκου στους πνεύμονες Η ιδανική διάμετρος πρέπει να είναι 2-3 μ Διάμετρος σωματιδίων ( μ ) 18-20 15-18 7-12 4-6 ( βρογχιόλια ) ( κυψελίδες ) 1-5

Corticosteroids: Cellular Effects Inflammatory Cells Structural Cells Numbers ( apoptosis ) Cytokines Eosinophil T H 2 Lymphocyte Epithelial Cell Endothelial Cell Cytokines Mediators Mast Cell Corticosteroids Leakage Numbers Cytokines Numbers Macrophage Dendritic Cell Airway Smooth Muscle Mucus Gland β 2 - Receptors Mucus Secretion Adapted from Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol. 1998;101:S427-S433.

ICS και FeNO ENO (ppb) 22 20 18 16 14 12 10 Placebo Bud 100 Bud 400 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Days of Treatment Thorax 2002; 57:889-96

Σύσταση του FDA για χρησιμοποίηση των ICS στον έλεγχο του άσθματος ανάλογα με την ηλικία Budesonide Inhalation Suspension Beclomethasone MDI Budesonide DPI Flunisolide MDI Triamcinolone MDI ( HFA ) Beclomethasone MDI ( HFA ) Fluticasone MDI Fluticasone/Salmeterol DPI Fluticasone DPI 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Mometasone DPI 13 14 15 16+ ( y ) Ηλικία FDA = Food and Drug Administration; DPI = dry-powder inhaler; MDI = metered-dose inhaler; HFA = hydrofluoroalkane.

ICS Παρενέργειες Τοπικές αναστρέψιμες (οροφαρυγγικές μυκητιάσεις, βράγχος φωνής, βήχας από ( αεραγωγών ερεθισμό των αν. Συστηματικές (μώλωπες, ελάττωση της οστικής πυκνότητας, αδρενεργική ( γλαύκωμα καταστολή, καταρράκτη, Ciclesonide, budesonide, fluticazone = Λιγότερες παρενέργειες Υπάρχουν ενδείξεις αύξησης του κινδύνου για πνευμονικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης και της Φυματίωσης

ΛΑΡΥΓΓΙΚΗ ΚΑΝΤΙΤΙΑΣΗ 2004 by American College of Chest Physicians Roland N J et al. Chest 2004;126:213-219

ICS / Πνευμονία ( 775-789 TORCH (NEJM 2007 356: Inhaled steroids increased pneumonia AJRCCM 2007 176: 162-166 Inhaled steroids increased pneumonia admissions

Κίνδυνος πνευμονίας μετά από 1 έτος θεραπείας με ICS Drummond, M. B. et al. JAMA 2008;300:2407-2416 Copyright restrictions may apply.

ICS στο Άσθμα: Όφελος και κίνδυνος Μείωση φλεγμονής Ελάττωση θνητότητας Η πιο αποτελεσματική θεραπεία στο άσθμα Εξαρτώμενο από δόση, φάρμακο, τρόπος χορήγησης Χρόνος θεραπείας Κίνδυνος Όφελος

Τα ICS είναι λιγότερο αποτελεσματικά στους καπνιστές Η φλεγμονή των αεραγωγών διαφέρει Οι καπνιστές έχουν μεγαλύτερο ποσοστό ουδετεροφίλων στα προκλητά πτύελα, και τα στεροειδή δεν είναι τόσο αποτελεσματικά στη μείωση τους. Το κάπνισμα προκαλεί οξειδωτικό στρες Το οξειδωτικό στρες από το κάπνισμα αλλοιώνει τη δραστηριότητα των ιστονών deacetylase-2 (HDAC2), αποτέλεσμα της μειωμένης δραστηριότητας των στεροειδών. Το κάπνισμα προκαλεί παραγωγή λευκοτριενίων Τα λευκοτριένια δεν ελαττώνονται με τα στεροειδή. Boulet LP et al. Chest. 2006;129:661 8. Barnes PJ et al. Lancet. 2004;363:731 3. Fauler J et al. Eur J Clin Invest. 1997;27:43 7.

ICS και ουδετερόφιλα Budesonide 400 ug/placebo Budesonide 1000 ug/placebo Granulocytes (% of Baseline) 150 125 100 75 BUD 400 ug Placebo 50 0 6 12 18 24 Budesonide Time 400 (h) ug/placebo Granulocytes (% of Baseline) 150 125 100 75 BUD 1000 ug Placebo 50 0 6 12 18 24 Budesonide Time 1000 (h) ug/placebo Granulocytes (% of Baseline) 150 125 100 75 BUD 400 ug Placebo 50 96 102 108 114 120 Time (h) Granulocytes (% of Baseline) 150 125 100 75 BUD 1000 ug Placebo 50 96 102 108 114 120 Time (h)

Αντίσταση στα ICS των καπνιστών με άσθμα Μη καπνιστές με άσθμα Καπνιστές με άσθμα φλεγμονή NF-κB Κορτικοειδή GR Peroxynitrite Καπνός τσιγάρου Οξειδωτικό στρες NF-κB Histone acetylation GM-CSF IL-8 eotaxin HDAC2 Απάντηση Στα στεροειδή Histone acetylation HDAC2 Histone Αντίσταση acetylation Στα στεροειδή GM-CSF GM IL-8 eotaxin GM-CSF eotaxin GR = glucocorticoid receptors; HDAC2 = histone deacetylase-2; NF- κb = nuclear factor- κb

ICS και Άσθμα

Θεραπείαγιαναεπίτευξη ελέγχου

BTS guideline: Stepwise management in adults

Selroos et al. Chest. 1995;108(5):1228-1234 PEFR και ICS

Δόση των ICS και παρακολούθηση της PEFR ανά 2 εβδομάδες Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol. 1998;101:S427-S433

Αποτελεσματικότητα των ICS στο άσθμα Η Βουδεσονίδη βελτιώνει τον έλεγχο του άσθματος Ελαττώνει την ΒΥ Αυξάνει τον FEV 1 προ-βρογχοδιαστολής Λιγότερες νοσηλείες (2.5 vs. 4.4) ( 22 Λιγότερες επισκέψεις στα ΤΕΠ (12 vs Λιγότερη χρήση ανακουφιστικού φαρμάκου Λιγότερη χρήση κορτικοειδών Μικρήεπίδρασηστούψος CAMP study. NEJM 2000; 343:1054-1063

Βελτίωση της PEF μετά από χορήγηση ICS σε διαφορετικούς χρόνους μετά την έναρξη των συμπτωμάτων άσθματος % Βελτίωση της PEF 40 30 20 10 Διάρκεια συμπτωμάτων <6 mo 6-12 mo 1-2 yr 2-5 yr 5-10 yr >10 yr 0 0 3 mo 1 yr 2 yr Χρόνος Selroos et al. Chest. 1995;108(5):1228-1234.

Θεραπεία Άσθματος και FEV1% σε διάστημα 10 ετών FEV1% 90 88 86 84 82 80 78 76 74 72 86,4 86,4 Χωρίς θεραπεία 78,3 P=0,046 85,7 Συνεχόμενα ICS ±Β2 Θεραπεία Άσθματος 84,4 88,6 Κατ' επίκλιση Στιγμιότυπο 1 Στιγμιότυπο 2 Porpodis et al. Journal of Asthma, 2009, Vol. 46, No. 6, Pages 625-631

Θεραπεία άσθματος τις προηγούμενες 4 εβδομάδε % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 17,1 67,5 4,9 55,6 14,3 39,6 25,5 4,6 6,7 37 severe moderate mild intermittent total ICS rescue Asthma control in Thailand. Respirology 2004

ICS και πρόληψη θανάτων από άσθμα στο Καναδά 2.5 2.0 Rate Ratio 1.5 θανάτων από άσθμα 1.0 0.5 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Νο συσκευών φαρμάκων άσθματος ανά έτος Suissa et al. N Engl J Med. 2000;343:332-336.

Άσθμα υπό έλεγχο % ασθενών υπό έλεγχο ανά εβδομάδα 100 Seretide FP 80 60 40 20 0-4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 GOAL Study εβδομάδες Όλοι οι ασθενείς

Συνδυασμός και ποιότητα ζωής 6.5 Μέγιστο σκορ = 7 Seretide FP AQLQ Score 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 B/L 4 12 24 36 48 52 GOAL Study Εβδομάδες p < 0.008

ICS και ΧΑΠ

ΔιαχείρισητηςσταθερήςΧΑΠ Θεραπεία: εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή Χορήγηση ICS σε ασθενείς με ΧΑΠ με FEV1 < 50% προβλ. (στάδιο III: σοβαρή ΧΑΠ και στάδιο IV: πολύ σοβαρή ΧΑΠ) και συχνές παροξύνσεις (Evidence A). Ο συνδυασμός ICS / LABA είναι πιο αποτελεσματικός απότηχορήγησηκαθενόςχωριστά(evidence A). Η σχέση δόση / απάντηση και η ασφάλεια της μακροχρόνιας χορήγησης των ICS στη ΧΑΠ δεν είναι γνωστή

ΧΑΠ - Θεραπεία Ι Ήπια FEV 1 /FVC<70% FEV 1 80% ± συμπτώματα ΙΙ Μέτρια FEV 1 /FVC<70% FEV 1 50-80% ± συμπτώματα FEV 1 /FVC<70% FEV 1 30-50% ± συμπτώματα ( ΧΠΚ + ΧΑΑ (ή Αποφυγή παραγόντων κινδύνου, αντιγριππικός εμβολιασμός Βρογχοδιασταλτικά βραχείας δράσης κατ' επίκληση LTOT: μακροχρόνια οξυγονοθεραπεία FEV 1 μετά βρογχοδιαστολή ΙΙΙ Σοβαρή ΚΑΙ Βρογχοδιασταλτικά μακράς δράσης Αποκατάσταση (Rehabilitation) IV Πολύ σοβαρή FEV 1 /FVC<70% FEV 1 <30% ή FEV 1 <50% ΚΑΙ Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή GOLD 2006 ( παροξύνσεις (σε συχνές ΚΑΙ LTOT Χειρουργικές

Αλγόριθμος διαχείρισης της ΧΑΠ Ήπια Β2 διεγέρτες κατ επίκληση assess with symptoms and spirometry Τιοτρόπιο Tiotropium+LABA Βαρειά χορήγηση -ICS -θεοφυλλίνη Β2 μακράς δράσης LABA + tiotropium BTS guideline

Comprehensive Approach to Management of COPD Oxygen Surgery Inhaled corticosteroids/laba Pulmonary Rehabilitation Pulmonary rehabilitation ( Bronchodilator(s Long-acting ( bronchodilator(s Long-acting ( bronchdilator(s PRN short-acting Smoking cessation/exercise/self-management/education Lung Function Impairment Mild Very Severe MRC Dyspnea Scale 2 5 Early diagnosis (spirometry) + prevention Prevent/RX AECOPD Follow-up End-of-life care Can Respir J Vol 15 Suppl A January/February 2008

European Study Καπνιστές με ήπια ΧΑΠ 912 καπνιστές Διπλή τυφλή μελέτη με placebo group για 3 χρόνια Βουδεσονίδη 400 ug bd Καμία επίπτωση στη decline της FEV1 Pauwels et al, NEJM, 1999.

Copenhagen Lung Study 76% καπνιστές, n =290 Ήπια ΧΑΠ Διπλή τυφλή μελέτη με placebo group για 3 χρόνια Βουδεσονίδη 400 ug bd Καμία επίπτωση στη decline της FEV1 Vestbo et al, Lancet 1999. 353:1819-23

ISOLDE study ( καπνιστές Βαρειά ΧΑΠ (48% Διπλή τυφλή μελέτη με placebo group για 3 χρόνια, n=750 Φλουτικαζόνη Καμία επίπτωση στη decline της FEV1 Λιγότερες παροξύνσεις Λιγότερα συμπτώματα BMJ 2000 320

ISOLDE: Lack of effect of ICS on FEV1 decline FEV 1 (L) 1.50 1.40 1.30 1.20 373 372 Start of Double-Blind Treatment 298 269 288 241 Randomization and 222 Start of Oral Steroid Trial 246 194 235 216 174 168 141 FP MDI 500 mcg b.i.d. (n=376) Placebo b.i.d. (n=375) -3 0 3 12 24 36 Time (months) Burge et al. BMJ. 2000; 320:1297-1303.

ICS και παροξύνσεις (ISOLDE) 1.6-25% Αριθμός/ασθενή/έτος 1.2 0.8 0.4 1.32 0.99 *p<0.05 vs. placebo 0 Placebo FP (500µg b.d.) Baseline: FEV 1 <50% της προβλεπόμενης Burge PS, BMJ 2000

TORCH study 3yr, n = 6,000. καπνιστές, FEV1<60% Fluticasone/salmeterol, Fluticasone, Salmeterol, placebo μικρή διαφορά στη θνητότητα Λιγότερες παροξύνσεις (25%) με ICS ΒελτίωσητουτρόπουζωήςμεταICS Calverley et al. N Engl J Med 2007; 356: 775-89.

TORCH: All-cause Mortality at Three Years 18 Salmeterol/fluticasone DPI (12.6% mortality rate) Placebo (15.2% mortality rate) 16 Probability of death (%) 14 12 10 8 6 4 2 0 HR 0.825, P=0.052 17.5% risk reduction 2.6% absolute reduction 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Time to death (weeks) Adapted from Calverley et al. N Engl J Med 2007;356:775-89.

TORCH βελτίωση στον προ βρογχοδιαστολή FEV1 P< 0.001 SAL/FP vs. Placebo over 3 years P< 0.001 SAL/FP vs. SAL and FP over 3 years 100 Adjusted Mean Change FEV 1 (ml) 50 0-50 -100-150 0 24 48 72 96 120 156 Time (Weeks) Placebo SAL FP SAL/FP 500/50 Adapted from Calverley et al. N Engl J Med 2007; 356: 775-89.

Celli BR, ERS 2006 ( TORCH ) ICS και παροξύνσεις -25%

Συνδυασμοί ICS-LABA και παροξύνσεις 10 Szafranski Calverley TRISTAN 0 % change (vs. placebo) -10-20 -30-24 -23-25 -40 Μελέτες ενός έτους με ICS + LABA Szafranski P, ERJ 2003 Calverley PM, ERJ 2003; Calverley PM, Lancet 2003

Wouters EFM, Thorax 2005 Διακοπή ICS και παροξύνσεις ( COSMIC ) Σοβαρές παροξύνσεις/έτος 2 1.75 1.5 1.25 1 0.75 0.5 0 p =ns Ήπιες παροξύνσεις/έτος 2 1.75 1.5 1.25 1 0.75 0.5 0 p =0.02 Salmeterol Salmeterol + Fluticasone

Συμπεράσματα

Συμπεράσματα Τα πιο αποτελεσματικά αντιφλεγμονώδη φάρμακα Μειώνουν τα συμπτώματα Βελτιώνουν την ποιότητα ζωής Βελτιώνουν την αναπνευστική λειτουργία Ελαττώνουν τη ΒΥ Ελέγχουν την φλεγμονή Ελαττώνουν την συχνότητα και την βαρύτητα των παροξύνσεων Ελαττώνουν την θνητότητα ΩΣΤΟΣΟ ΔΕΝ ΘΕΡΑΠΕΥΟΥΝ ΤΟ ΑΣΘΜΑ ΚΑΙ ΤΗ ΧΑΠ

Συμπεράσματα Διαφορετική αποτελεσματικότητα λόγω διαφορετικών συσκευών Τα μεγαλύτερα αποτελέσματα πετυχαίνονται με χαμηλές δόσεις ανάλογες της βουδεσονίδης 400 μg/ημέρα Αύξηση δόσης μικρή επιπλέον αποτελεσματικότητα αύξηση παρενεργειών Καπνιστές ελαττωμένη ανταπόκριση στα ICS μεγαλύτερη δοσολογία

ΓνώμητωνιατρώνγιαταICS Υπερβολικά πεποισμένοι 10 9 8 7 8.1 7.9 7.5 7.4 7.1 6.8 6 5 4 3 Καθόλου πεποισμένοι 2 1 Αποτελεσματικότητα Ευκολία στη Συγχορήγηση Με LABA Συχνότητα δόσεων αξιοπιστία Συστ. παρενέργειες Τοπικές παρενέργειες On a scale of 1 10 where 1 means extremely dissatisfied and 10 means extremely satisfied, how satisfied are you with the following features of available inhaled corticosteroids? Base: All Respondents Can Respir J Vol 15 Suppl A January/February 2008

ΓνώμητωνιατρώνγιαταICS 100 80 92% 98% (%) των ιατρών 60 40 20 0 53% 39% 78% 20% Strongly Agree Somewhat Agree Τα ICS αποτελούν το gold standard της θεραπείας του άσθματος Θεραπεύοντας τη φλεγμονή, μειώνεις τον κίνδυνο Χρόνιας βρογχοσύσπασης Please indicate whether you agree strongly, agree somewhat, disagree somewhat or disagree strongly with the following statements. Base: All Respondents Can Respir J Vol 15 Suppl A January/February 2008

Ιστορία της θεραπείας του άσθματος Normal Inflamed (untreated) Regular Inhaled Steroid Partly Treated Remodeled

Καμία ερώτηση?